CN108137559A - 用作btk抑制剂的嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘧啶化合物及其药学上可接受的组合物，它们可用作BTK抑制剂，

Description

用作BTK抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
相关申请
本专利申请要求于2015年7月9日提交的的美国临时专利申请第62/190,350号的优先权，其全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作布鲁顿酪氨酸激酶(BRUTON'S TYROSINE KINASE，下文称为“BTK”)抑制剂的嘧啶化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白质加成磷酸根基团来调节许多不同的信号过程(T.Hunter，Cell 1987 50：823-829)。具体而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迀移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂，它们因此提供了用小分子激酶抑制剂调节细胞功能的靶点，成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，也可用激酶活性的有效的选择性抑制剂来研究细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。
有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。消耗B细胞的以蛋白质为基础的疗法如利妥昔单抗(Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病如类风湿性关节炎(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55：477)。因此，在B-细胞活化中起一定作用的蛋白激酶抑制剂将可用于治疗B-细胞介导的疾病病理如自身抗体产生。
通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制着包括增殖和分化成成熟的抗体生产细胞在内的一系列B-细胞应答。BCR是B-细胞活性的关键调节点，异常的信号传导可造成失调的B-细胞增殖和形成导致多种自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗体。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非-BCR关联性激酶，其位于膜近侧区并且直接位于BCR的下游。已经表明BTK的缺乏阻断了BCR信号传导，因此，抑制BTK将是一种阻断B-细胞介导的疾病进程的有用的治疗途径。还报导了BTK在细胞凋亡中起一定作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000 178：49)，因此，BTK抑制剂将可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等，J.Exp.Med.2005 201：1837)。
BTK是酪氨酸激酶Tec族的一员，已经表明其是早期B-细胞发育和成熟的B-细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192：1611)。人体内的BTK突变导致了X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Rosen等，NewEng.J.Med.1995 333：431和Lindvall等，Immunol.Rev.2005 203：200中的综述)。这些病人免疫功能低下，表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B-细胞水平下降、不依赖T-细胞的免疫应答减少以及BCR刺激后的钙动员减弱。
BTK-缺乏小鼠模型也提供了BTK在自身免疫和炎性疾病中的作用的证据。在全身性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠科动物模型中，BTK-缺乏小鼠表现出显着的疾病进程改善。此外，BTK-缺乏小鼠耐受胶原诱导的关节炎(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.199394：459)。已经证明，选择性BTK抑制剂在小鼠关节炎模型中表现出剂量依赖性的功效(Z.Pan等，Chem.Med Chem.2007 2：58-61)。
BTK也通过参与疾病进程的除B-细胞外的其它细胞进行表达。例如，BTK由肥大细胞表达，并且得自BTK-缺乏的骨髓的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用(Iwaki等，J.Biol.Chem.2005 280：40261)。这表明BTK可用于治疗病理性肥大细胞应答如过敏和哮喘。得自无BTK活性的XLA病人的单核细胞在刺激后也表现出TNFα产生减少(Horwood等，JExpMed 197：1603，2003)。因此，可用小分子BTK抑制剂来调控TNFα介导的炎症。
发明内容
业已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的BTK抑制剂。所述化合物以通式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X和n具有此处实施例中所限定和描述的意义。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与BTK相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。
某些实施例的详细描述
1.本发明化合物的一般定义
在某些方面，本发明提供BTK抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环***，所述***共具有5至14个环成员，其中***中至少一个环是芳族，并且其中***中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环***。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指或除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4R○；–(CH2)0–4OR○；-O(CH2)0-4R○，–O–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4CH(OR○)2；–(CH2)0–4SR○；–(CH2)0–4PH,其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1PH,其可经R○取代；–CH＝CHPH,其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经R○取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R○)2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)R○；–N(R○)C(S)R○；–(CH2)0–4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)OR○；–N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)R○；–C(S)R○；–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)SR○；-(CH2)0–4C(O)OSiR○ 3；–(CH2)0–4OC(O)R○；–OC(O)(CH2)0–4SR○，SC(S)SR○；–(CH2)0–4SC(O)R○；–(CH2)0–4C(O)NR○ 2；–C(S)NR○ 2；–C(S)SR○；–SC(S)SR○，-(CH2)0–4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；–C(O)C(O)R○；–C(O)CH2C(O)R○；–C(NOR○)R○；-(CH2)0–4SSR○；–(CH2)0–4S(O)2R○；–(CH2)0–4S(O)2ORo；–(CH2)0–4OS(O)2Ro；–S(O)2NRo 2；-(CH2)0– 4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；–N(Ro)S(O)2Ro；–N(ORo)Ro；–C(NH)NRo 2；–P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；–OP(O)(ORo)2；SiRo 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Ro)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的Ro连同***其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。
Ro(或由两个独立存在的R○连同***其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤代R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR●、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR●、–(CH2)0–2NR● 2、–NO2、–SiR● 3、–OSiR● 3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、或–SSR●，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R○的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–、或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R●、-(卤代R●)、-OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2、或–NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2PH,–O(CH2)0– 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同***其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R●、-(卤代R●)、–OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2、或-NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0– 1PH,或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge等人在J.Pharmaceutical Sciences，第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于50μM，约小于5μM，约小于1μM，约小于500nM，约小于100nM，或小于约10nM。
本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物或其组合物和BTK的样本与包含BTK但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的BTK活性发生可测量的变化。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。
3.实施例化合物的描述
本发明的一方面提供通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
R1是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
R2是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有1个氮原子和0-3个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的3-7元杂环，或者具有1个氮原子和0-3个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的6-10元稠合或螺合双环杂环；上述每个基团任选经取代；
其中R1或者由R1和R2形成的环被以下基团取代：
R4是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
每个R5独立地是C1–6烷基，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
m是0或1；
X是O、S、SO2、SO、-NRC(O)、-NRSO2或N(R)；
每个R3独立地是-R、卤素、-OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及
n是1、2或3。
在某些实施例中，R1是任选经取代的C1–6脂族基团。在某些实施例中，R1是任选经取代的C5–10芳基。在某些实施例中，R1是任选经取代的3-8饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R1是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，R1是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在某些实施例中，R1甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基；上述每个基团任选经取代。在某些实施例中，R1是任选经取代的甲基。
在某些实施例中，R1是
在某些实施例中，R1是如下基团：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R1是苯基、环戊基或环己基。
在某些实施例中，R1是
在某些实施例中，R1是
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2是任选经取代的C1–6脂族基团。在某些实施例中，R2是任选经取代的C5–10芳基。在某些实施例中，R2是任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R2是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，R2是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R2是如下基团：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有1个氮原子和0-3个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的3-7元杂环，或者具有1个氮原子和0-3个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的6-10元稠合或螺合双环杂环；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，由R1和R2形成的环是单环吡咯烷、双环稠合吡咯烷或者双环螺合吡咯烷；或由R1和R2形成的环是单环哌啶、双环稠合哌啶或者双环螺合哌啶。
在某些实施例中，由R1和R2形成的环是如下基团：
在某些实施例中，由R1和R2形成的环是如下基团：
在某些实施例中，X是N(R)。在某些实施例中，X是NH。
在某些实施例中，每个R3独立地是H。
在某些实施例中，每个R3独立地是-R、卤素、-OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每个R3独立地是–OR或C1-6脂族基团。
在某些实施例中，每个R3独立地是
在某些实施例中，每个R5独立地是C1–6烷基，C5–10芳基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，每个R5独立地是以下基团：
在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、X、m和n各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R、R1和R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-b所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-c所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R3、R5和m各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-d所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R3、R5和m各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-e所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R3、R5和m各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-f所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R3、R5和m各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式I-a所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R、R1和R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述；其中由N、R1和R2形成的环是如下基团：
在某些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物：表1
在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。
在某些实施例中，按照以下实施例提供的流程合成本发明的化合物。
4.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制BTK或其变体。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制BTK或其变体在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。
本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。
本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、***或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。
本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。
还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、***速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在某些实施例中，本发明提供了在病人或生物样品中抑制BTK或其突变体的方法，所述方法包括向所述病人给予本发明的化合物或者使所述生物样品与本发明的化合物接触。
在某些实施例中，本发明涉及本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节或抑制BTK酶中的用途。术语“调节”表示基于特定的本发明化合物的作用而使BTK介导的信号转导发生任何的变化，本发明化合物能够与BTK靶相互作用，使得识别、结合和启动成为可能。化合物的特征是具有与BTK高的亲和力，确保可靠的BTK结合。在某些实施例中，物质相对于大部分其他激酶针对BTK具有高度选择性，以保证对单个BTK靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体(酶-抑制剂)相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的蛋白质/配体(酶-抑制剂)相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
在某些实施例中，本发明涉及在抑制BTK酶的条件下使用本发明的至少一种通式I所示的化合物和/或生理学上可接受的盐来抑制BTK酶的方法。在某些实施例中，所述***是细胞***。在其他实施例中，所述***是体外翻译***，所述翻译***基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞***定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞***可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。在某些实施例中，调节BTK酶的方法在体外进行。本说明书上文有关通式I化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用抑制BTK的方法中不限于通式I化合物及其盐。
BTK中具有突变的病人会出现B细胞发育的完全阻断，导致几乎完全没有成熟的B淋巴细胞和浆细胞、Ig含量严重减少以及针对回忆抗原的体液反应的完全抑制(评述于：维义伦(Vihinen)等人，生命科学前沿(Frontiers in Bioscience)5：d917-928)。缺乏BTK的小鼠也具有数量减少的周围B细胞和明显降低的IgM和IgG3血清含量。小鼠中BTK的缺失将对由抗IgM诱导的B细胞增殖造成深入影响，并抑制针对不依赖于胸腺的II型抗原的免疫反应(埃尔默(Ellmeier)等人，实验医学杂志(J Exp Med)192：1611-1623(2000))。BTK也在经由高亲和力IgE受体(Fc epsilon RI)进行的肥大细胞活化中起极为重要的作用。BTK缺陷型鼠类动物的肥大细胞在Fc epsilon RI交联后脱粒减少，而且促炎性细胞因子的产生减少(河上(Kawakami)等人，白细胞生物学杂志(Journal of Leukocyte Biology)65：286-290)。
所提供的化合物是BTK的抑制剂，并因此适用于治疗一种或多种与BTK活性有关的病症。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗BTK介导的病症的方法，所述方法包括对有需要的病人给予本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
本文使用的术语“BTK介导的”病症或病状在本文中用于指已知BTK或其突变体在其中起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明另一实施例涉及治疗已知BTK或其突变体在其中起作用的一种或多种疾病，或减轻所述疾病的严重程度。具体地说，本发明涉及一种治疗选自增生性病症或自体免疫性病症的疾病或病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含对有需要的病人给予本发明的化合物或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法。在一些实施例中，所述疾病或病状是自体免疫性疾病，例如发炎性肠病、关节炎、***性红斑狼疮(SLE或狼疮)、狼疮性肾炎、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔氏病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Grayes'disease)、自身免疫性甲状腺炎、修格连氏综合症、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经包柔螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、眼阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯丘氏综合症(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特氏综合症、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、牛皮癣、全身脱毛、贝赫切特氏病、慢性疲劳、自主神经功能异常、膜性肾小球肾炎(membranous glomerulonephritis)、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。在一些实施例中，所述疾病或病状是***性红斑狼疮(SLE或狼疮)或狼疮性肾炎。
在一些实施例中，所述疾病或病状是过度增生性疾病或免疫介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥反应和获得性免疫缺陷综合症(AIDS,也称为HIV)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自异种免疫性病状或疾病，其包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏性反应、过敏症(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物鳞屑、尘螨或蟑螂(cockroach calyx)过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自发炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、咽喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部急性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自癌症。在一个实施例中，所述癌症是B细胞增殖性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，所述癌症是乳癌、***癌、或肥大细胞癌(例如肥大细胞瘤、肥大细胞性白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)。在一个实施例中，所述癌症是骨癌。在另一实施例中，所述癌症是其它原发性起源的癌症，并且已经转移到骨骼。在某些实施例中，所述癌症是结肠直肠癌或胰腺癌。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病或病状或者减轻其严重程度的方法，所述疾病或病状包括骨骼和关节疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和赖特尔氏病)、贝赫切特氏病、修格连氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松症、骨癌和骨转移。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状选自血栓栓塞性病症或心血管病症，例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂性局部缺血、周围动脉闭塞性病症、肺栓塞或深静脉血栓形成。在某些实施例中，发明提供了一种抗血栓药剂，因为Btk还参与血小板的活化。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括感染和非感染性发炎性事件、自体免疫性和其它发炎性疾病。这些自体免疫性和发炎性疾病、病症和综合症包括骨盆发炎性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克隆氏病、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、修格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺体病(也称为自体免疫性多腺体综合症)、自体免疫性斑秃、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血和血小板缺乏病况、古德帕斯丘氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪生氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节病、白癜风、自体免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合症、贝赫切特氏病、硬皮病、蕈样肉芽肿病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯氏病。在某些实施例中，糖尿病是I型糖尿病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或多种与BTK相关的疾病和病状或者减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(壬-Hodgkin' s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、骨质疏松症、糖尿病(例如，I型糖尿病)、肠易激综合症、克隆氏病、狼疮和肾移植。
本发明的另一个目的是提供治疗由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病的方法，其中向有需要这种治疗的哺乳动物给予本发明的至少一种通式I化合物和/或生理上可接受的盐。在某些实施例中，本发明提供用于治疗狼疮的方法，其中向有需要这种治疗的哺乳动物给予本发明的至少一种通式I化合物和/或生理上可接受的盐。在某些实施例中，给予如上所述的有效量的化合物。在某些实施例中，治疗是口服给药。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以抑制BTK的活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。
宿主或病人可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型***，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的BTK依赖性信号转导通路状况。
此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物抑制BTK活性的用途。
本发明还涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本发明涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。在某些实施例中，本发明提供了通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由BTK介导的疾病的药物中的用途。
此外，通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明的另一个目的是本发明的通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测由BTK活性引致、介导和/或蔓延的疾病。本发明的另一个优选目的涉及本发明的通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测狼疮。此外，本说明书有关通式(1)所示的化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，可不限于通式(1)所示的化合物及其盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测狼疮。
本发明通式I所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与BTK活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与BTK活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。
在各个实施例中，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多化合物可取得增效作用，即通式I化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式I的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。
本文包括治疗方法，其中本文提供的至少一种化学个体与抗炎剂联用。抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药、非特异性和对COX-2具有特异性的环氧合酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因数(TNF)拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
非甾体抗炎药的实例包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。非甾体抗炎药的实例还包括对COX-2具有特异性的抑制剂，如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔DND/或艾托考昔。
在一些实施方案中，所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括由不限于，乙酰基水杨酸或阿斯匹林、水杨酸钠、胆碱以及水杨酸镁。
抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、***、甲泼尼龙、***龙、强的松龙磷酸钠、或***。
在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括这样的实施方案，其中抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂(诸如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(诸如来氟米特)。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂(如依那西普或英夫利昔单抗)，TNF拮抗剂是一种抗肿瘤坏死因数α单克隆抗体。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种活性成分是免疫抑制剂化合物，选自氨甲喋呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯。
表达BTK的B细胞和B细胞前体与B-细胞恶性肿瘤的病理有关联，包括但不限于，B细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)、毛细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性和急性髓细胞性白血病和慢性和急性淋巴细胞性白血病。
BTK已被证明是B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡诱导信号复合物(DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC启动的半胱氨酸蛋白酶与涉及BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机制这两种相反的促细胞凋亡效应之间的平衡(Vassile等，J.Biol.Chem.1998，274，1646-1656)。
还已经发现，BTK抑制剂可用作化学增敏剂，因此可与其他化疗药物联用，特别是诱导细胞凋亡的药物。可与化学增敏的BTK抑制剂联用的其它化疗药物的实例包括拓扑异构酶I型抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II型抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷)、烷基化剂(如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(如紫杉醇和长春碱)和生物制剂(例如抗体，诸如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
本申请公开的通式I所示的化合物可与包括抗癌药物在内的已知的治疗剂联用。此处所用的术语“抗癌药物”涉及给予癌症患者用于治疗癌症的任何药物。
以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或者除了本文公开的此处公开的通式I所示的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或药物治疗。这种药物治疗例如化疗或靶向治疗，可包括一种或多种，但是优选地为一种以下抗肿瘤药物：
烷化剂：例如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、TH-3024、VAL-0834；
铂化合物：例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂；
DNA改性剂：例如氨柔比星、蒽双咪腙、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；安吖啶、溴他里辛、匹杉琼、laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、贝洛替、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；
微管改性剂：例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布尔、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；康普瑞汀A4前体药物(fosbretabulin)、替司他赛；
抗代谢药物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；脱氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟2,3、三甲曲沙；
抗癌抗生素：例如博来霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉素；阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；
激素/拮抗剂：例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、***、***、氟可龙、***、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、***龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素阿尔法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、达那唑、洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂：例如氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、来曲唑、睾内酯、福美坦；
小分子激酶抑制剂：例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼S-苹果酸盐1,3、依鲁替尼1,3、埃克替尼4，buparlisib2，西帕替尼4，cobimetinib1,3，艾德利布1,3，fedratinib1，XL-6474
光敏剂：例如甲氧沙林3、吓吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
抗体：例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗2,3、卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1,2,3、onartuzumab1,3、雷妥莫单抗1、tabalumab1,3，EMD-5257974，纳武单抗(nivolumab1,3)；
细胞因子：例如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组白介素β-1a4；
药物轭合物：例如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍1123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥唑米星、阿柏西普、cintredekinbesudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗、vintafolide1,3；
疫苗：例如***癌疫苗(sipuleucel3)、维特斯朋3、emepepimut-S3、结肠癌疫苗(oncoVAX4)、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及
其它药物：阿利维甲酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、维A酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、伏立诺他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达多、今又生(gendicine4)、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、维鲁利秦4、卡非佐米1,3，血管内皮抑制素4，immucothel4，贝利司他3，MGN-17034。
(1Prop.INN(建议采用的国际非专有名称)；2Rec.INN(推荐采用的国际非专有名称)；3USAN(美国采用的名称)；4no INN(没有名称))。
本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。
本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。
根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的***率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。
在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。
为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。
用于直肠或***给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或***腔中熔融并释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。
根据一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制BTK活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制BTK或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。
体外使用本发明的化合物作为理解BTK生物作用的独特工具，所述生物作用包括评价许多因子，这些因子被认为影响BTK生产以及BTK的相互作用，以及被BTK生产以及BTK的相互作用所影响的许多因子。本发明的化合物也可用在研发与BTK相互作用的其他化合物，这是因为本发明的化合物提供了进行这种研发的重要的结构-活性关系(SAR)信息。本发明的化合物与BTK结合，其用作试剂可检测活细胞上、固定细胞上、生物流体内、组织匀浆内、纯的天然材料内的BTK，等等。例如，通过标记所述化合物，人们就能够鉴定到表达BTK的细胞。另外，由于本发明的化合物具有能够与BTK结合的能力，它们可用在原位染色、FACS(荧光活化细胞分拣)、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、ELISA(酶联免疫吸附试验)、酶纯化中，或者用于纯化在透化细胞内表达BTK的细胞。本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选BTK抑制剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的BTK配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的BTK化合物的恢复；与BTK酶在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与BTK结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定酶/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用，其中BTK较佳地被启动，或这样的启动相对于已知量的BTK抑制剂能方便地进行校准；用在分析试验中作为探针来确定细胞内BTK的表达；以及用于研发分析试验中检测BTK结合配体所在的位点的化合物。
可施加本发明的化合物或者将本发明的化合物与物理手段结合来诊断治疗效果。含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗BTK介导的病症是有前景的一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。本发明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或者其他体液或其提取物。
调节生物样品中的BTK或其突变体的活性可用于各种本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物试样储存和生物试验。
具体实施方式
如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。
以下方法、流程和实施例的下列描述中使用的符号和惯例与现代科学文献(例如美国化学协会或生物化学杂志)中使用的那些一致。
除非另外指明，所有温度以℃(摄氏度)表示。
除非另外指出，全部反应在室温下进行。本发明的化合物由发明人设计的方法合成。在Bruker Avance III 400光谱仪上获得1H NMR谱。化学位移以在每百万份(ppm，δ单位)表示。偶合常数以赫兹为单位(Hz)。***模式描述明显的多重性，表示如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
从Agilent Technologies的Agilent 1200系列质谱仪上获得质谱数据，使用大气化学电离(APCI)或电喷雾离子化(ESI)。柱：XBridge C8，3.5μm，4.6x 50mm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN+0.1％TFA；流量：2毫升/分钟；梯度：0分：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B。
从Agilent Technologies的Agilent 1100系列高效液相色谱仪上获得HPLC数据，使用柱(XBridge C8，3.5μm，4.6x 50mm)和两个流动相(流动相A：水+0.1％TFA；流动相B：ACN+0.1％TFA。流量：2毫升/分钟。梯度方法如下：0分：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B。
使用Biotage Initiator Microwave Synthesizer按照本领域已知的标准协议进行微波反应。
在本申请中可能出现的某些缩写如下：
以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。
通用流程
实施例1. 4-(叔丁基)-N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶- 4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(3)
(方法A)(3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在微波小瓶装有2,4-二氯-5-氟嘧啶(170.00mg；1.02mmol；1.00eq.)和(3-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(218.19mg；1.02mmol；1.00eq.)在THF(2.00ml；24.69mmol；24.25eq.)中的混合物，向该微波小瓶加入DIPEA(0.37ml；2.24mmol；2.20eq.)。反应物在60℃搅拌16小时，然后浓缩，无需纯化用在下一步骤。MS：m/z＝345[M+H]+，RT＝2.80min。
(方法B)(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己 基)氨基甲酸叔丁酯
在微波小瓶装有[3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(344.81mg；1.00mmol；1.00eq.)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(183.93mg；1.10mmol；1.10eq.)在2-甲基-丁-2-醇(4.00ml；35.67mmol；35.67eq.)中的混合物，向该微波小瓶加入乙酸(6.01mg；0.10mmol；0.10eq.)。反应物在85℃搅拌16小时，然后浓缩，无需纯化用在下一步骤。MS：m/z＝476[M+H]+，RT＝3.17min。
(方法C)N4-(3-氨基环己基)-5-氟-N2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺 盐酸盐
在圆底烧瓶装有(3-{5-氟-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(475.56mg；1.00mmol；1.00eq.)在甲醇(6.00ml)中的溶液，向该圆底烧瓶加入氯化氢(2.50ml；10.00mmol；10.00eq.。反应物在室温搅拌3小时，然后浓缩，无需纯化用在下一步骤。MS：m/z＝376[M+H]+，RT＝2.01min。
(方法D)4-(叔丁基)-N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4- 基)氨基)环己基)苯甲酰胺(3)
向10mL反应小瓶加入N4-(3-氨基-环己基)-5-氟-N2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺盐酸盐(120.00mg；0.29mmol；1.00eq.)、4-叔丁基-苯甲酸(50.41μl；0.29mmol；1.00eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.31ml；1.75mmol；6.00eq.)在二氯甲烷(4.00ml；58.87mmol；202.07eq.)中的混合物，然后加入2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(233.00μl；0.58mmol；2.00eq.)。反应物在室温搅拌15分钟，然后浓缩，通过基本的制备型HPLC纯化。收集馏分，冻干，获得白色固体(18.9mg，9.5％)。HPLC：95％，RT＝4.29min。MS：m/z＝536[M+H]+，RT＝3.54min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.66(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04(d，1H)，8.00(d，1H)，7.77(d，2H)，7.50(d，2H)，7.84(d，2H)，6.92(d，2H)，4.30(s，1H)，4.22(s，1H)，4.43(m，2H)，1.50-1.93(m，8H)，1.25(s，9H)。一些质子峰与溶剂峰重叠。
实施例2. 4-(叔丁基)-N-((1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶- 4-基)哌啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(7)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备4-(叔丁基)-N-((1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)苯甲酰胺。HPLC：100％，RT＝3.88min。MS：m/z＝536[M+H]+，RT＝3.53min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.70(s，1H)，8.49(m，1H)，8.04(d，2H)，7.75(d，2H)，7.44(m，4H)6.82(d，2H)，4.26(m，2H)，4.02(m，2H)，3.61(m，2H)，3.30(s，3H)，3.25(m，3H)，3.01(t，1H)，1.81(m，1H)，1.74(m，2H)，1.52(m，1H)，1.41(m，1H)，1.25(s，9H)。
实施例3.(S)-4-(叔丁基)-N-(1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(9)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制(S)-4-(叔丁基)-N-(1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺。HPLC：100％，RT＝3.77min。MS：m/z＝508[M+H]+，RT＝3.49min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.81(s，1H)，8.53(d，1H)，8.10(d，1H)，7.74(d，2H)，7.50(m，4H)，6.92(d，2H)，4.53(s，1H)，4.04(m，2H)，3.75-4.0(m，4H)，3.63(m，2H)，3.25(s，3H)，2.25(m，1H)，2.08(m，1H)，1.25(s，9H)。
实施例4.(4-(叔丁基)苯基)(5-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(18)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备(4-(叔丁基)苯基)(5-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。HPLC：97％，RT＝3.65min。MS：m/z＝534[M+H]+，RT＝3.38min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，7.48(m，6H)，6.89(d，2H)，4.02(m，2H)，3.26(s，3H)，3.0(s，2H)，1.25(s，9H)。一些质子峰与溶剂峰重叠。
实施例5. 2-((3-氯苯基)氨基)-N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(4)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和2-((3-氯苯基)氨基)乙酸，依据方法A、B、C和D的程序制备2-((3-氯苯基)氨基)-N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺。HPLC：95％，RT＝3.95min。MS：m/z＝538[M+H]+，RT＝3.31min。1H-NMR(DMSO-D6)δ10.07(s，1H)，9.94(s，1H)，9.47(s，1H)，8.22(m，1H)，7.85(m，1H)，7.50(m，3H)，7.25(m，2H)，7.10(t，1H)，6.77(d，2H)，6.65(m，3H)，4.02(m，2H)，3.80(s，2H)，3.61(m，2H)，3.25(s，3H)。
实施例6. 4-(叔丁基)-N-((1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶- 4-基)吡咯烷-3-基)甲基)苯甲酰胺(17)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备4-(叔丁基)-N-((1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)苯甲酰胺。HPLC：100％，RT＝3.75min。MS：m/z＝522[M+H]+，RT＝3.48min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.74(s，1H)，8.58(m，1H)，9.01(d，1H)，7.77(d，2H)，7.48(m，4H)，6.81(d，2H)，4.02(m，2H)，3.77(m，2H)，3.45(m，4H)，3.30(m，2H)，3.25(s，3H)，2.57(m，1H)，2.03(m，1H)，1.75(m，1H)，1.25(s，9H)。
实施例7.(4-(叔丁基)苯基)(1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲酮(20)
HPLC：100％，RT＝3.33min。MS：m/z＝534[M+H]+，RT＝3.77min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.77(d，1H)，7.90(d，1H)，7.50(m，6H)，6.75(m，2H)，4.53(d，1H)，4.01(m，2H)，3.5-3.77(m，8H)，3.25(s，3H)，3.0(m，1H)，2.04(m，1H)，1.75(m，1H)，1.25(m，9H)。
实施例8. 4-(叔丁基)-N-(反式-3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(19)；4-(叔丁基)-N-((1R,3R)-3-((5-氟-2-((4-(2-甲 氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(22)；4-(叔丁基)-N-((1S, 3S)-3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺 (23)
从实施例1获得的反应混合物分离得到化合物19、22和23。通过AC_SEMIPREP-SFC***获得手性HPLC数据，使用的柱是IF柱，两个流动相是流动相A：水+0.1％NH4OH，流动相B：乙醇。上述分离采用55％等梯度***，流速：8ml/min。(1R,3R)手性HPLC：纯度99％，RT＝6.24min。(1S,3S)手性HPLC：纯度99％，RT＝6.94min。
实施例9.(4-(叔丁基)苯基)(8-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲酮(21)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备(4-(叔丁基)苯基)(8-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲酮。HPLC：100％，RT＝3.77min。MS：m/z＝576[M+H]+，RT＝3.66min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.57(d，2H)，7.34(m，4H)，6.65(d，2H)，4.0(m，2H)，3.75(m，2H)，3.59(m，2H)，3.25(s，3H)，1.5(m，8H)，1.25(s，9H)。一些质子峰与溶剂峰重叠。
实施例10.(4-(叔丁基)苯基)(3-(((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(8)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备(4-(叔丁基)苯基)(3-(((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮。HPLC：100％，RT＝3.52min。MS：m/z＝522[M+H]+，RT＝3.28min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.75(m，1H)，8.75(m，1H)，8.01(m，1H)，7.50(m，7H)，6.91(m，2H)，4.05(m，2H)，3.57(m，2H)，3.25(s，1H)，2.0(m，1H)，1.62(m，1H)，1.25(s，9H)。一些质子峰与溶剂峰重叠。
实施例11.(4-(叔丁基)苯基)(7-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(15)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-羧酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备(4-(叔丁基)苯基)(7-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮。HPLC：100％，RT＝3.78min。MS：m/z＝562[M+H]+，RT＝3.47min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.91(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.52(dd，2H)，7.37(m，4H)，6.81(d，2H)，4.0(m，2H)，3.50-3.75(m，9H)，3.25(m，3H)，3.20(m，1H)，1.56-1.80(m，6H)，1.25(m，9H)。
实施例12. 4-(叔丁基)-N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)氨基)-2-羟基环己基)苯甲酰胺(16)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、(3-氨基-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备4-(叔丁基)-N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环己基)苯甲酰胺。HPLC：98％，RT＝3.57min。MS：m/z＝552[M+H]+，RT＝1.67min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.77(s，1H)，8.79(s，1H)，8.01(d，1H)，7.76(d，2H)，7.61(d，1H)，7.50(d，2H)，7.47(d，2H)，6.88(d，2H)，4.25(m，2H)，4.01(m，2H)，3.81(m，1H)，3.61(m，2H)，3.24(s，3H)，1.81(m，2H)，1.50-1.75(m，4H)，1.25(s，9H)。
实施例13.(R)-4-(叔丁基)-N-(1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(1)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和4-(叔丁基)苯甲酸，依据方法A、B、C和D的程序制备(R)-4-(叔丁基)-N-(1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺。HPLC：100％，RT＝4.30min。MS：m/z＝522[M+H]+，RT＝3.52min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.39(s，1H)，8.30(d，1H)，8.03(d，1H)，7.76(d，2H)，7.46(m，4H)，6.79(d，2H)，3.53(m，2H)，3.14(m，1H)，1.92(m，2H)，1.62(m，2H)，1.25(s，9H)。一些质子峰与溶剂峰重叠。
实施例14.(R)-2-((3-氯苯基)氨基)-N-(1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯 基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺(2)
采用2,4-二氯-5-氟嘧啶、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺和2-((3-氯苯基)氨基)乙酸，依据方法A、B、C和D的程序制备(R)-2-((3-氯苯基)氨基)-N-(1-(5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺。HPLC：98％，RT＝3.66min。MS：m/z＝530[M+H]+，RT＝3.14min。1H-NMR(DMSO-D6)δ9.44(s，1H)，8.0(m，2H)，7.46(d，2H)，7.11(m，1H)，6.70(d，2H)，6.51(m，3H)，4.13(d，1H)，4.0(m，4H)，3.63(m，4H)，3.34(m，1H)，3.25(s，3H)，3.21(m，1H)，1.75(m，2H)，1.52(m，2H)。
实施例15. 4-环丙基-N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶- 4-基)氨基)环己基)苯甲酰胺(10)
采用N4-(3-氨基-环己基)-5-氟-N2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺盐酸盐(0.24mmol；1.00eq.；100.00mg)和4-环丙基-苯甲酸(0.27mmol；1.10eq.；43.31mg)，依据上文描述的方法制备标题化合物42mg(32％)。MS：m/z＝520[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(d，J＝3.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56–7.28(m，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，6.99–6.83(m，2H)，6.63(s，1H)，6.07(d，J＝7.5Hz，1H)，5.01(d，J＝7.1Hz，1H)，4.49–4.32(m，2H)，4.07(dd，J＝5.5，4.0Hz，2H)，3.74(dd，J＝5.4，4.1Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.12–1.87(m，6H)，1.16–0.93(m，2H)，0.89–0.59(m，2H)。
实施例16. 4-二甲基氨基-N-(3-{5-氟-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧 啶-4-基氨基}-环己基)-苯甲酰胺(11)
采用N4-(3-氨基-环己基)-5-氟-N2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺盐酸盐(0.24mmol；1.00eq.；100.00mg)和4-二甲基氨基-苯甲酸(0.27mmol；44.11mg1.10eq)，依据上文描述的方法制备标题化合物40mg(30％)。MS：m/z＝523[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.77(d，J＝3.2Hz，1H)，7.73–7.62(m，2H)，7.52–7.37(m，2H)，6.96–6.80(m，2H)，6.79–6.62(m，3H)，6.00(d，J＝7.5Hz，1H)，5.19–4.89(m，1H)，4.37(dt，J＝12.9，6.2Hz，2H)，4.19–3.97(m，2H)，3.73(dd，J＝5.6，4.0Hz，2H)，3.46(d，J＝0.9Hz，3H)，3.04(s，5H)，2.10–1.88(m，2H)，1.83–1.44(m，7H)。
实施例17.N-(3-{5-氟-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}- 环己基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺(12)
采用N4-(3-氨基-环己基)-5-氟-N2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺盐酸盐(0.24mmol；1.00eq.；100.00mg)和4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酸(0.27mmol；1.10eq.；48.12mg)，依据上文描述的方法制备标题化合物36.00mg(27％)。MS：m/z＝538[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.87–7.68(m，3H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝1.1Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.14(d，J＝7.5Hz，1H)，4.98(d，J＝7.4Hz，1H)，4.58–4.29(m，2H)，4.03(dd，J＝5.7，3.9Hz，2H)，3.87–3.63(m，2H)，3.46(d，J＝1.1Hz，3H)，2.24–1.87(m，4H)，1.60(d，J＝6.1Hz，18H)。
实施例18. 2-(4-叔丁基-苯基)-N-(3-{5-氟-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺(13)
采用N4-(3-氨基-环己基)-5-氟-N2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺盐酸盐(0.24mmol；1.00eq.；100.00mg)和(4-叔丁基-苯基)-乙酸(0.27mmol；1.10eq.；51.34mg)，依据上文描述的方法制备标题化合物36.00mg(25％)。MS：m/z＝538[M+H]+，1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.77(d，J＝3.3Hz，1H)，7.50–7.36(m，4H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06–6.86(m，2H)，6.63(s，1H)，5.39(d，J＝7.7Hz，1H)，4.95(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25–4.03(m，4H)，3.93–3.73(m，2H)，3.47(d，J＝0.9Hz，3H)，2.04–1.62(m，3H)，1.40–1.20(m，11H)。
实施例19. 2-苯基-噁唑-4-羧酸(3-{5-氟-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺(14)
采用N4-(3-氨基-环己基)-5-氟-N2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺盐酸盐(0.24mmol；1.00eq.；100.00mg)和2-苯基-噁唑-4-羧酸(0.27mmol；1.10eq.；50.52mg)，依据上文描述的方法制备标题化合物31.00mg(23％)。MS：m/z＝547[M+H]+，1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26(d，J＝1.0Hz，1H)，8.19–8.01(m，2H)，7.79(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.63–7.38(m，6H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01–6.76(m，2H)，6.66(s，1H)，5.02(d，J＝7.1Hz，1H)，4.42–4.33(m，2H)，4.06(dd，J＝5.8，3.9Hz，2H)，3.84–3.60(m，2H)，3.45(d，J＝1.0Hz，3H)，2.00(ddt，J＝24.4，11.0，6.1Hz，3H)，1.88–1.43(m，10H)。
实施例20
试验A：用于针对BTK酶的效力评估的微流控片外迁移位移试验方案
以下方案描述用于测量化合物针对BTK酶的固有效力的微流控片外迁移位移激酶试验。供应商(Caliper Life Sciences，a PerkinElmer Company，Hopkinton，MA)的网站上清楚地描述了该试验平台的机制，网址为：
http://caliperls.com/或
http://caliperls.com/apps/drug-discovery-and-pre-clinical- development/target-id-validation.htm。
简而言之，激酶反应缓冲液含有25mM MgCl2、0.015％Brij-35(30％)、100mMHEPES(pH 7.5)和10mM DTT，由该缓冲液制备含制备含全长人BTK(08-080)(购自CarnaBioUSA，Inc.，Natick，MA)、1.6X ATP和合适的kinKDR肽底物(FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2；内部开发)的2.5X母液。
将5μL酶缓冲液和7.5μL的ATP/kinKDR肽底物混合物加入到Matrix(#115304)384孔无菌聚丙烯板(Thermo Fisher Scientific，HudsoN，NH)中，并加入125nL以100％DMSO连续稀释的化合物，在27℃孵育90分钟。在孵育期后，加入60μL终止缓冲液来终止反应，所述终止缓冲液由100mM HEPES(pH7.5)、0.015％Brij-35(30％)、0.277％包衣试剂#3(CaliperLife Sciences，Mountain View，CA)、5％DMSO组成。在购自Caliper Life Sciences，PerkinElmer Company(Hopkinton，MA)的LabChip 3000读板器中，在-2PSI，-3000V/-700V下监测终止反应，并通过片外迁移位移试验测量底物与肽磷酸化产物之间的电荷/质量差异，以测定活性。通过在GeneData筛选器(Basel，Switzerland)中绘制log[抑制剂]对％活性来测定IC50和功效。
试验B：用于针对BTK C481S酶的效力评估的微流控片外迁移位移试验方案
以下方案描述用于测量化合物针对BTK C481S酶的固有效力的微流控片外迁移位移激酶试验。供应商(PerkinElmer，Hopkinton，MA)的网站上描述了该试验平台的机制，网址为：
http://caliperls.com。
简而言之，激酶反应缓冲液含有25mM MgCl2、0.015％Brij-35(30％)、100mMHEPES pH 7.5和10mM DTT，由该缓冲液制备含His-TEV-hsBTK(328-659)(C481S)(来自德国达姆施塔特的Merck Serono Protein Purification Laboratory(PCS,Q27/234))、1.6XATP和适当kinKDR肽底物(FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2；塔夫茨大学核心设施定制合成)的2.5X母液。
将5μL酶缓冲液和7.5μL的ATP/kinKDR肽底物混合物加入到Matrix(#4315)384孔无菌平底聚丙烯板(Thermo Fisher Scientific，HudsoN，NH)中，并加入125nL以100％DMSO连续稀释的化合物，在25℃孵育90分钟。在孵育期后，加入65μL淬灭缓冲液来终止反应，所述淬灭缓冲液由100mM HEPES(pH7.5)、0.015％Brij-35(30％)、0.277％包衣试剂#3(PerkinElmer，Mountain View，CA)、5％DMSO组成。在购自Caliper Life Sciences，PerkinElmer Company(Hopkinton，MA)的LabChip 3000读板器中，在-2PSI，-3000V/-700V下监测终止反应，并通过激光诱导的荧光测量底物与肽磷酸化产物之间的电荷/质量差异，以定量测定活性。通过在GeneData筛选器(Basel，Switzerland)中绘制log[抑制剂]对％活性来测定IC50和功效。
试验C：时间依赖性PBMC IC50试验
Btk对于在抗IgM刺激后介导B细胞抗原受体(BCR)的信号转导是至关重要的。基于这一原理，建立了基于功能细胞的测定法，以测定化合物在新鲜分离的人外周血单核细胞(PBMC)中抑制抗IgM诱导的CD69表达(下游BCR信号传导事件)的效力。在该试验中，将含有2.5×105细胞的90μl PBMC悬浮液用10μl不同浓度的测试化合物预处理1小时，然后用每孔5μl 420μg/ml的affiniPure F(ab')2片段山羊抗人IgM Fc片段(Dianova，Cat.No.：109-006-129)孵育过夜(约16-18小时)。孵育后，洗涤细胞，用APC-标记的小鼠抗人CD69(B DBiosciences；克隆：FN50)、PerCP-Cy5.5标记的小鼠抗人CD19(BD Biosciences；克隆：SJ25C1)和FITC标记的小鼠抗人CD3(BD Biosciences；克隆：HIT3a)免疫染色并固定，以便对CD19阳性细胞(B细胞)上的CD69的表达进行流式细胞分析。将表达CD69的CD19阳性细胞的百分比相对于测试化合物的浓度作图，以获得浓度响应曲线，并计算IC50值作为测试化合物在试验中的效力的量度。
按照以下定义理解数据：
实施例21.药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。
尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。

Claims (20)

1.通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
R1是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
R2是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有1个氮原子和0-3个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的3-7元杂环，或者具有1个氮原子和0-3个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的6-10元稠合或螺合双环杂环；上述每个基团任选经取代；
其中R1或者由R1和R2形成的环被以下基团取代：
R4是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
每个R5独立地是C1–6烷基，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
m是0或1；
X是O、S、SO2、SO、-NRC(O)、-NRSO2或N(R)；
每个R3独立地是-R、卤素、-OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及
n是1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基、环戊基或环己基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
5.如权利要求1所述的化合物，其中由R1和R2形成的环是单环、双环稠合或双环螺合吡咯烷，或者是单环、双环稠合或双环螺合哌啶。
6.如权利要求1所述的化合物，其中由R1和R2形成的环是
7.如权利要求1所述的化合物，其中X是N(R)。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是–OR或C1-6脂族基团。
9.如权利要求1所述的化合物，其中每个R5是独立地
10.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式I-b，
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式I-c，
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式I-e，
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式I-a，
或其药学上可接受的盐，其中由N、R1和R2形成的环是
14.如权利要求1所述的化合物，选自表1中列出的那些。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。
16.一种抑制病人或生物样品中的BTK或其突变体的活性的方法，所述方法包括如下步骤：向所述病人给予权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，或者使所述生物样品与权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐接触。
17.一种治疗有需要的病人中由BTK介导的疾病的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病选自骨盆发炎性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克隆氏病、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、修格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺体病(也称为自体免疫性多腺体综合症)、自体免疫性斑秃、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血和血小板缺乏病况、古德帕斯丘氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪生氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节病、白癜风、自体免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合症、贝赫切特氏病、硬皮病、蕈样肉芽肿病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯氏病。
19.一种治疗受试者的狼疮的方法，包括如下步骤：向所述受试者给予如权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐。
20.一种制备如权利要求1所述的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
将通式(A)化合物，
与NH(R1)(R2)反应，
式中，R1和R2具有权利要求1指明的含义；
得到通式(B)所示化合物：
并且将通式(B)化合物与以下化合物反应，
式中，X、R3和n具有权利要求1指明的含义；
得到通式(I)所示化合物：
式中，R1、R2、X、R3和n具有权利要求1指明的含义。
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