CN111032630B - 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用 - Google Patents

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Abstract

提供一种具有蛋白激酶抑制剂活性的嘧啶酰氨类化合物以及含有该化合物的药物组合物，提供该化合物的用途及应用。提供选自于由下述通式(Ⅰ)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物和前药所组成的组中。上述化合物对JAK家族激酶和SYK激酶具有良好的抑制活性，因此可作为JAK家族激酶和SYK激酶抑制剂，有效应用于JAK家族激酶和SYK激酶相关疾病的预防或者治疗应用中。

Description

一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
本申请要求于2017年08月18日提交中国专利局、申请号为201710713389.8、发明名称为“一种化合物，其药物组合物及其用途及应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种具有蛋白激酶抑制剂活性的嘧啶酰氨类化合物以及含有该化合物的药物组合物，本发明还涉及该化合物的用途及应用。
背景技术
癌症、自身免疫性疾病以及抗感染有关的疾病都与蛋白激酶的活性失调有密不可分的关系。这种结果主要是因表达激酶的基因的突变、过度表达或者是激酶本身活力的降低。目前已有的文献表明，开发对激酶有选择性抑制作用的药物对将来产生积极的经济效益和社会效益。
激酶催化蛋白质、脂质、糖类、核苷和其它细胞代谢物的磷酸化作用并且对真核细胞生理的各个方面发挥关键作用。特别是对蛋白激酶和脂质激酶参与有关细胞的分化，活化，增长的过程中所具有的影响；其次在相应外部刺激因子如生长因子的条件中有关的细胞的存活过程中发挥重要的作用。总的来说，蛋白激酶分为二类：一类偏向酪氨酸残基的磷酸化过程；另一类选择偏向为丝氨酸或者是苏氨酸残基的磷酸化过程。酪氨酸激酶主要指细胞膜生长因子受体，其中包括内皮生长因子受体(EGFR)以及像JAKs，SYK这类细胞间质非受体激酶。
JAKs激酶家族属于细胞内非受体酪氨酸激酶系列，于1981年被发现，其由120-140kd的氨基酸组成。通过JAK-STAT通路来调节细胞内信号的转导。JAKS激酶家族在免疫应答过程中所涉及的有关细胞功能以及在依赖细胞内内子的调控扩增方面起到了至关重要的作用。具目前所知，JAKs家庭主要包括四类成员，分别是JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2。JAK1、JAK2和TYK2的存在范围极其广泛，然而JAK3只存在骨髓和淋巴等。每种激酶都有一个催化活化区域和一个不催化必失活的假活化的区域。JAKs家族蛋白通过其未端的FERM的结构域与细胞活性因子结合。通过细胞内活性因子介导后再次与细胞内的受体相互结合而发挥应有的作用。通过这种方式信号分子找到了锚定的位子，尤其在细胞膜的信号转导及转录的活化方面发挥重要的作用。
采用突变的人源细胞器所做的生物学实验第一次定性TYK2对类型I的干扰素(IFNα)的功能有抵制作用。进一步的体外实验表明，TYK2激酶在有关自身性或者获得性免疫过程中伴随的多种相关的细胞活性因子信号通路中都有所涉及。TYK2基因敲除的小鼠，实验中表现出严重的免疫缺陷。令人惊奇的是TYK2缺陷型的小鼠降低了对干扰素IFNα/β的免疫应答，这些细胞内的干扰素都能在体外激活激酶TYK2。当TYK2激酶缺失时会导致STAT4活化的缺陷以及小鼠的T-细胞不能分化成具有TNFr因子的Th1细胞。TYK2与许多受体链发生相互作用，其中包括酪氨酸磷酸化在内的受体链，并能过此条途径激活下游的STATs路径使募集的STAT同源二聚体和杂源二聚体磷酸化；随着磷酸化产物在细胞核内的聚集，从而引起DNA的转录。
多种细胞因子都和TYK2的活化有关系，其中最重要的是IL-12和IL-23，这两种细胞因子共享相同的亚单元p40，它们相应的受体均为二聚体IL-12Rβ1/IL-12β2和IL-12Rβ1/IL-23R。IL-12Rβ1与TYK2结合，而IL-12Rβ2及IL-23R是和JAK2结合后协同TYK2发生作用产生生理功能。在T细胞中，IL-12可以诱导IFNγ的产生，这一过程高度依赖TYK2的作用。而在TYK2与JAK2协同作用下，IL-23能够活化T细胞促使其分化生成Th17细胞。因此，TYK2在调节人体免疫***的过程中起着重要的作用。更重要的是，TYK2可参与IFNα/β介导的信号通路，从而抑制造血细胞的生长，对血液疾病的发生有重要作用。
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，临床上用于治疗银屑病的优特克单抗(ustekinumab)即是一种抗IL-12/23p40的单克隆抗体，它的效果优于抗TNF-α治疗的单抗依那西普。因此，以TYK2激酶介导的IL-12/IL-23轴的细胞信号通路和银屑病的预防及治疗高度相关。另外TYK2在体内参与在抗II型胶原抗体诱导的关节炎(CAIA)模型中的疾病发生过程。野生型小鼠的后肢在基因抗体注射后肿胀、有大量红斑且关节发炎，而TYK2缺陷小鼠没有表现出任何关节炎的迹象。实验证明在TYK2缺陷小鼠未见炎性细胞浸润和关节软骨的病变，并且TYK2缺陷的小鼠也减少Th1/Th17通路相关的细胞因子的产生，其他炎性细胞因子和基质金属蛋白酶的表达也未见提高。研究结果表明，TYK2在关节炎的发展中有重要贡献。
在小鼠模型上的JAK1基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中起着关键作用。
在小鼠模型中敲除JAK2可导致贫血引起的动物死亡。人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等的发生密切相关。JAK2抑制剂已描述适用于骨髓增殖性疾病。
JAK3缺陷在患有常染色体隐性重度联合免疫缺陷(SCID)的人中被识别但未显示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有相关效应并因此成为用于免疫抑制的有前景的药物。
脾酪氨酸激酶(SYK：spleen tyrosine kinase)是一种胞内酪氨酸蛋白激酶，属于ZAP70蛋白激酶家族中的成员。Syk在B细胞早期发育、淋巴细胞个体发育、成熟B细胞发挥功能中起着关键作用。在此过程中它参与了多种信号转导途径，且无需通过Src激酶的磷酸化就能发挥作用。SYK除了在造血干细胞中普遍表达外，在非造血细胞如上皮细胞、肝细胞、成纤维细胞、神经细胞和乳腺组织中均有表达并且具备多种功能。SYK在B细胞中的信号转导途径可以简单总结为：B细胞受体(BCR)与抗原结合后，通过LynPTK(属于Src酪氨酸激酶家族)激活并磷酸化ITAM基序受体的胞质尾端。磷酸化ITAM与SYK蛋白SH2结构域的后续关联导致SYK自身磷酸化，SYK自磷酸化对免疫受体介导的SYK活化和下游信号传导非常重要，破坏SYK能够阻止BCR下游大部分信号传导并严重阻碍B细胞的发育在人类许多疾病都存在SYK，PTK的功能障碍，如过敏反应、哮喘、炎症及自身免疫性疾病，众多研究显示SYK是急性或慢性炎症中的一个重要介质。在几种常见的B细胞恶性肿瘤中都存在SYK的激活，比如在滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞性白血病中都能检测到抗原非依赖性磷酸化的SYK。研究者发现抑制滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中SYK，能够降低下游信号传导分子磷酸化水平，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。另外，在骨髓增生异常综合征和外周T细胞淋巴瘤中发现了SYK的易位，进一步表明该激酶可以充当原癌基因。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种具有蛋白激酶抑制剂活性的嘧啶酰氨类化合物、含有该化合物的药物组合物，以及该化合物的用途及应用。通过调整取代基可以选择性的抑制单个和多个激酶以实现对应疾病的治疗。
第一方面，本发明提供了一种化合物，其选自于由下述通式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物和前药所组成的组中，
Figure GDA0002385225960000041
其中，
Q选自氢、羧基、氰基、ORa、NHRb或SO2Rc；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C12芳基或C4～C12杂芳基、C1～C6烷基磺酰氨烷基、C1～C6烯基烷基、C1～C6炔基烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C3～C8环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6烷胺羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；
m为0或1。
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，包含第一方面的化合物以及药学上可接受的辅料。
第三方面，本发明提供了第一方面的化合物作为TYK2激酶抑制剂、JAK1激酶抑制剂、JAK2激酶抑制剂、JAK3激酶抑制剂、SYK激酶抑制剂的用途。
第四方面，本发明提供了第一方面的化合物在用于制备预防或治疗TYK2激酶、JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶、SYK激酶相关疾病的药物中的应用。
第五方面，本发明提供了通过给予病人第一方面的化合物或第二方面的药物组合物从而抑制TYK2激酶、JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶、SYK激酶的活性来治疗疾病的方法。
本发明的技术方案至少具有以下有益的效果：
本发明的新型嘧啶酰氨类化合物对TYK2激酶、JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶、SYK激酶具有良好的抑制活性，因此可作为TYK2激酶抑制剂、JAK1激酶抑制剂、JAK2激酶抑制剂、JAK3激酶抑制剂、SYK激酶抑制剂，有效应用于TYK2激酶、JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶、SYK激酶相关疾病的预防或者治疗应用中。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于举例说明，而不对本发明主题作任何限制。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数或环原子总数。例如，C1～C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基；C3～C10环烷基是指具有总共3至10个碳原子的如下文所定义的环烷基；下文“元”是指基团的环原子数，如“5元环”意指环原子数目为5个。
除非本说明书中另外特别指明，本发明所述的所有组合基团(即是指由两个或两个以上的基团组合起来的基团)是以最后描述的基团作为连接位点与分子其余部分连接。举例来说，基团“烷胺烷基”是指烷氨基基通过烷基与分子其余部分连接；基团“烷氧烷基”是指烷氧基通过烷基与分子其余部分连接，等等。
除前述以外，当用于本发明的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“酰基”是指-C(＝O)-基团。
“羧基”是指-C(＝O)OH基团。
“磺酰基”是指-S(＝O)2-基团。
“氨基酰基”是指-C(＝O)-NH2基团。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟。
在本发明中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的基团。烷基可以具有例如1至18个、优选1至8个、更优选1至6个、更优选1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-戊基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等，优选甲基、乙基、异丙基。烷基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷氧基、氨基酰基、杂环基等等。
在本发明中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷氧烷基”是指烷氧基通过烷基与分子其余部分连接。烷胺羰烷基是指烷氨羰基通过烷基与分子其他部分连接。
在本发明中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至8元非芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至8元非芳香性单环基团，更优选为包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至6元非芳香性单环基团。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的实例包括但不限于：吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基，更优选四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基。杂环基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如卤素、羟基、氨基、单取代胺基、二取代胺基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基、氨基酰基等等。
在本发明中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个(优选为6至10个)碳原子及至少一个芳香环的体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基可在任意适当的位置被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的氨基酰基、杂环基烷基酰基、杂环基羰基等的取代基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等，优选苯基。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至9元芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基等，优选吡唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基和吲唑基，更优选吡唑基、吡啶基、异噻唑基和吲唑基。杂芳基可在任意适当的位置被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、取代或未取代的氨基酰基、杂环基烷基酰基、杂环基羰基等的取代基取代。
在本发明中，“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，其中非对映异构体又包括顺反异构体(即几何异构体)和构象异构体。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的式I化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗环血酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、萘二磺酸等。这些盐可通过本领域已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯胺、仲胺及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
根据带电荷官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，本发明化合物可以含有多个阳离子或阴离子。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。在本发明中，“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物是水合物。或者，溶剂也可以是有机溶剂。本发明化合物的溶剂化物也属于本发明范围之内。
在本发明中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的辅料。本发明的药物组合物可以是单个制剂，也可以是多个制剂的组合。
在本发明中，“药学上可接受的辅料”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
下面具体说明本发明实施例第一方面的化合物。
本发明实施例的化合物选自于由下述通式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物和前药所组成的组中，
Figure GDA0002385225960000091
其中，
Q选自羧基、氰基、ORa、NHRb或SO2Rc；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C12芳基或C4～C12杂芳基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C3～C8环烷基；
m为0或1。
在本发明所述化合物一些实施方案中，Q选自ORa、NHRb；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C4直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C6杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C4～C10杂芳基；其中取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C3～C6环烷基；
m为0或1。
在本发明所述化合物一些进一步的实施方案中，Q选自ORa、NHRb；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C3～C6环烷基；R1选自氢或甲基；m为0。
在本发明所述化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式(I)所示的结构：
Figure GDA0002385225960000101
其中，Q选自氢、羧基、氰基、ORa、NHRb或SO2Rc；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C12芳基或C4～C12杂芳基、C1～C6烷基磺酰氨烷基、C1～C6烯基烷基、C1～C6炔基烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C3～C8环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；
m为0或1。
在本发明所述化合物的一些实施方案中，Q选自氢、ORa、NHRb；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C4直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C6杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C4～C10杂芳基；其中取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基、C1～C6烷基磺酰氨烷基、C1～C6烯基烷基、C1～C6炔基烷基；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C3～C6环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6烷胺羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；m为0或1。
在本发明所述化合物的进一步实施方案中，Q选自氢、ORa、NHRb；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C3～C6环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6烷胺羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；
R1选自氢或甲基；m为0。
在本发明所述化合物的一些实施方案中，在通式Ⅰ中：Q选自氢、羧基、氰基、ORa、NHRb或SO2Rc；进一步可选地，Q选自氢、ORa、NHRb；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C3～C8环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；
在本发明所述化合物的一些实施方案中，在通式Ⅰ中：R1选自氢或C1～C3烷基；
在通式Ⅰ中：R2选自取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；其中取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C12芳基或C4～C12杂芳基、C1～C6烷基磺酰氨烷基、C1～C6烯基烷基、C1～C6炔基烷基。
进一步可选地，R2选自取代或未取代的C1～C4直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C6杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C4～C10杂芳基；其中取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基、C1～C6烷基磺酰氨烷基、C1～C6烯基烷基、C1～C6炔基烷基。
进一步可选地，R2可选自以下基团：
Figure GDA0002385225960000121
Figure GDA0002385225960000131
R’、R”各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基胺基、C1～C6烷基磺酰基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基；
a为1～5的整数，b为1～5的整数，o为1～5的整数。
其中，a、b的具体数值可根据可取代的位点进行选择。
进一步可选地，当取代基为氢原子时，R2可选自以下基团：
Figure GDA0002385225960000132
Figure GDA0002385225960000141
上述取代基中还可连接有至少一个取代基。
在通式Ⅰ中，m为0或1；根据m值的不同，取代基团
Figure GDA0002385225960000143
可为-Q或-CH2-Q。
进一步可选地，在本发明所述化合物的一些实施方案中R1为氢。
在本发明所述化合物的一些实施方案中，当R1为氢时，本发明实施例的化合物选自以下结构式所示的化合物所组成的组：
Figure GDA0002385225960000142
Figure GDA0002385225960000151
Figure GDA0002385225960000161
Figure GDA0002385225960000171
Figure GDA0002385225960000181
本发明实施例化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。本发明实施例化合物由于存在手性碳原子而具有S构型或R构型的异构体，表1列举性的给出了几种化合物的S构型或R构型的异构体。如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
经过实验，发明人发现，(S)构型的化合物具有更高的活性。
表1
Figure GDA0002385225960000191
下面具体说明本发明实施例第二方面的药物组合物。
本发明实施例的药物组合物，包含本发明实施例第一方面的化合物及其药学上可接受的辅料。
具体地，辅料可选自赋形剂、佐剂或药物载体。
本发明实施例药物组合物还可含有抗炎药中的至少一种，抗炎药选自非甾体类抗炎药、非特异性或特异性环氧合酶-2抑制剂、皮质激素类、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、水杨酸酯或盐、免疫抑制剂或甲氨蝶呤。
本发明实施例的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本发明化合物还可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明实施例的化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
本发明实施例的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明实施例第一方面的化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。本发明实施例化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1～95重量％。
本发明实施例的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明实施例的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及待治疗疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。
下面具体说明本发明实施例第三方面和第四方面的用途和应用。
本发明实施例涉及上述本发明实施例第一方面的化合物作为TYK2、JAK1、JAK2、JAK3、SYK激酶抑制剂的用途。
本发明实施例还涉及上述本发明实施例第一方面的化合物在用于制备预防或治疗TYK2、JAK1、JAK2、JAK3、SYK激酶相关疾病的药物中的应用。
其中、TYK2、JAK1、JAK2、JAK3、SYK激酶相关疾病为TYK2、JAK1、JAK2、JAK3、SYK激酶异常活化所引起的疾病、即通过本发明实施例的化合物具有TYK2、JAK1、JAK2、JAK3、SYK激酶抑制活性对TYK2、JAK1、JAK2、JAK3、SYK激酶的异常活化进行抑制。
具体地，疾病包括自身免疫性疾病、代谢性疾病、炎症性疾病和癌症；
自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应，但不限于此；
炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿关节炎，但不限于此；其中，炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；
癌症包括白血病，但不限于此。
本发明实施例还涉及通过给予病人上述本发明实施例第一方面的化合物或本发明实施例第二方面的药物组合物从而抑制TYK2、JAK1、JAK2、JAK3、SYK的活性来治疗疾病的方法。
本发明实施例的化合物的制备
本发明中实施例化合物可以按照以下几种方案制备得到。但是以下反应方案仅示例性地说明本发明化合物的制备方法。
本领域技术人员应当理解，在以下描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基还可为聚合物树脂。
本发明实施例的化合物可通过以下路线A合成，下面选取X是O、Y是NRa的中间体的合成为例进行说明。
路线A：
Figure GDA0002385225960000221
其中，R2、Q的定义同本发明实施例第一方面的化合物。
方案1：
当m为0，Q是OH，Ra是H时，中间体的合成路线如下：
Figure GDA0002385225960000231
方案2：
当m为0，Q是ORa、氰基、甲砜基或氨基时，中间体的合成路线如下：
Figure GDA0002385225960000232
其中，Ra是C1～C4直链或支链烷基、C3～C8环烷基，L是Br、Cl、OTf或OMs等离去基团。
Figure GDA0002385225960000233
以下结合实施例和实验例对发明作进一步的说明，但这些实施例和实验例并不限制本发明的范围。
实施例1：4-(环丁氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1)
Figure GDA0002385225960000234
实施例1化合物按照路线A的制备，具体步骤如下：
(1)2-((2,4-二硝基苯氧)甲基)环氧乙烷(1-1)的制备：
Figure GDA0002385225960000235
将羟甲基环氧乙烷(163mg，2.2mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，加入碳酸钾。室温下，缓慢滴加1-氟-2，4-二硝基苯(372mg，2mmol)DMF(3mL)溶液，搅拌5小时，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相先后用饱和氯化铵溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到2-((2,4-二硝基苯氧)甲基)环氧乙烷(1-1)(384mg)，为淡黄色固体。收率80％。
ESI-MS:[M+H]+＝241。
(2)7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇(1-2)的制备：
Figure GDA0002385225960000241
将1-1(384mg，1.6mmol)溶解在乙醇/乙酸/水(6:2:1)(5mL)中。室温下，缓慢加入铁粉(448mg，8mmol)，回流2小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇：氨水＝100:5:1)分离纯化，得到7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇(1-2)(90mg)，为灰白色固体。收率31％。ESI-MS:[M+H]+＝181。
(3)2-氯-4-(环丁氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1-3)的制备：
Figure GDA0002385225960000242
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(384mg，2mmol)溶解在甲醇(5mL)中。室温下，缓慢滴加环丁胺(284mg，4mmol)，搅拌1小时，过滤，水洗(2mL)干燥得到2-氯-4-(环丁氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1-3)(366mg)，为白色固体。收率81％。ESI-MS:[M+H]+＝＝227。
(4)4-(环丁氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1)的制备：
Figure GDA0002385225960000243
将(1-2)(36mg，0.2mmol)(1-3)(45.3mg，0.2mmol)溶解在叔丁醇(3mL)中，加入三氟乙酸(0.1mL)。回流5小时，冷却至室温，减压浓缩，pre-HPLC(洗脱剂为乙腈:水＝15:1～40:1)分离纯化，得到4-(环丁氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1)(20mg)，为白色固体。收率27％。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝371.1。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.24(s,1H),6.90(d,1H,J＝8.4Hz)6.81～6.77(m,2H),4.62～4.35(m,1H),4.29～4.25(m,1H),4.05～3.99(m,2H),3.47～3.41(m,1H),3.26～3.22(m,1H),2.43～2.38(m,2H),2.10～2.03(m,2H),1.88～1.79(m,2H)。
实施例2：4-(环丙氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(2)
Figure GDA0002385225960000251
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行,不同之处在于在步骤3的反应中使用环丙胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝357.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.27(s,1H),9.09(d,J＝3.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.76(s,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.96(d,J＝5.4Hz,1H),4.11～4.17(m,1H),3.72～3.88(m,2H),3.17(d,J＝4.8Hz,1H),2.85～3.03(m,2H),0.76～0.83(m,2H),0.46～0.51(m,2H)。
实施例3：4-(环戊氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(3)
Figure GDA0002385225960000252
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用环戊胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝385.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.25(s,1H),9.90(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.61(s,1H),6.87(s,2H),6.77(d,1H,J＝9Hz),4.32(m,1H),4.18(dd,1H,J1＝12Hz,J2＝3.9Hz),3.92～3.79(m,2H),3.32(dd,1H,J1＝12.9Hz,J2＝4.8Hz),3.08～3.01(m,1H),1.99～1.96(m,2H),1.68～1.48(m,6H)。
实施例4：4-(环己氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(4)
Figure GDA0002385225960000261
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用环己胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝399.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.59(s,1H),10.00(d,J＝7.3Hz,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.71(s,1H),6.83(t,J＝22.7Hz,3H),4.19(dd,J＝11.8,3.2Hz,1H),4.06–3.75(m,3H),3.33(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),3.07(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H),1.91(s,2H),1.80–1.47(m,3H),1.46–1.10(m,5H)。
实施例5：4-((金刚烷-1-基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(5)
Figure GDA0002385225960000262
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用1-金刚烷胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝451.3。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.77(s,1H),10.26(s,1H),8.72(d,J＝10.26Hz,1H),8.42(d,J＝8.66Hz,1H),7.23(s,1H),6.85(m,1H),4.17(d,J＝11.5Hz,2H),3.60(s,1H),3,56(m,3H),3.34(d,J＝4.2Hz,2H),3.08(m,2H),2.22(m,10H),1.95(m,5H)。
实施例6：4-((四氢吡喃-4-基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6)
Figure GDA0002385225960000271
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用4-氨基四氢吡喃为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝401.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.59(s,1H),10.00(d,J＝7.3Hz,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),7.71(s,1H),6.83(t,J＝22.7Hz,3H),4.19(dd,J＝11.8,3.2Hz,1H),4.06–3.75(m,3H),3.80–3.47(m,4H),3.33(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),3.07(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H),1.91(s,2H),2.46–2.10(m,5H)。
实施例7：4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(7)
Figure GDA0002385225960000272
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用2,2,2-三氟乙胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝430.3。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 8.03(d,2H,J＝8.7Hz),7.84(s,1H),7.50(d,2H,J＝8.7Hz),7.22(m,3H),6.96(q,2H,J＝7.8Hz),6.73(d,1H,J＝7.8Hz),2.60(s,3H),1.87(m,1H),0.81(m,2H),0.62(m,2H)。
实施例8：4-(氰基甲氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(8)
Figure GDA0002385225960000281
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用氰基甲胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝356.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),6.72(dd,J＝11.8Hz,8.5Hz),6.58(d,J＝8.5Hz,2.8Hz),5.63(d,J＝11.8Hz,2.8Hz),4.63–4.26(m,2H),4.25(m,1H),4.03(m,3H),3.78(m,1H),3.46(m,2H),3.21(m,1H)。
实施例9：4-(苯甲氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(9)
Figure GDA0002385225960000282
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用苯甲胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝407.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.52(s,1H),8.58(s,2H),7.99(s,1H),7.51–7.11(m,8H),4.64(d,J＝5.9Hz,2H),4.03(s,1H),3.81(s,3H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.24–1.01(m,2H)。
实施例10：4-((4-氟苯甲基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(10)
Figure GDA0002385225960000291
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行,不同之处在于在步骤3的反应中使用4-氟苯甲胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝425.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.24(s,2H),8.79(d,J＝6.5Hz,2H)，8.57(s,1H),8.10(s,1H),7.83(d,J＝6.1Hz,2H),7.63(s,1H),6.77(s,1H),6.67–6.49(m,3H),4.14(dd,J＝12.0,3.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.81(dd,J＝12.2,4.6Hz,1H),3.30(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),3.04(dd,J＝13.1,7.2Hz,1H)。
实施例11：4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(11)
Figure GDA0002385225960000292
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用4-甲氧基苯甲胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝437.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.03(br,2H),8.41(s,1H),8.08(br,1H),7.55(br,1H),7.22(d,2H,J＝8.4Hz),6.88(m,3H),6.75(m,2H),4.58(d,2H,J＝5.4Hz),4.18(dd,1H,J1＝12Hz,J2＝3.6Hz),3.91～3.72(m,2H),3.72(s,3H),3.04(dd,1H,J1＝12.9Hz,J2＝6.9Hz),3.07～3.00(m,1H)。
实施例12：4-((1-苯基乙基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(12)
Figure GDA0002385225960000301
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用1-苯基乙胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝421.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.54(s,1H),8.57(s,2H),8.00(s,1H),7.52–7.13(m,8H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),4.03(s,1H),3.81(s,3H),3.03(q,J＝7.2Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例13：4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(13)
Figure GDA0002385225960000302
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用吡啶-2-甲胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝408.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.36(br,1H),10.20(br,1H),8.62(d,1H,J＝3.6Hz),8.48(s,1H),8.11(br,1H),8.00～7.93(m,1H),7.59(br,1H),7.48～7.43(m,2H),6.91(s,1H),6.66(m,2H),4.85(d,2H,J＝5.4Hz),4.18(dd,1H,J1＝12.3Hz,J2＝3.9Hz),3.90～3.78(m,2H),3.33(dd,1H,J1＝13.6Hz,J2＝4.8Hz),3.09～3.02(m,1H)。
实施例14：4-((吡啶-3-基甲基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(14)
Figure GDA0002385225960000311
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用吡啶-3-甲胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝408.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.70(s,1H),8.68(s,1H),8.38(br,2H),7.90(m,1H),6.87(d,1H,J＝8.4Hz),6.81(d,1H,J＝2.1Hz),6.68(dd,1H,J1＝8.7Hz,J2＝2.4Hz),4.88(s,1H),4.25(m,1H),4.07～4.02(m,2H),3.46～3.40(m,1H),3.29～3.23(m,1H)。
实施例15：4-((吡啶-4-基甲基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(15)
Figure GDA0002385225960000312
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用吡啶-4-甲胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝408.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 10.31(s,1H),10.19(s,1H),8.55–8.32(m,1H),8.12(s,1H),7.63(s,1H),7.43–7.27(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.86(s,1H),6.75(s,2H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),4.18(dd,J＝11.8,3.5Hz,1H),4.00–3.73(m,2H),3.32(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),3.06(dd,J＝12.9,7.0Hz,1H)。
实施例16：4-(苯氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(16)
Figure GDA0002385225960000321
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用氨基苯为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝393.1。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 12.10(s,1H),10.55(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),7.88(s,1H),7.43(dd,J＝17.8,10.7Hz,2H),7.14–6.82(m,6H),4.17(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.97(ddd,J＝16.6,13.1,5.8Hz,2H),3.35(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),3.14(dd,J＝13.0,6.7Hz,1H),2.28(s,3H)。
实施例17：4-((3-甲基苯基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(17)
Figure GDA0002385225960000322
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用3-甲基苯胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝407.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 12.10(s,1H),10.55(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),7.88(s,1H),7.63–6.82(m,7H),4.17(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.97(ddd,J＝16.6,13.1,5.8Hz,2H),3.35(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),3.14(dd,J＝13.0,6.7Hz,1H),2.28(s,3H)。
实施例18：4-((3-氟苯基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(18)
Figure GDA0002385225960000331
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用3-氟苯胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝411.1。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 12.07(s,1H),11.66(d,J＝34.6Hz,1H),10.22(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H),8.12(s,1H),7.74(s,2H),7.34(dd,J＝17.8,10.7Hz,2H),7.15–6.68(m,3H),4.33–3.66(m,3H),3.35(d,J＝10.9Hz,1H),3.15(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例19：4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(19)
Figure GDA0002385225960000332
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用5-甲基-2-氨基吡啶为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝408.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 9.45(s,2H),7.96(s,1H),8.68(d,J＝9.7Hz,1H),8.40(s,J＝9.7Hz 1H),7.56(d,J＝8.67Hz,1H),6.87(dd,J＝8.67Hz,J＝5.3Hz,1H),6.52(s,J＝8.67Hz,2H),5.55(s,2H),4.25(m,2H),4.18(s,2H),3.80(m,1H),3.03(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例20：4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(20)
Figure GDA0002385225960000341
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用N-甲基-4-氨基吲哚为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝446.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 12.64(s,1H),10.69(s,1H),8.85(d,J＝14.7Hz,1H),8.59(s,1H),7.96(s,2H),7.41(d,J＝3.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.01(m,3H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),4.19(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),4.09–3.87(m,2H),3.82(s,3H),3.38(dd,J＝13.0,3.9Hz,1H),3.16(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H)。
实施例21：4-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(21)
Figure GDA0002385225960000342
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤3的反应中使用4-氨基苯并噻吩为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝449.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 12.50(s,1H),11.65(d,J＝24.7Hz,1H),10.08(s,1H),8.73(s,1H),8.24(d,J＝73.5Hz,2H),7.84(dd,J＝16.6,6.6Hz,2H),7.63–7.22(m,2H),6.83(d,J＝31.7Hz,2H),4.16(d,J＝10.7Hz,1H),4.08–3.65(m,2H),3.34(d,J＝8.9Hz,1H),3.11(s,1H)。
实施例22：4-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(22)
Figure GDA0002385225960000351
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行,不同之处在于在步骤3的反应中使用1-氨基-1，2，3，4-四氢萘为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝447.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 9.73(m,2H),8.52(s,1H),7.16(dd,J＝29.5,17.7Hz,6H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.29(d,J＝47.5Hz,2H),4.03(d,J＝7.1Hz,3H),3.49–3.16(m,5H),3.03–2.55(m,2H),2.25–1.68(m,2H),1.19(dd,J＝16.1,9.0Hz,2H)。
实施例23：4-((2-羟基丙基)氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(23)
Figure GDA0002385225960000352
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行,不同之处在于在步骤3的反应中使用2-羟基丙胺为反应原料代替环丁胺。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝375.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),10.02(s,1H),8.42(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.76(s,1H),6.90-6.76(m,3H),4.21-4.16(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.87-3.85(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.54-3.53(m,2H),3.35-3.26(m,1H),1.10-1.08(J＝6.3Hz,d,3H)。
实施例24：4-(环丙氨基)-2-((3-甲氧基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(24)
Figure GDA0002385225960000361
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，最后一步反应氨基苯并氧氮杂环庚三烯中间体由3-甲氧基-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(23-2)代替7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇(1-2)。
3-甲氧基-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(23-2)中间体的合成路线如下：
Figure GDA0002385225960000362
具体的合成方法为：
(1)7-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯的合成
Figure GDA0002385225960000363
将底物1-2(180mg，1mmol)、对甲苯磺酸(20mg，0.1mmol)、2,5-已二酮(171.25mg，1.5mmol)分别加入50mL的圆底瓶中；然后加入甲苯。在利用分水器分水的同时回流反应3小时。反应结束，旋干反应溶剂，加入硅胶，硅胶柱色谱分离纯化，得产物200mg，产率为76％。
(2)3-甲氧基-7-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯的合成
Figure GDA0002385225960000371
将NaH(60％，10mg，0.223mmol)悬浮在无水的THF(3mL)中，在冰浴的条件下滴加底物(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-羟甲基-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(50mg，0.194mmol)的THF溶液2mL，滴加完毕，体系在冰浴的条件下搅拌1小时；随后滴加碘甲烷(33mg，0.223mmol)并在冰浴到室温的条件下反应10小时。反应毕，倾入水中(5mL)，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱色谱分离纯化得产物35mg，产率为50％。
(3)3-甲氧基-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(23-2)的合成
Figure GDA0002385225960000372
将3-甲氧基-7-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(50mg，0.25mmol)溶解于15mL的无水乙醇中，加入盐酸羟胺(80mg，2.5mmol)，在乙醇回流的条件下反应48小时。反应完毕后浓缩出乙醇，硅胶柱色谱分离纯化得产物(23-2)15mg，收率为28.5％。相关表征数据如下：
ESI-MS:[M+H]+＝371.1。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.35(s,2H),7.24–6.91(m,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,2H),4.37–3.92(m,2H),3.64(s,3H),3.41(s,2H),2.90(s,2H),1.31(m,3H),0.84(d,J＝5.7Hz,2H),0.55(s,2H)。
实施例25：(R)-4-(环丙氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(25)
Figure GDA0002385225960000373
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行,不同之处在于使用(R)-羟甲基环氧乙烷为原料制备中间体(R)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝357.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.27(s,1H),9.09(d,J＝3.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.76(s,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.96(d,J＝5.4Hz,1H),4.11～4.17(m,1H),3.72～3.88(m,2H),3.17(d,J＝4.8Hz,1H),2.85～3.03(m,2H),0.76～0.83(m,2H),0.46～0.51(m,2H)。
实施例26：(S)-4-(环丙氨基)-2-((3-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(26)
Figure GDA0002385225960000381
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用(S)-羟甲基环氧乙烷为原料制备中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝357.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.27(s,1H),9.09(d,J＝3.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.76(s,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.96(d,J＝5.4Hz,1H),4.11～4.17(m,1H),3.72～3.88(m,2H),3.17(d,J＝4.8Hz,1H),2.85～3.03(m,2H),0.76～0.83(m,2H),0.46～0.51(m,2H)。
实施例27：(S)-4-(环丙氨基)-2-((3-甲氧基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(27)
Figure GDA0002385225960000382
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例1的类似的步骤方法进行，最后一步反应氨基苯并氧氮杂环庚三烯中间体由(S)-3-甲氧基-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(26-2)代替7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇(1-2)。
ESI-MS:[M+H]+＝371.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.75(s,1H),9.97(d,J＝3.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.28(br,1H),7.72(br,1H),7.12(m,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),4.22～4.10(m,2H),3.68～3.66(m,1H),3.44～3.38(m,1H),3.32(s,1H),3.30～3.03(m,1H),2.51～2.49(m,1H),0.88～0.86(m,2H),0.66～0.65(m,2H).
(S)-3-甲氧基-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(26-2)中间体的合成路线如下：
Figure GDA0002385225960000391
具体的合成方法为：
(1)(S)-5-苄基-7-(二苄胺基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇的合成
Figure GDA0002385225960000392
将DMF(10mL)、底物1-2(180mg，1mmol)、对碳酸钾(498mg，3.6mmol)、分别加入100mL的圆底瓶中；然后加入溴苄(513mg，3.3mmol)。室温下搅拌12小时。反应结束，加入水(10mL)、乙酸乙酯50mL，分液，有机相用饱和氯化铵洗3次，然后水洗2次。加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱分离纯化，得产物405mg，产率为90％。
(2)(S)-N,N,5-三苄基-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-胺的合成
Figure GDA0002385225960000393
室温下，(S)-5-苄基-7-(二苄胺基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇(450mg，1mmol)溶解到无水的THF(30mL)，在冰浴的条件将NaH(60％，40mg，1.2mmol)分批加入，搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(170mg，1.2mmol)，体系在冰浴的条件下继续搅拌1小时。反应毕，加水淬灭(5mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱色谱分离纯化得产物422mg，产率为91％。
(3)(S)-3-甲氧基-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯(23-2)的合成
Figure GDA0002385225960000401
将(S)-N,N,5-三苄基-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-胺(464mg，1mmol)溶解于20mL的无水甲醇中，加入Pd/C(50mg)，常温常压下氢化2小时。反应完毕，过滤，浓缩，得到产物(26-2)194mg，收率为100％。
实施例28：4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(28)
Figure GDA0002385225960000402
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝389.1。
实施例29：4-((1H-吲哚-4-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(29)
Figure GDA0002385225960000403
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝432.1。
实施例30：4-(异丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(30)
Figure GDA0002385225960000411
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝359.1。
实施例31：4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(31)
Figure GDA0002385225960000412
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝383.1。
实施例32：4-(1,1,1-三氟丙-2-基氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(32)
Figure GDA0002385225960000413
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝413.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.41(s,1H),6.88-6.94(m,2H),6.79-6.82(m,1H),4.21-4.30(m,2H),4.02-4.10(m,2H),3.34-3.50(m,2H),1.31(s,3H)。
实施例33：4-(环己氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(33)
Figure GDA0002385225960000421
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝399.2。
实施例34：4-((1H-吲哚-5-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(34)
Figure GDA0002385225960000422
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝432.1。
实施例35：4-(3-(1H-1,2,4-***-3-基)苯氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(35)
Figure GDA0002385225960000431
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝460.3。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.85(s,1H),9.76-9.77(m,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.02-8.19(m,2H),7.92(s,1H),7.75-7.78(m,1H),7.61(s,1H),7.42-7.48(m,1H),6.92(s,1H),6.59(s,1H),3.25-3.31(m,2H),3.00-3.06(m,2H),2.27-2.28(m,2H)。
实施例36：4-((3-羟基环丁基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(36)
Figure GDA0002385225960000432
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝387.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.02(br,1H),9.87(br,1H),8.39(s,1H),8.09(br,1H),7.56(br,1H),6.93(m,2H),6.76(d,J＝8.1,1H),4.52～4.49(m,1H),4.32～4.28(m,1H),4.21～4.16(m,1H),3.90～3.81(m,2H),3.36～3.30(m,1H),3.09～3.03(m,1H),2.26～2.22(m,4H)。
实施例37：4-((3-羟基环戊基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(37)
Figure GDA0002385225960000441
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝401.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.11(br,1H),10.03(br,1H),8.36(s,1H),8.07(br,1H),7.53(br,1H),6.85(m,2H),6.77(d,J＝8.7,1H),4.46～4.42(m,1H),4.20～4.16(m,2H),3.89～3.79(m,2H),3.68(br,1H),3.35～3.29(m,1H),3.08～3.01(m,1H),2.12～2.04(m,2H),1.67～1.47(m,4H)。
实施例38：4-((1-羟基金刚烷-4-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(38)
Figure GDA0002385225960000442
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝467.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.29(br,1H),10.03(br,1H),8.44(s,1H),8.12(br,1H),7.57(br,1H),6.99(br,1H),6.75～6.72(m,2H),4.21～4.16(m,1H),4.10(m,1H),3.89～3.88(m,1H),3.84～3.79(m,1H),3.35～3.29(m,1H),3.08～3.02(m,1H),2.24～2.19(m,3H)1.69～1.65(m,8H),,1.49～1.45(m,2H)。
实施例39：4-((4-羟基环己基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(39)
Figure GDA0002385225960000451
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝415.2。
实施例40：4-(乙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(40)
Figure GDA0002385225960000452
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝345.3。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.29(s,1H),9.79(s,1H),8.40(s,1H),8.10-8.14(m,1H),7.61(s,1H),6.75-6.89(m,3H),4.16-4.21(m,2H),3.85-3.94(m,2H),3.78-3.84(m,2H),3.47-3.54(m,1H),1.15-1.20(m,3H)。
实施例41：4-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(41)
Figure GDA0002385225960000453
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝447.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 12.05(s,1H),11.65(d,J＝27.1Hz,1H),10.28(d,J＝41.8Hz,2H),8.55(s,1H),8.16(dd,J＝28.5,5.7Hz,2H),7.57(t,J＝20.9Hz,2H),7.00(d,J＝4.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.74–6.53(m,2H),6.41(s,1H),4.07(dd,J＝25.2,9.4Hz,2H),3.95–3.69(m,3H),3.24(d,J＝4.2Hz,1H),3.01(s,1H)。
实施例42：4-((1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(42)
Figure GDA0002385225960000461
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝453.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.36(s,1H),6.93-6.96(m,2H),6.85(br,1H),4.63-4.73(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.02-4.07(m,2H),3.80-3.86(m,3H),3.52-3.70(m,4H),2.14-2.18(m,2H)。
实施例43：4-((1-羟基金刚烷-3-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(43)
Figure GDA0002385225960000462
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝467.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 8.30(m,1H),6.91(d,J＝8.4,1H),6.74(s,1H),6.69(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.1Hz,1H),4.35～4.29(m,1H),4.07～4.02(m,1H),3.49～3.43(m,1H),3.33～3.25(m,1H),2.23(br,2H),2.01(br,6H),1.66(br,4H),1.55(br,4H)。
实施例44：4-((环丙基甲基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(44)
Figure GDA0002385225960000471
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝371.1。
实施例45：4-(金刚烷-1-基氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(45)
Figure GDA0002385225960000472
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝451.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.48-10.56(m,2H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.69(s,1H),6.94(s,1H),6.74-6.94(m,2H),4.16-4.21(m,2H),3.79-3.93(m,2H),3.29-3.35(m,1H),3.01-3.08(m,1H),1.99(s,1H),1.63-1.85(m,13H)。
实施例46：4-((5-甲氧基金刚烷-2-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(46)
Figure GDA0002385225960000481
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝481.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 8.18(m,1H),6.90(d,J＝8.7,1H),6.77(m,2H),4.31～4.27(m,2H),4.06～4.03(m,1H),3.49～3.43(m,1H),3.26～3.21(m,1H),2.88(m,3H),2.24～2.19(m,3H),1.90～1.82(m,8H),1.65～1.60(m,2H)。
实施例47：4-(甲氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(47)
Figure GDA0002385225960000482
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝331.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.48(s,1H),9.80(s,1H),8.49(s,1H),8.18(s,1H),7.65(s,1H),7.01(s,1H),6.82(t,J＝12.5Hz,2H),4.18(dd,J＝11.8,3.2Hz,1H),4.00–3.72(m,2H),3.33(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),3.16–2.74(m,4H).
实施例48：4-((4-羟基丁基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(48)
Figure GDA0002385225960000491
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝389.1。
实施例49：4-((4-羟基金刚烷-1-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(49)
Figure GDA0002385225960000492
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝467.2。
实施例50：4-((环己烷甲基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(50)
Figure GDA0002385225960000493
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝413.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.16(s 1H),8.44(s,1H),7.72(br,1H),7.06～6.97(m,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(d,J＝16.8Hz,1H),4.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.16～4.10(m,1H),3.83～3.81(m,1H),3.75～3.69(m,1H),3.29～3.25(m,1H),3.01～2.94(m,1H),1.70～1.63(m,6H),1.12～1.10(m,5H).
实施例51：4-((3-羟基丙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(51)
Figure GDA0002385225960000501
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝375.1。
实施例52：4-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(52)
Figure GDA0002385225960000502
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝389.1。
实施例53：4-(叔丁氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(53)
Figure GDA0002385225960000503
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝373.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:9.25(s 1H),9.02(s,1H),8.42(s,1H),7.72(br,1H),6.94～6.91(m,2H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),5.13(d,J＝16.8Hz,1H),4.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.17～4.41(m,1H),3.85～3.83(m,1H),3.76～3.70(m,1H),3.34～3.26(m,1H),3.02～2.95(m,1H),1.40(s,9H).
实施例54：4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(54)
Figure GDA0002385225960000511
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝407.3。
实施例55：4-((1-环丙基乙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(55)
Figure GDA0002385225960000512
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝385.1。
实施例56：4-((环丁基甲基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(56)
Figure GDA0002385225960000521
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝385.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.37(s,1H),9.96(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),7.65(s,1H),7.02–6.70(m,3H),4.18(dd,J＝11.9,3.6Hz,1H),3.87(ddd,J＝22.9,11.3,5.7Hz,2H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),3.06(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H),2.69–2.50(m,3H),2.08–1.91(m,2H),1.91–1.60(m,4H)。
实施例57：4-((2-氟环丙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(57)
Figure GDA0002385225960000522
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝375.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.76(s,1H),10.14(d,J＝4.2,1H),8.64(s,1H),8.28(br,1H),7.72(br,1H),7.37(br,1H),7.16(br,1H),6.95(d,J＝8.6,1H),5.08～5.04(m,1H),4.87～4.82(m,1H),4.18～4.13(m,1H),4.01～3.97(m,1H),3.99～3.88(m,1H),3.38～3.33(m,1H),3.23～3.18(m,1H),1.33～1.22(m,1H),1.16～1.10(m,1H),1.07～1.01(m,1H)。
实施例58：4-((氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(58)
Figure GDA0002385225960000531
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝372.1。
实施例59：4-((氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(59)
Figure GDA0002385225960000532
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝373.4。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 8.58(s,1H),6.92-6.96(m,2H),6.79-6.89(m,1H),4.54-4.60(m,2H),4.26-4.47(m,2H),4.07-4.11(m,2H),4.02-4.04(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.29-3.48(m,1H),3.24-3.29(m,1H)。
实施例60：4-(烯丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(60)
Figure GDA0002385225960000533
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝357.1
实施例61：4-((2-吗啉乙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(61)
Figure GDA0002385225960000541
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝430.2。
实施例62：4-((3-吗啉丙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(62)
Figure GDA0002385225960000542
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例2的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝444.2。
实施例63：4-((环丙基甲基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(63)
Figure GDA0002385225960000543
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-3-乙氧基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-胺。
ESI-MS:[M+H]+＝399.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.65(s,1H),9.99(s,1H),8.09(s,2H),7.68(s,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.61(dd,J＝21.9,5.3Hz,2H),4.59–3.51(m,11H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H),0.50(d,J＝7.2Hz,2H),0.29(s,2H)。
实施例64：4-(四氢呋喃-3-基氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(64)
Figure GDA0002385225960000551
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝387.1。
实施例65：4-(丙-2-炔-1-基氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(65)
Figure GDA0002385225960000552
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝355.1。
实施例66：4-(丁-3-炔-1-基氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(66)
Figure GDA0002385225960000561
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝369.1
实施例67：4-((2-甲磺酰乙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(67)
Figure GDA0002385225960000562
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝423.4。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.35(s,1H),7.11-7.12(m,1H),6.95-6.98(m,1H),6.89(s,1H),4.23-4.29(m,2H),4.05-4.10(m,4H),3.44-3.52(m,3H),3.02(s,3H)
实施例68：4-((1-甲基环丙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(68)。
Figure GDA0002385225960000563
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝371.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.74(s,1H),10.14(s,1H),8.58(s,1H),8.26(s,1H),7.74(s,1H),7.51(s,1H),7.14–6.92(m,2H),4.15(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.94(dt,J＝16.6,5.9Hz,2H),3.36(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),3.14(dd,J＝13.0,6.7Hz,1H),1.39(s,3H)。
实施例69：4-(丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(69)
Figure GDA0002385225960000571
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝359.1。
实施例70：4-(异丁氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(70)
Figure GDA0002385225960000572
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝373.1。
实施例71：4-((2-(乙磺酰胺基)乙基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(71)
Figure GDA0002385225960000581
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝452.5。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.30-8.32(m,1H),6.92-6.95(m,2H),6.77-6.80(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.01-4.06(m,2H),3.73-3.79(m,4H),3.63-3.67(m,1H),3.48-3.49(m,1H),3.03-3.12(m,2H),1.29-1.34(m,3H)。
实施例72：4-(戊-4-炔-1-基氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(72)
Figure GDA0002385225960000582
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝383.1。
实施例73：4-((环戊甲基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(73)
Figure GDA0002385225960000583
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝399.5。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.30(s,1H),6.93-6.96(m,3H),4.24-4.29(m,1H),4.04-4.10(m,2H),3.43-3.51(m,3H),2.20-2.30(m,1H),1.57-1.86(m,7H),1.13-1.35(m,2H)。
实施例74：4-(丁氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(74)
Figure GDA0002385225960000591
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝373.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.62(s,1H),10.01(s,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),6.84(dd,J＝28.1,9.3Hz,3H),4.18(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),4.00–3.77(m,2H),3.40(ddd,J＝17.6,13.0,5.7Hz,3H),3.07(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.54(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.30(dt,J＝22.4,11.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例75：4-(戊氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(75)
Figure GDA0002385225960000592
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝387.2。
实施例76：4-(丁-3-烯基氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羟基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(76)
Figure GDA0002385225960000601
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝371.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.80(s,1H),10.06(t,J＝5.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.39–7.11(m,3H),6.93(t,J＝13.1Hz,2H),5.80(m,1H),5.18–5.01(m,2H),4.15(m,1H),3.95–3.81(m,1H),3.57(dd,J＝12.6,6.7Hz,2H),3.33–3.39(m,1H),3.23–3.08(m,2H),2.33(q,J＝6.7Hz,2H)。
实施例77：4-(环丙基氨基)-2-((2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(77)
Figure GDA0002385225960000602
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-醇。
ESI-MS:[M+H]+＝341.1。
实施例78：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-甲氧乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(78)
Figure GDA0002385225960000611
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-甲氧乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝415.5。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.29(s,1H),6.91-7.01(m,3H),4.26(s,2H),3.86-3.91(m,1H),3.72-3.74(m,2H),3.58-3.60(m,2H),3.45-3.50(m,2H),3.40(s,1H),3.05-3.16(m,1H),0.88-0.97(m,2H),0.70-0.73(m,2H)。
实施例79：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(79)
Figure GDA0002385225960000612
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝385.4。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.27(s,1H),6.89-6.91(m,3H),4.17-4.33(m,2H),3.81-3.85(m,1H),3.59-3.66(m,2H),3.42-3.48(m,1H),3.38-3.40(m,1H),3.02-3.12(m,1H),1.21-1.26(m,3H),0.91-0.95(m,2H),0.70-0.73(m,2H)。
实施例80：4-(环丙氨基)-2-(((R)-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(80)
Figure GDA0002385225960000621
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(R)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝371.1。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:10.75(s,1H),9.97(d,J＝8.7,1H),8.59(s,1H),8.28(br,1H),7.72(br,1H),7.12(m,2H),6.85(d,J＝8.7,1H),4.22～4.10(m,2H),3.68～3.66(m,1H),3.44～3.38(m,1H),3.32(s,3H),3.30～3.03(m,1H),2.51～2.50(m,1H),0.88～0.86(m,2H),0.66～0.65(m,2H)。
实施例81：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-丁氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(81)
Figure GDA0002385225960000622
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-丁氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝413.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:10.06(s,1H),9.63(s,1H),8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.51(s,1H),7.00(s,2H),6.71-6.74(m,1H),4.18-4.22(m,1H),4.04-4.05(m,1H),3.43-4.00(m,4H),3.15-3.22(m,2H),2.93-2.98(m,1H),1.43-1.50(m,2H),1.23-1.39(m,2H),0.82-0.89(m,6H),0.62(s,2H)。
实施例82：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-丙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(82)
Figure GDA0002385225960000623
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-丙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝399.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.54(s,1H),9.81-9.82(m,1H),8.49(s,1H),8.10(s,1H),7.62(s,1H),7.00(s,2H),6.73-6.76(m,1H),4.19-4.23(m,1H),4.02-4.07(m,1H),3.70-3.75(m,1H),3.36-3.43(m,3H),3.17-3.24(m,1H),2.96-3.02(m,1H),1.45-1.54(m,2H),0.83-0.90(m,5H),0.65-0.75(m,2H)。
实施例83：4-(环丙氨基)-2-(((R)-2,3,4,5-四氢-3-乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(83)
Figure GDA0002385225960000631
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(R)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝385.1。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.91(s,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.22～7.00(m,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(ddd,J＝17.2,12.5,5.1Hz,1H),3.87～3.35(m,4H),3.05～2.81(m,2H),1.26(d,J＝4.2Hz,3H),0.84(d,J＝7.0Hz,2H),0.64(d,J＝4.4Hz,2H)。
实施例84：4-(环丙氨基)-2-(((R)-2,3,4,5-四氢-3-丙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(84)
Figure GDA0002385225960000632
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(R)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-丙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝399.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppmδ9.26(s,0H),9.09(s,0H),8.43(d,J＝24.6Hz,0H),7.74(s,0H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,0H),5.22(s,0H),4.07(ddd,J＝58.4,12.4,3.5Hz,1H),3.68(s,0H),3.38(dd,J＝13.9,7.3Hz,2H),3.17(d,J＝7.3Hz,0H),2.50(s,1H),1.50(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),0.94–0.73(m,2H),0.49(s,2H)。
实施例85：4-(环丙氨基)-2-(((R)-2,3,4,5-四氢-3-丁氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(85)
Figure GDA0002385225960000641
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(R)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-丁氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝413.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:10.06(s,1H),9.63(s,1H),8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.51(s,1H),7.00(s,2H),6.71-6.74(m,1H),4.18-4.22(m,1H),4.04-4.05(m,1H),3.43-4.00(m,4H),3.15-3.22(m,2H),2.93-2.98(m,1H),1.43-1.50(m,2H),1.23-1.39(m,2H),0.82-0.89(m,6H),0.62(s,2H)。
实施例86：4-(环丙氨基)-2-(((R)-2,3,4,5-四氢-3-甲氧乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(86)
Figure GDA0002385225960000642
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(R)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-甲氧乙氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝415.5。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.29(s,1H),6.91-7.01(m,3H),4.26(s,2H),3.86-3.91(m,1H),3.72-3.74(m,2H),3.58-3.60(m,2H),3.45-3.50(m,2H),3.40(s,1H),3.05-3.16(m,1H),0.88-0.97(m,2H),0.70-0.73(m,2H)。
实施例87：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(三氘代甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(87)
Figure GDA0002385225960000651
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(三氘代甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝374.4。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.69(s,1H),9.94-9.95(m,1H),8.58(s,1H),8.27(s,1H),7.72(s,1H),7.05(s,2H),6.79-6.82(m,1H),4.04-4.22(m,2H),3.63-3.65(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.23-3.27(m,1H),2.98-3.06(m,1H),0.67-0.85(m,2H),0.65-0.66(m,2H)。
实施例88：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-戊氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(88)
Figure GDA0002385225960000652
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-戊氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝427.2。
1H-NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ:ppm 8.28(s,1H),6.90(m,3H),3.81(m,1H),3.60(m,2H),3.48(m,2H),3.35(m,2H),1.44(m,2H),1.39(m,2H),0.97(m,4H),0.70(m,2H)。
实施例89：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(89)
Figure GDA0002385225960000661
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝427.2。
实施例90：4-((5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-2-((S)-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(90)
Figure GDA0002385225960000662
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝481.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.50(s,1H),8.57(s,1H),8.29(br,1H),7.71(br,1H),6.93(br,1H),6.73(d,J＝8.6,1H),6.72(s,1H)，4.24～4.19(m,1H),4.11～4.06(m,2H),3.65～3.62(m,1H),3.45～3.37(m,1H),3.30(s,3H),3.26～3.19(m,1H),2.12～2.07(m,3H),1.74～1.65(m,8H),1.50～1.46(m,2H)。
实施例91：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-乙氧羰基甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(91)
Figure GDA0002385225960000663
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-乙氧羰基甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝443.5。
1H-NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ:ppm 8.27(s,1H),6.89-6.92(m,3H),4.20-4.37(m,4H),3.88-3.95(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.40-3.47(m,1H),3.04-3.11(m,1H),1.27-1.33(m,3H),0.95-0.97(m,2H),0.92-0.94(m,2H)。
实施例92：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(2-羟基乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(92)
Figure GDA0002385225960000671
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(2-羟基乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝401.2。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:ppm 8.30(s,1H),6.93(m,3H),4.28(m,2H),3.74(m,1H),3.63(m,4H),3.48(m,2H),3.07(m,1H),0.97(m,2H),0.70(m,2H)。
实施例93：4-((5-甲氧基金刚烷-2-基)氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(93)
Figure GDA0002385225960000672
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝495.6。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 8.32(s,1H),6.85-6.88(m,1H),6.78(s,2H),4.19-4.33(m,3H),3.70-3.74(m,1H),3.52-3.53(m,1H),3.38-3.48(m,5H),3.28(s,3H),2.21-2.28(m,3H),1.86-1.89(m,8H),1.60-1.65(m,2H)。
实施例94：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-羧基甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(94)
Figure GDA0002385225960000681
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-羧基甲氧基苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝415.4。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:ppm 8.29(s,1H),6.89-6.97(m,3H),4.29-4.31(m,2H),4.24(s,2H),3.90-3.97(m,2H),3.05-3.12(m,1H),0.91-0.97(m,2H),0.68-0.73(m,2H)。
实施例95：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(2-乙氧基乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(95)
Figure GDA0002385225960000682
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(2-乙氧基乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝429.2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.29(s,1H),9.73(d,J＝3.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.05(s,1H),7.55(s,1H),7.01(s,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),4.13(ddd,J＝49.6,12.6,3.9Hz,2H),3.78(dd,J＝6.6,4.9Hz,1H),3.49(m,7H),3.21(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.99(td,J＝7.2,3.7Hz,1H),1.09(m,3H),0.84(m,2H),0.63(m,2H).
实施例96：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(2-异丙氧基乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(96)
Figure GDA0002385225960000691
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(2-异丙氧基乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝443.2。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:ppm 8.28(s,1H),6.87(m,3H),3.88(m,1H),3.69(m,2H),3.63(m,2H),3.40(m,1H),3.32(m,1H),3.09(m,1H),1.16(m,6H),0.96(m,2H),0.71(m,2H)。
实施例97：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(97)
Figure GDA0002385225960000692
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝441.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 9.88(s,1H),9.43(s,1H),8.46(s,1H),7.02-7.05(m,2H),6.68-6.70(m,1H),4.21-4.22(m,1H),3.93-4.04(m,4H),3.15-3.19(m,2H),2.91-2.97(m,2H),1.79-1.89(m,4H),1.51-1.59(m,2H),0.79-0.86(m,2H),0.53-0.58(m,2H)。
实施例98：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(3-甲氧基丙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(98)
Figure GDA0002385225960000701
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(3-甲氧基丙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝429.2。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:ppm 8.27(s,1H),6.91(m,3H),3.81(m,1H),3.60(m,2H),3.48(m,2H),3.35(s,3H),3.32(m,4H),3.08(m,1H),1.89(m,2H),0.97(m,2H),0.70(m,2H)。
实施例99：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(四氢-2H-2-吡喃甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(99)
Figure GDA0002385225960000702
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(四氢-2H-2-吡喃甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝455.5。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:ppm 8.37(s,1H),7.17-7.18(m,1H),7.07-7.11(m,1H),6.74-6.77(m,1H),4.24-4.30(m,2H),4.01-4.11(m,1H),3.95-4.00(m,2H),3.74-3.82(m,1H),3.40-3.60(m,5H),2.90-2.96(m,1H),1.49-1.65(m,4H),0.85-0.94(m,4H),0.58-0.60(m,2H).
实施例100：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(4-甲氧基丁氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(100)
Figure GDA0002385225960000703
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(4-甲氧基丁氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝443.2。
实施例101：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(101)
Figure GDA0002385225960000711
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝441.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.25(s,1H),9.72(s,1H),8.45-8.57(m,1H),8.13(s,1H),7.56(s,1H),6.92-7.05(m,2H),6.73-6.76(m,1H),4.22-4.39(m,2H),4.05-4.10(m,4H),3.71-3.81(m,2H),3.55-3.60(m,1H),3.25-3.28(m,2H),2.95-3.01(m,1H),1.25(s,3H),0.83-0.88(m,2H),0.65-0.70(m,2H).
实施例102：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-((四氢吡喃-3-基)甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(102)
Figure GDA0002385225960000712
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-((四氢吡喃-3-基)甲氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯。
ESI-MS:[M+H]+＝455.2。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ:ppm 8.28(s,1H),6.87-6.99(m,3H),4.14-4.32(m,2H),3.94-3.98(m,1H),3.74-3.87(m,2H),3.37-3.52(m,5H),3.29-3.30(m,1H),3.04-3.12(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.59-1.68(m,2H),1.13-1.43(m,1H),0.91-0.97(m,2H),0.68-0.73(m,2H).
实施例103：4-(环丙氨基)-2-(((S)-2,3,4,5-四氢-3-(2-(叔丁氧基)乙氧基)苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(103)
Figure GDA0002385225960000721
本实施例化合物的制备可以按照前述制备实施例26的类似的步骤方法进行，不同之处在于使用中间体(S)-7-氨基-2,3,4,5-四氢-3-(2-(叔丁氧基)乙氧基)苯并[b][1,4]噁嗪。
ESI-MS:[M+H]+＝457.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 10.32(br,1H),9.75(s,1H),8.45(s,1H),8.08(br,1H),7.57(s,1H),7.00(s,2H),6.73-6.76(m,1H),4.18-4.24(m,1H),4.02-4.07(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.53-3.56(m,2H),3.37-3.44(m,3H),3.17-3.24(m,1H),2.96-3.02(m,1H),1.15(s,9H),0.82-0.88(m,2H),0.60-0.65(m,2H).
实验例：本发明实施例化合物对TYK2激酶活性抑制的测定。
TYK2激酶活性抑制试验：使用ADP-GloTM Kinase Assay(Promega,V9102)的方法测定待测化合物对TYK2激酶的抑制活性。
TYK2激酶(购自Life Technologies，货号：PR8440C)使用反应缓冲液(40mM Tris-HCl，pH7.5；20mM MgCl2；0.1mg/mLBSA；1mM DTT)稀释到2倍终浓度(0.8ng/mL)，以5μL/孔加入384板孔。将待测药物从10μM开始进行10倍梯度稀释，设置6个浓度点，并以2.5μL/孔加入384孔板实验孔。阴性对照孔加入5μL水和2.5μL缓冲液，阳性对照孔加入5μLTYK2和2.5μL水。室温下孵育10分钟后，然后加入底物ATP和polyE4Y1(Sigma，P0275)2.5μL/孔，充分混匀后室温下反应60分钟。反应结束后，按照试剂盒说明书进行激酶活性检测。首先加入10μL/孔ADP-Glo反应试剂，混匀，室温下反应40分钟，加入20μL/孔激酶检测试剂，混匀后室温反应30分钟，检测并计算待测药物IC50。
实验结果如表2所示。
表2
Figure GDA0002385225960000731
Figure GDA0002385225960000741
其中，A表示IC50值<10nM；
B表示10nM<IC50值<100nM。
从上述试验例的结果可知，本发明实施例中的各种新型嘧啶酰氨类化合物具有显著的TYK2激酶抑制活性。
JAK1激酶活性抑制试验：使用ADP-GloTM Kinase Assay(Promega,V9102)的方法测定待测化合物对JAK1激酶的抑制活性。
实验结果如表3所示。
表3
Figure GDA0002385225960000742
Figure GDA0002385225960000751
其中，A表示IC50值<10nM；
B表示10nM<IC50值<100nM。
从上述试验例的结果可知，本发明实施例中的各种新型嘧啶酰氨类化合物具有显著的JAK1激酶抑制活性。
JAK2激酶活性抑制试验：使用ADP-GloTM Kinase Assay(Promega,V9102)的方法测定待测化合物对JAK2激酶的抑制活性。
实验结果如表4所示。
表4
Figure GDA0002385225960000752
Figure GDA0002385225960000761
其中，A表示IC50值<10nM；
B表示10nM<IC50值<100nM。
从上述试验例的结果可知，本发明实施例中的各种新型嘧啶酰氨类化合物具有显著的JAK2激酶抑制活性。
JAK3激酶活性抑制试验：使用ADP-GloTM Kinase Assay(Promega,V9102)的方法测定待测化合物对JAK3激酶的抑制活性。
实验结果如表5所示。
表5
Figure GDA0002385225960000762
Figure GDA0002385225960000771
其中，A表示IC50值<10nM；
B表示10nM<IC50值<100nM。
从上述试验例的结果可知，本发明实施例中的各种新型嘧啶酰氨类化合物具有显著的JAK3激酶抑制活性。
SYK激酶活性抑制试验：使用ADP-GloTM Kinase Assay(Promega,V9102)的方法测定待测化合物对SYK激酶的抑制活性。
实验结果如表6所示。
表6
Figure GDA0002385225960000772
Figure GDA0002385225960000781
其中，A表示IC50值<10nM；
B表示10nM<IC50值<100nM。
从上述试验例的结果可知，本发明实施例中的各种新型嘧啶酰氨类化合物具有显著的SYK激酶抑制活性。

Claims (17)

1.一种化合物，其选自于由下述通式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体和其药学上可接受的盐所组成的组中，
Figure FDA0003855853530000011
其中，
Q选自羧基、氰基、ORa、NHRb或SO2Rc；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C8杂环基、取代或未取代的C6～C12芳基、取代或未取代的C4～C12杂芳基；
取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C12芳基或C4～C12杂芳基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C3～C8环烷基；
m为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Q选自ORa、NHRb；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C4直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C6杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C4～C10杂芳基；
取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C3～C6环烷基；
m为0或1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Q选自ORa、NHRb；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C3～C6环烷基；
R1选自氢或甲基；
m为0。
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自以下基团：
Figure FDA0003855853530000021
R’、R”各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基；
a为1～5的整数，b为1～5的整数。
5.化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构式所示的化合物所组成的组：
Figure FDA0003855853530000031
Figure FDA0003855853530000041
6.一种化合物，其选自于由下述通式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体和其药学上可接受的盐所组成的组中，
Figure FDA0003855853530000042
其中，
Q选自氢、羧基、氰基、ORa、NHRb或SO2Rc；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C8杂环基、取代或未取代的C6～C12芳基、取代或未取代的C4～C12杂芳基；
取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C12芳基或C4～C12杂芳基、C1～C6烷基磺酰氨烷基、C1～C6烯基烷基、C1～C6炔基烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C3～C8环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；
m为0或1。
7.根据权利要求6所述的化合物，其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Q选自氢、ORa、NHRb；
R1选自氢或C1～C3烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C4直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C6杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C4～C10杂芳基；
取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C1～C6烷氧烷基、C1～C6烷氨烷基、C1～C6烷基磺酰烷基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基、C1～C6烷基磺酰氨烷基、C1～C6烯基烷基、C1～C6炔基烷基；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C3～C6环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6烷胺羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；
m为0或1。
8.根据权利要求6或7所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Q选自氢、ORa、NHRb；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C3～C6环烷基、三氟甲基、三氘甲基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6烷胺烷基、C1～C6烷氧烷基、C3～C8杂环基烷基、C1～C6烷氧羰基烷基、C1～C6烷胺羰基烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6羧基烷基；
R1选自氢或甲基；
m为0。
9.根据权利要求6或7所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自以下基团：
Figure FDA0003855853530000051
Figure FDA0003855853530000061
R’、R”各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、羧基、C1～C6直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C3～C8杂环基、C6～C10芳基或C4～C10杂芳基；
a为1～5的整数，b为1～5的整数，o为1～5的整数。
10.化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构式所示的化合物所组成的组：
Figure FDA0003855853530000062
Figure FDA0003855853530000071
Figure FDA0003855853530000081
Figure FDA0003855853530000091
Figure FDA0003855853530000101
11.一种药物组合物，包含权利要求1至10中任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有抗炎药中的至少一种，所述抗炎药为非甾体类抗炎药。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有抗炎药中的至少一种，所述抗炎药选自非特异性环氧合酶-2抑制剂、特异性环氧合酶-2抑制剂、皮质激素类、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、水杨酸酯或盐、免疫抑制剂或甲氨蝶呤。
14.如权利要求1至10任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐在用于制备TYK2激酶、JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶或SYK激酶抑制剂中的用途。
15.如权利要求1至10任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐在用于制备预防或治疗TYK2激酶、JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶或SYK激酶相关疾病的药物中的用途。
16.权利要求1至10任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐或权利要求11或12所述的药物组合物在用于制备通过抑制TYK2激酶、JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶或SYK激酶的活性来治疗疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求15或16所述的用途，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症；
所述自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；
所述炎性疾病包括炎症性肠病、类风湿关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；
所述癌症包括白血病和实体瘤。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4253375A1 (en) * 2020-11-26 2023-10-04 Artivila (ShenZhen) Innovation Center, Ltd. Amide compound, pharmaceutical composition and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083800A (zh) * 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN102740847A (zh) * 2009-12-29 2012-10-17 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN104262328A (zh) * 2013-09-18 2015-01-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
CA2693594A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
WO2009145856A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
US8455493B2 (en) * 2008-12-08 2013-06-04 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
CN102265441B (zh) * 2008-12-31 2014-09-03 圣戈本陶瓷及塑料股份有限公司 sofc阴极以及用于共烧制的电池以及堆叠体的方法
NZ605988A (en) * 2010-06-23 2014-11-28 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083800A (zh) * 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN102740847A (zh) * 2009-12-29 2012-10-17 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN104262328A (zh) * 2013-09-18 2015-01-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物

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