CN105878197A - 利奥西呱口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利奥西呱口崩片及其制备方法。所述口崩片是一种包含利奥西呱、填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂的药物组合物，所述制备方法采用湿法制粒压片法。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的利奥西呱口崩片，该剂型能提高患者的服药顺应性，有利于疾病的治疗。

Description

利奥西呱口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种包含利奥西呱的口崩片及其制备方法。

技术背景

利奥西呱于2013年10月8日由FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压，是首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂。sGC是一种重要的信号转导酶，能够被NO激活而催化cGMP的合成，即经典的NO-sGC-cGMP信号通路。肺动脉高压患者NO合成不足，NO供体类药物虽然有效但半衰期短。利奥西呱既可同NO协同作用，也可以独立于NO作用，直接激活sGC，从而上调第二信使cGMP。临床研究表明，利奥西呱治疗肺动脉高压不仅疗效好，而且易耐受，不良反应轻微，具有广阔的市场前景。

利奥西呱化学名为4,6-二氨基-2- [1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基] -5-嘧啶基（甲基）氨基甲酸甲酯，是一种白色至淡黄色结晶性物质，具体化学结构如下。25℃条件下，利奥西呱在水中的溶解度为4mg/L，在乙醇中的溶解度为800mg/L，在0.1MHCl中的溶解度为250mg/L，在pH为7的磷酸盐缓冲液中的溶解度为3mg/L。

到目前为止，上市的利奥西呱制剂只有普通片，剂型单一，无法满足特殊病人（如吞咽困难、不配合服药、严重伤残患者）的用药需求。口崩片服用后遇唾液即迅速崩解分散成细微颗粒，随吞咽动作即可进入胃肠道起效，提高了患者的服药顺应性，而且药物在胃肠道分布面积大，吸收点多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。因此，开发利奥西呱口崩片具有广阔的市场前景。

利奥西呱在水中溶解度较低，为解决此问题，CN201410635422.6公开了一种包含利奥西呱的固体药物制剂，其采用水溶性聚合物材料作为药物载体，经加热、高速搅拌、低温冷却、粉碎制备成固体分散体，制备工艺复杂。本发明将利奥西呱与可溶性填充剂共微粉化处理，增加了药物的溶解性，有利于药物的吸收，提高了药物的生物利用度，同时制备工艺简单、成本低廉，适合商业化生产。

发明内容

本发明提供了一种包含利奥西呱的口崩片及其制备方法。根据本发明制备得到的利奥西呱口崩片具有口服后崩解迅速，口感良好，服用方便，生物利用度高的特点，而且制备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。

本发明提供的利奥西呱口崩片所包含的组分及其重量百分比如下：

利奥西呱 1-10%

填充剂 20-80%

崩解剂 5-30%

润湿剂与粘合剂 0.5-20%

矫味剂 2-6%

润滑剂 0.5-5%

本发明中所述利奥西呱与部分填充剂共微粉至粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。本发明中所述利奥西呱与填充剂共微粉的比例为1:1~1:20，优选为1:10。

本发明中所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇。

本发明中所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，其加入方式为内外加。

本发明中所述润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种或两种，粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，润湿剂与粘合剂优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素溶解于20%乙醇水溶液中。

本发明中所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种，优选为阿司帕坦或香精。

本发明中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，优选为硬脂酸镁或滑石粉。

本发明中所述利奥西呱口崩片制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药与填充剂共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂溶液，制备软材；

（3）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

利用本发明的技术方案，可以制备得到不同含量规格的利奥西呱口崩片，其口味芳香清爽，无砂砾感，崩解时间短，服用后容易吞咽且生物利用度高。同时本发明采用的制备工艺简便易行，具有很好的推广前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例1：

成分名称	重量比例（%）
		利奥西呱	2.5%
甘露醇	50%
		微晶纤维素	22%
羧甲基淀粉钠	20%
		聚维酮	1%
阿司帕坦	2.5%
		微粉硅胶	1%
硬脂酸镁	1%

制备方法：

（1）将利奥西呱与甘露醇按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的聚维酮溶解于20%的乙醇水溶液中，制成浓度为3%的聚维酮溶液；

（3）将共粉物、处方剩余量的甘露醇、微晶纤维素、处方量10%的羧甲基淀粉钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量的聚维酮溶液，制备软材；

（4）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒；

（5）向（4）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、处方剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（6）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例2：

成分名称	重量比例（%）
		利奥西呱	2.5%
甘露醇	42%
		微晶纤维素	30%
交联羧甲基纤维素钠	20%
		羟丙基纤维素	2%
阿司帕坦	2.5%
		硬脂酸镁	1%

制备方法：

（1）将利奥西呱与甘露醇按1:8共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的羟丙基纤维素溶解于20%的乙醇水溶液中，制成浓度为5%的羟丙基纤维素溶液；

（3）将共粉物、处方剩余量的甘露醇、微晶纤维素、处方量10%的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量的羟丙基纤维素溶液，制备软材；

（4）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒；

（5）向（4）中所得干颗粒中加入硬脂酸镁、处方剩余量的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；

（6）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例3：

成分名称	重量比例（%）
		利奥西呱	2.5%
甘露醇	50%
		预胶化淀粉	20%
交联聚维酮	20%
		羟丙基纤维素	2%
阿司帕坦	2%
		柠檬香精	1.5%
微粉硅胶	1%
		硬脂酸镁	1%

制备方法：

（1）将利奥西呱与甘露醇按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的羟丙基纤维素溶解于20%的乙醇水溶液中，制成浓度为5%的羟丙基纤维素溶液；

（3）将共粉物、处方剩余量的甘露醇、预胶化淀粉、处方量10%的交联聚维酮、阿司帕坦、柠檬香精过筛混合均匀后，加入处方量的羟丙基纤维素溶液，制备软材；

（4）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒；

（5）向（4）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、处方剩余量的交联聚维酮，混合均匀；

（6）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例4：

成分名称	重量比例（%）
		利奥西呱	2.5%
乳糖	50%
		微晶纤维素	20%
交联聚维酮	12%
		羧甲基淀粉钠	8%
羟丙基甲基纤维素	4%
		甜菊苷	1.5%
微粉硅胶	1.5%
		硬脂酸镁	0.5%

制备方法：

（1）将利奥西呱与乳糖按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将共粉物、处方剩余量的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甜菊苷过筛混合均匀后，加入适量浓度为20%的乙醇水溶液，制备软材；

（3）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

验证实验：

取按照本发明制备的利奥西呱口崩片，分别测定其硬度、脆碎度、崩解时限，并由健康志愿者品尝口感，结果如下（平均值，n=6）：

检测项	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					硬度（N）	42	45	36	38
脆碎度（%）	0.32	0.29	0.35	0.32
					崩解时限（s）	30	35	26	28
口感	微甜，无砂砾感	微甜，无砂砾感	微甜，无砂砾感，有水果香味	微甜，无砂砾感

由上表可见，按本发明制备的利奥西呱口崩片，其硬度在30~50N范围内，脆碎度<0.5%，可保证包装和运输过程中口崩片的完整性；崩解时限均在30s左右，且口感良好，有利于提高患者的服药顺应性。

Claims (9)

1.一种包含利奥西呱的口崩片，其特征在于其以利奥西呱为有效药物成分，此外还含有和药物兼容性良好的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂等，以重量百分比计，各组分的比例如下：

利奥西呱 1-10%

填充剂 20-80%

崩解剂 5-30%

润湿剂与粘合剂 0.5-20%

矫味剂 2-6%

润滑剂 0.5-5%。

2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于利奥西呱与部分填充剂共微粉至粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。

3.根据权利要求2所述的共粉物，其特征在于利奥西呱与填充剂的比例为1:1~1:20，优选为1:10。

4.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇。

5.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，其加入方式为内外加。

6.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种或两种，粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，润湿剂与粘合剂优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素溶解于20%乙醇水溶液中。

7.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种，优选为阿司帕坦或香精。

8.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，优选为硬脂酸镁或滑石粉。

9.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药与填充剂共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂溶液，制备软材；

（3）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。