CN108721243A - 克唑替尼药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及克唑替尼药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物降低了辅料用量，便于服用，有利于提高患者顺应性；且本发明的药物组合物安全稳定，具有良好的溶出度。本发明所提供的克唑替尼药物组合物的制备方法操作简便、无溶剂残留、适合工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂领域，其涉及克唑替尼的药物组合物及其制备方法。
背景技术
肺癌是当前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究中心最新统计数据，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例，其中约104万是肺癌患者，占发病率的11.6％。在美国，非小细胞肺癌(non-small lung cancer，NSCLS)的发生率约占所有肺癌病例的85％，而且是癌症死亡的主要原因。随着中国城市工业化、人口老龄化、农村城市化的推进和人们不良生活方式的存在，肺癌的发病率也呈现逐年增长的趋势。据全国肿瘤防治研究办公室提供的资料：2000-2005年，中国肺癌的发病人数增加了12万，其中男性肺癌患者增至33万人，女性患者增至12万人；说明肺癌已经成为严重威胁人类健康和生存的主要疾病。其中，NSCLC不仅发病率高，而且恶性程度高，容易复发转移，且一般确诊时病情已发展到晚期。传统化疗和放疗虽能在一定程度上改善NSCLC患者的病情，但治疗现状依然不理想。随着人们对NSCLC发生发展的分子机制了解越来越深入，特异性高、不良反应低的分子靶向治疗的研究和临床应用成为了当前NSCLC治疗的热点。
克唑替尼是由辉瑞公司研制开发的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年8月，克唑替尼获美国FDA批准，其胶囊剂上市，商品名为2012年10月在欧洲上市；2013年获CFDA批准在中国上市，商品名为上市规格为：0.2g和0.25g，用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克唑替尼原料药几乎不溶于水，且用药规格却较大，辅料用量相对较少，因此对制剂的要求较高。特别是0.25g规格的胶囊，在辅料重量仅占胶囊内容物重量的50％时，仍需用0号胶囊填充，不便于患者吞咽服用；患者在服用过程中存在不适，用药顺应性差。
CN104971054A提供了一种克唑替尼胶囊及其制备方法，其制备方法为流化床一步制粒、混合、灌装胶囊。其中流化床制粒过程需要使用有机溶剂，并且需要烘干。
因此，亟需寻找一种辅料含量低、质量稳定且安全性高的克唑替尼的药物组合物。
发明内容
一方面，本申请提供一种包含克唑替尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，赋形剂占药物组合物的重量百分比为15-40％；其中，填充剂占药物组合物重量百分比为10-35％；崩解剂占药物组合物重量百分比为1-10％；润滑剂占药物组合物重量百分比为2-6％；所述克唑替尼的粒度分布满足X50≤6μm，X90≤26μm。
在本申请的一些实施例中，所述克唑替尼的粒度分布满足X10≤2μm，X50≤6μm，X90≤26μm。在本申请的一些典型的实施例中，所述克唑替尼的粒度分布满足X10＝0.5-1.5μm，X50＝2-6μm，X90＝8-26μm。在本申请的一些更为典型的实施例中，所述克唑替尼的粒度分布满足X10＝0.7-1.4μm，X50＝3.9-6μm，X90＝10.7-25μm。
在本申请的一些实施例中，所述克唑替尼的含水量≤1.0％。
在本申请的一些实施例中，所述赋形剂占药物组合物的重量百分比为20-37.5％；填充剂占药物组合物重量百分比为15-32％；崩解剂占药物组合物重量百分比为1-8％；润滑剂占药物组合物重量百分比为2-6％。
在本申请的一些典型的实施例中，所述赋形剂占药物组合物的重量百分比为30-35％；填充剂占药物组合物重量百分比为25-28％；崩解剂占药物组合物重量百分比为3-5％；润滑剂占药物组合物重量百分比为3-6％。
在本申请的一些更为典型的实施例中，所述赋形剂占药物组合物重量百分比为34.2％；填充剂占药物组合物重量百分比为26.3％；崩解剂占药物组合物重量百分比为3.2％；润滑剂占药物组合物重量百分比为4.7％。
在本申请中，所述赋形剂是指在克唑替尼药物组合物中除主药以外的附加物，包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或多种。在本申请的一些实施例中，所述赋形剂选自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述赋形剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种；在本申请的一些更为典型的实施例中，所述赋形剂选自无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种。
在本申请的一些实施例中，所述填充剂包括但不限于乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、无水磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述填充剂为无水磷酸氢钙和/或微晶纤维素。
在本申请的一些实施例中，所述崩解剂包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠的一种或多种；在本申请的一些实施例中，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。
在本申请的一些实施例中，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁和/或二氧化硅。
在本申请的一些实施例中，所述填充剂为无水磷酸氢钙和微晶纤维素，所述崩解剂为羧甲淀粉钠，所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅。在本申请的一些实施例中，所述无水磷酸氢钙占药物组合物的重量百分比为8-20％、微晶纤维素占药物组合物的重量百分比为5-15％、羧甲淀粉钠占药物组合物的重量百分比1-5％、二氧化硅占药物组合物的重量百分比1-5％、硬脂酸镁占药物组合物的重量百分比1-3％。
在本申请的一些更为典型的实施例中，所述无水磷酸氢钙占药物组合物的重量百分比为14-18％、微晶纤维素占药物组合物的重量百分比为9-14％、羧甲淀粉钠占药物组合物的重量百分比1-5％、二氧化硅占药物组合物的重量百分比1-3％、硬脂酸镁占药物组合物的重量百分比1.8-3％。
在本申请的一些更为典型的实施例中，所述无水磷酸氢钙占药物组合物的重量百分比为15.8％、微晶纤维素占药物组合物的重量百分比为10.5％、羧甲淀粉钠占药物组合物的重量百分比为3.2％、二氧化硅占药物组合物的重量百分比为2.9％、硬脂酸镁占药物组合物的重量百分比为1.8％。
另一方面，本申请提供一种包含前述克唑替尼药物组合物的固体制剂，所述的固体制剂形式可以是颗粒剂、片剂或胶囊。在本申请的一些实施例中，所述的固体制剂呈胶囊形式；在本申请的一些实施例中，所述的固体制剂为每单位制剂含200mg克唑替尼的胶囊；在本申请的一些实施例中，所述的固体制剂为每单位制剂含200mg克唑替尼、胶囊壳型号为1号的胶囊；在本申请的一些实施例中，所述的固体制剂为每单位制剂含250mg克唑替尼的胶囊；在本申请的一些实施例中，所述的固体制剂为每单位制剂含250mg克唑替尼、胶囊壳型号为1号的胶囊。
在本申请的一些实施例中，每单位制剂的前述克唑替尼药物组合物包含克唑替尼200mg、无水磷酸氢钙48mg、微晶纤维素32mg、羧甲淀粉钠9.6mg、二氧化硅8.8mg、硬脂酸镁5.6mg。
在本申请的一些实施例中，每单位制剂的前述克唑替尼药物组合物包括克唑替尼250mg、无水磷酸氢钙60mg、微晶纤维素40mg、羧甲淀粉钠12mg、二氧化硅11mg、硬脂酸镁7mg。
再一方面，本申请提供了前述克唑替尼药物组合物在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途；优选经FDA或CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、晚期(转移性)ROS-1阳性非小细胞肺癌。
再一方面，本申请提供了一种包含克唑替尼的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)克唑替尼原料药气流粉碎，测定并控制粒度分布满足X50≤6μm，X90≤26μm；
2)将气流粉碎后的克唑替尼原料药与填充剂A和润滑剂A混合后，过粉碎整粒机；再加入填充剂B和崩解剂，充分混合，过粉碎整粒机，加入润滑剂B，充分混合；
3)将步骤2)得到的混合物干法制粒；整粒；
4)加入润滑剂C，总混；制备得到克唑替尼药物组合物；
其中，填充剂A选自乳糖，甘露醇，淀粉或无水磷酸氢钙；填充剂B选自微晶纤维素或无水磷酸氢钙；崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂A为二氧化硅；润滑剂B为硬脂酸镁；润滑剂C为硬脂酸镁；其中填充剂A和填充剂B不同。
在本申请的一些典型实施例中，填充剂A为无水磷酸氢钙，填充剂B为微晶纤维素，崩解剂为羧甲淀粉钠，润滑剂A为二氧化硅，润滑剂B为硬脂酸镁，润滑剂C为硬脂酸镁。
在本申请的一些实施例中，填充剂A:填充剂B的质量比为0.8～2.5:1；润滑剂A:润滑剂B:润滑剂C的质量比为1～6:1.2～6:1；
在本申请的一些典型的实施例中，填充剂A:填充剂B的质量比为1～1.7:1；润滑剂A:润滑剂B:润滑剂C的质量比为1.3～5.5:1.6～2.7:1；
在本申请的一些更为典型的实施例中，填充剂A:填充剂B的质量比为1.5:1；润滑剂A:润滑剂B:润滑剂C的质量比为5.5:2.5:1。
在本申请的一些实施例中，上述步骤1)中，控制粒度分布满足X10≤2μm，X50≤6μm，X90≤26μm。在本申请的一些典型的实施例中，上述步骤1)中，控制粒度分布满足X10＝0.5-1.5μm，X50＝2-6μm，X90＝8-26μm。在本申请的一些具体实施例中，上述步骤1)中，控制粒度分布满足X10＝0.7-1.4μm，X50＝3.9-6μm，X90＝10.7-25μm。
在本申请的一些实施例中，前述制备方法任选地进一步包含步骤5)，即将步骤4)制得的药物组合物灌装入胶囊壳中；
在本申请的一些实施例中，步骤5)为将步骤4)制得的药物组合物灌装入1号胶囊壳中，其中每粒胶囊含200mg克唑替尼；在本申请的一些实施例中，步骤5)为将步骤4)制得的药物组合物灌装入1号胶囊壳中，其中每粒胶囊含250mg克唑替尼。
本申请实施例的药物组合物及其固体制剂具有良好的溶出度。参照实施例13的溶出度测定方法，本申请实施例制得的固体制剂(固体制剂放置0月)在30min时的溶出度均≥96％。
本申请实施例的药物组合物及其固体制剂具有良好的安全性和稳定性。参照实施例13的含量测定方法，本申请实施例制得的固体制剂(固体制剂放置0月)中，克唑替尼的含量约100％，有关物质较低，最大单杂≤0.05％(HPLC峰面积百分比)，且在留样18个月的过程中外观、溶出度、含量和有关物质与0月比较均无明显差异。
本申请中，所述克唑替尼原料药可以通过购买得到，也可以参照现有技术制备获得，所述的现有技术包括但不限于ZL201210009870.6、ZL201210038110.8或ZL201310608753.6。
本申请中，如无特殊定义，以下术语具有如下所示的定义：
X10≤Xi：表示在该被测样品中，粒径小于Xi的颗粒不小于总体积的10％。
X50≤Xi：表示在该被测样品中，粒径小于Xi的颗粒不小于总体积的50％。
X90≤Xi：表示在该被测样品中，粒径小于Xi的颗粒不小于总体积的90％。
“每单位制剂”对于片剂或胶囊而言，是指每片片剂或每粒胶囊。
本申请中，申请人意外发现通过特殊的粒度分布控制和配方选择，可以得到辅料含量低且质量稳定的包含克唑替尼的药物组合物；本申请的药物组合物降低了辅料用量，便于服用，有利于提高患者顺应性，而且降低了制剂原料成本；本申请的药物组合物安全稳定，含量和有关物质符合规定；本申请的药物组合物具有良好的溶出度。本申请所提供的包含克唑替尼的药物组合物的制备方法操作简便、无溶剂残留、适合工业化生产。
实施例
以下以具体的实施例示例性说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于所述的实施例的范围。所采用的试剂均为市售产品。
对比实施例1
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 无水磷酸氢钙 | 60 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 羧甲淀粉钠 | 12 |
| 二氧化硅 | 11 |
| 硬脂酸镁(1) | 5 |
| 硬脂酸镁(2) | 2 |
制备方法：
将克唑替尼过100目筛，收集物料，测定粒度分布(激光粒度仪)，X10＝14.35μm，X50＝35.49μm，X90＝71.10μm；控制含水量≤2.0％。将过筛后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例1
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 无水磷酸氢钙 | 60 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 羧甲淀粉钠 | 12 |
| 二氧化硅 | 11 |
| 硬脂酸镁(1) | 5 |
| 硬脂酸镁(2) | 2 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力3bar，粉碎压力4bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝0.78μm，X50＝5.86μm，X90＝24.18μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定总混所得产物中的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例2
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 无水磷酸氢钙 | 60 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 羧甲淀粉钠 | 12 |
| 二氧化硅 | 11 |
| 硬脂酸镁(1) | 5 |
| 硬脂酸镁(2) | 2 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝1.33μm，X50＝4.73μm，X90＝10.72μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例3
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 200 |
| 无水磷酸氢钙 | 48 |
| 微晶纤维素 | 32 |
| 羧甲淀粉钠 | 9.6 |
| 二氧化硅 | 8.8 |
| 硬脂酸镁(1) | 4 |
| 硬脂酸镁(2) | 1.6 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝0.75μm，X50＝3.96μm，X90＝16.64μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例4
处方：
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝1.33μm，X50＝4.73μm，X90＝10.72μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm；加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例5
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 无水磷酸氢钙 | 58 |
| 微晶纤维素 | 35 |
| 羧甲淀粉钠 | 19 |
| 二氧化硅 | 11 |
| 硬脂酸镁(1) | 5 |
| 硬脂酸镁(2) | 2 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝1.33μm，X50＝4.73μm，X90＝10.72μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm；加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定中间体含量；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例6
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 无水磷酸氢钙 | 55 |
| 微晶纤维素 | 35 |
| 羧甲淀粉钠 | 19 |
| 二氧化硅 | 11 |
| 硬脂酸镁(1) | 8 |
| 硬脂酸镁(2) | 3 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝1.33μm，X50＝4.73μm，X90＝10.72μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)总混；测定中间体含量；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例7
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 无水磷酸氢钙 | 54 |
| 微晶纤维素 | 54 |
| 羧甲淀粉钠 | 13 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 硬脂酸镁(1) | 5 |
| 硬脂酸镁(2) | 3 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝1.33μm，X50＝4.73μm，X90＝10.72μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量无水磷酸氢钙、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量羧甲淀粉钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)总混；测定中间体含量；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例8
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 乳糖 | 68 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 4 |
| 二氧化硅 | 11 |
| 硬脂酸镁(1) | 5 |
| 硬脂酸镁(2) | 2 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝1.33μm，X50＝4.73μm，X90＝10.72μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量乳糖、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)总混；测定中间体含量；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例9
处方：
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝1.33μm，X50＝4.73μm，X90＝10.72μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量甘露醇、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例10
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 甘露醇 | 38.4 |
| 无水磷酸氢钙 | 25.6 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 8.3 |
| 二氧化硅 | 6.4 |
| 硬脂酸镁(1) | 3.2 |
| 硬脂酸镁(2) | 1.3 |
制备方法：
将克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝0.75μm，X50＝3.96μm，X90＝16.64μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量甘露醇、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量交联聚乙烯吡咯烷酮、无水磷酸氢钙，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)，总混；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例11
处方：
| 处方 | 总量(mg/单位制剂) |
| 克唑替尼 | 250 |
| 淀粉 | 28.8 |
| 微晶纤维素 | 19.2 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 6.2 |
| 二氧化硅 | 4.8 |
| 硬脂酸镁(1) | 2.4 |
| 硬脂酸镁(2) | 0.96 |
制备方法：
将处方量的克唑替尼进行气流粉碎(气流粉碎参数：进料压力4bar，粉碎压力6bar)，收集物料，测定粒度分布，X10＝0.75μm，X50＝3.96μm，X90＝16.64μm；控制含水量≤1.0％。将气流粉碎后处方量的克唑替尼与处方量淀粉、二氧化硅置于料斗混合机中混合后，过粉碎整粒机，加入上述处方量交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素，充分混合，过粉碎整粒机，加入处方量硬脂酸镁(1)，料斗混合机中混合。干法制粒：送料频率：20-30Hz；压片频率：30-35Hz；切割频率：20-30Hz；制粒频率：25-35Hz；整粒筛网孔径(mm)：0.8mm。加入处方量硬脂酸镁(2)总混；测定总混所得产物的克唑替尼含量；充填1号胶囊。
实施例12溶出度试验
分别取实施例1、对比实施例1的样品，按照溶出度和释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加溶出介质pH 5.5的醋酸盐缓冲液900ml，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5、10、15、30、45和60分钟时取样测定溶出度。结果如表1所示：
表1pH 5.5的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比
| 样品批号 | 5min | 10min | 15min | 30min | 45min | 60min |
| 对比实施例1 | 48.7％ | 60.8％ | 64.5％ | 69.0％ | 72.2％ | 75.1％ |
| 实施例1 | 46.1％ | 64.7％ | 71.5％ | 77.0％ | 81.7％ | 84.1％ |
实施例13稳定性试验
分别取实施例1、实施例2，实施例3的样品，考察样品放置0、3、6、9、12、18月的稳定性，留样条件为温度：30±2℃；湿度：65±5％。溶出度测定方法：取样品按照溶出度和释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加溶出介质0.1mol/L盐酸缓冲液900ml，转速为每分钟100转，依法操作，于30分钟时取样测定溶出度；含量按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，结果如表2所示：
表2样品稳定性考察结果汇总
Claims (9)
1.一种包含克唑替尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，赋形剂占药物组合物的重量百分比为15-40％；其中，填充剂占药物组合物重量百分比为10-35％；崩解剂占药物组合物重量百分比为1-10％；润滑剂占药物组合物重量百分比为2-6％；所述克唑替尼的粒度分布满足X50≤6μm，X90≤26μm。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述赋形剂占药物组合物的重量百分比为20-37.5％；填充剂占药物组合物重量百分比为15-32％；崩解剂占药物组合物重量百分比为1-8％；润滑剂占药物组合物重量百分比为2-6％；
优选的，所述赋形剂占药物组合物的重量百分比为30-35％；填充剂占药物组合物重量百分比为25-28％；崩解剂占药物组合物重量百分比为3-5％；润滑剂占药物组合物重量百分比为3-6％；
更优选的，所述赋形剂占药物组合物重量百分比为34.2％；填充剂占药物组合物重量百分比为26.3％；崩解剂占药物组合物重量百分比为3.2％；润滑剂占药物组合物重量百分比为4.7％。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，所述赋形剂选自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或多种；优选乳糖、甘露醇、淀粉、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种；更优选无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种；
所述填充剂选自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、无水磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或多种；优选无水磷酸氢钙和/或微晶纤维素；
所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或多种；优选羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；更优选为羧甲淀粉钠；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或多种；优选为硬脂酸镁和/或二氧化硅。
4.如权利要求1所述的药物组合物，所述填充剂为无水磷酸氢钙和微晶纤维素，所述崩解剂为羧甲淀粉钠，所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述克唑替尼的粒度分布满足X10≤2μm，X50≤6μm，X90≤26μm；优选粒度分布满足X10＝0.5-1.5μm，X50＝2-6μm，X90＝8-26μm；更优选粒度分布满足X10＝0.7-1.4μm，X50＝3.9-6μm，X90＝10.7-25μm。
6.一种包含权利要求1-5任一项所述的药物组合物的固体制剂，所述的固体制剂形式选自颗粒剂、片剂或胶囊；优选胶囊形式；其中所述的固体制剂为每单位制剂含200mg或250mg克唑替尼的胶囊；更优选的，所述的固体制剂为每单位制剂含200mg或250mg克唑替尼、胶囊壳型号为1号的胶囊。
7.如权利要求5所述的固体制剂，其中所述含克唑替尼药物组合物的每单位制剂包含克唑替尼200mg、无水磷酸氢钙48mg、微晶纤维素32mg、羧甲淀粉钠9.6mg、二氧化硅8.8mg、硬脂酸镁5.6mg；或
所述含克唑替尼药物组合物的每单位制剂包含克唑替尼250mg、无水磷酸氢钙60mg、微晶纤维素40mg、羧甲淀粉钠12mg、二氧化硅11mg、硬脂酸镁7mg。
8.一种包含权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)克唑替尼原料药气流粉碎，测定并控制粒度分布满足X50≤6μm，X90≤26μm；
2)将气流粉碎后的克唑替尼原料药与填充剂A和润滑剂A混合后，过粉碎整粒机；再加入填充剂B和崩解剂，充分混合，过粉碎整粒机，加入润滑剂B，充分混合；
3)将步骤2)得到的混合物干法制粒；整粒；
4)加入润滑剂C，总混；制备得到克唑替尼药物组合物；
其中，填充剂A选自乳糖，甘露醇，淀粉或无水磷酸氢钙；填充剂B选自微晶纤维素或无水磷酸氢钙；崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂A为二氧化硅；润滑剂B为硬脂酸镁；润滑剂C为硬脂酸镁；其中填充剂A和填充剂B不同。
9.如权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途；优选经FDA或CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、晚期(转移性)ROS-1阳性非小细胞肺癌。
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