CN105362242A - 一种依普利酮分散片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依普利酮分散片，以依普利酮为药物活性成分，以崩解剂、助溶剂及辅助添加剂为非活性成分，崩解剂、助溶剂及辅助添加剂均为制备分散片剂型常用的药用分散片剂型辅料。本发明依普利酮分散片克服了依普利酮普通片由于崩解慢导致溶出缓慢、吸收不充分、生物利用度不高等缺陷，具有在水中迅速崩解形成均匀的混悬液，在胃肠道迅速崩解分散，药物分布面积扩大，吸收点增多，吸收更快，生物利用度明显高于普通片剂，且制剂稳定，服用更方便，不良反应少，更适合不同年龄高血压患者服用。

Description

一种依普利酮分散片

一、技术领域

本发明涉及一种制药剂型，具体地说是一种依普利酮分散片，属于医药技术领域。

二、背景技术

依普利酮(Eplerenone，I)是由辉瑞/法玛西亚公司开发的新一代选择性醛固酮拮抗剂，用于治疗1期和2期的高血压患者，有效率和降低收缩压与舒张压的幅度与依那普利相似。对血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体抑制药作用不佳的低肾素水平的原发性高血压患者，依普利酮也有良好的降压效果。对单纯收缩期高血压有较好的降压效果，对饮食所致肥胖相关的高血压有良好的降压作用。

依普利酮普通片剂2002年首次在美国上市，商品名为：用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好。其突出优点是对联用多种降压药未能控制的重度高血压，加用该品可使血压明显降低，尤其收缩压下降更为显著。对严重心力衰竭和心肌梗死病人，该品与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β2受体阻滞剂联用可提高生活质量和降低死亡率。

依普利酮分子不含电离结构，且在水中几乎不溶，故对依普利酮口服片而言，其在体内的崩解分散速度与生物利用度密切相关，而普通片剂由于崩解慢导致溶出缓慢，药物在胃肠分散面积小，吸收不充分，影响生物利用度，临床用药剂量增加将不可避免。日本市售片Tablets(25mg、50mg、100mg)(医薬品インタビューフォーム，2011年3月第6版)的药代动力学参数显示，其在黄种人群中，口服该品100mg/次，T_max(h)为2.3±0.8，C_max(ng/ml)为1330±236，T_1/2(h)为3.54±0.906，AUC_0-∞(ng·h/ml)为9490±3320，剂量增减对T_max、T_1/2影响不明显，剂量增加与C_max、AUC_0-∞增加不成比例关系。表明通过用药剂量增加来提高血药浓度，代价昂贵，另外，溶出缓慢导致局部浓度高及服用剂量增加，易引发腹泻、腹痛等不良反应。

为提高依普利酮片剂的生物利用度，专利CN99814110公开了微粒化依普隆(依普利酮)组合物，通过将依普利酮微粒化来提高依普利酮在体内的溶解速度，提高体内的生物利用度，但其崩解时间超过6分钟，在添加1％十二烷基硫酸钠作为助溶剂的溶出介质中，15分钟的溶出结果只能达到约90％，而该工艺步骤复杂，原料需要微粉化处理，生产成本较高。因此，急需找到一种能提高依普利酮体内生物利用度并保证其用药安全的新剂型。

三、发明内容

现有依普利酮普通片因崩解和溶出慢而影响药物充分吸收，生物利用度不高，用药剂量大，成本高，尚有腹泻、腹痛等不良反应，也不利于老人和吞咽困难的患者服用。本发明旨在提供一种依普利酮分散片，以克服上述缺陷。

发明人经过长期的试验研究，发现将依普利酮制备成分散片，能完美解决上述问题。分散片系指遇水能迅速崩解形成均匀水分散体的片剂，是为解决固体制剂崩解慢、溶出差、生物利用度不高或液体制剂稳定性差、包装、运输、储存不便等问题而开发的一种新剂型。尤其适用于水不溶性药物，能大大提高它们的生物利用度。除了具有普通片稳定性好，便于携带等优点外，还有可以在水中分散服用、生物利用度较高的优点。

本发明依普利酮分散片，是以依普利酮为药物活性成分，以崩解剂、助溶剂及辅助添加剂为非活性成分。

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种，进一步优选为交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素，二者质量比为1∶0.1-10，最好为1∶0.5-5。

所述助溶剂为十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚乙二醇6000中的一种或几种；优选十二烷基硫酸钠。

所述辅助添加剂包括填充剂和润滑剂。

所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种；优选乳糖和微晶纤维素中的一种或两种；更优选乳糖和微晶纤维素组合，二者质量比为1∶0.1-10。

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠中的一种或几种；优选硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种；更优选硬脂酸镁和滑石粉，二者比例任意。

本发明使用的崩解剂、助溶剂及辅助添加剂均为制备分散片剂型常用的药用分散片剂型辅料。

所述依普利酮分散片每片重量为100-500mg，依普利酮分散片每片药物活性成分依普利酮的含量为5-200mg；优选为10-100mg；最优选为10mg、25mg、50mg或100mg。

所述依普利酮分散片中崩解剂的质量百分含量为5％-40％，助溶剂的质量百分含量为1％-5％，填充剂的质量百分含量为50％-85％，润滑剂的质量百分含量为0.5％-2.5％。

优选为：

所述依普利酮分散片中崩解剂的质量百分含量为5％-10％，助溶剂的质量百分含量为1％-3％，填充剂的质量百分含量为70％-80％，润滑剂的质量百分含量为0.5％-1.5％。

本发明的依普利酮分散片剂型，在水中迅速崩解形成均匀的混悬液，在胃肠道迅速崩解分散，药物分布面积扩大，吸收点增多，吸收更快，生物利用度明显高于普通片剂，同时避免了普通制剂在胃肠道局部药物浓度高，胃肠粘膜刺激等缺陷，不良反应减少；本发明的依普利酮分散片剂型既可以像普通片剂一样吞服，也可以放入水中迅速分散后送服，制剂稳定，可有效满足患者的不同需求。

经过大量的处方筛选和工艺摸索，确定了依普利酮分散片的最终处方工艺，并在动物实验及生物等效性实验中证实了本发明的上述优点。研究过程中，发明人惊异地发现特定的崩解剂配以适量助溶剂更有利于本品分散溶出，改善吸收，提高生物利用度。因此，本发明包括对崩解剂和助溶剂的选择，最终选出的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；最终选出的助溶剂为十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚乙二醇6000中的一种或几种。另外，在上市普通片的制剂规格基础上，结合临床研究结果，设计每片依普利酮含量在5-200mg，并对10mg、25mg、50mg及100mg规格进行了稳定性(在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下加速试验考察6个月，以及在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下进行长期试验考察36个月)考察，结果各项检测指标均符合质量标准，证实了其质量稳定、可控。

人体药代动力学试验：24名健康受试者随机分成2组，一组口服实施例处方1中的依普利酮分散片制剂(25mg规格，4片)，另外一组口服依普利酮普通片(25mg规格，4片)，分别测血浆中依普利酮浓度，计算C_max、T_max及AUC等参数。结果如下：

结果表明：口服依普利酮分散片的生物利用度明显高于依普利酮普通片剂，且分散片受试者均未发现有明显不良反应。

在处方筛选同时，考察了依普利酮分散片的制备工艺，最终采用如下的方法制备：

1、将活性成分依普利酮过100-200目筛；

2、将过筛后的活性成分依普利酮与除润滑剂外非活性成分按等量递增法混合均匀，加纯化水润湿制软材，24目筛制粒；

3、湿颗粒在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

4、加入润滑剂，混合均匀；

5、压片。

本发明的依普利酮分散片剂型的生产设备均为固体制剂常用生产设备，不需特殊设备，生产成本较低。制备工艺稳定，重复性好。

四、附图说明

图1是处方1体外溶出曲线；

图2是处方2体外溶出曲线；

图3是处方3体外溶出曲线；

图4是处方4体外溶出曲线；

图5是处方5体外溶出曲线；

图6是处方6体外溶出曲线；

图7是市售依普利酮片(25mg规格)体外溶出曲线。

五、具体实施方式

实施例1：

1、处方1：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

1)将活性成分依普利酮过200目筛；

2)称取处方量的依普利酮，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及十二烷基硫酸钠，混合均匀；加纯化水润湿制软材，24目筛制粒；

3)湿颗粒在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

4)加入处方量的润滑剂滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5)压片。

本实施例制备的分散片分散时限为48秒，溶出度为99.85％。

实施例2：

1、处方2：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

1)将活性成分依普利酮过200目筛；

2)称取处方量的依普利酮，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及十二烷基硫酸钠，混合均匀；加纯化水润湿制软材，24目筛制粒；

3)湿颗粒在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

4)加入处方量的润滑剂滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5)压片。

本实施例制备的分散片分散时限为1分19秒，溶出度为98.34％。

实施例3：

1、处方3：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

1)将活性成分依普利酮过200目筛；

2)称取处方量的依普利酮，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及十二烷基硫酸钠，混合均匀；加纯化水润湿制软材，24目筛制粒；

3)湿颗粒在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

4)加入处方量的润滑剂滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5)压片。

本实施例制备的分散片分散时限为1分54秒，溶出度为98.88％。

实施例4：

1、处方4：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

1)将活性成分依普利酮过200目筛；

2)称取处方量的依普利酮，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及十二烷基硫酸钠，混合均匀；加纯化水润湿制软材，24目筛制粒；

3)湿颗粒在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

4)加入处方量的润滑剂滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5)压片。

本实施例制备的分散片分散时限为2分33秒，溶出度为99.25％。

实施例5：

1、处方5：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

1)将活性成分依普利酮过200目筛；

2)称取处方量的依普利酮，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及十二烷基硫酸钠，混合均匀；加纯化水润湿制软材，24目筛制粒；

3)湿颗粒在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

4)加入处方量的润滑剂滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5)压片。

本实施例制备的分散片分散时限为29秒，溶出度为99.17％。

实施例6：

1、处方6：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

1)将活性成分依普利酮过200目筛；

2)称取处方量的依普利酮，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及十二烷基硫酸钠，混合均匀；加纯化水润湿制软材，24目筛制粒；

3)湿颗粒在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

4)加入处方量的润滑剂滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5)压片。

本实施例制备的分散片分散时限为36秒，溶出度为98.79％。

Claims (10)

1.一种依普利酮分散片，其特征在于：是以依普利酮为药物活性成分，以崩解剂、助溶剂及辅助添加剂为非活性成分；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；

所述助溶剂为十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚乙二醇6000中的一种或几种；

所述辅助添加剂包括填充剂和润滑剂。

2.根据权利要求1所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种。

3.根据权利要求2所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素，二者质量比为1∶0.1-10。

4.根据权利要求1所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种；

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1或4所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述填充剂为乳糖、微晶纤维素中的一种或两种；

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种。

6.根据权利要求1或4所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，二者质量比为1∶0.1-10；

所述润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉。

7.根据权利要求1所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述依普利酮分散片每片重量为100-500mg；所述依普利酮分散片每片药物活性成分依普利酮的含量为5-200mg。

8.根据权利要求7所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述依普利酮分散片每片药物活性成分依普利酮的含量为10-100mg。

9.根据权利要求1所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述依普利酮分散片中崩解剂的质量百分含量为5％-40％，助溶剂的质量百分含量为1％-5％，填充剂的质量百分含量为50％-85％，润滑剂的质量百分含量为0.5％-2.5％。

10.根据权利要求1所述的依普利酮分散片，其特征在于：

所述依普利酮分散片中崩解剂的质量百分含量为5％-10％，助溶剂的质量百分含量为1％-3％，填充剂的质量百分含量为70％-80％，润滑剂的质量百分含量为0.5％-1.5％。