CN104940152B - 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物 - Google Patents
一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104940152B CN104940152B CN201410124888.XA CN201410124888A CN104940152B CN 104940152 B CN104940152 B CN 104940152B CN 201410124888 A CN201410124888 A CN 201410124888A CN 104940152 B CN104940152 B CN 104940152B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- butanedioic acid
- vertical compression
- lactose
- solifenacin
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明涉及一种药物组合物，含有琥珀酸索利那新、直压型乳糖、羧甲基淀粉钠等药物成分，并含有粘合剂和润滑剂。本发明还公开了药物组合物的制备方法。本发明提供的琥珀酸索利那新的新的药物组合物杂质含量少，并且药物溶出度更好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物及其制备方法。
背景技术
琥珀酸索利那新（Solifenacin Succinate，1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐）是新一代M3受体拮抗剂，作用于逼尿肌上的M受体，减少逼尿肌的过度活动，从而缓解由于膀胱肌肉过度活跃导致的尿急、尿频和急迫性尿失禁等症状，与同类药物相比，其对膀胱选择性最高，因此疗效更强，副作用更少，患者有更好的耐受性和依从性，是ICS、中华医学会泌尿外科学分会、日本泌尿外科学会制订的膀胱过度活动症治疗指南中推荐的一线治疗药物。
琥珀酸索利那新的原研厂家是日本安斯泰来（Astellas）公司，2004 年产品率先在欧洲上市，2005年进入美国，2009年获中国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Vesicare(卫喜康)。
研究证实，索利那新分子对水分异常敏感，在含水量较高的条件下，琥珀酸索利那新晶体会大量转化为无定型态，而无定型的琥珀酸索利那新极易发生降解，生成大量降解杂质，严重影响用药的安全性，原研公司专利CN101141961B中指出，为保障用药安全性，琥珀酸索利那新降解杂质的含量与琥珀酸索利那新以及其降解产物的总量之比应该严格控制在0.4%以下，因此，在处方中或制备过程中如何严格控制含水量，尽可能避免索利那新与水分接触是本领域技术人员一直寻求解决的技术难题。
然而，原研公司专利CN101141961B中采用湿法制粒技术制备琥珀酸索利那新片剂，该方法不可避免地会使索利那新与水接触，导致降解杂质生成，无法从根本上解决琥珀酸索利那新与水接触生成大量降解杂质的问题；专利CN101141961B指出若采用粉末直接压片法制备，虽避免了索利那新与水接触，但因为索利那新或其盐具有强烈的聚集性，直接压片法很难保证含量的均匀性，并且混合物在压缩过程中会粘附到冲头上。
专利WO 2010097243 A2公开了解决直接压片法制备索利那新片剂含量均一性差的处方，即在主药琥珀酸索利那新中加入流动性好（休止角小于36o）的乳糖、微晶纤维素、甘露醇或二氧化硅等赋形剂。但根据WO 2010097243 A2实施例1的处方制备一批索利那新片样品，实验发现虽然杂质含量低、含量均匀度符合《中国药典》（2010版）要求，但制备的片剂在模拟胃环境（pH1.2）介质中15min溶出度在70%以下，溶出度差。
专利EP2500013A中报道了在琥珀酸索利那新中加入乳糖、崩解剂玉米淀粉和其他适宜赋形剂混合，进行直接压片，但按照专利实施例2所述处方制备一批样品，实验发现片剂在模拟胃环境（pH1.2）介质中15min溶出度低于70%，溶出度仍然较差。
根据《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（以下简称“指导原则”）中生物药剂学分类可知，琥珀酸索利那新属于BCSⅠ类（高溶解度-高渗透性药物），影响此类药物口服后吸收速度和程度的限速步骤为药物的溶出速度和溶出量。通常情况下此类药物在体外的溶出速度越快，溶出量越高，起效越快。
由于在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15～20分钟，如果药物在温和的溶出条件下（浆法：50转/分钟；模拟低胃肠蠕动速率），15分钟内其溶出度在85%以上，可以保守的认为药物的溶出不受胃排空的影响，制剂的溶出行为与溶液相似。如果琥珀酸索利那新片在15分钟内溶出度达85%以上，其起效速度会明显优于现有技术直接压片法制备的琥珀酸索利那新片。
人体正常胃环境的pH为1.2、胃酸缺乏患者胃环境的pH值为4.0、胃酸极度缺乏及小肠内环境的pH值为6.8，如果琥珀酸索利那新片在pH为1.2的条件下，15分钟溶出度达85%以上，则可在正常人体内胃环境下快速溶出，其溶出行为不受胃排空影响，制剂的溶出行为与溶液相似，从而快速起效。如果琥珀酸索利那新片在上述各pH值条件下均满足15分钟溶出度达85%以上，则可满足不同人群用药，对于胃酸极度缺乏的患者，也能达到其溶出行为不受胃排空影响，快速起效。
采用现有技术处方，用粉末直接压片法制备的琥珀酸索利那新片剂始终存在溶出度差的问题。但是鉴于粉末直接压片法与湿法制粒相比，具有工艺简单、生产周期短、生产成本低等优势，尤其可避免加热和水分的影响，十分适用于琥珀酸索利那新此类化学性质不稳定的药物的制备。因此开发一种适用于粉末直接压片法的处方，使片剂溶出度能够在pH1.2的溶出介质中达到85%以上的溶出，满足正常人的用药需要，快速起效，更进一步的，开发一种粉末直接压片法的处方，使得其在pH1.2、pH4.0、pH6.8溶液和水4种溶出介质中15min的溶出度全部高于85％，满足一切病人的需要，包括胃酸极度缺乏的特殊患者的需要，使其在一切患者的体内均可快速溶出，是非常必要的。
发明内容
为了克服现有技术使用粉末直接压片法制备琥珀酸索利那新片剂时，存在的溶出度不能达到在pH1.2的环境下高于85%，也不能达到在pH4.0、pH6.8的特殊溶出介质中15min的溶出度高于85％，得到能够快速溶出，快速起效的琥珀酸索利那新片剂处方，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物：该药物组合物同时含有直压型乳糖，羧甲基淀粉钠，以及粘合剂和润滑剂，并且片剂制备方法为粉末直接压片法。
本发明提供了一种具体的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其组成包含：
| 组成 | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 1.5wt%～10wt% |
| 直压型乳糖 | 45wt%～90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 0.5wt%～8wt% |
| 粘合剂 | 2wt%～10wt% |
| 润滑剂 | 0.3wt%～2wt% |
所述琥珀酸索利那新为结晶型。
所述直压型乳糖优选为喷雾干燥乳糖。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。
所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、***胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、糖浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁、麦芽糊精、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物（共聚维酮）、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。
本发明提供了一种更为优选的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其组成包含：
| 组成 | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 2.5wt%～6wt% |
| 直压型乳糖 | 75wt%～90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1wt%～4wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 4wt%～8wt% |
| 硬脂酸镁 | 0.5wt%～1wt% |
本发明提供了一种最为优选的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其组成为：
| 组成 | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 3.33wt% |
| 直压型乳糖 | 88.67wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6wt% |
| 硬脂酸镁 | 1wt% |
本发明还提供了一种琥珀酸索利那新药物组合物的制备方法：
（1）称量：按处方量称取所需原辅料，过筛；
（2）混合：先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠混合，然后按照等量递加法分次加入直压型乳糖，每次加完后混合并过50目筛，再加入粘合剂和润滑剂等其他药学上可接受辅料，混合均匀；
（3）压片，包衣，即得。
基于粉末直接压片技术具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等优势，本发明申请人首先参考原研公司专利CN101601673B中实施例1所述索利那新的片剂组成，以琥珀酸索利那新（6.67wt％）、乳糖（68.33wt％）、玉米淀粉（20wt％）、羟丙甲纤维素（4wt％）及硬脂酸镁（1wt％）混合均匀后直接压制片剂，发现脆碎度不合格，无法包衣，进行后续的制备。
鉴于现有技术通过在琥珀酸索利那新中加入流动性好的赋形剂如乳糖、微晶纤维素或甘露醇等，虽然能够解决粉末直接压片法制备索利那新片剂含量均匀性问题，但没有任何现有技术能解决索利那新片剂粉末直接压片法溶出度差的问题。本发明申请人又尝试调整片剂组成中琥珀酸索利那新的含量（2wt%~10 wt%），增加或减少主药与其他赋形剂的比例，或以抗粘性赋形剂磷酸氢钙替代具有较大粘性的玉米淀粉，混合均匀后压片包衣，并对其进行检测，结果发现，上述片剂溶出度仍无明显改善。
本发明申请人又尝试在上述处方基础上加入其他的直压型赋形剂如直压微晶纤维素（如Avicel PH102 SCG、Avicel PH200 NF、Celldone 113、Celldone 210）、直压甘露醇（如PearlitolSD、PearlitolDC）、直压山梨醇（如Neosorb P150 DC、Neosorb P300DC）、直压淀粉/乳糖复合物（如Starlac）、直压乳糖/纤维素复合物（如Cellactose80）、直压乳糖/微晶纤维素复合物（如MicroceLac100）、直压乳糖/聚维酮复合物（如Ludipress LCE）等，结果发现，上述方法仍不能使片剂的溶出度有明显改善。
本发明申请人又尝试改变处方中粘合剂和润滑剂或其他赋形剂的种类和用量比例，粘合剂如淀粉浆、羧甲基纤维素钠、***胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、糖浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、高取代羟丙基纤维素、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁等，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶等，混合均匀后压片并包衣，然后进行溶出度检查，结果发现其溶出度仍然无明显改善。
本发明申请人为了改善一直无法解决的索利那新片剂粉末直接压片法存在的溶出度差的问题，又尝试通过粉碎、过筛（100目~200目筛）等方式缩小琥珀酸索利那新及其他赋形剂间的粒径差异，避免压片机压片振动时引起粉末分层；或对普通旋转压片设备进行调整，如在加料装置上增加强制饲料器使粉末更加均匀地流入加料器及模孔内、降低压片机的转速使下料装置饲料充足、增加预压步骤以排除粉末间的气体避免吐粉造成片重不均匀等；或直接采用专为粉末直压技术设计的直压型压片机制备片剂，然后进行包衣并对其进行检测，结果发现上述方法制备的片剂在4种溶出介质中的溶出度全部低于70％，溶出度仍然较差。本发明申请人在上述方法基础上，又将崩解剂如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉等；除微晶纤维素以外的其他填充剂（如甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉）等赋形剂加入处方，结果实验发现其溶出度仍然不好。
本发明申请人经过大量的实验，最后在偶然间发现，当采用粉末直接压片法制备索利那新片剂时，片剂组成中必须含有直压型乳糖和羧甲基淀粉钠，此外，为保障片剂成型，还需含有粘合剂和润滑剂，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种；粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、***胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、糖浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁、麦芽糊精、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物（共聚维酮）、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种；并且各成分的含量范围必须为1.5wt%～10wt%琥珀酸索利那新、45wt%～90wt%直压型乳糖、0.5wt%～8wt%羧甲基淀粉钠、2wt%～10wt%粘合剂及0.3wt%～2wt%润滑剂，此时制备成型的片剂才能满足在一般病人胃环境，即pH1.2介质中15min溶出度在85%以上，解决了现有技术处方，采用粉末直接压片法制备的琥珀酸索利那新片剂存在的即使在一般病人胃环境介质中溶出度也较差的问题。
本发明申请人又在进一步的研究中惊讶地发现，上述处方只有使用羟丙甲纤维素作为粘合剂时，制备的片剂令人惊讶地在pH1.2、pH4.0、pH6.8溶液和水四种溶出介质中15min溶出度竟然全部在85%以上，解决了现有技术处方粉末直接压片法制备的索利那新片剂存在的在特殊病人胃环境pH4.0、pH6.8溶液和水3种溶出介质中溶出度差的问题。
本发明所述的直压型乳糖，是专门针对直接压片开发设计的具有良好流动性和可压缩性的无水或一水乳糖，可以采用喷雾干燥、流化床制粒、滚筒干燥等方法对过筛/研磨乳糖进行物理修饰自行制备得到，也可以是从不同生产厂商处直接购买得到。直压型乳糖根据不同的制备方法可分为不同的类型，如颗粒乳糖（如Tablettose70、Tablettose80、Tablettose100），喷雾干燥乳糖（如Flowlac90、Flowlac100、Foremost 315）、无水乳糖（如Sheffield）等，本发明优选使用喷雾干燥乳糖，较其他直压型乳糖，其粉末流动性最好，并具有一定吸附功能，制备的片剂含量均匀度更佳。
本发明所述的含有琥珀酸索利那新的片剂，除含有琥珀酸索利那新、直压型乳糖、崩解剂、粘合剂和润滑剂外，还可以适当地含有其他各种药用赋形剂，包括但不限于甜味剂（如阿斯巴甜、甜菊糖、糖精钠）、发泡剂（如碳酸氢钠）、矫味剂（如柠檬香精、橙香精、薄荷醇）、遮光剂（如二氧化钛）、着色剂（如氧化铁红、氧化铁黄）、表面活性剂（如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆）、除微晶纤维素以外的其他填充剂（如甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉）、抗氧剂（如抗坏血酸、没食子酸丙酯）等。可以适量加入一种所述的赋形剂，或加入两种或多种所述赋形剂的组合。
本发明所述的粉末直接压片方法，是指不经过制粒过程直接把药物和赋形剂的混合物进行压片的方法，包括但不限于以下步骤：药物、赋形剂→混合→压片。其中，“混合”过程中药物与各赋形剂的加入顺序、混合次数、混合时间等取决于药物与赋形剂的种类、百分含量或粒径，而对混合装置（包括例如V型混合器、容器混合器、高速搅拌器）没有特殊限制。一般而言，混合效果达到本领域技术人员所公知的行业生产标准，即混粉的药物含量的RSD值≤5%或者更低，即表示混合均匀。
压片装置包括例如旋转压片机和粉末直压压片机，一般而言，任何能够制备压缩模塑产品（优选为片剂）的方法都可以满足要求，对其装置和方法没有特殊限制。
本发明所述的琥珀酸索利那新，可以是直接使用常规化学合成方法，如US20070185329A1实施例1A、US20100029944A1实施例1～3、US20080114028A1实施例1、CN102875544A实施例1和CN101711248A实施例1所述方法直接制备出的成品，也可以进一步通过粉碎、过筛等方式使其形态更规整、粒径更均一，更有利于混粉的流动性，有利于提高片剂的含量均匀度与溶出度。
本发明所述的粘合剂和崩解剂，可以是直接购于生产厂家的药用级赋形剂，也可以进一步通过粉碎、过筛等方式使其形态更规整、粒径更均一，更有利于粘合剂在混粉中的流动和均匀分散，有利于提高片剂的溶出度。
对比例
对比例1
按照专利CN101601673B中实施例1所述索利那新的片剂组成：
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 6.67wt% |
| 乳糖 | 102.5 | 68.33wt% |
| 玉米淀粉 | 30 | 20wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按照专利CN101601673B中实施例1所述方法，按处方量称取所需原辅料。.将羟丙甲纤维素与适量水配制成粘结剂溶液，然后将琥珀酸索利那新与39%的乳糖混合后粉碎，然后加入剩余的乳糖及玉米淀粉，使用流化床制粒机将粘结剂溶液喷雾以实施湿法制粒操作，制得的颗粒干燥后加入硬脂酸镁，进行压片和包衣，即得。
对比例2
按照专利EP2500013A1实施例2的处方：
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10.5 | 6.97wt% |
| 直压乳糖Tablettose | 100.95 | 67.1wt% |
| 玉米淀粉 | 30.00 | 19.94wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 7.50 | 4.98wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.50 | 1.0wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与羟丙甲纤维素和玉米淀粉进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后再加入30%的直压乳糖，混合均匀，加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例3
按照WO 2010097243 A2实施例7的处方：
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 20 | 6.67wt% |
| 直压乳糖 Tablettose | 217 | 72.33wt% |
| 玉米淀粉 | 60 | 20.00wt% |
| 硬脂酸镁 | 3 | 1.00wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与玉米淀粉进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后再加入30%直压乳糖，混合均匀，加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例4
按照WO 2010097243 A2实施例6的处方：
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 20 | 6.67wt% |
| 甘露醇 | 205 | 68.33wt% |
| 玉米淀粉 | 60 | 20wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 12 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 3 | 1wt% |
将20g琥珀酸索利那新，205g甘露醇混合均匀，加入过筛孔0.6mm的60g玉米淀粉和12g羟丙甲纤维素混合均匀，最后加入3g硬脂酸镁混合均匀，压片混合物，包衣，即得。
对比例5
按照WO 2010097243 A2实施例4的处方：
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 20 | 6.67wt% |
| 微晶纤维素 | 205 | 68.3wt% |
| 玉米淀粉 | 60 | 20wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 12 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 3 | 1wt% |
将20g琥珀酸索利那新和205g微晶纤维素混合均匀，再加入过筛孔0.6mm的60g玉米淀粉和12g羟丙甲纤维素混合均匀，最后加入3g硬脂酸镁混合均匀，压片混合物，包衣，即得。
对比例6
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 6.67wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 141.42 | 88.33wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6 | 4.0wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.0wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新、10%的直压乳糖与羟丙甲纤维素进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀后加入30%的直压乳糖，混合后再加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例7
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 6.67wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 131 | 87.33wt% |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.5 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀后加入30%的直压乳糖，混合后再加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例8
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 6.67wt% |
| 直压乳糖 Tablettose | 129.5 | 86.34wt% |
| 低取代羟丙基纤维素 | 3 | 2wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后再加入30%的直压乳糖，混合均匀后加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例9
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 6.67wt% |
| 微晶纤维素 | 126.43 | 84.33wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.5 | 1.0wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 9 | 6.0wt% |
| 滑石粉 | 3 | 2.0wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素进行混合，然后加入20%的微晶纤维素，混合后再加入30%的微晶纤维素，加入剩余的微晶纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例10
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 6.67wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 128 | 85.34wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 3 | 2wt% |
| 高取代羟丙基纤维素 | 7.5 | 5wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和高取代羟丙基纤维素进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀后加入30%的直压乳糖，混合后再加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例11
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 6.67wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 129.5 | 86.33wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 3 | 2wt% |
| 聚维酮k30 | 6 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和聚维酮k30进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀后加入30%的直压乳糖，混合后再加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例12
| 组 成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 4 | 4wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 90 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 4 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 1 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀后加入30%的直压乳糖，混合后再加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例13
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 5 | 3.33wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 135 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 2.8 | 1.87wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6.4 | 4.27wt% |
| 硬脂酸镁 | 0.8 | 0.53wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将20%的直压乳糖Flowlac100加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新、羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素进行混合，然后加入30%的直压乳糖，混合后加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
对比例14
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 5 | 3.33wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 133 | 88.67wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.5 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 9 | 6wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将20%的直压乳糖Flowlac100加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入30%的直压乳糖，混合后再加入剩余的直压乳糖，混合均匀，加入羟丙甲纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后添加硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
按照下述方法分别测定对比例1～14所制片剂的溶出度以及含量均匀度，结果示于表1。
溶出度
溶出介质：
(1) pH1.2溶出介质：2‰氯化钠+0.1mol/L盐酸溶液(日本药典:JP 15版)。
(2) pH4. 0溶出介质：pH4.0柠檬酸-磷酸二氢钾缓冲液(日本药典:JP15版)。
(3) pH6.8溶出介质：pH6.8磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液(日本药典:JP15版)。
(4) 水溶出介质：水溶液。
溶出介质体积：900ml
试验方法：中国药典2010 年版二部附录 X C 第二法 桨法
转速： 50 转/min
含量均匀度
照琥珀酸索利那新片进口药品注册标准（JX20050264）含量均匀度项下方法进行测定：
取琥珀酸索利那新片1片，置一合适的容器中，加水-乙腈(7∶3)溶液适量，超声处理15分钟使溶解，用水-乙腈(7∶3)溶液稀释制成每1ml中约含0.5mg溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取琥珀酸索利那新对照品25mg，置50ml量瓶中，加水-乙腈(7∶3)溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(1)；取供试品溶液和对照品溶液(1)各10μl，注入液相色谱仪，色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温40℃，波长210nm，以0.05mol/L磷酸氢二钾缓冲液（用磷酸调PH至6.0）-乙腈(70∶30)为流动性，记录色谱图，按外标法以峰面积计算琥珀酸索利那新的含量。
按照上述方法分别测定10片琥珀酸索利那新片剂的含量，并按照含量均匀度检查法（《中国药典》2010版二部附录XE），每片以标示量为100的相对含量X表示，求其均值和标准差S[]以及标示量与均值之差的绝对值A（），如A+1.80S≤15.0，则片剂的含量均匀度符合规定。
表1 对比例1~14的15min溶出度及含量均匀度结果
在对比例2～5中，使用现有技术处方，在片剂中添加可混性和流动性较好的赋形剂如直压型乳糖、甘露醇或微晶纤维素，可以改善片剂的含量均匀度，但片剂溶出度较差，在一般病人胃环境（pH1.2）介质中15min溶出度全部低于70%。
从对比例2，6～9看出，当片剂组成中虽含有直压乳糖，但无崩解剂；或者即使含有崩解剂，但是崩解剂不是羧甲基淀粉钠；或者处方中有崩解剂羧甲基淀粉钠，但是用其他药用辅料如微晶纤维素代替直压乳糖，均不能获得15min溶出度良好的片剂；只有当片剂组成如本发明所述，即必须同时含有直压型乳糖和崩解剂，并且崩解剂只能是羧甲基淀粉钠（对比例10），另外，为保证片剂成型，处方中还需含有选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、***胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、糖浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁、麦芽糊精、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物（共聚维酮）、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种的粘合剂和选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种的润滑剂。上述处方制备的片剂在模拟胃环境（pH1.2）这种一般病人胃环境介质中15min的溶出度在90％以上，解决了现有技术处方粉末直接压片法制备的索利那新片剂在一般病人胃环境介质中15min溶出度差的问题。
而从对比例10～12中，只有当片剂处方中使用羟丙甲纤维素作为粘合剂而非其他粘合剂时，制备的片剂令人惊讶地在pH1.2、pH4.0、pH6.8溶液和水四种溶出介质中15min溶出度全部在90%以上，解决了现有技术处方粉末直接压片法制备的索利那新片剂存在的在特殊病人胃环境pH4.0、pH6.8溶液和水3种溶出介质中15min溶出度差的问题。
在对比例12、13中，使用本发明所述处方，采用现有技术粉末压片法常用工艺，即原辅料过筛后，一次性将琥珀酸索利那新与粘合剂和崩解剂等辅料混合，再按照等量递加法分次加入直压型乳糖，每次加完后混合并过筛；或者原辅料过筛后，先将一定量乳糖加入混合容器中，然后一次性将琥珀酸索利那新与粘合剂和崩解剂等辅料加入混合，最后按照等量递加法分次加入剩余的直压型乳糖，每次加完后混合并过筛；但无论采用现有技术中的上述任何制备方法，得到的索利那新片剂的15min溶出度均得不到更进一步提高；由对比例14，只有既使用本发明所述处方，又采用本发明所述制备方法，即先将一定量的乳糖加入混合容器中，然后加入琥珀酸索利那新与崩解剂羧甲基淀粉钠混合，再按照等量递加法分次加入直压型乳糖，每次加完后混合，最后加入粘合剂、润滑剂等辅料，混合均匀，按照该方法制备的片剂令人惊讶地能实现制备的琥珀酸索利那新片剂在模拟胃环境（pH1.2）、模拟胃酸缺乏患者胃环境（pH4.0）、模拟胃酸极度缺乏及小肠内环境（pH6.8）和水四种溶出介质中15min的溶出度在95％以上，溶出度非常好。
此外，本发明申请人为了进一步验证本发明所述处方及制备方法生产的索利那新片剂与现有技术相比的优点，又将对比例1（原研湿法制粒处方）和对比例10（本发明所述处方）所制片剂，以密封瓶包装，在40℃、RH75%的加速试验条件下储存6个月后，按照下述方法检测并计算其氧化产物F1的生成量与琥珀酸索利那新及其降解产物总量之比，并以该F1生成量的比率作为指标，考查原研所用湿法制粒压片方法与本发明申请使用的粉末直接压片方法制备的片剂在稳定性方面的差异。
生成量的比率
按照琥珀酸索利那新片进口药品注册标准（JX20050264）有关物质项下测定法测定：
取琥珀酸索利那新片的细粉适量(约相当于琥珀酸索利那新50mg)，精密称定，置100ml 量瓶中，加水-乙腈(7∶3)溶液适量，超声处理15 分钟使溶解，用水-乙腈(7∶3)溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；另精密称取琥珀酸索利那新对照品25mg，置50ml量瓶中，加水-乙腈(7∶3)溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(1)；精密量取对照品溶液(1)0.5ml，置100ml 量瓶中，用水-乙腈(7∶3)溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(2)。取供试品溶液和对照品溶液(2)各10μl，注入液相色谱仪，其它照上述含量均匀度项下的方法，同法操作，记录色谱图，按下式计算F1生成量的比率：
其中，、及分别表示供试品色谱图中有关物质YM64250的峰面积、YM217800的峰面积及琥珀酸索利那新的峰面积； 表示对照品(2)的浓度；表示供试品溶液的体积；表示片剂的平均片重；表示供试品的称样量；表示片剂的标示量。
其中，F1系指琥珀酸索利那新的两个氧化产物，即有关物质YM-64250和YM-217880，其名称及结构示于表2。
表2有关物质YM-64250和YM-217880
| 有关物质 | YM-64250 | YM-217880 |
| 化学名 | 索利那新氮氧化物 | (R)-奎宁醇-3-基-苯甲酰(苯乙基)氨基甲酸酯 |
| 结构式 |
将以上对比例1和对比例10所得的琥珀酸索利那新分别在高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）、光照的条件下放置10天，分别在0天、5天、10天取样检测，考察YM-64250和YM-217880两个杂质的生成量，结果见表3，F1生成量的比率结果示于表4。
表3 对比例1和对比例10的杂质生成量
表4 对比例1和对比例10的F1生成量的比率
| 对比例 | 0天F1生成量的比率（%） | 高温（60度）10天F1生成量的比率（%） | 高湿（92.5%）10天F1生成量的比率（%） | 光照10天F1生成量的比率（%） |
| 对比例1 | 0.05 | 0.27 | 0.14 | 0.20 |
| 对比例10 | 0.02 | 0.03 | 0.11 | 0.03 |
对比例1和对比例10制备的片剂，其溶出度和溶出数据RSD值符合标准，但两者在相同的初步稳定性条件下，以本发明申请使用的粉末直接压片方法制备的片剂（对比例10），其YM-64250和YM-217880两个杂质的生成量及F1生成量的比率都远远低于原研公司以湿法制粒压片方法制备的片剂（对比例1），产品中的氧化杂质生产量更少，稳定性更好。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 4.5 | 1.5wt% |
| 直压乳糖Tablettose70 | 270 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.5 | 1.17 wt% |
| 高取代羟丙基纤维素 | 15 | 5.33wt% |
| 微粉硅胶 | 6 | 2wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和高取代羟丙基纤维素进行混合，然后加入10%的直压乳糖，混合后加入20%的直压乳糖，混合均匀，再加入30%的直压乳糖进行混合，加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入微粉硅胶混合均匀，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例2
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 20 | 10wt% |
| 直压乳糖Flowlac90 | 142 | 71wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 16 | 8 wt% |
| ***胶 | 20 | 10wt% |
| 滑石粉 | 2 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料并分别过50目筛，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和***胶进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀，再加入30%的直压乳糖进行混合，加入剩余的直压型乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入滑石粉混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例3
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 10wt% |
| 直压乳糖Sheffield | 45 | 45wt% |
| 甘露醇 | 29 | 29wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.3 | 3.3 wt% |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.4 | 3.4 wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 8 | 8wt% |
| 硬脂酸钙 | 1.3 | 1.3 wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和甘露醇进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀，再加入30%直压乳糖进行混合，加入剩余的乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸钙混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例4
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 5 | 5wt% |
| 直压乳糖Pharmatose DCL | 87 | 87wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 0.5 | 0.5wt% |
| 聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物 | 6 | 6wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.5wt% |
按处方量称取所需原辅料并分别过50目筛，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀，再加入30%的直压乳糖进行混合，加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例5
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 4.5 | 1.5wt% |
| 直压乳糖Tablettose70 | 264.6 | 88.2wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 24 | 8wt% |
| 硅酸铝镁 | 6 | 2wt% |
| 微粉硅胶 | 0.9 | 0.3wt% |
按处方量称取所需原辅料并分别过50目筛，先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和硅酸铝镁进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合均匀，再加入30%的直压乳糖进行混合，加入剩余的直压乳糖，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入微粉硅胶混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例6
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 6 | 6wt% |
| 直压乳糖Tablettose80 | 75 | 75wt% |
| 山梨醇 | 13 | 13wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 4 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 1 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将20%的直压乳糖加入混合容器，然后加入琥珀酸索利那新、羧甲基淀粉钠、山梨醇和羟丙甲纤维素进行混合，过50目筛，然后加入30%的直压乳糖混合，过50目筛，继续加入剩余的直压乳糖进行混合，过50目筛混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例7
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 2.5 | 2.5wt% |
| 直压乳糖Foremost 315 | 85 | 85wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 4 | 4wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 8 | 8wt% |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 0.5wt% |
按处方量称取所需原辅料，将琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠分别过120目筛，羟丙甲纤维素过150目筛，直压乳糖过50目筛，将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素混合，然后加入20%的直压乳糖混合，过50目筛，再加入30%的直压乳糖，过50目筛，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例8
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 4 | 4wt% |
| 直压乳糖Pharmatose DCL | 90 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 4 | 4wt% |
| 硬脂酸镁 | 1 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，将琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠分别过120目筛，羟丙甲纤维素过150目筛，直压乳糖过50目筛，将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素和混合，然后加入20%的直压乳糖混合，过50目筛，再加入30%的直压乳糖，过50目筛，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖并过50目筛，进行混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例9
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 5 | 3.33wt% |
| 直压乳糖Tablettose100 | 135 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 2.8 | 1.87wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6.4 | 4.27wt% |
| 硬脂酸镁 | 0.8 | 0.53wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将20%的直压乳糖加入混合容器中，然后加入琥珀酸索利那新、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素混合，再加入30%的直压乳糖，混合均匀，加入剩余的直压乳糖过50目筛，进行混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例10
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 5 | 3.33wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 133 | 88.67wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.5 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 9 | 6wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，将琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠分别过120目筛，羟丙甲纤维素过150目筛，直压乳糖过50目筛，将琥珀酸索利那新、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素混合均匀，再加入20%的直压乳糖混合，然后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖并过50目筛，混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，包衣，即得。
实施例11
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 4.5 | 1.5wt% |
| 直压乳糖Tablettose70 | 270 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.5 | 1.17wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 16 | 5.33wt% |
| 微粉硅胶 | 6 | 2wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入微粉硅胶混合均匀，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例12
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 20 | 10wt% |
| 直压乳糖Flowlac90 | 142 | 71wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 16 | 8wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 20 | 10wt% |
| 滑石粉 | 2 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入滑石粉混合均匀，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例13
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 10 | 10wt% |
| 直压乳糖Sheffield | 45 | 45wt% |
| 甘露醇 | 29 | 29wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.3 | 3.3 wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 11.4 | 11.4wt% |
| 硬脂酸钙 | 1.3 | 1.3 wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和甘露醇及羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸钙混合，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例14
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 6 | 6wt% |
| 直压乳糖Pharmatose DCL | 90 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 0.5 | 0.5wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 2 | 2wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.5wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例15
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 6 | 6wt% |
| 直压乳糖Tablettose80 | 75 | 75wt% |
| 山梨醇 | 11 | 11wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6 | 6wt% |
| 硬脂酸镁 | 1 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素和山梨醇，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例16
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 2.5 | 2.5wt% |
| 直压乳糖Foremost 315 | 85 | 85wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 4 | 4wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 8 | 8wt% |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 0.5wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素，过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混结合均匀，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例17
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 5 | 3.33wt% |
| 直压乳糖Tablettose100 | 135 | 90wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 2.8 | 1.87wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 6.4 | 4.27wt% |
| 硬脂酸镁 | 0.8 | 0.53wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
实施例18
| 组成 | 含量（mg/片） | 重量百分比 |
| 琥珀酸索利那新 | 5 | 3.33wt% |
| 直压乳糖Flowlac100 | 133 | 88.67wt% |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.5 | 1wt% |
| 羟丙甲纤维素 | 9 | 6wt% |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1wt% |
按处方量称取所需原辅料，先将10%的乳糖加入混合容器中，再加入琥珀酸索利那新和羧甲基淀粉钠进行混合，然后加入20%的直压乳糖，混合后加入30%的直压乳糖，混合均匀，再加入剩余的直压乳糖进行混合，加入羟丙甲纤维素，混合并过50目筛，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，使用粉末直压压片机压片，包衣，即得。
分别测定实施例1～18所制片剂含量均匀度与溶出均一性，并将片剂以密封瓶包装，在40℃、RH75%的加速试验条件下储存6个月后测定其F1生成量的比率，结果示于表5。
表5 实施例1~18F1生成量的比率、含量均匀度和15min溶出度结果
Claims (10)
1.一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有：
且药物组合物的制备方法为粉末直接压片法。
2.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述琥珀酸索利那新为结晶型。
3.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述直压型乳糖为喷雾干燥乳糖。
4.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁。
6.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、***胶、甲基纤维素、乙基纤维素、糖浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁、麦芽糊精、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在所述粘合剂是羟丙甲纤维素。
8.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有：
9.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有：
10.根据权利要求1～9所述的任意一项所述的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制备方法为：
称量：按处方量称取所需原辅料，过筛；
混合：先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠混合，然后按照等量递加法分次加入直压型乳糖，每次加完后混合并过50目筛，再加入粘合剂和润滑剂，混合均匀；
压片，包衣，即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410124888.XA CN104940152B (zh) | 2014-03-31 | 2014-03-31 | 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410124888.XA CN104940152B (zh) | 2014-03-31 | 2014-03-31 | 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104940152A CN104940152A (zh) | 2015-09-30 |
| CN104940152B true CN104940152B (zh) | 2017-12-29 |
Family
ID=54155594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410124888.XA Active CN104940152B (zh) | 2014-03-31 | 2014-03-31 | 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104940152B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105012961B (zh) * | 2014-04-17 | 2020-07-21 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | 稳定的药物组合物及其制备方法 |
| CN104523628B (zh) * | 2014-12-24 | 2017-08-25 | 乐普药业股份有限公司 | 一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂及其制备方法 |
| CN105395494A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-03-16 | 浙江华义医药有限公司 | 一种含琥珀酸索利那新的药物组合物及其制备方法 |
| CN111686083B (zh) * | 2020-06-10 | 2022-04-22 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种艾普拉唑肠溶片 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101141961A (zh) * | 2004-12-27 | 2008-03-12 | 安斯泰来制药株式会社 | 索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物 |
| CN101601673A (zh) * | 2004-03-25 | 2009-12-16 | 安斯泰来制药株式会社 | 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物 |
| WO2010097243A2 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Krka, D. D., Novo Mesto | Process for forming solid oral dosage forms of solifenacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2500013A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-19 | Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG | Pharmaceutical composition comprising solifenacin |
-
2014
- 2014-03-31 CN CN201410124888.XA patent/CN104940152B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101601673A (zh) * | 2004-03-25 | 2009-12-16 | 安斯泰来制药株式会社 | 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物 |
| CN101141961A (zh) * | 2004-12-27 | 2008-03-12 | 安斯泰来制药株式会社 | 索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物 |
| WO2010097243A2 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Krka, D. D., Novo Mesto | Process for forming solid oral dosage forms of solifenacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2500013A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-19 | Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG | Pharmaceutical composition comprising solifenacin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 索利那新治疗膀胱过度活动症4周疗效分析;陈燕，等;《第三军医大学学报》;20110115;第33卷(第1期);第104-105页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104940152A (zh) | 2015-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11096920B2 (en) | Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same | |
| CN101184489B (zh) | 药物组合物 | |
| CN101904824B (zh) | 奥氮平口崩片制剂及其制备方法 | |
| CN107666914A (zh) | 帕博西尼的固体剂型 | |
| TW201000472A (en) | New solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992 | |
| CN108653226A (zh) | 提供药理及临床效应的莫沙必利每日单次施用缓释制剂 | |
| CN104940152B (zh) | 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物 | |
| CN102218050A (zh) | 一种治疗抑郁症的药物组合物 | |
| CN100488515C (zh) | 一种地红霉素肠溶微丸及制备方法 | |
| CN103372014B (zh) | 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法 | |
| CN103893138B (zh) | 一种含有利奈唑胺晶型ⅲ的片剂 | |
| CN107998097A (zh) | 一种含奥美沙坦酯的片剂及其制备方法 | |
| CN108420798A (zh) | 一种抗凝剂的速释药物制剂及其制备方法 | |
| CA2492156C (en) | Tablet composition containing kampo medicinal extract and its manufacturing process | |
| CN110960501B (zh) | 一种诺氟沙星胶囊及其制备方法 | |
| CN114948883A (zh) | 一种地高辛微片及其制备方法 | |
| WO2013177833A1 (zh) | 一种治疗痛经的药物及其制备方法 | |
| CN103610674B (zh) | 一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂 | |
| KR20170056574A (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
| CN104337783B (zh) | 一种卡培他滨片剂及其制备方法 | |
| WO2022042646A1 (zh) | 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法 | |
| CN100415269C (zh) | 牛黄蛇胆川贝分散片及制备方法 | |
| CN100563639C (zh) | 一种红曲制剂及其制备方法 | |
| CN115105477A (zh) | 一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法 | |
| CN114848646A (zh) | 包含取代的2-氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 610041, No. 2, building 4, No. 201, building C, nine Hing Road, 6 hi tech Zone, Sichuan, Chengdu, 402 Applicant after: Chengdu state bio medicine Co., Ltd. Address before: 610041 Sichuan Province, Chengdu hi tech Zone, No. nine Hing Road, building C, No. 6, building No. 2, No. 201 Applicant before: Chengdu Guohong Medicine Co., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190228 Address after: 620010 Meishan Economic Development Zone, Meishan City, Sichuan Province Patentee after: Sichuan Gowell Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 610041 No. 201, No. 201, No. 402, Building C, 6 Jiuxing Avenue, Chengdu High-tech Zone, Sichuan Province Patentee before: Chengdu state bio medicine Co., Ltd. |