CN103610680B - 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢呋辛酯组合物，按重量份计，该头孢呋辛酯组合物包括以下组分：头孢呋辛酯1份；低熔点蜡质材料1份～15份；填充剂5份～8份；崩解剂0份～0.6份；粘合剂0份～0.15份；矫味剂0份～0.08份；本发明还公开了一种头孢呋辛酯组合物的制备方法，得到的头孢呋辛酯组合物能很好地掩盖药物苦味，溶出度好，进一步提高了患者用药的顺应性。

Description

一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法。

背景技术

头孢呋辛酯是口服头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定以及副作用小等优点。但是头孢呋辛酯对湿、热均不稳定，水溶性差，遇水聚团，而且口感极苦，制成颗粒剂、干混悬剂、液体制剂以及分散片等需要用水服用的制剂后，服用时非常苦，导致用药顺应性差，不利于临床的使用，尤其是儿童、吞咽困难等不能使用片剂、胶囊等直接吞服用药的患者。现有技术没有采用包合矫味技术，而是使用普通的甜味剂、香精等矫味剂以及常用的一步制粒等技术，这种方法根本无法矫正、掩盖头孢呋辛酯的苦味。

发明内容

为解决上述问题，通过使用低熔点蜡质材料热熔喷雾冷凝将头孢呋辛酯包合，彻底解决头孢呋辛酯苦味问题，改善头孢呋辛酯需用水冲服的制剂的苦味问题，提高临床用药顺应性。本发明提供了一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法。该头孢呋辛酯组合物具有质量稳定，释药迅速，溶出度好，口感舒适的优点。该头孢呋辛酯组合物制备方法可掩盖头孢呋辛酯制剂的苦味，同时能保证制剂在水中的分散均匀性和较好的溶出度，特别适宜儿童使用，苦味掩盖效果较好。

第一方面，本发明提供了一种头孢呋辛酯组合物，按重量份计，该头孢呋辛酯组合物包括以下组分：

其中，所述低熔点蜡质材料包括硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、十六醇中的一种或者几种。

优选地，所述的头孢呋辛酯组合物，按重量份计，该头孢呋辛酯组合物包括以下组分：

优选地，所述头孢呋辛酯组合物为颗粒剂或干混悬剂。

优选地，所述头孢呋辛酯颗粒剂的组成为：

本发明头孢呋辛酯组合物中的活性成分以头孢呋辛酯为存在形式，患者服用后在体内转化成头孢呋辛发挥药物疗效作用。

本发明还提供了一种头孢呋辛酯组合物的制备方法，所述制备方法为热融制粒法或热融喷雾法。

优选地，所述热融制粒法，包括如下步骤：

1）将低熔点蜡质材料加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的低熔点蜡质材料中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入填充剂、崩解剂和粘合剂，然后剪切制粒；

4）加入矫味剂，混合均匀，即得。

优选地，所述热融制粒法，包括如下步骤：

1）将低熔点蜡质材料、头孢呋辛酯、填充剂、崩解剂、粘合剂和矫味剂，搅拌剪切混合均匀；

2）逐渐加热熔融，同时搅拌均匀，剪切制粒；

3）加入矫味剂，混合均匀，即得。

优选地，所述热融喷雾法，包括如下步骤：

1）将低熔点蜡质材料加热熔融；

2）将过筛分散后的头孢呋辛酯均匀分散在熔融的低熔点蜡质材料中，搅拌分散均匀制成混悬液；

3）通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度低于10℃，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4）加入填充剂、崩解剂和粘合剂，进行剪切制粒；

5）加入矫味剂，混合均匀，即得。

优选地，所述热融喷雾法，包括如下步骤：

1）将低熔点蜡质材料加热熔融；

2）将过筛分散后的头孢呋辛酯均匀分散在熔融的低熔点蜡质材料中，搅拌分散均匀制成混悬液；

3）通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度低于10℃，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4）加入填充剂、崩解剂和粘合剂，进行一步制粒；

5）加入矫味剂，混合均匀，即得。

优选地，所述热融喷雾法，包括如下步骤：

1）将低熔点蜡质材料加热熔融；

2）将过筛分散后的头孢呋辛酯均匀分散在熔融的低熔点蜡质材料中，搅拌分散均匀制成混悬液；

3）通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度低于10℃，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4）加入填充剂、崩解剂、粘合剂和矫味剂，混合均匀，即得。

本发明将低熔点蜡质材料熔融，然后将较苦的头孢呋辛酯分散在熔融的低熔点蜡质材料中形成混悬液，而头孢呋辛酯在混悬液中作为晶核，通过喷雾冷凝后在头孢呋辛酯外面完整包裹上一层在水中不溶的低熔点蜡质材料，从而掩盖头孢呋辛酯的苦味。

本发明提供了一种头孢呋辛酯组合物，其有益效果如下：

1.本发明头孢呋辛酯组合物具有很好的掩蔽苦味效果，并同时具有较好的溶出效果；

2.本发明头孢呋辛酯组合物特别适合儿童及吞咽困难的人群，患者用药顺应性较好。

本发明还提供了一种头孢呋辛酯组合物的制备方法，其有益效果如下：

1.本发明制备方法中将头孢呋辛酯与低熔点蜡质材料包合在一起，以掩盖苦味，提升口感和用药顺应性，并同时具有较好的溶出；

2.本发明制备方法简单，特别适合工业化生产；

3.通过口感品尝和苦味检测，本发明制备的头孢呋辛酯组合物苦味明显减轻。

具体实施方式

实施例一

一种头孢呋辛酯颗粒剂，按重量份计，包括以下组分：

表1.实施例一组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
硬脂酸	450
		蔗糖	800
三氯蔗糖	10
		羧甲淀粉钠	50
聚维酮	7.5
		橘子香精	4.5

一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表1中所述）：

1）将硬脂酸加热熔融；

2）将过筛分散后的头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中，搅拌分散均匀制成混悬液；

3）通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度为10℃以下，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4）将聚维酮用75%乙醇溶解制成5％（w/w）的溶液，作为粘合剂；

5）将头孢呋辛酯包合物、蔗糖、三氯蔗糖和羧甲淀粉钠，投入到高效湿法制粒机中混合5min，加入适量粘合剂制软材，用摇摆颗粒机过18目筛，制得湿颗粒；

6）将湿颗粒置于沸腾制粒干燥机中45℃干燥，分别过18目筛、80目筛筛分后，加入橘子香精，置于混合机中混合5min，即得头孢呋辛酯颗粒剂。

实施例二

一种头孢呋辛酯颗粒剂，按重量份计，包括以下组分：

表2.实施例二组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
硬脂酸	150
		山梨醇	1000
阿司帕坦	15
		羧甲淀粉钠	45
聚维酮	10
		草莓粉末香精	8

一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表2中所述）：

1）将硬脂酸加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入山梨醇、阿司帕坦、羧甲淀粉钠和聚维酮，控制搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经16、80目筛筛分，筛分得到的16目、80目之间的颗粒，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯颗粒剂。

实施例三

一种头孢呋辛酯颗粒剂，按重量份计，包括以下组分：

表3.实施例三组分配比

一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表3中所述）：

1）将硬脂酸、头孢呋辛酯、甘露醇、乙酰磺胺酸钾、羧甲淀粉钠和聚维酮，搅拌剪切混合均匀；

2）开启加热，边加热、边搅拌，控制加热温度70℃，调整搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，剪切制粒时间3min～15min；

3）颗粒冷却至室温后经14、80目筛筛分，筛分得到的14目、80目之间的颗粒，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯颗粒剂。

实施例四

一种头孢呋辛酯颗粒剂，按重量份计，包括以下组分：

表4.实施例四组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
山嵛酸甘油酯	1500
		甘露醇	1200
乙酰磺胺酸钾	15
		羧甲淀粉钠	80
聚维酮	20
		橘子香精	12

一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表4中所述）：

1）将山嵛酸甘油酯加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的山嵛酸甘油酯中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入甘露醇、乙酰磺胺酸钾、羧甲淀粉钠和聚维酮，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经18、80目筛筛分，筛分得到的18目、80目之间的颗粒，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯颗粒剂。

实施例五

一种头孢呋辛酯颗粒剂，按重量份计，包括以下组分：

表5.实施例五组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
氢化植物油	1500
		甘露醇	1200
乙酰磺胺酸钾	15
		羧甲淀粉钠	80
聚维酮	20
		橘子香精	12

一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表5中所述）：

1）将氢化植物油加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的氢化植物油中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入甘露醇、乙酰磺胺酸钾、羧甲淀粉钠和聚维酮，控制搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经18、80目筛筛分，筛分得到的18目、80目之间的颗粒，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯颗粒剂。

实施例六

一种头孢呋辛酯颗粒剂，按重量份计，包括以下组分：

表6.实施例六组分配比

一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表6中所述）：

1）将十六醇加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的十六醇中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入甘露醇、乙酰磺胺酸钾、羧甲淀粉钠和聚维酮，控制搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经18、80目筛筛分，筛分得到的18目、80目之间的颗粒，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯颗粒剂。

实施例七

一种头孢呋辛酯干混悬剂，按重量份计，包括以下组分：

表7.实施例七组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
硬脂酸	450
		蔗糖	800
三氯蔗糖	10
		黄原胶	12
羧甲淀粉钠	50
		聚维酮	7.5
橘子香精	4.5

一种头孢呋辛酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表7中所述）：

1）将硬脂酸加热熔融；

2）将过筛分散后的头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中，搅拌分散均匀制成混悬液；

3）通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度为30℃以下，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4）将聚维酮配制成5％（w/w）水溶液，作为粘合剂；

5）将头孢呋辛酯包合物、蔗糖、三氯蔗糖和羧甲淀粉钠分别过60目筛后，加入流化床中，采用顶喷制粒，控制进风温度≤50℃；

6）干颗粒分别过18目筛后，加入橘子香精和黄原胶，置于混合机中混合5min，即得头孢呋辛酯干混悬剂。

实施例八

一种头孢呋辛酯干混悬剂，按重量份计，包括以下组分：

表8.实施例八组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
硬脂酸	750
		山梨醇	1000
阿司帕坦	15
		羟丙甲纤维素	20
羧甲淀粉钠	70
		聚维酮	10
橘子香精	8

一种头孢呋辛酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表8中所述）：

1）将硬脂酸加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入山梨醇、阿司帕坦、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠和聚维酮，控制搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经20目筛，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯干混悬剂。

实施例九

一种头孢呋辛酯干混悬剂，按重量份计，包括以下组分：

表9.实施例九组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
硬脂酸	2250
		甘露醇	1200
乙酰磺胺酸钾	15
		羟丙基纤维素	20
羧甲淀粉钠	80
		聚维酮	20
橘子香精	12

一种头孢呋辛酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表9中所述）：

1）将硬脂酸加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入甘露醇、乙酰磺胺酸钾、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠和聚维酮，控制搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经16目筛，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯干混悬剂。

实施例十

一种头孢呋辛酯干混悬剂，按重量份计，包括以下组分：

表10.实施例十组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
硬脂酸	1500
		甘露醇	1200
乙酰磺胺酸钾	15
		羟丙基纤维素	20
羧甲淀粉钠	80
		聚维酮	20
橘子香精	12

一种头孢呋辛酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表10中所述）：

1）将硬脂酸加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入甘露醇、乙酰磺胺酸钾、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠和聚维酮，控制搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经18目筛，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯干混悬剂。

实施例十一

一种头孢呋辛酯干混悬剂，按重量份计，包括以下组分：

表11.实施例十一组分配比

组分	重量（份）
		头孢呋辛酯	150
硬脂酸	1500
		甘露醇	1200
乙酰磺胺酸钾	15
		羟丙基纤维素	20
羧甲淀粉钠	80
		聚维酮	20
橘子香精	12

一种头孢呋辛酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表11中所述）：

1）将硬脂酸加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中形成混悬液；

3）逐渐降温至刚开始凝固时加入甘露醇、乙酰磺胺酸钾、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠和聚维酮，控制搅拌速度为2rps～6rps，剪切速度为2rps～30rps，然后剪切制粒；

4）颗粒冷却至室温后经14目筛，加入橘子香精，混合均匀，得到头孢呋辛酯干混悬剂。

实施例十二

一种头孢呋辛酯干混悬剂，按重量份计，包括以下组分：

表12.实施例十二组分配比

一种头孢呋辛酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤（各组分用量按表12中所述）：

1）将硬脂酸和山嵛酸甘油酯加热熔融；

2）将头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸和山嵛酸甘油酯中形成混悬液；

3）通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度为30℃以下，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4）加入蔗糖，混合均匀，得到头孢呋辛酯干混悬剂。

对比实施例

为清楚的阐述本发明的有益效果，提供本发明头孢呋辛酯组合物实施例与现有技术头孢呋辛酯组合物的对比试验如下。

现有技术中头孢呋辛酯组合物组分：

上述组分的制备方法，包括以下步骤：

1）称取组分量的头孢呋辛酯、蔗糖、三氯蔗糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，用聚维酮K30溶液作粘合剂进行制粒；

2）将湿组合物置于沸腾制粒干燥机中进行干燥，得到干组合物；

3）将干组合物整粒后，加入组分量的桔子粉末香精，混合均匀，即得。

一、口感品尝试验

实施例一至十二与现有技术所制备的头孢呋辛酯组合物分别加适量温水呈混悬状态；在24位健康成人中进行品尝试验，表13中给出了受试者对其口感的不同程度的可接受人数。

表13口感测试表

样品名称	口感很好	可以接受	偏苦	极苦
					实施例一	18	6	0	0
实施例二	15	9	0	0
					实施例三	13	11	0	0
实施例四	16	8	0	0
					实施例五	14	8	2	0
实施例六	15	9	0	0
					实施例七	20	4	0	0
实施例八	15	8	1	0
					实施例九	13	10	1	0
实施例十	15	6	3	0
					实施例十一	16	6	2	0
实施例十二	21	2	1	0
					现有技术	0	0	5	19

表13结果清楚地表明：本发明实施例一至十二分别与现有技术相比，口味得到了极大的改善。

二、苦味检测结果比较

头孢呋辛酯颗粒剂、干混悬剂等口服固体制剂的苦味都是来自头孢呋辛酯，因此按照患者口服用药过程测定头孢呋辛酯溶出量，可以反应出产品服用时的苦味程度，按照患者用药***均值）。各实施例制备样品按折算相同的头孢呋辛酯量使用100ml水，5min溶出的头孢呋辛酯除以基准数得到样品苦味系数（测定6份样品），系数等于1表明与现有技术等同，小于1表明苦味有所降低，系数越小，苦味越淡，矫味效果越好。

表14苦味检测结果

从表14的比较结果可以看出，现有技术的苦味系数为1.00，而实施例一至十二中苦味系数均不超过0.24，说明本发明实施例一至十二的苦味比现有技术明显减轻，使用本发明的组分配比和制备方法轿味效果较好。

三、溶出度

参照美国药典中头孢呋辛酯干混悬剂溶出度检测方法，溶出条件为：溶出介质为0.07MpH7.0磷酸盐900ml，浆法，转速50rpm，30min取样，280nm波长检测，标准限度规定30min溶出度不低于60%。

表15溶出度检测结果

从表15的溶出度检测结果可以看出，实施例一的平均溶出度为88.63%，实施例二的平均溶出度为86.56%，实施例三的平均溶出度为90.72%，实施例四的平均溶出度为88.11%，实施例五的平均溶出度为89.90%，实施例六的平均溶出度为83.62%，实施例七的平均溶出度为87.13%，实施例八的平均溶出度为91.39%，实施例九的平均溶出度为87.86%，实施例十的平均溶出度为86.60%，实施例十一的平均溶出度为89.92%，实施例十二的平均溶出度为88.04%；实施例一至十二的平均溶出度均远远大于标准规定的60%，说明本发明制备的头孢呋辛酯组合物均有很好的溶出效果。

本发明头孢呋辛酯采用低熔点蜡烛材料包合后制粒，服用药物期间在口腔中基本不溶出，所以患者感觉不到苦味的存在，口感良好，但是按照溶出度方法检测溶出度良好，体内也可以正常释放，不影响药物疗效。

以上结合实施方式是对本发明的详细说明，只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限定本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (2)

1.一种头孢呋辛酯颗粒剂，其特征在于：按重量份计，所述头孢呋辛酯颗粒剂的组成为：

所述头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法为热融喷雾法，所述热融喷雾法，包括如下步骤：

1)将硬脂酸加热熔融；

2)将过筛分散后的头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中，搅拌分散均匀制成混悬液；

3)通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度低于10℃，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4)加入蔗糖、三氯蔗糖、羧甲淀粉钠和聚维酮，进行剪切制粒或一步制粒；加入橘子香精，混合均匀，即得；或加入蔗糖、三氯蔗糖、羧甲淀粉钠、聚维酮和橘子香精，混合均匀，即得。

2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法为热融喷雾法，包括如下步骤：

1)将硬脂酸加热熔融；

2)将过筛分散后的头孢呋辛酯均匀分散在熔融的硬脂酸中，搅拌分散均匀制成混悬液；

3)通过压缩空气将混悬液雾化喷入冷凝腔室，控制冷凝腔室的温度低于10℃，在冷凝腔室内将头孢呋辛酯包裹住，凝固形成包合物；

4)加入蔗糖、三氯蔗糖、羧甲淀粉钠和聚维酮，进行剪切制粒或一步制粒；加入橘子香精，混合均匀，即得；或加入蔗糖、三氯蔗糖、羧甲淀粉钠、聚维酮和橘子香精，混合均匀，即得。