CN109646423A - 含nadh的生物高分子纳米球及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含NADH的生物高分子纳米球，其包括生物高分子载体和分散于所述生物高分子载体上的NADH。所述生物高分子载体为高分子纤维聚合体，其纤维骨架通过无序排列、交叉排列、卷曲排列等排列方式，构成三维互穿网络结构，从而使得NADH得到了保护，解决了其遇光或氧后易分解的问题，延长了NADH有效成分的保存时间、降低了保存难度。本发明还公开了纳米球的制备工艺，通过物理改性后获得链长适中的生物高分子材料，易形成球状颗粒，构成蜂窝状三维互穿网络结构，有利于NADH小分子负载于网络结构内外表面。纳米球可用于制备片剂、颗粒、胶囊或软胶囊等制剂，作为人体保健或宠物治疗药物/功能性食品。

Description

含NADH的生物高分子纳米球及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于保健产品技术领域，具体地说涉及一种含NADH的生物高分子纳米球及其制备方法与应用。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的还原态是一种传递质子的辅酶，也称还原型辅酶I，在活体细胞成百上千个代谢反应过程中，NADH作为电子供体，具有氧化还原活性，在糖酵解、柠檬酸循环和光合作用等过程中起到重要的电子传递作用。在生物体内，NADH参与了维生素衍生的过程、三磷酸腺苷(ATP)的产生过程，并且是已被鉴定出的250多种脱氢酶的辅酶，维持着细胞增长、分化和能量代谢。
NADH被认为是具有日益增加身体和智力表现作用的物质且无副作用，可将其用于提高健康水平和生活质量的药物，临床研究表明，肠外给予NADH对治疗帕金森病和重度抑郁症有积极作用。NADH可促进帕金森症、阿尔兹海默症患者的认知能力和运动能力，以及缓解疲劳、嗜睡、色素性疲劳综合征，增强了使用者活力和动力。
上个世纪中叶，NADH通过输液的方式已成功治疗帕金森症、阿尔兹海默症等各种神经***疾病以及迟发性痴呆，但是NADH药液化学性质不稳定，需即用即配，所以虽然这种生物分子的重心活化和刺激特征50年前即得到了确定，但是由于其高度敏感(对光和氧非常敏感)和不稳定的特点，使其一直未得到广泛应用。而且由于NADH与胃酸接触后立即被分解导致无法口服。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于NADH化学性质不稳定、难以储存、无法口服，从而提出一种提高了稳定性、易于保存、可口服、可大规模生产的含NADH的生物高分子纳米球及其制备方法与应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
本发明提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其包括生物高分子载体和分散于所述生物高分子载体上的NADH。
作为优选，所述生物高分子载体呈三维网络结构，所述生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm。
作为优选，所述生物高分子载体为壳聚糖和/或魔芋葡甘聚糖，
优选的，所述魔芋葡甘聚糖为魔芋葡甘聚糖、季铵化魔芋葡甘聚糖、羧甲基魔芋葡甘聚糖、脱乙酰魔芋葡甘聚糖中的至少一种。
作为优选，以重量份计，所述纳米球包括1-20份NADH、20-80份生物高分子材料，
优选的，所述纳米球还包括辅料，所述辅料以重量份计，包括0.05-30份海藻酸钠和/或0.05-30份黄原胶。
作为优选，含NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。
本发明还提供一种制备所述的含NADH的生物高分子纳米球的方法，其包括如下步骤：
S1、将生物高分子原料与黄原胶和/或海藻酸钠混合研磨，进行物理改性，得到生物高分子载体；
S2、研磨NADH原料并过筛，得到NADH；
S3、将所述NADH、生物高分子载体混合并搅拌，即得含NADH的生物高分子纳米球。
本发明还提供一种所述含NADH的生物高分子纳米球在制备防治亚健康、肿瘤的药物和/或功能食品中的应用。
本发明还提供一种药物制剂，包含有效剂量的权利要求1-5任意一项所述含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料；
优选的，所述药物制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、酊剂、栓剂、贴剂、丸剂、糖浆剂、合剂、散剂、洗剂、膜剂、滴丸中的一种；
作为优选，所述的药物制剂为胶囊剂，所述胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
本发明还提供一种制备所述的药物制剂的方法，其包括制备颗粒的方法：
a、向所述含NADH的生物高分子纳米球中添加制粒辅料并搅拌；
b、筛分制得粒径均一的颗粒湿料；
c、将所述颗粒湿料烘干，即得颗粒；
本发明中所述含NADH的生物高分子纳米球的制备可与剂型的制备同时进行，也即，本领域技术人员可以理解的，将NADH与所述生物高分子载体混合时，可加入所述制粒辅料共同搅拌，进而直接制得所述含NADH的颗粒。
优选的，包括将颗粒进行压片，制成片剂；
优选的，包括将颗粒填充入胶囊壳中，制成胶囊剂；
优选的，包括将颗粒与食用油混合，填充于软胶囊壳中，制成软胶囊剂。
作为优选，所述制粒辅料为微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、硬脂酸镁、聚磷酸钙、润湿剂和粘合剂中的至少一种。
本发明还提供一种功能食品，其包含有效剂量的所述含NADH的生物高分子纳米球和可接受的辅料。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明所述的含NADH的生物高分子纳米球，其包括生物高分子载体和分散于所述生物高分子载体上的NADH。所述生物高分子载体为高分子纤维聚合体，其纤维骨架通过无序排列、交叉排列、卷曲排列等排列方式，构成三维互穿网络结构，从而使得NADH得到了保护，解决了其遇光或氧后易分解的问题，延长了NADH有效成分的保存时间、降低了保存难度。
(2)本发明所述的含NADH的生物高分子纳米球中，大部分NADH分散于生物高分子载体的三维互穿网络的内部，少部分负载于生物高分子载体外表面。这种三维互穿网络结构的生物高分子载体，兼具生物活性和负载NADH有效成分的作用，使负载于网络结构间的NADH得到保护，解决了NADH遇胃酸快速分解、无法充分发挥效用的问题，是一种具有肠道缓释效果的高分子载体，为NADH治疗帕金森症、阿尔茨海默症、抑郁症、癌症等疾病提供了一种理想的药物载体。其通过缓释NADH有效成分，激活DNA修复酶对DNA进行修复，进一步还可以预防癌症的发生。
(3)本发明所述的生物高分子载体为壳聚糖(又称CS)和/或魔芋葡甘聚糖(又称KGM)，壳聚糖、魔芋葡甘聚糖均可形成三维互穿纤维网络，易于使NADH负载于网络中得到保护。另外，壳聚糖是一种天然高分子材料，具有良好的生物官能性和相容性、安全性和微生物降解性，且由于自身带有正电，还具有抑菌的作用；魔芋葡甘聚糖一种天然的高分子可溶性膳食纤维，其粘度高、吸水多、膨胀快，由于具有特殊的糖苷键结构，还具有免疫原性。
(4)本发明所述的制备所述含NADH的生物高分子纳米球的工艺，首先制备物理改性的生物高分子载体，通过将生物高分子原料与黄原胶和/或海藻酸钠混合研磨，将生物高分子长链截断为长度适中的分子链。物理改性后的生物高分子材料链长适中，更易形成球状颗粒，构成蜂窝状三维互穿网络结构，从而有利于NADH小分子负载于网络结构内外表面。另外，经过物理改性的生物高分子载体，其外表面形成了类似膜的结构，具有防水防氧化的作用，解决了NADH遇光和氧分解的问题，延长了NADH保存时间；通过研磨NADH原料并过筛处理，将NADH研磨至粒径为几十纳米，更易使NADH进入生物高分子材料的三维互穿网络结构中从而得到保护。
(5)本发明所述的含NADH的生物高分子纳米球可应用于制备片剂、颗粒剂、胶囊或软胶囊，首先通过制备含NADH的生物高分子纳米球，使NADH由生物高分子载体保护于网络结构中，再制作为药物剂型，防止了剂型中NADH被胃液分解、无法被人体吸收的问题。上述剂型中，软胶囊剂将含NADH的生物高分子纳米球分散于油相中，隔绝了NADH与空气和水的接触，进一步解决了NADH易分解的问题，具有更长的保质期。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1是不同NADH含量下含NADH的生物高分子纳米球的XRD测试结果；
图2是本发明实施例1所述的含NADH的生物高分子纳米球的扫描电镜图；
图3是本发明实施例1所述的含NADH的生物高分子纳米球的扫描电镜图；
图4是本发明实施例2所述的含NADH的生物高分子纳米球制成片剂后在模拟胃酸溶液和模拟结肠溶液浸泡后有效成分的释放率趋势图；
图5是本发明实施例2的所述的含NADH的生物高分子纳米球制成片剂后在模拟结肠溶液浸泡后有效成分的释放率趋势图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其以重量份计，包括20份生物高分子载体和1份NADH，所述NADH分散于生物高分子载体上，生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm，含NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。本实施例中，所述生物高分子载体的材料为魔芋葡甘聚糖(KGM)，KGM为天然高分子可溶性膳食纤维，该纤维呈蜂窝状三维互穿网络结构，网络结构的网孔大小为几十至上千纳米，NADH通过网孔进入并负载于KGM纤维网络表面。所述生物高分子纳米微球还包括辅料，所述辅料以重量份计，包括0.05份海藻酸钠。海藻酸钠是一种天然多糖，具有浓缩溶液、形成凝胶和成膜的能力，可使生物高分子载体外表面形成一层膜结构，具有防水防氧化作用，避免了NADH遇光或氧分解的问题。
本实施例还提供一种制备所述含NADH的生物高分子纳米球的方法，其包括如下步骤：
S1、制备物理改性的生物高分子载体：将KGM与海藻酸钠用胶体磨混磨，使KGM的分子链长度减小、分子量降低，形成蜂窝状三维互穿网络结构并成团为平均粒径粒径为200-1000nm的纳米球。
S2、研磨NADH原料并过筛，得到平均粒径为10-100nm的NADH。
S3、将步骤S2得到的NADH与所述生物高分子载体混合并搅拌均匀，即得含NADH的生物高分子纳米球。
可以理解的，本发明中，所述NADH与所述生物高分子载体之间的加料顺序不分先后，可以以任意的加料顺序加入。
本实施例还提供一种药物制剂，所述药物制剂包含有效剂量的含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料，所述药物制剂可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、酊剂、栓剂、贴剂、丸剂、糖浆剂、合剂、散剂、洗剂、膜剂、滴丸中的一种，本实施例中，所述药物制剂为颗粒，所述颗粒通过如下方法制备：
a、向含NADH的生物高分子纳米球中添加制粒辅料并搅拌，所述制粒辅料包括10份润湿剂、5份粘合剂，其中，所述润湿剂为体积浓度为70％的乙醇和水中的至少一种，粘合剂为质量浓度5-20％的预胶化淀粉、质量浓度为10-15％的淀粉浆、质量浓度为10％的羟丙甲纤维素溶液中的至少一种，本实施例中，润湿剂为乙醇，粘合剂为质量浓度10％的淀粉浆。
b、用中号钢筛湿法制粒，即将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，得到颗粒湿料。
c、烘干湿料，在10-50℃下真空干燥0.5-24h，即得含NADH的生物高分子纳米球的颗粒，本实施例中，干燥温度为40℃，时间为3h。
可以理解的，本发明中，所述含NADH的生物高分子纳米球与所述制粒辅料之间的加料顺序不分先后，可以以任意的加料顺序加入。
本发明中所述含NADH的生物高分子纳米球的制备可与剂型的制备同时进行，也即，本领域技术人员可以理解的，将NADH与所述生物高分子载体混合时，可加入制粒辅料共同搅拌。
本实施例所述的含NADH的生物高分子纳米球还可用于制备片剂、胶囊或软胶囊，制得的制剂口服后可在8-10h内释放NADH有效成分，制剂前2h在胃液中停留并释放有效成分，后6-8h在小肠中停留并释放有效成分。所述制剂可作为防治人体亚健康、肿瘤的药物或宠物治疗药物。
本实施例还提供一种功能食品，其包括有效剂量的所述含NADH的生物高分子纳米球和适量可接受的辅料，所述辅料包括果胶、富马酸、聚葡萄糖、麦芽糖、磷脂、柠檬酸、羟丙基淀粉、乳酸、山梨糖醇、乳粉、麦芽糊精中的至少一种。
进一步地，NADH原料采用如下工艺制备：
1、提取烟酰胺核苷腺苷酰转移酶的粗提物或其纯酶。
2、固定化重组烟酰胺核苷腺苷酰转移酶的粗提物或其纯酶。
3、用固定化重组烟酰胺核苷腺苷酰转移酶催化，以烟酰胺核苷酸和三磷酸腺苷二钠(ATP)为底物制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。
具体步骤如下：
将含烟酰胺核苷腺苷酰转移酶基因的质粒pRSET bmj转化为感受态细菌细胞E.coliHB101，在Luriabroth(LB)平板(含100mg/L卡那霉素)上于37℃下培养24小时。接种单个克隆于5毫升LB液体培养基(含100mg/L卡那霉素)中并于30℃培养20-24小时。离心收集菌体，并悬浮于1毫升100mM Tris盐酸缓冲液(pH7.5)中。然后用超声波裂解细菌细胞，离心(10℃，17800g，10分钟)并收集上清液，即为粗提蛋白(或称粗提物)。重组的烟酰胺核苷腺苷酰转移酶粗提蛋白经70℃热处理10分钟，离心(10℃，17800g，10分钟)并收集上清液，即为部分纯化的蛋白。
烟酰胺核苷腺苷酰转移酶固定化：取烟酰胺核苷腺苷酰转移酶粗提蛋白或部分纯化的蛋白，用洗酶缓冲液(0.02MTris HCl/0.001M EDTA，pH7.0溶液)稀释至蛋白含量5-10mg/ml。将酶稀释液与PB溶液(2.0mol/L磷酸二氢钾，pH7.5)等体积混合，加入环氧型固定化酶载体LX 3000(10毫克酶/克载体)，于摇床(转速100rpm)中25℃反应20小时。反应完成后用滤袋过滤，用洗酶缓冲液清洗5-6次，得到固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶。
用固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸：配制底物溶液：含5mM的烟酰胺核苷酸、10mM的三磷酸腺苷二钠(ATP)、100mMTris盐酸缓冲液和终浓度为10mM的MgCl2，调pH至7.5。取底物溶液1毫升，然后加入0.05克固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶，于37℃进行反应2-20小时。离心(10℃，17800g，15分钟)并收集上清液。通过高压液相色谱(HPLC)测定所得上清液中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的含量。结果表明，烟酰胺核苷酸转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转化率超过80％。
实施例2
本实施例提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其以重量份计，包括80份生物高分子载体和20份NADH，所述NADH分散于生物高分子载体上，生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm，含有NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。本实施例中，所述生物高分子载体的材料为季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)和羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKGM)的混合物，二者质量比为1：1，上述改性KGM为天然高分子可溶性膳食纤维，该纤维呈蜂窝状三维互穿网络结构，网络结构的网孔大小为几十至上千纳米，NADH通过网孔进入并负载于KGM纤维网络表面。
所述生物高分子纳米微球还包括辅料，本实施例中，所述辅料以重量份计，包括30份海藻酸钠。
本实施例所述的含NADH的生物高分子纳米球可采用实施例1的制备方法制备，其区别在于，生物高分子载体为季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)和羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKGM)的混合物。
所述铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)和羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKGM)由魔芋葡甘聚糖(KGM)经羧甲基化、季胺化处理制得。还可将季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)和羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKGM)与浓度0.1-1mol/L的HCl或0.1-1mol/L的NaOH共同搅拌2-10h，降低魔芋葡甘聚糖的分子量，方便后续物理改性。
本实施例还提供一种药物制剂，所述药物制剂包含有效剂量的含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料，本实施例中，所述药物制剂为片剂，所述片剂通过如下方法制备：采用实施例1所述的制粒的方法制粒，然后将制得的颗粒用压片机压片处理，通过调节压片模具的参数及压力，即可制得目标直径、厚度和硬度的片剂。本实施例的制粒方法与实施例1的区别在于：制粒辅料不同，本实施例中，制粒辅料包括40份粘合剂、30份硬脂酸镁和30份微晶纤维素，其中，所述粘合剂为质量浓度5％的预胶化淀粉和质量浓度为10％的羟丙甲纤维素溶液混合物。
制粒辅料中的预胶化淀粉，不仅具有良好的崩解、粘合作用，还可明显改善压片的硬度、崩解度与表面光亮度，更重要的是提高了溶出度，降低了制粒难度，提高了颗粒成粒性和可压性，压制的片剂硬度高、脆裂度小、表面光滑。羟丙基甲纤维素是羟丙基和甲氧基纤维素混合醚的衍生物，其分子内的置换基团是醚类，其用于片剂，主要作为粘合剂和崩解剂，使崩解改善、溶出度增加。微晶纤维素流动性和可压性好，兼具粘合、润滑和助崩解性能，与药物无相互作用，可使压片外形光洁美观、易崩解。
本实施例还提供一种功能食品，其包括有效剂量的所述含NADH的生物高分子纳米球和适量可接受的辅料，所述辅料包括蜂蜜、玉米淀粉、玉米油、芝麻油、蔗糖、维生素C、维生素E、木糖醇、明胶中的至少一种。
实施例3
本实施例提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其以重量份计，包括45份生物高分子载体和5份NADH，所述NADH分散于生物高分子载体上，生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm，含有NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。本实施例中，所述生物高分子载体的材料为脱乙酰魔芋葡甘聚糖(da-KGM)，上述改性KGM为天然高分子可溶性膳食纤维，该纤维呈蜂窝状三维互穿网络结构，网络结构的网孔大小为几十至上千纳米，NADH通过网孔进入并负载于KGM纤维网络表面。
所述生物高分子纳米微球还包括辅料，本实施例中，所述辅料以重量份计，包括15份海藻酸钠。
本实施例所述的含NADH的生物高分子纳米球可采用实施例1的制备方法制备，其区别在于，生物高分子载体为脱乙酰魔芋葡甘聚糖(da-KGM)，所述脱乙酰魔芋葡甘聚糖(da-KGM)由KGM经脱乙酰化处理制得。步骤S1前还包括将脱乙酰魔芋葡甘聚糖(da-KGM)与浓度0.1-1mol/L的HCl或0.1-1mol/L的NaOH共同搅拌2-10h，降低魔芋葡甘聚糖的分子量，方便后续物理改性。
本实施例还提供一种药物制剂，所述药物制剂包含有效剂量的含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料，本实施例中，所述药物制剂为胶囊剂，所述胶囊剂通过如下方法制备：采用实施例1所述的制粒的方法制粒，制粒后，通过定量灌装的方法将制得的颗粒装入市售可食性硬胶囊外壳中，即得到胶囊制剂。本实施例的制粒方法与实施例1的区别在于：制粒辅料不同，本实施例中，制粒辅料以重量份计，包括20份粘合剂、0.5份硬脂酸镁和0.5份微晶纤维素、1份聚乙烯吡咯烷酮、2份碳酸氢钠、20份润湿剂，其中，所述润湿剂为体积浓度70％的乙醇，所述粘合剂为质量浓度10％的淀粉浆。
辅料中的微晶纤维素作为填充剂和崩解剂，聚乙烯吡咯烷酮起到保护药物和分散的作用，有助于药物的释放。
实施例4
本实施例提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其以重量份计，包括60份生物高分子载体和5.2份NADH，所述NADH分散于生物高分子载体上，生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm，含有NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。本实施例中，所述生物高分子载体的材料为魔芋葡甘聚糖(KGM)，KGM为天然高分子可溶性膳食纤维，该纤维呈蜂窝状三维互穿网络结构，网络结构的网孔大小为几十至上千纳米，NADH通过网孔进入并负载于KGM纤维网络表面。
所述生物高分子纳米微球还包括辅料，本实施例中，所述辅料以重量份计，包括30份黄原胶。
本实施例所述的含NADH的生物高分子纳米球可采用实施例1的制备方法制备，其区别在于，步骤S1前还包括将KGM与浓度0.1-1mol/L的HCl或0.1-1mol/L的NaOH共同搅拌2-10h，降低魔芋葡甘聚糖的分子量，方便后续物理改性。
本实施例还提供一种药物制剂，所述药物制剂包含有效剂量的含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料，本实施例中，所述药物制剂为软胶囊剂，所述软胶囊剂通过如下方法制备：采用实施例1所述的制粒的方法制粒，制粒后，将制得的颗粒与适量食用油、生物表面活性剂混合，然后封装至市售软胶囊外壳中，即制得软胶囊制剂，所述食用油可为橄榄油、芝麻油、大豆油、玉米油、山茶油、葡萄籽油等。本实施例的制粒方法与实施例1的区别在于：制粒辅料不同，本实施例中，制粒辅料以重量份计，包括16份粘合剂、2份硬脂酸镁、1份聚磷酸钙、15份润湿剂，其中，所述润湿剂为体积浓度70％的乙醇，所述粘合剂为质量浓度10％的羟丙甲纤维素溶液。
实施例5
本实施例提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其以重量份计，包括40份生物高分子载体和12份NADH，所述NADH分散于生物高分子载体上，生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm，含NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。本实施例中，所述生物高分子载体的材料为魔芋葡甘聚糖(KGM)，KGM为天然高分子可溶性膳食纤维，该纤维呈蜂窝状三维互穿网络结构，网络结构的网孔大小为几十至上千纳米，NADH通过网孔进入并负载于KGM纤维网络表面。
所述生物高分子纳米微球还包括辅料，本实施例中，所述辅料以重量份计，包括0.05份黄原胶、13份海藻酸钠。
本实施例所述的含NADH的生物高分子纳米球可采用实施例1的制备方法制备，其区别在于，步骤S1前还包括将KGM与浓度0.1-1mol/L的HCl或0.1-1mol/L的NaOH共同搅拌2-10h，降低魔芋葡甘聚糖的分子量，方便后续物理改性。
本实施例还提供一种药物制剂，所述药物制剂包含有效剂量的含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料，本实施例中，所述药物制剂为颗粒剂，所述颗粒剂通过实施例1所述的方法制备，区别在于：制粒辅料不同，本实施例中，制粒辅料以重量份计，包括5份粘合剂、12份微晶纤维素、15份润湿剂，其中，所述润湿剂为体积浓度70％的乙醇和水的混合物，所述粘合剂为质量浓度15％的预胶化淀粉。
实施例6
本实施例提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其以重量份计，包括70份生物高分子载体和15份NADH，所述NADH分散于生物高分子载体上，生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm，含NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。本实施例中，所述生物高分子载体的材料为壳聚糖(CS)，CS为天然高分子材料，该材料具有蜂窝状三维互穿网络结构，网络结构的网孔大小为几十至上千纳米，NADH通过网孔进入并负载于壳聚糖网络表面。
所述生物高分子纳米微球还包括辅料，本实施例中，所述辅料以重量份计，包括15份黄原胶、24份海藻酸钠。
本实施例所述的含NADH的生物高分子纳米球可采用实施例1的制备方法制备，其区别在于，步骤S1前还包括将壳聚糖进行季胺化处理的化学改性步骤，降低壳聚糖的分子量，方便后续物理改性。
本实施例还提供一种药物制剂，所述药物制剂包含有效剂量的含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料，本实施例中，所述药物制剂为片剂，所述片剂通过如下方法制备：采用实施例1所述的制粒的方法制粒，然后将制得的颗粒用压片机压片处理，通过调节压片模具的参数及压力，即可制得目标直径、厚度和硬度的片剂，本实施例的制粒方法与实施例1的区别在于：制粒辅料不同，本实施例中，制粒辅料以重量份计，包括16份粘合剂、8份微晶纤维素、10份聚乙烯吡咯烷酮、20份碳酸氢钠、13份润湿剂，其中，所述润湿剂为体积浓度70％的乙醇和水的混合物，所述粘合剂为质量浓度10％的淀粉浆。
实施例7
本实施例提供一种含NADH的生物高分子纳米球，其以重量份计，包括55份生物高分子载体和8份NADH，所述NADH分散于生物高分子载体上，生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm，含NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。本实施例中，所述生物高分子载体的材料为壳聚糖(CS)，CS为天然高分子材料，该材料具有蜂窝状三维互穿网络结构，网络结构的网孔大小为几十至上千纳米，NADH通过网孔进入并负载于壳聚糖网络表面。
所述生物高分子纳米微球还包括辅料，本实施例中，所述辅料以重量份计，包括20份黄原胶、5份海藻酸钠。
本实施例所述的含NADH的生物高分子纳米球可采用实施例1的制备方法制备，其区别在于，生物高分子载体为壳聚糖。
本实施例还提供一种药物制剂，所述药物制剂包含有效剂量的含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料，本实施例中，所述药物制剂为颗粒剂，所述颗粒剂通过实施例1所述的方法制备，区别在于：制粒辅料不同，本实施例中，制粒辅料以重量份计，包括8份粘合剂、6份微晶纤维素、4份聚乙烯吡咯烷酮、5份碳酸氢钠、10份硬脂酸镁、10份聚磷酸钙、15份润湿剂，其中，所述润湿剂为体积浓度70％的乙醇和水的混合物，所述粘合剂为质量浓度10％的淀粉浆、质量浓度15％的预胶化淀粉的混合物。
实验例
1、通过X射线衍射法(XRD)检测具有不同NADH含量(0％、8％、10％)的含NADH的生物高分子纳米球，得到如图1所示的XRD衍射图，从图中可以看出，未负载NADH的生物高分子载体(空白微球)表现出多糖类纤维素的衍射宽峰(2θ角为18°和22.5°处的衍射峰)，负载了NADH后，新出现了多个衍射峰，是NADH的特征衍射峰，并且含10％NADH的纳米球XRD衍射峰强度较含8％NADH的纳米球高，更进一步证明了NADH已成功负载于生物高分子载体上。
2、通过扫描电子显微镜测试本发明实施例1所述含NADH的生物高分子纳米球的形貌，结果如图2-3所示，可见生物高分子材料呈蜂窝状三维互穿网络结构。
3、将实施例2制得的片剂在模拟胃酸溶液SGF pH＝2的条件下浸泡2h然后在模拟结肠溶液SCF pH＝6.8的条件下浸泡6h，分别测试第2、4、6、8h NADH的释放率，测试结果如表1和图4所示。
表1
时间h 释放率％
0 0
2 1.12
4 20.72
6 50.24
8 90.33
剩余量 0.30
总量 90.63
4、将实施例2制得的片剂在模拟结肠溶液SCF pH＝6.8的条件下浸泡8h，分别测试第2、4、6、8hNADH的释放率，测试结果如表2和图5所示。
表2
时间h 释放率％
0 0
2 39.57
4 66.85
6 85.5
8 93.27
剩余量 2.10
总量 95.37
上述测试结果表明，在模拟胃酸溶液和模拟结肠溶液浸泡下，制得的片剂中有效成分NADH可缓释至溶液中，是一种长效的药剂。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种含NADH的生物高分子纳米球，其特征在于，包括生物高分子载体和分散于所述生物高分子载体上的NADH。
2.根据权利要求1所述的含NADH的生物高分子纳米球，其特征在于，所述生物高分子载体呈三维网络结构，所述生物高分子载体的平均粒径为200-1000nm。
3.根据权利要求1所述的含NADH的生物高分子纳米球，其特征在于，所述生物高分子载体为壳聚糖和/或魔芋葡甘聚糖，
优选的，所述魔芋葡甘聚糖为魔芋葡甘聚糖、季铵化魔芋葡甘聚糖、羧甲基魔芋葡甘聚糖、脱乙酰魔芋葡甘聚糖中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的含NADH的生物高分子纳米球，其特征在于，以重量份计，所述纳米球包括1-20份NADH、20-80份生物高分子载体，
优选的，所述纳米球还包括辅料，所述辅料以重量份计，包括0.05-30份海藻酸钠和/或0.05-30份黄原胶。
5.根据权利要求1所述的含NADH的生物高分子纳米球，其特征在于，所述含NADH的生物高分子纳米球的平均粒径为500-1000nm。
6.一种制备如权利要求1-5任一项所述的含NADH的生物高分子纳米球的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将生物高分子原料与黄原胶和/或海藻酸钠混合研磨，进行物理改性，得到生物高分子载体；
S2、研磨NADH原料并过筛，得到NADH；
S3、将所述NADH、生物高分子载体混合并搅拌，即得含NADH的生物高分子纳米球。
7.一种如权利要求1-5任一项所述含NADH的生物高分子纳米球在制备防治亚健康、肿瘤的药物和/或功能食品中的应用。
8.一种药物制剂，包含有效剂量的权利要求1-5任意一项所述含NADH的生物高分子纳米球和药学上可接受的辅料；
优选的，所述药物制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、酊剂、栓剂、贴剂、丸剂、糖浆剂、合剂、散剂、洗剂、膜剂、滴丸中的一种；
优选的，所述药物制剂为胶囊剂，所述胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
9.一种制备如权利要求8所述的药物制剂的方法，其特征在于，包括制备颗粒的方法：
a、向所述含NADH的生物高分子纳米球中添加制粒辅料并搅拌；
b、筛分制得粒径均一的颗粒湿料；
c、将所述颗粒湿料烘干，即得颗粒；
优选的，包括将颗粒进行压片，制成片剂；
优选的，包括将颗粒填充入胶囊壳中，制成胶囊剂；
优选的，包括将颗粒与食用油混合，填充于软胶囊壳中，制成软胶囊剂。
优选的，所述制粒辅料为微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、硬脂酸镁、聚磷酸钙、润湿剂和粘合剂中的至少一种。
10.一种功能食品，包含有效剂量的权利要求1-5任意一项所述含NADH的生物高分子纳米球和可接受的辅料。
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