CN105658653A - 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物 - Google Patents

可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

本公开描述式(I)的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中：X是S或0；A5是N或C-R5。CyA是5至6元单环杂芳基，其中形成CyA的所述杂芳基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自N、0和S的杂原子组成，并且其中形成CyA的所述5至6元单环杂芳基未取代或被1个、2个或3个RA取代；CyB是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂芳基或杂环烷基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自0、N和S的杂原子组成，并且其中形成CyB的所述C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代；R2是H、卤素或NH2；并且R5、R6和R7如权利要求1中所定义；所述化合物抑制Pim激酶活性，并且可用于治疗与Pim激酶的活性相关的疾病，包括例如癌症和其他疾病。

Description

可用作PIM激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年8月23日申请的美国临时申请序列号61/869,442的权益，所述申请案的公开内容以全文引用方式并入本文。
技术领域
本申请涉及药学上有用的化合物。本公开提供新化合物以及它们的组合物和使用方法。所述化合物抑制Pim激酶的活性并且因此可用于治疗与Pim激酶的活性相关的疾病，包括例如癌症和其他疾病。
背景
蛋白激酶调控各种生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。蛋白激酶也在以人类为宿主的疾病(包括癌症)中发挥特殊作用。Pim激酶家族(蛋白激酶家族的一个实例)的三个成员最初在小鼠癌症模型中被鉴定为莫罗尼(Moloney)白血病病毒的优先整合位点。尽管仅具有适度但可测量的致癌活性，但它们会增强促增殖和促存活致癌基因，例如，使Myc-基因转殖或Bcl2-转基因小鼠的淋巴瘤生成显著加速。Mikkers等，NatureGenet.,2002,32,153-159；Shinto等，Oncogene,1995,11,1729-35。
所述三种非受体丝氨酸/苏氨酸激酶Pim1、Pim2和Pim3通过影响基因转录和蛋白质翻译来调控细胞增殖和存活。Zippo等，NatureCellBiol.,2007,9,932-44；Schatz等，J.Exp.Med.,2011,208,1799-1807。与许多其他需要通过磷酸化而活化的蛋白激酶截然不同，Pim激酶被组成性活化并且家族成员具有重叠底物靶标和生物功能，家族成员间之间的差异部分由它们不同组织分布决定。Pim激酶的表达由细胞因子和生长因子诱导。通过JAK/STAT路径进行信号传导的细胞因子包括在活化Pim激酶表达的细胞因子中。Pim激酶与PI3K/AKT路径并行作用，并且它们共享数个磷酸化靶标(例如，pBAD、p4EBP1)。Pim激酶抑制剂因此可增强包括JAK路径或PI3K/AKT路径的抑制剂的方案。
在众多种血液癌症和实体癌症中检测到Pim激酶的过度表达。在多发性骨髓瘤、AML、胰脏癌和肝细胞癌中已注意到各个家族成员的过度表达。Claudio等，Blood,2002,100,2175-86；Amson等，Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,1989,86,8857-61；Mizuki等，Blood,2003,101,3164-73；Li等，Canc.Res.,2006,66,6741-7；Fujii等，Int.J.Canc.,2005,114,209-18。Pim1过度表达与套细胞淋巴瘤、食道癌和头颈癌的不良预后相关。Hsi等，Leuk.Lymph.,2008,49,2081-90；Liu等，J.Surg.Oncol.,2010,102,683-88；Peltola等，Neoplasia,2009,11,629-36。在DLBCL患者子集中，Pim2过度表达与侵袭性临床病程相关。Gomez-Abad等，Blood,2011,118,5517-27。过度表达常见于Myc过度表达的情况下并且Pim激酶可传达对传统化学治疗剂和放射的抗性。Chen等，Blood,2009,114,4150-57；Isaac等，DrugResis.Updates,2011,14,203-11；Hsu等，CancerLett.,2012,319,214；Peltola等，Neoplasia,2009,11,629-36。
因此，这些数据表明抑制Pim激酶将可用于在癌症患者中提供治疗益处。
来自缺失一个或多个Pim激酶家族成员的小鼠的数据表明泛-Pim抑制剂将具有有利毒性概况。三重敲除小鼠能存活，但略小于它们野生型同窝小鼠。Mikkers等，Mol.Cell.Biol.,2004,24.6104-15。由于Pim激酶还参与多种免疫和炎性反应并且这些适应症需要具有较少副作用的药剂，所以期望Pim激酶抑制剂可用于治疗患有结肠炎(Shen等，Dig.Dis.Sci.,2012,57,1822-31)、花生过敏(Wang等，J.All.Clin.Immunol.,2012,130,932-44)、多发性硬化和狼疮(Davis等，"SmallMoleculeDualAntagonistofPim1and3KinasesAmeliorateExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis"，欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会(CongressoftheEuropeanCommitteeforTreatmentandResearchinMultipleSclerosis)第26届会议，2010年10月13日至16日，Gothenburg,Sweden,PosterP436；Robinson等，J.Immunol.,2012,188,119.9)和类风湿性关节炎(Yang等，Immunol.2010,131,174-182)以及其他免疫和炎性病症的患者。
Pim激酶因此已被鉴定为药物开发尝试的可用靶。Swords等，Curr.DrugTargets,2011,12(14),2059-66；Merkel等，Exp.Opin.Investig.Drugs,2012,21,425-38；Morwick等，Exp.Opin.Ther.Patents,2010,20(2),193-212。
因此，需要抑制Pim激酶的新化合物。本申请描述了新Pim激酶抑制剂，其可用于治疗与一种或多种Pim激酶的表达或活性相关的疾病，例如，癌症和其他疾病。
概述
本公开尤其提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中所述变量如下文所定义。
本公开还提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
本公开还提供治疗癌症和其他疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
一个或多个实施方案的细节将在以下说明中给出。其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求显而易见。
具体实施方式
除非另外明确说明，否则对于术语“例如”和“诸如”以及其语法等效物，应理解为后接短语“并且不限于”。
除非上下文明确指出，否则如本文所用的单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指代物。
如本文所用的术语“约”意指“大约”(例如，加上或减去指示值的大约10％)。
I.化合物
本发明尤其提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是S或O；
A5是N或C-R5；
CyA是5至6元单环杂芳基，其中形成CyA的所述杂芳基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中形成CyA的所述5至6元单环杂芳基未取代或被1个、2个或3个RA取代；
各RA独立地选自RA1、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1；
各RA1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中形成RA1的各C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、CN、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1的取代基取代；
CyB是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂芳基或杂环烷基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中形成CyB的所述C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代；
各RB独立地选自RB1、RB2、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
各RB1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中RB1的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB3取代；
各RB2独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中形成RB2的所述C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB4取代；
各RB3独立地选自RB2、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
各RB4独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
R2是H、卤素或NH2；
R5是H、卤素、R5A、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3或S(＝O)2NRc3Rd3；
R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3和S(＝O)2NRc3Rd3的取代基取代；
R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4或S(＝O)2NRc4Rd4；
R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4和S(＝O)2NRc4Rd4的取代基取代；
R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5或S(＝O)2NRc5Rd5；
R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R7A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5和S(＝O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc4和Rd4连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra5、Rb5、Rc5和Rd5各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc5和Rd5连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra6、Rb6、Rc6和Rd6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc6和Rd6连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；并且
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6各自独立地是H、C1-4烷基、CN或NO2。
在式(I)中，CyB和以下基团：
连接至CyA的相邻碳原子。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是S。
在一些实施方案中，CyA是5或6-元单环杂芳基，其中所述环原子由碳原子和1个或2个选自N、O和S的杂原子组成并且其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
在一些实施方案中，CyA是5或6-元单环杂芳基，其环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成并且其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
在一些实施方案中，CyA是吡唑基环或吡啶基环，其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
在一些实施方案中，CyA是吡啶-3-基环或1H-吡唑-4-基环，其中CyA未取代或被1个或2个RA取代。
在一些实施方案中，CyA是吡啶基环，其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
在一些实施方案中，CyA是吡啶-3-基环，其中CyA未取代或被1个或2个RA取代。
在一些实施方案中，CyA是1H-吡唑-4-基环，其中CyA未取代或被1个或2个RA取代。
在一些实施方案中，CyA未取代。
在一些实施方案中，CyA被1个、2个或3个RA取代。
在一些实施方案中，CyA被1个或2个RA取代。
在一些实施方案中，CyA被1个RA取代。
在一些实施方案中，各RA独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1。
在一些实施方案中，各RA是C1-6烷基。
在一些实施方案中，各RA是甲基。
在一些实施方案中，CyA是吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基环。
在一些实施方案中，CyB是未取代的C6-10芳基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的C3-7环烷基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的C3-7环烷基。
在一些实施方案中，CyB是被1个、2个、3个或4个RB取代的未取代的环己基。
在一些实施方案中，CyB是被1个、2个、3个或4个RB取代的未取代的环己基，其中RB在每次出现时选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2。
在一些实施方案中，CyB是未取代的5-10元杂芳基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的4-10元杂环烷基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的4-10元杂环烷基或被1个、2个、3个或4个RB取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的4-7元杂环烷基或被1个、2个、3个或4个RB取代的4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的4-7元杂环烷基或被1个、2个或3个RB取代的4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，CyB是4-7元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成，并且其中形成CyB的所述4-7元杂环烷基未取代或被1个、2个、3个或4个RB取代。
在一些实施方案中，CyB是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷环，其中形成CyB的所述吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷环未取代或被1个、2个或3个RB取代。
在一些实施方案中，CyB的环氮原子形成连接CyB与所述分子的其余部分的键。
在一些实施方案中，各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、ORa2和NRc2Rd2。
在一些实施方案中，各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、ORa2和NRc2Rd2。
在一些实施方案中，各RB独立地选自甲基、乙基、环丙基、CF3、OH和NH2。
在一些实施方案中，CyB是在3-位被氨基取代的哌啶-1-基环。CyB可为例如3-氨基哌啶-1-基、3-氨基-4-羟基哌啶基或3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基。
在一些实施方案中，当形成CyB的所述哌啶-1-基环的2-位碳原子的坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)优先级高于4-位碳原子时，形成CyB的所述哌啶-1-基环的3-位碳原子的构形为(S)，并且当形成CyB的所述哌啶-1-基环的4-位碳原子的坎-殷高-普利洛优先级高于4-位碳原子时为(R)。CyB可为例如(3S)-氨基哌啶-1-基、(3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3R,4R,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3R,4S,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基或(3R,4S,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基。
在一些实施方案中，当形成CyB的所述哌啶-1-基环的2-位碳原子的坎-殷高-普利洛优先级高于4-位碳原子时，形成CyB的所述哌啶-1-基环的3-位碳原子的构形为(R)，并且当形成CyB的所述哌啶-1-基环的4-位碳原子的坎-殷高-普利洛优先级高于4-位碳原子时为(S)。CyB可为例如(3R)-氨基哌啶-1-基、(3S,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3S,4R,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3S,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3S,4S,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基或(3S,4S,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基。
在一些实施方案中，CyB是下式(B-1)的杂环烷基：
其中：
Rc2是H、C1-6烷基或OC(＝O)C1-6烷基；
Rd2是H或C1-6烷基；
a是1或2；
b是0、1或2；并且
a和b的总和为1、2或3；并且
其中式(B-1)的杂环烷基进一步被0个、1个、2个或3个RB取代，其中RB在每次出现时独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH和甲氧基。
在一些实施方案中，CyB是式CyB-1的基团：
其中：
W是N或CH；
Y是H或OH；并且
Z是H、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C3-7环烷基。
在一些实施方案中，CyB是式CyB-2的基团：
其中：
W是N或CH；
Y是H或OH；并且
Z是H、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C3-7环烷基。在一些实施方案中，W是N。
在一些实施方案中，W是CH。
在一些实施方案中，CyB是式CyB-3的基团：
在一些实施方案中，CyB是式CyB-4的基团：
在一些实施方案中，Y是H。
在一些实施方案中，Y是OH。
在一些实施方案中，Z是H。
在一些实施方案中，Z是C1-6烷基。
在一些实施方案中，Z是甲基。
在一些实施方案中，Z是C1-3卤代烷基。
在一些实施方案中，Z是三氟甲基。
在一些实施方案中，Z是C3-7环烷基。
在一些实施方案中，Z是环丙基。
在一些实施方案中，CyB选自以下式(B-2)至(B-12)的基团的基团：
在一些实施方案中，CyB选自以下式(B-2a)至(B-8a)的基团的基团：
在一些实施方案中，CyB是式(B-8a)的基团：
在一些实施方案中，CyB是式(B-7a)的基团：
在一些实施方案中，CyB是式(B-5a)的基团：
在一些实施方案中，CyB是式(B-4a)的基团：
在一些实施方案中，CyB是式(B-3a)的基团：
在一些实施方案中，CyB选自以下式(B-101)至(B-130)的基团的基团：
在一些实施方案中，CyB是4-7元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成，并且其中形成CyB的所述4-7元杂环烷基未取代或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代。
在一些实施方案中，CyB选自哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和吡咯烷-1-基，其中形成CyB的所述哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和吡咯烷-1-基中的每一个未取代或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代。
在一些实施方案中，CyB是未取代的哌啶-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的哌啶-1-基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的哌啶-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、CF3、OH和NH2的取代基取代的哌啶-1-基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的氮杂环庚烷-1-基。
在一些实施方案中，CyB的未取代的氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、OH和NH2的取代基取代的氮杂环庚烷-1-基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、CF3、OH和NH2的取代基取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的吡咯烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的吡咯烷-1-基。
在一些实施方案中，CyB是未取代的吡咯烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、CF3、OH和NH2的取代基取代的吡咯烷-1-基。
在一些实施方案中，基团选自：
在一些实施方案中，R2是NH2。
在一些实施方案中，A5是N。
在一些实施方案中，A5是CR5。
在一些实施方案中，R5是H、卤素、R5A、CN或ORa3。
在一些实施方案中，R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个或3个独立地选自卤素、CN和ORa3的取代基取代。
在一些实施方案中，Ra3是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R5是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、苯基、R5A、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3或S(＝O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，R5是H、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R5是H、Cl或甲基。
在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN或ORa4。
在一些实施方案中，R6是R6A。
在一些实施方案中，R6是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4或S(＝O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，R6是H、卤素或C1-6烷基、OH、OC1-6烷基、OC3-7环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、OH、OMe、OEt、On-Pr、Oi-Pr、O环丙基、苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、甲氧基甲基或四氢-2H-吡喃-4-基，
在一些实施方案中，R6是H。
在一些实施方案中，R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基取代。
在一些实施方案中，R6A是未取代的苯基或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，R6A是未取代的苯基或被独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基2,6-二取代的苯基。
在一些实施方案中，Ra4是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5或S(＝O)2NRc5Rd5。
在一些实施方案中，R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN或ORa5。
在一些实施方案中，R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和苯基，其中形成R7A的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和苯基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5和S(＝O)2NRc5Rd5的取代基取代。
在一些实施方案中，Ra5是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R7是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或O(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，R7是H、Cl、甲基、乙基、CF3、OMe、OEt、On-Pr或Oi-Pr。
在一些实施方案中，R7是H。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是S或O；
CyA是5至6元单环杂芳基，其中形成CyA的所述杂芳基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自N、O和S的原子组成，并且其中形成CyA的所述5至6元单环杂芳基未取代或被1个、2个或3个RA取代；
各RA独立地选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
CyB是C3-7环烷基或4-10元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子组成，其中形成CyB的所述C3-7环烷基或4-10元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代；
各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
R2是H、卤素或NH2；
R5是H、卤素、R5A、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3或S(＝O)2NRc3Rd3；
R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3和S(＝O)2NRc3Rd3的取代基取代；
R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4或S(＝O)2NRc4Rd4；
R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4和S(＝O)2NRc4Rd4的取代基取代；
R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5或S(＝O)2NRc5Rd5；
R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R7A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-和4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5和S(＝O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc4和Rd4连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra5、Rb5、Rc5和Rd5各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc5和Rd5连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra6、Rb6、Rc6和Rd6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc6和Rd6连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；并且
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6各自独立地是H、C1-4烷基、CN或NO2。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是S或O；
CyA是5至6元单环杂芳基，其中形成CyA的所述杂芳基的环原子由碳原子和1个或2个选自N、O和S的原子组成，并且其中形成CyA的所述5至6元单环杂芳基未取代或被1个、2个或3个RA取代；
各RA独立地选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
CyB是4-7元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成，其中形成CyB的所述4-7元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个或3个RB取代；
各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、OH、C1-6烷氧基和NH2；
R2是H、卤素或NH2；
R5是H、卤素、R5A、C1-6卤代烷基、CN或ORa3；
R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个或3个独立地选自卤素、CN和ORa3的取代基取代；
R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN或ORa4；
R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基取代；
R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN或ORa5；
R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基，形成R7A的各基团未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自H、C1-6烷基、卤素、CN和ORa5的取代基取代；
各Ra3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
各Ra4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且
各Ra5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
式(I-A)化合物的实施方案可具有上文针对式(I)化合物的实施方案所述的任何特征或其任何组合。
在一些实施方案中，所述化合物是式(II-1)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1或2。
在一些实施方案中，所述化合物是式(II-2)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物是式(II-3)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物是式(II-4)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0或1。
在一些实施方案中，所述化合物是式(II-5)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1、2或3。
在一些实施方案中，所述化合物是式(II-6)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1、2或3。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)和(II-6)化合物的实施方案可具有上文针对式(I)和(I-A)化合物的实施方案所述的任何特征或其任何组合。
在式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)和(II-6)化合物的一些实施方案中，nRA是0。
在式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)和(II-6)化合物的一些实施方案中，nRA是1。
在上文所述化合物的一些实施方案中，各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H和C1-6烷基。
在上文所述化合物的一些实施方案中，各Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H和C1-6烷基。
在上文所述化合物的一些实施方案中，各Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6是H。
式(I)化合物包括以下化合物和其药学上可接受的盐：
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((3S)-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((3R)-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3S)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3S)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(异丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(异丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(异丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基吡咯烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-氟代-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[反式-3-氨基-4-氟代-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟代-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[反式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[反式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[反式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟代氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟代氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟代氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-氨基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟代吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟代吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟代吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟代吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟代吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟代吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲基氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲基氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲基氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲基氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲基氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲基氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-氨基-5-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟代吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟代吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟代吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(乙酰氨基)-2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(乙酰氨基)-2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(环丙烷甲酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(环丙烷甲酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丁酰氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丁酰氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；和
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。
应进一步了解，为明确起见在各别实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可于单一实施方案中组合提供(而所述实施方案意图如同以多个附属形式书写一样组合)。反之，为简洁起见在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独或以任何合适子组合提供。因此，预期如式(I)化合物的实施方案所述的特征可以任何合适组合进行组合。
在本说明书中不同地方，化合物的某些特征以组或以范围公开。明确意图所述公开内容包括所述组和范围的成员的各个和每一个别子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确意图个别地公开(但不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“n元”(其中n为整数)通常描述某一部分中的成环原子数，其中成环原子数为n。举例来说，哌啶基为6元杂环烷基环的一实例，吡唑基为5元杂芳基环的一实例，吡啶基为6元杂芳基环的一实例，并且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的一实例。
在本说明书中的各处，描述定义二价连接基团的变量。明确意欲各连接取代基包括连接取代基的正向和反向形式两者。例如，-NR(CR'R”)n-包括-NR(CR'R”)n-和-(CR'R”)nNR-两者并且意欲个别地公开所述形式中的每一个。当结构需要连接基团时，针对那个基团列出的马库什(Markush)变量应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团并且所述变量的马库什组定义列出“烷基”或“芳基”，那么应理解，“烷基”或“芳基”分别表示亚烷基或亚芳基连接基团。
术语“取代的”意指一个原子或一组原子形式上作为连接至另一基团的“取代基”置换氢。除非另外指明，否则术语“取代的”是指任何程度的取代，例如，单-取代、二-取代、三-取代、四-取代或五-取代，其中所述取代是允许的。取代基被独立地选择并且取代可在任何化学上可实现的位置处。应了解既定原子上的取代受原子价限制。术语“任选取代的”意指未取代或被取代。术语“取代的”意指氢原子被除去并且被取代基置换。单个二价取代基(例如，氧代基)可置换两个氢原子。
术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。实例包括C1-4、C1-6等。
单独或与其他术语组合采用的术语“烷基”是指可为直链或分支的饱和烃基团。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基形式上对应于一个C-H键由所述烷基与所述化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
单独或与其他术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基形式上对应于一个C-H键由所述烯基与所述化合物的其余部分的连接点置换的烯烃。术语“Cn-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6、2至4、或2至3个碳原子。示范性烯基包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
单独或与其他术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基形式上对应于一个C-H键由所述烷基与所述化合物的其余部分的连接点置换的炔烃。术语“Cn-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。示范性炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6、2至4、或2至3个碳原子。
单独或与其他术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基形式上对应于两个C-H键由所述亚烷基与所述化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括(但不限于)乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。
单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中所述烷基如上文所定义。术语“Cn-m烷氧基”是指烷基具有n至m个碳的烷氧基。示范性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6、1至4、或1至3个碳原子。
单独或与其他术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子由卤素原子置换的烷基。术语“Cn-m卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至{2(n至m)+1}个卤素原子的Cn-m烷基，所述卤素原子可为相同的或不同的。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。示例性卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。在一些实施方案中，卤代烷基为氟烷基。
单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的基团，其中所述卤代烷基如上文所定义。术语“Cn-m卤代烷氧基”是指卤代烷基具有n至m个碳的卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氨基”是指式-NH2的基团。
术语“氨甲酰基”是指式-C(＝O)NH2的基团。
单独或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可写为C(O)。
单独或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。
术语“羧基”是指式-C(＝O)OH的基团。
术语“氧代基”是指形成羰基或连接至杂原子而形成亚砜基或砜基、或N-氧化物基团的作为二价取代基的氧。
术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特征(即，具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n为整数)的多元不饱和环的碳环或杂环。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可为单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基、茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。在一些实施方案中，芳基为苯基。
单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族基”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元C1-9杂芳基，所述杂芳基为单环或双环并且具有1个、2个、3个或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N皆可为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子，包括碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1个、2个、3个或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1个或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为5元或6元杂芳基环。示例性杂芳基包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并异噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、咪唑并[1,2-b]哒嗪、嘌呤、呋喃并吡啶(例如，呋喃并[3,2-b]吡啶)、噻吩并吡啶(例如噻吩并[3,2-b]吡啶)或其类似基团。
五元杂芳基环为具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)环原子独立地选自N、O和S。示范性5元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
六元杂芳基环为具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1个、2个或3个)环原子独立地选自N、O和S。示范性6元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族、饱和、单环、双环或多环烃环***，包括环化烷基和烯基。术语“Cn-m环烷基”是指具有n个至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠环)基团和螺环。环烷基可具有3个、4个、5个、6个或7个成环碳(C3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基是C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选被氧代基或硫离子基取代。环烷基还包括亚环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基、降蒎烷基、双环[2.1.1]己基、双环[1.1.1]戊基等。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有与环烷基环共用的键)的芳族环的部分，例如，环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物，例如茚满基或四氢萘基。含有稠合芳族环的环烷基可通过任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)连接。
单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环***，其可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，并且其具有4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。杂环烷基包括单环4-、5-、6-和7-元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，具有两个稠环或桥接环)环***。在一些实施方案中，杂环烷基为具有1个、2个或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、氮杂环庚烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氢吡喃、二氢呋喃等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选被氧代基或硫离子基(例如，C(＝O)、S(＝O)、C(S)或S(＝O)2等)取代或氮原子可被季铵化。杂环烷基可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。在杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，具有与杂环烷基环共享的键)的芳族环的部分，例如，哌啶、吗啉、吖庚因等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可通过任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)连接。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢喹啉、二氢苯并呋喃、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、二氮杂环庚(例如，1,4-二氮杂环庚)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、四氢呋喃以及二氢吡喃和四氢吡喃。
在某些场合，定义或实施方案是指特定环(例如氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，其限制条件为不超过原子的化合价。举例来说，氮杂环丁烷环可在任何环位置处连接，而氮杂环丁烷-3-基环在3-位置处连接。
本文所述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体。含有经过不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何自非光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在本领域中为已知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定异构体皆涵盖在本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体且其可以异构体的混合物形式或以分离异构形式分离。
可通过本领域中已知的众多方法中的任一种对化合物的外消旋混合物进行拆分。一种方法包括使用手性拆分酸(其为光学活性成盐有机酸)进行分步再结晶。适用于分步再结晶方法的拆分剂为例如光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)。其他适用于分步结晶方法的拆分剂包括α-甲基苄基胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的管柱上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。合适的洗脱溶剂组成可由本领域的技术人员确定。
在一些实施方案中，本发明化合物具有(R)-构形。在其他实施方案中，化合物具有(S)-构形。除非另外指明，否则在具有多于一个手性中心的化合物中，化合物中的每一手性中心皆可独立地为(R)或(S)。
本发明化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换并伴随质子迁移而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和环状形式(其中质子可占据杂环***的两个或更多个位置，例如，1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***和4H-1,2,4-***、1H-异吲哚和2H-异吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑)。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定为一种形式。
本发明化合物也可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本文所用的术语“化合物”意指包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
所有化合物和其药学上可接受的盐可与其他物质(诸如水和溶剂)一起存在(例如，水合物和溶剂化物)或可孤立存在。当呈固态时，本文所述化合物和其盐可以各种形式存在并且可例如呈溶剂化物(包括水合物)形式。化合物可呈任何固态形式，诸如多晶型物或溶剂化物，故除非另外明确指明，否则本说明书对化合物和其盐的引用应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐大致上是分离的。“大致上分离的”意指化合物从其形成或检测的环境中至少部分地或大致上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。大致上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。
本文所用的短语“药学上可接受”是指在合理医学判断范围内合适用于接触人类和动物的组织而无过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的表述“环境温度”和“室温”为本领域中所了解，并且通常指温度(例如，反应温度)约为进行反应所处的房间的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如自无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；一般来说，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)的非水性介质优选。合适盐的清单参见Remington'sPharmaceuticalSciences，第17版，(MackPublishingCompany,Easton,1985)，第1418页，Berge等，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19和Stahl等，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,(Wiley,2002)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。
在本文中可使用以下缩写：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；Al2O3(氧化铝)；aq.(水溶液)；atm.(气氛)；Boc(叔丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二-叔丁酯)；BOP((苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)；br(宽)；c-Pr(环丙基)；Cbz(羧基苄基)；calc.(计算)；CeCl3·7H2O(氯化铈(III)七水合物)；Cs2CO3(碳酸铯)；CuI(碘化铜(I))；d(双峰)；dd(双重峰的双重峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Fmoc(9-芴基甲基甲氧基羰基)；g(克)；h(小时)；H2(氢气)；H2O2(过氧化氢)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐)；HBr(溴化氢)；HCl(盐酸或氯化氢)；HPLC(高效液相色谱)；Hz(赫兹)；i-Pr(异丙基)；i-PrOH(异丙醇)；J(偶合常数)；KOAc(乙酸钾)；K3PO4(磷酸钾)；K3PO4·H2O(磷酸三钾水合物)；LCMS(液相色谱-质谱)；LiAlH4(四氢铝锂)；LiBH4(硼氢化锂)；LiOH(氢氧化锂)；LiOH·H2O(氢氧化锂单水合物)；m(多重峰)；M(摩尔)；mCPBA(间-氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MgSO4(硫酸镁)；MS(质谱)；mg(毫克)；min.(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(正常)；N2(氮气)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaIO4(偏高碘酸钠)；NaN3(叠氮化钠)；NaOH(氢氧化钠)；Na2SO4(硫酸钠)；n-Bu(正丁基)；n-BuLi(正丁基锂)；NH4Cl(氯化铵)；NH4OH(氢氧化铵)；nM(纳摩尔)；NMR(核磁共振光谱)；Pd(钯)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))；Pd(OAc)2(乙酸钯)；Pd(tBu3P)2(双(三-叔丁基膦)钯)；pM(皮摩尔)；Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))；PPh3(三苯基膦)；psi(磅/平方英寸)；PTFE(聚四氟乙烯)；RP-HPLC(反相高效液相色谱)；s(单峰)；t(三重峰或第三)；tert(第三)；tt(三重峰的三重峰)；TBAF(四-正丁基氟化铵)；t-Bu(叔丁基)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μm(微摩尔)；wt％(重量百分比)。
II.合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备并且可根据众多可能的合成途径(诸如以下方案中的合成途径)的任一种合成。
制备本发明化合物的反应可在可易于由有机合成领域技术人员选择的合适溶剂中进行。合适溶剂可大致上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在进行反应所处的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下反应。给定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，适于特定反应步骤的溶剂可由熟练技术人员选择。
制备本发明化合物可涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要和适当保护基的选择可易于由本领域的技术人员确定。保护基的化学作用描述于例如以下中：Kocienski,ProtectingGroups,(Thieme,2007)；Robertson,ProtectingGroupChemistry,(OxfordUniversityPress,2000)；Smith等，March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure，第6版(Wiley,2007)；Peturssion等，"ProtectingGroupsinCarbohydrateChemistry,"J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版(Wiley,2006)。
例如，可通过诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见分光光度法)、质谱的光谱手段，或通过诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)的色谱方法来监测产物形成。
下文方案提供与制备本发明化合物有关的一般指导。本领域技术人员应理解，可使用有机化学常识对方案中所示制备加以修改或优化以制备本发明的各化合物。
可例如使用如方案1中所说明的过程来制备式(I)化合物。在方案1中所描绘的过程中，使合适式1-1的芳族胺与式1-2的酸在适于形成酰胺键的条件下反应以提供式(I)化合物。适于形成酰胺键的组合包括例如用于形成肽中酰胺键的方法，如例如Jones,AminoAcidandPeptideSynthesis，第2版，OxfordUniversityPress,2002；和Jones,TheChemicalSynthesisofPeptides(InternationalSeriesofMonographsonChemistry)(OxfordUniversityPress,1994)中所述。合适偶联剂的实例为HATU/DIPEA。
方案1
式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案2中所示制备。在方案2中，将在3-位(与R7基团相邻)具有离去基(例如氯)的适当取代的式2-1化合物氧化成N-氧化物2-2。合适氧化剂包括例如过氧化合物，诸如过氧化氢或过氧羧酸(诸如mCPBA)。然后可将N-氧化物转化成2-氰基-取代化合物2-3，例如通过用三甲基氰硅烷处理。然后使氰化物2-3与合适的取代的羧酸衍生物(其中X是O或S并且R是合适的羧酸保护基，诸如C1-6烷基)反应以形成化合物2-5中的稠合呋喃或四氢噻吩环。完成合成则需要将化合物2-5的羧酸基团和氨基转化成式1-2化合物所需的官能团。在方案2中，通过使化合物2-5重氮化并使中间体重氮基化合物与溴化铜(I)反应将化合物2-5的氨基转化成化合物2-6中的溴基。通过库尔修斯(Curtius)重排将化合物2-6的保护羧基转化成化合物2-7中的保护氨基(其中OCOR'是合适氨基甲酸酯保护基，其中R'是例如C1-6烷基，诸如叔丁基)。可例如通过对CO2R基团实施脱保护(例如，通过使用碱诸如氢氧化锂或碳酸钾水解)，接着使所得羧酸与叠氮磷酸二苯酯在合适醇(例如，叔丁醇)存在下反应来进行化合物2-6的转化。最后，可通过溴-锂交换(使用合适有机锂试剂，诸如n-BuLi)，接着使所得锂化合物与二氧化碳反应，或通过在有机金属催化的羰基化反应中与一氧化碳反应(例如，与CO/MeOH在合适催化剂诸如与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下反应(接着水解所得酯)来引入化合物2-8的羧酸基团。化合物2-8对应于其中R2是保护氨基的式1-2化合物。可通过氨基的合适官能团相互转变反应(例如，通过重氮化-还原或重氮化-卤化)将化合物2-8的氨基转化成替代R2基团。
方案2
其中X为O的式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案3中所示制备。在方案3中，将在3-位(与R7基团相邻)具有羟基的适当取代的式3-1化合物氧化成N-氧化物3-2。合适氧化剂包括例如过氧化合物，诸如过氧化氢或过氧羧酸(诸如mCPBA)。然后可将N-氧化物转化成取代的化合物3-3，例如通过以乙酸酐接着合适氰基乙酸酯化合物(例如，氰基乙酸烷基酯，诸如氰基乙酸乙酯(R＝C1-6烷基，例如，乙基))处理。然后可在合适条件下(诸如使用诸如浓硫酸的酸催化剂)进行环闭以形成化合物3-4的稠合呋喃环。化合物3-4对应于其中X为O、R2为保护氨基的式1-2化合物。可通过氨基的合适官能团相互转变反应(例如，通过重氮化-还原或重氮化-卤化)将化合物3-4的氨基转化成替代R2基团。
方案3
其中X为S的式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案4中所示制备。可使用取代的2-氰基吡啶(4-1)(其中Hal是卤素)例如与甲基巯基乙酸酯在碳酸钾存在下在乙腈中的分子间环化来制备取代7-氨基-6-甲氧基羰基噻吩并吡啶(4-2)，可例如用溴化铜(I)和亚硝酸钠在48％HBr水溶液中对其进行处理以产生取代的7-溴代-6-甲氧基羰基噻吩并吡啶(4-3)。可采用例如用氢氧化锂水解4-3、接着库尔修斯重排来提供7-溴代-6-叔丁氧基羰基氨基噻吩并吡啶(4-5)，可将其转化成取代的噻吩并吡啶基羧酸(4-7)，例如，通过用n-BuLi处理4-5，接着用CO2处理，或通过在钯催化剂存在下在甲醇中以单羰基化物羧化4-5，接着用氢氧化锂水解。
方案4
试剂：a：甲基巯基乙酸酯、K2CO3、MeCN；b：CuBr、NaNO2、HBr、H2O；c：LiOH、H2O、THF、MeOH；d：DPPA、DIEA、t-BuOH；e：(DPPF)2PdCl2、CO、MeOH、TEA；f：LiOH、H2O、THF、MeOH；g：n-BuLi、干冰。
其中X为O的式1-2化合物(或其合成等效物)可例如如方案5中所示制备。在DCM中用mCPBA处理取代的3-羟基吡啶(5-1)以产生取代的3-羟基吡啶N-氧化物(5-2)，将其溶解于乙酸酐中，接着依次用氰基乙酸乙酯和浓硫酸处理以顺利地产生取代的6-氨基-7-乙氧基羰基-呋喃并吡啶(5-4)。通过Boc保护基容易地保护5-4上的氨基以产生化合物(5-5)，通过用氢氧化锂处理使其水解以提供良好产率的取代的呋喃并吡啶基羧酸(5-6)。
方案5
试剂：a：mCPBA、DCM；b：(CH3CO)2O；c：氰基乙酸乙酯；d：浓硫酸；e：(Boc)2O、DMAP、MeCN；f：LiOH、H2O、THF、MeOH。
3-溴代-6-氨基-7-甲氧基羰基噻吩并吡啶(6-1)极适用于制备其中X为S的式I化合物的中间体，其可按照方案4中所示合成顺序容易地合成。这种中间体的一些可用合成转化示出于方案6中。可通过过渡金属催化的偶联反应来实现6-1的Br-位上的各种官能转化。例如，可在钯催化剂存在下用乙烯基硼酸酯处理6-1，接着进行钯-催化的氢化，以将乙基或四氢吡喃基引入至呋喃并吡啶基环上，如6-2和6-6中所示；可使用6-1与芳基硼酸酯或杂芳基硼酸酯的铃木(Suzuki)偶联来产生6-3的联芳基化合物。可使用6-1的根岸(Negeshi)偶联将氮杂环丁烷基取代基引入至呋喃并吡啶基环上。可如所示通过6-1与乙烯基硼酸酯的铃木偶联、接着臭氧分解并且用硼氢化钠还原而将羟甲基引入所述稠合双环***中以形成6-8。
方案6
试剂：a：[(t-Bu)3P]2Pd、DIPEA、二噁烷、H2O；b：Pd/C、H2、MeOH；c：ArB(OR)2或ArB(OH)2、[(t-Bu)3P]2Pd、DIPEA、二噁烷、H2O；d：(Boc)2O、DMAP、MeCN；e：Zn、BrCH2CH2Br、TMSCl、Pd(0)、三-(2-呋喃基)膦；f：[(t-Bu)3P]2Pd、DIPEA、二噁烷、H2O；g：Pd/C、H2、MeOH；h：[(t-Bu)3P]2Pd、DIPEA、二噁烷、H2O；i：臭氧分解；j：NaBH4、THF、MeOH。
式1-1化合物可例如如方案7中所示制备。可利用本领域技术人员已知的方法实现式7-1化合物(其中L为合适离去基)与适当基团CyB的偶联，诸如当CyB为通过氮连接至CyA时为直接偶联或布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联；或当CyB为通过碳连接至CyA时为铃木偶联。
方案7
对于特定化合物的合成，可对上文所述的一般方案加以修改。例如，可对产物或中间体进行修饰以引入特定官能团。或者，可通过本领域技术人员已知的方法在总合成的任何步骤对取代基进行修饰，例如，如Larock，ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(Wiley,1999)；和Katritzky等(编)，ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations(PergamonPress1996)所述。
起始物质、试剂和中间体(其合成在本文中未做描述)为商购、在文献中获知或可通过本领域技术人员已知的方法制备。
本领域的技术人员应了解，所述过程并非合成本发明化合物的唯一手段并且众多种有机合成反应可有效潜在地用于合成本发明化合物。本领域的技术人员已知如何选择和实施适当合成途径。可通过参考诸如以下文献(包括参考来源)来确定起始物质、中间体和产物的合适合成方法：AdvancesinHeterocyclicChemistry，第1-107卷(Elsevier,1963-2012)；JournalofHeterocyclicChemistry第1-49卷(JournalofHeterocyclicChemistry,1964-2012)；Carreira等(编)ScienceofSynthesis，第1-48卷(2001-2010)和KnowledgeUpdatesKU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(Thieme,2001-2012)；Katritzky等(编)ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations,(PergamonPress,1996)；Katritzky等(编)；ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsII(Elsevier，第2版，2004)；Katritzky等(编),ComprehensiveHeterocyclicChemistry(PergamonPress,1984)；Katritzky等，ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,(PergamonPress,1996)；Smith等，March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure，第6版(Wiley,2007)；Trost等(编),ComprehensiveOrganicSynthesis(PergamonPress,1991)。
III.化合物的用途
本发明化合物可抑制Pim激酶家族的一个或多个成员的活性，并且因此可用于治疗与Pim激酶活性相关的疾病和病症。对于本文所述的用途，可使用任一种本发明化合物，包括其任一个实施方案。
本发明化合物可抑制Pim1、Pim2和Pim3中的一个或多个。在一些实施方案中，化合物对一种Pim激酶的选择性高于对另一种。“选择性”意指化合物分别以更大的亲和力或效力结合或抑制Pim激酶，相较于参考酶(诸如另一种Pim激酶)而言。例如，化合物可对Pim1的选择性高于对Pim2和Pim3，对Pim2的选择性高于对Pim1和Pim3，或对Pim3的选择性高于对Pim1和Pim2。在一些实施方案中，化合物抑制所有Pim家族成员(例如，Pim1、Pim2和Pim3)。在一些实施方案中，化合物可对Pim的选择性高于对其他激酶，诸如受体和非受体Ser/Thr激酶，诸如Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK和mTOR；受体Tyr激酶，诸如EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2；和非受体Tyr激酶，诸如Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK或ABL。一般而言，选择性可为至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。抑制Pim1、Pim2或Pim3激酶的方法包括使适当酶与式(I)化合物或其任一个实施方案或其药学上可接受的盐接触。
因此，本公开提供治疗个体(例如，患者)的Pim激酶相关疾病或病症的方法，其通过向需要所述治疗的个体施用治疗有效量或剂量的式(I)化合物或其任一个实施方案或其药物组合物来实现。本公开还提供式(I)化合物或其任一个实施方案或其药物组合物用于治疗Pim激酶相关疾病或病症。还提供式(I)化合物或其任一个实施方案或其药物组合物在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗Pim激酶相关疾病或病症。
Pim激酶相关疾病可包括与Pim激酶的表达或活性(包括过度表达和/或异常活性水平)直接或间接相关的任何疾病、病症或病状。可通过对正常健康组织或细胞中的活性水平与患病细胞中的活性水平进行比较来判定异常活性水平。Pim激酶相关疾病还可包括可通过调节Pim激酶活性来预防、改善、抑制或治愈的任何疾病、病症或病状。在一些实施方案中，疾病的特征在于一种或多种Pim1、Pim2和Pim3的异常活性或表达(例如，过度表达)。在一些实施方案中，疾病的特征在于突变型Pim1、Pim2或Pim3。Pim激酶相关疾病还可指其中调节一种或多种Pim激酶的表达或活性有益处的任一种疾病、病症或病状。
可使用本发明化合物治疗的Pim激酶相关疾病包括癌症，具体而言包括其中Pim激酶上调或致癌基因(例如，Myc或BCL2)活化的癌症。Pim激酶相关疾病包括实体肿瘤，例如，***癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、乳癌、肺癌、头部或颈部癌症、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等。Pim激酶相关疾病还包括血液癌症，例如，淋巴瘤、白血病，诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)(包括复发的非霍奇金淋巴瘤、难治性非霍奇金淋巴瘤和复发性滤泡性非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
可使用本发明化合物治疗的Pim激酶相关疾病还包括骨髓增生性病症，诸如真性红细胞增多症(PV)、自发性血小板增多症(ET)、慢性骨髓性白血病(CML)等。骨髓增生性病症可为骨髓纤维化，诸如原发性骨髓纤维化(PMF)、伴有骨髓化生的骨髓纤维化(MMM)、真性红细胞增多症/自发性血小板增多症后骨髓纤维化(Post-PV/ETMF)、自发性血小板增多症后骨髓纤维化(Post-ETMF)或真性红细胞增多症后骨髓纤维化(Post-PVMF)。
可用根据本发明的化合物治疗的Pim激酶相关疾病还包括免疫病症，诸如自身免疫疾病。免疫病症包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、过敏症、食物过敏症、哮喘、狼疮、炎性肠病和溃疡性结肠炎。
可用根据本发明的化合物治疗的Pim激酶相关疾病还包括动脉粥样硬化。
本发明化合物还可用于抑制涉及Pim-激酶的疾病过程，包括血管生成和肿瘤转移。
由于Pim激酶受JAK/STAT路径调控的事实，所以本发明化合物可用于治疗其中调节JAK/STAT信号传导有益处的疾病。因此，其他可使用本发明化合物治疗的疾病包括克隆氏病(Crohn'sdisease)、肠易激综合征、胰腺炎、憩室病、格雷夫斯病(Grave'sdisease)、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、血管炎、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、牛皮癣、硬皮病、全身性硬化症、白癜风、移植物抗宿主病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、肾小球肾炎和糖尿病(I型)。
术语“个体”或“患者”可互换使用，其是指任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选为人。
短语“治疗有效量”是指在组织、***、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下中的一个或多个：(1)抑制疾病；例如，抑制正经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体的所述疾病、病状或病症(即，阻止病理和/或症状进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体的所述疾病、病状或病症(即，逆转病理和/或症状)，诸如减轻疾病的严重程度。在一个实施方案中，治疗(treating)或治疗(treatment)包括预防或减小发生疾病的风险；例如，在可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示疾病的病理或症状的个体中预防或减小发生所述疾病、病状或病症的风险。
组合疗法
癌细胞生长和存活可能受多个信号传导路径影响。因此，可将不同激酶抑制剂(所述激酶抑制剂在经其调节活性的激酶中展示不同偏好)组合用于治疗所述病状。靶向多于一个信号传导路径(或多于一个参与给定信号传导路径的生物分子)可减少在细胞群体中产生耐药性的可能性和/或减少治疗的毒性。
因此，本发明的Pim抑制剂可与一种或多种其他激酶抑制剂组合用于治疗受多个信号传导路径影响的疾病(诸如癌症)。例如，本发明化合物可与一种或多种以下激酶的抑制剂组合用于治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。另外，本发明Pim抑制剂可与PIK3/Akt/mTOR信号传导路径相关的激酶(诸如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2和Akt3)和mTOR激酶)的抑制剂组合。
本发明Pim抑制剂可进一步与其他治疗癌症的方法(例如化学疗法、放射或手术)组合使用。所述化合物可与一种或多种抗癌药物(诸如化疗药物)组合施用。化疗药物的实例包括以下中的任一个：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、六甲蜜氨(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酸酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安静脉注射液(busulfanintravenous)、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparinsodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素-毒素连接物(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanylcitrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、乙酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)、来那度氨(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤、甲氨喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycinC)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链尿佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、顺丁烯二酸舒尼替尼(sunitinibmaleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑氨(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪内酯(testolactone)、沙利度氨(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
本发明Pim抑制剂可进一步与一种或多种抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体组合使用。
当向患者施用多于一种药剂时，所述药剂可同时、相继或以组合(例如，对于两种以上药剂而言)施用。
IV.制剂、剂型和施用
当用作药物时，本发明化合物可以药物组合物形式施用。因此，本公开提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其任一实施方案和至少一种药学上可接受的载体的组合物。这些组合物可以医药领域熟知的方式制备，且可通过多种途径施用，视指示局部治疗或全身性治疗和欲治疗的区域而定。施用可为局部(包括透皮、表皮、眼部和施用到粘膜，包括鼻内、***和直肠递送)、肺部(例如通过吸入或吹入散剂或气雾剂，包括使用喷雾器；气管内或鼻内)、口服或胃肠外施用。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅内(例如鞘内或脑室内)施用。胃肠外施用可呈单一团式剂量形式，或可例如通过连续灌注泵达成。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规药物载体、水性、粉末状或油性基质、增稠剂等可为必需或合乎需要的。
本发明也包括含有作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的药物组合物。在一些实施方案中，组合物适于局部施用。在制备本发明组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、由赋形剂稀释或封闭在呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，其可为充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可呈片剂、丸剂、散剂、含片、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如多达10重量％活性化合物的软膏剂、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装散剂的形式。
在制备制剂时，活性化合物可在与其他成分组合之前进行研磨以提供适当粒度。如果活性化合物大致上不可溶，那么其可研磨成小于200目的粒度。如果活性化合物大致上可溶于水，那么粒度可通过研磨调整以使得在制剂中大致上均一分布，例如约40目。
可使用已知研磨程序(诸如湿磨)研磨本发明化合物以获得适于形成片剂及其它制剂类型的粒度。可通过本领域已知方法(参见例如WO2002/000196)来制备本发明化合物的细致(纳米微粒)制剂。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明组合物可经过配制以在通过使用本领域中已知的程序施用给患者之后使活性成分快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶纤维素(SMCC)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含约98％微晶纤维素和约2％二氧化硅w/w。
在一些实施方案中，组合物为包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的持续释放组合物。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自微晶纤维素、乳糖单水合物、羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯的组分。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和微晶纤维素、乳糖单水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和微晶纤维素、乳糖单水合物和聚氧乙烯。在一些实施方案中，组合物还包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素为AvicelPH102TM。在一些实施方案中，乳糖单水合物为Fast-flo316TM。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素2208K4M(例如MethocelK4MPremierTM)和/或羟丙基甲基纤维素2208K100LV(例如MethocelK00LVTM)。在一些实施方案中，聚氧乙烯为聚氧乙烯WSR1105(例如PolyoxWSR1105TM)。
在一些实施方案中，使用湿式粒化方法来制造组合物。在一些实施方案中，使用干式粒化方法来制造组合物。
组合物可调配成单位剂型，各剂量含有约5mg至约1,000mg(1g)、更通常约100mg至约500mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约10mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约50mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约25mg活性成分。术语“单位剂型”是指作为单一剂量适用于人类受试者和其他哺乳动物的物理离散单元，各单元含有计算以产生所需治疗效果的预定量的活性材料，以及合适的药物赋形剂。
用来配制药物组合物的组分具有高纯度并且大致上不含潜在有害的污染物(例如，至少国家食品级、通常至少分析级并且更通常至少药物级)。尤其对于人类消费而言，优选地在美国食品与药品监督管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)适用条例中定义的药品生产质量管理规范标准下制造或配制组合物。例如，合适制剂可为无菌的和/或大致上等渗的和/或完全遵循美国食品与药品监督管理局的所有药品生产质量管理规范条例。
活性化合物可在广泛剂量范围内有效且通常以治疗有效量施用。然而，应了解实际施用的化合物的量将通常由医生根据相关情形来确定，所述情形包括欲治疗的病状、所选施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行的治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况和处方医生的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可视许多因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径而变化。例如，本发明化合物可以含有约0.1％至约10％w/v化合物的生理缓冲水溶液形式提供以用于胃肠外施用。一些典型剂量范围为每日每公斤体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每日每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量可能取决于如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方和其施用途径的变量。有效剂量可自源于体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线外推而来。
对于制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中以使组合物可容易地再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂再分成含有例如约0.1mg至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可包覆包衣或以其他方式混配以提供给予作用延长的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈位于前者之上的包膜形式。两种组分可由用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分隔开。多种材料可用于这些肠溶层或包衣，这些材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶(shellac)、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
可包含本发明的化合物和组合物以便口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、合适调味的糖浆、水性或油性悬浮液，和具有可食用油，诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液和散剂。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻部呼吸途径施用以达成局部或全身性作用。组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可直接自雾化装置呼吸或雾化装置可连接于面罩(facemask，tent)或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或散剂组合物可自以适当方式递送制剂的装置口服或经鼻施用。
局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏剂可含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(whiteVaseline)等的疏水性载体。乳膏的载体组合物可以水为主且组合有甘油和一种或多种其他组分，例如，单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和十六基硬脂醇。可使用异丙醇和水，适当地与其他组分(诸如像，甘油、羟乙基纤维素等)组合来配制凝胶。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1重量％、至少约0.25重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％至少约5重量％本发明化合物。局部制剂可适当地包装于例如100g的管中，所述管任选地附有治疗所选适应症，例如牛皮癣或其他皮肤病状的说明书。
施用患者的化合物或组合物的量将根据所施用物、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分遏制疾病和其并发症的症状的量施用已罹患所述疾病的患者。有效剂量将视正在治疗的疾病病状以及主治临床医生根据诸如疾病严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等的因素所作的判断而定。
施用给患者的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可进行无菌过滤。水溶液可包装用于按原样使用或可冻干，其中冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值通常将在3与11之间、更优选为5至9并且最优选为7至8。应了解使用某种前述赋形剂、载剂或稳定剂将导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行的治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况和处方医生的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可视许多因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径而变化。例如，本发明化合物可以含有约0.1％至约10％w/v化合物的生理缓冲水溶液形式提供以用于胃肠外施用。一些典型剂量范围为每日每公斤体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每日每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量可能取决于如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方和其施用途径的变量。有效剂量可自源于体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线外推而来。
V.标记化合物和分析方法
本发明化合物可进一步用于正常和异常组织中的生物过程(包括激酶信号传导)的研究。因此，本发明的另一方面是关于标记的本发明化合物(放射标记、荧光标记等)，所述标记化合物将不仅可用于成像技术，而且还可在分析(体外和体内二者)中用于对组织样本(包括人类)中的Pim激酶进行定位和定量，和通过标记化合物的抑制结合来鉴别Pim激酶配体。因此，本发明包括含有所述标记化合物的Pim激酶分析。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记的”化合物为一个或多个原子由原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可并入本发明化合物中的合适的放射性核种包括(但不限于)：3H(对于氚也写为T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将视所述放射性标记化合物的特定应用而定。例如，对于体外Pim激酶标记和竞争测定，并有3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物将通常最适用。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br将通常最适用。
应理解，“放射性标记的”或“标记的化合物”为并有至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素为选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。在一些实施方案中，化合物并有1个、2个或3个氘原子。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法为本领域中已知的。
特定而言，标记的本发明化合物可在筛选分析中用来鉴别和/或评估化合物。例如，可评估经过标记的新近合成或鉴别的化合物(即，测试化合物)结合Pim-激酶的能力，这通过监测在与Pim激酶接触时其浓度变化(通过追踪标记)来进行。例如，可评估测试化合物(标记的)减少已知结合Pim激酶的另一化合物(即，标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合Pim激酶的能力与其结合亲和力直接相关。反之，在一些其它筛选分析中，对标准化合物进行标记且测试化合物未标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。
VI.试剂盒
本公开还包括可用于例如治疗或预防Pim激酶相关性疾病或病症(如癌症)的药学试剂盒，其包括一个或多个含有包含治疗有效量的式(I)化合物或其任一实施方案的药物组合物的容器。所述试剂盒可还包括各种常规药物试剂盒组件中的一种或多种，诸如像，含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其他容器等，这些对本领域的技术人员是显而易知的。指示组分施用量、施用准则和/或关于混合组分的准则的说明书(呈插页或标签形式)也可包括在试剂盒中。
本发明将通过特定实施例的方式更详细描述。下列实施例是出于说明目的而提供，且不欲以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易地认识到可进行改变或修改以产生基本上相同结果的多种非关键参数。已根据至少一种本文所述的分析发现实施例的化合物为Pim-激酶抑制剂。
实施例
以下提供本发明化合物的实验程序。在Waters质量定向的分级分离***上对一些制备的化合物进行开放存取制备型LCMS纯化。基本实验设置、方案和用于操作这些***的控制软件已详细描述于文献中。参见例如Blom,"Two-PumpAtColumnDilutionConfigurationforPreparativeLCMS",J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等，"OptimizingPreparativeLCMSConfigurationsandMethodsforParallelSynthesisPurification",J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；和Blom等，"PreparativeLCMSPurification:ImprovedCompoundSpecificMethodOptimization",J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。通常在以下条件下对所分离的化合物实施分析型液相色谱质谱(LCMS)以进行纯化：仪器：Agilent1100系列，LCMSD，管柱：WatersSunFireTMC185um，2.1×5.0mm，缓冲液：流动相A：含0.025％TFA的水和流动相B：含0.025％TFA的MeCN；梯度为在3min内2％至80％B，流速为1.5mL/min。
还如实施例中所指示通过具有MS检测器的逆相高效液相色谱(RP-HPLC)或快速色谱(硅胶)将一些制备的化合物在制备规模上分离。下文在方法A和方法B中阐述典型制备型逆相高效液相色谱(RP-HPLC)管柱条件。
除非另外指明，否则示范性化合物是通过制备型HPLC使用酸性条件(方法A)来纯化并且以TFA盐的形式获得，或使用碱性条件(方法B)来纯化并且以游离碱的形式获得。
方法A：
管柱：WatersSunFireTMC18，粒径5μm，30×100mm；
流动相：水(0.1％TFA)/MeCN
流速：60mL/min.
梯度：5min.或12min.从5％MeCN/95％水至100％MeCN
方法B：
管柱：WatersXBridgeTMC18，粒径5μm，30×100mm；
流动相：水(0.15％NH4OH)/MeCN
流速：60mL/min.
梯度：5min或12min从5％MeCN/95％水至100％MeCN
除非另外指明，否则以下含有一个或多个手性中心的示范性化合物和中间体是以对映异构体纯的形式或作为非外消旋(scalemic)或外消旋混合物获得。
中间体1：[1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
将4-硝基-1H-吡唑(10.0g，88.4mmol，商购自Aldrich)、1.0MNaOH水溶液(400.0mL，400.0mmol)和硫酸二甲酯(62mL，660mmol)的混合物在室温下搅拌72h。用DCM(2×300mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在减压下蒸发以产生11.2g(产率96.1％)呈白色固体状的副标题化合物。C4H6N3O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝128.1；实验值：128.1。
步骤B.5-氯代-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向1L三颈烧瓶中添加1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(10.8g，85.0mmol)和THF(30mL)。将混合物冷却至-78℃并且经20min通过加料漏斗逐滴添加含1.0M六甲基二硅基氨基锂的THF(222mL)。将褐色混合物搅拌30min，然后经30min使其升温至-45℃。将混合物冷却返回至-78℃并且经15min通过加料漏斗添加溶解于THF(20mL)中的六氯己烷(26.4g，111mmol)。将混合物搅拌2.5h，然后使其从-78℃升温至40℃并且通过LCMS监测反应。在完成反应后，用NH4Cl溶液(450mL)淬灭反应，然后添加EtOAc(300mL)。分离有机相并且用EtOAc萃取水层。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并且在减压下浓缩，产生油状残余物，通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱将其进一步纯化。纯化产生10.8g(产率78.7％)呈白色固体状的副标题化合物。C4H5ClN3O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝162.0；实验值：162.0。
步骤C.[1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将5-氯代-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.400g，2.48mmol)、氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.58g，2.7mmol)、EtOH(3mL)和DIPEA(1.6mL，9.2mmol)的混合物在微波炉中在130℃下照射1h。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-60％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.580g(产率69.0％)呈无色油状的副标题化合物。C11H18N5O4的LCMS计算值(M+H-t-Bu+H)+：m/z＝284.2；实验值：284.1。
步骤D.[1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将[1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.580g，1.71mmol)、铁粉(0.38g，6.8mmol)、NH4Cl(0.46g，8.5mmol)、EtOH(10mL)和水(1.2mL)的混合物在60℃下加热60min。当完成反应时，使混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc和NaHCO3溶液洗涤垫。然后用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.468g(产率88.5％)呈淡红色油状的标题化合物。C15H28N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝310.2；实验值：310.2。
中间体2：[(3S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将5-氯代-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.323g，2.00mmol)(如针对中间体1，步骤A和B所述制备)、(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.400g，2.00mmol)和DIPEA(0.632mL，3.63mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在微波照射下在130℃下加热1h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化提供0.488g(产率75.1％)呈黄色固体状的副标题化合物。C10H16N5O4的LCMS计算值(M+H-t-Bu+H)+：m/z＝270.1；实验值：270.1。
步骤B.[(3S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.480g，1.48mmol)、铁粉(0.33g，5.9mmol)、NH4Cl(0.39g，7.4mmol)、EtOH(10mL)和水(0.9mL)的混合物在60℃下加热60min。当完成反应时，使反应混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc和NaHCO3溶液洗涤垫。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.402g(产率92.2％)呈褐色固体状的标题化合物。C14H26N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝296.2；实验值：296.2。
中间体3：[(3R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
如针对中间体2所述合成中间体3，除了使用(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
中间体4：4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A.4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氯代-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.403g，2.50mmol)(如针对中间体1，步骤A和B所述制备)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.50mmol)和DIPEA(0.791mL，4.54mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在微波照射下在130℃下加热1h。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化所得残余物。纯化提供0.572g(产率70.4％)呈黄色油状的副标题化合物。C14H23N5O4Na的LCMS计算值(M+Na)+：m/z＝348.2；实验值：348.1。
步骤B.4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.550g，1.69mmol)、铁粉(0.38g，6.8mmol)、NH4Cl(0.45g，8.4mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物在60℃下加热60min。当完成反应时，使混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc和NaHCO3溶液洗涤滤饼。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.466g(产率93.3％)呈褐色固体状的标题化合物。C14H26N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝296.2；实验值：296.2。
中间体5：[6-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.(6-溴代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴代茚满-1-胺(0.500g，2.36mmol)、Boc2O(0.679g，3.11mmol)和TEA(0.657mL，4.72mmol)在THF(6mL)中的混合物在室温下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(20-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.724g(产率98.4％)呈灰白色固体状的副标题化合物。C10H11BrNO2的LCMS计算值(M+H-t-Bu+H)+：m/z＝256.0；实验值：256.0。
步骤B.[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将含有(6-溴代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.700g，2.24mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](1.14g，4.48mmol)和与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.18g，0.22mmol)和KOAc(0.660g，6.73mmol)的混合物在130℃下在密封管中搅拌1h。然后用20mLEtOAc稀释混合物并且经硅藻土塞过滤。在减压下移除溶剂。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-40％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.790g(产率98.1％)呈淡黄色油状的副标题化合物。C16H23BNO4的LCMS计算值(M+H-t-Bu+H)+：m/z＝304.2；实验值：304.2。
步骤C.[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将5-氯代-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(50.0mg，0.310mmol)、[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(111.2mg，0.3095mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.031mmol)和2.0MNa2CO3水溶液(0.46mL，0.93mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在微波照射下在130℃下加热15min。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc冲洗垫。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(20-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生40mg(产率40％)呈无色油状的副标题化合物。C18H23N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝359.2；实验值：359.2。
步骤D.[6-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.349mmol)、铁粉(77.9mg，1.40mmol)、NH4Cl(93.3mg，1.74mmol)在EtOH(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在回流下加热2h。使反应混合物冷却至室温并且用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝9，通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc冲洗。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生113mg(产率98.6％)呈淡红色油状的标题化合物。C18H25N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝329.2；实验值：329.1。
中间体6：[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(1.11g，6.99mmol)、(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.40g，6.99mmol)和DIPEA(3.65mL，21.0mmol)在EtOH(6mL)中的混合物在微波照射下在80℃下加热1h。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生2.18g(产率96.7％)呈黄色固体状的副标题化合物。C15H23N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝323.2；实验值：323.0。
步骤B.[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.10g，6.51mmol)、铁粉(1.46g，26.0mmol)、NH4Cl(1.74g，32.6mmol)、EtOH(40mL)和水(4.4mL)的混合物在60℃下加热60min。当完成反应时，使混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc、饱和NaHCO3水溶液洗涤。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生1.78g(产率93.4％)呈淡黄色固体状的标题化合物。C15H25N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝293.2；实验值：293.2。
中间体7：[(3R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过与中间体6中所述程序类似的程序使用(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯来合成中间体7。
中间体8：4-(3-氨基吡啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A.4-(3-硝基吡啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(0.500g，3.15mmol)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.632g，3.15mmol)和DIPEA(2.0mL，12mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射1h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.818g(产率80.5％)呈黄色固体状的副标题化合物。C15H23N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝323.2；实验值：323.2。
步骤B.4-(3-氨基吡啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-硝基吡啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.600g，1.86mmol)、铁粉(0.42g，7.4mmol)、NH4Cl(0.50g，9.3mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物在100℃下加热2h。当完成反应时，使反应混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液洗涤垫。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.524g(产率96.3％)呈褐色固体状的标题化合物。C15H25N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝293.2；实验值：293.2。
中间体9：[1-(3-氨基吡啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[1-(3-硝基吡啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(0.500g，3.15mmol)、氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.676g，3.15mmol)和DIPEA(2.0mL，12mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射1h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-60％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.920g(产率86.7％)呈淡黄色油状的副标题化合物。C16H25N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝337.2；实验值：337.1。
步骤B.[1-(3-氨基吡啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将[1-(3-硝基吡啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.600g，1.78mmol)、铁粉(0.40g，7.1mmol)、NH4Cl(0.48g，8.9mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物在100℃下加热3h。当完成反应时，使反应混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液洗涤垫。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且过滤以产生0.518g(产率94.8％)呈褐色固体状的标题化合物。C16H27N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝307.2；实验值：307.2。
中间体10：[(3R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(0.500g，3.15mmol)、(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.587g，3.15mmol)和DIPEA(1.10mL，6.31mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射1h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.710g(产率73.0％)呈黄色固体状的副标题化合物。C14H21N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝309.2；实验值：309.1。
步骤B.[(3R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.521g，1.69mmol)、铁粉(0.38g，6.8mmol)、NH4Cl(0.45g，8.4mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物在60℃下加热60min。当完成反应时，使反应混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液洗涤垫。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.432g(产率91.8％)呈褐色固体状的标题化合物。C14H23N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝279.2；实验值：279.2。
中间体11：[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(0.500g，3.15mmol)、(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.587g，3.15mmol)和DIPEA(2.0mL，12mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射1h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.698g(产率71.8％)呈黄色固体状的副标题化合物。C14H21N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝:309.2；实验值：309.2。
步骤B.[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.521g，1.69mmol)、铁粉(0.38g，6.8mmol)、NH4Cl(0.45g，8.4mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物在60℃下加热60min。当完成反应时，使混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液洗涤垫。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.428g(产率91％)呈褐色固体状的标题化合物。C14H23N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝:279.2；实验值：279.1。
中间体12：[(3S)-1-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3S)-1-(3-硝基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(1.0g，5.8mmol)、(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，5.8mmol)、DIPEA(2.0mL)和N-甲基吡咯烷酮(6.0mL)的混合物在微波炉中在160℃下加热60min.。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.8g(产率96％)呈黄色固体状的副标题化合物。C15H23N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝323.2；实验值：323.1。
步骤B.[(3S)-1-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S)-1-(3-硝基-5-甲基-吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.556g，1.69mmol)、铁粉(0.38g，6.8mmol)、AcOH(10mL)和水(1mL)的混合物在60℃下加热60min。当完成反应时，使混合物冷却，在减压下浓缩并且用EtOAc稀释。通过硅藻土垫过滤所得混合物。在减压下浓缩滤液并且将残余物溶解于1MNaOH水溶液中，用EtOAc(100mL×3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.435g(产率91％)呈褐色固体状的标题化合物。C15H25N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝293.1；实验值：293.1。
中间体13：[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-三氟甲基-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3S,5R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(580mg，3.6mmol)、[(3S,5R)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，3mmol)、i-PrOH(5.0mL)和DIPEA(1.0mL，6.0mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.0g(产率80％)呈黄色固体状的副标题化合物。C16H22F3N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝:391.2；实验值：391.1。
步骤B.[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1g，2mmol)、铁粉(0.57g，10mmol)、AcOH(16mL)和水(2mL)的混合物在室温下搅拌60min。当完成反应时，使混合物冷却，在减压下浓缩并且用EtOAc稀释。通过硅藻土垫过滤所得混合物。在减压下浓缩滤液，并且将残余物溶解于1MNaOH水溶液中并用EtOAc(100mL×3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.9g(产率100％)呈褐色固体状的标题化合物。C16H24F3N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝:361.2；实验值：361.1。
中间体14：[(3S,4S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-氟代-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3S,4S)-4-氟代-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(750mg，4.7mmol)、[(3S,4S)-4-氟代哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1g，4mmol)、i-PrOH(5.0mL)和DIPEA(1.6mL，9.2mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.9g(产率95％)呈黄色固体状的副标题化合物。C15H22FN4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝:341.2；实验值：341.1。
步骤B.[(3S,4S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-氟代哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,4S)-4-氟代-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，2mmol)、铁粉(0.57g，10mmol)、AcOH(16mL)和水(2mL)的混合物在室温下搅拌60min。当完成反应时，使混合物冷却，在减压下浓缩并且用EtOAc稀释。通过硅藻土垫过滤所得混合物。在减压下浓缩滤液，并且将残余物溶解于1MNaOH水溶液中并用EtOAc(100mL×3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生0.6g(产率80％)呈褐色固体状的标题化合物。C15H24FN4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝:311.2；实验值：311.1。
中间体15：[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A.(2S,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯
将(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(16.1g，66.2mmol)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃。经5min逐滴添加THF中的六甲基二硅基氨基锂(1.0M；68.2mL，68.2mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌35min.，然后添加碘甲烷(10.0mL，160mmol)。使反应物缓慢地升温至室温，过夜。用AcOH(7.5mL，130mmol)和水(5mL)淬灭反应，然后在减压下浓缩。进一步用水稀释浓缩残余物并用EtOAc萃取(3次)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱来纯化残余物并且经45min用0-50％EtOAc/Hex洗脱。通过TLC(MoSO4染色)和LCMS来检查洗脱份。获得6.1g(产率35％)副标题化合物。C7H12NO3的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+：m/z＝158.1；实验值：158.1。
步骤B.[(1S,3R)-4-羟基-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯
将(2S,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(11.0g，42.8mmol)的THF(100mL)溶液冷却至0℃，然后依次添加LiBH4(2.8g，130mmol)和EtOH(22mL)。使混合物缓慢地升温至室温并且搅拌4h。用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(3次)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩以产生4.5g(产率45％)粗副标题化合物。所述粗产物未进行进一步纯化即使用。
步骤C.[(3S,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(1S,3R)-4-羟基-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(9.50g，40.7mmol)的DCM(200mL)溶液冷却至0℃。添加TEA(23mL，160mmol)，接着逐滴添加甲磺酰氯(9.4mL，120mmol)。透明溶液变浑浊并且变为黄色。将混合物在0℃下搅拌1h。用DCM稀释混合物并且用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色油状的中间体甲磺酸酯，其直接用于下一步骤。
将中间体甲磺酸酯和苄胺(90mL，800mmol)组合于微波小瓶中，密封并在70℃下加热过夜。18h后，用10％NaOH水溶液淬灭混合物。用己烷萃取混合物(3次)。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。在硅胶管柱上纯化残余物并且经34min.用0-40％EtOAc/己烷洗脱以产生6.0g(产率49％)呈白色固体状的副标题化合物。C18H29N2O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝305.2；实验值：305.1。
步骤D.[(3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在Par-振荡器中在H2(50psi)下将[(3S,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.5g，15mmol)、AcOH(2.0mL，35mmol)和10％Pd碳(1.6g，1.5mmol)在EtOH(100mL)中的混合物搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物并且在减压下浓缩。用DCM(500ml)稀释残余物并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用DCM萃取两次。经Na2SO4干燥合并的DCM萃取物，在减压下浓缩以产生2.2g(产率67％)呈白色固体状的副标题化合物。C11H23N2O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝:215.2；实验值：215.1。
步骤E.[(3S,5R)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
4-氯代-3-硝基吡啶(740mg，4.7mmol)、[(3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1000.0mg，4.67mmol)和DIPEA(2.4mL，14mmol)的混合物在微波炉中在130℃下照射1h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-60％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.21g(产率80％)呈无色油状的副标题化合物。C16H25N4O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝337.2；实验值：337.1。
步骤F.[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)、铁粉(0.072g，1.3mmol)、AcOH(2.0mL，35mmol)和水(0.2mL，10mmol)的混合物在室温下搅拌60min。当完成反应时，在减压下浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生60mg(产率60％)呈褐色固体状的标题化合物。C16H27N4O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝307.1；实验值：307.1。
中间体16：((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A.(4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-羟基-2-甲基-3-氧代丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在-40℃下向(R)-3-(1-氧代丙基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(12g，51mmol)的DCM(300mL)(0.13M)溶液中添加含1.0M四氯化钛的DCM(51mL，51mmol)。将混合物在-40℃下搅拌10min.(黄色悬浮液)，然后添加DIPEA(22mL，130mmol)(深红色溶液)。将混合物在0℃下搅拌20min。然后逐滴添加DCM(100mL)(0.5M)中的(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(12g，51mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌1.5h。LCMS显示具有所需质量的2个峰，一个为主峰并且另一个为次峰(5:2)。通过添加NH4Cl水溶液来淬灭反应混合物并且用DCM萃取混合物。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化以产生8g(产率30％)呈无色油状的副标题化合物。C24H35N2O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝463.2；实验值：463.1。
步骤B.(4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在-40℃下向(4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-羟基-2-甲基-3-氧代丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(12.1g，26.2mmol)和2,6-二甲基吡啶(5.4mL，47mmol)的DCM(260mL)(0.1M)溶液中添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(8.41mL，36.6mmol)。将混合物在-40℃下搅拌2h。用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化以产生14g(产率92.8％)呈无色胶状的副标题化合物。C25H41N2O5Si的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+：m/z＝477.3；实验值：477.1。
步骤C.(4R)-4-((1R,2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在-30℃下向(4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(14.0g，24.3mmol)和EtOH(4.2mL，73mmol)的THF(300mL)(0.09M)溶液中添加LiBH4(1.6g，73mmol)。使混合物升温至0℃并且搅拌过夜。用***稀释反应混合物并且添加1MNaOH。用EtOAc萃取所得混合物并且用盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化以产生4.1g(产率42％)呈无色油状的副标题化合物。C15H34NO3Si的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+：m/z＝304.2；实验值：304.1。
步骤D.(4R)-4-((1R,2S)-3-叠氮基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向(4R)-4-((1R,2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(8.20g，20.3mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(8.0mL，41mmol)和PPh3(11g，41mmol)在THF(100mL)(0.18M)中的混合物中添加叠氮磷酸二苯酯(8.8mL，41mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并且通过硅胶色谱(0-15％EtOAc/己烷)来纯化残余物以产生5.2g(产率60％)呈淡黄色油状的副标题化合物。C20H41N4O4Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝429.3；实验值：429.1。
步骤E.[(1R,2R,3S)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯
向(4R)-4-((1R,2S)-3-叠氮基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(10.5g，24.5mmol)的EtOH(70mL)溶液中添加对-甲苯磺酸吡啶鎓(12.3g，49.0mmol)并且将混合物在回流下加热2天。
在减压下去除挥发物并且将残余物溶解于DCM(200mL)(0.1M)中。向所得溶液中添加DIPEA(8.53mL，49.0mmol)和Boc2O(6.42g，29.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化以产生5.8g(产率61％)呈无色油状的副标题化合物。C12H29N4O2Si的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+：m/z＝289.2；实验值：289.1。
步骤F.(2R,3R,4S)-甲磺酸5-叠氮基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊酯
在0℃下向[(1R,2R,3S)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(5.80g，14.9mmol)的吡啶(75mL)溶液中添加甲磺酰氯(1.50mL，19.4mmol)和DMAP(0.36g，3.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。用EtOAc稀释溶液，用饱和NaHCO3溶液洗涤，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化以产生4.8g(产率69％)呈无色油状的副标题化合物。C13H31N4O4SSi的LCMS计算值(M+H-Boc)+：m/z＝367.2；实验值：367.2。
步骤G.((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2R,3R,4S)-甲磺酸5-叠氮基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊酯(4.25g，9.11mmol)的MeOH(100mL)(0.09M)溶液用N2流除氧20min。添加DIPEA(4.0mL，23mmol)，接着添加10％钯碳混合物(0.97g，0.91mmol)。将反应混合物在含有H2的气球下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤溶液并且用MeOH冲洗。在减压下浓缩滤液以产生2.10g(产率66％)呈白色固体状的副标题化合物。C17H37N2O3Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝345.3；实验值：345.1。
步骤H.[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(150.0mg，0.9461mmol)和((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.8707mmol)和TEA(0.3763mL，2.700mmol)在i-PrOH(10.0mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备(用己烷中的0至30％EtOAc洗脱)来纯化残余物以产生100mg(产率24％)副标题化合物。C22H39N4O5Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝467.3；实验值：467.1。
步骤I.((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100.00mg，0.27858mmol)、AcOH(10.00mL)和铁粉(558.4mg，9.999mmol)的混合物在环境温度下搅拌2h。用30mLEtOAc稀释混合物并且通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩合并的有机滤液。用EtOAc稀释残余物并且用Na2CO3水溶液和0.2MNaOH洗涤。在减压下浓缩有机相以产生50mg(产率47％)标题化合物。C22H41N4O3Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝437.3；实验值：437.1。
中间体17：((3R,4R,5S)-1-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A.[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基-5-甲基-吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(110.2mg，0.6385mmol)、((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.58044mmol)和TEA(0.243mL，1.74mmol)在i-PrOH(10.0mL，131mmol)中的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备(己烷中的0至30％EtOAc)纯化以产生178mg(产率64％)副标题化合物。C23H41N4O5Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝481.3；实验值：481.1。
步骤B.((3R,4R,5S)-1-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.3121mmol)的AcOH(20mL)和水(2mL)溶液中添加铁(174.3mg，3.121mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，通过硅藻土垫过滤并且在20℃和减压下浓缩。再次用EtOAc(100mL)稀释残余物并且用1MNaOH水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并且在减压下浓缩以产生120mg(产率85％)标题化合物。C23H43N4O3Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝451.3；实验值：451.1。
实施例1
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0-5℃下向溴化铜(I)(1.450g，10.10mmol)的HBr(24mL，210mmol)溶液中添加3-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，9.60mmol)。在这个温度下经30min向混合物中逐滴添加亚硝酸钠(0.796g，11.5mmol)的水(12mL)溶液。在0-5℃下继续反应1h。将反应混合物缓慢地倾倒至含有20gNaHCO3的水中并且用DCM萃取(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以产生2.41g(产率92.2％)呈黄色固体状的副标题化合物。C9H7BrNO2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝271.9；实验值：272.0。
步骤B.3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.41g，8.86mmol)、LiOH(0.800g，33.4mmol)、THF(60mL)、水(10mL)和MeOH(10mL)的溶液在环境温度下搅拌3h。在减压下浓缩溶液。用1MHCl将残余物调整至pH＝6。过滤形成的固体以产生2.09g(产率91.4％)呈淡黄色固体状的副标题化合物。C8H5BrNO2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝257.9；实验值：258.0。
步骤C.(3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(2.060g，7.982mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.13mL，9.89mmol)和DIPEA(1.53mL，8.81mmol)在叔丁醇(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.71g(产率65.1％)呈黄色固体状的副标题化合物。C12H14BrN2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝329.0；实验值：329.0。
步骤D.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
在-78℃下向(3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.400g，1.22mmol)的THF(5mL)溶液中添加己烷(1.90mL，3.04mmol)中的1.6Mn-BuLi。将混合物在-78℃下搅拌30min。将溶液倾倒至干冰中。用1MHCl水溶液将混合物调整至pH＝6并且用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型LCMS(pH＝10)来纯化残余物。纯化提供35mg(产率9.8％)呈白色固体状的副标题化合物。C13H15N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝295.1；实验值：295.0。
步骤E.2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(26.3mg，0.0849mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(25.0mg，0.0849mmol)、HATU(42.0mg，0.110mmol)和DIPEA(44μL，0.25mmol)在DMF(0.9mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜并且用盐水淬灭，并用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机相并且通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物以产生中间体(3-{[(5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]羰基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。C28H40N7O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝586.3；实验值：586.1。
向纯化的中间体中添加DCM(0.4mL)和TFA(0.4mL)。将反应混合物搅拌60min.，然后在减压下浓缩。用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C18H24N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝386.2；实验值：386.1。
实施例2
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
通过使用与实施例1中所述程序类似的程序来合成实施例2，除了使用中间体2代替步骤E(实施例1)中的中间体1。C17H22N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝372.2；实验值：372.1。
实施例3
2-氨基-N-{5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例1中所述程序类似的程序来合成实施例3，除了使用中间体3代替步骤E(实施例1)中的中间体1。C17H22N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝372.2；实验值：372.1。
实施例4
2-氨基-N-[5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例1中所述程序类似的程序来合成实施例4，除了使用中间体4代替步骤E(实施例1)中的中间体1。C17H22N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝372.2；实验值：372.1。
实施例5
2-氨基-N-[5-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例1中所述程序类似的程序来合成实施例5，除了使用中间体5代替步骤E(实施例1)中的中间体1。C21H21N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝405.1；实验值：405.1
实施例6
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(49.7mg，0.170mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(50.0mg，0.170mmol)、HATU(83.97mg，0.2208mmol)和DIPEA(0.089mL，0.51mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用盐水淬灭反应，然后用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机相并且通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物以产生中间体化合物(3-{[(4-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。C28H37N6O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝569.3；实验值：569.1
向纯化的中间体中依次添加DCM(0.8mL)和TFA(0.8mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌60min.并且在减压下浓缩。用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C18H21N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝369.1；实验值：369.1。
实施例7
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例6中所述程序类似的程序来合成实施例7，除了使用中间体7代替中间体6(实施例6)。C18H21N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝369.1；实验值：369.1。
实施例8
2-氨基-N-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例6中所述程序类似的程序来合成实施例8，除了使用中间体8代替中间体6(实施例6)。C18H21N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝369.1；实验值：369.1。
实施例9
2-氨基-N-[4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例6中所述程序类似的程序来合成实施例9，除了使用中间体9代替中间体6(实施例6)。C19H23N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝383.2；实验值：383.1。
实施例12
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氯代-5-甲氧基吡啶1-氧化物
将3-氯代-5-甲氧基吡啶(2.00g，13.9mmol)和H2O2水溶液(30％，4.0mL，39mmol)在AcOH(8mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至环境温度并且用NaHSO3溶液淬灭。在减压下浓缩混合物并且将饱和NaHCO3水溶液(30mL)添加至残余物中。用DCM萃取所得混合物(3次)。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生2.12g(产率95.4％)呈粉色固体状的副标题化合物。C6H7ClNO2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝160.0；实验值：160.1。
步骤B.3-氯代-5-甲氧基吡啶-2-甲腈
将3-氯代-5-甲氧基吡啶1-氧化物(2.20g，13.8mmol)、三甲基氰硅烷(4.41mL，33.1mmol)和TEA(3.84mL，27.6mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物分配于EtOAc与10％Na2CO3水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生2.2g(产率94.6％)呈棕褐色固体状的副标题化合物。C7H6ClN2O的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝169.0；实验值：169.1。
步骤C.3-氨基-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-氯代-5-甲氧基吡啶-2-甲腈(2.10g，12.4mmol)的MeCN(20mL)溶液中添加2-巯基乙酸甲酯(1.18mL，13.1mmol)和碳酸钾(3.44g，24.9mmol)。将混合物在回流下加热2h，然后过滤并且用MeCN冲洗。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生2.6g(产率87.3％)呈黄色固体状的副标题化合物。C10H11N2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝239.0；实验值：239.1。
步骤D.3-溴代-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0-5℃下向溴化铜(I)(1.58g，11.0mmol)在HBr(26mL，230mmol)中的悬浮液中添加3-氨基-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.50g，10.5mmol)。在这个温度下经30min向混合物中逐滴添加亚硝酸钠(0.870g，12.6mmol)的水(13mL)溶液。在0-5℃下继续反应1h。将反应混合物缓慢地倾倒至含有20gNaHCO3的冰水中。用DCM萃取混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.25g(产率7.9％)呈黄色固体状的副标题化合物。C10H9BrNO3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝301.9；实验值：301.9。
步骤E.3-溴代-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将3-溴代-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.250g，0.827mmol)、LiOH(0.158g，6.62mmol)、水(3mL)、THF(6mL)和MeOH(3mL)的混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且用1MHCl水溶液将残余物中和至pH＝4-5。过滤形成的固体以产生0.175g(产率73.4％)呈棕褐色固体状的副标题化合物。C9H7BrNO3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝287.9；实验值：287.9。
步骤F.(3-溴代-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴代-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(175.0mg，0.6074mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.162mL，0.753mmol)和DIPEA(117μL，0.670mmol)在叔丁醇(4mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于DCM中。用1MNaOH水溶液、水和盐水洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化残余物。纯化产生85.7mg(产率40.1％)呈黄色固体状的副标题化合物。C13H16BrN2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝359.0；实验值：359.0。
步骤G.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
在-78℃下向(3-溴代-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(87.0mg，0.242mmol)的THF(3mL)溶液中添加己烷(0.378mL，0.605mmol)中的1.6Mn-BuLi。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。将溶液倾倒至干冰中。用1MHCl将混合物调整至pH＝4-5并且用DCM萃取。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型LCMS(pH＝10)来纯化残余物。纯化提供呈白色固体状的副标题化合物。C14H17N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝325.1；实验值：325.1。
步骤H.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.89mg，0.0270mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(8.76mg，0.0270mmol)、HATU(13.34mg，0.03509mmol)和DIPEA(0.014mL，0.081mmol)在DMF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用盐水淬灭混合物，用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机相并且通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物以产生中间体化合物((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C29H39N6O6S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝599.1；实验值：599.1。
向上文纯化的中间体中添加DCM(1mL)和TFA(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌60min并且在减压下浓缩。用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C20H23N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝399.2；实验值：399.1。
实施例13
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例12中所述程序类似的程序来合成实施例13，除了使用中间体1代替步骤H(实施例12)中的中间体6。C19H26N7O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝416.2；实验值：416.1。
实施例14
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例12中所述程序类似的程序来合成实施例14，除了使用3-氯代-5-环丙氧基吡啶代替步骤A(实施例12)中的3-氯代-5-甲氧基吡啶。C21H25N6O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝425.2；实验值：425.1。
实施例15
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例12中所述程序类似的程序来合成实施例15，除了使用中间体15代替步骤H(实施例12)中的中间体6。C19H23N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝383.2；实验值：383.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.63(s,1H),8.37(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H),3.44-3.15(m,1H),3.15-2.96(m,2H),2.32-2.06(m,2H),2.06-1.76(m,2H),1.62-0.92(m,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例16
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氯代-4-甲氧基吡啶
在0℃下将2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(21.9mL，43.8mmol)溶液缓慢地添加至3-氯吡啶-4-醇(4.00g，30.9mmol)在甲苯(213.9mL)和MeOH(32.1mL)中的悬浮液中。在0℃下30min.后，将反应混合物升温至室温并且搅拌64h。添加AcOH水溶液，然后添加足够的饱和Na2CO3水溶液以使pH达到7.5。
分离各层并且用EtOAc萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并且在减压下浓缩。在40g硅胶上(2:1DCM/EtOAc)纯化所得褐色油状物以提供2.5g(产率56％)副标题化合物。C6H7ClNO的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝144.0；实验值：144.1。
步骤B.3-氯代-4-甲氧基吡啶1-氧化物
将3-氯代-4-甲氧基吡啶(2.5g，17mmol)和mCPBA(5.87g，34.0mmol)的DCM(100mL)溶液在室温下搅拌过夜。用1MNaOH水溶液(3次)、盐水洗涤反应混合物，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生2.2g(产率79％)副标题化合物。C6H7ClNO2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝160.0；实验值：160.1。
步骤C.3-氯代-4-甲氧基吡啶-2-甲腈
将3-氯代-4-甲氧基吡啶1-氧化物(2.0g，12.5mmol)、三甲基氰硅烷(4.178mL，31.33mmol)和TEA(3.717mL,26.67mmol)在MeCN(33mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物分配于EtOAc与10％Na2CO3水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生1.95g(产率92.3％)呈棕褐色固体状的副标题化合物。C7H6ClN2O的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝169.0；实验值：169.1。
步骤D.3-氨基-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-氯代-4-甲氧基吡啶-2-甲腈(3.0g，17.8mmol)的MeCN(50.0mL,957mmol)溶液中添加2-巯基乙酸甲酯(1.76mL，19.58mmol)和碳酸钾(4.975g，36.00mmol)。将混合物在回流下加热2h，然后过滤并且用MeCN冲洗。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生3.5g(产率82％)呈黄色固体状的副标题化合物。C10H11N2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝239.0；实验值：239.1。
步骤E.3-溴代-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0-5℃下向溴化铜(I)(0.949g，6.62mmol)在48％HBr(15.79mL，139.6mmol)中的悬浮液中添加3-氨基-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，6.3mmol)。在这个温度下经30min向混合物中逐滴添加亚硝酸钠(522mg，7.57mmol)的水(13mL)溶液。在0-5℃下继续反应1h。将反应混合物缓慢地倾倒至含有20gNaHCO3的冰水中。用DCM萃取混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.5g(产率79％)呈黄色固体状的副标题化合物。C10H9BrNO3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝301.9；实验值：302.0。
步骤F.3-溴代-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将3-溴代-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.7g，5.6mmol)、THF(51.0mL，629mmol)中的LiOH·H2O(1.181g，28.14mmol)、MeOH(25.50mL，629.5mmol)和水(8.50mL，472mmol)的混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且用1MHCl将残余物中和至pH＝4-5。过滤形成的固体以产生1.5g(产率92％)呈棕褐色固体状的副标题化合物。C9H7BrNO3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝287.9；实验值：287.9。
步骤G.(3-溴代-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴代-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(600mg，2.08mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.5385mL，2.499mmol)和DIPEA(0.3988mL，2.290mmol)在叔丁醇(19mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于DCM中。用1MNaOH水溶液、水和盐水洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化残余物。纯化产生531mg(产率71％)呈黄色固体状的副标题化合物。C13H16BrN2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝359.0；实验值：359.0。
步骤H.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
在-78℃下向(3-溴代-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.34mmol)的THF(60mL)溶液中添加己烷(5.2mL)中的1.6Mn-BuLi。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。将所述溶液倾倒至干冰中。用1MHCl将混合物调整至pH＝4-5并且用DCM萃取。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型LCMS(pH＝10)来纯化残余物。纯化提供311mg(产率28.7％)呈白色固体状的副标题化合物。C14H17N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝325.1；实验值：325.1。
步骤I：2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(16.33mg，0.05035mmol)、HATU(23.08mg，0.06070mmol)、[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(14.72mg，0.05035mmol)和DIPEA(13.01mg，0.1007mmol)的DMF(2.0mL，26mmol)溶液在室温下搅拌过夜。在制备型HPLC(pH＝10)上直接纯化以提供中间体化合物((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C29H39N6O6S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝599.3；实验值：599.1。
将上文纯化的中间体溶解于TFA(1.0mL)和DCM(1.0mL)中。将反应混合物在室温下搅拌60min。在制备型HPLC(pH＝10)上直接纯化以提供标题化合物。C19H23N6O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝399.2；实验值：399.1。
实施例17
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
通过使用与实施例16中所述程序类似的程序来合成实施例17，除了使用中间体1代替步骤H(实施例12)中的中间体6。C19H26N7O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝416.2；实验值：416.1。
实施例18
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氯代-4-异丙氧基吡啶1-氧化物
向异丙醇钠(5.64g，68.8mmol)的i-PrOH(240mL，3100mmol)溶液中添加3-氯代-4-硝基吡啶1-氧化物(8.00g，45.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物并且用水稀释残余物。用DCM萃取混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生8.5g(产率98.8％)呈褐色油状的副标题化合物。C8H11ClNO2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝188.0；实验值：188.1。
步骤B.3-氯代-4-异丙氧基吡啶-2-甲腈
将3-氯代-4-异丙氧基吡啶1-氧化物(8.50g，45.3mmol)、三甲基氰硅烷(14.5mL，109mmol)和TEA(12.6mL，90.6mmol)在MeCN(70mL，1000mmol)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物分配于EtOAc与10％Na2CO3水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生8.75g(产率98.2％)呈褐色油状的副标题化合物。C9H10ClN2O的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝197.0；实验值：197.1。
步骤C.3-氨基-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-氯代-4-异丙氧基吡啶-2-甲腈(8.75g，44.5mmol)的MeCN(70mL，1000mmol)溶液中添加2-巯基乙酸甲酯(4.20mL，46.7mmol)和碳酸钾(12.3g，89.0mmol)。将混合物在回流下加热2h并且过滤，用MeCN冲洗。在减压下浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生3.98g(产率33.6％)呈黄色固体状的副标题化合物。C12H15N2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝267.1；实验值：267.1。
步骤D.3-溴代-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0-5℃下向3-氨基-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(3.40g，12.8mmol)在HBr(40mL，400mmol)中的混合物中添加溴化铜(I)(1.92g，13.4mmol)。在0-5℃下在30min内向所述混合物中添加亚硝酸钠(1.06g，15.3mmol)的水(32mL，1800mmol)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1h。将混合物缓慢地倾倒至含有30gNaHCO3的冰水中。以DCM萃取混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生2.25g(产率53.4％)呈黄色固体状的副标题化合物。C12H13BrNO3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝330.0；实验值：330.0。
步骤E.3-溴代-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将3-溴代-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.25g，6.81mmol)、LiOH(1.63g，68.1mmol)、THF(30mL，400mmol)、MeOH(15mL，370mmol)和水(15mL，830mmol)的混合物在环境温度下搅拌2h。去除挥发物并且用1MHCl将残余物调整至pH＝4-5。过滤形成的固体，用水冲洗并且在减压下干燥以产生1.82g(产率84.5％)呈黄色固体状的副标题化合物。C11H11BrNO3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝316.0；实验值：316.0。
步骤F.(3-溴代-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴代-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(1.30g，4.11mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.10mL，5.10mmol)和DIPEA(0.790mL，4.54mmol)在叔丁醇(10mL，100mmol)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于DCM中。用1MNaOH水溶液、盐水洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-60％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.05g(产率65.9％)呈黄色固体状的副标题化合物。C15H20BrN2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝387.0；实验值：387.0。
步骤G.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向(3-溴代-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.600g，1.55mmol)在MeOH(10mL，300mmol)中的混合物中添加TEA(0.432mL，3.10mmol)和与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.126g，0.155mmol)。将混合物在回流和CO下加热过夜。在减压下浓缩混合物。通过硅胶快速色谱用EtOAc/己烷(10-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.412g(产率72.6％)呈淡黄色油状的副标题化合物。C17H23N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝367.1；实验值：367.1。
步骤H.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.410g，1.12mmol)、LiOH(0.5g，20mmol)、THF(10mL，100mmol)、MeOH(5mL，100mmol)和水(5mL，300mmol)的混合物在100℃下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且用1MHCl水溶液将残余物调整至pH＝4-5。用EtOAc萃取所得混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物。纯化产生150mg(产率38％)呈白色粉末状的副标题化合物。C16H21N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝353.1；实验值：353.1。
步骤I.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8.30mg，0.0284mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg，0.0284mmol)、HATU(14.03mg，0.03689mmol)和DIPEA(0.015mL，0.085mmol)在DMF(0.5mL，6mmol)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用盐水淬灭混合物，用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机相并且通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物以产生((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C31H43N6O6S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝627.3；实验值：627.1。
向上文纯化的中间体中添加DCM(0.5mL，8mmol)和TFA(0.5mL，6mmol)。在减压下浓缩反应混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C21H27N6O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝427.2；实验值：427.0。
实施例19
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
通过使用与实施例18中所述程序类似的程序来合成实施例19，除了使用中间体1代替步骤I(实施例18)中的中间体6。C21H30N7O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝444.2；实验值：444.1。
实施例20
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例18中所述程序类似的程序来合成实施例20，除了使用乙醇钠代替步骤A(实施例18)中的异丙醇钠。C20H25N6O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝413.2；实验值：413.0；1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.79(s,1H),8.58(d,J＝5.8Hz,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(d,J＝5.9Hz,1H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),3.48-3.33(m,1H),3.35-3.21(m,1H),3.21-3.07(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.63-2.46(m,1H),2.19-2.01(m,1H),2.01-1.75(m,2H),1.63(t,J＝7.0Hz,3H),1.44-1.21(m,1H)。
实施例22
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氨基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向5-溴代-3-硝基吡啶-2-甲腈(1.00g，4.38mmol)的DMF(10mL,100mmol)溶液中依次逐滴添加2-巯基乙酸甲酯(0.414mL，4.60mmol)和氢氧化钾(0.492g，8.77mmol)的水(1mL，60mmol)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1h。将水(30mL)添加至混合物中。过滤形成的固体，用水洗涤，在减压下干燥以产生0.990g(产率78.6％)呈黄色固体状的副标题化合物。C9H8BrN2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝286.9；实验值：287.1。
步骤B.3-氨基-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.269mL，1.59mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0.14g，0.26mmol)、3-氨基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.380g，1.32mmol)和DIPEA(0.461mL，2.65mmol)在1,4-二噁烷(8mL，100mmol)和水(0.400mL，22.2mmol)中的混合物在130℃下加热40min。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.308g(产率99.3％)呈黄色固体状的副标题化合物。C11H11N2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝235.1；实验值：235.0。
步骤C.3-氨基-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将3-氨基-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(281.4mg，1.201mmol)和10％钯碳(70mg，0.06mmol)在MeOH(10mL，200mmol)中的混合物在H2和环境温度下搅拌5h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用MeOH冲洗，在减压下浓缩以产生0.28g(产率99.6％)呈黄色固体状的副标题化合物。C11H13N2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝237.1；实验值：237.1。
步骤D.3-溴代-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将3-氨基-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.280g，1.18mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.282mL，2.37mmol)和溴化铜(II)(0.397g，1.78mmol)在MeCN(20mL，400mmol)中的混合物在65℃下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用MeCN冲洗。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-60％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.104g(产率29.2％)呈淡黄色固体状的副标题化合物。C11H11BrNO2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝300.0；实验值：300.0。
步骤E：3-溴代-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将3-溴代-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.103g，0.343mmol)、LiOH(0.0780g，3.26mmol)、THF(3mL，40mmol)、MeOH(2mL，40mmol)和水(2mL,80mmol)的混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩溶液并且用1MHCl水溶液将残余物调整至pH＝4-5。用EtOAc萃取所得溶液(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生96.2mg(产率98％)呈灰白色固体状的副标题化合物。C10H9BrNO2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝286.0；实验值：285.9。
步骤F.(3-溴代-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴代-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(96.0mg，0.335mmol)、叠氮磷酸二苯酯(89.6μL，0.416mmol)和DIPEA(64.5μL，0.370mmol)在叔丁醇(2mL，20mmol)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶解于DCM中。用1MNaOH水溶液、盐水洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-30％)洗脱来纯化残余物。纯化产生96.2mg(产率80.2％)呈无色油状的副标题化合物。C14H18BrN2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝357.0；实验值：357.0。
步骤G.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向(3-溴代-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.252mmol)在MeOH(10mL，300mmol)中的混合物中添加TEA(73.7μL，0.529mmol)和与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(22mg，0.026mmol)。将混合物在回流和CO下加热过夜。在减压下浓缩混合物。通过硅胶快速色谱用EtOAc/己烷(10-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生34.5mg(产率40.7％)呈淡黄色油状的副标题化合物。C16H21N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝337.1；实验值：337.1
步骤H：2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(34.0mg，0.101mmol)、LiOH(24.2mg，1.01mmol)、THF(2mL，20mmol)、MeOH(1mL，20mmol)和水(1mL，60mmol)的混合物在100℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且用1MHCl水溶液将残余物调整至pH＝4-5。用EtOAc萃取所得混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生呈粉色固体状的副标题化合物。C15H19N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝323.1；实验值：323.1。
步骤I.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10.9mg，0.0372mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(12.0mg，0.0372mmol)、HATU(18.4mg，0.0484mmol)和DIPEA(19μL，0.11mmol)在DMF(0.7mL，9mmol)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用盐水淬灭反应并且用EtOAc萃取混合物。在减压下浓缩有机相并且通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物以产生中间体化合物((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C30H41N6O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝597.3；实验值：597.2。
向纯化的中间体中添加DCM(1mL，20mmol)和TFA(1mL，20mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。在减压下浓缩混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物调整至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以产生呈白色粉末状的标题化合物。C20H25N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝397.2；实验值：397.2。
实施例23
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
通过与实施例22中所述程序类似的程序来合成实施例23，除了使用中间体1代替步骤I(实施例22)中的中间体6。C20H28N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝414.2；实验值：414.1。
实施例24
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氨基-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将苯硼酸(0.510g，4.18mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0.356g，0.696mmol)、3-氨基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，3.48mmol)和DIPEA(1.21mL，6.96mmol)在1,4-二噁烷(10mL，200mmol)和水(0.7mL，40mmol)中的混合物在微波照射和130℃下加热40min。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化粗产物以产生0.812g(产率82％)呈黄色固体状的副标题化合物。C15H13N2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝285.1；实验值：285.0。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
在0-5℃下向溴化铜(I)(0.429g，2.99mmol)的HBr(10mL，100mmol)溶液中添加3-氨基-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.810g，2.85mmol)。在这个温度下经30min向所述混合物中逐滴添加亚硝酸钠(0.236g，3.42mmol)的水(4.0mL，220mmol)溶液。在0-5℃下继续反应1h。将反应混合物缓慢地倾倒至含有10gNaHCO3的冰水中并且用DCM萃取(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-40％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.146g(产率14.7％)呈黄色固体状的中间体3-溴代-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。C15H11BrNO2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝347.9；实验值：347.9。
将3-溴代-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.146g，0.419mmol)、LiOH(0.0780g，3.26mmol)、THF(3mL，40mmol)、MeOH(2mL，40mmol)和水(2mL，80mmol)的混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩溶液并且用1MHCl水溶液将残余物调整至pH＝4-5。通过过滤来收集形成的固体并且在减压下干燥以产生75mg(产率53.5％)呈黄色固体状的中间体3-溴代-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸。C14H9BrNO2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝333.9；实验值：333.9。
将3-溴代-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(75.0mg，0.224mmol)、叠氮磷酸二苯酯(59.9μL，0.278mmol)和DIPEA(43.2μL，0.248mmol)在叔丁醇(1mL，10mmol)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于DCM中。用1MNaOH水溶液、水和盐水洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化残余物。纯化产生76.1mg(产率83.7％)黄色固体状的中间体(3-溴代-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。C14H9BrNO2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝405.0；实验值：405.0。
在-78℃下向(3-溴代-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(76.0mg，0.188mmol)的THF(4mL，50mmol)溶液中添加己烷(0.293mL，0.469mmol)中的1.6Mn-BuLi。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。向溶液中添加干冰。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后用1MHCl水溶液调整至pH＝4-5，用DCM萃取。用水洗涤有机相，然后在减压下浓缩。通过制备型LCMS(pH＝10)来纯化残余物。所述纯化提供18.7mg(产率27％)呈白色固体状的副标题化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸。C19H19N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝371.1；实验值：371.1。
步骤C.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.89mg，0.0270mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg，0.0270mmol)、HATU(13.34mg，0.03509mmol)和DIPEA(0.014mL，0.081mmol)在DMF(0.1mL，2mmol)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用盐水淬灭混合物，用EtOAc萃取。在减压下浓缩合并的有机相并且通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物以产生中间体化合物((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C34H41N6O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝645.3；实验值：645.1。
向纯化的中间体中添加DCM(0.1mL，2mmol)和TFA(0.1mL，2mmol)。在减压下浓缩反应混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的副标题化合物。C24H25N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝445.2；实验值：445.1。
实施例25
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例24中所述程序类似的程序来合成实施例25，除了使用中间体1代替步骤C(实施例24)中的中间体6。C24H28N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝462.2；实验值：462.1。
实施例26
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例24中所述程序类似的程序来合成实施例26，除了使用2,6-二氟苯硼酸代替步骤A(实施例24)中的苯硼酸。C24H23F2N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝481.2；实验值：481.1。
实施例27
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例24中所述程序类似的程序来合成实施例27，除了使用2,6-二氟苯硼酸代替步骤A(实施例24)中的苯硼酸并且使用中间体1代替步骤C(实施例24)中的中间体6。C24H26F2N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝498.2；实验值：498.1。
实施例28
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例24中所述程序类似的程序来合成实施例28，除了使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异噁唑代替步骤A(实施例24)中的苯硼酸。C23H26N7O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝464.2；实验值：464.1。
实施例29
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例24中所述程序类似的程序来合成实施例29，除了使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异噁唑代替步骤A(实施例24)中的苯硼酸并且使用中间体1代替步骤C(实施例24)中的中间体6。C23H29N8O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝481.2；实验值：481.1。
实施例30
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例24中所述程序类似的程序来合成实施例30，除了使用2-(三丁基锡烷基)-1,3-噻唑代替步骤A(实施例24)中的苯硼酸并且使用中间体1代替步骤C(实施例24)中的中间体6。C21H25N8OS2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝469.2；实验值：469.1。
实施例31
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.6-溴代-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将3-氨基-6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(6.00g，20.9mmol)、Boc2O(27.4g，125mmol)、DMAP(2.55g，20.9mmol)的THF(120mL，1500mmol)溶液在环境温度下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且使残余物于EtOAc(20mL)中再成浆。过滤形成的固体并且用EtOAc冲洗。获得8.05g(产率99.5％)呈淡黄色固体状的副标题化合物。C14H16BrN2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝387.0；实验值：387.0。
步骤B.6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将锌(1.93g，29.5mmol)与1,2-二溴乙烷(0.169mL，1.96mmol)一起悬浮于DMF(35mL，450mmol)中。将混合物在70℃下加热10min.，然后冷却至环境温度。逐滴添加氯三甲基硅烷(0.31mL，2.4mmol)并且继续搅拌1h。然后添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(7.80g，24.6mmol)的DMF(20mL，200mmol)溶液并且将混合物在40℃下加热1h，然后添加6-溴代-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(10.00g，25.82mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.90g，0.98mmol)和三-(2-呋喃基)膦(0.46g，2.0mmol)的混合物。将反应混合物升温至70℃并且搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温并且分配于醚与饱和NH4Cl水溶液之间。用水洗涤有机层，经NaSO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱(0-70％EtOAc/己烷)纯化以产生7.38g(产率60.3％)呈淡黄色固体状的副标题化合物。C25H28N3O6S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝498.2；实验值：498.2。
步骤C.3-氨基-6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(7.36g，14.8mmol)的DCM(40mL，600mmol)溶液中添加TFA(40mL，500mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物调整至pH＝8-9，然后用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(20-70％)洗脱来纯化残余物。C20H20N3O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝398.1；实验值：398.1。
步骤D.6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在65℃下将3-氨基-6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(5.10g，12.8mmol)、亚硝酸叔丁酯(3.39mL，25.7mmol)和溴化铜(II)(4.30g，19.2mmol)在MeCN(70mL，1000mmol)中的混合物搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用MeCN冲洗。在减压下浓缩滤液并且将残余物溶解于EtOAc中。用含2MNH4OH的水(3次)、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生3.80g(产率64.2％)呈黄色固体状的副标题化合物。C20H18BrN2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝461.0；实验值：461.0。
步骤E.6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(3.80g，8.24mmol)、LiOH(1.97g，82.4mmol)、THF(60mL，700mmol)、MeOH(30mL，700mmol)和水(30mL，2000mmol)的混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩溶液并且用1MHCl水溶液将残余物调整至pH＝4-5。用DCM萃取所得混合物(3次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以产生3.51g(产率95.3％)呈淡黄色固体状的副标题化合物。C19H16BrN2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝447.0；实验值：447.0。
步骤F.3-{3-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(3.50g，7.82mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.09mL，9.70mmol)和DIPEA(1.50mL，8.64mmol)在叔丁醇(40mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶解于DCM中。用1MNaOH水溶液、盐水洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生2.62g(产率64.6％)呈灰白色固体状的副标题化合物。C23H25BrN3O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝518.1；实验值：518.0。
步骤G.6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向3-{3-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(2.60g，5.02mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中添加TEA(1.47mL，10.5mmol)和与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.43g，0.53mmol)。将混合物在回流下和CO下加热1h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc冲洗。在减压下浓缩滤液。通过硅胶快速色谱用EtOAc/己烷(30-100％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.88g(产率75.3％)呈淡红色固体状的副标题化合物。C25H28N3O6S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝498.2；实验值：498.1。
步骤H.6-氮杂环丁烷-3-基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将6-{1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500.0mg，1.005mmol)和10％钯碳(100mg)在MeOH(20mL)中的混合物在H2(气球)下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用MeOH冲洗。在减压下浓缩滤液以产生304mg(产率83.2％)呈褐色油状的副标题化合物。C17H22N3O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝364.1；实验值：364.1。
步骤I.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将6-氮杂环丁烷-3-基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.150g，0.413mmol)、甲醛(0.092mL，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.262g，1.24mmol)在THF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用EtOAc萃取(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用MeOH/EtOAc(0-30％)中的10％NH4OH洗脱来纯化残余物。纯化产生90mg(产率58％)呈白色固体状的副标题化合物。C18H24N3O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝378.1；实验值：378.0。
步骤J.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
在100℃下将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(90.0mg，0.238mmol)、THF(2mL)中的LiOH(0.100g，4.18mmol)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物搅拌2h。用冰浴冷却混合物并且中和至pH＝6-7。通过制备型LCMS(pH＝2)纯化以产生36mg(产率41.3％)呈白色粉末状的副标题化合物。C17H22N3O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝364.1；实验值：364.0。
步骤K.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8.04mg，0.0275mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg，0.0275mmol)、HATU(13.60mg，0.03577mmol)和DIPEA(0.014mL，0.082mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过制备型HPLC直接纯化以产生中间体化合物{(3S)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯。C32H44N7O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝638.3；实验值：638.1。
向纯化的中间体中添加DCM(1mL)和TFA(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物调整至pH＝7-8。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以产生呈白色粉末状的标题化合物。C22H28N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝438.2；实验值：438.1。
实施例32
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例31中所述程序类似的程序来合成实施例32，除了使用中间体1代替步骤K(实施例30)中的中间体6。C22H31N8OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝455.2；实验值：455.1。
实施例33
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例31中所述程序类似的程序来合成实施例33，除了使用丙酮代替步骤I(实施例31)中的甲醛。C24H32N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝466.2；实验值：466.1。
实施例34
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(2.63mL，15.5mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0.66g，1.3mmol)、6-溴代-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，12.9mmol)和DIPEA(4.50mL，25.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(0.50mL)中的混合物在130℃下加热40min。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化残余物。纯化产生4.3g(产率99.6％)呈黄色固体状的副标题化合物。C16H19N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝335.1；实验值：335.1。
步骤B.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向1颈圆底烧瓶中添加3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.40g，4.19mmol)和DCM(40mL，600mmol)。将所得溶液冷却至-78℃。将来自臭氧产生器的臭氧(0.41g，8.5mmol)气体鼓吹至反应混合物中直到溶液颜色变为蓝色(约10min.)，然后使N2通过反应混合物直到混合物变为无色。添加20mLTEA。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.91g(产率64.6％)呈褐色油状的副标题化合物。C15H17N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝337.1；实验值：337.0。
步骤C.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(羟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(900.0mg，2.676mmol)的MeOH(20mL)溶液中添加四氢硼酸钠(111mg，2.94mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1h，然后用NH4Cl水溶液淬灭并且用DCM萃取所得混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以产生0.882g呈淡黄色固体状的副标题化合物。C15H19N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝339.1；实验值：339.0。
步骤D.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(羟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(800.0mg，2.364mmol)和亚硫酰氯(0.47mL，6.5mmol)在氯仿(10mL)中的混合物在回流下加热2h。TLC指示完成反应。在减压下浓缩混合物并且用MeOH(6mL)和甲醇钠(2mL，9mmol)处理残余物。将混合物在环境温度下搅拌4h，用盐水淬灭，用1MHCl水溶液调整至pH＝6-7，用DCM萃取(3次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.148g(产率17.8％)呈黄色固体状的副标题化合物。C16H21N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝353.1；实验值：353.1。
步骤E.3-氨基-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.148g，0.420mmol)和TFA(1mL，10mmol)的DCM(1mL，20mmol)溶液在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且用DCM稀释残余物。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生0.101g(产率95.3％)副标题化合物。C11H13N2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝253.1；实验值：253.1。
步骤F.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将3-氨基-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(100.0mg，0.3964mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.105mL，0.793mmol)和溴化铜(II)(0.133g，0.594mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在65℃下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，然后用MeCN冲洗垫。在减压下浓缩滤液并且将残余物溶解于EtOAc中。用含2MNH4OH的水(3次)、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生62mg(产率49％)呈黄色固体状的中间体化合物3-溴代-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS实验值：315.9(M+H)。
将3-溴代-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(60.0mg，0.190mmol)、LiOH(200mg，8mmol)、THF(2mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩溶液并且用1MHCl水溶液将残余物中和至pH＝4-5。用DCM萃取所得混合物(3次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生41mg(产率72％)呈淡黄色固体状的中间体化合物3-溴代-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸。LCMS实验值：301.9(M+H)。
将3-溴代-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(41mg，0.14mmol)、叠氮磷酸二苯酯(36.2μL，0.168mmol)和DIPEA(26.1μL，0.150mmol)在叔丁醇(2mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于DCM中。用1MNaOH水溶液、盐水洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-60％)洗脱来纯化残余物。纯化产生25mg(产率49％)呈黄色固体状的中间体[3-溴代-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS实验值：373.0(M+H)。
向[3-溴代-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(24.0mg，0.0643mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加TEA(17.9μL，0.128mmol)和与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.5mg，0.0068mmol)。将混合物在回流下和CO下加热4h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc冲洗。在减压下浓缩滤液并且通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物。纯化产生17mg(产率75％)呈淡黄色固体状的中间体2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS实验值：353.1(M+H)。
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(17.0mg，0.0482mmol)、LiOH(10mg，0.5mmol)、THF(2mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物在100℃下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且用1MHCl水溶液将残余物调整至pH＝4-5。用EtOAc萃取所得混合物(2次)。在减压下浓缩有机相。通过制备型LCMS(pH＝2)来纯化残余物。所述纯化产生12mg(产率74％)呈粉色粉末状的副标题化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸。C15H19N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝339.1；实验值：339.1。
步骤G.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10.4mg，0.0355mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(12.0mg，0.0355mmol)、HATU(17.53mg，0.04610mmol)和DIPEA(0.018mL，0.11mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过制备型HPLC直接纯化以提供中间体化合物{(3S)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯。C30H41N6O6S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝613.3；实验值：613.1。
向纯化的中间体中添加DCM(1mL)和TFA(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物调整至pH＝7-8。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以产生呈白色粉末状的标题化合物。C20H25N6O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝413.2；实验值：413.2。
实施例35
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(0.716g，3.41mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0.14g，0.28mmol)、6-溴代-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.10g，2.84mmol)和DIPEA(0.990mL，5.68mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(0.50mL)中的混合物在微波照射和130℃下加热20min。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱用EtOAc/己烷(0-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生0.902g(产率81.3％)呈黄色固体状的副标题化合物。C19H23N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝391.0；实验值：391.0。
步骤B.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.900g，2.30mmol)和10％钯碳(0.18g，0.17mmol)在MeOH中的混合物在环境温度和H2气球下搅拌8h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，然后用MeOH冲洗垫。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化残余物。纯化产生呈淡黄色油状的副标题化合物。C19H25N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝393.1；实验值：393.1。
步骤C.3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.590g，1.50mmol)和TFA(2mL)的DCM(2mL)溶液在环境温度下搅拌2h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝7-8并且用DCM萃取(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生0.340g(产率77.4％)呈淡黄色油状的副标题化合物。C14H17N2O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝293.1；实验值：293.1。
步骤D.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
使用与实施例34的步骤F中所述程序类似的程序来合成副标题羧酸。C18H23N2O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝379.1；实验值：379.1。
步骤E.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.72mg，0.0264mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg，0.0264mmol)、HATU(13.06mg，0.03435mmol)和DIPEA(0.014mL，0.079mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在制备型HPLC上直接纯化以提供中间体化合物[3-{[(4-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS实验值：653.2(M+1)。
向中间体中添加DCM(1mL)和TFA(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物调整至pH＝7-8。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以产生呈白色粉末状的标题化合物。C23H29N6O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝453.2；实验值：453.2。
实施例36
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氨基-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向5-氟代-3-硝基吡啶-2-甲腈(2.00g，12.0mmol)的DMF(30mL)溶液中依次逐滴添加2-巯基乙酸甲酯(1.13mL，12.6mmol)和氢氧化钾(1.34g，23.9mmol)的水(3.0mL)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1h。用水淬灭混合物并且用EtOAc萃取(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生2.68g(产率99％)呈黄色固体状的副标题化合物。C9H8FN2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝227.0；实验值：227.1。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
使用与实施例34的步骤F中所述程序类似的程序来合成副标题羧酸。C13H14FN2O4S的LCMS计算值(M+H)：313.1；实验值：313.1。
步骤C.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(14.0mg，0.0480mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(15.0mg，0.0480mmol)、HATU(23.74mg，0.06244mmol)和DIPEA(0.025mL，0.14mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在制备型HPLC(pH＝2)上直接纯化以提供中间体化合物((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氟噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS实验值：587.1(M+1)。
向纯化的中间体中添加DCM(0.8mL)和TFA(0.8mL)。在减压下浓缩反应混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C18H20FN6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝387.1；实验值：387.1。
实施例37
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例36中所述程序类似的程序来合成实施例37，除了使用中间体1代替步骤C(实施例36)中的中间体6。C18H23FN7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝404.2；实验值：404.1。
实施例38
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氯代-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
将3-氯代-4-(三氟甲基)吡啶(2.00g，11.0mmol)和H2O2(3.2mL，31mmol)在AcOH(6mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至环境温度并且用NaHSO3溶液淬灭。在减压下浓缩混合物并且向残余物中添加饱和NaHCO3溶液(30mL)。用DCM萃取所得混合物(3次)。用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生2.11g(产率97％)呈粉色固体状的副标题化合物。C6H4ClF3NO的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝198.0；实验值：198.0。
步骤B.3-氯代-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
将3-氯代-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(2.10g，10.6mmol)、三甲基氰硅烷(3.40mL，25.5mmol)和TEA(2.96mL，21.3mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物分配于EtOAc与10％Na2CO3水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生2.18g(产率99.3％)呈褐色油状的副标题化合物。C7H3ClF3N2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝207.0；实验值：207.1。
步骤C.3-氨基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-氯代-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(2.18g，10.6mmol)的MeCN(20mL)溶液中添加2-巯基乙酸甲酯(1.14mL，12.7mmol)和碳酸钾(2.92g，21.1mmol)。将混合物在回流下加热3h，然后过滤，用MeCN冲洗。在减压下浓缩滤液。用DCM稀释残余物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.82g(产率62.4％)呈淡黄色固体状的副标题化合物。C10H8F3N2O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝277.0；实验值：277.0。
步骤D.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
使用与实施例34的步骤F中所述程序类似的程序来合成副标题羧酸。C14H14F3N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝363.1；实验值：363.1。
步骤E.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例34的步骤G中所述程序类似的程序来合成标题化合物(实施例38)。C19H20F3N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝437.1；实验值：437.1。
实施例39
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-氨基-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，3.9mmol)的MeCN溶液中依次添加DMAP(5mg，0.04mmol)和Boc2O(0.85g，3.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(20-70％)洗脱来纯化残余物。纯化产生1.0g(产率70％)呈淡黄色固体状的副标题化合物。C15H18ClN2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝357.1；实验值：357.0。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，2.9mmol)、THF(6mL)中的LiOH·H2O(600mg，15mmol)、MeOH(3mL)和水(1mL)的混合物在100℃下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且中和至pH＝6-7。过滤形成的固体并且在减压下干燥以产生910mg(产率99％)呈白色粉末状的副标题化合物。C13H14ClN2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝329.0；实验值：329.1。
步骤C.2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，6.5mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(21mg，6.5mmol)、HATU(29mg，0.078mmol)和DIPEA(34μL，0.19mmol)在DMF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌2h。在制备型HPLC(pH＝2)上直接纯化以提供中间体化合物。C28H39ClN7O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝620.2；实验值：621.1。
向纯化的中间体中添加DCM(0.8mL)和TFA(0.8mL)。在减压下浓缩反应混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C18H23ClN7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝420.1；实验值：420.1。
实施例40
2-氨基-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例39中所述程序类似的程序来合成实施例40，除了使用中间体6代替步骤c(实施例39)中的中间体1。C18H20ClN6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝403.1；实验值：403.1。
实施例41
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例39中所述程序类似的程序来合成实施例41，除了使用中间体2代替步骤c(实施例39)中的中间体1。C17H21ClN7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝406.1；实验值：406.1。
实施例42
2-氨基-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将密封管中的2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.3mmol)、THF(0.21mL，0.42mmol)中的2.0M甲基氯化锌和THF(2.0mL)中的Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)的混合物在微波照射和110℃下加热1h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc洗脱来纯化残余物以产生63mg(产率70％)副标题化合物。C16H21N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝337.1；实验值：337.1。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(63mg，0.187mmol)、THF(6mL)中的LiOH·H2O(37.6mg，0.94mmol)、MeOH(3mL)和水(1mL)的混合物在100℃下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且中和至pH＝6-7。使用制备型HPLC直接纯化以提供34.7mg(产率60％)呈白色粉末状的副标题化合物。C14H17N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝309.1；实验值：309.1。
步骤C.2-氨基-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.065mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(21mg，0.065mmol)、HATU(29mg，0.078mmol)和DIPEA(34μL，0.19mmol)在DMF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下浓缩溶液。通过HPLC(pH＝2)来纯化残余物以提供叔丁氧基羰基保护的中间体。C29H38N6O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝583.3；实验值：583.1。
向纯化的中间体中添加DCM(0.8mL)和TFA(0.8mL)。在减压下浓缩反应混合物并且用一滴NH4OH水溶液将残余物中和至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C19H23N6OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝383.2；实验值：383.1。
实施例43
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例42中所述程序类似的程序来合成实施例43，除了使用中间体1代替步骤C(实施例42)中的中间体6。C19H26N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝400.2；实验值：400.1。
实施例44
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将苯硼酸(41.0mg，0.336mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(28.6mg，0.0560mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100.0mg，0.2802mmol)和DIPEA(97.6μL，0.560mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和水(50μL)中的混合物在微波照射和130℃下加热40min。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱来纯化粗产物以产生77mg(产率69％)呈黄色固体状的副标题化合物。C21H23N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝399.1；实验值：399.1。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg，0.19mmol)、LiOH(22mg，0.94mmol)、THF(4mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)的混合物在100℃下搅拌2h。在减压下浓缩溶液并且用1MHCl水溶液将残余物调整至pH＝4-5并且用EtOAc萃取所述溶液(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体状的副标题化合物。C19H19N2O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝371.1；实验值：371.1。
步骤C.2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(16.7mg，0.0540mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(20.0mg，0.0540mmol)、HATU(26.7mg，0.0702mmol)和DIPEA(28μL，0.16mmol)在DMF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过制备型LCMS(pH＝2)直接纯化以提供中间体化合物(3-{[(5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]羰基}-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。C34H44N7O5S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝662.3；实验值：662.1。
向纯化的中间体中添加DCM(2mL)和TFA(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h并且在减压下浓缩。用一滴NH4OH水溶液将残余物调整至pH＝8-9。通过制备型LCMS(pH＝10)纯化以产生呈白色粉末状的标题化合物。C24H28N7OS的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝462.2；实验值：462.2。
实施例45
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.[3-(乙酰氧基)吡啶-2-基](氰基)乙酸乙酯
通过缓慢加热使3-羟基吡啶N-氧化物(5g，45mmol)溶解于20mLAc2O中。冷却后，将5.3mL氰基乙酸乙酯添加至溶液中并且使混合物在室温和N2下在黑暗中静置3天。形成结晶沉淀物并且通过过滤收集。使固体从EtOAc再结晶以产生3.5g(产率31.8％)纯副标题化合物。C12H13N2O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝249.1；实验值：249.1。
步骤B.2-氨基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将3.5g(14.1mmol)[3-(乙酰氧基)吡啶-2-基](氰基)乙酸乙酯逐份溶解于20mL冷却的浓硫酸中。2h后，将混合物倾倒至冰中并且用2MNH4OH将pH调整至约6。通过过滤来收集沉淀物并且用一些水洗涤。用氯仿萃取水溶液。使与沉淀物合并的残余物从氯仿结晶以产生1g(产率34％)副标题化合物。C10H11N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝207.1；实验值：207.1。
步骤C.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氨基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g，4.85mmol)、Boc2O(1.27g，5.82mmol)和DMAP(29.7mg，0.243mmol)在MeCN(30.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备以产生1.1g(产率74％)副标题化合物来纯化残余物。C15H19N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝307.1；实验值：307.1。
步骤D.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(350.0mg，1.143mmol)和LiOH·H2O(239.7mg，5.712mmol)在THF(12mL)、MeOH(6mL)和水(2mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且调整至pH＝6。过滤形成的固体并且在减压下干燥以产生300mg(产率94％)副标题化合物。C13H15N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝279.1；实验值：279.1。
步骤E.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(9.849mg，0.03368mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(9.409mg，0.03381mmol)、HATU(13.8mg，0.0362mmol)和DIPEA(0.00630mL，0.0362mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在制备型HPLC上直接纯化以提供中间体化合物((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C28H37N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝553.3；实验值：553.1。
将纯化的中间体中溶解DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌60min。在制备型HPLC上直接纯化以提供标题化合物。C18H21N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝353.2；实验值：353.1。
实施例46
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45中所述程序类似的程序来合成实施例46，除了使用中间体1代替步骤E(实施例45)中的中间体6。C18H24N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝370.2；实验值：370.1。
实施例47
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.5-溴吡啶-3-醇1-氧化物
将5-溴吡啶-3-醇(8.00g，46.0mmol)和mCPBA(15.9g，92.0mmol)在DCM(400mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤形成的固体并且在减压下干燥以产生6g(产率69％)副标题化合物。C5H5BrNO2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝189.9；实验值：190.1。
步骤B.2-氨基-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将5-溴吡啶-3-醇1-氧化物(3.0g，16mmol)在Ac2O(20.0mL，212mmol)中的混合物加热直到100℃，保持10min。使反应混合物冷却至环境温度。然后，向反应混合物中添加氰基乙酸乙酯(2.05mL，19.3mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜并且在减压下浓缩。将残余物溶解于硫酸(20.0mL，375mmol)中。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。通过使用2MNH4OH水溶液将混合物调整至pH＝6。通过过滤来收集形成的固体并且在减压下干燥以产生1.0g(产率22％)副标题化合物。C10H10BrN2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝285.0；实验值：285.1。
步骤C.6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氨基-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(260mg，0.91mmol)、Boc2O(240.0mg，1.100mmol)和DMAP(10.0mg，0.0818mmol)在MeCN(30.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备以产生300mg(产率85％)副标题化合物来纯化残余物。C15H18BrN2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝385.0；实验值：385.1。
步骤D.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在N2和环境温度下向6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100.0mg，0.2596mmol)的THF(2mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(15.0mg，0.0130mmol)。对密封烧瓶中的混合物抽真空并且再用N2填充数次，接着在环境温度下添加含1.0M二乙锌的己烷(2.60mL，2.60mmol)。将反应混合物在70℃下加热1h。过滤后并且在减压下蒸发，用少量水淬灭残余物。在硅胶管柱上纯化以提供60mg(产率69.1％)副标题化合物。C17H23N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝335.2；实验值：335.1。
步骤E.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(60.0mg，0.179mmol)的THF(12.0mL)、水(2.0mL)和MeOH(6.0mL)溶液中添加LiOH·H2O(83.9mg，2.00mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且调整至pH＝6。通过过滤来收集形成的固体并且在减压下干燥以产生31mg(产率56.4％)副标题化合物。C15H19N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝307.1；实验值：307.1。
步骤F.2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10.00mg，0.03420mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.52mg，0.03433mmol)、HATU(14.0mg，0.0367mmol)和DIPEA(0.00640mL，0.0368mmol)在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在制备型HPLC上直接纯化以提供中间体化合物((3S)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C30H41N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝581.3；实验值：581.1。
将纯化的中间体溶解于DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在制备型HPLC上直接纯化以提供标题化合物。C20H25N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝381.2；实验值：381.1。
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来制备以下表1中的化合物。
表1
实施例67
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-氨基-6-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将6-溴代-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(来自实施例47步骤C，1.0g，2.6mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0.0757g，0.148mmol)、(1Z)-丙-1-烯-1-基硼酸(0.512g，5.96mmol)和DIPEA(0.54mL，3.1mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的混合物在微波炉中在130℃下搅拌40min.。在减压下浓缩混合物并且在硅胶管柱上纯化所得残余物以提供副标题化合物(0.45g，产率70％)。C13H15N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝247.1；实验值：247.1。
步骤B.3-氨基-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将3-氨基-6-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(498mg，2.02mmol)和10％钯碳(430mg)在EtOH(70mL)中的混合物在5psiH2下振荡2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下蒸发滤液以产生副标题化合物。C13H17N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝249.1；实验值：249.1。
步骤C.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将3-氨基-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(3.0g，12mmol)、Boc2O(3.15g，14.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.073g，0.60mmol)和TEA(5.1mL，36mmol)在MeCN(300mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并且在硅胶管柱上纯化所得残余物以产生副标题化合物(3.0g，产率73％)。
步骤D.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.6g，2mmol)、LiOH(0.6g，20mmol)、THF(6.0mL)、MeOH(4.0mL)和水(2.0mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。用1MHCl将残余物的pH调整至5。用EtOAc萃取混合物。干燥合并的萃取物并且在减压下浓缩以产生副标题化合物(0.3g，产率55％)。
步骤E.2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.4mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(1.3mg，4.1mmol)、分子筛(2g)和DIPEA(1.2mL，6.9mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后添加HATU(0.21g，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。然后用EtOAc稀释混合物，用NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在制备型HPLC上(方法A)纯化所得残余物以提供中间体，将中间体在二噁烷(4MHCl；1mL)中搅拌24h以产生最终产物，最终产物在减压下浓缩并且通过制备型HPLC纯化(方法B)纯化(160mg)。C22H29N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝425.1；实验值：425.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.49(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.60(s,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),4.75(d,J＝4.4Hz,1H),3.14(d,J＝9.5Hz,1H),3.06(d,J＝11.0Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(q,J＝11.0Hz,2H),2.09-1.92(m,1H),1.71-1.52(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
实施例68
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(19mg，0.055mmol)、HATU(16mg，0.041mmol)和DIPEA(19μL，0.11mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)预先搅拌的溶液中添加((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.034mmol)的1,2-二氯乙烷(0.3mL)溶液，并且将所得溶液在50℃下搅拌3天。通过快速色谱(24g硅胶管柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)来纯化粗反应混合物以提供副标题化合物。C36H52F3N6O7Si的LCMS(ESI)计算值(M+H)+：m/z＝765.4，实验值765.3。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
将[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.029mmol)溶解于MeCN(1.2mL)和含1.7M氟硅酸的水(0.4mL，0.680mmol)中并在50℃下边搅拌边加热3h。用MeOH稀释反应混合物，然后通过制备型HPLC(方法A)纯化以提供标题化合物。C20H22F3N6O3的LCMS(ESI)计算值(M+H)+：m/z＝451.2，实验值451.2。
实施例69
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例69。C22H26F3N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝463.2，实验值：463.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.49(s,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.3Hz,1H),3.32-3.13(m,3H),3.12-2.97(m,1H),2.61(t,3H),2.57-2.50(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.27-2.09(m,1H),1.70-1.44(m,2H),1.34-1.06(m,1H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例70
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例70。C22H29N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝409.2。实验值：409.11HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.46(s,1H),8.16(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.11(s,1H),3.12-2.83(m,3H),2.71-2.56(m,2H),2.36-2.10(m,2H),2.10-1.89(m,2H),1.40-1.06(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H),0.80-0.72(m,1H)ppm。
实施例71
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例71。C19H22FN6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝385.2。实验值：385.1。
实施例72
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例72。C19H22ClN6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝401.1。实验值：401.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.39(s,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),3.14-3.05(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.20-2.03(m,2H),2.02-1.82(m,2H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.65(m,1H)ppm。
实施例73
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例73。C20H22F3N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝435.2。实验值：435.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.39(s,1H),8.50(s,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),3.35-3.06(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.33-2.09(m,2H),2.07-1.84(m,2H),1.08-0.86(m,1H),0.81(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
实施例74
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例74。C19H23N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝383.2。实验值：383.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.47(s,1H),8.23(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),5.09(s,1H),3.21-3.12(m,1H),3.11-2.95(m,2H),2.85-2.67(m,1H),2.48-2.30(m,2H),1.97(s,1H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
实施例75
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将6-溴代-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，2.6mmol)、碳酸钾(1.0g，7.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.3g，0.2mmol)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.87g，5.2mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在微波炉中在110℃下搅拌180min.。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶管柱色谱(己烷中的45％EtOAc)来纯化所得残余物以提供副标题化合物(0.45g，产率70％)。
步骤B.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(4.5g，13mmol)、MeOH(30mL)和10％钯碳(0.06g)的混合物在15psiH2下振荡2h。过滤混合物并且在减压下浓缩所得滤液以产生副标题化合物(4.3g，产率96％)。
步骤C.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(4.3g，12mmol)、LiOH(4g，0.4mol)、THF(43mL)、水(14mL)和MeOH(28mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并且将pH调整至5。用EtOAc萃取所得混合物。干燥合并的萃取物，过滤并在减压下蒸发。在硅胶上用己烷中的0-100％EtOAc洗脱来进一步纯化以产生副标题化合物(0.8g，产率20％)。
步骤D.2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.8g，2mmol)、((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)乙酸叔丁酯(1.1g，2.5mmol)、分子筛(10.0g)和DIPEA(1.3mL，7.5mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加HATU(1.2g，3.2mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌一周。在减压下去除挥发性溶剂。通过HPLC(方法A)来纯化残余物以提供酰胺偶联中间体(0.4g，产率22％)。将中间体(0.4g)溶解于二噁烷中的HCl(4M；10mL)中。将溶液在室温下搅拌24h。将反应混合物浓缩至干燥并且通过制备型HPLC(方法B)来纯化所得残余物以提供最终产物(120mg，产率50％)。C22H29N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝425.2。实验值：425.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.50(s,1H),8.19(d,J＝1.4Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),4.85(s,1H),3.16(d,J＝9.4Hz,0H),3.11-2.91(m,4H),2.74(s,0H),2.47-2.39(m,3H),2.11-1.90(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,7H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
实施例76
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例76。C20H25N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝397.2。实验值：397.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.60(s,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),5.40(s,1H),3.49-3.18(m,2H),3.09-3.00(m,1H),3.00-2.87(m,2H),2.87-2.77(m,1H),2.32(s,3H),2.28-2.14(m,1H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
实施例77
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例77。C23H31N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝439.2。实验值：439.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.56(s,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.59(s,1H),4.95(s,1H),3.24-3.04(m,2H),3.04-2.85(m,2H),2.85-2.70(m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.38-2.09(m,4H),1.79-1.40(m,2H),0.90(t,3H),0.88(d,3H)ppm。
实施例78
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例78。C20H24N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝431.2。实验值：431.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.60(s,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(s,1H),6.54(s,1H),5.12(s,1H),3.25-3.05(m,1H),3.01-2.69(m,4H),2.71-2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.10(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
实施例79
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例79。C21H24F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝465.2。实验值：465.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.60(s,1H),8.76(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),5.15(s,1H),3.19-3.06(m,1H),3.02-2.70(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.07(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
实施例80
2-氨基-N-{4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟代-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例80。C21H26FN6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝413.2。实验值：413.1。
实施例81
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例45、46和47中所述程序类似的程序来合成实施例81。C18H20ClN6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝387.1。实验值：387.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.41(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),3.04-2.81(m,2H),2.74-2.55(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.02-1.82(m,1H),1.85-1.59(m,1H),1.39-1.19(m,1H)ppm。
实施例82
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.(4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-环丙基-1-羟基-3-氧代丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在-40℃和N2气氛下向(4R)-4-苄基-3-(环丙基乙酰基)-1,3-噁唑烷-2-酮(2.0g，7.7mmol)的无水DCM(45mL)溶液中逐滴添加1.0M四氯化钛的DCM(9.3mL)溶液以形成黄色浆液。10min.后，逐滴添加DIPEA(3.36mL，19.3mmol)，颜色从黄色变为深紫色。使反应混合物逐渐升温至-20℃，同时经1h搅拌。将反应混合物冷却至-40℃，然后逐滴添加(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.8g，7.85mmol)(Aldrich目录号462063)的无水DCM(5mL)溶液。使反应混合物逐渐升温至0℃，保持1h，然后在0℃下使其再搅拌1.5h。通过添加饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应。在分离形成的两个层后，用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且通过快速色谱(120g硅胶，用0-60％EtOAc/己烷洗脱)纯化以提供副标题化合物(1.9g，50％)。C26H36N2O7Na的LCMS(ESI)计算值(M+Na)+：m/z＝511.2，实验值511.1。
步骤2.(4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向-40℃的(4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-环丙基-1-羟基-3-氧代丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.80g，3.68mmol)的无水DCM(10mL)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.85mL，7.3mmol)。10min.后，添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(1.1mL，4.9mmol)的无水DCM(1mL)溶液。使反应混合物逐渐升温至环境温度，同时搅拌过夜。用1,2-二氯乙烷稀释粗反应混合物并且冷却至0℃，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。在分离两个层后，用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且通过快速色谱(120g硅胶，用0-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化以提供副标题化合物(2.1g，95％)。C32H50N2O7SiNa的LCMS(ESI)计算值(M+Na)+：m/z＝625.3，实验值625.1。
步骤3.(4R)-4-((1R,2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基-3-羟基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
将(4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.3g，5.5mmol)的无水THF(50mL)和EtOH(1mL)溶液在N2气氛下冷却至-30℃，然后添加LiBH4(0.24g，11mmol)。使反应混合物逐渐升温至环境温度，同时搅拌20h。用二乙基醚(36mL)稀释粗反应混合物并且冷却至0℃，然后添加1MNaOH水溶液(36mL)。在分离各层后，用EtOAc萃取水层数次并且用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速管柱色谱(120g硅胶，用0-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物以提供副标题化合物(1.27g，54％)。C22H43NO5SiNa的LCMS(ESI)计算值(M+Na)+：452.3，实验值452.0。
步骤4.(4R)-4-((1R,2S)-3-叠氮基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向(4R)-4-((1R,2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基-3-羟基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.3g，3.0mmol)和PPh3(1.6g，6.1mmol)的无水THF(20mL)溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.2mL，5.9mmol)。在完成添加后形成沉淀物。将反应混合物搅拌30min.，然后添加叠氮磷酸二苯酯(1.3mL，6.2mmol)的无水THF(1.0mL)溶液。在环境温度下搅拌3h后，在减压下去除挥发性有机溶剂并且通过快速管柱色谱(120g硅胶，用0-15％EtOAc-己烷洗脱)纯化粗产物以提供呈浅黄色油状的副标题化合物(1.18g，86％)。C17H35N4O2Si的LCMS(ESI)计算值(M+H-Boc+H)+：355.30，实验值355.1。
步骤5.[(1R,2R,3S)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-环丙基-1-(羟甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(4R)-4-((1R,2S)-3-叠氮基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.16g，2.55mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加TFA(4.9mL，64mmol)并且将所得溶液在环境温度下搅拌1h。在减压下去除挥发性有机溶剂并且用甲苯(2×3mL)共沸洗涤残余物。将残余物溶解于无水DCM(18mL)中，添加DIPEA(0.99g，7.6mmol)和Boc2O(0.84g，3.8mmol)并且将所得溶液在环境温度下搅拌1h。在减压下去除挥发性溶剂并且通过快速管柱色谱(120g硅胶，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)来纯化粗产物以提供副标题化合物(0.57g，54％)和去甲硅烷基化产物(0.2g，26％)。C14H31N4O2Si的LCMS(ESI)计算值(M+H-Boc+H)+：m/z＝315.3，实验值315.0。
步骤6.甲磺酸叔丁基-(2R,3R,4S)-5-叠氮基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环丙基戊酯
向-20℃的[(1R,2R,3S)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)-l4-硫烷基]氧基}-3-环丙基-1-(羟甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.240g，0.573mmol)的无水吡啶(2.0mL)溶液中添加DMAP(0.014g，0.11mmol)和甲磺酰氯(0.044mL，0.57mmol)。使反应混合物逐渐升温至5℃并且搅拌2h。用EtOAc稀释粗反应混合物并且在减压下浓缩至硅胶上并且通过快速管柱色谱(24g硅胶，用0-20％EtOAc-己烷洗脱)纯化以提供副标题化合物(0.240g，86％)。C15H33N4O4SSi的LCMS(ESI)计算值(M+H-Boc+H)+：m/z＝393.2；实验值393.0。
步骤7.((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸酯
用N2吹扫(2R,3R,4S)-甲磺酸5-叠氮基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环丙基戊酯(0.250g，0.507mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)的MeOH(8.0mL)溶液，然后添加载于活性炭上的10％钯(干重)，(润湿，Degussa型E101NE/W)(0.080g，0.076mmol)。将反应混合物在H2气氛下(通过气球)搅拌2h。滤除无机物，用MeOH和EtOAc充分冲洗，并且在减压下浓缩滤液以提供副标题化合物(0.244g)。C19H39N2O3Si的LCMS(ESI)计算值(M+H)+：m/z＝371.3，实验值371.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.56(s,1H),3.36-3.23(m,3H),3.04(dd,J＝13.0,3.1Hz,1H),2.35(ddd,J＝14.7,12.5,11.0Hz,2H),1.43(s,9H),0.75(tt,J＝9.4,4.7Hz,1H),0.63-0.52(m,1H),0.47(ddt,J＝13.0,8.2,4.1Hz,1H),0.38(qd,J＝9.2,5.5Hz,2H),0.08--0.02(m,1H)ppm。
步骤8.[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.180g，0.486mmol)、4-氯代-3-硝基吡啶(0.10g，0.63mmol)和TEA(0.20mL，1.4mmol)在i-PrOH(1.8mL)中的混合物在密封小瓶中在75℃下加热1h。冷却至环境温度后，用EtOAc(40mL)和水(3mL)稀释反应混合物。分离形成的层，用水(2×3mL)洗涤有机层并且用EtOAc(3mL)反萃取合并的水相。用盐水(3mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速管柱色谱(20g硅胶管柱，用0-20％EtOAc/己烷洗脱)来纯化粗产物以提供副标题化合物(0.135g，56％)。C24H41N4O5Si的LCMS(ESI)计算值(M+H)+：m/z＝493.3，实验值493.1。
步骤9.((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
用N2吹扫[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.140g，0.284mmol)和10％活性碳上的钯(干重)(润湿，Degussa型E101NE/W)(0.040g，0.038mmol)在MeOH(3.5mL)和EtOAc(0.5mL)中的混合物，然后在H2气氛(通过气球引入)下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤粗反应混合物并且用EtOAc充分洗涤无机物。在减压下浓缩滤液，提供副标题化合物(0.125g，95％)。C24H43N4O3Si的LCMS(ESI)计算值(M+H)+：m/z＝463.3，实验值463.1。
步骤10.2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.024g，0.075mmol)、HATU(0.043g，0.11mmol)和DIPEA(0.039mL，0.22mmol)在无水1,2-二氯乙烷(0.4mL)中的混合物搅拌10min.，然后添加((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.042g，0.091mmol)的无水1,2-二氯乙烷(0.2mL)溶液。将反应混合物在44℃下搅拌过夜。用EtOAc(40mL)和水(3mL)稀释反应混合物。分离各层并且用水(3×3mL)洗涤有机层并且用EtOAc(3mL)反萃取合并的水相。用盐水(3mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速管柱色谱(12g硅胶管柱，用0-20％EtOAc/己烷洗脱)来纯化粗产物以提供中间体(8mg，14％)。将中间体溶解于MeCN(0.2mL)和含1.7M六氟硅酸的水(0.3mL，0.51mmol)中并且在45℃下加热1h。去除挥发性溶剂并且将残余物再溶于MeOH(5mL)中并且通过添加饱和NH4OH中和。通过质量触发式制备型-HPLC(方法B)来纯化粗反应混合物以提供标题化合物。C24H31N6O3的LCMS(ESI)计算值(M+H)+：m/z＝451.2，实验值451.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(1H,s),9.40(1H,s),8.17(1H,d,J＝5.0Hz),8.09(1H,s),7.60(1H,s),7.08(1H,d,J＝5.0Hz),4.73(1H,brs),3.16(2H,m),3.02(2H,m),2.94(1H,m),2.59(3H,m),2.36(1H,dd,J＝12.0和12.0Hz),1.61(2H,m),1.32(1H,m),0.90(3H,t,J＝7.5Hz),0.39(1H,m),0.34(1H,m),0.06(1H,m),-0.01(1H,m),-0.65(1H,m)ppm。
实施例83
2-氨基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.三氟甲磺酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基酯
向5-甲基环己烷-1,3-二酮(8.00g，63.4mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加碳酸钠(7.39g，69.8mmol)。将混合物在0℃下冷却并且在0℃下经1h逐滴添加三氟甲磺酸酐(10.7mL，63.4mmol)的DCM(100mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。过滤溶液并且通过小心地添加饱和NaHCO3来淬灭滤液直到pH＝7。用水和盐水洗涤有机层并且经Na2SO4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液以提供呈浅黄色油状的副标题化合物。物质未经过进一步纯化即用于下一步骤。C8H10F3O4S的LCMS计算值(M+H)+m/z：259.0；实验值：259.1。
步骤2.5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮
向三氟甲磺酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基酯(12.40g，48.02mmol)的脱氧的1,4-二噁烷(70mL)溶液中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](24.4g，96.0mmol)、KOAc(14.1g，144mmol)和与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3.1g，3.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤。滤液未经过进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3.5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮
将含5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(11.30g，47.86mmol)的1,4-二噁烷(80mL)、4-氯代-3-硝基吡啶(6.34g，40.0mmol)、2.0MNa2CO3水溶液(38.3mL，76.6mmol)和与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.61g，3.20mmol)的混合物在回流下加热1h。冷却混合物并且通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离两个层，并且用EtOAc萃取水层(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相并且经Na2SO4干燥。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-60％)洗脱进行纯化，产生呈橙色油状的副标题化合物。C12H13N2O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：233.1；实验值：233.1。
步骤4.4-{5-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己-1,3-二烯-1-基}-3-硝基吡啶
在0-5℃下向5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮(7.70g，33.2mmol)和氯三甲基硅烷(16.8mL，133mmol)的THF(38mL)溶液中逐滴添加含1.0M六甲基二硅基氨基锂的THF(133mL，133mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。1HNMR指示反应完成。用EtOAc稀释反应混合物。过滤沉淀出来的固体。在减压下浓缩滤液。用DCM稀释残余物并且将所得溶液用于下一步骤。
步骤5.(5S)-6-[(二甲氨基)甲基]-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮
在0℃下向N-甲基-N-亚甲基甲烷碘化铵(18.4g，99.5mmol)的DCM(200mL)溶液中缓慢地添加4-{5-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己-1,3-二烯-1-基}-3-硝基吡啶(10.1g，33.2mmol)的DCM(200mL)溶液。使反应混合物升温至室温并且搅拌18h。再次冷却至0℃后，将含1.0MHCl的水(200mL，200mmol)添加至反应混合物中，并且将所得混合物在0℃下搅拌20min.。然后在0℃下缓慢地添加含1.0MNaOH的水(300mL，300mmol)。将反应混合物搅拌1h。分离有机相，并且用DCM萃取水相(2次)。经Na2SO4干燥合并的有机层，并且在减压下浓缩以提供9.50g呈褐色油状的副标题化合物。C15H20N3O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：290.1；实验值：290.2。
步骤6.(5S)-5-甲基-6-亚甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮
在0℃下向(5S)-6-[(二甲氨基)甲基]-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮(9.50g，32.8mmol)的THF(110mL)溶液中添加碘甲烷(2.66mL，42.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物在室温下搅拌5h，然后用EtOAc稀释。分离有机层。用EtOAc萃取水层(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生呈褐色油状的副标题化合物。C13H13N2O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：245.1；实验值：245.1。
步骤7.(1R,5S)-5-甲基-6-亚甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-醇
向(5S)-5-甲基-6-亚甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮(8.00g，32.8mmol)的MeOH(110mL)溶液中添加CeCl3·7H2O(13.4g，36.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。冷却至0℃后，缓慢地添加四氢硼酸钠(1.24g，32.8mmol)并且将所得混合物搅拌30min。用水淬灭反应。在减压下去除挥发性有机溶剂并且将饱和NaHCO3水溶液添加至残余物中。用EtOAc萃取混合物(3次)。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(20-100％)洗脱来纯化残余物以产生呈无色油状的副标题化合物。C13H15N2O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：247.1；实验值：247.1。
步骤8.(1R,2R,6S)-1-(溴甲基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯-1,2-二醇
在室温下向(1R,5S)-5-甲基-6-亚甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-醇(2.060g，8.365mmol)在THF(13mL)和水(13mL)中的混合物中添加N-溴丁二酰亚胺(2.23g，12.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min.，然后用硫代硫酸钠淬灭。用EtOAc萃取混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以产生呈褐色固体状的副标题化合物(3.1g)。C13H16BrN2O4的LCMS计算值(M+H)+m/z：343.0；实验值：343.0。
步骤9.4-[(1S,5S,6R)-6-(溴甲基)-5-甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基]-3-硝基吡啶
在0℃下向(1R,2R,6S)-1-(溴甲基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯-1,2-二醇(2.80g，8.16mmol)的DCM(60mL)溶液中依次逐滴添加TEA(2.27mL，16.3mmol)、甲磺酰氯(0.884mL，11.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并且搅拌20min。用EtOAc萃取混合物(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供呈褐色固体状的副标题化合物(3.5g)。C13H14BrN2O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：325.0；实验值：325.0。
步骤10.4-[(3R,4R,8S)-4-叠氮基-8-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-烯-6-基]-3-硝基吡啶
向4-[(1S,5S,6R)-6-(溴甲基)-5-甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基]-3-硝基吡啶(2.65g，8.15mmol)在EtOH(24mL)和水(8mL)中的混合物中添加NH4Cl(0.654g，12.2mmol)和NaN3(0.795g，12.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用等体积的饱和NaHCO3水溶液和MeCN处理并且在室温下搅拌2h。在减压下去除挥发性溶剂。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相并且经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-20％)洗脱来纯化残余物以产生呈无色油状的副标题化合物。C13H14N5O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：288.1；实验值：288.1。
步骤11.[(1R,2R,3S,5R)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-2-羟基-2,3-二甲基环己基]氨基甲酸叔丁酯
使4-[(3R,4R,8S)-4-叠氮基-8-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-烯-6-基]-3-硝基吡啶(1.00g，3.48mmol)的EtOH(60mL)溶液脱氧10min。添加吡啶(2.82mL，34.8mmol)和10％钯碳(1.1g，1.0mmol)。将反应混合物在室温和H2气球压力下搅拌3天。通过硅藻土垫过滤混合物并且用DCM/MeOH冲洗垫。在减压下浓缩滤液。向所得残余物中添加EtOH(30mL)和Boc2O(0.912g，4.18mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。通过制备型LCMS(方法B)来纯化残余物以产生283mg呈白色固体状的副标题化合物。C18H30N3O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：336.2；实验值：336.3。
步骤12.2-氨基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(1R,2R,3S,5R)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-2-羟基-2,3-二甲基环己基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.060mmol)的DMF(99μL)溶液中添加2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、DIPEA(10μL，0.060mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(182mg，0.716mmol)。将所得混合物搅拌2h。通过制备型LCMS(方法B)来纯化反应混合物以产生酰胺中间体。用DCM(1mL)和TFA(1mL，10mmol)处理中间体。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。用NH4OH将残余物中和至pH＝7-8并且通过制备型LCMS(方法B)纯化以提供呈白色固体状的标题化合物。C21H26N5O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：396.2；实验值：396.3。
实施例84
2-氨基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(1R,2R,3S,5R)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-2-羟基-2,3-二甲基环己基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)的DMF(1.0mL)溶液中添加2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(114mg，0.358mmol)、DIPEA(62μL，0.36mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(182mg，0.715mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌6h。通过制备型LCMS(方法B)来纯化混合物以产生酰胺中间体。用DCM(2mL)和TFA(2mL，20mmol)处理中间体。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。通过制备型LCMS(方法B)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物。C24H32N5O3的LCMS计算值(M+H)+m/z：438.2；实验值：438.3。
实施例85
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
向((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，9.4mmol)(纯度40％)的DCM(25mL)溶液中依次添加N-(苄氧基羰氧基)丁二酰亚胺(2.6g，10mmol)、TEA(1.4mL，10mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。然后用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱来纯化所得粗产物，产生呈白色固体状的副标题化合物(1.71g，38％)。C25H42N2O5SiNa的LCMS计算值(M+Na)+：m/z＝501.3；实验值501.0。
步骤2.(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
将(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-4-(1,1,2,2-四甲基丙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.88g，4.06mmol)溶解于THF(20mL)中并添加1.0MTBAF的THF(4.7mL，4.7mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min.，然后用EtOAc稀释。将混合物用盐水洗涤2次，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂并且通过硅胶色谱来纯化所得粗产物以产生白色固体(1.48g,82％)。C19H28N2NaO5的LCMS计算值(M+Na)+：m/z＝387.2；实验值387.0。
步骤3.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.22g，3.35mmol)的DCM(20mL)搅拌的溶液中添加吡啶(0.8mL，10mmol)和戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(1.8g，4.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加含有NaHCO3和Na2S2O3的混合物的溶液并且将所得混合物搅拌30min。然后用DCM萃取产物，干燥并且通过硅胶色谱纯化以产生无色油状物(1.15g，95％)。C19H26N2NaO5的LCMS计算值(M+Na)+m/z＝385.2；实验值385.0。
步骤4.(3R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向(3R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.61g，4.44mmol)的THF(30mL)溶液中添加3.0M甲基溴化镁的醚(4.4mL，13mmol)溶液。用NH4Cl溶液淬灭反应并且用EtOAc萃取产物。干燥有机相，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱来纯化所得残余物以产生两种产物的无色油状混合物(0.95g，56％)。C20H30N2NaO5的LCMS计算值(M+Na)+：m/z＝401.2；实验值401.0。还分离出40％未反应的起始物质。
步骤5.[(3R,5S)-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯(414mg，1.09mmol)和10％钯碳(100mg)在MeOH(10mL)中的混合物在具有H2的气球和室温下氢化过夜。滤除钯碳并且蒸发滤液以产生呈无色油状的副标题化合物(245mg，92％)。粗产物未经过进一步纯化即用于下一步骤。C12H25N2O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝245.2；实验值245.1。
步骤6.[(3R,5S)-4-羟基-4,5-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(160mg，1.0mmol)、[(3R,4R,5S)-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(245mg，1.00mmol)和TEA(284μL，2.04mmol)在i-PrOH(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱来纯化所得残余物以产生黄色油状物(365mg，99％)。C17H27N4O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝367.2；实验值367.1。
步骤7.[(3R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3R,4R,5S)-4-羟基-4,5-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(312mg，0.851mmol)溶解于乙酸(5.7mL)中并且添加铁粉(716mg，12.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用10mLEtOAc稀释并且通过硅藻土塞过滤。蒸发溶剂并且将所得残余物溶解于EtOAc中并用NaHCO3水溶液中和至pH8-9。分离各层并且用EtOAc萃取水相3次。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩以产生呈浅黄色固体状的副标题化合物(260mg，91％)。C17H29N4O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝337.2；实验值337.2。
步骤8.(3-{[(4-{(3R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100mg，0.4mmol)、[(3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-3-基]乙酸叔丁酯(120mg，0.36mmol)、HATU(330mg，0.88mmol)、DIPEA(180μL，1.0mmol)和分子筛在1,2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌2天。用NaHCO3水溶液淬灭反应并且用EtOAc萃取产物。干燥有机相，在减压下浓缩。纯化两种非对映异构体并通过RP-HPLC(WatersSunFireTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)使其彼此分离。C33H47N6O的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝639.3；实验值639.3。
步骤9.2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将二噁烷中的HCl(4.0M；1mL，4mmol)添加至(3-{[(4-{(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)中并且将反应混合物在室温下搅拌1h。蒸发溶剂并且通过RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化标题化合物以产生1.5mg呈白色固体状的标题化合物。C23H31N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝439.2；实验值439.0。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.48(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),4.30(s,1H),3.14(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),3.03(d,J＝11.9Hz,1H),2.96(d,J＝10.5Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.57-2.47(m,2H),2.23-2.10(m,1H),1.61(q,J＝7.4Hz,2H),0.96(s,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例86
2-氨基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将二噁烷中的HCl(4.0M；1mL，4mmol)添加至(3-{[(4-{(3R,4S,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)中并且将反应物在室温下搅拌1h。蒸发溶剂并且通过RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化产物以产生1.7mg呈白色固体状的标题化合物。C23H31N6O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝439.2；实验值439.2。
实施例87
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.(4R)-2,2-二甲基-4-[(1R,2R)-3,3,3-三氟-1-羟基-2-(甲氧基羰基)丙基]-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在-78℃下向3,3,3-三氟丙酸甲酯(5.0g，35mmol)的DCM(50mL)(0.13M)溶液中依次添加含1.0M三氟甲磺酸二丁硼的DCM(70mL，70mmol)、DIPEA(18mL，1.02mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min.，在0℃下搅拌40min.，然后冷却至-78℃。添加(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(8.1g，35mmol)的10mLDCM溶液并将所得反应混合物在-78℃下搅拌1h并且在0℃下搅拌1h。通过添加pH7磷酸盐缓冲溶液(20ml)淬灭反应并且用MeOH(50mL)稀释并用30％H2O2(5mL)氧化过夜。用水稀释混合物，然后用DCM萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(用0-40％EtOAc/己烷洗脱)来纯化残余物以产生5.8g(44％)呈橙色油状的产物。TLCRf＝0.45(25％EtOAc/己烷)。C15H24F3NO6Na的LCMS计算值(M+Na)+m/z＝394.2；实验值：394.1。产物为副标题化合物与其相应1S,2S-非对映异构体的混合物。
步骤2.(4R)-4-[(1R,2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3,3-三氟-2-(甲氧基羰基)丙基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在-40℃下向(4R)-2,2-二甲基-4-[(1R,2R)-3,3,3-三氟-1-羟基-2-(甲氧基羰基)丙基]-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(5.3g，14mmol)和2,6-二甲基吡啶(3.0mL，26mmol)的DCM(140mL)(0.1M)溶液中添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(4.6mL，20mmol)。将混合物在-40℃下搅拌2h，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)来纯化残余物以产生呈无色油状的副标题化合物(3.5g，51％)。TLCRf＝0.85(25％EtOAc/己烷)。C16H30F3NO4Si的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+m/z＝386.2；实验值：386.1。产物为副标题化合物与其相应1S,2S-非对映异构体的混合物。
步骤3.(4R)-4-[(1R,2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3,3-三氟-2-(羟甲基)丙基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
在-30℃下向(4R)-4-[(1R,2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3,3-三氟-2-(甲氧基羰基)丙基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.5g，7.2mmol)和EtOH(1.3mL，22mmol)的THF(80mL)(0.09M)溶液中添加LiBH4(0.47g，22mmol)。使混合物升温至0℃并且搅拌过夜。用***稀释反应混合物并且添加1MNaOH。用EtOAc萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)来纯化所得残余物以产生呈非对映异构混合物形式的副标题化合物(1.1g，33％，无色油状物)。TLCRf＝0.9和0.75。C15H31F3NO3Si的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+m/z＝358.2；实验值：358.1。产物为副标题化合物与其相应1S,2R-非对映异构体的混合物。
步骤4.(4R)-4-((1R,2S)-2-(叠氮基甲基)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3,3-三氟丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向(4R)-4-[(1R,2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3,3-三氟-2-(羟甲基)丙基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.1g，2.4mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.95mL，4.8mmol)和PPh3(1.3g，4.8mmol)的THF(10mL)(0.18M)溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(1.0mL，4.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除挥发性溶剂后，通过硅胶色谱(0-15％EtOAc/己烷)来纯化残余物以产生呈无色油状的副标题化合物(0.35g)。TLCRf＝0.80,(25％EtOAc/己烷)，C15H30F3N4O2Si的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+m/z＝383.2；实验值：383.2。产物为副标题化合物与其相应1S,2R-非对映异构体的混合物。
步骤5.[(1R,2R,3S)-3-(叠氮基甲基)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4,4,4-三氟-1-(羟甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
向(4R)-4-((1R,2S)-2-(叠氮基甲基)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3,3-三氟丙基)-2,2-_二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.30g，0.62mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加对-甲苯磺酸吡啶鎓(0.31g，1.2mmol)和DIPEA(0.12g，0.93mmol)。将混合物在回流下加热2天以产生(2R,3R,4S)-2-氨基-4-(叠氮基甲基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5,5,5-三氟戊-1-醇。C12H26F3N4O2Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝343.2；实验值：343.2。在减压下蒸发以去除大部分溶剂后，依次添加5mLDCM和0.50g(Boc)2O、0.35gDIPEA。将混合物在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱使用设备(40g硅胶管柱)用0-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化所得残余物以产生0.20g呈油状的副标题化合物。C12H26F3N4O2Si的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+m/z＝343.2；实验值：343.2。产物为副标题化合物与其相应1R,2S,3R-非对映异构体的混合物。
步骤6.(2R,3R,4S)-甲磺酸4-(叠氮基甲基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5,5,5-三氟戊酯
在0℃下向[(1R,2R,3S)-3-(叠氮基甲基)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4,4,4-三氟-1-(羟甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.50mmol)的吡啶(2.5mL，31mmol)溶液中添加甲磺酰氯(0.057mL，0.74mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.01g，0.1mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0-25％EtOAc/己烷)来纯化残余物以产生呈无色油状的副标题化合物(0.30g)。TLCRf＝0.45(25％EtOAc/己烷)，C13H28F3N4O4SSi的LCMS计算值(M+H-Boc+H)+m/z＝421.2；实验值：421.1。产物为副标题化合物与其相应2R,3S,4R-非对映异构体的混合物。
步骤7.[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
用N2对(2R,3R,4S)-甲磺酸4-(叠氮基甲基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5,5,5-三氟戊酯(0.30g，0.58mmol)的MeOH(18mL)(0.09M)溶液除氧20min。依次添加DIPEA(0.30mL，1.7mmol)、10％钯碳(0.31g)。将反应混合物在含有H2的气球下搅拌2h。过滤混合物并且在减压下浓缩滤液以产生0.30g呈油状的副标题化合物，其未经过进一步纯化即用于下一步骤。C17H34F3N2O3Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝399.2；实验值：399.0。产物为副标题化合物与其相应3R,4S,5R-非对映异构体的混合物。
步骤8.[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(0.120g，0.755mmol)、[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.1mmol)和TEA(0.4mL，3mmol)在i-PrOH(2.2mL)中的混合物在85℃下搅拌1h。在减压下浓缩混合物，通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(10-60％)洗脱来纯化所得残余物以产生呈非对映异构混合物形式的副标题化合物(215mg)。C22H36F3N4O5Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝521.2；实验值：521.1。产物为副标题化合物与其相应3R,4S,5R-非对映异构体的混合物。
步骤9.[(3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.12mmol)、乙酸(2mL)和铁(0.20g，3.6mmol)的混合物在室温下搅拌2h。用30mLEtOAc稀释混合物，然后通过硅藻土塞过滤。用新鲜EtOAc冲洗残余物。在减压下浓缩合并的滤液，用EtOAc稀释，然后迅速用0.5MNaOH洗涤。用水和盐水进一步洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥以产生40mg褐色固体。C22H38F3N4O3Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝521.2；实验值：491.1。产物为副标题化合物与其相应3R,4S,5R-非对映异构体的混合物。
步骤10.2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将含[(3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(26mg，0.095mmol)和DIPEA(20mg,0.2mmol)的1,2-二氯乙烷(2mL)与分子筛的混合物在室温下搅拌1.5h。然后添加HATU(0.031g，0.082mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，通过RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化所得残余物以产生呈非对映异构体混合物形式的{3-[({4-[(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)羰基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯。C35H50F3N6O7Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝751.3；实验值：751.1。将非对映异构混合物溶解于HBr(3mL)中并且在85℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂并且通过RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化所得残余物以产生两种产物。
非对映异构体1.第一个峰为相应3R,4S,5R-非对映异构体：滞留时间1.067min。C19H20F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝437.2；实验值：437.1。1HNMR(500MHz,CD3OH)δ9.45(1H,s),8.37(1H,d,J＝5.5Hz),8.26(1H,d,J＝5.5Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),7.29(1H,d,J＝5.5Hz),7.14(1H,dd,J＝8.0Hz和5.5Hz),4.27(1H,dd,J＝9.0Hz和4.3Hz),3.82(1H,m),3.58(1H,m),3.51(1H,dd,J＝12.6Hz和2.5Hz),3.31(1H,dd,J＝10.26Hz和12.38Hz),3.23(1H,m),2.88(1H,m)ppm。
非对映异构体2.第二个峰为标题化合物：滞留时间1.380min。C19H20F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝437.2；实验值：437.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(1H,s),9.53(1H,s),8.34(1H,d,J＝6.0Hz),8.25(1H,d,J＝5.5Hz),7.74(1H,d,J＝8.0Hz),7.26(1H,d,J＝5.5Hz),7.09(1H,dd,J＝8.0Hz和6.0Hz),6.25(1H,d,J＝6.0Hz),4.47(1H,d,J＝5.9Hz),3.65(1H,brd,J＝11.1Hz),3.46(1H,m),3.20(1H,d,J＝11.6Hz),3.13(2H,m),2.97(1H,dd,J＝10.9Hz和11.2Hz)ppm。
实施例88
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S)-1-(4-氨基异噻唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.020g，0.068mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.022g，0.075mmol)和HATU(0.10g，0.27mmol)在DMF(0.47mL)和DIPEA(0.036g，0.28mmol)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过在12g硅胶上色谱用己烷中的0-100％EtOAc洗脱来纯化混合物,以产生8mg(3-{[(5-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}异噻唑-4-基)氨基]羰基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向酰胺中添加二噁烷中的HCl(4.0M；7.9mL，31mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于MeOH中，用NH4OH溶液中和，并且在RP-HPLC上(WatersXBridgeTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)纯化以产生标题化合物。C16H19N6OS2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝375.1；实验值：375.1。
实施例89
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.144g，0.312mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.100g，0.312mmol)、DIPEA(0.163mL，0.936mmol)和分子筛4A(0.3g)在1,2-二氯乙烷(0.654mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加HATU(0.237g，0.624mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤并且用DCM冲洗。用1MNaOH、盐水洗涤滤液并且经Na2SO4干燥。在减压下浓缩溶液并且通过硅胶管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱来纯化所得残余物以产生呈浅绿色油状的[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(67mg)。用二噁烷中的HCl(4.0M；2mL，8mmol)处理这种油状物。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。通过RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化所得残余物以提供呈白色固体状的标题化合物。C24H31N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝451.2；实验值：451.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(1H,s),9.44(1H,s),8.22(1H,d,J＝5.2Hz),8.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.73(1H,d,J＝1.6Hz),7.13(1H,d,J＝5.2Hz),4.71(1H,brd,J＝5.2Hz),3.20(2H,m),3.03(2H,m),2.93(1H,td,J＝2.4Hz和10.0Hz),2.61(1H,dd,J＝10.8Hz和10.8Hz),2.37(1H,dd,J＝11.6Hz和11.6Hz),1.37(1H,m),1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.29(3H,d,J＝6.8Hz),0.39(2H,m),0.06(1H,m),0.01(1H,m),-0.71(1H,m)ppm。
实施例90
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.041g，2.702mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(755.1mg，3.594mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(XPhosPdG2，Aldrich，305.2mg，0.3879mmol)和K3PO4(1.754g，8.263mmol)。用衬里为PTFE的隔片密封小瓶，抽真空并用N2回填(重复这个过程总计三次)。依次添加1,4-二噁烷(9.00mL)、脱氧水(3.00mL)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。冷却至室温后，通过硅胶塞过滤反应混合物(用EtOAc洗脱)。用盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱(40g，己烷中的0-100％EtOAc)来纯化所得残余物以产生呈褐色发泡固体状的副标题化合物(1.012g，77％)。C20H25N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝389.2；实验值389.2。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1012mg，2.605mmol)的MeOH(24.0mL)溶液中添加10重量％Pd碳(252.4mg，0.2372mmol)。将混合物在室温和H2气氛(1atm.)下搅拌5h。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物(用MeOH洗脱)。在减压下浓缩滤液以产生呈黄色发泡固体状的副标题化合物(913.2mg，90％)，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C20H27N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝391.2；实验值391.2。
步骤3.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(913.2mg，2.339mmol)的THF(6.00mL)溶液中依次添加LiOH·H2O(805.4mg，19.19mmol)、MeOH(6.00mL)和水(3.00mL)。将反应混合物在70℃下搅拌5h。冷却至室温后，用DCM和水稀释反应混合物。然后用1MHCl将其调整至pH4。用DCM萃取水相(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以产生呈黄色发泡固体状的副标题化合物(595.3mg，70％)，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C18H23N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝363.2；实验值363.1。
步骤4.[(3S,5R)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向5-氯代-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(266.5mg，1.650mmol)与[(3S,5R)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(388.5mg，1.448mmol)的混合物中依次添加正丁醇(4.00mL)、DIPEA(616.8mg，4.772mmol)。在140℃下搅拌16h后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(40g，己烷中的0-50％EtOAc)来纯化所得残余物以产生标题化合物(432.2mg，76％)。C15H23F3N5O4的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝394.2；实验值394.1。
步骤5.[(3S,5R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(432.2mg，1.099mmol)、Fe粉(700.5mg，12.54mmol)和NH4Cl(1201mg，22.45mmol)的混合物中依次添加EtOH(7.50mL)、水(1.50mL)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤反应混合物(用EtOAc洗脱)。用1.0MNa2CO3(水溶液)、盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，并且浓缩以提供呈褐色发泡固体状的副标题化合物(344.5mg，86％)，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C15H25F3N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝364.2；实验值364.1。
步骤6.[(3S,5R)-1-[4-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(58.6mg，0.161mmol)与2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(51.9mg，0.143mmol)的混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。将混合物在室温下搅拌20min。然后依次添加HATU(67.6mg，0.178mmol)、DIPEA(55.0μL，0.316mmol)。在室温下搅拌15h后，浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(20g，0-100％EtOAc/己烷)来纯化所得残余物以产生标题化合物(74.0mg，73％)。C33H45F3N7O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝708.3；实验值708.4。
步骤7.2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-[4-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(74.0mg，0.104mmol)的DCM(2.00mL)溶液中添加TFA(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(23.0mg，43％)。C23H29F3N7O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝508.2；实验值508.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),3.96(m,2H),3.66(s,3H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),3.15(m,1H),3.04(m,1H),2.94(m,1H),2.87(m,2H),2.80(m,1H),2.16(m,1H),1.71(m,4H),1.22(m,1H)ppm。
实施例91
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-(4-硝基异噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向5-溴代-4-硝基异噻唑(258.5mg，1.237mmol)和[(3S,5R)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(361.3mg，1.347mmol)的混合物中依次添加i-PrOH(4.00mL)、DIPEA(488.9mg，3.783mmol)。在110℃下搅拌5h后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(40g，己烷中的0-100％EtOAc)来纯化所得残余物以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(471.5mg，96％)。C14H20F3N4O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝397.1；实验值397.1。
步骤2.[(3S,5R)-1-(4-氨基异噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-1-(4-硝基异噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(471.5mg，1.189mmol)、Fe粉(1156mg，20.70mmol)和NH4Cl(1389mg，25.97mmol)的混合物中依次添加EtOH(8.00mL)、水(2.00mL)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤反应混合物(用EtOAc洗脱)。用1.0MNa2CO3(水溶液)、盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，并且浓缩以提供呈黄色固体状的标题化合物(445.1mg)，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C14H22F3N4O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝367.1；实验值367.1。
步骤3.[(3S,5R)-1-[4-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)异噻唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-1-(4-氨基异噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(62.6mg，0.171mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(74.1mg，0.204mmol)和HATU(96.6mg，0.254mmol)的混合物中依次添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)、DIPEA(75.0μL，0.430mmol)。在室温下搅拌16h后，在减压下浓缩反应物。通过硅胶色谱(40g，己烷中的0-100％EtOAc)来纯化残余物以产生副标题化合物(64.8mg，53％)。C32H42F3N6O7S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝711.3；实验值711.1。
步骤4.2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-[4-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)异噻唑-5-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(64.8mg，0.0912mmol)的DCM(2.00mL)溶液中添加TFA(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(22.5mg，48％)。C22H26F3N6O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝511.2；实验值511.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.02(s,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),3.96(m,2H),3.59(m,1H),3.44(m,3H),3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.87(m,1H),2.65(m,1H),2.49(m,1H),2.18(m,1H),1.72(m,4H),1.24(m,1H)ppm。
实施例92
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(62.4mg，0.173mmol)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(51.9mg，0.143mmol)的混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。将混合物在室温下搅拌20min。依次添加HATU(68.0mg，0.179mmol)、DIPEA(55.0μL，0.316mmol)。在室温下搅拌15h后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(20g，0-100％EtOAc/己烷)来纯化所得残余物以产生标题化合物(45.9mg，46％)。C34H44F3N6O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝705.3；实验值705.2。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(45.9mg，0.0651mmol)的DCM(2.00mL)溶液中添加TFA(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(10.9mg，33％)。C24H28F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝505.2；实验值505.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),3.95(m,2H),3.45(m,2H),3.28(m,1H),3.19(m,1H),3.13(m,1H),3.06(m,1H),2.90(m,1H),2.55(m,1H),2.40(m,1H),2.19(m,1H),1.72(m,4H),1.19(m,1H)ppm。
实施例93
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1021mg，2.650mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(709.8mg，3.181mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(XPhosPdG2，Aldrich，314.7mg，0.4000mmol)和K3PO4(2.097g，9.879mmol)。用衬里为PTFE的隔片密封小瓶，抽真空并且用N2回填(重复这个过程总计三次)。依次添加1,4-二噁烷(9.00mL)、脱氧水(3.00mL)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤反应混合物(用EtOAc洗脱)。用盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱(40g，含有1％Et3N的DCM中的5％MeOH)来纯化所得残余物以产生呈黄色发泡固体状的产物(875.2mg，82％)。C21H28N3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝402.2；实验值402.1。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(875.2mg，2.180mmol)的MeOH(20.0mL)溶液中添加10重量％Pd碳(362.0mg，0.3402mmol)。将混合物在室温和H2气氛(1atm.)下搅拌1h。然后通过硅藻土垫过滤反应物(用MeOH洗脱)。浓缩滤液以产生呈黄色发泡固体状的副标题化合物(789.2mg，90％)，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C21H30N3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝404.2；实验值404.2。
步骤3.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸[1.0]-三氟乙酸
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(722.0mg，1.789mmol)的THF(4.00mL)溶液中依次添加LiOH·H2O(302.7mg，7.213mmol)、MeOH(4.00mL)和水(2.00mL)。将反应混合物在70℃下搅拌5h。冷却至室温后，用1MHCl将反应混合物调整至pH4。使用RP-HPLC(WatersSunFireTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化混合物以提供标题化合物(562.4mg，64％)。C19H26N3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝376.2；实验值376.3。
步骤4.[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(322.9mg，0.8960mmol)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸[1.0]-三氟乙酸(562.4mg，1.149mmol)的混合物中添加1,2-二氯乙烷(3.00mL)。将混合物在室温下搅拌20min。依次添加HATU(479.7mg，1.262mmol)、DIPEA(354.3mg，2.741mmol)。在室温下搅拌15h后，在减压下浓缩反应混合物。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化所得残余物以提供标题化合物(350.8mg，55％)。C35H47F3N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝718.4；实验值718.5。
步骤5.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(350.8mg，0.4887mmol)的DCM(2.00mL)溶液中添加TFA(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(45.9mg，18％)。C25H31F3N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝518.2；实验值518.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),3.30(m,1H),3.19(m,1H),3.13(m,1H),3.06(m,1H),2.86(m,2H),2.56(m,2H),2.40(m,1H),2.19(m,4H),1.97(m,2H),1.73(m,4H),1.19(m,1H)ppm。
实施例94
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(105.9mg，0.2914mmol)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸[1.0]-三氟乙酸(144.3mg，0.2948mmol)的混合物中添加1,2-二氯乙烷(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌20min。然后依次添加HATU(137.7mg，0.3621mmol)、DIPEA(194.6mg，1.506mmol)。在室温下搅拌15h后，在减压下浓缩反应混合物。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化所得残余物以提供酰胺偶联产物。
向偶联产物中依次添加DCM(2.00mL)、TFA(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(33.4mg，22％)。C24H32F3N8O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝521.3；实验值521.2。
实施例95
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(56.4mg，0.184mmol)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(84.7mg，0.234mmol)的混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。将混合物在室温下搅拌20min。依次添加HATU(98.2mg，0.258mmol)、DIPEA(75.0μL，0.430mmol)。在室温下搅拌15h后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(20g，0-100％EtOAc/己烷)来纯化所得残余物以产生标题化合物(92.8mg，78％)。C34H47N6O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝651.4；实验值651.3。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(92.8mg，0.143mmol)的DCM(2.00mL)溶液中添加TFA(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(9.5mg,15％)。C24H31N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝451.2；实验值451.3。
实施例96
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-5-甲基-1-(4-硝基异噻唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向5-溴代-4-硝基异噻唑(253.5mg，1.213mmol)和[(3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(294.0mg，1.372mmol)的混合物中依次添加i-PrOH(4.00mL)、DIPEA(509.2mg，3.940mmol)。在110℃下搅拌5h后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(40g，己烷中的0-100％EtOAc)来纯化所得残余物以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(377.9mg，91％)。C14H23N4O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝343.1；实验值343.1。
步骤2.[(3S,5R)-1-(4-氨基异噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[(3S,5R)-5-甲基-1-(4-硝基异噻唑-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(377.9mg，1.104mmol)、Fe粉(1265mg，22.65mmol)和NH4Cl(1513mg，28.28mmol)的混合物中依次添加EtOH(8.00mL)、水(2.00mL)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤反应混合物(用EtOAc洗脱)。用1.0MNa2CO3(水溶液)、盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供呈黄色固体状的标题化合物(330.3mg，96％)，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C14H25N4O2S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝313.2；实验值313.1。
步骤3.2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-(4-氨基异噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(52.4mg，0.168mmol)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(73.9mg，0.204mmol)的混合物中添加1,2-二氯乙烷(1.00mL)。将混合物在室温下搅拌20min。然后依次添加HATU(96.3mg，0.253mmol)、DIPEA(75.0μL，0.430mmol)。在室温下搅拌15h后，浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(20g，0-100％EtOAc/己烷)来纯化所得残余物以提供偶联产物。向偶联产物中依次添加DCM(2.00mL)、TFA(2.00mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。使用RP-HPLC(WatersXBridgeTMC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.15％NH4OH的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)来纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(23.8mg,31％)。C22H29N6O3S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝457.2；实验值457.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.98(s,1H),8.16(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),3.96(m,2H),3.43(m,4H),3.00(m,1H),2.88(m,1H),2.31(m,1H),2.23(m,1H),1.97(m,2H),1.72(m,4H),0.83(m,4H)ppm。
实施例97
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
用N2吹扫6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.8mmol)、THF(5.0mL)中的0.5M溴(环丁基)锌、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(32mg，0.08mmol)的混合物，然后在60℃下加热1h。过滤反应混合物并且浓缩以产生粗混合物，通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至20％EtOAc)将其纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物。C19H25N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝361.2。实验值：361.3。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(110mg，0.30mmol)和LiOH·H2O(90mg，2.1mmol)在THF(2.2mL)、MeOH(2.2mL)和水(1mL)中的混合物在密封小瓶中在70℃下加热18h。去除溶剂后，用EtOAc稀释残余物并且用1MHCl中和至pH＝7。用EtOAc萃取水层(3次)。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物。C17H21N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝333.2。实验值：333.2。
步骤3.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(49.5mg，0.16mmol)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(40mg，0.1mmol)在1,2-二氯乙烷(0.53mL)中的混合物中相继添加HATU(88mg，0.23mmol)和DIPEA(38mg，0.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌17h。用EtOAc稀释粗反应混合物并且添加1MNaOH。用EtOAc萃取水层(3次)。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩以产生粗产物，通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至100％EtOAc)将其纯化以产生呈白色粉末状的纯中间体。然后将中间体溶解于MeOH(0.40mL)中，接着添加二噁烷(2.0mL，8.0mmol)中的4.0MHCl。将反应混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂后，用MeOH稀释残余物并且通过添加氨溶液中和，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN和具有NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物。C23H29N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝421.1。实验值：421.3。
实施例98
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照针对实施例97所述程序制备标题化合物，使用以下两种起始物质2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100mg，0.30mmol)(在实施例97步骤2中制得)和[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.4mmol)以提供呈灰白色粉末状的标题化合物。C23H26F3N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝475.1。实验值：475.1。
实施例99
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.10g，2.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.69mL，4.1mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(267mg，0.34mmol)和K3PO4(0.96g，4.5mmol)在1,4-二噁烷(7.1mL)和水(1.6mL)中的混合物在70℃和N2气氛下搅拌4h。用EtOAc和水稀释粗反应混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥并且过滤。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至30％EtOAc)来纯化粗产物以产生呈浅褐色粉末的状产物(980mg，98％)。C22H29N2O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝433.1。实验值：433.1。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(800mg，1.85mmol)和LiOH·H2O(540mg，13mmol)在THF(10mL)、MeOH(7mL)和水(4mL)中的混合物在烧瓶中在70℃下加热16h。过滤反应混合物以去除未反应的LiOH并且用6MHCl中和。在减压下去除所有溶剂后，将冰水添加至残余物中，并且通过真空过滤收集沉淀物。用冷水洗涤浅黄色滤饼，并且在减压下干燥过夜以提供呈浅褐色粉末状的副标题化合物(466mg，83％)。C15H17N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝305.1。实验值：305.1。
步骤3.{3-[({4-[(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(911mg，2.53mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(846mg，2.78mmol)和分子筛(2.26g，10.1mmol)在1,2-二氯乙烷(17.9mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，接着添加DIPEA(1.32mL，7.6mmol)和HATU(4.8g，12.6mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24h。过滤反应混合物并且用THF洗涤获得的固体。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至50％EtOAc)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(622mg，38％)。C31H38F3N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝647.2。实验值：647.2。
步骤4.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将{3-[({4-[(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.77mmol)与THF(9.4mL)、0.16M四氧化锇的水(1.4mL，0.23mmol)溶液(4％水溶液)、NaIO4(780mg，3.6mmol)和水(0.7mL)混合。将反应混合物在70℃下搅拌40min。过滤粗混合物，用新鲜THF冲洗。在减压下浓缩有机层。硅胶管柱纯化(己烷中的0至100％EtOAc)产生呈黄色粉末状的副标题化合物(279mg，56％)。C30H36F3N6O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝649.2。实验值：649.2。
步骤5.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
用DIPEA(5.0μL，0.03mmol)处理3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(3mg，0.03mmol)和[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16.0mg，0.024mmol)在无水1,2-二氯乙烷(0.10mL)中的混合物，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.4mg，0.05mmol)并且在室温下搅拌2h。过滤反应混合物并且浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步骤。C33H42F4N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝708.2。实验值：708.2。
步骤6.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8.7mg，0.01mmol)的MeOH(0.10mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.25mL，0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(3mg，40％)。C23H26F4N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝508.3。实验值：508.2。
实施例100
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向耐压烧瓶中添加2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(3.0g，6.4mmol)、K3PO4(2.70g，12.7mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、水(3.4mL)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.8g，11mmol)。用N2冲刷混合物10min.，接着添加二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(0.40g，0.51mmol)。将反应混合物密封并且在85℃下加热3h。过滤粗反应混合物并且浓缩以产生残余物，通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至50％EtOAc)将其纯化以产生呈黏稠油状的副标题化合物。C21H27N2O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝419.1。实验值：419.1。
步骤2.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.66g，3.1mmol)与THF(37mL)、0.16M四氧化锇的水(5.6mL,0.9mmol)溶液、NaIO4(3.0g，14mmol)和水(3mL)混合。将反应混合物在70℃下搅拌1h。过滤混合物，用新鲜THF冲洗。在减压下浓缩有机层。硅胶管柱纯化(己烷中的0至50％EtOAc)产生呈黄色粉末状的副标题化合物(1.27g，98％)。C20H25N2O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝421.1。实验值：421.1。
步骤3.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.36mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷HCl(51mg，0.39mmol)和DCM(1.9mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠树脂(290mg，0.66mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并且浓缩。粗产物未经过进一步纯化即用于下一步骤。C23H30F2N3O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝498.3。实验值：498.3。
步骤4.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.15g，0.30mmol)、LiOH·H2O(87mg，2.1mmol)、水(0.33mL)、THF(0.40mL)和MeOH(0.40mL)的混合物在70℃下加热3h。用1MHCl将反应混合物中和至pH＝5。用EtOAc萃取水层两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以产生粗产物，通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)将其纯化以产生副标题化合物。C17H20F2N3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝384.2。实验值：384.2。
步骤5.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.07mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(25mg，0.07mmol)和分子筛(0.063g，0.28mmol)在1,2-二氯乙烷(0.53mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌25min.，接着添加DIPEA(0.048mL，0.27mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24h。用MeOH稀释粗反应混合物，过滤，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生副标题化合物。C33H41F5N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝726.3。实验值：726.3。
步骤6.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4mg，0.005mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中，接着添加4.0MHCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物。C23H25F5N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝526.3。实验值：526.3。
实施例101
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
用三乙酰氧基硼氢化钠(20.8mg，0.10mmol)处理氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(6mg，0.06mmol)和[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(32.0mg，0.05mmol)(在实施例99步骤4中制得)在无水1,2-二氯乙烷(0.20mL)中的混合物并且在室温下搅拌2h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步骤。C33H43F3N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝706.3。实验值：706.3。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.01mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中，接着添加4.0MHCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物。C23H27F3N7O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝506.3。实验值：506.3。
实施例102
2-氨基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-氨基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氯代-3-硝基吡啶(5.11g，32.2mmol)、((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯[0.5]-草酸(13.2g，33.8mmol)和i-PrOH(63.0mL)的混合物在90℃下搅拌3h。在减压下浓缩混合物，并且用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层(三次)。干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，通过硅胶管柱色谱(己烷中的0-50％EtOAc)将其纯化以产生呈黄色粉末状的副标题化合物(13.4g,89％)。C22H38N4O5Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝467.3。实验值：467.3。
步骤2.((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将[(3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(13.4g，28.7mmol)溶解于MeOH(80mL)中，用N2冲刷，然后与10重量％钯碳(4.6g，4.3mmol)混合并且在H2和60psi下氢化16h。通过硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液以产生副标题化合物(12.5g，99％)。C22H40N4O3Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝437.4。实验值：437.4。
步骤3.[4-((3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯
在室温下向((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.75mmol)的DCM(5.5mL)溶液中依次添加Boc2O(3.60g，16.5mmol)、DMAP(0.671g，5.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后用EtOAc和水稀释。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶管柱色谱使用设备(用己烷中的0-50％EtOAc洗脱)纯化以产生呈褐色胶状的副标题化合物(1.05g，60％)。C32H56N4O7Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝637.4。实验值：637.3。
步骤4.(4-{(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯
在室温下向[4-((3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯(1.01g，1.58mmol)的THF(7.90mL)溶液中添加含1.0MTBAF的THF(1.66mL，1.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用EtOAc和水稀释混合物。用盐水洗涤有机层，干燥，浓缩并且通过硅胶管柱色谱使用设备(用己烷中的0至80％EtOAc洗脱)纯化以产生副标题化合物(771mg，93％)。C26H42N4O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝523.2。实验值：523.2。
步骤5.(3R,4R,5S)-甲磺酸1-{3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-4-基酯
向(4-{(3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯(500mg，0.957mmol)的DCM(4.5mL)溶液中依次添加TEA(0.227mL，1.63mmol)、甲磺酰氯(0.096mL，1.24mmol)。将获得的溶液在封闭小瓶中在室温下搅拌1h。用NaHCO3(水溶液)淬灭反应混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈浅黄色粉末状的副标题化合物(574mg，100％)。C27H44N4O9S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝601.2。实验值：601.2。
步骤6.(4-{(3R,4S,5S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯
向(3R,4R,5S)-甲磺酸1-{3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-4-基酯(0.57g，0.96mmol)的DMF(5.0mL)溶液中添加NaN3(0.31g，4.8mmol)。将含有反应混合物的试管密封并且将反应混合物在90℃下加热5h。冷却至室温后，将溶液分配于EtOAc与水之间。用Na2CO3、盐水洗涤有机层，干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生副标题化合物(0.52g，99％)。C26H41N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝548.3。实验值：548.4。
步骤7.{4-[(3R,4S,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯
将密封烧瓶中的(4-{(3R,4S,5S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯(0.28g，0.51mmol)的乙酸乙烯酯(4.2mL，46mmol)溶液在115℃下加热96h。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备(用己烷中的50至100％EtOAc洗脱)纯化以产生副标题化合物(97mg，33％)。C28H43N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝574.4。实验值：574.4。
步骤8.[(3R,4S,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向{4-[(3R,4S,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}酰亚胺基二碳酸二-叔丁酯(97mg，0.17mmol)中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(1.27mL，5.1mmol)。1h后，在减压下去除挥发性溶剂。然后将残余物(HCl盐)在高真空下干燥20min。然后将其溶解于DCM(1.1mL)中并且在0℃下添加DIPEA(0.44mL，2.5mmol)和1-[(叔丁氧基羰基)氧基]吡咯烷-2,5-二酮(36.4mg，0.17mmol)。在室温下搅拌90min.后，用NaHCO3(水溶液)淬灭反应混合物并且用EtOAc稀释。分离水层并且用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机层，在减压下浓缩以产生黄色残余物，通过硅胶管柱色谱使用设备(用EtOAc中的0至25％MeOH洗脱)将其纯化以产生呈浅黄色粉末状的副标题化合物(40mg，63％)。C18H27N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝374.2。实验值：374.2。
步骤9.2-氨基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-氨基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3R,4S,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，0.107mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(51.5mg，0.16mmol)和分子筛(96.0mg，0.43mmol)在1,2-二氯乙烷(0.8mL)中的混合物在室温下搅拌30min.，接着添加DIPEA(56.0μL，0.32mmol)和HATU(102mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。过滤混合物，在减压下浓缩，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)来纯化残余物以产生纯中间体(9.0mg，12％)。将中间体溶解于MeOH(0.10mL)中，接着添加4.0MHCl的二噁烷溶液(2.7mL，10.7mmol)。将反应混合物搅拌60min。在减压下去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(3.5mg，产率7％)。C24H30N9O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝476.2。实验值：476.2。
实施例103
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.36mmol)(在实施例100步骤2中制得)和3-甲氧基吡咯烷HCl(56mg，0.4mmol)在DCM(1.9mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠树脂(290mg，0.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。过滤混合物并且在减压下浓缩。粗产物未经过进一步纯化即用于下一步骤。C25H36N3O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝506.2。实验值：506.2。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.15g，0.30mmol)、LiOH·H2O(87mg，2.1mmol)、水(0.33mL)、THF(0.40mL)和MeOH(0.40mL)的混合物在70℃下加热1h。过滤溶液，然后用MeOH稀释，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生副标题化合物。C19H26N3O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝392.2。实验值：392.2。
步骤3.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(72mg，0.20mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(72mg，0.18mmol)和分子筛(0.16g，0.71mmol)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌25min.，然后添加DIPEA(80.0mg，0.62mmol)和HATU(0.25g，0.66mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24h。用MeOH稀释混合物，过滤，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生副标题化合物。C35H47F3N7O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝734.4。实验值：734.4。
步骤4.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.014mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中，然后添加4.0MHCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物。C25H31F3N7O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝534.3。实验值：534.3。
实施例104
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
用三乙酰氧基硼氢化钠树脂(10.4mg，0.05mmol)处理3-乙氧基吡咯烷盐酸盐(4mg，0.03mmol)和[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16.0mg，0.024mmol)(在实施例99步骤4中制得)在无水1,2-二氯乙烷(0.10mL)中的混合物并且在室温下搅拌2h。过滤反应混合物并且浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步骤。C36H49F3N7O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝748.4。实验值：748.4。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.01mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中，接着添加4.0MHCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物。C26H33F3N7O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝548.3。实验值：548.3。
实施例105
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
用DIPEA(31.4μL，0.18mmol)处理[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.14mmol)(在实施例99步骤4中制得)和(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(20.9mg，0.17mmol)在无水1,2-二氯乙烷(0.66mL)中的混合物，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠树脂(58.8mg，0.28mmol)并且在室温下搅拌3h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步骤。C34H44F4N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝722.2。实验值：722.2。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(96.0mg，0.13mmol)的MeOH(0.22mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(2.66mL，10.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(33mg,48％)。C24H28F4N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝522.2。实验值：522.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.08(s,1H),9.48(s,1H),8.21(d,J＝5.3Hz,2H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),5.24(t,J＝5.8Hz,1H),5.13(t,J＝5.8Hz,1H),3.68(d,J＝4.9Hz,2H),3.19(d,J＝10.8Hz,1H),3.16-3.07(m,1H),3.03(s,2H),2.86-2.67(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.41(t,J＝10.6Hz,1H),2.34(d,J＝7.7Hz,1H),2.12(ddd,J＝27.4,13.6,7.6Hz,3H),1.86(ddt,J＝28.6,14.3,6.8Hz,2H),1.19(q,J＝12.3Hz,2H)ppm。
实施例106
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
依次用DIPEA(4μL，0.02mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠树脂(6.5mg，0.03mmol)处理[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，0.015mmol)(在实施例99步骤4中制得)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(2.3mg，0.02mmol)在无水1,2-二氯乙烷(0.07mL)中的混合物。然后将混合物在室温下搅拌1h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步骤。C34H44F4N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝722.2。实验值：722.2。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11.1mg,0.015mmol)的MeOH(0.10mL)溶液中添加含4.0MHCl的二噁烷(0.31mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除溶剂，然后用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(4.8mg，60％)。C24H28F4N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝522.2。实验值：522.2。
实施例107
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
用三乙酰氧基硼氢化钠树脂(5.2mg，0.025mmol)处理4-甲氧基哌啶盐酸盐(2.1mg，0.014mmol)和[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8.0mg，0.01mmol)(在实施例99步骤4中制得)在无水1,2-二氯乙烷(0.10mL，1.3mmol)中的混合物并且在室温下搅拌2h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步骤。C36H49F3N7O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝748.4。实验值：748.4。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.01mmol)溶解于MeOH(0.20mL)中，然后添加4.0MHCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物。C26H33F3N7O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝548.3。实验值：548.3。
实施例108
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
通过添加三乙酰氧基硼氢化钠树脂(58.8mg，0.28mmol)来处理[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.14mmol)(在实施例99步骤4中制得)和1-甲基哌嗪(16.7mg，0.17mmol)在无水1,2-二氯乙烷(0.66mL)中的混合物并且在室温下搅拌1h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步骤。C35H48F3N8O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝733.2。实验值：733.2。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.14mmol)的MeOH(0.23mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(2.78mL，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(41.4mg，56％)。C25H32F3N8O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝533.2。实验值：533.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：10.00(s,1H),9.46(s,2H),8.56(d,J＝6.6Hz,3H),8.39(d,J＝13.4Hz,3H),7.86(s,3H),7.70(d,J＝6.6Hz,3H),3.90(dd,J＝43.3,9.0Hz,3H),3.66(s,1H),3.10(d,J＝8.0Hz,3H),2.95(t,J＝11.8Hz,3H),2.43(d,J＝11.9Hz,2H),1.75(s,2H),1.66(q,J＝11.8Hz,2H)ppm。
实施例109
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(150mg，0.39mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(97.2mg，0.47mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(49.0mg，0.062mmol)和K3PO4(165mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷(1.22mL)和水(0.28mL)中的混合物在100℃和N2气氛下搅拌2h。用EtOAc和水稀释粗混合物。分离有机层并且经Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱(EtOAc中的0至10％MeOH)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(69mg，46％)。C19H23N4O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝387.2。实验值：387.2。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(69.0mg，0.18mmol)、LiOH·H2O(42.8mg，1.8mmol)、THF(0.46mL)、水(0.15mL)和MeCN(0.35mL)的混合物在70℃下搅拌6h。在减压下去除溶剂并且用3MHCl将pH调整至7。用MeOH稀释粗混合物并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，以MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(44mg，69％)。C17H19N4O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝359.2。实验值：359.2。
步骤3.[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16.9mg，0.047mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(14.0mg，0.039mmol)和分子筛(35.0mg，0.16mmol)在1,2-二氯乙烷(0.25mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(20.4μL，0.12mmol)和HATU(74.3mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。过滤混合物，并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(4mg,10％)。C33H40F3N8O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝701.3。实验值：701.3。
步骤4.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4mg，0.01mmol)的MeOH(0.02mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.11mL，0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2mg，74％)。C23H24F3N8O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝501.2。实验值：501.2。
实施例110
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.[3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(14.4mg，0.047mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(14.0mg，0.039mmol)(在实施例109步骤2中制得)和分子筛(35.0mg，0.16mmol)在1,2-二氯乙烷(0.22mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(20.4μL，0.12mmol)和HATU(74.3mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。过滤混合物，并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(4.3mg，17％)。C33H43N8O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝647.3。实验值：647.3。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.3mg，0.01mmol)的MeOH(0.05mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.13mL，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(3mg，84％)。C23H27N8O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝447.2。实验值：447.2。
实施例111
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.64mmol)、嘧啶-5-基硼酸(94.6mg，0.76mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(80.1mg，0.10mmol)和K3PO4(270mg，1.27mmol)在1,4-二噁烷(1.99mL)和水(0.46mL)中的混合物在90℃和N2气氛下搅拌2h。用EtOAc和水稀释粗产物。分离有机层，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱(EtOAc中的0至10％MeOH)来纯化残余物以产生呈浅黄色粉末状的产物(108mg，36％)。C23H27N4O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝471.2。实验值：471.2。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(108mg，0.23mmol)和LiOH·H2O(44mg，1.8mmol)在THF(0.60mL)、水(0.20mL)和MeOH(0.30mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。去除溶剂并且用3MHCl将pH调整至7。用MeOH稀释粗混合物并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(24mg，29％)。C17H17N4O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝357.2。实验值：357.2。
步骤3.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12.1mg，0.034mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg，0.03mmol)和分子筛(25.1mg，0.11mmol)在1,2-二氯乙烷(0.155mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(14.7μL，0.08mmol)和HATU(53.4mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。过滤混合物，用THF洗涤。在减压下浓缩滤液，并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(3.0mg，15％)。C33H38F3N8O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝699.2。实验值：699.2。
步骤4.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.0mg，0.004mmol)的MeOH(0.04mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.1mL，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45min。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2mg，94％)。C23H22F3N8O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝499.2。实验值：499.2。
实施例112
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.(3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10.3mg，0.03mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(10.0mg，0.03mmol)和分子筛(25mg，0.11mmol)在1,2-二氯乙烷(0.16mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(14.7μL，0.08mmol)和HATU(53.4mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。过滤混合物，并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(10mg)。C33H41N8O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝645.3。实验值：645.3。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向(3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，0.01mmol)的MeOH(0.02mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.12mL，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2mg，54％)。C23H25N8O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝445.3。实验值：445.3。
实施例113
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向微波小瓶中添加6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.78mmol)、环丙基三氟硼酸钾(210mg，1.4mmol)、Cs2CO3(761mg，2.34mmol)、Pd(OAc)2(35mg，0.16mmol)和二-1-金刚烷基(丁基)膦(42mg，0.12mmol)。将小瓶密封，抽真空并且用N2填充三次。添加甲苯(2.86mL)和水(0.28mL)。将反应混合物在110℃下加热26h。用水和EtOAc稀释反应混合物。用EtOAc萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(3mL)中，接着添加Boc2O(0.13g)和DMAP(13mg)。将反应混合物在室温下搅拌16h。去除溶剂并且通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至80％EtOAc)来纯化粗产物以产生呈黄色泡沫物状的副标题化合物。C18H23N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝347.2。实验值：347.2。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(157mg，0.45mmol)和LiOH·H2O(59mg，2.5mmol)在THF(1.7mL)、水(0.57mL)和MeOH(1.1mL)中的混合物在60℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂并且用3MHCl将pH调整至7。用EtOAc萃取水层。分离有机层并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以产生呈浅褐色粉末状的副标题化合物(103mg，71％)。C16H19N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝319.2。实验值：319.2。
步骤3.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20.4mg，0.06mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(15.0mg，0.05mmol)和分子筛(42mg，0.19mmol)在1,2-二氯乙烷(0.26m)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，接着添加DIPEA(25μL，0.14mmol)和HATU(89.6mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。过滤混合物并且用THF洗涤。在减压下浓缩滤液，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(7.0mg，22％)。C32H40F3N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝661.2。实验值：661.2。
步骤4.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6.1mg，0.01mmol)的MeOH(0.02mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.19mL，0.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在减压下去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2.0mg，47％)。C22H24F3N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝461.3。实验值：461.3。
实施例114
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.((3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(17.3mg，0.06mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(15mg，0.05mmol)(在实施例113步骤2中制得)和分子筛(42mg，0.19mmol)在1,2-二氯乙烷(0.26mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(25μL，0.14mmol)和HATU(89.6mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。过滤混合物并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(3mg，10％)。C32H43N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝607.2。实验值：607.2。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向((3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0mg，0.01mmol)的MeOH(0.02mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.20mL，0.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2.3mg，57％)。C22H27N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝407.2。实验值：407.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：10.09(s,1H),9.44(s,1H),8.22-8.08(m,2H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),3.15(d,J＝10.4Hz,2H),3.06(t,J＝10.6Hz,2H),2.16(q,J＝10.8Hz,2H),2.06(dq,J＝8.4,4.2,3.3Hz,3H),1.96(d,J＝12.4Hz,1H),0.97(dd,J＝8.3,2.1Hz,3H),0.83(d,J＝6.5Hz,4H),0.77-0.63(m,3H)ppm。
实施例115
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
对6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.40mmol)、三甲基硼氧六环(0.12mL，0.83mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(32mg，0.04mmol)和Cs2CO3(330mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)和水(0.40mL)中的混合物抽真空并且用N2回填三次。将反应混合物在90℃下加热16h。粗过滤混合物并且通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至100％EtOAc)纯化以产生副标题化合物(113mg，91％)。C15H19N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝307.1。实验值：307.1。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(429mg，1.4mmol)和LiOH·H2O(270mg，11mmol)在THF(5.3mL)、水(1.8mL)和MeOH(3.5mL)中的混合物在75℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂并且用6MHCl将pH调整至7。用THF和MeOH稀释粗混合物。将混合物置于冰箱中并且经一周使副标题化合物沉淀出来。通过真空过滤收集化合物，并且用冷水洗涤两次。将滤饼在减压下干燥过夜以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(240.3mg，59％)。C14H17N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝293.1。实验值：293.1。
步骤3.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(342mg，0.95mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(231mg，0.79mmol)和分子筛(710mg，3.2mmol)在1,2-二氯乙烷(4.4mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，接着添加DIPEA(0.41mL，2.4mmol)和HATU(1.50g，3.95mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌4h。过滤混合物并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶管柱色谱使用设备(用己烷中的0至100％EtOAc洗脱)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(133.6mg，27％)。C30H38F3N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝635.2。实验值：635.2。
步骤4.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.21mmol)的MeOH(0.34mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(4.2mL，16.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60min。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(53mg，58％)。C20H22F3N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝435.2。实验值：425.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：10.34(s,1H),9.34(s,1H),9.18(d,J＝1.5,1H),8.75(m,1H),8.58(m,2H),8.28(d,J＝5.3,1H),7.14(d,J＝5.4,1H),7.01(d,J＝10.1,2H),4.60(d,J＝6.0,1H),3.89(s,3H),3.27(m,2H),2.96(m,2H),2.59(t,J＝10.8,1H),2.55-2.49(m,1H),1.66(s,2H),1.25(m,1H),0.57(m,1H),0.30(m,1H),0.17(m,1H),0.04(m,2H)ppm。
实施例116
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.((3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(18.9mg，0.06mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(15mg，0.05mmol)(在实施例115步骤2中制得)和分子筛(46mg，0.21mmol)在1,2-二氯乙烷(0.28mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(27μL，0.15mmol)和HATU(97.6mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌16h。过滤反应混合物并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(6mg，20％)。C30H41N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝581.2。实验值：581.2。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向((3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0mg，0.01mmol)的MeOH(0.02mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.10mL，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2mg，51％)。C20H25N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝381.2。实验值：381.2。
实施例117
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.10g，2.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.69mL，4.1mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(267mg，0.34mmol)和K3PO4(0.96g，4.5mmol)在1,4-二噁烷(7.1mL)和水(1.6mL)中的混合物在70℃和N2气氛下搅拌4h。用EtOAc和水稀释粗反应混合物。经无水Na2SO4干燥有机层并且过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至30％EtOAc)来纯化所得残余物以产生呈浅褐色粉末状的产物(980mg，98％)。C22H29N2O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝433.1。实验值：433.1。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(800mg，1.85mmol)和LiOH·H2O(540mg，13mmol)的THF(10mL)、MeOH(7mL)和水(4mL)溶液在烧瓶中在70℃下加热16h。过滤反应混合物以去除未反应的LiOH并且用6MHCl中和。在减压下去除所有溶剂后，将残余物与冰水混合，并且通过真空过滤收集所得沉淀物。用冷水洗涤浅黄色滤饼，并且在减压下干燥过夜以提供呈浅褐色松散粉末状的副标题化合物(466mg，83％)。C15H17N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝305.1。实验值：305.1。
步骤3.(3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(362mg，1.2mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(300mg，0.99mmol)和分子筛(0.88g，3.9mmol)在1,2-二氯乙烷(5.4mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(0.52mL，3.0mmol)和HATU(1.87g，4.9mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌20h。过滤混合物并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至100％EtOAc)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(167mg，29％)。C31H41N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝593.2。实验值：593.2。
步骤4.((3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下向(3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)氨基]羰基}-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.28mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中添加5重量％Pd碳(46mg，0.04mmol)。将反应混合物在1atm.H2气球下氢化16h。通过硅藻土过滤反应混合物并且浓缩滤液并在高真空下干燥以产生呈灰白色泡沫粉末状的副标题化合物(125mg，75％)。C31H43N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝595.3。实验值：595.3。
步骤5.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向((3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.21mmol)的MeOH(0.34mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(4.2mL，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60min。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(44.0mg，53％)。C21H27N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝395.2。实验值：395.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：10.11(s,1H),9.46(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,2H),7.62(d,J＝1.3Hz,2H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),3.15(d,J＝10.8Hz,1H),3.11-2.99(m,4H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.12(m,3H),1.95(d,J＝12.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
实施例118
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.{3-[({4-[(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(911mg，2.5mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(846mg，2.78mmol)(在实施例117步骤2中制得)和分子筛(2.26g，10.1mmol)在1,2-二氯乙烷(17.9mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，接着添加DIPEA(1.32mL，7.6mmol)和HATU(4.80g，12.6mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24h。过滤反应混合物，用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至50％EtOAc)来纯化残余物以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(622mg，38％)。C31H38F3N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝647.2。实验值：647.2。
步骤2.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向{3-[({4-[(3S,5R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)羰基]-6-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.019mmol)的MeOH(0.15mL)溶液中添加5重量％Pd碳(4mg，0.01mmol)。将反应混合物在1atm.H2气球下氢化16h。通过硅藻土过滤反应混合物并且浓缩滤液并在高真空下干燥以产生呈灰白色泡沫粉末状的副标题化合物(11.8mg，98％)。C31H40F3N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝649.3。实验值：649.3。
步骤3.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11.8mg，0.02mmol)的MeOH(0.02mL)溶液中添加4.0MHCl的二噁烷溶液(0.23mL，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(3.7mg，45％)。C21H24F3N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝449.2。实验值：449.2。
实施例119
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg，0.52mmol)、(2,6-二氟苯基)硼酸(98mg，0.62mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(65.4mg，0.083mmol)和K3PO4(220mg，1.04mmol)在1,4-二噁烷(1.62mL)和水(0.38mL)中的混合物在100℃下搅拌2h(仅实现低转化率)。过滤粗产物以去除K3PO4，然后添加Pd(tBu3P)2(60mg)和DIPEA(230μL)。将反应混合物在100℃下加热1h并且完成反应。用EtOAc和水稀释粗反应混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥并且过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱(己烷中的0至40％EtOAc)来纯化所得残余物以产生呈浅黄色胶状的产物(189mg，87％)。C21H21F2N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝419.1。实验值：419.1。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(188mg，0.45mmol)和LiOH·H2O(108mg，4.5mmol)在THF(1.2mL)、MeOH(0.87mL)和水(0.39mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。在减压下去除溶剂并且用6MHCl将pH调整至4-5。通过真空过滤收集所得沉淀物。用冷水洗涤滤饼并且在减压下干燥过夜以产生呈浅黄色粉末状的副标题化合物(137.4mg，78％)。C19H17F2N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝391.1。实验值：391.1。
步骤3.{(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(18.8mg，0.062mmol)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(20mg，0.05mmol)和分子筛(46mg，0.21mmol)在1,2-二氯乙烷(0.28mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌30min.，然后添加DIPEA(27μL，0.15mmol)和HATU(97.4mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌3h。过滤粗反应混合物并且用THF洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMSMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生呈灰白色粉末状的副标题化合物(4.0mg，12％)。C35H41F2N6O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝679.3。实验值：679.3。
步骤4.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向{(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(3.0mg，0.004mmol)的MeOH(0.02mL)溶液中添加二噁烷中的4.0MHCl(0.10mL，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。去除溶剂后，用MeOH和NH4OH稀释残余物，并且通过制备型LCMSMS(pH＝10法；XBridgeTMPrepC185μmOBDTM管柱，30×10mm，60mL/min.，用MeCN和含NH4OH的水的梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2mg，80％)。C25H25F2N6O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝479.2。实验值：479.2。
实施例120
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.6-溴代-2-(叔丁氧基羰基氨基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将5-溴代-2-碘吡啶-3-醇(3.00g，10.0mmol)、氰基乙酸乙酯(2.26g，20.0mmol)、碘化铜(I)(343mg，1.80mmol)、2-吡啶甲酸(443mg，3.60mmol)和Cs2CO3(11.7g，36.0mmol)在二噁烷(66.7mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后用1MHCl水溶液将反应混合物调整至pH8。用EtOAc萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并且浓缩以产生环化产物。
向上文环化产物中依次添加DMAP(122mg，1.00mmol)、THF(40.5mL)。然后逐滴添加Boc2O(3.05g，14.0mmol)的DCM(32.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌6h。添加额外Boc2O(1.52g，7.00mmol)。再搅拌2h后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(10-20％EtOAc/Hex)来纯化残余物以产生产物(2.61g，产率68％，两个步骤)。C15H18BrN2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝385.0。实验值：385.2。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),8.63(s,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),1.57(s,9H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤2.2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-羟基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向KOAc(1.72g，17.5mmol)、6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.50g，5.84mmol)和双戊酰二硼(2.37g，9.34mmol)的混合物中依次添加二噁烷(29.2mL)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(477mg，584μmol)。在90℃下搅拌3h后，用DCM稀释混合物，通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液以产生硼酸酯。
向硼酸酯中添加中性Al2O3(200mg)、DCM(28.5mL)和水(28.5mL)，接着添加水中的H2O2(30％)(11.9mL，116mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后过滤。用DCM稀释滤液并且用水洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱(40-80％EtOAc/Hex)来纯化残余物以产生产物(1.10g，59％产率，两个步骤)。Rf＝0.15(50％EtOAc/Hex)。C15H19N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝323.1。实验值：323.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.25(s,1H),7.40(s,1H),4.43(d,J＝6.9Hz,2H),1.55(s,9H),1.36(t,J＝6.7Hz,3H)ppm。
步骤3.2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-羟基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(660mg，2.05mmol)和氢氧化钾(1620mg，24.6mmol)的混合物中依次添加MeCN(10.3mL)、H2O(10.3mL)。将混合物冷却至-78℃。然后添加[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯(1.46mL，8.19mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌1h。用HCl水溶液(1M)淬灭反应至pH7，然后用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱(10-25％EtOAc/Hex)来纯化残余物以产生产物(458mg，产率60％)。Rf＝0.70(50％EtOAc/Hex)。C16H19F2N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝373.1。实验值：373.2。
步骤4.2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(450mg，1.21mmol)的THF(3.92mL)溶液中添加水(2.61mL)、MeOH(2.94mL)和LiOH(347mg，14.5mmol)。在40℃下搅拌18h后，用HCl水溶液(1M)将混合物调整至pH5。用EtOAc萃取混合物。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且浓缩。残余物(378mg，产率91％)未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C14H15F2N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝345.1。实验值：345.1。
步骤5.2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将HATU(223mg，0.586mmol)添加至[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.512mmol)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(126mg，0.366mmol)的1,2-二氯乙烷(1.12mL)溶液中，接着添加N,N-二异丙基乙胺(153μL，0.878mmol)。将混合物在室温下搅拌14h。在减压下浓缩混合物，并且通过硅胶色谱(40-70％EtOAc/己烷)来纯化残余物以产生呈黄色油状的偶联产物(116mg，产率50％)。Rf＝0.12(50％EtOAc/己烷)。
将HCl的二噁烷溶液(4M，2.75mL)添加至偶联产物(116mg，0.183mmol)的MeOH(0.371mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。在减压下浓缩粗产物并且通过RP-HPLC(waterXBridgeC18管柱，30mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.1％NH4OH的水的梯度洗脱，以60mL/min.的流速)纯化以产生标题化合物。C20H23F2N6O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝433.2；实验值：433.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.46(s,1H),8.20-8.12(m,2H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(t,J＝73.9Hz,1H),7.11(d,J＝5.3Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),3.09-2.99(m,2H),2.18(ddd,J＝10.7,5.5,5.5Hz,1H),2.16(ddd,J＝10.7,5.5,5.5Hz,1H),2.07-1.92(m,2H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.79-0.70(m,1H)。
实施例121
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
使用与实施例120(步骤1)中所述程序类似的程序用过量Boc2O来合成这种化合物。C20H26BrN2O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝485.1。实验值：485.2。
步骤2.2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-羟基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
使用与实施例120(步骤2)中所述程序类似的程序来合成这种化合物。C20H27N2O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝423.1。实验值：422.8。
步骤3.2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将PPh3(0.149g，0.567mmol)添加至2-双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-羟基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(79.8mg，0.189mmol)和i-PrOH(43.4μL，0.567mmol)的THF(1.26mL)溶液中。将混合物冷却至0℃，然后添加偶氮二甲酸二异丙酯(112μL，0.567mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(20-40％EtOAc/Hex)来纯化残余物以产生呈白色固体状的副标题化合物(75.5mg，产率86％)。C23H33N2O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝465.2。实验值：464.8。
步骤4.2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例120(步骤4和5)中所述程序类似的程序来合成此化合物。C22H29N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝425.2。实验值：425.3。
实施例122
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(4,5-二氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
使6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.82g，4.7mmol)、2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.38g，7.03mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(340mg，0.47mmol)和碳酸钾(2.0g，14mmol)在1,4-二噁烷(19mL)中的混合物脱气并且用N2(g)吹扫数次，然后在密封小瓶中在90℃下加热12h。使粗反应混合物冷却至环境温度，然后通过硅藻土垫过滤。用EtOAc充分洗涤无机物。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱使用设备用MeOH/DCM(0-10％)洗脱来纯化残余物以提供1.77g副标题化合物(产率100％)。C19H23N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝375.2；实验值：375.2。
步骤B.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(4,5-二氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(4,5-二氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.77g，4.73mmol)和DMAP(87mg，0.71mmol)的THF(10mL)溶液中添加Boc2O(1.6mL，7.1mmol)并且将所得溶液在环境温度下搅拌12h。在减压下浓缩粗反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用MeOH/DCM(0-5％)洗脱来纯化残余物以提供1.38g副标题化合物(产率62％)。C24H31N2O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝475.2；实验值：475.2。
步骤C.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(4,5-二氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.38g，2.91mmol)和10％Pd碳(0.31g，0.29mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在H2(g)气氛下(通过气球)搅拌4h。通过硅藻土垫过滤粗反应混合物并且用EtOAc充分洗涤无机物。在减压下浓缩滤液以提供0.975g副标题化合物(产率71％)。C24H33N2O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝477.2；实验值：477.3。
步骤D.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[四氢呋喃-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[四氢呋喃-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(377mg，0.79mmol)和LiOH·H2O(260mg，6.3mmol)的THF(1.2mL)、MeOH(0.8mL)和水(0.4mL)溶液在60℃下搅拌12h。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，并且用1MHCl(水溶液)中和至pH＝7。分离各层并且用H2O(3mL)洗涤有机层。用EtOAc(5mL)反萃取合并的水相并且用盐水(3mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供281mg副标题化合物(产率100％)。产物未经过进一步纯化即用于后续反应。C17H21N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝349.1；实验值：349.1。
步骤E.2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[四氢呋喃-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(67mg，0.19mmol)和[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.22mmol)的1,2-二氯乙烷(0.8mL)溶液中相继添加HATU(88mg，0.23mmol)和DIPEA(84μL，0.48mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌12h。在减压下浓缩粗反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用MeOH/DCM(0-10％)洗脱来纯化残余物以提供126mg被DIPEA污染的标题化合物。C33H45N6O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝637.3；实验值：637.0。
向纯化的中间体中添加DCM(1mL)和TFA(1mL)并且将溶液在环境温度下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMS(pH＝2)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C23H29N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝437.2；实验值：437.3。
实施例123
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(221mg，0.634mmol)和[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.89mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中相继添加HATU(290mg，0.76mmol)和DIPEA(330μL，1.9mmol)并且将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。添加HATU(150mg，0.39mmol)和DIPEA(110μL，0.63mmol)，并且继续搅拌3h。在减压下浓缩粗反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用MeOH/DCM(0-10％)洗脱来纯化残余物以提供281mg不完全纯的标题化合物。C33H42F3N6O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝691.3；实验值：691.3。
向纯化的中间体中添加含4MHCl的1,4-二噁烷(4mL)和MeOH(0.2mL)并且将溶液在环境温度下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMS(pH＝2)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物。C23H26F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝491.2；实验值：491.3。
实施例124
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
使6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg，0.65mmol)、含0.5M溴(环丁基)锌的THF(2.0mL，0.98mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.05mmol)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(26mg，0.06mmol)的混合物脱气并且用N2吹扫数次，然后在环境温度下搅拌12h。在减压下浓缩粗反应混合物并且通过硅胶管柱色谱使用设备用MeOH/DCM(0-5％)洗脱来纯化残余物以提供157mg副标题化合物(产率68％)。C19H25N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝361.2；实验值：361.1。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(203mg，0.56mmol)和LiOH·H2O(160mg，3.9mmol)在THF(1.2mL)、MeOH(0.8mL)和水(0.4mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物并且通过添加含1.0MHCl的水中和直到达到pH＝7。分离各层并且用H2O(4mL)洗涤有机层并且用EtOAc(5mL)反萃取合并的水相。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供192mg副标题化合物(产率100％)。粗产物未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C17H21N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝333.1；实验值：333.1。
步骤C.2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例122中所述程序类似的酰胺偶联和后续脱保护程序，除了使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸和((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸酯以提供标题化合物。C23H29N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝437.2；实验值：437.2。
实施例125
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例123中所述程序类似的程序，除了使用(3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸按酰胺偶联/脱保护顺序来提供标题化合物。C25H31N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝463.2；实验值：463.3。
实施例126
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
使6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(0.300g，0.779mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(0.2654g，1.012mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺、DIPEA(0.27mL，1.6mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.2mL)中的混合物脱氧并且用N2吹扫数次，然后添加Pd(tBu3P)2(0.0796g，0.16mmol)。将反应混合物在85℃下加热1.5h。冷却至环境温度后，用EtOAc稀释反应混合物并且通过硅藻土垫过滤。用水、盐水洗涤所得滤液，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶快速管柱色谱使用设备用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱来纯化粗产物以提供285mg副标题化合物(产率83％)。C22H25N4O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝441.2；实验值：441.2。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将来自步骤A的中间体溶解于THF(3mL)、MeOH(2mL)和水(1mL)中。添加LiOH·H2O(0.13g，5.4mmol)并且将所得溶液在62℃下加热过夜。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物并且通过添加含1.0MHCl的水中和直到pH＝7。分离各层并且用H2O(4mL)洗涤有机层，然后用EtOAc(5mL)反萃取合并的水相。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供副标题化合物(285mg，产率89％)。粗产物未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C20H21N4O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝413.1；实验值：413.3。
步骤C.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例122中所述程序类似的酰胺偶联和后续脱保护程序，除了将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸和[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯用作起始物质以提供标题化合物。C26H26F3N8O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝555.2；实验值：555.3。
实施例127
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例122中所述程序类似的程序，除了将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸用作起始物质以提供标题化合物。C26H29N8O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝501.2；实验值：501.3。
实施例128
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤A.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
使6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(300.mg，0.779mmol)、环丙基三氟硼酸钾(340mg，2.3mmol)、K3PO4(500mg，2.3mmol)和Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)在甲苯(3mL)和水(1mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫数次，然后在100℃下加热过夜。用MeOH稀释反应混合物，通过硅藻土垫过滤并且通过硅胶快速管柱色谱使用设备用MeOH/DCM(0-10％)洗脱纯化以提供183mg副标题化合物(产率95％)。C18H23N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝347.2；实验值：347.1。
步骤B.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(183mg，0.53mmol)和LiOH·H2O(135mg，3.22mmol)在THF(2.0mL)、MeOH(1.8mL)和水(0.8mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物并且通过添加含1.0MHCl的水中和直到pH＝7。分离各层并且用H2O(4mL)洗涤有机层并用EtOAc(5mL)反萃取合并的水相。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供122mg副标题化合物(产率73％)。粗产物未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C16H19N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝319.1；实验值：319.1。
步骤C.2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例122中所述程序类似的酰胺偶联和后续脱保护程序，除了将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸和((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯用作起始物质以提供标题化合物。C24H29N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝449.2；实验值：449.2。
实施例129
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例122所述程序类似的酰胺偶联和后续脱保护程序，除了将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸和((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯用作起始物质以提供标题化合物。C22H24F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝477.2；实验值：477.1。
实施例130
2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.三氟甲磺酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基酯
向5-甲基环己烷-1,3-二酮(50.1g，397mmol)的DCM(700mL)溶液中添加碳酸钠(46.3g，437mmol)并且冷却至0℃。在0℃下经1h将三氟甲磺酸酐(66.8mL，397mmol)的DCM(600mL)溶液逐滴添加至反应烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌2h。过滤溶液并且通过小心地添加饱和NaHCO3来淬灭滤液直到pH＝7。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且浓缩以产生呈浅黄色油状的副标题化合物。粗产物未经过纯化即用于下一步骤。C8H10F3O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝259.0；实验值：259.1。
步骤2.5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮
在N2下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](77.6g，306mmol)、KOAc(77.1g，785mmol)和与DCM(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8.6g，10.0mmol)的混合物中添加三氟甲磺酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基酯(67.6g，262mmol)的1,4-二噁烷(420mL)溶液。用N2对反应混合物除氧。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤混合物(用EtOAc洗脱)。在减压下浓缩滤液以产生粗产物，其未经过纯化即用于下一步骤。
步骤3.5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮
将5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(20.0g，84.7mmol)的1,4-二噁烷(120mL)溶液、4-氯代-3-硝基吡啶(10.0g，63.1mmol)、2.0MNa2CO3水溶液(63.1mL，126mmol)和与DCM(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.58g，3.15mmol)在回流和N2气氛下加热1h。用EtOAc和水稀释反应混合物，然后通过硅藻土垫过滤，用EtOAc将其洗涤。分离两个层并且用EtOAc萃取水层(2次)。用水、盐水洗涤合并的有机相并且经Na2SO4干燥。通过快速色谱(用己烷中的0-60％EtOAc的梯度洗脱)来纯化粗产物以产生呈橙色油状的副标题化合物(6.6g,45％)。C12H13N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝233.1；实验值：233.1。
步骤4.顺式-(±)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-醇
向5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-酮(6.6g，28mmol)的EtOH(93mL)溶液中添加CeCl3·7H2O(12.7g，34.1mmol)。将所得混合物冷却至0℃并且逐份添加四氢硼酸钠(1.29g，34.1mmol)。在0℃下搅拌1h后，用水淬灭反应并且在减压下浓缩以去除EtOH并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的20-90％EtOAc的梯度洗脱)来纯化粗产物以产生呈外消旋混合物形式的副标题化合物(6.4g，96％)。C12H15N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝235.1；实验值：235.1。
步骤5.4-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己-1-烯基)3-硝基吡啶
向顺式(±)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-醇(6.4g，27mmol)的DMF(51mL)溶液中添加1H-咪唑(3.7g，55mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.8g，38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用水和EtOAc稀释反应溶液。用水(2次)、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生呈橙色油状的产物。C18H29N2O3Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝349.2；实验值：349.2。
步骤6.4-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己-1-烯基)吡啶-3-氨
将4-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己-1-烯基)3-硝基吡啶(9.3g，27mmol)、铁(8.9g，160mmol)和AcOH(67mL)的混合物在室温下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液以去除挥发性溶剂，并且将残余物溶解于EtOAc中，用饱和Na2CO3、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色油状的副标题化合物(7.7g，90％)。C18H31N2Osi的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝319.2；实验值：319.2。
步骤7.4-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-氨
在N2下向4-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己-1-烯基)吡啶-3-氨(7.7g，24mmol)在MeOH(203mL)中的悬浮液中添加10％Pd碳(2.64g，2.48mmol)。用H2吹扫混合物并且在H2气球下搅拌3h。通过硅藻土垫过滤混合物并且用MeOH洗脱。在减压下浓缩滤液以产生呈灰白色发泡固体状的粗产物(7.3g，93％)。粗产物未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C18H33N2Osi的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝321.2；实验值：321.3。
步骤8.顺式(±)4--3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己基吡啶-3-基氨基甲酸苄酯
向4-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-氨(7.3g，23mmol)的DCM(50mL)溶液中添加N-(苄氧基羰氧基)丁二酰亚胺(6.5g，26mmol)和DMAP(0.14g，1.2mmol)。搅拌16h后，依次添加另一份N-(苄氧基羰氧基)丁二酰亚胺(3.1g，12mmol)、DMAP。将反应混合物搅拌过夜。将反应溶液分配于EtOAc与饱和Na2CO3水溶液之间。用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(用己烷中的0-40％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈褐色油状的副标题化合物(7.0g，68％)。C26H39N2O3Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝455.3；实验值：455.2。
步骤9.顺式-(±)4-(-3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯
向顺式(±)4--3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基环己基吡啶-3-基氨基甲酸苄酯(7.0g，15mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加含6.0MHCl的水(50.0mL，300mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h。然后通过添加6MNaOH将pH调整至pH＝7并且在减压下去除挥发性溶剂。用EtOAc萃取水层并且用盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生粗产物，其未经过纯化即用于下一步骤(4.8g，92％)。C20H25N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝341.2；实验值：341.1。
步骤10.顺式-(±)-4-(3-甲基-5-氧代环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯
向顺式-(±)4-(-3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯(4.8g，14mmol)的DCM(90.mL)溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(8.97g，21.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用***和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物并且搅拌30min。分离有机层并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的0-50％EtOAc的梯度洗脱)来纯化粗产物以产生副标题化合物(2.5g，52％)。C20H23N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝339.2；实验值：339.1。
步骤11.顺式-(±)-4-(3-(苄氨基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯
向顺式-(±)-4-(3-甲基-5-氧代环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯(2.50g，7.39mmol)的MeOH(30.mL)溶液中添加苄胺(2.42mL，22.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。冷却至-78℃后，添加含2.0MLiBH4的THF(4.1mL，8.1mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。将溶液分配于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间，分离各层，并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水进一步洗涤有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。粗产物未经过纯化即用于下一步骤(3.1g，98％)。C27H32N3O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝430.2；实验值：430.2。
步骤12.[(1S,3R,5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基]氨基甲酸4叔丁酯和[(1R,3S,5R)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基]氨基甲酸4叔丁酯
向顺式-(±)-4-(3-(苄氨基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯(3.10g，7.22mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加20％氢氧化钯(1.0g，1.4mmol)。将所得非均质溶液放置于H2气氛下并且搅拌14h。此时，用N2吹扫反应混合物，添加Boc2O(1.6g，7.2mmol)并且将溶液搅拌7h。添加额外Boc2O(1.6g，7.2mmol)并且将溶液搅拌过夜。在减压下去除溶剂并且通过快速色谱(用己烷中的20-100％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生外消旋产物。
通过手性管柱(CHIRALPAKIACol，15％EtOH/85％Hex，12ml/min.)分离外消旋混合物以产生两个峰。
峰1滞留时间：14.3min。C17H28N3O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝306.2；实验值：306.2。这种化合物暂且确定为(1R,3S,5R)对映异构体。
峰2滞留时间：18.6min。C17H28N3O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝306.2；实验值：306.2。这种化合物暂且确定为(1S,3R,5S)对映异构体。
步骤13.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.40g，2.88mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.582mL，3.46mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(2.0mg，0.25mmol)和K3PO4·H2O(1.46g，6.35mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.7mL)中的混合物在N2气氛和70℃下搅拌2h。用DCM稀释粗产物并且用水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱(用己烷中的15-40％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生副标题化合物(1.20g，产率98％)。C23H31N2O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝447.2；实验值：447.2。
步骤14.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在N2气氛下向含有MeOH(34mL)中的2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.50g，3.36mmol)的烧瓶中添加10％Pd碳(540mg，0.50mmol)。用H2吹扫反应混合物并且在H2气氛下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物(用MeOH洗脱)。在减压下浓缩滤液以产生呈褐色发泡固体状的产物(1.27g，84％)。C23H33N2O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝449.2；实验值：449.2。
步骤15.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.50g，3.34mmol)、LiOH(440mg，18mmol)在THF(11mL)/水(3.8mL)/MeOH(7.5mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并且添加水。用1MHCl水溶液将pH调整至7。用EtOAc萃取水层(2次)，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以产生副标题化合物(0.78g，73％)。C16H21N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝321.1；实验值：321.1。
步骤16.((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(893mg，2.37mmol)和[(1S,3R,5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基]氨基甲酸叔丁酯(603mg，1.97mmol)(步骤12，峰2)的1,2-二氯乙烷(6.24mL)溶液中添加HATU(1.13g，2.96mmol)和DIPEA(760μL，4.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并且用DCM萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩。通过制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用MeCN/含有0.05％TFA的水的梯度洗脱，以60mL/min.的流速)来纯化残余物，产生副标题化合物(0.48g，40％)。C33H46N5O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝608.3；实验值：608.3。
步骤17.2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
用1:1TFA/DCM(6mL)处理((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.48g，0.79mmol)1h。在减压下去除挥发物并且将残余物溶解于MeOH中并通过制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用MeCN/含有0.05％TFA的水的梯度洗脱，以60mL/min.的流速)纯化以产生呈白色固体状的呈三(三氟乙酸酯)盐形式的标题化合物(305mg,51％)。C23H30N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝408.2；实验值：408.2。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.63(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.35(s,2H),8.18(d,J＝1.3Hz,1H),8.02(s,2H),7.76(d,J＝1.4Hz,1H),7.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.34(m,1H),3.25(t,J＝12.0Hz,1H),3.04(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.89(m,2H),1.53(m,1H),1.35-1.06(m,8H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)。
通过类似途径在步骤16中使用起始物质的替代对映异构体来制备2-氨基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。
实施例131
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(7.30g，15.0mmol)、三氟[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]硼酸钾(1-)(2.80g，15.7mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(960mg，1.2mmol)和K3PO4·H2O(7.06g，30.6mmol)在1,4-二噁烷(47.8mL)和水(11.0mL)中的混合物在75℃和N2气氛下搅拌6h。用DCM稀释粗产物并且用水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的15-40％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生副标题化合物(6.3g，产率88％)。C24H33N2O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝477.2；实验值：477.2。
步骤2.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(6.3g，13mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加10％Pd碳(2.1g，2.0mmol)。将反应混合物在H2气氛下搅拌1.5h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以产生呈黄色固体状的产物(6.1g，96％)。C24H35N2O8的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝479.2；实验值：479.2。
步骤3.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(6.10g，12.7mmol)、LiOH(1.5g，64mmol)在THF(48mL)/水(16mL)/MeOH(32mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。添加LiOH(0.61g，25mmol)并且在60℃下再加热6h。蒸发溶剂并且添加水。用1MHCl将溶液中和至pH7。用EtOAc萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且减压浓缩以产生呈白色固体状的副标题化合物(3.8g,85％)。C17H23N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝351.2；实验值：351.2。
步骤4.[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(1.07g，3.06mmol)和[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(849mg，2.36mmol)的1,2-二氯乙烷(7.3mL)溶液中添加HATU(1.25g，3.30mmol)和DIPEA(820μL，4.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和DCM稀释反应混合物。用DCM萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的50-100％EtOAc和DCM中的0-10％MeOH的梯度洗脱)来纯化残余物以产生副标题化合物(1.3g，80％)。C33H44F3N6O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝693.3；实验值：693.3。
步骤5.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
用1:1(DCM/TFA)(10mL)处理[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.3g，1.89mmol)1.5h。在减压下去除挥发性溶剂并且用MeOH稀释残余物并通过制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用MeCN/含有0.1％NH4OH的水的梯度洗脱，以60mL/min.的流速)纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(0.32g，34％)。C23H28F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝493.2；实验值：493.2，1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.49(s,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),3.30(m,5H),3.23(s,3H),3.18(m,1H),3.12(m,1H),3.04(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.55(t,J＝11.3Hz,1H),2.40(t,J＝10.5Hz,1H),2.18(d,J＝12.2Hz,1H),1.81(m,2H),1.19(q,J＝12.3Hz,1H)。
实施例132
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-((1E)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-1-烯-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(10.6g，21.8mmol)、叔丁基(二甲基){[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基}硅烷(10.0mL，30.6mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(1.7g，2.2mmol)和K3PO4·H2O(10.0g，43.7mmol)在1,4-二噁烷(68.2mL)和水(15.7mL)中的混合物在75℃和N2气氛下搅拌3h。用DCM稀释反应混合物并且用水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的15％至40％EtOAc的梯度洗脱)纯化残余物以产生副标题化合物(13.0g，100％)。C29H45N2O8Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝577.3；实验值：577.3。
步骤2.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-((1E)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-1-烯-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(12.6g，21.8mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加10％Pd碳(2.1g，2.0mmol)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1.5h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以产生呈黄色固体状的副标题化合物(12.5g，99％)。C29H47N2O8Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝579.3；实验值：579.4。
步骤3.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-羟基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(12.6g，21.8mmol)的THF(100mL)溶液中添加含1.0MTBAF的THF(26.3mL，26.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc和水稀释反应物。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的20-100％EtOAc的梯度洗脱)来纯化粗产物以产生副标题化合物(5.0g，63％)。C18H25N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝365.2；实验值：365.2。
步骤4.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-氧代丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-羟基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(4.99g，13.7mmol)的DCM(110mL)溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(6.97g，16.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用***和饱和NaHCO3水溶液稀释反应物并且搅拌30min。分离有机层并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生副标题化合物，其未经过纯化即用于下一步骤。C18H23N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝363.2；实验值：363.1。
步骤5.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-氧代丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(4.60g，12.7mmol)和吗啉(1.3mL，15mmol)在DCM(95mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠树脂(10g，23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并且在减压下浓缩。通过快速色谱(依次用己烷中的30％-100％EtOAc、DCM中的0-10％MeOH的梯度洗脱)来纯化粗产物以产生副标题化合物(4.5g，82％)。C22H32N3O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝434.2；实验值：434.2。
步骤6.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(4.4g，10.mmol)、LiOH(1.3g，55mmol)在THF(39mL)、水(13mL)和MeOH(26mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并且添加水。用1MHCl将溶液中和至pH7。通过制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用MeCN/含有0.1％NH4OH的水的梯度洗脱，以60mL/min.的流速)来纯化混合物以产生呈白色固体状的副标题化合物(3.6g，87％)。C20H28N3O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝406.2；实验值：406.1。
步骤7.[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例2步骤4中所述程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(来自实施例3，步骤6)代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作为起始物质来制备副标题化合物。C36H49F3N7O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝748.4；实验值：748.3
步骤8.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例131步骤5中所述程序类似的程序使用[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备这种化合物。C26H33F3N7O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝548.3；实验值：548.3。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),9.48(s,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),3.68-3.46(m,4H),3.29(m,1H),3.22-2.91(m,3H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),2.56(m,1H),2.39(m,1H),2.33-2.09(m,7H),1.74(m,2H),1.19(m,1H)。
实施例133
2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向微波小瓶中添加6-溴代-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.05g，2.72mmol)、环丙基三氟硼酸钾(480mg，3.3mmol)、Cs2CO3(2.66g，8.18mmol)、Pd(OAc)2(61.2mg，0.272mmol)和二-1-金刚烷基(丁基)膦(150mg，0.41mmol)。将小瓶密封并且抽真空并用N2填充三次。添加甲苯(10.0mL，93.9mmol)和水(1.0mL，56mmol)。将反应混合物在110℃下加热24h。用水和EtOAc稀释反应混合物。用EtOAc萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(10mL)中，并且依次添加Boc2O(0.40g)、DMAP(40mg)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并且通过快速色谱(用己烷中的0-30％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈黄色泡沫物状的副标题化合物(0.91g，96％)。C18H23N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝347.2；实验值：346.9。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(703mg，2.03mmol)、LiOH(330mg，14mmol)在THF(7.5mL)/水(2.5mL)/MeOH(5.0mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并且添加水。用1MHCl水溶液将溶液的pH调整至pH＝6。用EtOAc萃取水层。分离有机层并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体状的副标题化合物(0.51g，78％)。C16H19N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝319.1；实验值：319.1。
步骤3.((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例130步骤16中所述程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(来自实施例133，步骤2)代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作为起始物质来制备这种化合物。C33H44N5O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝606.3；实验值：606.3
步骤4.2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例130步骤17中所述程序类似的程序使用((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(来自实施例133，步骤3)代替((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备呈三(三氟乙酸酯)盐形式的标题化合物。C23H28N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝406.2；实验值：406.2。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.59(s,1H),8.52-8.25(m,3H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(s,2H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝1.5Hz,1H),3.23(m,1H),3.21(m,1H),2.22-1.87(m,5H),1.52(m,1H),1.35-0.87(m,7H),0.74(m,2H)。
通过类似程序来制备2-氨基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。
实施例134
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.{(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例131步骤4中所述程序类似的程序使用[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备副标题化合物。C33H47N6O7的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝639.4；实验值：639.5。
步骤2.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
通过与实施例131步骤5中所述程序类似的程序使用{(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(来自最后一个步骤)代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备标题化合物。C23H31N6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝439.2；实验值：439.2。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.18-8.10(m,2H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J＝5.5Hz,1H),3.47-3.24(m,6H),3.20(m,1H),2.76(t,J＝7.7Hz,2H),2.38-2.14(m,4H),2.10(m,1H),1.94-1.84(m,2H),0.97-0.86(m,4H)。
实施例135
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
按照与实施例132步骤5的程序类似的程序使用二甲胺代替吗啉作为起始物质来制备这种化合物。C20H30N3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝392.2；实验值：392.2。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
按照与实施例132步骤6的程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯作为起始物质来制备副标题化合物。C18H26N3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝364.2；实验值：364.2。
步骤3.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例131步骤4的程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作为起始物质来制备副标题化合物。C34H47F3N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝706.4；实验值：706.4
步骤4.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例131步骤5的程序类似的程序使用[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备副标题化合物。C24H31F3N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝506.2；实验值：506.2。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.49(s,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),3.22-2.98(m,3H),2.65(m,2H),2.54(m,1H),2.40(t,J＝10.5Hz,1H),2.18(m,3H),2.11(s,6H),1.70(m,3H),1.19(m,1H)。
实施例136
2-氨基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-氨基-5-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.三氟甲磺酸3-氧代-5-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基酯
向5-(三氟甲基)环己烷-1,3-二酮(50.0g，278mmol)(Anichem,Inc.)在DCM(1000mL)中的悬浮液中添加TEA(46.4mL，333mmol)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加DCM(300mL)中的三氟甲磺酸酐(49.0mL，291mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。用DCM稀释反应混合物。用水、NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，并且经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生副标题化合物，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。C8H7F6O4S的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝313.0；实验值：313.0。
步骤2.3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)环己-2-烯-1-酮
通过鼓吹N2气通过10min使三氟甲磺酸3-氧代-5-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基酯(86.6g，277mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](84.5g，333mmol)和乙酸钠(68.3g，832mmol)在1,4-二噁烷(1000mL)中的混合物脱氧。添加与DCM(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(22.6g，27.7mmol)。在80℃下搅拌2h后，通过粗熔结玻璃漏斗过滤反应混合物，并且用1,4-二噁烷冲洗滤饼。在减压下浓缩滤液以产生粗产物，其未经过进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤3.3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)环己-2-烯-1-酮
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)环己-2-烯-1-酮(80.5g，278mmol)和4-氯代-3-硝基吡啶(52.8g，333mmol)的混合物中依次添加1,4-二噁烷(1000mL)、2.0MNa2CO3水溶液(278mL，555mmol)。通过鼓吹N2气通过10min使混合物脱氧。添加与DCM(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(22.7g，27.8mmol)。将混合物在1000℃下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤所得混合物，并且用EtOAc冲洗硅藻土垫。在减压下浓缩滤液，并且用EtOAc和水稀释残余物。用盐水洗涤分离的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的0-70％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈无色油状的副标题化合物(41.2g，52％)。C12H10F3N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝287.1；实验值：287.1。
步骤4.(1S,5S)-3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)环己-2-烯-1-醇
向3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)环己-2-烯-1-酮(16.6g，58.0mmol)在EtOH(300mL)中的混合物中添加CeCl3·7H2O(21.6g，58.0mmol)。在室温下搅拌混合物直到所有固体均溶解。然后将反应混合物冷却至0℃，并且逐份添加四氢硼酸钠(2.63g，69.6mmol)。在0℃下搅拌1h后，用EtOAc稀释混合物，用盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的20-90％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈外消旋混合物形式的副标题化合物(11.7g，70％)。C12H12F3N2O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝289.1；实验值：289.0。
步骤5.4-[(3S,5S)-3-叠氮基-5-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]-3-硝基吡啶
在0℃下向(1S,5S)-3-(3-硝基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)环己-2-烯-1-醇(11.7g，40.6mmol)的DCM(200mL)溶液中依次添加TEA(14.1mL，101mmol)、甲磺酰氯(5.66mL，73.1mmol)。使反应升温至室温。在室温下搅拌2h后，在减压下浓缩混合物。将残余物溶解于DMF(70mL)中，并且添加NaN3(6.33g，97.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，并且用盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(用己烷中的0-70％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生呈无色油状的副标题化合物(4.1g，32％)。C12H11F3N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝314.1；实验值：314.0。
步骤6.[(1S,3R,5R)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯[(1R,3R,5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向顺式-4-[(3S,5S)-3-叠氮基-5-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]-3-硝基吡啶(4.10g，13.1mmol)和Boc2O(4.28g，19.6mmol)的混合物中依次添加MeOH(70mL)、20重量％氢氧化钯(1.84g，2.62mmol)。用H2吹扫混合物并且在H2气氛(1atm.)下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，并且用MeOH冲洗硅藻土垫。在减压下浓缩滤液。通过制备型LCMS(XBridgeTMC18管柱，用MeCN/含有0.1％NH4OH的水的梯度洗脱，以60mL/min.的流速)来纯化残余物以产生220mg化合物C(外消旋)和450mg化合物D(外消旋)。使用手性管柱(CHIRALPAKIACol，10％EtOH/90％Hex，16ml/min.)分离化合物D的两种对映异构体。
峰1：滞留时间：12.6min.，C17H25F3N3O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝360.2；实验值：360.2。产物暂且指定为(1S,3S,5R)对映异构体。
峰2：滞留时间：17.2min.，C17H25F3N3O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝360.2；实验值：360.2。产物暂且指定为[(1R,3R,5S)-对映异构体。
步骤7.2-氨基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-氨基-5-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(1R,3R,5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.195mmol)(来自最后一个步骤化合物D的峰2)、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(75.9mg，0.273mmol)、HATU(133.3mg，0.3506mmol)和DIPEA(67.8μL，0.390mmol)在1,2-二氯乙烷(0.6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，并且用DCM冲洗硅藻土垫。在减压下浓缩滤液，通过快速色谱(用己烷中的0-100％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生酰胺偶联产物。
向酰胺中依次添加DCM(2mL)、TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。通过制备型LCMS(XBridgeTMC18管柱，用MeCN/含有0.1％NH4OH的水的梯度洗脱，以60mL/min.的流速)来纯化残余物以产生呈白色固体状的标题化合物(15.8mg，19％)。C20H21F3N5O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝420.2；实验值：420.2。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),9.38(s,1H),8.28(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.13(t,J＝12.2Hz,1H),2.91(t,J＝11.0Hz,1H),2.59(m,1H),2.08-1.93(m,3H),1.50(m,1H),1.26(m,1H),1.13(m,1H)。
通过类似程序来制备2-氨基-N-{4-[(1S,3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。
实施例137
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-羟基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(500.0mg，1.372mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加二乙氨基三氟化硫(0.31mL，2.3mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(用己烷中的0-45％EtOAc的梯度洗脱)来纯化残余物以产生副标题化合物(0.4g，80％)。C18H24FN2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝367.2；实验值：367.2。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
按照与实施例132步骤6的程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯作为起始物质来制备副标题化合物。C16H20FN2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝339.1；实验值：338.1
步骤3.[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例131步骤4的程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸和((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸和[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备副标题化合物。C38H58FN6O7Si的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝757.4；实验值：757.4。
步骤4.2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例131步骤5的程序类似的程序使用[3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备标题化合物。C22H28FN6O3的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝443.2；实验值：443.2。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.49(s,1H),8.16(m,2H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝5.3Hz,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.98(m,1H),2.78-2.67(m,3H),2.45-2.37(m,2H),2.05-1.91(m,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例138
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.6-烯丙基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在减压下对Pd(PPh3)4(340mg，0.29mmol)、6-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.12g，2.91mmol)的混合物抽真空并且用N2回填(重复三次)。添加烯丙基三丁基锡(1.17mL，3.77mmol)和甲苯(11.0mL)。将反应混合物在110℃下加热过夜。在减压下去除溶剂，并且通过快速色谱来纯化残余物以得到副标题化合物。C18H23N2O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝347.2；实验值：347.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),5.98-5.88(m,1H),5.15-5.01(m,2H),4.52(m,2H),3.46(d,J＝6.5Hz,2H),1.55(s,9H),1.50-1.29(m,3H)。
步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2-氧代乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向6-烯丙基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.6g，7.5mmol)的THF(40mL)和水(7mL)溶液中依次添加5％四氧化锇(3.8mL，0.61mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(1.8g，15mmol)。在0℃下搅拌混合物，然后使其升温至室温，过夜。向反应混合物中添加10％亚硫酸钠水溶液并且搅拌30min。用EtOAc萃取反应混合物(2次)并且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(20mL)和水(12mL)中。在0℃下向反应烧瓶中添加AcOH(60μL)和NaIO4(5.3g，25mmol)。在相同温度下搅拌3h后，将水添加至反应烧瓶中并且用DCM萃取(3次)。用盐水洗涤合并的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生副标题化合物(1.6g，61％)。C17H21N2O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝349.1；实验值：349.1。
步骤3.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
按照与实施例132步骤5的程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2-氧代乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-氧代丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯和吗啉作为起始物质来制备副标题化合物。C21H29FN3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝422.2；实验值：422.2。
步骤4.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
按照与实施例132步骤6的程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯作为起始物质来制备副标题化合物。C19H25FN3O5的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝394.2；实验值：394.1
步骤5.[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例131步骤4的程序类似的程序使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸代替2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酸作为起始物质来制备副标题化合物。C35H46F4N7O6的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝736.3；实验值：736.3
步骤6.2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例131步骤5的程序类似的程序使用[(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替[(3S,5R)-1-[3-({[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质来制备标题化合物。C25H30F4N7O2的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝536.2；实验值：536.2。
实施例139
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.(5-溴代-3-氟吡啶-2-基)丙二酸叔丁酯乙酯
将5-溴代-2,3-二氟吡啶(3.23g，16.6mmol，MatrixScientific)和丙烷-1,3-二酸叔丁基乙酯(3.4mL，18mmol，Sigma-Aldrich)溶解于二甲亚砜(40mL)中。添加Cs2CO3(11g，33mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用水淬灭反应混合物并且通过添加1MHCl水溶液将pH调整至7。然后用EtOAc萃取反应混合物并且用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，获得液体产物，其未经过进一步纯化即用于下一步骤。C10H10BrFNO4的LCMS计算值(M-tBu+2H)+m/z＝306.0和308.0；实验值：306.0和308.0。
步骤2.(5-溴代-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
将(5-溴代-3-氟吡啶-2-基)丙二酸叔丁基乙酯(来自上一步骤)溶解于DCM(50mL)和TFA(10mL，200mmol)中。在室温下搅拌反应混合物直到起始物质完全耗尽(约4h)。然后在减压下蒸发溶剂并且再次添加DCM。通过添加饱和NaHCO3水溶液来中和所得溶液并且用DCM萃取产物。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化粗物质以产生副标题化合物(4.26g，98％，经2个步骤)。C9H10BrFNO2的LCMS计算值(M+H)+m/z＝262.0和264.0；实验值：262.0和264.0。
步骤3.6-溴代-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将(5-溴代-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(4.08g，15.6mmol)溶解于二甲亚砜(60mL)中并且缓慢地添加NaH(60％在矿物油中)(750mg，19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。此后，添加1-(异硫氰基甲基)-4-甲氧基苯(3.1g，17mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌20min.，并且在120℃下搅拌1h。然后使反应混合物冷却至室温并且添加水。用EtOAc萃取产物并且用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化粗产物以产生呈黄色固体状的副标题化合物(3.2g，49％)。C18H18BrN2O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝421.0和423.0；实验值：421.0和423.0。
步骤4.6-异丙烯基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-溴代-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(880mg，2.1mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(160mg，0.21mmol)、K3PO4(1000mg，6mmol)和磁力搅拌棒置于具有隔片的小瓶中。然后对小瓶抽真空并且用N2回填三次。添加1,4-二噁烷(8mL)和脱氧水(3mL)，接着添加2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(700μL，4.2mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化残余物以产生副标题化合物(725mg，91％)。C21H23N2O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝383.1；实验值：383.1。
步骤5.6-异丙基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-异丙烯基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(725mg，1.90mmol)溶解于MeOH(10.0mL)中且并且添加5重量％钯碳(150mg，0.070mmol)。用隔片封闭小瓶并且连接至具有氢气的气球并在室温下搅拌过夜。LCMS显示起始物质完全转化。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以产生副标题化合物，其未经过进一步纯化即用于下一步骤(652mg，89％)。C21H25N2O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝385.2；实验值：385.1。
步骤6.6-异丙基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将6-异丙基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(652mg，1.70mmol)溶解于THF(12mL)中。然后添加水(4.3mL)和MeOH(8.6mL)。添加LiOH(300mg，10mmol)后，将反应混合物在60℃下搅拌4h。然后使溶液冷却至室温并且用1MHCl水溶液调整至pH5。用EtOAc萃取混合物，并且用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生副标题化合物，其未经过进一步纯化即用于下一步骤(604mg，99％)。C19H21N2O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝357.1；实验值：357.1。
步骤7.((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{3-[({6-异丙基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.60mg，0.367mmol)和6-异丙基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(140mg，0.40mmol)溶解于DMF(10mL)中。然后添加DIPEA(130μL，0.73mmol)和HATU(210mg，0.55mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。实现起始物质的完全转化后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂并且通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化产物以产生副标题化合物(315mg，99％)。C41H59N6O5SSi的LCMS计算值(M+H)+m/z＝775.4；实验值：775.3。
步骤8.2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将((3R,4R,5S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{3-[({6-异丙基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(208mg，0.268mmol)溶解于DCM(2.0mL)和TFA(2mL，14mmol)中。然后添加含4.0MHCl的二噁烷(2mL，4mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。用MeCN稀释反应混合物并且通过RP-HPLC(WatersSunFireTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)纯化以产生呈白色固体状的标题化合物。C22H29N6O2S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝441.2；实验值441.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.39(s,1H),8.61(s,2H),8.43(d,J＝6.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(s,2H),7.53(d,J＝6.5Hz,1H),3.97(d,J＝11.7Hz,1H),3.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.20(d,J＝9.0Hz,2H),3.00(dt,J＝13.8,7.1Hz,2H),2.87(t,J＝12.4Hz,1H),1.991.84(m,1H),1.26(dd,J＝6.9,3.0Hz,6H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例140
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例139的程序类似的程序使用(Z)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷作为起始物质来合成标题化合物。C22H29N6O2S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝441.2；实验值：441.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),9.38(s,1H),8.61(s,2H),8.40(d,J＝6.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.16-7.98(m,3H),7.47(d,J＝6.3Hz,1H),3.91(d,J＝11.8Hz,1H),3.56(d,J＝11.9Hz,1H),3.19(d,J＝8.3Hz,2H),2.99-2.91(m,1H),2.82(t,J＝12.2Hz,1H),2.61(t,2H),2.01-1.83(m,1H),1.62(q,J＝7.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例141
6-(乙酰基氨基)-2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.(3-氯代-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸叔丁基乙酯
将2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.78g，9.22mmol，MatrixScientific)和丙烷-1,3-二酸叔丁基乙酯(1.9mL，10mmol，Sigma-Aldrich)溶解于二甲亚砜(20mL)中。添加K2CO3(2.5g，18mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水并且用1MHCl水溶液将pH调整至pH7。然后用EtOAc萃取混合物并且用盐水洗涤有机相并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，获得液体产物，其未经过进一步纯化即用于下一步骤。C10H10ClN2O6的LCMS计算值(M-tBu+2H)+m/z＝289.0；实验值：289.0。
步骤2.(3-氯代-5-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯
将(3-氯代-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸叔丁基乙酯溶解于DCM(30mL)和TFA(7mL，100mmol)中。在室温下搅拌反应混合物直到起始物质完全耗尽(约4h)。然后在减压下蒸发溶剂并且再次添加DCM。通过添加饱和NaHCO3水溶液来中和所得溶液并且用DCM萃取产物。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化残余物以产生副标题化合物(1.83g，81％，经2个步骤)。C9H10ClN2O4的LCMS计算值(M+H)+m/z＝245.0；实验值：245.1。
步骤3.2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将(3-氯代-5-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.82g，7.42mmol)溶解于二甲亚砜(30mL)中并且缓慢地添加NaH(60％在矿物油中)(360mg，8.9mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。此后，添加1-(异硫氰基甲基)-4-甲氧基苯(1.5g，8.2mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌20min并在120℃下搅拌1h。然后使反应混合物冷却至室温并且添加水。用EtOAc萃取产物并且用盐水洗涤有机相并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化残余物以产生呈黄色固体状的副标题化合物(1.14g，41％)。C18H18N3O5S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝388.1；实验值：388.1。
步骤4.6-氨基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.187g，3.064mmol)溶解于AcOH(40mL)中。然后添加Fe粉(2g，30mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用EtOAc稀释反应混合物并且用硅藻土滤除所有固体。然后在减压下蒸发溶剂并且添加新鲜EtOAc。用饱和NaHCO3水溶液中和混合物。用EtOAc萃取混合物并且用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化残余物以产生副标题化合物(0.74g，68％)。C18H20N3O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝358.1；实验值：358.1。
步骤5.6-(乙酰基氨基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-氨基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(245mg，0.685mmol)溶解于DCM(3mL)中并且添加Ac2O(67.9μL，0.720mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。然后用EtOAc萃取产物并且用盐水洗涤有机相并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，获得纯产物，其未经过进一步纯化即用于下一步骤(215mg，79％)。C20H22N3O4S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝400.1；实验值：400.1。
步骤6.6-(乙酰基氨基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将6-(乙酰基氨基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(205mg，0.513mmol)溶解于THF(3.6mL)中。然后添加水(1.3mL)和MeOH(2.6mL)。添加LiOH(90mg，4mmol)后，将反应混合物在60℃下搅拌4h。然后使反应混合物冷却至室温并且通过添加1MHCl水溶液将pH调整至5。然后用EtOAc萃取混合物并且用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发溶剂以产生副标题化合物，其未经过进一步纯化即用于下一步骤(175mg，92％)。C18H18N3O4S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝372.1；实验值：372.1。
步骤7.((3R,4R,5S)-1-{3-[({6-(乙酰基氨基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将((3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(182mg，0.416mmol)和6-(乙酰基氨基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(170mg，0.46mmol)溶解于DMF(12mL)中。然后添加DIPEA(140μL，0.83mmol)和HATU(240mg，0.62mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。实现起始物质的完全转化后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化残余物以产生副标题化合物(212mg，65％)。C40H56N7O6SSi的LCMS计算值(M+H)+m/z＝790.4；实验值：790.3。
步骤8.6-(乙酰基氨基)-2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将((3R,4R,5S)-1-{3-[({6-(乙酰基氨基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(212mg，0.268mmol)溶解于DCM(2.0mL)和TFA(2mL，14mmol)中。然后添加含4.0MHCl的二噁烷(2mL，4mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。然后用MeCN稀释反应混合物并且通过RP-HPLC(WatersSunFireTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)纯化以产生呈白色固体状的标题化合物。C21H26N7O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝456.2；实验值456.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.23(s,1H),9.31(s,1H),8.58(s,2H),8.49(d,J＝6.5Hz,1H),8.37(d,J＝6.1Hz,1H),7.97(s,2H),7.43(d,J＝6.1Hz,1H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.7Hz,1H),3.21-3.06(m,2H),2.81(t,J＝12.1Hz,2H),2.08(s,3H),1.93-1.77(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例142
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(环丙烷甲酰胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用与实施例141的方法类似的方法使用环丙烷甲酰氯作为起始物质来制备标题化合物。C23H28N7O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝482.2；实验值：482.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.49(s,1H),9.31(s,1H),8.58(s,2H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝6.3Hz,1H),7.99(s,2H),7.46(d,J＝6.3Hz,1H),3.93(d,J＝11.7Hz,1H),3.58(d,J＝12.6Hz,1H),3.21-3.08(m,2H),2.91-2.79(m,2H),1.92-1.76(m,2H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.88-0.77(m,4H)。
实施例143
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丁酰胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
通过与实施例141的方法类似的方法使用异丁酰氯来制备标题化合物。C23H30N7O3S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝484.2；实验值：484.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.13(s,1H),9.29(s,1H),8.58(s,2H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.99(s,2H),7.48(d,J＝6.4Hz,1H),3.96(d,J＝11.1Hz,1H),3.62(d,J＝11.6Hz,1H),3.18(t,J＝9.8Hz,1H),3.15-3.06(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.63(p,J＝6.8Hz,1H),1.90-1.77(m,1H),1.12(dd,J＝6.8,1.2Hz,6H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例144
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1.2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-吗啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-溴代-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg，0.59mmol，来自实施例1)、Cs2CO3(390mg，1.2mmol)和氯-(2-二环己基膦基-22,62-二异丙氧基-1,12-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(48mg，0.059mmol)置于小瓶中。然后对小瓶抽真空并且用N2回填三次。然后通过隔片添加甲苯(10mL)和吗啉(100μL，1.2mmol)并且将反应混合物在100℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释并用盐水洗涤两次。然后经Na2SO4干燥有机相，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化残余物以产生副标题化合物(130mg，51％)。C22H26N3O4S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝428.2；实验值428.2。
步骤2.2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-吗啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
将2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-吗啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(130mg，0.30mmol)溶解于THF(2.1mL)中。然后添加水(0.77mL)和MeOH(1.5mL)。添加LiOH(50mg，2mmol)后，将反应混合物在60℃下搅拌4h。然后使反应混合物冷却至室温并且通过添加1MHCl水溶液将pH调整至pH5。然后用EtOAc萃取混合物并且用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。所得产物未经过进一步纯化即用于下一步骤(110mg，90％)。C20H22N3O4S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝400.1；实验值：400.1。
步骤3.[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-哌啶-1-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(45.1mg，0.125mmol)和2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-吗啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(55mg，0.14mmol)溶解于DMF(2.7mL)中。然后添加DIPEA(44μL，0.25mmol)和HATU(95mg，0.25mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。实现完全转化后，通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并且用EtOAc萃取反应混合物。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发溶剂。蒸发溶剂，然后通过硅胶色谱使用BiotageIsoleraTM装置来纯化产物以产生副标题化合物(71mg，77％)。C36H43F3N7O5S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝742.3；实验值：742.2。
步骤4.2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将[(3S,5R)-1-{3-[({2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-吗啉-4-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)溶解于DCM(2.0mL)和TFA(2mL，14mmol)中。然后，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用MeCN稀释反应混合物并且通过RP-HPLC(WatersSunFireTMC18管柱，19mm×100mm，粒径5μm，用MeCN/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，以30mL/min.的流速)纯化以产生呈白色固体状的标题化合物。C23H27F3N7O2S的LCMS计算值(M+H)+m/z＝522.2；实验值522.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.37(s,1H),8.51-8.41(m,3H),8.26(s,1H),8.17(s,2H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.53(d,J＝6.4Hz,1H),3.94(d,J＝9.8Hz,1H),3.86-3.74(m,5H),3.22-3.03(m,7H),2.92(t,J＝11.7Hz,1H),2.35(d,J＝11.2Hz,1H)。
实施例A.Pim酶分析
Pim-1和Pim-3激酶分析-在25℃下将20μL反应液(含有0.05μm生物素标记的BAD肽底物(AnaSpec62269)、1mMATP和2.5pM(Pim-1,InvitrogenPV3503)或1.25pM(Pim-3,Millipore14-738)酶)注入散布有0.8μL化合物/DMSO在分析缓冲液(50mMTris，pH7.5，0.01％Tween-20，5mMMgCl2，0.01％BSA，5mMDTT)中的白色384孔聚苯乙烯板中，保持1h。通过添加补充有稀释666倍的Phospho-Bad(Ser112)抗体(CellSignaling9291)和链霉亲和素供体珠粒(PerkinElmer6760002)以及蛋白-A受体珠粒(PerkinElmer6760137)(各为15μg/mL)的10μLSTOP缓冲液(150mMTris，pH＝7.5，150mMNaCl，75mMEDTA，0.01％Tween-20，0.3％BSA)来终止反应。对STOP缓冲液补充珠粒和终止反应均在弱光下进行。在终止反应之前，将含珠粒的STOP缓冲液在黑暗中在室温下预先培育1h。在终止反应后，将板在黑暗中在室温下培育1h，然后在弱光下在PHERAstarFS平板读取器(BMGLabtech)进行读取。
Pim-2激酶分析-在25℃下将20μL反应液(含有0.05μm荧光素标记的CREBtide肽底物(InvitrogenPV3508)、1mMATP和1nM酶(InvitrogenPV3649))注入散布有0.8μL化合物/DMSO在分析缓冲液(50mMTris，pH7.5，0.01％Tween-20，5mMMgCl2，0.01％BSA，5mMDTT)中的白色384孔聚苯乙烯板中，保持2h。通过添加具有30mMEDTA和1.5nMLanthaScreenTb-CREBpSer133抗体(InvitrogenPV3566)的10μLTR-FRET稀释缓冲液(InvitrogenPV3574)来终止反应。在室温下培育30min.后，在PHERAstarFS平板读取器(BMGLabtech)上对板进行读取。
在上文公开的分析条件下测试PIM激酶活性时IC50为2μm或更小的本发明化合物被视为具有活性。
尽管上面的体外分析以1mMATP进行，但也可利用Km条件评价化合物对抗PIM靶标的效力和体外活性，其中将ATP的浓度设定为Km值并且所述分析对PIM抑制活性更加灵敏。
实施例B.Pim细胞分析
根据以下细胞分析中的至少一个测试一种或多种本发明化合物对PIM的抑制活性。在下文公开的细胞分析条件下测试PIM激酶活性时IC50为10μm或更小的本发明化合物将具有活性并且被视为具有活性。
Pim细胞增殖分析
KG-1A细胞购自ATCC(Manassas,VA)并且KMS.12.BM细胞购自NIBIO,JCRB细胞库(Tokyo,Japan)并且分别保持在所推荐的培养基RPMI,10％FBS(补充有10％胎牛血清的RoswellParkMemorialInstitute1640培养基)和IMDM20％FBS(含20％胎牛血清的伊思考夫氏改良达尔伯克氏培养基(Iscove'sModifiedDulbecco'sMedium,MDM))(Mediatech,Manassas,VA)中。为测量测试化合物的抗增殖活性，在一浓度范围的测试化合物存在或不存在下所述两个细胞系与所述培养基(2×103个细胞/孔/在200μL中)一起涂铺在96孔聚苯乙烯超低结合板中。4天后，然后将含[3H]-胸苷(PerkinElmer,Boston,MA)的培养基以1μCi/10μL/孔添加至细胞培养物中，再经历16h，然后通过利用Packard微板收集器使水通过经过0.3％聚乙烯亚氨预润湿的玻璃纤维GF/B滤板(PackardBioscience/PerkinElmer,Boston,MA)进行过滤来分离并入的放射性物。通过用闪烁计数器(PerkinElmer)进行液体闪烁计数来测量板。通过使用GraphPad5.0软件拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来进行IC50测定。
Pim细胞增殖分析
MOLM-16细胞购自DSMZ(Germany)并且保持在所推荐的培养基RPMI,20％FBS中。为测量测试化合物的抗增殖活性，在一浓度范围的测试化合物存在或不存在下将所述细胞与RPMI,10％FBS(1×104个细胞/孔/在200μL中)一起涂铺在96孔聚苯乙烯超低结合板(Costar)中。4天后，然后将含[3H]-胸苷(PerkinElmer,Boston,MA)的RPMI,10％FBS以1μCi/10μL/孔添加至细胞培养物中，再经历16h，然后通过利用Packard微量板收集器使水通过经过0.3％PEI预润湿的GF/B滤板(PackardBioscience/PerkinElmer,Boston,MA)进行过滤来分离并入的放射性物。通过用TopCount(PerkinElmer)进行液体闪烁计数来测量板。通过使用GraphPadPrism5.0软件拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来进行IC50测定。
PimpBAD信号传导分析
KG-1A细胞购自ATCC(Manassas,VA)并且KMS.12.BM细胞购自NIBIO,JCRB细胞库(Tokyo,Japan)并且分别保持在所推荐的培养基RPMI,10％FBS和IMDM20％FBS(Mediatech,Manassas,VA)中。为测量化合物的pBAD抑制活性，将两种细胞系与培养基(KG1A为1×106个/孔/100μL和KMS12BM为4×105个细胞/孔/在100μL中)一起涂铺在96孔V底聚丙烯板(Matrix,ThermoFisher,USA)中并且在37℃下培育30min.以使来自处理的细胞信号传导标准化。以适当浓度范围添加测试化合物并且进一步培育(KMS.12.BM细胞为2.5h并且KG1-A细胞为4h)。将板以2000RPM离心10min.并且吸出上清液。将100μL含蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液(CellSignalingTechnologies,Danver,MA,Sigma,StLouisMO,EMD,USA)添加至沉淀中，充分混合并且置于冰上30min。裂解物在-80℃下冷冻过夜。利用CellSignalingELISA(酶联免疫吸附分析)试剂盒(CellSignalingPathScanphosphorpBADELISA)测量pBAD活性。按照ELISA方案测试50μL裂解液并且通过M5平板读取器(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)上的软件进行数据分析。通过使用GraphPad5.0软件拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来进行IC50测定。
所获得实施例化合物(使用实施例A中所述方法获得)的数据提供于表2中。
表2.Pim酶分析资料
a.IC50≤10nM：*；10nM＜IC50≤100nM：**；100nM＜IC50≤1000nM：***；100nM＜IC50≤20000nM：****。
根据前述说明，除本文所述修改以外的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的。所述修改还旨在落在随附权利要求的范畴内。本申请案所引述的各参考(包括但不限于所有专利、专利申请案和公开案)皆以全文引用方式并入本文中。

Claims (125)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是S或O；
A5是N或C-R5；
CyA是5至6元单环杂芳基，其中形成CyA的所述杂芳基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中形成CyA的所述5至6元单环杂芳基未取代或被1个、2个或3个RA取代；
各RA独立地选自RA1、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1；
各RA1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中形成RA1的各C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、CN、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1的取代基取代；
CyB是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂芳基或杂环烷基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中形成CyB的所述C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代；
各RB独立地选自RB1、RB2、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
各RB1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中RB1的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB3取代；
各RB2独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中形成RB2的所述C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB4取代；
各RB3独立地选自RB2、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
各RB4独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
R2是H、卤素或NH2；
R5是H、卤素、R5A、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3或S(＝O)2NRc3Rd3；
R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3和S(＝O)2NRc3Rd3的取代基取代；
R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4或S(＝O)2NRc4Rd4；
R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4和S(＝O)2NRc4Rd4的取代基取代；
R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5或S(＝O)2NRc5Rd5；
R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R7A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5和S(＝O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc4和Rd4连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra5、Rb5、Rc5和Rd5各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc5和Rd5连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra6、Rb6、Rc6和Rd6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc6和Rd6连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；并且
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6各自独立地是H、C1-4烷基、CN或NO2。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是O。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是5或6-元单环杂芳基，其中所述环原子由碳原子和1个或2个选自N、O和S的杂原子组成并且其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是5或6-元单环杂芳基，其环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成并且其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是吡唑基环或吡啶基环，其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是吡啶-3-基环或1H-吡唑-4-基环，其中CyA未取代或被1个或2个RA取代。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是吡啶基环，其中CyA未取代或被1个、2个或3个RA取代。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是吡啶-3-基环，其中CyA未取代或被1个或2个RA取代。
10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是1H-吡唑-4-基环，其中CyA未取代或被1个或2个RA取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA未取代。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA被1个、2个或3个RA取代。
13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA被1个或2个RA取代。
14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA被1个RA取代。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各RA独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1。
16.如权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各RA是C1-6烷基。
17.如权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各RA是甲基。
18.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyA是吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的C6-10芳基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的C6-10芳基。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的C3-7环烷基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的C3-7环烷基。
21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的5-10元杂芳基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的5-10元杂芳基。
22.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的4-10元杂环烷基或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代的4-10元杂环烷基。
23.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的4-10元杂环烷基或被1个、2个、3个或4个RB取代的4-10元杂环烷基。
24.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的4-7元杂环烷基或被1个、2个、3个或4个RB取代的4-7元杂环烷基。
25.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是4-7元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成，并且其中形成CyB的所述4-7元杂环烷基未取代或被1个、2个、3个或4个RB取代。
26.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷环，其中形成CyB的所述吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷环未取代或被1个、2个或3个RB取代。
27.如权利要求22至26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB的环氮原子形成连接CyB与所述分子的其余部分的键。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、ORa2和NRc2Rd2。
29.如权利要求28所述的化合物，其中各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、ORa2和NRc2Rd2。
30.如权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各RB独立地选自甲基、乙基、环丙基、CF3、OH和NH2。
31.如权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是在3-位被氨基取代的哌啶-1-基环。
32.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当形成CyB的所述哌啶-1-基环的2-位碳原子的坎-殷高-普利洛优先级高于4-位碳原子时，形成CyB的所述哌啶-1-基环的3-位碳原子的构形为(S)，并且当形成CyB的所述哌啶-1-基环的4-位碳原子的坎-殷高-普利洛优先级高于4-位碳原子时为(R)。
33.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当形成CyB的所述哌啶-1-基环的2-位碳原子的坎-殷高-普利洛优先级高于4-位碳原子时，形成CyB的所述哌啶-1-基环的3-位碳原子的构形为(R)，并且当形成CyB的所述哌啶-1-基环的4-位碳原子的坎-殷高-普利洛优先级高于4-位碳原子时为(S)。
34.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是下式(B-1)的杂环烷基：
其中：
Rc2是H、C1-6烷基或OC(＝O)C1-6烷基；
Rd2是H或C1-6烷基；
a是1或2；
b是0、1或2；并且
a与b的总和为1、2或3；并且
其中所述式(B-1)的杂环烷基进一步被0个、1个、2个或3个RB取代，其中RB在每次出现时独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH和甲氧基。
35.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式CyB-1的基团：
其中：
W是N或CH；
Y是H或OH；并且
Z是H、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C3-7环烷基。
36.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式CyB-2的基团：
其中：
W是N或CH；
Y是H或OH；并且
Z是H、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C3-7环烷基。
37.如权利要求35或36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是N。
38.如权利要求35或36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是CH。
39.如权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式CyB-3的基团：
40.如权利要求36的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式CyB-4的基团：
41.如权利要求35至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是H。
42.如权利要求35至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是OH。
43.如权利要求35至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是H。
44.如权利要求35至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是C1-6烷基。
45.如权利要求44所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是甲基。
46.如权利要求35至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是C1-3卤代烷基。
47.如权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是三氟甲基。
48.如权利要求35至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是C3-7环烷基。
49.如权利要求48所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是环丙基。
50.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是选自以下式(B-2)至(B-12)的基团的基团：
51.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是选自以下式(B-2a)至(B-8a)的基团的基团：
52.如权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式(B-8a)的基团：
53.如权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式(B-7a)的基团：
54.如权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式(B-5a)的基团：
55.如权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式(B-4a)的基团：
56.如权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是式(B-3a)的基团：
57.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是选自以下式(B-101)至(B-130)的基团的基团：
58.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是4-7元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成，并且其中形成CyB的所述4-7元杂环烷基未取代或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代。
59.如权利要求58所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB选自哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和吡咯烷-1-基，其中形成CyB的所述哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和吡咯烷-1-基中的每一个未取代或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代。
60.如权利要求59所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的哌啶-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的哌啶-1-基。
61.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的哌啶-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、CF3、OH和NH2的取代基取代的哌啶-1-基。
62.如权利要求59所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的氮杂环庚烷-1-基。
63.如权利要求62所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、OH和NH2的取代基取代的氮杂环庚烷-1-基。
64.如权利要求59所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基。
65.如权利要求64所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、CF3、OH和NH2的取代基取代的1,4-二氮杂环庚烷-1-基。
66.如权利要求59所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的吡咯烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、环丙基、CF3、CN、OH、甲氧基和NH2的取代基取代的吡咯烷-1-基。
67.如权利要求66所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中CyB是未取代的吡咯烷-1-基或被1个、2个或3个独立地选自甲基、环丙基、CF3、OH和NH2的取代基取代的吡咯烷-1-基。
68.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团：
是选自式(Cy-1)至(Cy-25)的基团：
69.如权利要求1至68中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是NH2。
70.如权利要求1至69中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A5是N。
71.如权利要求1至69中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A5是CR5。
72.如权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素、R5A、CN或ORa3。
73.如权利要求1至72中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个或3个独立地选自卤素、CN和ORa3的取代基取代。
74.如权利要求72或73所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra3是H或C1-6烷基。
75.如权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、苯基、R5A、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3或S(＝O)2NRc3Rd3。
76.如权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素或C1-6烷基。
77.如权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H、Cl或甲基。
78.如权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H。
79.如权利要求1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN或ORa4。
80.如权利要求1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是R6A。
81.如权利要求1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4或S(＝O)2NRc4Rd4。
82.如权利要求1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、卤素或C1-6烷基、OH、OC1-6烷基、OC3-7环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基，
83.如权利要求1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、OH、OMe、OEt、On-Pr、Oi-Pr、O环丙基、苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、甲氧基甲基或四氢-2H-吡喃-4-基，
84.如权利要求1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H。
85.如权利要求1至80中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基取代。
86.如权利要求85所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6A是未取代的苯基或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基取代的苯基。
87.如权利要求85所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6A是未取代的苯基或被独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基2,6-二取代的苯基。
88.如权利要求85至87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra4是H或C1-6烷基。
89.如权利要求1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5或S(＝O)2NRc5Rd5。
90.如权利要求1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN或ORa5。
91.如权利要求1至90中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和苯基，其中形成R7A的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和苯基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5和S(＝O)2NRc5Rd5的取代基取代。
92.如权利要求1至91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra5是H或C1-6烷基。
93.如权利要求1至91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或O(C1-6烷基)。
94.如权利要求1至91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是H、Cl、甲基、乙基、CF3、OMe、OEt、On-Pr或Oi-Pr。
95.如权利要求1至91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
96.如权利要求1所述的式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是S或O；
CyA是5至6元单环杂芳基，其中形成CyA的所述杂芳基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自N、O和S的原子组成，并且其中形成CyA的所述5至6元单环杂芳基未取代或被1个、2个或3个RA取代；
各RA独立地选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
CyB是C3-7环烷基或4-10元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子组成，其中形成CyB的所述C3-7环烷基或4-10元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个RB取代；
各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2C(＝O)ORa2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2和S(＝O)2NRc2Rd2；
R2是H、卤素或NH2；
R5是H、卤素、R5A、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3或S(＝O)2NRc3Rd3；
R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、CN、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3和S(＝O)2NRc3Rd3的取代基取代；
R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4或S(＝O)2NRc4Rd4；
R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4和S(＝O)2NRc4Rd4的取代基取代；
R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5或S(＝O)2NRc5Rd5；
R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-或4-10元杂环烷基-C1-4烷基-，其中形成R7A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基-C1-4烷基-、5-10元杂芳基-C1-4烷基-和4-10元杂环烷基-C1-4烷基-中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5和S(＝O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc4和Rd4连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra5、Rb5、Rc5和Rd5各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc5和Rd5连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Ra6、Rb6、Rc6和Rd6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基和4-10元杂环烷基各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
或连接至同一N原子的Rc6和Rd6连同其二者所连接的所述N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自任选被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；并且
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6各自独立地是H、C1-4烷基、CN或NO2。
97.如权利要求96所述的式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是S或O；
CyA是5至6元单环杂芳基，其中形成CyA的所述杂芳基的环原子由碳原子和1个或2个选自N、O和S的原子组成，并且其中形成CyA的所述5至6元单环杂芳基未取代或被1个、2个或3个RA取代；
各RA独立地选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
CyB是4-7元杂环烷基，其中形成CyB的所述杂环烷基的环原子由碳原子和1个或2个氮原子组成，其中形成CyB的所述4-7元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个或3个RB取代；
各RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、CN、OH、C1-6烷氧基和NH2；
R2是H、卤素或NH2；
R5是H、卤素、R5A、C1-6卤代烷基、CN或ORa3；
R5A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基，其中形成R5A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或苯基中的每一个未取代或被1个、2个或3个独立地选自卤素、CN和ORa3的取代基取代；
R6是H、卤素、R6A、C1-6卤代烷基、CN或ORa4；
R6A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基，其中形成R6A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基中的每一个未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-6烷基、卤素、CN和ORa4的取代基取代；
R7是H、卤素、R7A、C1-6卤代烷基、CN或ORa5；
R7A是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基，形成R7A的各基团未取代或被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自H、C1-6烷基、卤素、CN和ORa5的取代基取代；
各Ra3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
各Ra4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且
各Ra5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
98.如权利要求1、2、4至7、11或14至97中任一项所述的式(II-1)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1或2。
99.如权利要求1、3至7、11或14至97中任一项所述的式(II-2)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1或2。
100.如权利要求1、2、8至11或14至97中任一项所述的式(II-3)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0或1。
101.如权利要求1、3、8至11或14至97中任一项所述的式(II-4)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0或1。
102.如权利要求1、2、4至7、11或14至97中任一项所述的式(II-5)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1、2或3。
103.如权利要求1、3至7、11或14至97中任一项所述的式(II-6)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中nRA是0、1、2或3。
104.如权利要求98至103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中nRA是0。
105.如权利要求98至103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中nRA是1。
106.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H和C1-6烷基。
107.如权利要求1至106中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H和C1-6烷基。
108.如权利要求107所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6是H。
109.如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((3S)-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((3R)-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(2,6-二氟苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(甲氧基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氟代-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-三氟甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3S)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3S)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[4-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-苯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(异丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(异丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(异丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-溴代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[5-((4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-三氟甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基吡咯烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-甲基-4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(三氟甲基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-氟代-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[反式-3-氨基-4-氟代-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟代-哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-7-氯代-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基环己基)吡啶-3-基)-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[反式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[反式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[反式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{5-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]异噻唑-4-基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-氨基-5-甲基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(3-乙氧基吡咯烷-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-嘧啶-5-基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-环丁基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{6-[(甲氨基)羰基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-吗啉-4-基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-氨基-5-甲基环己基]吡啶-3-基}-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-甲氧基丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-[3-(二甲氨基)丙基]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-氨基-5-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-(3-氟丙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{4-[(3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(乙酰基氨基)-2-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(乙酰基氨基)-2-氨基-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(环丙烷甲酰胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(环丙烷甲酰胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丁酰胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-((3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-异丁酰胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-(4-(顺式-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；以及
2-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-吗啉基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
110.一种组合物，其包含如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
111.一种抑制Pim1、Pim2或Pim3酶的方法，其包括使所述酶与如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
112.一种治疗与Pim1、Pim2和Pim3中至少一个的表达或活性水平升高相关的疾病或病状的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
113.一种治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述癌症是其中Pim1、Pim2和Pim3中至少一个的表达或活性上调的癌症。
115.如权利要求113或114中任一项所述的方法，其中所述癌症是其中致癌基因活化的癌症。
116.如权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述癌症是其中Myc或BCL2活化的癌症。
117.如权利要求113至116中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤或血液癌症。
118.如权利要求113至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是***癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、乳癌、肺癌、头部或颈部癌症、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
119.一种治疗骨髓增生性病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述骨髓增生性病症是真性红细胞增多症、自发性血小板增多症、慢性骨髓性白血病、骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、伴有骨髓化生的骨髓纤维化、真性红细胞增多症/自发性血小板增多症后骨髓纤维化、自发性血小板增多症后骨髓纤维化或真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
121.一种治疗免疫病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
122.如权利要求121所述的方法，其中所述免疫病症是自身免疫疾病。
123.如权利要求121或122所述的方法，其中所述免疫病症是多发性硬化症、类风湿性关节炎、过敏症、食物过敏症、哮喘、狼疮、炎性肠病或溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠易激综合征、胰腺炎、憩室病、格雷夫斯病、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、血管炎、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、牛皮癣、硬皮病、全身性硬化症、白癜风、移植物抗宿主病、斯耶格伦氏综合征、肾小球肾炎或第I型糖尿病。
124.一种治疗动脉粥样硬化的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
125.一种减少血管生成或肿瘤转移的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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