CN105189487B - 吡啶‑4‑基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1及R2如说明书中所述，其制备及其作为医药学上活性化合物的用途。所述化合物尤其用作免疫调节剂。

Description

吡啶-4-基衍生物
技术领域
本发明是关于式(I)的S1P1/EDG1受体促效剂及其在制备医药组合物中作为活性成分的用途。本发明也是关于相关的方面，包括制备所述化合物、含式(I)化合物的医药组合物的方法，及其单独或与其他活性化合物或疗法组合作为改善血管功能及作为免疫调节剂的用途。
背景技术
人类免疫***经设计以保护人体不受引起感染或疾病的外来微生物及物质伤害。复杂调节机制确保免疫反应将侵入的物质或生物体作为目标而非以宿主为目标。在一些情况下，这样的控制机制不经调节且可发生自体免疫反应。失控发炎反应的后果为严重的器官、细胞、组织或关节损害。在当前治疗的情况下，整体免疫***通常受到抑制且人体对感染的反应能力也严重受损。此类典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素(cyclosporin)或甲胺喋呤(methotrexate)。当在长期治疗中使用时，减轻炎症且抑制免疫反应的皮质类固醇可引起副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而，其显示相当多副作用。替代性治疗包括活化或阻断细胞激素信号传导的药剂。
具有免疫调节特性、不损害免疫反应且具有降低的副作用的口服活性化合物将显著改善失控发炎疾病的当前治疗。
在器官移植领域中，必须抑制宿主免疫反应以防止器官排斥反应。器官移植接受者即使正在服用免疫抑制药物也可经历一些排斥反应。排斥反应在移植后的前几周中最频繁发生，但排斥反应发作也可在移植后数月或甚至数年发生。通常使用多达三种或四种药物的组合以得到针对抗排斥反应的最大保护，同时将副作用降至最低。治疗移植器官排斥反应所用的当前标准药物在活化T型或B型白血球时干扰离散细胞内路径。所述药物的实例为干扰细胞激素释放或信号传导的环孢素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或白血球分化抑制剂15-脱氧斯匹胍素。
广泛免疫抑制疗法的有益作用与其作用有关；然而，这些药物产生的全身性免疫抑制减弱了免疫***对感染及恶性疾病的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用且可引起或加速器官损害。
发明内容
本发明提供新颖的式(I)化合物，其为G蛋白偶联受体S1P1/EDG1的促效剂且具有强大且持久的免疫调节作用，此作用通过减少循环及浸润T-淋巴细胞及B-淋巴细胞的数目，而不影响所述淋巴细胞的成熟、记忆或扩增而实现。由S1P1/EDG1受体促效作用引起的循环T-/B-淋巴细胞减少(可能与所观察到的与S1P1/EDG1受体活化相关的内皮细胞层功能的改善组合)使所述化合物适用于治疗失控发炎疾病及改善血管功能。先前技术文献WO2008/029371(文献D1)公开了用作S1P1/EDG1受体促效剂且显示如上文所述的免疫调节作用的化合物。另一方面，若干报导表明S1P3受体活化与血管收缩及支气管收缩(例如Salomone等人,Brit.J.Pharmacol.153(2008)140-147；Murakami等人,Mol.Pharmacol.77(2010)704-713；Lucke等人,Cellular Physiology and Biochemistry 26(2010)87-96)、血压升高(例如Fryer等人,PLOS One 7(2012)e52985)、心率减慢(例如Hamada等人,J.Med.Chem.53(2010)3154-3168)及肺上皮泄漏(例如Gon等人,PNAS 102(2005)9270-9275)相关。因此将针对S1P3受体的选择性视为既定S1P1受体促效剂的优势(例如Hale等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)3501-3505)。
出乎意料地，已发现本发明化合物对S1P3受体的活性相较于文献D1中所公开的最接近类似物降低。这通过表1及表2中所列的数据变得显而易见。举例而言，本发明的实例1的化合物对S1P3受体显示9950nM的EC50，同时文献D1中的其最接近的类似物(D1的实例57)显示1540nM的EC50值。类似地，实例2的化合物相较于文献D1中所公开的其最接近的类似物(D1的实例101)对S1P3受体明显效力较低。此外，本发明的实例5相较于文献D1的其类似物(D1的实例22的外消旋物的S-对映异构体)对S1P3受体明显效力较低，且对于实例7及8的化合物以及文献D1中的其对应类似物(分别为D1的实例204及实例233)同样如此。
表1：
表2：
总之，表1及表2中呈现的资料明确表明关于对S1P3受体的降低的活性，不考虑本发明的式(I)化合物的取代基R1的性质，本发明的吡啶衍生物优于文献D1中所公开的对应2-甲基-吡啶类似物。
本发明化合物可单独使用或与抑制T细胞活化的标准药物组合使用，以提供一种相较于标准免疫抑制疗法具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物可与减小剂量的惯用免疫抑制疗法组合使用，从而一方面提供有效免疫调节活性，而另一方面减轻与较高剂量的标准免疫抑制药物相关的末端器官损害。与S1P1/EDG1受体活化相关的经改善的内皮细胞层功能的观测提供化合物改善血管功能的额外益处。
人类S1P1/EDG1及S1P3/EDG3受体的核苷酸序列及氨基酸序列在此项技术中已知且公开于例如：Hla,T.及Maciag,T.,J.Biol Chem.265(1990),9308-9313；1991年10月17日公开的WO 91/15583；1999年9月16日公开的WO 99/46277；Yamaguchi F.,Tokuda M.,HataseO.,Brenner S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.227(1996),608-614；An S.,Bleu T.,Huang W.,Hallmark O.G.,Coughlin S.R.,Goetzl E.J.,FEBS Lett.417(1997),279-282中。分别使用测定的EC50值的GTPγS分析及通过在口服投与之后量测大鼠的循环淋巴细胞来评定式(I)化合物的效能及功效(参见实验部分)。
i)在第一实施例中，本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1表示C2-5烷基，优选其中连接至吡啶环的碳原子携带至少一个氢原子，或环戊基；且
R2表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH。
ii)本发明的另一实施例是关于一种根据实施例i)的化合物，其中R1表示乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、戊-3-基或环戊基。
iii)本发明的另一实施例涉及一种根据实施例i)的化合物，其中R1表示正丙基、异丙基、异丁基或环戊基。
iv)本发明的另一实施例涉及一种根据实施例i)的化合物，其中R1表示环戊基。
v)本发明的另一实施例涉及一种根据实施例i)至iv)中的任一者的化合物，其中R2基团-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH的立体异构中心呈S-组态。
术语C2-5烷基意指具有二至五个碳原子的饱和、分支链或直链烷基。
式(I)化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构体混合物形式存在，或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体混合物。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此复数形式也意指单一化合物、盐或其类似物。
适当且适宜时，应将上文或下文中对式(I)化合物的任何提及理解为也提及式(I)化合物的盐，尤其医药学上可接受的盐。
术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所期望的生物活性且展现极小非所期望的毒理学效应的盐。根据本发明化合物中存在的碱性及/或酸性基团的不同，所述盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。参见例如‘Handbook of PhramaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.’,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012以供参考。
本发明还包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，所述化合物与式(I)化合物相同但一或多个原子各自置换为具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐属于本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较高代谢稳定性，从而例如延长活体内半衰期或降低剂量需求，或可减少对细胞色素P450酶的抑制，从而例如改良安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物根本未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所述的方法，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。
根据式(I)的吡啶化合物的实例是选自：
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-(戊-3-基)-吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；及
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺。
式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如以用于肠内(尤其诸如口服)或非经肠(包括局部施用或吸入)给药的医药组合物形式，且适合于减少循环淋巴细胞的数目以及预防及/或治疗与活化的免疫***相关的疾病或病症。
可以任何本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])，通过使所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，可选地组合其他治疗上有价值的物质连同适合无毒惰性医药学上可接受的固体或液体载剂材料及(需要时)常见医药佐剂形成盖伦给药形式(galenical administrationform)，制造医药组合物。
包含式(I)化合物的医药组合物适用于预防及/或治疗与活化的免疫***相关的疾病或病症。
与活化的免疫***相关且待用式(I)化合物预防/治疗的所述疾病或病症例如选自由以下组成的群：移植器官、组织或细胞的排斥反应；由移植引起的移植物抗宿主疾病；包括类风湿性关节炎的自体免疫综合征；全身性红斑性狼疮症；抗磷脂综合征；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；淋巴球性甲状腺炎；多发性硬化症；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎病(Kawasaki's disease)，葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与***(Behcet's disease)相关的葡萄膜炎；眼色素膜脑膜炎综合征；过敏性脑脊髓炎；慢性同种移植血管病变；感染后自体免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；发炎性及过度增殖性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；特应性皮肤炎；肌病变；肌炎；骨髓炎；接触性皮肤炎；湿疹性皮肤炎；脂溢性皮肤炎；扁平苔癣；天疱疮；大疱性类天疱疮；大疱性表皮松懈；荨麻疹；血管性水肿；血管炎；红斑；皮肤嗜伊红血球增多；痤疮；硬皮病；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良；角膜白斑；眼天疱疮；莫伦氏溃疡(mooren's ulcer)；溃疡性角膜炎；巩膜炎；格雷夫斯眼病变(Graves'ophthalmopathy)；伏格特-小柳-原田三氏综合征(vogt-koyanagi-Harada syndrome)；类肉瘤病；花粉过敏；可逆阻塞性气管疾病；支气管哮喘；过敏性哮喘；内源性哮喘；外源性哮喘；尘埃性哮喘；慢性或顽固性哮喘；迟发型哮喘及气管高反应性；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位；***；胃溃疡；缺血性肠病；发炎性肠病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤相关的肠病变；腹腔病；直肠炎；嗜伊红血球胃肠炎；肥大细胞增多症；克罗恩氏病(Crohn'sdisease)；溃疡性结肠炎；由缺血性疾病及血栓形成造成的血管损伤；动脉粥样硬化；脂肪心；心肌炎；心肌梗塞；主动脉炎综合征；归因于病毒疾病的恶病质；血管栓塞；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA诱发的肾病；古德巴士德氏综合征(Goodpasture's syndrome)；溶血性***综合征；糖尿病性肾病变；肾小球硬化；肾小球肾炎；小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)；梅尼尔氏病(Meniere's disease)；多神经炎；多发性神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病变；甲状腺高能症；巴西多氏病(Basedow's disease)；甲状腺中毒症；纯红细胞发育不全；再生不全性贫血；发育不全性贫血；特发性血小板减少性紫癜；自体免疫性溶血性贫血；自体免疫性血小板减少症；颗粒性球缺乏症；恶性贫血；巨红细胞性贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；纤维样肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常性白斑；寻常性鱼鳞癣；光过敏症；皮肤T细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨廷顿氏舞蹈症(Huntington's chorea)；西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)；非炎性心肌病；心肌炎；硬皮病；韦格纳氏肉芽肿(Wegener'sgranuloma)；休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)；肥胖症；嗜伊红细胞性筋膜炎；牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质病变；男性型秃发或老秃；肌肉萎缩症；脓皮病；塞泽里综合征(Sezary's syndrome)；垂体炎；慢性肾上腺机能不全；艾迪森氏病(Addison's disease)；在保养时发生的器官局部缺血再灌注损伤；内毒素休克；伪膜性结肠炎；由药物或辐射造成的结肠炎；缺血性急性肾机能不全；慢性肾机能不全；肺癌；淋巴源恶性肿瘤；急性或慢性淋巴球性白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着病；色素性视网膜炎；老年性黄斑变性；玻璃体结疤；角膜碱烧伤；皮肤炎红斑；大疱性皮肤炎；水泥皮肤炎；牙龈炎；齿根骨膜炎；败血症；胰脏炎；外周动脉疾病；致癌作用；实体肿瘤；癌转移；低气压病；自体免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；爆发性肝衰竭；晚发性肝衰竭；及“慢加急(acute-on-chronic)性”肝衰竭。
待使用式(I)化合物治疗及/或预防的优选的疾病或病症是选自由以下组成的群：移植器官(诸如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；干细胞移植所引起的移植物抗宿主疾病；自体免疫综合征，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病(诸如克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏甲状腺炎)及葡萄膜视网膜炎；特应性疾病，诸如鼻炎、结膜炎及特应性皮肤炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；及实体癌症及肿瘤转移。
待以式(I)化合物治疗及/或预防的尤其优选的疾病或病症是选自由以下组成的群：选自肾脏、肝脏、心脏及肺中的移植器官的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病及桥本氏甲状腺炎的自体免疫综合征；及特应性皮肤炎。待以式(I)化合物治疗及/或预防的极佳疾病或病症是选自多发性硬化症及牛皮癣。
本发明还涉及一种预防或治疗本文所述疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的式(I)化合物。
此外，式(I)化合物也适用于与一种或若干种免疫调节剂组合预防及/或治疗本文所述的疾病及病症。根据本发明的一优选实施例，所述药剂是选自由以下组成的群：免疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、黏附分子抑制剂、细胞激素、细胞激素抑制剂、细胞激素受体拮抗剂及重组细胞激素受体。
本发明还涉及式(I)化合物的用途，其用于制备任选与一种或若干种免疫调节剂组合用于预防或治疗本文所述的疾病及病症的医药组合物。
式(I)化合物可通过下文给出的方法，通过实例中给出的方法或通过类似方法来制造。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但所述条件可由本领域技术人员通过常规最佳程序来决定。
本发明的式(I)化合物可根据下述一般反应顺序来制备。仅描述一些产生式(I)化合物的合成可能性。
通过在有或无诸如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3等)、四烷基铵盐或水移除剂(例如乙二酰氯、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、柏杰士试剂(Burgess reagent)等)的助剂存在下，在室温或高温下，在诸如甲苯、吡啶、DMF、THF、二噁烷、DME等的溶剂中，使结构1的化合物反应制备式(I)化合物(文献：例如A.R.Gangloff,J.Litvak,E.J.Shelton,D.Sperandio,V.R.Wang,K.D.Rice,TetrahedronLett.42(2001),1441-1443；T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem.Pharm.Bull.47(1999),120-122；R.F.Poulain,A.L.Tartar,B.P.Déprez,Tetrahedron Lett.42(2001),1495-1498；R.M.Srivastava,F.J.S.Oliveira,D.S.Machado,R.M.Souto-Maior,Synthetic Commun.29(1999),1437-1450；E.O.John,J.M.Shreeve,Inorganic Chemistry 27(1988),3100-3104；B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles 60(2003),2287-2292)。
可通过在一或多种偶合剂(诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等)存在下且在有或无诸如NEt3、DIPEA、NaH、K2CO3等的碱存在下，在诸如DMF、THF、DCM等的溶剂中，使结构2的化合物与结构3的化合物反应，制备结构1的化合物(文献：例如A.Hamze,J.-F.Hernandez,P.Fulcrand,J.Martinez,J.Org.Chem.68(2003),7316-7321；及上文所引用的文献)。
可通过在有或无诸如Na2CO3、K2CO3、叔丁酸钾、NEt3等的碱存在下，在诸如MeOH、EtOH、吡啶等的溶剂中，使结构4的化合物与羟胺或其盐中的一者反应，制备结构3的化合物(文献：例如E.Meyer,A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis 2003,899-905,WO 2004/035538(Merck&Co.,Inc.,USA))。
可通过使2-氯-异烟酸或其适合酯衍生物(结构5，其中R表示例如甲基、乙基、异丙基等)与二烷基-Zn、烷基-Zn或环烷基-Zn卤素试剂在根岸条件(Negishi condition)(文献：例如H.Matsushita,E.Negishi,J.Org.Chem.47(1982),4161-4165)下，与适当烷基或环烷基格林纳试剂(Grignard reagent)，例如在Fe(acac)3存在下，在诸如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其组合的溶剂中，在-78℃至25℃范围内的温度下，在菲尔斯特纳条件(Fürstnercondition)(文献：例如A.Fürstner,A.Leitner,M.Mendez,H.Krause,J.Am.Chem.Soc.124(2002),13856-13863；A.Fürstner,A.Leitner,Angew.Chem.114(2002),632-635)下，或与1-烯基或环烯-1-基-硼衍生物(文献：例如F.Kerins,D.F.O'Shea,J.Org.Chem.67(2002),4968-4971)在铃木偶合条件(Suzuki coupling condition)(文献：例如H.Doucet,Eur.J.Org.Chem.2008,2013-2030)下反应，制备结构2的化合物。在使用1-烯基硼衍生物引入R1的碳架的情况下，需要后续氢化步骤以产生所期望的烷基或环烷基。最后，在已于上文所述的步骤中采用吡啶-4-羧酸酯的情况下，在碱性或酸性反应条件下的酯水解提供所期望的结构2的化合物。
当以立体异构体(尤其诸如对映异构体)的混合物形式获得式(I)化合物时，可使用本领域技术人员已知的方法分离立体异构体：例如通过形成及分离非对映异构体盐或通过经手性固定相，诸如Daicel ChiralPak AD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD(10μm)管柱、Daicel ChiralPak IA(5μm)管柱、DaicelChiralPak IB(5μm)管柱、Daicel ChiralPak IC(5μm)管柱或(R,R)-Whelk-01(5μm)管柱的HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，在有或无碱(如NEt3及/或二乙胺)或酸(如TFA)存在下)及洗脱剂B(庚烷)的等度(isocratic)混合物。
具体实施方式
实验部分
虽然以下实例说明本发明，但根本不限制其范畴。
所有温度均以℃为单位进行陈述。化合物通过1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；相对于所用溶剂以ppm给出化学位移；多重性：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，以Hz为单位给出耦合常数)；通过LC-MS(Finnigan导航器，具有HP 1100二元泵及DAD，管柱：4.6×50mm，ZorbaxSB-AQ，5μm，梯度：水中的5-95％MeCN，1min，具有0.04％TFA，流速：4.5mL/min，以分钟为单位给出tR)；通过TLC(TLC板，来自Merck,Silica gel 60F254)；或通过熔点表征。通过制备型HPLC(管柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm，梯度：水中的10-95％MeCN，含有0.5％甲酸)或通过MPLC(Labomatic MD-80-100泵，Linear UVIS-201侦测器，管柱：350×18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：水中的10％MeOH至100％MeOH)来纯化化合物。
缩写(如本文所用)：
aq. 水溶液
BSA 牛血清白蛋白
柏杰士试剂(Burgess reagent) 氢氧化甲氧羰基磺酰基三乙基铵
CC 管柱层析法
CDI 羰基二咪唑
DCC N,N'-二环己基碳化二亚胺
DCM 二氯甲烷
DEAD 重氮二甲酸二乙酯
DIPEA 慧宁氏碱(Hüning's base)，二乙基
异丙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化
二亚胺
Et 乙基
EtOH 乙醇
Fe(acac)3 三乙酰丙酮铁(III)络合物
h 小时
HBTU 六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-
N,N,N',N'-四甲基脲
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBt 1-羟基-苯并***
HPLC 高效液相层析法
LC-HRMS 液相层析法-高分辨率质谱分析法
LC-MS 液相层析法-质谱分析法
Lit. 文献
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MPLC 中压液相层析法
NaOAc 乙酸钠
NEt3 三乙胺
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
org. 有机
PPh3 三苯膦
prep. 制备型
quant. 定量
rt 室温
sat. 饱和
S1P 1-磷酸-神经鞘胺醇
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并***-1-基)-
1,2,3,3-四甲基脲
tert. 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析法
tR 滞留时间
制备中间物
N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
a)将2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)添加至H2SO4(150mL)于水(250mL)中的冰***液中。用冰(150g)处理该溶液，随后逐滴添加NaNO2(10.7g，155mmol)于水(150mL)及冰(50g)中的溶液。在0℃下搅拌混合物1小时。添加50％H2SO4水溶液(200mL)且在室温下继续搅拌18小时。用DCM萃取混合物，有机萃取物经MgSO4干燥且蒸发。通过用庚烷:EA 9:1洗脱的硅胶CC纯化粗产物，获得呈绛红色油状的2-乙基-6-甲基-酚(8.6g，57％)；LC-MS：tR＝0.89min；1H NMR(CDCl3):δ7.03-6.95(m,2H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),4.60(s,1H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
b)将2-乙基-6-甲基酚(200g，1.47mol)及六亚甲基四胺(206g，1.47mol)于乙酸(1600mL)及水(264mL)中的溶液加热至回流。使用Dean-Stark装置移除冷凝物直至收集到约1200mL冷凝物。将反应混合物冷却至室温且添加水(1000mL)。过滤稠悬浮液且在真空(10毫巴)下在60℃下干燥所收集的固体，获得呈橙色固体形式的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(191g，79％)；LC-MS:tR＝0.86min,[M+1+CH3CN]+＝206.27；1H NMR(CDCl3):δ9.84(s,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H),4.64(s br,1H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
c)在微波照射(300W，连续冷却，A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron 55(1999)13265-13268)下，在80℃下，搅拌3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(5.32g，32.4mmol)及羟胺盐酸盐(3.38g，48.6mmol)于NMP(35mL)中的溶液3小时。用水稀释混合物且用***萃取两次。用2N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤有机萃取物。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥、过滤且浓缩。通过用庚烷:EA3:2洗脱的硅胶CC纯化粗产物获得呈浅黄色固体状的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈(4.80g，92％)；LC-MS:tR＝0.90min；1H NMR(CDCl3):δ1.24(t,J＝7.6Hz,3H),2.26(s,3H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),5.19(s,1H),7.30(s,2H)。
d)将PPh3(9.06g，34.5mmol)及(R)-缩水甘油(2.29mL，34.5mmol)添加至3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈(5.06g，31.4mmol)于THF(80mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，随后添加含DEAD的甲苯(15.8mL，34.5mmol)。搅拌混合物18小时同时升温至室温。蒸发溶剂且通过用庚烷:EA 7:3洗脱的硅胶CC纯化粗产物获得呈黄色油状的(S)-3-乙基-5-甲基-4-(环氧乙-2-基甲氧基)苯甲腈(5.85g，86％)；LC-MS:tR＝0.96min,[M+42]+＝259.08；1H NMR(CDCl3):δ7.38(s,1H),7.35(s,1H),4.12-4.19(m,1H),3.73-3.80(m,1H),3.36-3.42(m,1H),2.90-2.96(m,1H),2.68-2.77(m,3H),2.34(s,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
e)将上述(S)-3-乙基-5-甲基-4-(环氧乙-2-基甲氧基)苯甲腈(5.85g，26.9mmol)溶解于含7N NH3的甲醇(250mL)中且在65℃下搅拌溶液18小时。蒸发溶剂获得呈黄色油状的粗(S)-4-(3-胺基-2-羟丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈(6.23g，定量)；LC-MS:tR＝0.66min,[M+1]+＝235.11；1H NMR(D6-DMSO):δ7.54(s,2H),4.96(s br,1H),3.77-3.83(m,1H),3.68-3.77(m,2H),2.59-2.75(m,4H),2.28(s,3H),1.58(s br,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
f)将乙醇酸(2.43g，31.9mmol)、HOBt(4.31g，31.9mmol)及EDC盐酸盐(6.12g，31.9mmol)添加至(S)-4-(3-胺基-2-羟丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈(6.23g，26.6mmol)的溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，随后用NaHCO3饱和水溶液稀释且用EA萃取两次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤且浓缩。通过CC(具有含有8％甲醇的DCM)纯化粗产物获得呈黄色油状的(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(7.03g，90％)；LC-MS:tR＝0.74min,[M+1]+＝293.10；1H NMR(CDCl3):δ1.25(t,J＝7.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.69(q,J＝7.5Hz,2H),3.48-3.56(m,3H),3.70-3.90(m,3H),4.19(s,br,3H),7.06(m,1H),7.36(s,1H),7.38(s,1H)。
g)将羟胺盐酸盐(9.32g，134mmol)及NaHCO3(11.3g，134mmol)添加至(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(19.6g，67mmol)于甲醇(500mL)中的溶液中。在65℃下搅拌所得悬浮液18小时。过滤混合物且浓缩滤液。将残余物溶解于水(20mL)及EA(300mL)中。分离水相且用EA萃取三次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤、浓缩且干燥获得呈白色固体形式的标题化合物(18.9g，87％)；LC-MS:tR＝0.51min,[M+1]+＝326.13；1H NMR(D6-DMSO):δ1.17(t,J 7.4Hz,3H),2.24(s,3H),2.62(q,J7.4Hz,2H),3.23(m,1H),3.43(m,1H),3.67(m,2H),3.83(s,2H),3.93(m,1H),5.27(s br,1H),5.58(s br,1H),5.70(s,2H),7.34(s,1H),7.36(s,1H),7.67(m,1H),9.46(s br,1H)。
2-乙基异烟酸
类似于2-(戊-3-基)异烟酸制备盐酸盐形式的标题化合物；LC-MS:tR＝0.22min,[M+1]+＝152.13；1H NMR(CD3OD):δ8.68(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(dd,J1＝5.3Hz,J2＝1.3Hz,1H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。
2-丙基异烟酸
类似于2-(戊-3-基)异烟酸制备盐酸盐形式的标题化合物；LC-MS:tR＝0.20min,[M+1]+＝166.10。2-丙基异烟酸甲酯：LC-MS:tR＝0.43min,[M+1]+＝180.33；1H NMR(CDCl3):δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(dd,J1＝5.1Hz,J2＝1.5Hz,1H),3.95(s,3H),2.82-2.87(m,2H),1.73-1.84(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
2-异丙基异烟酸
类似于2-(戊-3-基)异烟酸制备盐酸盐形式的标题化合物；LC-MS:tR＝0.18min,[M+1]+＝166.09；1H NMR(D7-DMF):δ8.49(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J1＝4.9Hz,J2＝1.1Hz,1H),2.99-3.08(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
2-丁基异烟酸
类似于2-(戊-3-基)异烟酸制备盐酸盐形式的标题化合物；LC-MS:tR＝0.32min,[M+1]+＝180.37；1H NMR(D7-DMF):δ8.98(d,J＝5.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(dd,J1＝5.8Hz,J2＝1.4Hz,1H),3.28-3.34(m,2H),1.83-1.93(m,2H),1.36-1.48(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-异丁基异烟酸
a)将N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(17.9g，79.3mmol)添加至2-氯异烟酸(5.00g，31.7mmol)于甲苯中的溶液中。在90℃下搅拌混合物20小时。浓缩、过滤混合物且用EA稀释滤液且用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤且浓缩。通过用庚烷:EA 5:1洗脱的硅胶CC纯化粗产物获得呈无色油状的2-氯异烟酸叔丁酯(2.23g，33％)；LC-MS:tR＝0.98min,[M+1+CH3CN]+＝255.31。
b)在氩气下，将Fe(acac)3(405mg，1.15mmol)与NMP(1.45g，14.6mmol)先后添加至2-氯异烟酸叔丁酯(2.23g，10.4mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将混合物冷却至-75℃，随后添加氯化异丁基镁(8mL于THF中的2M溶液)。在-75℃下搅拌混合物1小时，随后在室温下搅拌1小时。通过添加水(100mL)淬灭反应物且用EA萃取混合物。将有机萃取物经MgSO4干燥、过滤且浓缩。通过用庚烷:EA 4:1洗脱的硅胶CC纯化粗产物获得呈浅黄色油状的2-异丁基异烟酸叔丁酯(630mg，26％)；LC-MS:tR＝0.82min,[M+1]+＝236.39。
c)在60℃下搅拌2-异丁基异烟酸叔丁酯(630mg，2.68mmol)于25％HCl水溶液(10mL)中的混合物20小时。在高度真空下浓缩及干燥混合物获得呈盐酸盐形式的标题化合物(640mg，定量)；LC-MS:tR＝0.47min,[M+1]+＝180.09；1H NMR(CD3OD):δ8.88(d,J＝5.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(dd,J1＝5.9Hz,J2＝1.4Hz,1H),3.00(d,J＝7.4Hz,2H),2.14-2.24(m,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H)。
2-异戊基异烟酸
类似于2-异丁基异烟酸制备标题化合物；2-异戊基异烟酸叔丁酯：LC-MS:tR＝0.88min,[M+1]+＝250.40；1H NMR(CDCl3):δ8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),2.82-2.91(m,2H),1.57-1.70(m,12H),0.97(d,J＝5.6Hz,6H)。标题化合物：LC-MS:tR＝0.58min,[M+1]+＝194.30。
2-(戊-3-基)异烟酸
在氩气下将Pd(dppf)(2.18g，2.67mmol)添加至2-氯异烟酸甲酯(4.59g，26.7mmol)于无水二噁烷(120mL)中的溶液中。向该红棕色悬浮液中添加3-戊基锌(11.6g，53.5mmol，107mL于THF中的0.5M溶液)且在100℃下搅拌混合物18小时。将黑色溶液冷却至室温，用EA(200mL)稀释且用水(100mL)及2N HCl水溶液洗涤。用DCM(4×100mL)萃取洗涤液四次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤且浓缩。通过用一定梯度的含EA的庚烷洗脱的硅胶MPLC纯化粗产物获得含有若干百分比的2-(戊-2-基)异烟酸甲酯且呈微褐色油状的2-(戊-3-基)异烟酸甲酯(1.15g，21％)；LC-MS:tR＝0.62min；[M+1]+＝208.30。将此材料溶解于THF(30mL)及25％HCl水溶液(25mL)中且在70℃下搅拌混合物18小时，随后浓缩且干燥获得呈米色固体形式的标题化合物(467mg，37％)；LC-MS:tR＝0.35min,[M+1]+＝194.28；1H NMR(CD3OD):δ8.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),2.74-2.84(m,1H),1.71-1.91(m,4H),0.83(t,J＝7.4Hz,6H)。
2-环戊基异烟酸
类似于2-(戊-3-基)异烟酸制备标题化合物；LC-MS:tR＝0.42min,[M+1]+＝192.28；1H NMR(CDCl3):δ8.93(s,1H),8.17-8.37(m,2H),3.77-3.91(m,1H),2.36-2.48(m,2H),1.80-1.94(m,4H),1.70-1.79(m,2H)。
实例
实例1
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
将EDC HCl(307mg，1.60mmol)及HOBt(216mg，1.60mmol)添加至N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(290mg，1.60mmol)于DMF(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物20分钟，随后添加2-乙基-异烟酸(347mg，1.07mmol)。在室温下继续搅拌1小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物且用NaHCO3饱和水溶液(2×10mL)及盐水(1×10mL)洗涤两次。将有机萃取物经MgSO4干燥、过滤且浓缩。将剩余残余物溶解于二噁烷(8mL)中且在120℃下搅拌混合物1小时。浓缩混合物且通过制备型HPLC(Waters XBridge 10μm，75×30mm ID，以一定梯度的含0.5％甲酸的水中的乙腈洗脱)纯化粗产物获得呈浅米色固体形式的标题化合物(114mg)；LC-MS:tR＝0.63min,[M+1]+＝441.23；1H NMR(CDCl3):δ8.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.84-7.88(m,3H),7.20(t,J＝5.5Hz,1H),4.18-4.25(m,3H),3.90(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.5Hz,1H),3.85(dd,J1＝9.5Hz,J2＝6.3Hz,1H),3.79(ddd,J1＝14.1Hz,J2＝6.5Hz,J3＝3.3Hz,1H),3.72(s br,1H),3.49-3.58(m,1H),2.99(q,J＝7.6Hz,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例2
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
类似于实例1进行制备。米色固体；LC-MS:tR＝0.68min,[M+1]+＝455.22；1H NMR(CDCl3):δ8.77(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.84-7.89(m,3H),7.20(t br,J＝5.8Hz,1H),4.18-4.25(m,3H),3.90(dd,J1＝9.6Hz,J2＝4.7Hz,1H),3.85(dd,J1＝9.5Hz,J2＝6.1Hz,1H),3.79(ddd,J1＝14.1Hz,J2＝6.5Hz,J3＝3.0Hz,1H),3.49-3.58(m,1H),2.90-2.96(m,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.39(s,3H),1.81-1.91(m,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(CDCl3):δ173.8,173.7,168.9,164.0,157.4,150.2,137.7,131.7,131.5,128.3,126.6,122.3,120.5,118.7,74.2,70.0,62.1,42.3,40.3,23.0,22.8,16.5,14.8,13.9。
实例3
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
类似于实例1进行制备。米色固体；LC-MS:tR＝0.71min,[M+1]+＝455.20；1H NMR(CDCl3):δ8.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.81-7.86(m,3H),7.37(t,J＝5.8Hz,1H),4.16-4.24(m,3H),3.82-3.92(m,2H),3.78(ddd,J1＝14.0Hz,J2＝6.5Hz,J3＝3.1Hz,1H),3.48-3.57(m,1H),3.22(七重峰,J＝7.0Hz,1H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),2.37(s,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(CDCl3):δ174.0,173.4,169.04,168.99,157.4,150.2,137.7,131.70,131.67,128.4,126.7,122.4,118.9,118.6,74.1,70.1,62.2,42.3,36.5,22.9,22.5,16.5,14.8。
实例4
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
类似于实例1进行制备。米色固体；LC-MS:tR＝0.75min,[M+1]+＝469.19；1H NMR(CDCl3):δ8.77(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.82-7.89(m,3H),7.24(t br,J＝5.7Hz,1H),4.18-4.25(m,3H),3.90(dd,J1＝9.6Hz,J2＝4.7Hz,1H),3.85(dd,J1＝9.5Hz,J2＝6.1Hz,1H),3.79(ddd,J1＝14.2Hz,J2＝6.7Hz,J3＝3.3Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.15(sbr,2H),2.91-2.98(m,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,3H),1.76-1.85(m,2H),1.40-1.50(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(CDCl3):δ174.0,173.2,169.0,164.3,157.4,150.3,137.7,131.7,131.5,128.4,126.7,122.4,120.5,118.7,74.1,70.2,62.2,42.3,38.1,31.9,22.9,22.5,16.5,14.8,13.9。
实例5
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
类似于实例1进行制备。米色蜡状物；LC-MS:tR＝0.73min,[M+1]+＝469.21；1H NMR(CDCl3):δ8.79(d,J＝5.1Hz,1H),7.85-7.91(m,4H),7.14(t,J＝5.6Hz,1H),4.17-4.26(m,3H),3.76-3.94(m,3H),3.61(s br,1H),3.49-3.58(m,1H),3.28(s br,1H),2.82(d,J＝7.2Hz,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.39(s,3H),2.14-2.28(m,1H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(CDCl3):δ173.9,173.5,169.0,163.4,157.4,150.3,137.7,131.7,131.4,128.4,126.7,122.4,121.2,118.7,74.2,70.1,62.2,47.5,42.3,29.4,22.9,22.4,16.5,14.8；LC-HRMS:tR＝1.78min,[M+H]/z＝469.2451,实验值＝469.2446。
实例6
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
类似于实例1进行制备。白色固体；LC-MS:tR＝0.92min,[M+1]+＝483.18；1H NMR(CDCl3):δ8.79(d,J＝5.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.86-7.90(m,3H),7.12(t,J＝5.8Hz,1H),4.17-4.26(m,3H),3.91(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.8Hz,1H),3.77-3.88(m,2H),3.53(m,1H),2.93-2.99(m,2H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.83-1.88(m,2H),1.66-1.76(m,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(CDCl3):δ173.9,173.4,169.0,164.5,157.5,150.3,137.8,131.7,131.6,128.4,126.7,122.4,120.5,118.7,74.1,70.2,62.2,46.4,42.3,36.4,28.0,22.9,22.5,16.5,14.8。
实例7
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-(戊-3-基)-吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
类似于实例1进行制备。米色蜡状物；LC-MS:tR＝0.80min,[M+1]+＝483.27；1H NMR(CDCl3):δ8.80(d,J＝5.1Hz,1H),7.81-7.90(m,4H),7.45(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(s br,2H),4.16-4.25(m,3H),3.82-3.92(m,2H),3.78(ddd,J1＝14.0Hz,J2＝6.5Hz,J3＝3.1Hz,1H),3.48-3.57(m,1H),2.68-2.78(m,3H),2.37(s,3H),1.74-1.87(m,4H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,6H)；13C NMR(CDCl3):δ174.1,173.4,169.0,167.2,157.4,150.4,137.7,131.7,131.3,128.4,126.7,122.5,120.5,118.8,74.1,70.1,62.2,51.6,42.3,28.2,22.9,16.5,14.8,12.1；LC-HRMS:tR＝1.93min,[M+H]/z＝483.2607,实验值＝483.2601。
实例8
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺
类似于实例1进行制备。白色固体；LC-MS:tR＝0.78min,[M+1]+＝481.06；1H NMR(CDCl3):δ8.78(d,J＝5.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.83-7.88(m,3H),7.25-7.32(m,1H),4.17-4.25(m,3H),3.90(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.5Hz,1H),3.85(dd,J1＝9.5Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.79(ddd,J1＝14.3Hz,J2＝6.8Hz,J3＝3.3Hz,1H),3.49-3.58(m,1H),3.45(s br,2H),3.29-3.39(m,1H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.13-2.27(m,2H),1.71-1.97(m,6H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(CDCl3):δ174.1,173.1,169.0,167.5,157.4,150.2,137.7,131.7,131.5,128.4,126.7,122.4,119.5,118.7,74.1,70.2,62.2,48.0,42.3,33.6,25.9,22.9,16.5,14.8；LC-HRMS:tR＝1.90min,[M+H]/z＝481.2451,实验值＝481.2450。
实例9
测定EC50值的GTPγS分析
使用表现重组人类S1P1受体或人类S1P3受体的CHO细胞的膜制剂，以200μl的最终体积在96孔微量滴定盘(Nunc,442587)中进行GTPγS结合分析。分析条件为：20mM Hepes(Fluka,54461)，100mM NaCl(Fluka,71378)，5mM MgCl2(Fluka,63064)，0.1％BSA(Calbiochem,126609)，1μM GDP(Sigma,G-7127)，2.5％DMSO(Fluka,41644)，50pM 35S-GTPγS(Amersham Biosciences,SJ1320)。pH值为7.4。将测试化合物溶解且稀释于100％DMSO中，且在无35S-GTPγS存在下，在室温下，在150μl上述分析缓冲液中预培育30分钟。在添加50μl 35S-GTPγS后，将分析物在室温下培育1小时。通过使用细胞采集器(来自PackardBiosciences)将反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore,MAHFC1H60)来终止分析，且用冰冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤板，干燥，在底部密封且在添加25μlMicroScint20(Packard Biosciences,定单号#6013621)后，在顶部密封。用TopCount(来自Packard Biosciences)量测膜结合的35S-GTPγS。
EC50为引起50％最大特异性35S-GTPγS结合的促效剂浓度。特异性结合通过自最大结合减去非特异性结合来测定。最大结合为在10μM S1P存在下与Multiscreen板结合的cpm的量。非特异性结合为分析中在无促效剂存在下的结合量。
已量测所有例示化合物的促效活性(EC50值)且就S1P1受体而言在0.1至5.1nM范围内，平均值为1.3nM。S1P3受体的EC50值在700与9950范围内，平均值为2641nM。促效活性显示于表3中。
表3：
实例10
评估活体内功效
通过在向血压正常(normotensive)的雄性Wistar大鼠经口给药3至30mg/kg式(I)化合物后量测循环淋巴细胞来评定式(I)化合物的功效。动物圈养于具有12小时光/暗循环的控制气候条件中，且可自由获取普通大鼠食物及饮用水。在药物给药前及给药后3、6及24小时采集血液。使用Advia Hematology***(Bayer Diagnostics,Zürich,Switzerland)对全血进行血液学检测。
所有数据均以平均值±SEM表示。通过使用Statistica(StatSoft)及用于多重比较的Student-Newman-Keuls程序分析方差(ANOVA)来执行统计分析。当p<0.05时，驳回虚无假设。
举例而言，表4展示相较于仅以媒剂处理的动物组，在向血压正常的雄性Wistar大鼠经口给药10mg/kg本发明化合物6小时后，对淋巴细胞计数的作用。已对8种例示化合物中的2种量测经口给药后6小时的淋巴细胞计数，且在-71％至-73％范围内，平均值为-72％。
表4：
实例化合物 淋巴细胞计数
7 -71％
8 -73％

Claims (13)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1表示C2-5烷基或环戊基；且
R2表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH；
或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、戊-3-基或环戊基，或其盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示正丙基、异丙基、异丁基或环戊基，或其盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示环戊基，或其盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中该R2基团-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH的立体异构中心呈S-构型，或其盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-异戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-(戊-3-基)-吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；及
(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺；
或这样的化合物的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其为(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺或其盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其为(S)-N-(3-(2-乙基-4-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基)-2-羟丙基)-2-羟乙酰胺或其盐。
9.一种医药组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载剂。
10.如权利要求1至4或6至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药物。
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病或病症的药物中的用途：选自肾脏、肝脏、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤的移植器官的排斥反应；干细胞移植所引起的移植物抗宿主疾病；自体免疫综合征；和选自风湿热及感染后肾小球肾炎的感染后自体免疫疾病。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述自体免疫综合征选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎和葡萄膜视网膜炎。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病或病症的药物中的用途：选自肾脏、肝脏、心脏及肺的移植器官的排斥反应；干细胞移植所引起的移植物抗宿主疾病；和选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病及桥本氏甲状腺炎的自体免疫综合征。
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