JP5793505B2 - アミノピリミジンキナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年12月23日出願された米国特許仮出願第61/289,685号、および2010年4月15日に出願された米国特許仮出願第61/324,481号の優先権の利益を主張する。
[式中、各出現に対して独立して、
WおよびXは、独立して酸素または硫黄であり;
Z1、Z2およびZ3は、Z1およびZ2の少なくとも1つがNであるという条件で、独立してC−R20またはNであり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR8)、−P(O)(OR8)(OR8)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、O−[C(R4)2]p−R5、NR14−[C(R4)2]p−R5およびSR16からなる群から選択され;
R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
[式中、各出現に対して独立して、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR9)、−P(O)(OR8)(OR9)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R6およびR7は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、およびSR16からなる群から選択され;R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式1の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[式中、各出現に対して独立して、
WおよびXは、独立して酸素または硫黄であり;
Z1、Z2およびZ3は、Z1およびZ2の少なくとも1つがNであるという条件で、独立してC−R20またはNであり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR8)、−P(O)(OR8)(OR8)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、O−[C(R4)2]p−R5、NR14−[C(R4)2]p−R5およびSR16からなる群から選択され;
R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
(項目2)
WおよびXが酸素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Z1およびZ2が窒素であり;かつ、Z3がC−R20である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Z1、Z2およびZ3が窒素である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Z1が窒素であり、かつ、Z2およびZ3がそれぞれC−R20である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Z2が窒素であり;かつ、Z1およびZ3がそれぞれC−R20である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R1が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R1がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
WおよびXが酸素であり、Z1およびZ2がそれぞれ窒素であり、Z3が−CR20であり、かつR1が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R2およびR3が一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成する、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
場合によって置換した複素環式環が、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、1,4−ジアゼパン−5−オニルおよびキノリニルからなる群から選択される、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)および−SO2N(R6)(R7)からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R2が−[C(R4)2]p−R5であり、R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)および−SO2N(R6)(R7)からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R5が、場合によってそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R5が−N(R8)(R9)である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
R4が水素である、項目13に記載の化合物。
(項目17)
R20が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミド、アシルアミノ、スルホンアミド、−[C(R4)2]p−R5;NR14R15、OR16、およびSR16からなる群から選択される、項目1、3、5または6に記載の化合物。
(項目18)
R20が水素である、項目1、3、5または6に記載の化合物。
(項目19)
式2の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[式中、各出現に対して独立して、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR9)、−P(O)(OR8)(OR9)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R6およびR7は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、およびSR16からなる群から選択され;R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
(項目20)
R1が水素である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R20が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、およびSR16からなる群から選択され;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい、項目19または20に記載の化合物。
(項目22)
R20が水素である、項目19または20に記載の化合物。
(項目23)
R2およびR3が一緒に結合し、場合によって置換した複素環式環を形成する、項目19から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R2およびR3が一緒に結合して、
からなる群から選択される、場合によって置換した複素環式環を形成する、項目23に記載の化合物。
[式中、各出現に対して独立して、
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR12、−C(O)OR12、−SO2(R12)、−C(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、および−P(O)(OR12)(OR13)からなる群から選択され;
R12およびR13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R12およびR13は一緒に結合して、複素環式環を形成し;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−N(R17)(R18)、−N(R17)COR18、−N(R17)C(O)OR18、−N(R17)SO2(R18)、−CON(R17)(R18)、−OC(O)N(R17)−(R18)、−SO2N(R17)(R18)、−OC(O)OR17、−COOR17、−C(O)N(OH)(R17)、−OS(O)2OR17、−S(O)2OR17、−S(O)2R17、−OR17、−COR17、−OP(O)(OR17)(OR18)、−P(O)(OR17)(OR18)、−N(R17)P(O)(OR18)(OR18)、および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R17およびR18は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R17およびR18は、一緒に結合して複素環の環を形成し;また、
nは、0、1、2または3であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
(項目25)
R10が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−[C(R4)2]p−R5、−COR12、−C(O)OR12、および−SO2(R12)からなる群から選択され;
ここで、前述のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい、項目24に記載の化合物。
(項目26)
nが0である、項目24に記載の化合物。
(項目27)
nが1である、項目24に記載の化合物。
(項目28)
R11が、アルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−N(R17)(R18)、−CON(R17)(R18)、および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
ここで、前述のアルキルおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって置換されていてもよい、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R2およびR3が一緒に結合して、式:
の、場合によって置換した複素環式環を形成する、項目24に記載の化合物。
(項目30)
nが0または1である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R2およびR3が一緒に結合して、式:
の、場合によって置換した複素環式環を形成する、項目24に記載の化合物。
(項目32)
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、および−SO2N(R6)(R7)からなる群から選択され、
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって置換されていてもよい、項目19または20に記載の化合物。
(項目33)
R3が−[C(R4)2]p−R5である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R2が、場合によって、置換されているアルキルである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R4が水素である、項目33に記載の化合物。
(項目36)
R4がヒドロキシである、項目33に記載の化合物。
(項目37)
R5が、場合によってそれぞれが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルである、項目33に記載の化合物。
(項目38)
pが1、2または3である、項目33に記載の化合物。
(項目39)
R5が、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR8)、−P(O)(OR8)(OR8)、および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択される、項目33に記載の化合物。
(項目40)
R5が−N(R8)(R9)である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
CK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3の阻害薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
CK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3に対して5000nM未満のIC50を有する、項目43に記載の化合物。
(項目45)
CK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3に対して1000nM未満のIC50を有する、項目44に記載の化合物。
(項目46)
CK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3に対して500nM未満のIC50を有する、項目45に記載の化合物。
(項目47)
CK2の阻害薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
CK2に対して5000nM未満のIC50を有する、項目47に記載の化合物。
(項目49)
CK2に対して1000nM未満のIC50を有する、項目48に記載の化合物。
(項目50)
CK2に対して500nM未満のIC50を有する、項目49に記載の化合物。
(項目51)
PIM1、PIM2、またはPIM3の阻害薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
PIM1、PIM2、またはPIM3に対して5000nM未満のIC50を有する、項目51に記載の化合物。
(項目53)
PIM1、PIM2、またはPIM3に対して1000nM未満のIC50を有する、項目52に記載の化合物。
(項目54)
PIM1、PIM2、またはPIM3に対して500nM未満のIC50を有する、項目53に記載の化合物。
(項目55)
Wnt経路の阻害薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
TGF経路の阻害薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
JAK/STAT経路の阻害薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。(項目58)
mTOR経路の阻害薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
Pgp分解、薬物流出、または薬物耐性の調整薬である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物。
(項目61)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物とCK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3を接触させることを含む、CK1活性を阻害する方法。
(項目62)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物とCK2を接触させることを含む、CK2活性を阻害する方法。
(項目63)
異常なCK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3活性に関連した症状を治療または阻止する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目64)
異常なCK2活性に関連した症状を治療または阻止する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目65)
癌を治療する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目66)
癌が、造血系、免疫系、内分泌系、肺系、胃腸系、筋骨格系、生殖系、中枢神経系または泌尿器系の癌である、項目65に記載の方法。
(項目67)
癌が、哺乳動物の骨髄組織、リンパ組織、膵臓組織、甲状腺組織、肺組織、大腸組織、直腸組織、肛門組織、肝臓組織、皮膚、骨、卵巣組織、子宮組織、頚部組織、***、前立腺、睾丸組織、脳、脳幹、髄膜組織、腎臓または膀胱に位置する、項目66に記載の方法。
(項目68)
癌が、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、血液系悪性腫瘍、腎細胞癌腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌または骨髄異形成症候群である、項目67に記載の方法。
(項目69)
アルツハイマー病を治療する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目70)
Wnt依存性疾患を治療する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目71)
TGFβ依存性疾患を治療する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目72)
JAK/STAT依存性疾患を治療する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目73)
mTOR依存性疾患を治療する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目74)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、炎症、炎症性疾患(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)、神経学的症状(例えば、アルツハイマー病)および神経変性を治療または阻止する方法。
(項目75)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆症および骨形成を含む骨関連疾患および症状を治療もしくは阻止する、または骨復旧を容易にする方法。(項目76)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、低血糖症、メタボリック症候群および糖尿病を治療または阻止する方法。
(項目77)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、細胞死に影響を及ぼす(例えば、癌細胞における細胞死の速度を高める)方法。
(項目78)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常な胚発育を治療または阻止する方法。
(項目79)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物と、PIM1、PIM2またはPIM3を接触させることを含む、PIM活性を阻害する方法。
(項目80)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常なPIM活性に関連した症状を治療または阻止する方法。
(項目81)
前述の化合物または医薬品組成物の任意の1つと細胞を接触させることを含む、Pgp分解および/または薬物流出活性を調整する方法。
(項目82)
項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、Pgpの変調に基づく悪性腫瘍を治療する方法。
(項目83)
Pgpの変調に基づく悪性腫瘍を治療する方法であって、項目1〜59のいずれか一項に記載の化合物、または項目60に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含み、別の薬物、化合物または物質と組み合わせて、その薬物、化合物または物質に対する耐性を停止する方法。
本明細書において使用する用語の定義は、化学および医薬分野において、各用語について認識された現時点で最新技術の定義を組み込むように意図される。適切な場合に、例証が提供される。個々にまたはより大きい群の一部として、具体的な事例に他に限定されない限り、これらの定義は、本明細書の全体にわたって使用される用語に当てはまる。
[式中、R50、R51およびR52は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61を表わし、または、R50およびR51は、それらが結合されているN原子と一緒になって、環構造中に4から8の原子を有する複素環を完成し;R61は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環またはポリサイクルを表し;また、mは、ゼロまたは1〜8の範囲の整数である。]によって表し得る部分を指す。他の実施形態において、R50およびR51(および、場合によってR52)はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R61を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルがそれに結合した、上記定義の通りのアミン基を含む。すなわち、R50およびR51の少なくとも1つはアルキル基である。
[式中、R50は上記定義の通りであり、R54は、水素、アルキル、アルケニル、またはmおよびR61が上記定義の通りである−(CH2)m−R61を表す。]によって表し得る部分を指す。
[式中、R50およびR51は、上記定義の通りである。]によって表し得る部分を含む。本発明におけるアミドの特定の実施形態は、不安定であり得るイミドを含まない。
[式中、X50は、結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、また、R55およびR56は、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61または薬学的に許容される塩を表し、R56は、水素、アルキル、アルケニルまたはmおよびR61が上記定義の通りである−(CH2)m−R61を表す。]によって表されるような部分を含む。X50が酸素であり、かつR55またはR56が水素でない場合、式は「エステル」を表す。X50が酸素であり、かつR55が上記定義された通りである場合、その部分は本明細書においてカルボキシル基と呼び、また、特に、R55が水素であるとき、式は「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、かつR56が水素である場合、式は「フォルマート」を表す。一般に、上記の式の酸素原子が硫黄に置き換えられた場合、式は「チオールカルボニル」基を表す。X50が硫黄であり、かつR55またはR56が水素でない場合、式は「チオールエステル」を表す。X50が硫黄であり、かつR55が水素である場合、式は「チオールカルボキシル酸」表わす。X50が硫黄であり、かつR56が水素である場合、式は「チオールフォルマート」を表す。これに反して、X50が結合であり、かつR55が水素ではない場合、上記式は「ケトン」基を表す。X50が結合であり、かつR55が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
[式中、R75は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−(CH2)m−R61である。]によって表し得る部分を指す。その部分は、RがHである場合、「オキシム」である。また、Rがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−(CH2)m−R61である場合、それは「オキシムエーテル」である。
[式中、R57は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。]によって表し得る部分を指す。「スルファート」という用語は、業界で認知されており、R57が上記定義の通りである一般式:
によって表し得る部分を含む。
によって表し得る部分を含む。
によって表し得る部分を指す。
[式中、R58は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちの1つである。]によって表し得る部分を指す。
によって表し得る部分を指す。
[式中、Q50はSまたはOを表し、R59は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す。]によって表し得る。例えばアルキルを置換するために使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式:
[式中、Q50およびR59は、それぞれ独立して、上記に定義され、またQ51は、O、SまたはNを表す。]を表し得る。Q50がSである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオアート」である。
で表し得る。
で表し得る。
化合物
[式中、各出現に対して独立して、
WおよびXは、独立して酸素または硫黄であり;
Z1、Z2およびZ3は、Z1およびZ2の少なくとも1つがNであるという条件で、独立してC−R20またはNであり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR8)、−P(O)(OR8)(OR8)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、O−[C(R4)2]p−R5、NR14−[C(R4)2]p−R5およびSR16からなる群から選択され;
R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
[式中、各出現に対して独立して、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR9)、−P(O)(OR8)(OR9)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R6およびR7は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、およびSR16からなる群から選択され;
R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
からなる群から選択される、場合によって置換した複素環式環を形成する。
[式中、各出現に対して独立して、
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR12、−C(O)OR12、−SO2(R12)、−C(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、−P(O)(OR12)(OR13)からなる群から選択され;
R12およびR13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R12およびR13は一緒に結合して、複素環式環を形成し;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−N(R17)(R18)、−N(R17)COR18、−N(R17)C(O)OR18、−N(R17)SO2(R18)、−CON(R17)(R18)、−OC(O)N(R17)−(R18)、−SO2N(R17)(R18)、−OC(O)OR17、−COOR17、−C(O)N(OH)(R17)、−OS(O)2OR17、−S(O)2OR17、−S(O)2R17、−OR17、−COR17、−OP(O)(OR17)(OR18)、−P(O)(OR17)(OR18)、−N(R17)P(O)(OR18)(OR18)、および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R17およびR18は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R17およびR18は、一緒に結合して複素環の環を形成し;また、
nは、0、1、2または3であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。]
ここで、前述のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。
ここで、前述のアルキルおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって、置換されていてもよい。
の、場合によって置換した複素環式環を形成する。
は、特定の化合物のE異性体を表す。別の実施形態において、
は、特定の化合物のZ異性体を表す。さらに別の実施形態において、
は、特定の化合物のEおよびZ異性体の混合物を表す。
医薬品組成物
治療の方法
用量
キット
例証
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
LC−MSm/z382.5(M+1).
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例16
実施例17
実施例18
実施例19
実施例20
実施例21
実施例22
実施例23
実施例24
実施例25
実施例26
実施例27
実施例28
実施例29
実施例30
実施例31
実施例32
実施例33
実施例34
実施例35
実施例36
実施例37
実施例38
実施例39
実施例40
実施例41
実施例42
実施例43
実施例44
実施例45
実施例46
実施例47
実施例48
実施例49
実施例50
実施例51
実施例52
実施例53
実施例54
実施例55
実施例56
実施例57
実施例58
実施例59
実施例60
実施例61
実施例62
実施例63
実施例64
実施例65
実施例66
実施例67
実施例68
実施例69
実施例70
実施例71
実施例72
(Z)−5−((6−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオンの合成
F1:47mgの純粋な所望の6−アルコキシ異性体(26%、理論上179mg)
F2:19.3mgの異性体の混合物(11%)
F3:28.8mgの純粋な望まれない2−アルコキシ異性体(16%)
実施例73
(Z)−5−((6−メトキシ−2−(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオンの合成
実施例74
(Z)−5−((2−(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオンの合成
実施例75
(Z)−5−((6−(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオンの合成
実施例76
実施例77
アミノ類似体の調製のための一般手順1
実施例78
実施例79
実施例80
実施例81
アミノ類似体の調製のための一般手順2
実施例82
実施例83
実施例84
(Z)−2−(2,4−ジオキソ−5−((2−(4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−3−イル)アセトアミド
実施例85
実施例86
実施例87
実施例88
実施例89
実施例90
実施例91
実施例92
実施例93
実施例94
実施例95
実施例96
実施例97
実施例98
実施例99
実施例100
実施例101
実施例102
実施例103
実施例104
実施例105
実施例106
実施例107
実施例108
実施例109
実施例110
実施例111
実施例112
実施例113
実施例114
実施例115
実施例116
実施例117
実施例118
実施例119
実施例120
実施例121
実施例122
実施例123
実施例124
実施例125
実施例126
実施例127
実施例128
実施例129
実施例130
実施例131
実施例132
実施例133
実施例134
実施例135
実施例136
実施例137
実施例138
実施例139
実施例140
実施例141
モノ−Bocジアミンの置換/脱保護
実施例142
実施例143
実施例144
実施例145
実施例146
実施例147
実施例148
実施例149
実施例150
実施例151
実施例152
実施例153
実施例154
実施例155
実施例156
実施例157
実施例158
実施例159
実施例160
実施例161
実施例162
実施例163
実施例164
実施例165
実施例166
4−メチル−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
(Z)−5−((2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン
(Z)−5−((2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン
(Z)−tert−ブチル((1−(4−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カーバマート
.
(Z)−5−((2−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン
実施例167
メチル2−クロロ−6−メトキシピリミジン−4−カルボキシラート
メチル2−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−6−メトキシピリミジン−4−カルボキシラート
tert−ブチル((1−(4−ホルミル−6−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カーバマート
(Z)−tert−ブチル((1−(4−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−6−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カーバマート
(Z)−5−((2−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)−6−メトキシピリミジン−4−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン
実施例168
実施例169
合成した還元的アミノ化類似体
実施例170
実施例171
実施例172
実施例173
実施例174
実施例175
実施例176
実施例177
実施例178
実施例179
実施例180
実施例181
実施例182
実施例183
実施例184
実施例185
実施例186
実施例187
実施例188
実施例189
実施例190
実施例191
実施例192
実施例193
実施例194
実施例195
実施例196
実施例197
実施例198
実施例199
実施例200
実施例201
実施例202
実施例203
実施例204
実施例205
実施例206
実施例207
実施例208
実施例209
実施例210
実施例211
実施例212
実施例213
実施例214
2ドラムの丸底バイアルに、tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(0.7mmol)、アミン(1当量、0.7mmol)、DCE(3mL)を装填し、室温で1時間振盪した。次いで、反応混合物をNaBH(OAc)3(2当量、1.4mmol)で処理し、室温で16時間振盪した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(3mL)を用いて洗浄し、水層はDCE(2×2mL)で抽出し戻した。合わせた有機層は減圧下で(GeneVacHT−4)濃縮し、粗の残渣は、HPLCによってMeOH/調整剤としてのTFAを含むH2O傾斜を使用して、精製した。結果として得られたBoc保護ピペリジン類似体は、DCE(3mL)、TFA(0.5mL)で処理し、室温で2時間振盪した。反応混合物を減圧(GeneVacHT−4)下で濃縮し、それ以上精製せずに一般的置換手順に用いた。
実施例215
実施例216
実施例217
実施例218
実施例219
実施例220
実施例221
実施例222
実施例223
実施例224
実施例225
実施例226
実施例227
実施例228
実施例229
実施例230
2ドラム丸底バイアルに、DMF0.5mL中の適切なスルホニルクロリド(0.072mmol、1当量)を装填し、次いで、一般的置換手順、続いて一般的TFA脱保護手順を使用して調製した適切なアミン中間体(0.072mmol、1当量)、DIPEA(0.288mmol、4当量)、およびDMF1mLの溶液で注意深く処理した。次いで、反応混合物は室温で終夜振盪した。反応混合物を2mLDCEおよび1mL飽和NaHCO3の間で分配し、水層はDCE(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層は減圧下で(GenevacHT−4)濃縮し、粗の残渣を、逆相HPLC(MSトリガー画分収集)を使用してアセトニトリル/水またはメタノール/水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸triflouroaceticで精製した。次いで、純粋な画分を減圧下(GenvacHT−4)で濃縮し、スルホンアミド類似体が得られた。
実施例231
実施例232
実施例233
実施例234
(Z)−N−((1−(4−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1−メチル−1H−インドール−5−スルホンアミドを、実施例230に記載された一般手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた(13.2mg,理論上36.9mg,35.8%)。LC−MSm/z513.5(M+1).
実施例235
実施例236
実施例237:細胞増殖性検討
細胞:PC−3細胞、ATCC継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったDMEM培地(GIBCO Cat#11995073)。
播種:96ウェルプレートへ3,000細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37°Cで終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図41に示される。細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表12に示される。
実施例238:細胞増殖性検討
細胞:OVCAR−3細胞、ATCC継代4、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったRPMI−1640培地(GIBCO Cat#22400121)。
播種:2,000細胞/ウェル(100μL)を96ウェルプレートへ、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート。
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図42に示される。細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表13に示される:
実施例239:細胞増殖性検討
LNCaP細胞の阻害
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったRPMI−1640培地(GIBCO Cat#22400121)。
播種:96ウェルプレートへ3,000細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図43に示される。細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表14に示される:
実施例240:細胞増殖性検討
細胞:Jurkat細胞、ATCC継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったRPMI−1640培地(GIBCO Cat#22400121)
播種:96ウェルプレートへ5,000細胞/ウェル(100μL)含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。
希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図44に示される。細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表15に示される:
実施例241:細胞増殖性検討
細胞:MDA−MB−468細胞、ATCC継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったRPMI−1640培地(GIBCO Cat#22400121)
播種:96ウェルプレートへ2,000細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図45に示される。細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表16に示される:
実施例242:細胞増殖性検討
細胞:HCT116細胞、ATCC継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったDMEM培地(GIBCO Cat#11995073)。
播種:96ウェルプレートへ750細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図46に示される。
細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
測定:MD Spectramax Plus 384分光光度計を使用する490nmでの吸光度。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表17に示される:
実施例243:細胞増殖性検討
細胞:A549細胞、ATCC継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったDMEM培地(GIBCO Cat#11995073)。
播種:96ウェルプレートへ750細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。
希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図47に示される。細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
測定:MD Spectramax Plus 384分光光度計を使用する490nmでの吸光度。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表18に示される:
実施例244:細胞増殖性検討
細胞:DU145細胞、ATCC継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったDMEM培地(GIBCO Cat#11995073)。
播種:96ウェルプレートへ750細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。 陽性対照の最終濃度(ゲムシタビン、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図48に示される。細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
測定:MD Spectramax Plus 384分光光度計を使用する490nmでの吸光度。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表19に示される:
実施例245:細胞増殖性検討
細胞:DU145細胞、ATCC継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったRPMI−1640培地(GIBCO Cat#22400121)。
播種:96ウェルプレートへ2,000細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。 陽性対照の最終濃度(ソラフェニブ、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図49に示される。 細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
MTS:MTS溶液(Promega Cat #G5430)20μLを各ウェルへ添加し4時間インキュベートした。
測定:MD Spectramax Plus 384分光光度計を使用する490nmでの吸光度。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表20に示される:
実施例246:細胞増殖性検討
細胞:Caco−2細胞、ATCC継代109、マイコプラズマを含まない。
培地:10%ウシ胎児血清(Hyclone Cat#SH30396.03)を補ったDMEM培地(GIBCO Cat#11995073)。
播種:96ウェルプレートへ3,000細胞/ウェル(100μL)、含湿5%CO2雰囲気中37℃で終夜インキュベート
処理:試験化合物を、培地中でまず333倍希釈した。希釈化合物50マイクロリットル(50μL)を、各ウェルへ添加した(すなわち、さらに3倍希釈)。試験化合物の最終濃度は10μMであった。 陽性対照の最終濃度(ソラフェニブ、これも50μLを各ウェルに添加した)は、図50に示される。 細胞は、試験化合物の添加後72時間インキュベートした。
測定:MD Spectramax Plus 384分光光度計を使用する490nmでの吸光度。
計算:阻害%+(平均(ゼロ対照)−平均(化合物))/平均(ゼロ対照)*100.
結果は表21に示される:
実施例247
3つの癌細胞系統に対する化合物4991のIC50測定
算定されたIC50値だけでなくシスプラチンと比較した化合物4991の用量応答曲線も、図51〜53に示される。
実施例248
PAMPAならびにヒトおよびラット肝臓ミクロソームの安定性のインビトロADMEアッセイ
式中、
C0は、ドナーウェル(μM)中の初期濃度である。
CD(t)は、インキュベーション(μM)後のドナーウェル中の濃度である。
CA(t)は、インキュベーション(μM)後のアクセプターウェル中の濃度である。
VDは、ドナーウェル中の体積(0.3mL)である。
VAは、アクセプターウェル中の体積(0.2mL)である。
CEは、(CD(t)VD+CA(t)VA)/(VD+VA)である。
Aは、フィルター面積(0.3cm2)である。
tは、インキュベーション時間(18,000s)である。
クロマトグラフ:Shimadzu LC−20 AD
オートサンプラー:CTC HTS PAL
MS:API 4000
ソフトウェアシステム:Analyst Software,バージョン1.4.2。
実施例249
選択された細胞増殖性阻害データ
CellTiter96(登録商標)AQueous MTS試薬粉末(Cat. No.:G11 12, Promega。MTS Reagent Powderを光から保護して4°Cで乾燥して保存すること。)
フェナジンメトスルファート(PMS)(製品番号:P9625,SIGMA. PMS Powderを光から保護して4℃で乾燥して保存すること。)
PM溶液の調製:DPBS中の0.92mg/mLPMS。0.2μmフィルターに通し濾過殺菌し、無菌の光保護した容器に入れる。−20°Cで保存すること。
以下のプロトコルは、MTS溶液21mL(10枚の96ウェルプレートに十分な)の調製のために推奨される。
a.光保護した容器を選択する、または箔で容器を包む。
b.容器へDPB21のmLを添加する。
c.MTS試薬粉末を42mg秤量し、DPBに添加する。
d.磁気撹拌プレートで中程度の速度で、15分間またはMTSが完全に溶解されるまで混合する。
e.MTS溶液のpHを測定する。最適pHはpH6.0から6.5の間にある。溶液がpH6.5を超えれば、1NHClでpH6.5に調節する。
f.MTS溶液を0.2mフィルターに通し濾過殺菌し、無菌の光保護した容器に入れる。
g.光から保護して、−20°CでMTS溶液を保存する。
a.100μLの体積に培養細胞を含む、1枚の96ウェルプレートに十分な試薬を調製するために、MTS溶液およびPMS溶液を解凍する。MTS溶液20mL規模を完全に解凍するためには、室温でおよそ90分または37°C水浴中で10分を要するはずである。(注:便宜上、生成物が解凍されてはじめて、PMS溶液の1mL管の全内容物を、MTS溶液の20mL瓶に移動させることができる。この混合物は使用と使用の間、−20°Cで保存すべきである。4°CでPMSおよびMTS溶液を保存する場合、アッセイプレートへの添加直前までこれらの溶液を合わせないこと。
b.無菌技術を使用して、琥珀色の試薬瓶からMTS溶液2.0mLを取り出し、試験管に移す。
c.PMS溶液100μLをMTS溶液の2.0mLに、細胞を含有する培養皿への添加直前に、添加する。
d.穏やかに管に渦を起こし、合わせたMTS/PMS溶液の完全混合を確実にする。
SpectraMAX およびマイクロプレート分光光度計Model 3011, Molecular Devices Corp.(California, USA);
CO2水で被覆したインキュベーター、Therma(USA)。倒立顕微鏡(Reverse microscope)、Chongguang XDS−1B, Chongqing Guangdian Corp.(Chongqing, P.R.China)。
1. 細胞は対数増殖期間中にそれぞれ収穫し、血球計数器でカウントした。細胞生存率は、トリパンブルー色素排除試験法によると98%を超えた。
2. 細胞濃度は、各培地で2.22×105または1.11×105または5.56×104細胞/mLに調節した。
3. 90μL細胞懸濁液を96ウェルプレートに添加し(各細胞濃度に対して3回繰り返して)、最終細胞密度は、2×104または1×104または5×103細胞/ウェルであった。5×103細胞/ウェルの密度を、第1の試験のために使用した。適切な細胞密度は、第1の試験の結果によって決定し調節した。
4. 翌日、被験物質または促進性薬物を、20mMの濃度で原料溶液としてDMSOで溶解した。
5. 10μL薬液は各ウェル(各薬剤濃度について3回繰り返して)の中で分注された。
6. プレートはさらに72時間培養し、次いでMTSアッセイによって測定した。
7. MTS/PMS溶液は使用の直前に調製した。混合物20μLを、100μL培地含有する96ウェルアッセイプレートの各ウェルへ導入した(最終の反応物体積は120μLであった。)。
8. プレートは、含湿5%CO2雰囲気中37°Cで1〜4時間インキュベートした。
9. 490nmでの吸光度は、SpectraMAX Plus マイクロプレート分光光度計を使用して記録した。
GraphPad Prismバージョン5のソフトウェアをIC50を計算するために使用した。グラフの曲線は、シグモイド用量を含む非線形の回帰モデルを使用して適合させた。
結果は表27および28に示される。
実施例250
実施例251
参考文献による組み込み
等価物
Claims (60)
- 式1の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[式中、各出現に対して独立して、
WおよびXは、独立して酸素または硫黄であり;
Z1、Z2およびZ3は、Z1およびZ2の少なくとも1つがNであるという条件で、独立してC−R20またはNであり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR8)、−P(O)(OR8)(OR8)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、O−[C(R4)2]p−R5、NR14−[C(R4)2]p−R5およびSR16からなる群から選択され;
R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。] - WおよびXが酸素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z1およびZ2が窒素であり;かつ、Z3がC−R20である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z1、Z2およびZ3が窒素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z1が窒素であり、かつ、Z2およびZ3がそれぞれC−R20である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z2が窒素であり;かつ、Z1およびZ3がそれぞれC−R20である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- WおよびXが酸素であり、Z1およびZ2がそれぞれ窒素であり、Z3が−CR20であり、かつR1が水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 場合によって置換した複素環式環が、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、1,4−ジアゼパン−5−オニルおよびキノリニルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)および−SO2N(R6)(R7)からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が−[C(R4)2]p−R5であり、R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)および−SO2N(R6)(R7)からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、場合によってそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が−N(R8)(R9)である、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4が水素である、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R20が水素である、請求項1、3、5または6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式2の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から選択され;または、R2およびR3は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R5は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR9)、−P(O)(OR8)(OR9)および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R6およびR7は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R8およびR9は一緒に結合して複素環式環を形成し;
R20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−[C(R4)2]p−R5、NR14R15、OR16、およびSR16からなる群から選択され;R14およびR15はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、−SO2N(R6)(R7)、および−P(O)(OR6)(OR7)からなる群から独立して選択され;または、R14およびR15は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し;
R16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R 4 ) 2 ] p −R 5 、−COR6、および−C(O)N(R6)(R7)からなる群から選択され;また
pは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。] - R1が水素である、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R20が水素である、請求項17または18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が一緒に結合し、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項17から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が一緒に結合して、
[式中、各出現に対して独立して、
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−[C(R4)2]p−R5、−COR12、−C(O)OR12、−SO2(R12)、−C(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、および−P(O)(OR12)(OR13)からなる群から選択され;
R12およびR13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R12およびR13は一緒に結合して、複素環式環を形成し;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−N(R17)(R18)、−N(R17)COR18、−N(R17)C(O)OR18、−N(R17)SO2(R18)、−CON(R17)(R18)、−OC(O)N(R17)−(R18)、−SO2N(R17)(R18)、−OC(O)OR17、−COOR17、−C(O)N(OH)(R17)、−OS(O)2OR17、−S(O)2OR17、−S(O)2R17、−OR17、−COR17、−OP(O)(OR17)(OR18)、−P(O)(OR17)(OR18)、−N(R17)P(O)(OR18)(OR18)、および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
R17およびR18は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;または、R17およびR18は、一緒に結合して複素環の環を形成し;また、
nは、0、1、2または3であり;
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい。] - R10が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−[C(R4)2]p−R5、−COR12、−C(O)OR12、および−SO2(R12)からなる群から選択され;
ここで、前述のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの任意の1つは、場合によって置換されていてもよい、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - nが0である、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nが1である、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R11が、アルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−N(R17)(R18)、−CON(R17)(R18)、および−[C(R4)2]p−R5からなる群から選択され;
ここで、前述のアルキルおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって置換されていてもよい、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2およびR3が一緒に結合して、式:
の、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - nが0または1である、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が一緒に結合して、式:
- R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−[C(R4)2]p−R5、−COR6、−C(O)OR6、−SO2(R6)、−C(O)N(R6)(R7)、および−SO2N(R6)(R7)からなる群から選択され、
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって置換されていてもよい、請求項17または18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が−[C(R4)2]p−R5である、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、場合によって、置換されているアルキルである、請求項30に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4が水素である、請求項30に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、場合によってそれぞれが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルである、請求項30に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- pが1、2または3である、請求項30に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、−N(R8)(R9)、−N(R8)COR9、−N(R8)C(O)OR9、−N(R8)SO2(R9)、−CON(R8)(R9)、−OC(O)N(R8)−(R9)、−SO2N(R8)(R9)、−OC(O)OR8、−COOR9、−C(O)N(OH)(R8)、−OS(O)2OR8、−S(O)2OR8、−S(O)2R8、−OR8、−COR8、−OP(O)(OR8)(OR8)、−P(O)(OR8)(OR8)、および−N(R8)P(O)(OR9)(OR9)からなる群から選択される、請求項30に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が−N(R8)(R9)である、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項39に記載の医薬品組成物とCK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3を接触させることを含む、CK1活性を阻害するインビトロでの方法。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項39に記載の医薬品組成物とCK2を接触させることを含む、CK2活性を阻害するインビトロでの方法。
- 異常なCK1、CK1γ1、CK1γ2、またはCK1γ3活性に関連した症状を治療または阻止するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物。
- 異常なCK2活性に関連した症状を治療または阻止するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物。
- 癌を治療するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物。
- 癌が、造血系、免疫系、内分泌系、肺系、胃腸系、筋骨格系、生殖系、中枢神経系または泌尿器系の癌である、請求項44に記載の組成物または医薬品組成物。
- 癌が、哺乳動物の骨髄組織、リンパ組織、膵臓組織、甲状腺組織、肺組織、大腸組織、直腸組織、肛門組織、肝臓組織、皮膚、骨、卵巣組織、子宮組織、頚部組織、***、前立腺、睾丸組織、脳、脳幹、髄膜組織、腎臓または膀胱に位置する、請求項45に記載の組成物または医薬品組成物。
- 癌が、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、血液系悪性腫瘍、腎細胞癌腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌または骨髄異形成症候群である、請求項46に記載の組成物または医薬品組成物。
- アルツハイマー病を治療するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、炎症、炎症性疾患、神経学的症状および神経変性を治療または阻止するための組成物または医薬品組成物。
- 前記炎症性疾患が、骨関節炎または関節リウマチである請求項49に記載の組成物。
- 前記神経学的症状が、アルツハイマー病である請求項49に記載の組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、骨粗鬆症および骨形成を含む骨関連疾患および症状を治療もしくは阻止する、または骨復旧を容易にするための組成物または医薬品組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、低血糖症、メタボリック症候群および糖尿病を治療または阻止するための組成物または医薬品組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、細胞死に影響を及ぼすための組成物または医薬品組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、異常な胚発育を治療または阻止するための組成物または医薬品組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項39に記載の医薬品組成物と、PIM1、PIM2またはPIM3を接触させることを含む、PIM活性を阻害するインビトロでの方法。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、異常なPIM活性に関連した症状を治療または阻止するための組成物または医薬品組成物。
- Pgp分解および/または薬物流出活性を調整するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、前記組成物または医薬品組成物は、細胞と接触させられることを特徴とする、組成物または医薬品組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、Pgpの変調に基づく悪性腫瘍を治療するための組成物または医薬品組成物。
- Pgpの変調に基づく悪性腫瘍を治療するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項39に記載の医薬品組成物であって、前記組成物または医薬品組成物は、別の薬物、化合物または物質と組み合わせて、その薬物、化合物または物質に対する耐性を停止するために、投与されることを特徴とする、組成物または医薬品組成物。
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