CN105189479A

CN105189479A - 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN105189479A
Application number: CN201480023017.7A
Authority: CN
Inventors: 吕彬华; 李成伟; 曹本文; 庞旭东
Original assignee: Suzhou Zelgen Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Suzhou Zehuang Biopharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2013-04-22
Filing date: 2014-04-22
Publication date: 2015-12-23
Anticipated expiration: 2034-04-22
Also published as: CA2929661A1; CN104109149A; EP2990405A1; JP6131384B2; CA2929661C; WO2014173291A1; AU2014256635B2; US9809572B2; US10618884B2; RU2015149767A; AU2014256635A1; RU2632907C2; BR112015026819A2; JP2016516826A; US20160185753A1; KR102041442B1; US20180044323A1; CN105189479B; EP2990405B1; KR20150143780A

Abstract

本发明涉及氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防蛋白激酶相关性疾病，例如细胞增殖性疾病、癌症、免疫性疾病等。

Description

氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代二氨基嘧啶化合物以及含该化合物的药物组合物。背景技术

间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是胰岛素受体酪氨酸激酶超家族的成员之一， ALK融合蛋白、突变和过度表达与多种疾病相关。 ALK最早发现于间变性大细胞淋巴瘤 (Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)细胞系中，由 2号及 5号平衡染色体易位所形成的融合蛋白质基因包含了 ALK基因的 3 '端部分 (包括胞内结构域及蛋白激酶结构域)及核仁磷酸蛋白基因 (Nucleophosmin, NPM基因）。已经发现了二十多种由不同的染色体重排后产生的 ALK融合蛋白，它们参与包括间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤等的发病。 EML4-ALK 融合蛋白和其他四种 ALK融合蛋白在约 5 %的非小细胞肺癌的发生中发挥根本性的作用。 ALK 融合蛋白涉及的下游信号途径涉及 Ras/Raf/MEK/ERKl/2 细胞增殖模块和 JAK/ STAT细胞存活途径，这一错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。 ALK激酶抑制剂可以用于治疗癌症、自身免疫性疾病等。 2011年 8月，辉瑞公司的选择性 ALK和 c-Met双重抑制剂 crizotinib (商品名 Xalkori)被美国食品药品管理局批准用于治疗晚期肺小细胞肺癌。 crizotinib 在临床应用中具有耐药性问题，由此激发了开发第二代 ALK激酶抑制剂类药物，用于治疗非小细胞肺癌和其他疾病。

二氨基嘧啶化合物及衍生物是一类蛋白激酶如 ALK 激酶的抑制剂。在专利 WO2008073687和 WO2012106540中公开了系列嘧啶环 2， 4-位双取代的二氨基嘧啶衍生物。其中，化合物 LDK378(CERITINIB)是选择性的 ALK 激酶抑制剂，化学名为 5- 氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺，具有治疗癌症和细胞增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途，目前该化合物正处于治疗细胞增殖性疾病 (如非小细胞肺癌）的临床二期研究中。

虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的，但是发现具有特异性抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非常具有挑战性的工作。另外，目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和耐药性等问题。

因此，本领域仍需要开发对蛋白激酶 (如 ALK 激酶)具有抑制活性或更好药效学 / 药代动力学性能的化合物。发明内容

本发明的目的是提供一类新型的具有 ALK激酶抑制活性和 /或具有更好药效学 /药代动力学性能的化合物及其用途。

在本发明的第一方面中，提供了一种式 (I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物： R

19a 20a 20b

R R^19b、 ^^和^^各自独立地为氢、氘或卤素;

R⁸为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基、一次或多次氘代的或全氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基，或者 -水或多个卤素取代的或全卤素取代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基；

附加条件是 R^la、 R^lb、 R^lc R^2a、 R^2b、 R^2c R³、 R⁴、

, 12 13a 13b R R , 1^l4^ita^a R , 1^l4^itb^u R 1^l4^itc R , 1¹5^Ja^a R 1¹5b 17a 17b 18a

R^u、 R R R^15c R¹⁰、 R R R

18b , 19a

R R^L" R^iyB、 1^³或1 ^2(¾中至少一个是氘代的或氘。

在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量较佳地大于 30%，更佳地大于 50%，更佳地大于 75%，更佳地大于 95%，更佳地大于 99%。

在另一优选例中，式 (I)化合物至少含有 1个氘原子，更佳地 2个氘原子，更佳地 4 个氘原子，更佳地 6个氘原子。

2a 2b 2c

在另一优选例中 R^la、 R^lb、 R^lc、 R R R 和 R³各自独立地为氘或氢;

13a 13b 14a

在另一优选例中 R¹²、 R R^13b、 R^13e、 R^14a、 R^14b和 1 ^14£各自独立地为氘或氢; 在另一优选例中 R^i3a !^³¹⁾和1 ^1:"各自独立地为氢或氘;

17a 17b 18a 18b 19a 19b

在另一优选例中 R¹⁰、 R R R R R R _R2Ua和 _R20b各自独立地为氘或氢；

在另一优选例中 R⁸分别独立地选自：卤素、氰基、一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、或：氟甲基；

在另一优选例中 R³是氘；

在另一优选例中 R⁸是氯；

在另一优选例中 R¹²是氘；

_R15a、 _Rl 1₅5b_b和 _Rl 1₅5_ec是氘;

在另一优选例中

19a 19b _R2Ua和 _R20b是氘;

在另一优选例中 R R

在另一优选例中所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐:

；-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2-((24丙 -2-基)磺酰基)苯基)

-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,4,6,6- -哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基)苯基;)嘧啶 -2,4-二胺；

5-氯 -N²-((2- - ) -N⁴-(2-((2- -丙 -2-基)磺酰基) 苯基;)嘧啶 -2,4-二胺

5-氯 -N²-(2-( ₇- -4-基)苯基) -N⁴-(2-(( ₇-异丙基) 磺酰基)苯基)嘧啶 -2 ,4-

；-氯 -N²-((2- -丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(4- 哌啶 -4-基）苯基) -N⁴-(2-((2- -丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

5-氯 -N²-((2- -丙 -2-基氧基 )-5-(t¾-甲基) -4-(4- 哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2-((2- -丙 -2-基) 磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

5-氯 -N²-(2-(2- -丙 -2-基 4-基）苯基) -N⁴-(2-((2- -丙

-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-

；-氯 -N²-(2-(2- -丙 -2-基 -4-基)苯基) -N⁴-(2-((2- -丙

-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

5-氯 -N²-(2-(2- -丙 -2-基氧基）-5-(ί¾- 甲基）-4-(2,2,4,6,6- -哌啶 -4-基）苯基;) -N⁴-(2-((24丙 -2-基；)磺酰基;)苯基;)嘧啶 -2,4-二胺；

5-氯 -N²-(2-(2- -丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾ -哌啶 -4-基）苯基) -Ν⁴-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

5-氯 -N²-(2-(2- -丙 -2-基氧 )-5-(t¾-甲基) -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2- (异丙 -哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-

；-氯 -N²-(2-(2- -丙 -2-基氧基 )-5-(ί¾-甲基) -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2-((2- - 丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺

5-氯 -N²-(2-( ₇-异丙氧基) -5-( -4-基)苯基) -N⁴-(2-(( ₇-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-

；-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,4,6,6- -哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2-((2- 丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

5-氯 -Ν²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,4,6,6-4-哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(4-氟 -2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-

在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征

MS 计算值： 561； MS 量值： 562 (M

在另一优选例中，所述的化合物其具有如下特征

MS 计算值： 562； MS 测量值： 563 (M

在另一优选例中，所述的化合物其具有如下特征： MS 计算值： 563； MS 则量值： 564 (Μ

在另一优选例中，所述的化合物其具有如下特征： MS 计算值： 566； MS 则量值： 567 (Μ

在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征： MS 计算值： 562； MS 则量值： 563 (M+H) +， 585 (M+Na) +。

在另一优选例中，所述的化合物不包括非氘代的化合物。

在另一优选例中，所述的非氘代的化合物为 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4- 基)苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧 ®-2,4-二胺。

在另一优选例中，所述的化合物由实施例 1-16所述的方法制备的。

在本发明的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植的药物。

更佳地，所述的另外的治疗药物包括 (但并不限于；)： 5-氟尿嘧啶、 FOLFOX、阿瓦斯丁 TM (avastin, bevacizumab)、贝沙罗汀（bexarotene)、硼替佐米（bortezomib)、骨化三醇 (calcitriol)、卡奈替尼 (canertinib)、卡培他滨 (capecitabine)、吉西他滨 (gemcitabine)、碳铂（carboplatin；)、塞来考昔（celecoxib；)、西妥昔单抗（cetuximab；)、顺铂（cisplatin；)、达沙替尼 (dasatinib) 地高辛 (digoxin) enzastaurin 埃罗替尼 (Erlotinib) 依托泊甙 (etoposide) 依维莫司 (everolimus)、氟维司群 (fulvestrant)、吉非替尼 (gefitinib) 金雀异黄素 (genistein)、伊马替尼 (imatinib)、依立替康 (irinotecan)、拉帕替尼 (lapatinib) 来那度胺 (lenalidomide)、来曲唑 (letrozole)、亚叶酸 (leucovorin)、马妥珠单抗 (matuzumab) 奥沙利铂（oxaliplatin)、紫杉醇（paclitaxel)、多西他赛 (doxetaxel)、帕尼单抗 Cpanitumumab；)、 PEG化的粒细胞集落剌激因子（pegfilgrastin；)、 PEG化的 α-干扰素 (peglated alfa-interferon) 培美曲塞 (pemetrexed) Polyphenon® E 沙柏 (satraplatin)、西罗莫司 (sirolimus)、舒尼替尼 (sutent, sunitinib)、舒林酸 (sulindac)、泰索帝 (taxotere)、替莫唑胺（temodar、 temozomolomide)、驮瑞塞尔（Torisel)、替西罗莫司（temsirolimus)、替吡法尼 (tipifarnib) 曲妥单抗（trastuzumab)、丙戊酸 (valproic acid) 长春氟宁 (vinflunine) Volociximab Vorinostat、索拉非尼 (Sorafenib) 克唑替尼 (Crizotinib) 埃克替尼（Lcotinib)、拉帕替尼（Lapatinib)、托法替尼（Tofacitinib)、 PD-0332991 (Palbociclib)、安贝生坦（ambrisentan)、CD40禾口 /或 CD154特异性抗体、融合蛋白、 NF-kB 抑制剂、非甾体抗炎药、凝血因子 FXa抑制剂 (如利伐沙班等)、抗 -TNF抗体、抗生素药物如剌孢霉素（calicheamicin；)、放线菌素（actinomycin；)、阿霉素（doxorubicin)等，前列腺素药物或孟鲁司特 (montelukast)。

在本发明的第四方面中，提供了本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抑制蛋白激酶 (如 ALK 激酶)的药物组合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。

在另一优选例中，所述的癌症包括 (但并不限于)：肺癌、头颈癌、乳腺癌、 *** 癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。

在另一优选例中，所述的免疫性疾病或炎症包括 (但并不限于)：类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病。在另一优选例中，所述的细胞增殖性疾病是指肺癌、头颈癌、乳腺癌、 ***癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。

在另一优选例中，所述的癌症为非小细胞肺癌。

在本发明的第五方面中，提供了一种抑制蛋白激酶 (如 ALK激酶)的方法或一种疾病 (如癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病)的治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明第三方面中所述的药物组合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再累述。附图说明

图 1 为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 1 化合物各

5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。

图 2为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 2化合物各 5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。

图 3 为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 3 化合物各 5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。

图 4为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 13化合物各 5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。具体实施方式

本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的二氨基嘧啶化合物及其药学上可接受的盐与未氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和 /或药效学性能，因此更适合作为抑制 ALK激酶的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及 ALK激酶相关疾病的药物。在此基础上完成了本发明。定义

如本文所用， "卤素 "指 F、 Cl、 Br、和 I。更佳地，卤原子选自 F、 C1和 Br。

如本文所用， "C1-C6垸基"是指包括 1-6个碳原子的直链或支链的垸基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。

如本文所用， "C1-C6垸氧基 "包括 1-6个碳原子的直链或支链的垸氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。

如本文所用， "氘代"指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语"一个或多个氘代的"与"一次或多次氘代"可互换使用。

如本文所用， "非氘代的化合物"是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量 (0.015%)的化合物。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量 (0.015%), 更佳地大于 50%，更佳地大于 75%，更佳地大于 95%，更佳地大于 97%，更佳地大于 99%，更佳地大于 99.5%。

在另一优选例中，式 (I)化合物至少含有 2个氘原子，更佳地 4个氘原子，更佳地 6 个氘原子，更佳地 8个氘原子。

所述式 (I)化合物中， N可以为 ¹⁴N和 /或 ¹⁵N; 0可以为 ¹⁶0和 /或 ¹⁸0。

优选地，式 (I)化合物中， N为 ¹⁴N和 /或 0为 ¹⁶0。

在另一优选例中，所述化合物中， ¹⁴N 在氮原子所在位置的同位素含量≥95%，更佳地≥99%。

在另一优选例中，所述化合物中， ¹⁶0 在氧原子所在位置的同位素含量≥95%，更佳地≥99%。

活性成分

如本文所用，术语"本发明化合物 "指式 (I)所示的化合物。该术语还包括及式 (I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

其中，术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐 (例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐 (例如镁盐或钙盐)、铵盐 (如低级的垸醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐；)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。

术语"溶剂合物"指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。"水合物"是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。

此外，本发明化合物还包括式 (I)所示的二氨基嘧啶化合物的前药。术语"前药"包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式 (I)的一类化合物，或式 (I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括 (但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。制备方法

下面更具体地描述本发明式 (I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。

本发明使用的未氘代的二氨基嘧啶化合物及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的二氨基嘧啶化合物的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成。例如，本发明式 (I)化合物可按 WO2008073687中所述的制备方法制备，不同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。

通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度 (如 0°C〜80°C，优选 0°C〜50t 下进行。反应时间通常为 0.1小时 -60小时，较佳地为 0.5-48小时。

脱保护

合成路线一

其中： X、 X¹、 X²选自 F、 Cl、 Br、 I、 0Ts、 0Ms、 OTf; R^la、 R^lb、 R^lc、 R^2a、 R^2b、 R^2c、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰、 R^u、 R¹²、 R^13a、 R^13b、 R^13c、 R^14a、 R^14b、 R^14c、 R^15a、 R^15b、 R^15c、 R¹⁶、 R^17a、 R^17b、 R^18a、 R^18b、 R^19a、 R^19b、 R^20a或 R^20b的定义同前。

如合成路线一所示，硝基苯化合物 II和垸基醇化合物 III在碱性条件下反应生成化合物 IV。 4-卤代哌啶化合物 V经 Boc保护得到化合物 VI，经硼垸化反应得到硼化合物 VII。化合物 IV 和硼化合物 VII经 Suzuki偶联得到化合物 VIII，再经还原得到苯胺化合物 IX。苯硫酚化合物 X和卤代垸化合物 XI在碱性条件下经取代反应得到苯硫醚化合物 XII，再和 2， 4-二卤代嘧啶化合物 XIV在碱性条件下经取代反应得到 2-卤代嘧啶化合物 XIII，再经氧化反应得到化合物 XV。化合物 XV和苯胺化合物 IX经偶联反应得到化合物 XVI；化合物 XVI经脱 Boc保护得到本发明化合物 I。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲垸、二氯乙垸、乙腈、正己垸、甲苯、四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、正丁醇、叔丁醇叔丁醇、二氧六环等中，温度 0〜200 °C下进行。所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、磷酸钾、二 (三甲基硅基；)氨基锂、二 (三甲基硅基；)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、 4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、

化合物 xv

合成路线二

PG为氨基保护基，如叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、对甲氧基苄基等

如合成路线二所示，邻硝基苯酚化合物 XVII和化合物 A1在碱性条件下反应生成化合物 IV。在碱性条件下， 4-哌啶酮化合物 A2 和 N-苯基双 (三氟甲垸磺酰)亚胺反应得到化合物 A3，再和双戊酰二硼反应得到化合物 A4。化合物 IV和化合物 A4经 SUZUKI 偶联反应得到化合物 A5 ; 化合物 A5经加氢气或氘气还原、脱保护基、盐酸成盐得到化合物苯胺盐酸盐 A6; 化合物 A6和化合物 XV缩合得到本发明化合物 I。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲垸、二氯乙垸、乙腈、正己垸、甲苯、四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氧六环等中，温度 0〜200°C下进行。所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、磷酸钾、二 (三甲基硅基；)氨基锂、二 (三甲基硅基；)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、 4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等。

氘代化合物 A2可以通过以下路线

参考文献 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137，苄胺三氟醋酸盐 16和烯丙基三甲基硅醚、氘代甲醛反应得到化合物 17，再经 Dess-Martin氧化得到化合物 18。化合物 18在 1， 7-三叠氮双环 (4.4.0)癸 -5-烯作用氘氯仿 /重水进行氘 -氢交换得到化合物 19。

20 21

化合物 20在 1， 5， 7-三叠氮双环 (4.4.0)癸 -5-烯作用下和氘氯仿 /重水进行氘 -氢交换得到化合物 21。

25 26 18

化合物 22经乙二醇保护得到縮酮化合物 23，再经 LiAlD4还原得到化合物 24; 化合物 24经甲磺酰基保护得到化合物 25，再和苄胺反应得到化合物 26，盐酸脱保护得到化合物 18。

氘代化合物 A8和 A10可以通过以下制备路线得到：

A7 A8

其中 , 2b r> 2c

R^LA、 R^LB、 R^LC、 R^2A、 R^2B、 R^2C、 R³的定义同前。

参考文献 Organic Letters, 2008， pp 4351-4353 , 化合物 A7在浓盐酸和重水中经微波加热得到化合物 A8。

其中 R¹²、 R^13A、 R R13 R^14A R¹⁴b R^14C R^15A R¹⁵b R15 j^l7a j^l7b

R^18A、 R^18B、 R^19A、 R^19B、 1 ²⁽⁾³或1 ^2(¾的定义同前,

参考文献 Organic Letters, 2008, pp 4351-4353 , 化合物 A9在浓盐酸和重水中经微波加热得到化合物 A10。药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的对蛋白激酶 (Kinase) (例如 ALK激酶)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对蛋白激酶 (Kinase) (例如 ALK激酶)介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病等。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中"安全有效量"指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有 l-2000mg本发明化合物 /剂，更佳地，含有 10-1000mg本发明化合物 /剂。较佳地，所述的 "一剂 "为一个胶囊或药片。

"药学上可以接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂 (如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等；)、多元醇 (如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂 (如吐温 ®)、润湿剂 (如十二垸基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外 (静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a) 填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯垸酮、蔗糖和 ***胶；（c) 保湿剂，例如，甘油；（d) 崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；（e) 缓溶剂，例如石蜡；（f) 吸收加速剂，例如，季胺化合物；（g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h) 吸附剂，例如，高岭土；和 (i) 润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二垸基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、 1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八垸醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物

(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于 60kg体重的人而言，日给药剂量通常为 l〜2000mg，优选 50〜1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的主要优点包括：

(1) 本发明化合物对蛋白激酶 (kinase) (例如 ALK激酶)具有优异的抑制性。

(2) 通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。

(3) 用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。

(4) 用氘取代化合物中的氢原子,由于某些代谢产物被抑制，可能提高化合物的安全性。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。

以下实施例中使用的氘代原料 (如 1-溴 -5-氟 -2-( -甲基) -4-硝基苯)，可以是非氘代化合物 (如 1-溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯)通过常规方法经氘代反应后获得的氘代化合物。实施例 1 :制备 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺 (化合物 13)

1、制备 4-溴 -2,2,6,6- ^哌啶 -1-羧酸叔丁基酯 (化合物 2)

向烧瓶中依次加入化合物 4-溴 -2,2,6,6- -哌淀 (0.84 g, 5 mmol)和二氯甲垸（10 mL；)。 0°C下向其滴加 N， N-二异丙基乙胺（0.65 g， 5 mmol)。搅拌 0.5小时后，向其滴加二碳酸二叔丁酯 C 1.64 g,7.5 mmol)的二氯甲垸 Cl O mL)溶液。滴加完后，反应液在室温下搅拌过夜。分别用盐酸水溶液 (1N， 2x 10 mL)和饱和食盐水 (10 mL)洗涤反应液。无水硫酸钠干燥有机层。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经硅胶柱层析 (洗脱剂：正己垸 /乙酸乙酯 =5/l，_V/v)纯化得到无色油状目标产物 (1.23 g，收率 92%)。 1H NMR (400MHz, CDC13) δ 4.34 (tt, J=7.69, 3.8 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)₀

2、制备 4-(4,4,5,5-四丁基 -1,3,2-二氧杂硼烷 -2-基） -2,2,6,6- ^哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (化合物 ³)

向 Schlenk反应管依次加入碘化亚酮 (48 mg, 0.25 mmol)、三苯基膦 (86 mg， 0.33 mmol)、甲醇锂 (0.2 g， 5 mmol)和双戊酰二硼 (0.965 g， 3.8 mmol)。氩气置换体系 3~4 次。在氩气下，向其加入 4-溴 -2,2,6,6-d4-哌啶 -1-羧酸叔丁基酯 (0.67 g， 2.5 mmol)的 N， N-二甲基甲酰胺 (5 mL)溶液。 40°C搅拌反应 24小时。反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。经硅胶柱层析纯化得到土黄色油状目标产物 (0.47 g，收率 60%)。 GC-MS Calcd. : 315; GC-MS Found: 3 15； ^MR (CDC13, 400 MHz) δ 1.50-1.58 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (s, 12H), 1.00-1.08 (m, 1H)。

3、制备 1-溴 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯（化合物 5)

向烧瓶中依次加入化合物 1-溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯 (4.68 g, 20 mmol)和无水 N， N-二甲基甲酰胺 (15 mL；)。氮气保护下，向其依次加入碳酸钾 (8.29 g, 60 mmol)和异丙醇 (2.40 g, 40 mmol)₀ 升温到 50°C，搅拌过夜。冷却到室温后，加水 (20 mL)和乙酸乙酯 (30 mL)稀释反应液，搅拌 15min后，分层。再用乙酸乙酯 (30 mL)萃取水层两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。经硅胶柱层析 (洗脱剂：石油醚 /乙酸乙酯 =10/1， v/v)纯化得到黄色固体目标产物 (4.44 g，收率 81%)。

4、制备 4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基） -2,2,6,6-^-哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (化合物

6)

向烧瓶中依次加入化合物 1-溴 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (1.37 g， 5.0 mmol)、碳酸钠水溶液 (2 M， 8.35 mL, 16.7 mmol)和 1， 2-甲氧基乙垸 (50 mL；)。搅拌下，向其加入 4-(4,4,5,5-四丁基 -1,3,2-二氧杂硼垸 -2-基） -2,2,6,6- ^哌啶 -1-羧酸叔丁酯（1.50 g， 4.76 mmol)。将上述悬浮液在氩气氛围下脱气 5min后，向其加入三苯基膦 (0.26 g， 1 mmol) 和醋酸钯 (0.11 g， 0.5 mmol), 85 °C回流 24h。冷却到室温，向其加入乙酸乙酯 (50 mL) 和水（40 mL)，分层。乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到白色固体目标产物（1.37 g，收率 75%)。 MS Calcd. : 382; MS Found: 383 (M+H) +, 405 (M+Na) ⁺o

5、制备 4-(4-氨基 -5-异丙氧基 -2-甲基苯基） -2,2,6,6-^-哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (化合物

7)

向氢化反应瓶中依次加入 4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基） -2,2,6,6-4-哌 ®-l-羧酸叔丁酯（1.30 g, 3.40 mmol)、乙醇（10 mL) 和水（1 mL)。氮气保护下加入 10%钯碳 (0.13 g)。用氢气置换体系 3~4次后，在 1 atm氢气压力下， 40 搅拌反应 5小时。高效液相检测反应完全后，反应液冷却到室温，用硅藻土过滤，乙醇洗涤滤饼。合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到灰白色固体目标产物 (1.16 g，收率： 97%)。MS Calcd. : 352; MS Found: 353(M+H) +。

6、制备 2- (异丙基巯基)苯胺（化合物 9)

在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 2-氨基苯硫酚 (12.52 g, 0.1 mol)、 2-碘丙焼 (18.71 g, 0.11 mol)和乙醇（130 mL)₀ 搅拌下，在 0°C向其慢慢加入叔丁醇钾（14.61 g, 0.13 mol)₀ 升温到室温，反应 4小时， HPLC监测反应基本完全。硅藻土过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯 (200 mL)，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。 MS Calcd. : 167; MS Found: 168 (M+H) ⁺o

⁷、制备 ²,⁵-二氯 -N-(²- (异丙基巯基)苯基)嘧啶 -⁴-胺（化合物 10)

在氮气保护下，向烧瓶中依次加入 2- (异丙基巯基)苯胺 (0.50 g, 3.0 mmol)、 2,4,5-三氯嘧啶（0.37 g, 2.0 mmol)和无水 N， N-二甲基甲酰胺（12 mL；)。搅拌下，在 0°C向其慢慢加入叔丁醇钾 (0.67 g, 6.0 mol )。升温到室温并反应 2小时。将反应液加入到纯水（ 100 mL) 中淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到白色固体目标产物。 MS Calcd. : 314; MS Found: 315 (M+H) ⁺, 337 (M+Na) ⁺。 8、制备 2,⁵-二氯 -N-(²- (异丙基砜基）苯基)嘧啶 -⁴-胺 (化合物 11)

在氮气保护下，向烧瓶中依次加入 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基巯基)苯基)嘧啶 -4-胺 (0.50 g, 1.59 mmoi;>和二氯甲垸 (50 mL；)。搅拌下，向其加入 3-氯过氧苯甲酸 (85%， 0.41 g, 2.0 mmol)。保持室温反应 5小时。加入二氯甲垸 (20 mL)，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱硅胶层析分离纯化得到固体目标产物 C0.33g, 收率： 60%)。 MS Calcd. : 345; MS Found: 346 (M+H) ⁺, 368 (M+Na) +。 1HNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (m, 1Η),7.71-7.76 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H),3.18-3.25 (m, 1H), 1.36 (s, 6H) o

9、制备 4-(4-(5-氯 -4-(2- (异丙基砜基)苯基氨基)嘧啶 -2-基氨基 )-5-异丙氧基 -2-甲基苯基) -2,2,6,6-^-哌啶 -1-羧酸叔丁基酯 (化合物 12)

在氮气保护下，向烧瓶中依次加入 4-(4-氨基 -5-异丙氧基 -2-甲基苯基） -2,2,6,6-4- 哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (353 mg, 1 mmol) 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基）苯基;)嘧啶 -4-胺 (346 mg, 1 mmol)、 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (xantphos, 58 mg, 0.1 mmol)、醋酸钯（18 mg, 0.08 mmol)、碳酸铯 (978 mg, 3 mmol)和四氢呋喃（10 mL)。搅拌下，混合液在氮气充分鼓泡 10min。封管并微波反应，保持 150°C反应 30 min。冷却，加入四氢呋喃稀释，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到固体目标产物 (0.20g, 收率： 30%)。 MS Calcd. : 661 ; MS Found: 662 (M+H) ⁺, 684 (M+Na) +。

10、制备 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧啶 -²,⁴-二胺 (化合物 I³)

在氮气保护下，向烧瓶中依次加入 4-(4-(5-氯 -4-(2- (异丙基砜基)苯基氨基)嘧啶 -2- 基氨基 5-异丙氧基 -2-甲基苯基；) -2,2,6,6- ^哌啶 -1 -羧酸叔丁基酯 (0.18 g, 0.27 mmol)和二氯甲垸 (5 mL)。搅拌下，向其滴加入三氟醋酸 (3 mL)。保持室温反应 1.5小时。加入饱和碳酸钠水溶液，用旋转蒸发仪真空下浓缩反应液。乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经制备 LC-MS分离纯化得到白色固体目标产物 (0.12g, 收率： 80%)。 MS Calcd. : 561 ; MS Found: 562 (M+H) +, 584 (M+Na) +。

另

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.50 g, 1.54 mmol)、2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基）苯基)嘧啶 -4-胺 (0.58 g, 1.69 mmol)和异丙醇 (6 ml)，升温至 85°C反应过夜， HPLC监控反应表明反应基本完全。冷却至室温，搅拌 3小时，固体析出。过滤，冷异丙醇打浆洗涤滤饼得到目标产物盐酸盐。将盐酸盐溶于纯水，慢慢滴加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体目标产物（0.68g，收率：78%)。MS Calcd. : 561 ; MS Found: 562 (M+H)十， 584 (M+Na) 。 ¾NMR (OMSO-d₆ + D₂0, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.24 (s, IH), 7.85-7.83 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.36 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 4.53-4.50(m, IH), 3.45-3.38 (m, IH), 2.94-2.92 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 1.79- 1.64 (m, 4H), 1.21 (d, 6H), 1. 15 (d, 6H)。实施例 2 制备 5-氯 -Ν²-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基)苯基 -Ν⁴-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

11

1、制备 1-溴 -5-(2-ί/-丙 -2 合物 14)

向烧瓶中依次加入化合物 1 -溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯 (468 mg, 2 mmol)和无水 N， N-二甲基甲酰胺 (5 mL)。氮气保护下，向其依次加入碳酸铯 (1 .95 g, 6 mmol)和异丙醇 (240 mg， 4 mmol)。升温到 50 °C，搅拌过夜。冷却到室温后，加水和乙酸乙酯稀释反应液，搅拌 15min后，分层。再用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。经 TLC制备板层析 (展开剂：石油醚 /乙酸乙酯 =10/1， v/v)纯化得到黄色固体目标产物 (468 mg, 收率 85%)。

化合物 14也可以通过以下方法制备得到：

氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 5-溴 -4-甲基 -2-硝基苯酚（194 mg , 0.84 mmol) Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (5 mL；)、对甲苯磺酸异丙酯（150 mg， 0.70 mmol) 碳酸铯 (454 mg， 1.40 mmol), 升温到 60 °C搅拌过夜。冷却到室温后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，静置分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品，经 TLC制备板层析 (展开剂：石油醚 /乙酸乙酯 = 10/1， v/v)纯化得到黄色固体目标产物（140 mg，收率 73%)。 1HNMR (DMSO-^, 400 MHz) δ 8.08(s, lH), 7.46(s, lH)， 2.41(s,3H), 1.28(s,6H)。

2、制备 2,2'-(l,3-二氧戊垸 -2,2-二基)二乙酸二乙酯

0 0

23

22

氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 1,3-丙酮二羧酸二乙酯 (8 g， 40 mmol)、二氯甲垸 (80 mL)和乙二醇 (8.9 mL， 160 mmol) , 降温至 0 ° ONC，滴加三氟化硼*** (7.6 mL，：〔：

60 mmol), 加完在 0 °C继续搅拌 1小时，自然升至室温搅拌过夜。降温至 0 °C，滴加水 (40 mL)，分液，水相用二氯甲垸萃取，合并有机相，用饱和 ο,,食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到黄色液体目标产物 (9 g，收率 92%)。 ^MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 4.20-4.15(q,4H), 4.03(s,4H), 2.96(s,4H), 1.30-1.27(t,6H) ₀

3、制备 2,2'-(l,3-二

氮气保护下，在烧瓶中依次加入氘代氢化锂铝 (510 mg， 12 mmol)和四氢呋喃 (40 mL)，降温至 0 °C，将化合物 2,2'-(1,3-二氧戊垸 -2,2-二基)二乙酸二乙酯（1.5 g， 6 mmol) 溶于四氢呋喃（10 mL)滴加至上述反应液，加完继续在 0 °C搅拌 1小时，自然升至室温搅拌过夜。冰浴将反应液冷至 0 °C，滴加 2 N NaOH水溶液，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到无色液体目标产物 (800 mg，收率 79%)。 1HNMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 4.08(s,4H),3.75(s,2H), 1.99(s,4H)。

4、制备 (1,3-二氧戊垸 -2, 甲磺酸酯

氮气保护下，在烧瓶中依次加入化合物 2,2'-(1 ,3-二氧戊垸 -2,2-二基) -1, 1, Γ, Γ-ί¾-二乙醇（800 mg， 4.81 mmol)、三乙胺（1.15 g， 1 1.38 mmol)和四氢呋喃（16 mL)，降温至 -30 V , 将甲磺酰氯 C1.38 g， 12.03 mmol)溶于四氢呋喃 C2 mL)并滴加至上述反应液，加完后移去干冰浴，自然升至室温搅拌过夜。向反应液中依次加入二氯甲垸和饱和氯化铵溶液，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品，经 TLC制备板层析 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/50， v/v)纯化得到白色固体目标产物（900 mg，收率 58%)。 1HNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 4.00(s,4H),3.05(s,6H)， 2.15(s,4H)。

5、制备 1-苄基 -4-(2,2,6,6

向烧瓶加入 (1,3-二氧戊垸 -2,2-二基;)双 (1, 1-4-乙基 -2, 1-二基;)二甲磺酸酯 (300 mg, 0.89 mmol)和无水乙醇（10 mL；)，搅拌下，向其加入苄胺 (973 mg, 8.90 mmol)。反应液搅拌回流过夜。冷却到室温，加水淬灭反应。二氯甲垸萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩得到粗品。粗品经制备 TLC 分离纯化 (；展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =5/95， v/v)得到目标产物（145 mg,收率 66%)。 ^MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.39-7.3 l(m, 5H)， 3.97(s,4H),3.62(s,2H), 1.80(s,4H)。

6、制备 1-苄基 -2,2,6,6- -哌

向烧瓶中依次加入化合物 1-苄基 -4-(2,2,6,6-ί¾ -哌啶) -乙烯酮缩（135 mg, 0.57 mmol) 和无水甲醇 C5 ml)。均匀搅拌下加入 2M盐酸 p ml, 5.7 mmol),回流搅拌 6h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲垸萃取，无水硫酸钠干燥油相，浓缩，粗品经 TLC制备板层析 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =4/96， v/v)纯化得到黄色油状目标产物 (83 mg，收率 75%)。

7、制备 1-苄基 -1,2,3,6-(2, 甲磺酸酯

向烧瓶中依次加入化合物 1-苄基 -2,2,6,6-4-哌啶 -4-酮（80 mg, 0.41 mmol)和无水四氢呋喃 (5 ml),降温到 -78°C。氮气保护下加入 LiHMDS的四氢呋喃溶液 (0.5 ml, 0.49 mmol , 1M),继续搅拌 30 min后，加入 PhN(Tf)2(175 mg, 0.49 mmol),室温搅拌一小时后回流搅拌 2小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，油相再分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥油相，浓缩，粗品经 TLC制备板层析 (展开剂：乙酸乙酯 /石油醚 =15/85， v/v)纯化得到黄色油状目标产物 (85 mg, 收率 63%)。 1HNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.37-7.30(m, 5H), 5.75(s, lH), 3.65(s,2H), 2.46(s,2H)。

8、制备 1-苄基 -2,2,6,6- -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -1,2,3,6-四氢吡啶向烧瓶中依次加入化合物 1-苄基 -1,2,3,6-(2,2,6,6-ί¾-四氢吡啶) -4-基三氟甲磺酸酯 (85 mg, 0.26 mmol)和二氧六环 (3 ml) ₀ 氮气保护搅拌下加入双联频哪醇硼酸酯 (73 mg, 0.29 mmol), Pd₂(dba)₃ (10 mg),PCy₃ (8 mg)及醋酸钾（38 mg, 0.39 mmol)。升温到 80 °C，搅拌过夜，加水和二氯甲垸萃取，无水硫酸钠干燥油相，浓缩，粗品经 TLC制备板层析纯化得到灰白色固体目标产物 (56 mg, 收率 75%)。

9、制备 1-苄基 -2,2,6,6- -4-(5-(2-</-丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶

氮气氛围下，烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(24丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.24 g,

0.87 mmol), 1 -苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼垸 -2-基) -1 ,2,3,6-四氢吡啶 (0.35 g, 1.13 mmol), 醋酸钯（18 mg, 0.078 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (35 mg, 0.061 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.59 g, 2.62 mmol)和四氢呋喃（8ml)，加完后升至 85°C反应过夜。向反应液中加入纯水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经制备 TLC分离纯化得到目标产物 (0.24g，收率： 75%)。 MS Calcd. : 371 ; MS Found: 372 (M+H) +。

10、制备 2-((2-ί/-丙 - )苯胺二盐酸盐

烧瓶中加入化合物 1 -苄基 -2,2A6-d₄-4-(5-(2-d-丙 -2-基;)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -1 ,2,3,6-四氢吡啶 (0.22 g, 0.59 mmol), 钯碳 (0.022 g, 50%钯含量)和甲醇 (8 ml), 氢气置换三次，升温至 45°C反应 40小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.18g，收率： 95%)。

1 1、制备 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基)苯基)嘧啶 -4-胺氮气保护下，向烧瓶中依次加入 2- (异丙基砜基)苯胺 (0.65 g, 3.29 mmol) 和无水 N， N-二甲基甲酰胺 (6 mL)，冷却到 0°C，向其分批加入氢化钠 (0.20g, 60%, 8.24mmol)，力口完后搅拌 1小时。向其滴加 2,4,5-三氯嘧啶（1.21 g, 6.59 mmol)的 N， N-二甲基甲酰胺 (3 mL)溶液，滴加完后，升到室温并搅拌过夜。将反应液加入到纯水中淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到白色固体目标产物 (0.70g, 63%) oMS Calcd. : 345; MS Found: 346 (M+H) +, 368 (M+Na) +。 1HNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 10.08 (s, IH), 8.65 (d,J=8.4 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 7.94 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.75 (t, J=8.4 Hz, IH), 7.33 (t, J=8.0 Hz, IH), 3.25-3.12 (m, IH), 1.34 (d, 6H)。

12、制备 5-氯 -Ν²-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基）-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基）苯基) -Ν⁴-(2- (异丙基磺

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.180 g, 0.52 mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基）苯基)嘧啶 -4- 胺 (0.198 g,0.57 mmol)和异丙醇 (4 ml), 升温至 85°C反应过夜， HPLC监控表明反应基本完全。冷却至室温，搅拌 3 小时，固体析出。过滤，冷异丙醇打浆洗涤滤饼得到目标产物盐酸盐。将盐酸盐溶于纯水，慢慢滴加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体目标产物（0.176g，收率： 60%) o MS Calcd.: 562; MS Found: 563 (M+H) ⁺, 585 (M+Na) +。 ¹丽 MR (DMSO-i + D₂0, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 3.45-3.38 (m, IH), 3.02-2.98 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.18 (d, 6H), 1.12 (s, 6H)。实施例 3 制备 5-氯 -Ν²-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

1、制备 ²-((²_i/-丙 -²-基)巯 is)

8 15

在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 2-氨基苯硫酚 (0.5 g, 4 mmol)、 2-碘丙垸 (0.75 g, 4.4 mmol)和乙醇 (5 mL) ₀搅拌下，在 0 向其慢慢加入叔丁醇钾 (0.59 g, 5.2 mmol) ₀ 升温到室温，反应 4小时， HPLC监测反应基本完全。硅藻土过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯 (20 mL)，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。 MS Calcd. : 168; MS Found: 169 (M+H) ⁺o

化合物 15也可以通过以下

8 15

在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 2-氨基苯硫酚 (0.105 g, 0.84 mmol)、对甲苯磺酸异丙酯（150 mg， 0.70 mmol) 碳酸铯 (0.681 g, 2.09 mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (5 mL)，升温至 60 °C，反应 20小时， HPLC监测反应完全。反应液中加入纯水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经 TLC层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。 iHNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.37-7.35 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.12 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.74-6.72 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 6.67 (t, J=7.6 Hz, 1H),4.42 (broad, 2H), 1.23 (s, 6H)。

2、制备 2,5-二氯 -Ν-(2-((

15 32

向烧瓶中依次加入化合物 2-((24丙 -2-基)巯基)苯胺 (137 mg, 0.81 mmol)、 2， 4 三氯嘧啶 (299 mg, 1.63 mmol)、二异丙基乙基胺（157 mg, 1.22 mmol)和正丁醇 (4 mL)，升温至 100°C，反应 20小时。反应液浓缩，再加入纯水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经 TLC 分离纯化得到淡黄色固体目标产物（128 mg，收率： 50%)。 ^MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 9.31(s, lH), 8.69-8.67 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, IH), 8.26(s, lH), 7.62-7.60 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H)_: 7.48 (t, J=8.8 Hz, IH), 7.15-7.1 1 (t, J=8.8 Hz, IH), 1.29 (s, 6H)。

3、制备二氯 -N

向烧瓶中依次加入化合物 2,5-二氯 -N-(2-((2 丙 -2-基)巯基)苯基）嘧啶 -4-胺 (290 mg, 0.92 mmol)、 3-氯过氧苯甲酸 (476 mg, 85%, 2.76 mmol)和二氯甲垸 (6 mL)，升温至 40 °C，反应 4小时， HPLC检测反应基本完全。向反应液中加入 5%的碳酸氢钠溶液，再加入纯水，二氯甲垸萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经 TLC分离纯化得到白色固体目标产物 (307 mg，收率： 96%) 1HNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 10.08 (s, IH), 8.65 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.32(s, IH), 7.95-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, IH), 7.75 (t, J=8.4 Hz, IH), 7.34 (t, J=8.0 Hz, IH), 1.33 (s, 6H

4、制备氯 -Ν 丙基氧基）甲基哌啶基）苯基) -Ν 丙

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-4-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.124g, 0.43mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基）砜基）苯基)嘧啶 -4-胺 (0.164 g,0.473 mmol)和异丙醇 (3ml)，升温至 85°C反应 20h。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经 TLC分离 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色固体目标产物（0.070g，收率： 30%)。 MS Calcd. : 563; MS Found: 564 (M+H) ⁺, 586 (M+Na) +。 ^MR DMSO-d₆ + Ό₂0, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 3.00-2.98 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H 实施例制备氯 -N 异丙氧基甲基 - -哌啶基）苯基) -Ν 丙基)磺酰基)苯基)嘧啶二胺；

1、制备 1-苄基 -2,2,6,6-^-4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶

-Ur- 丫

氮气氛围下，烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.30 g, 1.09 mmol), 1-苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼垸 -2-基) -1,2,3,6-四氢吡啶 (0.43 g, 1.42 mmol), 醋酸钯 (22 mg, 0.098 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (45 mg, 0.076 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.74 g, 3.27 mmol)和四氢呋喃 (6ml)，加完后升至 85°C反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经制备 TLC分离纯化得到目标产物 (0.30g，收率： 75%)。 MS Calcd. : 370; MS Found: 371 (M+H) +。

2、制备 2-异丙氧 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐

烧瓶中加入化合物 1-苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶 (0.30 g, 0.81 mmol), 钯碳 (0.03 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次，升温至 45°C反应 40小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.26g，收率： 94%)。

3、制备 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2- 基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.17 g, 0.52 mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基）砜基）苯基)嘧啶 -4-胺 (0.20 g,0.57 mmol)和异丙醇 (5ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经 TLC分离纯化 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v) 得白色固体目标产物（0.10 g，收率： 35%)。 MS Calcd. : 562; MS Found: 563 (M+H) ⁺, 585 (M+Na) ^{+ 1}丽 MR (DMSO-d₆ + D₂0, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 4.52-4.48 (m, IH), 3.00-2.97 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H)。实施例 5 制备 5-氯 -Ν²-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-(ί¾-甲基) -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基) 苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰

按实施例 1 中所述的方法，不同点在于：用 1 -溴 -5-(24丙 -2-基氧基 )-2-甲基 -4-硝基苯 (化合物 14)和 2-((24丙 -2-基)巯基)苯胺 (化合物 15)分别替换 1 -溴 -5-异丙氧基 -2- 甲基 -4-硝基苯 (化合物 5)和 2- (异丙基巯基)苯胺 (化合物 9)，用 1-溴 -5-氟 -2-( -甲基) -4- 硝基苯替换 1-溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯 (化合物 4)从而制得目标化合物。实施例 6 制备 5-氯 -Ν²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2- 基)

1、制备 4- (2H)- 羧酸叔丁基

氮气氛围下，烧瓶中加入化合物 1-氯 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.245 g, 1.07 mmol), 3,6-二氢 -2H-吡啶 -1 -叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯（0.495 g, 1.60 mmol),醋酸钯 (22 mg, 0.096 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (43 mg, 0.075 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.73 g, 3.20 mmol)和四氢呋喃（10ml)，加完后升至 85°C反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经 TLC分离纯化得无色透明液体目标产物（0.29 g，收率： 73%) ^MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.63 (s, IH), 6.80 (s, IH), 5.62 (m, IH), 4.65-4.62(m, IH), 4.08 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (d, 6H)。

2、制备 2-异丙氧 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐

烧瓶中加入化合物 4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1 (2H)- 羧酸叔丁基 (0.29 g, 0.77 mmol), 钯碳 (0.03 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次，升温至 45°C反应过夜。过滤除去钯碳，滤液浓缩得粉红色固体。 iHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.66 (s, IH), 6.61 (s, IH), 4.51-4.48(m, IH), 4.23-4.20 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.73-1.70(m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1 1H), 1.32 (d, 6H)。

向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M,2ml),升温至 55°C 反应 2h， HPLC监控表明反应完全。反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.23g，收率： 94%)

3、制备 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.10 g, 0.31 mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2-d-丙 -2-基）砜基）苯基）嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.34 mmol)和异丙醇 (3ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经 TLC分离纯化 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物 (0.054 g，收率： 31%)。 MS Calcd. : 558; MS Found: 559 (M+H) +, 581 (M+Na) +。 ipiNMR (DMSO-d₆ + D20, 400 MHz) δ 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H)。实施例 7 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2-((ί/₇-异丙基)磺酰基)

1、制备异丙基 4-甲基苯磺酸酯向烧瓶中加入化合物 ί¾-异丙醇（l .Og, 27.74 mmol), 三乙胺 (8.4 g, 83.22 mmol)和二氯甲垸 (150 ml)，升温至 40°C反应两天。向反应液中加入纯水，二氯甲垸萃取三次。合并有机相，依次用碳酸钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离纯化得白色固体目标产物。

2、制备 2-(ί/₇-异丙基巯基)苯胺参照实施例 3第 1步反应步骤，以对甲苯磺酸异丙酯替换对甲苯磺酸 -2- 异丙酯合成得到微黄色油状目标产物。

3、制备 2,5-二氯 -Ν-(2-(

参照实施例 3第 2步反应步骤，以 2-(4-异丙基巯基)苯胺替换 2-((24丙 -2-基)巯基)苯胺合成得到微黄色固体目标产物。

4、制备 2,5-二氯 -Ν-(2

向烧瓶中依次加入化合物 2,5-二氯 -N-(2-( ₇-异丙巯基)苯基)嘧啶 -4-胺 (200 mg, 0.62 mmol)、 3-氯过氧苯甲酸 (379 mg, 85%, 1.87 mmol)和二氯甲垸 (4 mL)，升温至 40°C，反应 6小时， HPLC检测反应基本完全。向反应液中加入 5%的碳酸钠溶液中和至中性，再加入纯水，二氯甲垸萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经制备 TLC分离纯化得到白色固体目标产物 (197 mg，收率： 90%)。 ^MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 10.05 (s, IH), 8.65-8.62 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, IH), 8.30(s, IH), 7.96-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, IH), 7.73 (t, J=8.4 Hz, IH), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H)。

^-氯-^- -异丙氧基 -甲基-^哌啶- 基基 ^- -^^-异丙基赠酰基基) 嘧啶 -2,4-二胺

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.10 g, 0.31 mmol)、 2,5-二氯 -Ν-(2-(ί/₇-异丙基砜基)苯基）嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.34 mmol) 和异丙醇 (3ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经 TLC分离纯化 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物（0.063 g，收率： 36%)。 MS Calcd. : 564; MS Found: 565 (M+H) ⁺, 587 (M+Na) ⁺ 实施例 8 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙基磺酰基

1、制备 4-(5-(2-ί/-丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-羧酸叔丁

氮气氛围下，烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(24丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.30 g, 1.09 mmol), 3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯（0.51 g, 1.64 mmol)，醋酸钯 (22 mg, 0.098 mmol)， 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (44 mg, 0.076 mmol)，磷酸钾三水合物 (0.74 g, 3.27 mmol)和四氢呋喃（10ml)，加完后升至 85°C反应 20h。向反应液中加入纯水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经 TLC分离纯化得无色透明液体目标产物（0.30 g，收率：73%)。 ipiNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ, 7.60 (s, IH), 6.88 (s, IH), 5.62 (m, IH), 4.05 (m, 2H), 3.63 (t: 2H), 2.33 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 6H)。

2、制备 2-((2-ί/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐烧瓶中加入化合物 4-(5 -(2-d-丙 -2-基；)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-羧酸叔丁基 (0.130 g, 0.34 mmol), 钯碳 (0.013 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次，升温至 45°C反应 20h。过滤除去钯碳，滤液浓缩得粉红色固体。

向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M,2ml),升温至 55°C 反应 2h， HPLC监控表明反应完全。反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.106g，收率： 96%)。 ¹丽 MR DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.75(broad, 3Η), 8.99 (broad, 2H), 7.20 (s, IH), 7.03 (s, IH), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30 (s, 6H) o

3、 5-氯 -N²-((2-i/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙基磺酰基) 苯基)嘧啶 -2,4-二胺

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基）苯胺二盐酸盐 (0.107g, 0.43mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基）苯基）嘧啶 -4-胺 (0.164 g,0.473 mmol)和异丙醇 (2.5 ml)，升温至 85°C反应 20h。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经 TLC分离 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色固体目标产物（0.07g，收率： 30%)。MS Calcd. : 558; MS Found: 559 (M+H) +, 581 (M+Na) +。 ¹丽 MR DMSO-d₆ + D₂0, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.45 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.27 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 3.45-3.38 (m, IH), 3.31 -3.29 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.16 (d, 6H), 1.12 (s, 6H)。实施例 9 5-氯 -Ν²-(2-(ί/₇-异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基) 苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

参照实施例 2第 1步反应步骤，以对甲苯磺酸 -4-异丙酯替换对甲苯磺酸 -2- 异丙酯合成得到微黄色油状目标产物。

2、制备 4-(5-(ί/₇- (2Η)-羧酸叔丁基

氮气氛围下，烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(4-异丙氧基) -2-甲基 -4-硝基 (0.30 g, 1.07 mmol), 3,6-二氢 -2H-吡啶 -1 -叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯（0.495 g, 1.60 mmol),醋酸钯 (22 mg, 0.096 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (43 mg, 0.075 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.73 g, 3.20 mmol)和四氢呋喃（10ml)，加完后升至 85°C反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经 TLC分离纯化得无色透明液体目标产物（0.29 g，收率： 70%)

3、制备 2-(ί/₇-异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐

烧瓶中加入化合物 4-(5-(^-异丙氧基) -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-羧酸叔丁基 (0.28 g, 0.73 mmol), 钯碳 (0.028 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次，升温至 45°C反应过夜。过滤除去钯碳，滤液浓缩得粉红色固体。

向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),升温至 55°C反应 2h， HPLC监控表明反应完全。反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.24g，收率： 98%)

4、 5-氯 -Ν²-(2-(ί/₇-异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基)苯基) 嘧啶

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-( -异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.12g, 0.37mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基）苯基）嘧啶 -4-胺（0.14 g,0.40 mmol)和异丙醇 (3 ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC分离 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色固体目标产物。 MS Calcd. : 564; MS Found: 565 (M+H) ⁺, 587 (M+Na) +。实施例 10 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.055g, 0.17mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基）砜基）苯基)嘧啶 -4-胺 (0.066 g,0.19 mmol)和异丙醇(3 ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC分离 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色固体目标产物 (39 mg，收率： 40%)。 MS Calcd. : 559; MS Found: 560 (M+H) ⁺, 582 (M+Na) ⁺ o ¹丽 MR DMSO-d₆ + D₂0, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 7.79-7.77 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, IH), 7.45 (m, IH), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.89 (s, IH), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.16 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。实施例 11 5-氯 -Ν²-(ί/₇-异丙基氧基） -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基）苯基) -

1、制备 1-苄基 -2, ) -1,2,3,6-四氢吡啶

氮气氛围下，烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(^-异丙氧基) -2-甲基 -4-硝基 (0.24 g, 0.71 mmol), 1-苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼垸 -2-基) -1,2,3,6-四氢吡啶 (0.28 g, 0.93 mmol), 醋酸钯（15 mg, 0.064 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (29 mg, 0.050 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.48 g, 2.13 mmol)和四氢呋喃（8ml)，加完后升至 85°C反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经制备 TLC分离纯化得到目标产物 (0.20g，收率： 75%)。 MS Calcd. : 377; MS Found: 378 (M+H) +。

2、制备 2-(ί/₇-异丙盐酸盐

烧瓶中加入化合物 1-苄基 -2,2,6,6-^-4-(5-^₇-异丙氧基 2-甲基 -4-硝基苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶 (0.38 g, 1.01 mmol), 钯碳 (0.038 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次，升温至 45°C反应 40小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.32g，收率： 95%)。

3、 5-氯 -Ν²-(ί/₇-异丙基氧基) -5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基)苯基) -Ν⁴-(2-((ί/₇-异丙基)

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物异丙氧基) -5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4- 基;)苯胺二盐酸盐 (0.09g, 0.27mmol) 2,5-二氯 -N-(2-(^₇-异丙基砜基;)苯基;)嘧啶 -4-胺 (0.1 1 g,0.30 mmol)和异丙醇 (3 ml), 升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC分离 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色固体目标产物 (54 mg，收率： 35%)。实施例 12 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基） -6-ί/-苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

酸盐

向微波反应管依次加入 2-((2 - -丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4-(2,2,6,6-i¾-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 C0.42 g, 1.29 mmol)和重水(；2 mL)，密封反应管，微波条件下加热到 180°C反应

40分钟。减压浓缩得到粗品。粗品加入到氯化氢的异丙醇溶液打浆得到白色固体目标产物 (0.28g,67%)。

2、 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基) -6-ί/-苯

基) -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.087g, 0.30mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基）砜基）苯基)嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.33 mmol)和异丙醇 (3ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC 分离纯化 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物 (0.05g，收率： 30%)。 MS Calcd. : 564; MS Found: 565 (M+H) ⁺, 587 (M+Na) ⁺ o ¹丽 MR DMSO-d₆ + D₂0, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 3.00-2.98 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H) o 实施例 13 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基） -6-ί/-苯基) -Ν⁴

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-4-哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.087g, 0.30mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基）苯基)嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.33 mmol)和异丙醇 (3ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC分离纯化 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物（0.06g，收率： 35%)。 MS Calcd. : 563 ; MS Found: 564 (M+H) ⁺, 586 (M+Na) ⁺ o 实施例 14 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基 )-6-d-苯 -Ν⁴-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

1、制备 2-异丙氧 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基) -6-ί/-苯胺二盐酸盐

向微波反应管依次加入 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-4-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 0.21g, 0.65 mmol)和重水 C2 mL；)，密封反应管，微波条件下加热到 180°C反应 40分钟, 减压浓缩得到粗品。粗品加入到氯化氢的异丙醇溶液打浆得到白色固体目标产物 (0.15g,70%)。 2、制备 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基) -6-ί/-苯基) -Ν⁴-(2-((2-ί/- 丙 -2-基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-

在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4- 基) 苯胺二盐酸盐 (0.070g, 0.21mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基）砜基）苯基)嘧啶 -4-胺 (0.083g,0.24 mmol)和异丙醇 (3ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC分离纯化 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物（0.045g，收率： 38% MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) +, 586 (M+Na) ⁺o 实施例 15 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-基） -苯基) -Ν⁴-(2- (异丙基磺

1、制备 4-溴 -2-((2-ί/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基苯胺 1-苄基 -2,2,6,6- ^哌啶 -4-醇

16

17

依据文献 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137制备得到目标产物。 2、制备 1-苄基 -2,2,6,6- ^

向反应管加入 4-溴 -2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基苯胺 1-苄基 -2,2,6,6- ^哌啶 -4-醇 (l .Og , 5.12mmol)和二氯甲垸（10mL)，冷却到 5 °C，分批加入 Dess-Martin 氧化剂 (2.61g,6.14mmol), 加完后升到室温搅拌 3小时， HPLC监控表明反应基本完全。硫代硫酸钠水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，经制备 TLC分离纯化得到目标产物 (614mg， 62%)

3、制备 1-苄基 -2,2,3,3,5,5,

将 1-苄基 -2,2,6,6-4 -哌啶 -4-酮 (0.26g)溶解在氘氯仿 (CDC1₃， 5mL， 99.9%D)和重水 (5mL， 99.9%D)中，向其加入 1， 5， 7-三叠氮双环 (4.4.0)癸 -5-烯 ()。密封室温搅拌过夜。 HNMR中控反应直至羰基邻位氢峰看不见。向其加入稀盐酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，经制备 TLC分离纯化得到目标产物。 iHNMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.39-7.3 l(m, 5H), 3.61(s, 2H)。

4、制备 4-溴 -2-((2-ί/-丙 -2- 氮气保护下，在烧瓶中依次加入化合物 1-溴 -5-(2- 丙 -2-基氧基 )-2-甲基 -4-硝基苯 (100 mg， 0.36 mmol), 还原铁粉 (306 mg， 5.5 mmol), 醋酸 (2 mL)，室温搅拌过夜。向反应液中依次加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品，经 TLC制备板层析 (展开剂：乙酸乙酯 /石油醚 =1/10， v/v)纯化得到棕色液体目标产物 (70 mg，收率 78%)。 ^MR (DMSO-^, 400 MHz) δ 6.82(s, 1Η), 6.78(s, 1H), 4.70(s, 2H), 2.17(s, 3H), 1.26 (s, 6H)。

5、制备 4-(4-氨基 -5-((2-i/-丙 -2-基)氧基) -2-甲基苯基) -1-苄基哌啶) -4-醇

氮气保护下，向烧瓶中加入化合物 4-溴 -2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基苯胺 (0.37g, 1.5mmol)和四氢呋喃 (5mL)，降温到 -78°C以下，向其加入正丁基锂正己垸溶液

(1.6M,0.94mL, 1.5mmol), 搅拌 5分钟。保持温度低于 -70°C以下，向其滴加三甲基氯硅垸 (0.16g, 1.5mmol)，搅拌 20分钟。保持温度低于 -70°C以下，依次向其加入正丁基锂正己垸溶液 (0.94M,3.12mL, 1.5mmol)和三甲基氯硅垸 (0.18g, 1.7mmol)。加完后，逐渐升温到 -5°C。向其加入正己垸和碳酸氢钠水溶液，分层，正己垸萃取水层。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到化合物 63粗品，未经纯化用于下一步反应。

氮气保护下，将化合物 63粗品溶解在无水四氢呋喃 (3mL)中，降温到 -78°C以下，向其加入正丁基锂正己垸溶液 (1.6M,0.94mL, 1.5mmol)，搅拌 60分钟。保持温度低于 -70°C以下，向其滴加 1-苄基 -2,2,3,3, 5,5,6,6-4-哌啶 -4-酮 (0.25g, 1.3mmoi;)的四氢呋喃 (lmL)溶液，滴加完后，慢慢升到室温并搅拌过夜。向其加入浓盐酸 (0.5mL)，搅拌过夜。饱和碳酸氢钠钠溶液中和至中性。乙酸乙酯萃取。合并有机层，依此用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品。经制备 TLC分离纯化得到目标产物。

6、制备 2-((2-ί/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (^哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐

向烧瓶中加入化合物 4-(4-氨基 -5-((24丙 -2-基)氧基) -2-甲基苯基) -1-苄基哌啶) -4-醇 (0.125 g, 0.34 mmol)、钯碳（15mg， 50%Pd)、浓盐酸和氘代甲醇 (CD₃OD， 8 ml), 氘气置换三次，升温至 40°C， 50 psi下反应 8小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物。

7、制备 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(ί/₉-哌啶 -4-基） -苯基) -Ν⁴-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺

在氮气保护下，向反应管加入化合物 2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4-(ί -哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.050g, 0.15mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基)苯基)嘧啶 -4-胺 (0.063 g, 0.18 mmol)和异丙醇 (2ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC分离纯化 (展开剂：甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物。 MS Calcd. : 567; MS Found: 568 (M+H) ⁺, 590 (M+Na) ⁺。实施例 16 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,3,3, 5,5,6,6-i/_s-哌啶 -4-基) -苯基) -N⁴-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；

1、制备 2-((2-i/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4-(2,2,3,3,5,5,6,6-i/_s-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐

64 67

向烧瓶中加入化合物 4-(4-氨基 -5-((24丙 -2-基)氧基) -2-甲基苯基) -1-苄基哌啶)—4-醇 (0.125 g, 0.34 mmol)、钯碳（15mg， 50%Pd)、浓盐酸和甲醇 (8 ml)，氢气置换三次，升温至 40°C， 50 psi下反应 8小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物。

2、制备 5-氯 -Ν²-((2-ί/-丙 -2-基氧基）-5-甲基 -4-(2,2,3,3, 5,5,6,6-i/_s-哌啶 -4-基） -苯基) -N⁴-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺

在氮气保护下，向反应管加入化合物 2-({2-d-丙 -2-基）氧基）-5-甲基 -4-(2,2,3,3,5,5,6,6-ί¾ -哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.045g, 0.14mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基)苯基)嘧啶 -4-胺 (0.058 g, 0.17 mmol)和异丙醇 (2ml)，升温至 85°C反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备 TLC分离纯化 (展开齐 U :甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物。 MS Calcd. : 566; MS Found: 567 (M+H) +, 589 (M+Na) ⁺o 实施例 17 : 大鼠中的药代动力学评价

8只雄性 Sprague-Dawley大鼠， 7-8周龄，体重约 210g，分成 2组，每组 4只，单次口服给予 5 mg/kg剂量的 (a)对照化合物： 5-氯 -N²-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基）苯基) -N⁴-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺 (CERITINIB)和 (b)试验化合物：实施例 1〜

16制备的化合物，比较其药代动力学差异。

大鼠采用标准词料词养，给予水。试验前 16小时开始禁食。药物用 PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后 0.083 小时， 0.25小时、 0.5 小时、 1 小时、 2小时、 4小时、 6小时、 8小时、 12小时和 24小时。

大鼠吸入***后短暂麻醉，眼眶采集 300 μL血样于试管。试管内有 30 μL 1% 肝素盐溶液。使用前，试管于 60°C烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠***麻醉后处死。

血样采集后，立即温和地颠倒试管至少 5 次，保证混合充分后放置于冰上。血样在 4°C 5000 rpm离心 5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出 100 μL·血浆到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在 -80°C。用 LC-MS/MS 测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进行计算。

从结果可看出，相对于对照化合物，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学 (更高的血药浓度 (例如图 1-图 4)、更长的半衰期、更低的清除率)，因而具有更好的药效学和治疗效果。实施例 18: 本发明化合物对 ALK激酶的体外药效学评价

激酶 ALK抑制作用 IC_5Q的测定

96孔板以包被液 (125 μΐ/ 孔;) 37°C包被过夜，包被液是含有 2.5 μ_§/ 孔的 ALK激酶的多肽底物 [Poly (4: 1 Glu, Tyr) Peptide, 购自 SignalChem] 的 PBS溶液。然后，将各孔用 200μ1的洗涤缓冲液 (含 0.05% 吐温 80的 PBS)洗涤，并放置于 37 °C至少 2小时干燥。

各孔中加入 5 μΐ/ 孔的系列稀释的不同浓度的待测化合物 (实施例 1〜16制备的任一化合物， DMSO溶解），随后加入激酶缓冲液 (25 mM Hepes, pH 7.5 , 5mM MnCl₂， 5mM MgCl₂)， 0.3mM ATP禾 P l OOng/孔重组人 ALK (Abnova公司），至每孔总体积为 ΙΟΟμΙ/孔，在 30 °C反应 15分钟后，除去反应混合液，并用 200μ1的洗涤缓冲液 (含 0.05% 吐温 80的 PBS)洗涤 5次。

对磷酸化的多肽底物的检测采用 ΙΟΟμΙ/孔的小鼠抗磷酸化酪氨酸单克隆抗体 (克隆 4G10, 购自 EMD Millipore公司；)，单抗用含 4% 牛血清白蛋白的 PBS 1 :500稀释。在室温下孵育 30分钟后，除去抗体液，并用 200μ1的洗涤缓冲液 (含 0.05% 吐温 80的 PBS) 洗涤 5次。

加入 Ι ΟΟμΙ/孔的二抗 (；抗小鼠 IgG)，二抗用含 4% 牛血清白蛋白的 PBS 1 : 1000稀释，室温孵育 30分钟，再次如上洗涤各孔。

用 Ι ΟΟμΙ/孔的 ΤΜΒ底物溶液显色，加入 0.18 Μ等体积的 H₂S0₄终止显色反应。最后读取在 450nm或 490nm的吸光度值，并计算 IC50。

结果如表 1所示。可见，本发明所述的化合物对激酶 ALK具有优异的抑制活性和选择性。

表 1

化合物 I 对激酶 ALK的抑制活性 (IC₅o) 实施例 1 <5 nM

实施例 2 <5 nM

实施例 3 <5 nM

实施例 4 <5 nM

实施例 5 <5 nM

实施例 6 <5 nM

实施例 7 <5 nM

实施例 8 <5 nM

实施例 9 <5 nM

实施例 10 <5 nM

实施例 11 <5 nM

实施例 12 <5 nM

实施例 13 <5 nM

实施例 14 <5 nM

实施例 15 <5 nM

实施例 16 <5 nM 实施例 19 药物组合物

化合物（实施例 1-16) 10g

淀粉 140g

微晶纤维素 60g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到 100颗胶囊。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求

1. 一种式 (I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

lb lc 2a 2b 2c 4 6 12 13a

R^la、 R R R R R R\ R R^J、 R R'、 R\ Ri^u 11

、 Ru、 R ,

R

13b r R, 1i33cL- R 1i4aa , 14b 14c R 5 19a

R a , 15b R 17a 17b 18a 18b

R R R R R R

19b

R R^2Qa和 R^2Qb各自独立地为氢、氘或卤素;

8

R^s为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基、一次或多次氘代的或全氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基；

附加条件是 R^la、 R^lb、 R^lc、 R^2a、 R^2b、 R^2c、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰、

14c 15a 15b 17a 17b 18a Ru、 R¹ 、 R¹ R R R R R R R R R¹⁰、 R R R

18b 19a

R R R^iy 1 ²^或1 ²⁽^中至少一个是氘代的或氘。

lc 2a c
2. 如权利要求 1所述的化合物，其特征在于， R^la、 R^1D、 R R R^2b、 R² 2^C禾口 R 各自独立地为氘或氢。

13a 13b 13c 14a 14b
3. 如权利要求 1 所述的化合物，其特征在于， R¹²、 R R R R R 和 1 ^14£各自独立地为氘或氢。

, 15c
4. 如权利要求 1 所述的化合物，其特征在于， R^15a R^15b和 1 ^各自独立地为氘

, 17b 18a , 18b , 19a 如权利要求 1所述的化合物，其特征在于， R¹⁶、 R^17a、 R^17b、 R " R 、 R

R 、 1 ²^和1 ²⁽^各自独立地为氘或氢。
6. 如权利要求 1-5中任一所述的化合物，其特征在于， R⁸分别独立地选自:

氰基、一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、或三氟甲基。
7. 如权利要求 1-5中任一所述的化合物，其特征在于， R⁸是氯。
8. 如权利要求 1-5中任一所述的化合物，其特征在于， R¹²是氘。

中任一所述的化合物，其特征在于 R^20a禾 P R 2²0^Ub
9. 如权利要求 1-5 ， R^19a、 R^{19 b} ¾ 氘,
10. 如权利要求 1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
1 1. 如权利要求 1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
12. 一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求 1 所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
13. 一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求 1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
14. 如权利要求 13所述的药物组合物，其特征在于，它还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、细胞增殖性疾病、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、病毒性疾病、或代谢性疾病的药物。
15. 一种权利要求 1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备抑制蛋白激酶的药物组合物。
16. 如权利要求 15所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
17. 一种权利要求 1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将化合物 A6和化合物 XV进行反应，从而得

R¹⁰ R 17a R 17b R 18a R 18b R^19a R , 1ⁱ9^yb^b 1 2²0^(½a或1 2²0⁽^b的定义同前。
18.如权利要求 17所述的制备方法，化合物 A6由以下步骤制备得到：

(a) 将化合物 IV和化合物 A4进行反应，从而得到化合物 A5 ;

(b 将化合物 A5进行还原反应和脱保护基反应，从而偶联

10

其中， X选自 F Cl Br I OTf; R R 11 R 12 R 13a R 13b R 13c R 14a R 14b

R 18b R 19a R 19b R , 2 ^0a或_T R , 2 ^0b的定义同
19. 如权利要求 17所述的制备方法，化合物 XV由以下步骤制备得到:

(a) 将化合物 X和化合物 XI进行反应，从而得到化合物 XII

(b) 将化合物 XII与化合物 XIV进行反应，从而得到化合物 XIII

(c) 将化合物 XIII进行氧化反应，从而得到化合物 XV 氧化

其中， la 2a 2b X、 X¹、 X²选自 F、 Cl、 Br、 I、 OTs、 OMs、 OTf; R R^1D、 R^1C、 R^za、 R

2c

R R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹的定义同前。
20. 一种式 A6所示的中间体

其中， , 12 13a 14c 15a 15b 15c 16 R¹⁰、 R^u、 R R R R R R R

17a 17b , 18b , 19a , 19b 20a. 20b

R R R^18a、 R " R 、 R^iyb、 1 ²⁽^或1 ²⁽^独立的选自氘或氢，且至少一个是氘, 种式 XV所示的中间

其中， lb lc 2a

R^la、 R^lb、 R R R⁶、 R⁷、 R⁹各自独立地为氢- 氘或卤素，且至少一个是氘； R⁸为卤素 <