CN115677831A - 拟肽类stat降解药物、组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物，具有通式(I)所示的结构，或其立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明同时公开了一种含有上述化合物的组合物、制剂和应用。本发明化合物可降解转录因子STAT3，对Karpas299细胞株具有抗增殖抑制作用，化合物具有较好在肿瘤/血浆AUC之比。
Description
技术领域
本发明涉及一类可降解转录因子STAT3的小分子蛋白降解药物或光学异构体或药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症。
背景技术
JAK-STAT信号通路是重要的肿瘤相关信号通路。细胞表面的细胞因子受体、激素受体或生长因子受体与相应配体结合后，导致胞内的JAK激酶活化，从而诱导下游转录因子STAT磷酸化并形成同源二聚体，从而进入细胞核，启动或抑制一系列肿瘤相关基因的转录。
转录因子STAT调控多种肿瘤相关的基因，如：cMyc、Survivin、BCL-XL、VEGF、HIF、NF-kB等。在肿瘤细胞中常伴随STAT的Gain-Of-Function突变，从而导致通路的过度活化，过度活化的STAT通路会导致：肿瘤细胞增殖、存活增加，突进血管的异常增生，肿瘤细胞的侵袭与迁移，肿瘤免疫逃逸以及维持肿瘤干细胞样。
除此之外，近年来研究发现，STAT3与肿瘤组织的抑制性免疫微环境具有密切的关系。STAT在DC细胞中的过度活化导致其MHCII型分子、共刺激因子表达的下降，从而降低其抗原提呈和T细胞激活能力。在中性粒细胞、NK细胞、效应T细胞中的表达则会降低其对肿瘤细胞的识别、活化和杀伤能力。与此同时，可以促进肿瘤相关的巨噬细胞的M2极化，髓源抑制性细胞的成熟扩增，诱导T细胞向调节性T细胞分化，并诱导肿瘤细胞和上述免疫抑制性细胞的PD-L1表达量增加，从而形成抑制性免疫微环境，促进肿瘤免疫逃逸。
综上所述，JAK-STAT信号通路可以通过多种途径促进肿瘤的增殖，因此是潜在的抗肿瘤药物开发靶标。
近年来虽有多个小分子STAT3抑制剂被报道，但是由于其药效欠佳，至今没有药物获得上市批准。因此亟需开发新一代强效STAT3抑制分子。
近年来靶向蛋白降解技术(PROTAC)取得了重大的进展，该技术通过诱导靶蛋白泛素化从而实现靶蛋白降解。采用该技术的药物，无需持续占据靶蛋白，催化浓度即可实现靶点降解。因此开发针对STAT3的靶向降解分子，有望解决目前小分子STAT3抑制剂药效不足的缺陷。
发明内容：
本发明的目的是提供一种新颖的、未见文献报道的具有高效STAT3降解活性的STAT3降解分子及其光学异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种包括上述化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明同时提供了一种上述化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗从具有STAT3降解活性的STAT3降解分子中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。
本发明的所述化合物对治疗和预防STAT3的降解提供益处的疾病和病症有效果，可用于治疗多种疾病、障碍。
为实现上述目的，本发明提供了如通式(I)的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
E3表示一种可以结合E3泛素连接酶的化学配体；
Linker具有以下结构：
-T1-L1-T2-Cyc1-T3-L2-T4-Cyc2-T5-L3-T6-Cyc3-T7-L4-T8-；T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8选自：不存在、-O-、-S-、-NRa-；
Ra独立选自：H、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基，取代基选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、卤素、-CN、-OMe、-OEt、-OiPr、氨基、-OH；
L1、L2、L3、L4独立选自：不存在、化学键、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基。烷基、烯基、炔基可被氧代、烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
Cyc1、Cyc2、Cyc3独立选自：不存在、3-12元杂环、苯环、5-12元芳杂环、3-12元环烷、3-12元环炔、3-12元环烯，其杂环、苯环、芳杂环、环烷、环炔、环烯可被烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
STAT表示一种可以结合转录因子STAT的化学配体。
作为优选，本发明公开的化合物，其中E3 Ligand选自：
更进一步得，本发明公开的化合物，其中E3 Ligand选自：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
进一步地，本发明公开的化合物，具有通式I的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
E3表示一种可以结合E3泛素连接酶的化学配体，选自以下结构：
Linker具有以下结构：
-T1-L1-T2-Cyc1-T3-L2-T4-Cyc2-T5-L3-T6-Cyc3-T7-L4-T8-；
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8选自：不存在、-O-、-S-、-NRa-；
L1、L2、L3、L4独立选自：不存在、化学键、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、烷基、烯基、炔基可被氧代、烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
Cyc1、Cyc2、Cyc3独立选自：不存在、3-12元杂环、苯环、5-12元芳杂环、3-12元环烷、3-12元环炔、3-12元环烯，其杂环、苯环、芳杂环、环烷、环炔、环烯可被烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
STAT表示一种可以结合转录因子STAT的化学配体，具有以下结构：
其中：
X1选自：NH、S、O、NR11；
X2选自：CH、N、CR12；
X3选自：CH、N、CR13；
X4选自：CH、N、CR14；
X5选自：CH、N、CR15；
Y选自：-CH2-、-O-、-NH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-；
Z选自：-CO-、-CH2-、-CF2-、
R1,R1’选自：H、Me、Et、
R4选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4酰基、C1-C4烷基-O-CO-、C1-C4烷基-NH-CO-；
R5选自：Ra、C1-C4烷基-Ra；
R6选自：Rb、C1-C4烷基-Rb；
R7选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基；
R11选自：-Me、-Et、-CF3、-CHF2、-iPr；
R12、R13、R14、R15独立选自：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、-CN；
Ra、Rb独立选自：H、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基，取代基选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、卤素、-CN、-OMe、-OEt、-OiPr、氨基、-OH；
当E3选自结构(B)和(C)时：X2、X3、X4、X5至少有一个为C-CN或Z选自：
当E3选自结构(A)(D)(E)(F)(G)(H)(I)时，STAT不为以下结构：：
进一步地，本发明的化合物，具有通式IIa和IIb的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
Z优选自：-CO-、-CH2-、-CF2-；
Y优选自：CH2、O、NH；
X1优选自：NH、S、NCH3；
R4选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4酰基、C1-C4烷基-O-CO-、C1-C4烷基-NH-CO-；
R5选自对氟苄基、对叔丁基苄基；
W、W’独立选自：N、CH；
Rc、Rc’独立选自：H、F、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、叔丁基、二氟甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CHCH3CF3、-SO2-Me、-SO2-CF3、-SO2-iPr、-NH-SO2-Me、-NH-SO2-CF3、-NH-SO2-iPr、-SO2-NH2、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NH2。更进一步地，本发明的化合物，具有通式IIIa和IIIb的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
R4优选自：H、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、
Rc、Rc’独立优选自：H、F、-CF3。
更进一步地，本发明的化合物，具有通式IVa、IVb、IVc的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
更一步的，本发明的化合物，其特征在于，具有通式Va、Vb、Vc、Vd的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
进一步地，本发明的化合物，具有通式VIa、VIb、VIc、VId的结构：
R1、R1’独立选自：H、-Me、
Z选自：-CO-、-CH2-、-CF2-；
X1选自:NH、S；
W、W’独立选自：N、CH；
Rc选自：H、F、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3；
R4选自：H、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、
E3选自：
R7选自：-Me、-Et、-CF3、-OMe、-OH、-F、-Cl、-CN；
W1、W2、W3独立选自：CH、N。
进一步的，本发明的化合物，具有通式VII的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
Z选自：-CO-，-CF2-；
X1选自：NH、S；
R4选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-CO-、C1-C6烷基-NH-CO-、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基-O-CO-、C1-C6卤代烷基-NH-CO-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-；
R5选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-杂芳基、C1-C6烷基-环烷基、C1-C6烷基-杂环烷基，上述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基均可被一个或多个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基、酰胺基、C1-C6烷基-磺酰胺基、C1-C6卤代烷基-磺酰胺基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、C3-C8环烷氨基、酰基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-、C3-C8环烷氨基、氨基磺酰基、酰基、氨基甲酰基；
E3选自：
R7独立选自：H、F、Cl、-CH3、-OMe、-CN、-CF3。
进一步地，本发明的化合物，其特征在于,具有通式VIIIa～VIIIc的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
R4选自：C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-CO-、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-SO2-。
进一步地，本发明的化合物，其特征在于,具有通式IX的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
X1选自：NH、S；
W1选自：N、CH；
Rc选自:H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CHCH3CF3、-SO2-Me、-SO2-CF3、-SO2-iPr、-NH-SO2-Me、-NH-SO2-CF3、-NH-SO2-iPr、-SO2-NH2、-CN、-OMe、-OH、-COOH、-CONH2、-NH2。
E3 ligase选自：
R7独立选自：H、F、Cl、-CH3、-OMe、-CN、-CF3。
进一步地，本发明的化合物，其特征在于,具有通式X的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
Z选自：-CO-、-CH2-、-CF2-；
X1选自:NH、S、O；
R16选自：H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、酰胺基、磺酰基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基；作为优选，R16选自氟、叔丁基；
r选自：0、1、2、3；
E3选自：
R7独立选自：H、F、Cl、-CH3、-OMe、-CN、-CF3。
进一步地，本发明的化合物，其特征在于，具有通式(Xa)的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
Z选自：-CO-、-CH2-、-CF2-；
X1选自:NH、S、O；
V选自：-CH2-、-CO-、-NH-、-O-、-CF2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基；
R16选自：H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、酰胺基、磺酰基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基；作为优选，R16选自氟、叔丁基；
r选自：0、1、2、3；
E3选自：
R7独立选自：H、F、Cl、-CH3、-OMe、-CN、-CF3。
当V选自O，E3不为以下结构：
Linker选自以下结构：不存在，
Z1、Z2、Z5、Z6独立选自：CH、N；
Z3、Z4独立选自：不存在、-NRd-、-O-；其中Z3和Z4不可同时不存在；
Rd选自：H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；
m1、m2、m3、m4、m5、m6独立选自：0，1，2，3，4，5，6；
v、v’选自：CH、N；
n、n’独立选自1-4的整数；
m选自:0-10的整数；
o选自:0-4的整数；
作为优选，Linker选自：
o选自1、2、3、4；
o’选自1、2、3、4；
o”选自1、2、3、4；
p选自1、2、3、4；
p’选自1、2、3、4；
q选自1、2、3、4；
q’选自1、2、3、4；
#表示连接E3部分。
作为优选，所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物：
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 001
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 002
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(((4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸003
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(((4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙基)环己基)甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 004
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 005
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((二(3-三氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 006
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 007
(2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰基)磷酸 008
(2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰基)磷酸 009
(2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((二(吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰基)磷酸 010
(3-(2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)氧杂环丁-3-基)磷酸 011
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-3-氰基吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸012
((2-((5S,10aR)-8-((2S)-5-氨基-1-((2S)-1-((7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚-6-炔-1-基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 013
((2-((5S,10aR)-8-((2S)-5-氨基-1-((2S)-1-((7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 014
((2-((5S,10aR)-8-((2S)-5-氨基-1-((2S)-1-((8-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)辛基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 015
((2-((5S,10aR)-8-((2S)-5-氨基-1-((2S)-1-((8-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)辛-7-炔-1-基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸016
((2-((5S,10aR)-8-((2S)-5-氨基-1-((2S)-1-((4-(1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)丁基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 017
((2-((5S,10aR)-8-((2S)-5-氨基-1-((2S)-1-((5-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)戊基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 018
((2-((5S，10aR)-8-((2S)-5-氨基-1-((2S)-1-((8-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)辛基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 019
((2-((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚-6-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 020
((2-((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)壬酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 021
((2-((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)丁酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 022
((2-((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)丁酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 023
((2-((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)丙酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 024
((2-((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-((二(3-氟苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丁酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 025
((2-((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)戊-4-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 026
((2-(((5S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(1-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)戊-4-炔-1-基)哌啶-4-羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 027
(2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酰基)磷酸 028
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 029
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 030
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(((4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)环己基)甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 031
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(((4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己基)甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 032
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 033
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 034
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 035
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 036
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((S)-1-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 037
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 038
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 039
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-((2-(2-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 040
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 041
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 042
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 043
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-((6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)己基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 044
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-((6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)己-5-炔-1-基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 045
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 046
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((3-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 047
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((S)-1-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 048
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2--2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 049
(2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸 050
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-((2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 051
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 052
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-((2-(2-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 053
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-5-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-f氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 054
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-yl)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-5-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 055
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-5-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 056
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-5-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 057
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1r,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 058
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((二(吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)庚-6-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 059
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代并-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 060
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 061
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-amino-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)庚-6-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 062
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(3-(2,4-二氧代t四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 063
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(3-(((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 064
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(3-(((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 065
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(3-(((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 066
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 067
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 068
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 069
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 070
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 071
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 072
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙氧)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 073
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 074
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁-3-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 075
2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁-3-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 076
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁-3-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 077
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁氧)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 078
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 079
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙氧)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 080
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基l)-3-(甲氧羰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 081
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧羰基)-66-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 082
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 083
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(异丙基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 084
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)辛酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸085
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 086
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-异丙基苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 087
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)辛酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 088
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 089
((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)苯基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 090
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(3-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁-3-炔-1-基)氧)氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 091
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁氧)氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸092
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-5-基)丙氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 093
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-5-基)丁氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 094
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 095
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丁-3-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 096
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 097
((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 098
((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 099
((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸 100
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 101
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸 102
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸 103
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 104
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 105
((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丁-3-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 106
((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 107
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸108
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 109
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 110
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 111
((2-(((5S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟苯基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 112
((2-(((5S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 113
((2-(((5S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 114
((2-(((5S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 115
((2-(((5S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 116
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 117
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-(1-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 118
((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(叔丁基)苯基)-1-(1-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 119
(2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-(1-(8-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)辛-7-炔酰基)-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸 120
((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-(1-(8-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)辛-7-炔酰基)-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸121
术语说明
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本发明参考的所有专利文献、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本发明中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本发明中，除非另有说明，使用的单数包含复数。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
“取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“Ci-Cj”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，C1-C4，C1-C10，C3-C10等。
本发明所用术语“E3 ligase”和”E3”均表示一种可以结合E3泛素连接酶的化学配体。
本发明所用术语“烷基”是指含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、1-己基、2-己基等。烷基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“烯基”是指含至少一个C＝C双键的直链或支链的烃链基团，包括但不限于C2-C10烯基，C2-C8烯基等，优选为乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二-烯基等。烯基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基。
本发明所用术语“炔基”是指含至少一个C≡C叁键的直链或支链的烃链基团，包括但不限于C2-C8炔基，C2-C6炔基等，优选为乙炔基、丙炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基。
本发明所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘,优选氟、氯或溴。
本发明所用术语“卤代”指被同一个原子或不同原子被卤素取代，可以取代一次也可以取代多次，如二取代或三取代。
本发明所用术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性单价烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。环烷基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“环烯”、“环烯基”是指具有三至十二个碳原子且至少含有一个C＝C双键的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性单价烃基，包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。环烯、环烯基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C3-C12环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“环炔”、“环炔基”是指具有三至十二个碳原子且至少含有一个C≡C叁键的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性单价烃基，包括但不限于环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。环炔、环炔基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C3-C12环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“杂环基”、“杂环烷基”是指具有3至12个环原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性环基，具有一个及以上选自N、O、S的杂原子，且可有一个或多个化学键为双键或三键。杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基等。杂环基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“芳基”是指具有6到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团(其中一个稠合环可以部分饱和)，包括但不限于苯环、萘环、蒽环、茚环、二氢茚基(茚满基)等。芳基可以是无取代或取代的，可以是单取代(比如邻位、间位、对位取代)，也可以是双取代或者三取代等，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、C3-C12杂环基。
本发明所用术语“芳杂环”、“杂芳基”指具有5到14个环原子的单环或稠合多环基团(其中一个稠合环可以部分饱和)，相当于上述“芳基”中一个或多个碳被杂原子例如N、O、S等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑等。杂芳基可以是无取代或单取代或多取代的，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为D(氘)、卤素、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、羟基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“烷氨基”是指烷基-NH-，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氨基”的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基等。“烷氨基”还包括取代烷氨基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基，取代基可以取代在烷基上也可以取代在N上。
本发明所用术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等。“烷氧基”还包括取代烷氧基基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“环烷氨基”是指环烷基-NH-，其中环烷基如上所定义。“环烷氨基”还包括取代环烷氨基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基，取代基可以取代在烷基上也可以取代在N上。
本发明所用术语“环烷氧基”是指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。“环烷氧基”还包括取代环烷氧基，其取代基可为D、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8羟烷基、卤代C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氨基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“卤代烷基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的直链或支链烷基，其中“烷基”如上所定义。本发明所用“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、四氟乙基、五氟乙基、1,1,1-三氟丙-2-基等。“卤代烷基”可被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“卤代烷氧基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的羟烷基基团，其中烷氧基如上所定义。“卤代烷氧基”可被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“卤代烷氧基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的羟烷基基团，其中烷氧基如上所定义。“卤代烷氧基”可被卤素取代一次或多次。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明所述的化合物包括其某个原子被同位素取代后的化合物。同位素指具有相同原子序数不同原子质量的原子。如氢的同位素包括氘和氚。本发明所述的化合物组成的原子中，一个或多个原子可被天然或非天然的同位素取代。如有的实施例中的氢原子可被一个或多个氘原子取代。包含同位素原子的化合物的合成方法为现有已知技术。
本发明提供了一种药物制剂，包含至少一种活性组分，所述活性组分是如上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。所述药物制剂包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的BTK抑制剂化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，包括上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。本发明所述的药物组合物可以是上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种与其他化合物组成，或者上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种组成。
另一方面，本发明提供的本文公开的通式I～通式XI所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐治疗从降解STAT3中获益的疾病、障碍或病症中的应用。
在进一步优选的方案中，本发明提供的是通过给予有需要的治疗者一种含有治疗有效量的至少一种化合物的组合物、从而降解所述受治疗者的STAT3的方法，其中所述化合物的结构式为通式I～通式XI。在一些实施方式中，有需要的受治疗者癌症。
在进一步的实施方式中，有需要的受治疗者罹患癌症，所述癌症包括但不限于：
血液***恶性肿瘤，包括淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘区B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、AML、CML、多发性骨髓瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
自身免疫疾病或病症，包括单一器官或单一细胞类型自身免疫病症，例如桥本甲状腺炎、自身性免疫溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性***、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬变、慢性侵袭性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病、涉及全身性自身免疫病症的那些(例如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、莱特尔综合征、多肌炎皮肌炎、***性硬化病、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮)以及其它O细胞(体液)型或T细胞型自身免疫病(包括寇甘综合征)、强直性脊椎炎、Wegener’s氏肉芽肿、自身免疫性脱发、I型糖尿病或幼年发病型糖尿病或甲状腺炎；
实体瘤包括，包括消化道/胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)、***和乳腺癌、卵巢癌、***癌、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤(包含口腔和转移性黑色素瘤)、卡波西肉瘤、甲状腺癌、视网膜母细胞癌、横纹肌肉瘤；
本发发明人通过实验证实，本发明化合物可降解转录因子STAT3。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对Karpas299细胞株具有抗增殖抑制作用。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物具有较好在肿瘤/血浆AUC之比。
具体实施方式：
中间体1的合成：
中间体1的合成参考专利文献WO2020198435A1中类似中间体的合成方法得到。ESI-MS:m/z＝869[M+H]+。
中间体2的合成
第一步:
将Boc-L-焦谷氨酸甲酯(10g,41.11mmol，1equiv)溶解于甲醇(100mL)中并冷至-10℃，分批加入硼氢化钠(2.19g,57.55mmol,1.4equiv)，反应液于-10℃搅拌1小时，TLC检测反应完毕。在0℃下向反应液中慢慢加入水(80mL)，搅拌约半小时后，混合溶液用EA(100mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干燥得1-(叔丁基)2-甲基(2S)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(8.9g,36.28mmol,收率88.2％)，粗品直接进行下一步反应。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝246.1。
第二步：
将1-(叔丁基)2-甲基(2S)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(25.6g,104.38mmol,1equiv)溶解于无水甲醇(250mL)中并于室温下加入对甲苯磺酸(3.60g,20.88mmol,0.2equiv)。反应液于室温下搅拌18小时，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，粗产品柱层析(PE:EA＝85:15,v/v)得1-(叔丁基)2-甲基(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(24.74g,95.40mmol,收率91.4％)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝260.1。1H NMR：(400MHz,CDCl3):δ5.36–5.16(m,1H),4.42–4.25(m,1H),3.81–3.73(m,3H),3.53–3.37(m,3H),2.53–2.29(m,1H),2.23–1.80(m,3H),1.54–1.43(m,9H)。
第三步：
将1-(叔丁基)2-甲基(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(10.0g,38.56mmol,1equiv)和烯丙基三甲基硅烷(13.22g,115.70mmol,3equiv)混合于DCM(200mL)中，然后混合溶液冷却至-72℃，氮气保护下于-72℃滴加入三氟化硼***(5.47g,38.56mmol,1equiv)。滴完反应液于-72℃搅拌1小时，TLC检测反应完毕。于-72℃下向反应液滴加水(100mL)，混合液升至室温，然后分液，有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(PE:EA＝10:1,v/v)得1-(叔丁基)2-甲基(2S)-5-烯丙基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.3g,19.68mmol,收率:51％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝270.2。1H NMR：(400MHz,CDCl3)：δ5.86–5.72(m,1H),5.11–5.02(m,2H),4.37–4.19(m,1H),4.00–3.81(m,1H),3.74–3.71(m,3H),2.76–2.53(m,1H),2.26–2.14(m,2H),2.01–1.89(m,2H),1.81–1.71(m,1H),1.47–1.40(m,9H)。
第四步：
将1-(叔丁基)2-甲基(2S)-5-烯丙基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(4.6g,17.08mmol,1equiv)溶解于DCM(40mL)中，并于室温下加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(21mL，168mmol，9.8equiv)。反应液于室温下搅拌3小时，TLC检测反应完毕，浓缩蒸发反应液，剩余物真空干燥得甲基(2S)-5-烯丙基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(3.52g,17.11mmol,crude)。
第五步：
将甲基(2S)-5-烯丙基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(3.52g,17.11mmol,1equiv)和(S)-3-((苄氧基羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(5.79g,17.11mmol,1equiv)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，然后于10℃下加入N,N-二异丙基乙胺(6.63g,51.34mmol,3equiv)搅拌5分钟，然后HATU(6.83g,17.97mmol,1.05equiv)于10℃下分批加入，加毕反应液于室温搅拌18小时。反应液倒入水中(100mL),用EA(50mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(PE:EA＝2:3,v/v)得甲基(2S)-5-烯丙基-1-((S)-3-((苄氧基)羰基氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯(6.50g,13.28mmol,收率:77.6％)LC-MS:(ESI)[M+H]+＝490.3，tR＝15.547min。
第六步：
将甲基(2S)-5-烯丙基-1-((S)-3-((苄氧基羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯(1.72g,3.51mmol,1equiv)溶解于DCM(60mL)，反应液冷却至-78℃，臭氧通入反应液至反应液变为浅蓝色，停止臭氧通入。TLC检测原料消失新点生成。向反应液中通入空气除去多余的臭氧并于-78℃加入三乙胺(7.46g,73.78mmol,21equiv)，加毕，反应液升至室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。浓缩蒸发反应液，粗品柱层析(PE:EA＝2:3,v/v)得甲基(2S)-1-((S)-3-((苄氧基羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-5-(2-氧代乙基)吡咯烷-2-羧酸酯(1.30g,2.64mmol,收率:75.2％)。
第七步：
将甲基(2S)-1-((S)-3-((苄氧基羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-5-(2-氧乙基)吡咯烷-2-羧酸盐(1.3g,2.64mmol,1equiv)溶解于异丙醇(20mL)中，然后加入钯碳(130mg,10％wt)，加毕反应液在氢气氛围下(1atm)室温搅拌18小时。LCMS检测原料消失，脱Cbz产物为主产物。反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤(10mL×3)，滤液浓缩干燥，粗品溶解于THF(100mL)，于室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.68g,7.94mmol,3equiv)。加毕反应液室温搅拌18小时，LCMS检测反应完毕。向反应液中加入饱和食盐水(20mL)并搅拌半小时，减压蒸发除去THF，水相用氯仿/异丙醇混合溶液萃取(氯仿：异丙醇＝3:1，20mL×3)，有机相干燥旋干，粗品柱层析(EA:MeOH＝20:1,v/v)得中间体2：(5S,8S,10AR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(270mg,0.79mmol,收率30％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝342.2,tR＝0.895min。1H NMR：(400MHz,CDCl3)：δ5.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),4.54(t,J＝8.8Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),3.77(s,3H),3.25-3.18(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.74(dd,J＝13.6,10.8Hz,1H),2.40-2.33(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.90-1.79(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.42(s,9H).
中间体3的合成
第一步：
将(5S,8S,10AR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(220mg,0.64mmol,1equiv)和三乙胺(130mg,1.29mmol,2equiv)混合于DCM(5mL)中并冷至0℃，于氮气保护分别滴加入2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(152mg,0.71mmol,1.1equiv)。滴加完毕，反应液升至室温搅拌18小时。将反应液蒸干，粗品柱层析(PE:EA＝7:3,v/v)得(5S，8S，10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(150mg,0.37mmol,收率:50％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝406.2。1H NMR：LYQ9906-007-P1(400MHz,CDCl3)：δ5.88(d,J＝56.0Hz,1H),5.64(d,J＝7.2Hz,1H),4.50–4.43(m,2H),4.34–4.28(m,1H),3.75(s,3H),3.18–3.01(m,5H),2.87–2.80(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.17–2.07(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.83–1.78(m,1H),1.73–1.69(m,1H),1.42(s,9H).
第二步：
将(5S，8S，10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(880mg,2.17mmol,1equiv)溶解于THF(12mL)中，并于室温下加入氢氧化锂(312mg,13.02mmol,6equiv)的水溶液(4mL)，加毕，反应液于室温下搅拌4小时，反应液加水(10mL)稀释，于低温下减压浓缩除去THF，水相于0℃加入稀盐酸(1N)调节pH＝7,并用氯仿/异丙醇混合溶剂萃取(氯仿：异丙醇＝3:1,15mL×6),萃取液用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥得(5S，8S，10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸(800mg,2.04mmol,收率98.7％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝392.2。
中间体4的合成
第一步:
取单口瓶，加入1-氟-4-碘-2-硝基苯(10g,37.5mmol,1equiv.)，(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐(10.7g,44.9mmol,1.2equiv.),三乙胺(11.4g,112.5mmol,3equiv.)加入THF(200mL)和MeOH(100mL)。混合物换气三次，然后在室温下搅拌48小时。反应液加入水(200mL)，用二氯甲烷萃取三次(200mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝20:1,v/v)纯化即得中间体4-1：(S)-叔丁基5-氨基-4-((4-碘-2-硝基-苯基)氨基)-5-氧代戊酸酯(9g,20mmol,收率53％)。LC-MS:(ESI)[M-56+H]+＝393.6tR＝1.74min。1H NMR:HSY10178–011–P1(400MHz,DMSO):δ8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.42(s,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),4.26(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.16–1.95(m,2H),1.36(s,9H).
第二步:
取单口瓶，加入中间体4-1(6g,13.4mmol,1equiv.)，铁粉(3.74g,66.8mmol,5equiv.)，氯化铵(2.93g,66.8mmol,5equiv.)加入乙醇(100mL)和水(100mL)。混合物换气三次，加热至80℃搅拌1小时。TLC显示反应完全，反应液冷却至室温，用布氏漏斗加入硅藻土抽滤除去铁粉，然后加入水(100mL)萃取滤液三次(100mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1,v/v)纯化即得(S)-叔丁基5-氨基-4-((2-氨基-4-碘苯基)氨基)-5-氧代戊酸酯(3.8g,9.07mmol,收率67.6％)。1HNMR:(400MHz,DMSO)δ7.42(s,1H),7.09(s,1H),6.87(d,J＝1.9Hz,1H),6.74(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.14(d,J＝8.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.70-3.57(m,1H),2.44-2.28(m,2H),2.06-1.83(m,2H),1.41(s,9H).
第三步:
取单口瓶，加入(S)-叔丁基5-氨基-4-((2-氨基-4-碘苯基)氨基)-5-氧代戊酸酯(3.8g,9.07mmol,1equiv.)，加入二氯甲烷(60mL)，N,N-二异丙基乙胺(3.51g,27.21mmol,3equiv.)，冰浴下缓慢加入三光气(672mg,2.27mmol,0.25equiv.)。混合物换气三次，然后在室温下搅拌4小时。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取三次(60mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1,v/v)纯化即得(S)-叔丁基5-氨基-4-(5-碘代-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氧代戊二酸酯(3.2g,7.2mmol,收率79.4％)。LC-MS:(ESI)[M-56+H]+＝389.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),7.53(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),2.39–2.28(m,1H),2.20–2.06(m,2H),2.04–1.94(m,1H),1.34(s,9H).
第四步:
取单口瓶，加入(S)-叔丁基-5-氨基-4-(5-碘代-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氧代戊二酸酯(3.2g,7.2mmol,1equiv.)，碳酸铯(2.8g,8.64mmol,1.2equiv.)，加入乙腈(40mL)，然后加入碘甲烷(5.1g,36mmol,5equiv.)。混合物换气三次，然后升温至85℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(60mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1,v/v)纯化即得(S)-叔丁基5-氨基-4-(5-碘代-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氧代戊二酸酯(2g,4.36mmol,收率60.6％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝459.8。1H NMR：(400MHz,DMSO)：δ7.55(s,1H),7.51(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(dd,J＝10.2,4.8Hz,1H),3.33(s,3H),2.43-2.30(m,1H),2.21-2.06(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.33(s,9H).
第五步:
取单口瓶，加入(S)-叔丁基5-氨基-4-(5-碘代-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氧代戊二酸酯(2g,4.36mmol,1equiv.)，加入四氢呋喃(200mL)，冰浴下缓慢加入叔丁醇钾(978mg,8.72mmol,2equiv.)。混合物换气三次，然后在冰浴下搅拌1小时。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取三次(100mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1,v/v)纯化即得3-(5-碘代-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1g,2.6mmol,收率59.6％)。LC-MS:(ESI)[M-56+H]+＝330.0。1H NMR:(400MHz,DMSO):δ11.13(s,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.34(s,3H),2.97-2.82(m,1H),2.76-2.59(m,2H),2.09-1.99(m,1H).
中间体5的合成
参考中间体4的合成，第一步中的1-氟-4-碘-2-硝基苯用1-溴-3-氟-2-硝基苯替换。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝338。
中间体6的合成
参考中间体3的合成，在第一步反应中通过中间体2与Cbz-Cl反应，随后脱甲酯得到中间体6。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝462.2。
中间体7的合成
第一步:
取单口瓶，加入4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,8.1mmol,1equiv.)，加入DCM(30mL)，在0℃缓慢加入邻苯二甲酸二甲酯(10.45g,24.3mmol,3equiv.)。混合物换气三次，然后在室温搅拌4小时。TLC显示反应完全。向反应液中缓慢滴加硫代硫酸钠和碳酸氢钠的饱和溶液各30mL，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(PE:EtOAc＝4:1,v/v)纯化即得4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g,6.6mmol,收率：80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),3.99–3.88(m,2H),2.75–2.57(m,2H),2.50–2.44(m,2H),1.64–1.58(m,2H),1.50–1.45(m,2H),1.40(s,9H),1.37–1.26(m,1H),1.00–0.91(m,2H)。
第二步:
取单口瓶，加入4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g,6.6mmol,1equiv.)，加入MeOH(30mL)，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.3g,33mmol,5equiv.)。混合物换气三次，然后在室温搅拌3小时。反应液冷却至室温，然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(PE:EtOAc＝5:1,v/v)纯化即得4-(丁基-3-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g,5.1mmol,收率：77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.93-3.91(m,2H),2.77(t,J＝2.8Hz,1H),2.71-2.65(m,2H),2.22–2.18(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.56–1.48(m,1H),1.49-1.40(m,11H),1.02-0.91(m,1H).
第三步:
取单口瓶，加入中间体4(1194mg,3.1mmol,1.0equiv.)，四(三苯基膦)钯(358mg，0.31mmol，0.1equiv.)，碘化亚铜(118mg，0.62mmol，0.2equiv.)，三乙胺(1.56g，15.5mmol，5equiv.)、4-(丁基-3-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g,5.1mmol,1.6equiv.)，然后加入二甲基亚砜(8mL)。混合物换气三次，然后在80℃搅拌4小时。反应液冷却至室温,然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝5:1,v/v)纯化即得4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(742mg,1.5mmol)，收率：49％)。LCMS:(ESI)[M+1]+＝495.3。
第四步：
取单口瓶，加入4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(742mg,1.5mmol,1equiv.)，加入DCM(10mL)，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(513mg,4.5mmol,3equiv.)，然后在室温搅拌1小时。反应液冷却至室温,然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用柱层析纯化得3-(3-甲基-2-氧代-5-(4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(414mg,1.05mmol,收率70％)。LCMS:(ESI)[M+1]+＝395.2。
中间体8的合成
第一步：
将6-溴吡啶甲酸(2g，10.00mmol)溶于20mL乙二醇二甲醚中，向体系中依次加入庚-6-炔酸甲酯(1.7g，12.00mmol)、四三苯基膦钯(570mg，0.50mmol)、碘化亚铜(380mg，2.00mmol)、DIPEA(4mL，30.00mmol)，于120℃反应20min。反应结束，过滤，减压浓缩，DCM溶解，经柱层析得6-(7-甲氧基-7-氧代庚-1-炔-1-基)吡啶甲酸1g，收率40％。ESI-MS(M+H)+＝262.0。
第二步：
将6-(7-甲氧基-7-氧代庚-1-炔-1-基)吡啶甲酸(522mg，2mmol)溶于15mL DMF中，向体系依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮(307mg，2.4mmol)，HATU(912mg，2.4mmol)，DIPEA(645mg，5mmol)室温反应2h。反应结束，加水有固体析出，加DCM萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析得白色固体7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)庚-6-炔酸甲酯534mg，收率72％。ESI-MS(M+H)+＝372.1。
第三步：
取单口瓶，加入7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)庚-6-炔酸甲酯(1equiv)，加入DCM(10mL)，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(513mg,4.5mmol,3equiv.)，然后在室温搅拌1小时。反应液冷却至室温,然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩得到7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)庚-6-炔酸。ESI-MS(M+H)+＝358.1。
中间体9的合成
第一步：5-溴苯并噻吩-2-羰基氯
取单口瓶，加入5-溴苯并噻吩-2-羧酸(10g,39mmol,1equiv.)，加入DCM(200mL)，冰浴下缓慢加入草酰氯(15g,117mmol,3equiv.)，然后加入DMF(1mL)。混合物换气三次，然后在室温搅拌2小时。反应结束后将反应液减压蒸馏浓缩获得5-溴苯并噻吩-2-羰基氯直接用于下一步(11g,39mmol,收率100％)。
第二步：5-溴苯并噻吩-2-羧酸苄酯
取单口瓶，加入5-溴苯并噻吩-2-羰基氯(11g,39mmol,1equiv.)，加入DCM(200mL)，冰浴下缓慢加入苯甲醇(51g,46.8mmol,1.2equiv.)和三乙胺(118g，117mmol)。混合物换气三次，然后在室温搅拌1小时。反应液冷却至室温,然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(100mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1,v/v)纯化即得5-溴苯并噻吩-2-羧酸苄酯(9g,26mmol,收率：67％)。1HNMR:(400MHz,DMSO):δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.47–7.40(m,3H),5.42(s,2H).
第三步：5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸苄酯
取一封管，将5-溴苯并噻吩-2-羧酸苄酯(4.8g,13.8mmol,1equiv)，N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(244mg,2.8mmol,0.2equiv)，碘化亚铜(263mg,1.38mmol,0.1equiv.)加入1,4-二氧六环(48mL)中。密闭加热至110℃并保持16h。反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干，浓缩物用柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸苄酯(4.8g,12.2mmol收率:88.8％)。LC-MS:(ESI)[M+Na]+＝417。1H NMR:(400MHz,DMSO):δ8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.22-8.19(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.38(m,3H),5.41(s,2H).
第四步：5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸苄酯
取250mL的三口瓶，将锌粉(3.4g,48.7mmol，3equiv)均匀分散在无水四氢呋喃中，室温下加入二溴乙烷(457mg,2.4mmol,0.05equiv)。氮气保护下加热至50℃并保持15分钟。冷却至室温，加入三甲基氯硅烷(317mg，2.9mmol,0.06equiv)并室温搅拌15分钟。将(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(13.0g,48.7mmol,3equiv)缓慢滴加至上述反应液中。滴完，加热至50℃搅拌1小时。冷却至室温，将溴化亚铜(3.5g,24.4mmol,1.5equiv)迅速加入至上述反应中，并室温搅拌30分钟。将5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸苄酯(6.4g,16.2mmol,1equiv)溶于四氢呋喃(60mL)中，室温下滴加至上述反应液中。滴完，加热至45℃，搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤液旋干。剩余物柱层析(PE:EA＝5:1)得5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸苄酯(2.3g,5.0mmol收率：31％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.48–7.39(m,3H),5.45(s,2H),4.34-4.20(m,2H),1.46-1.30(m,6H).
第五步：5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
取250mL单口瓶，将5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸苄酯(5.8g，12.8mmol，1equiv)溶于甲醇(58ml)加入钯碳(5.8g)用氢气脱气3次。室温搅拌过夜。过滤，滤液旋干，柱层析(PE:EA＝1:1)得化合物5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(1.6g,收率35％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝365.0。1H NMR:(400MHz,DMSO):δ8.30-8.24(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.21–4.10(m,4H),1.26-1.23(m,6H).
中间体10的合成
第一步：5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁酯
将5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸(25.00g，97.24mmol)溶于DMF(200mL)中，加入CDI(20.34g，125.44mmol)，于35℃搅拌0.5h，然后依次加入t-BuOH(32.34mL，436.33mmol)、DBU(17.43mL，114.51mmol)，继续搅拌5h。反应完成，用H2O淬灭，乙酸乙酯萃取(500mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼真空浓缩，得到黄色固体化合物5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁酯19g，收率：62％。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝313.0。
第二步：2-(叔丁氧羰基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
在400mL封管中加入5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁酯(8.00g，25.54mmol)、Pd(AcO)2(1.15g，5.11mmol)、PPh3(4.02g，15.33mmol)、草酸(10.06g，111.8mmol)、DIEA(17.80mL，137.7mmol)、Ac2O(9.71mL，95.07mmol)、DMF(100.mL)，将反应管密封，在100℃下搅拌8小时。反应完成，将体系冷却至室温，用0.5M HCl水溶液淬灭并调节pH为3-5，乙酸乙酯萃取(500mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物用Flash柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到黄色固体化合物2-(叔丁氧羰基)苯并[b]噻吩-5-羧酸7.5g，收率：90％。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝279.1。
第三步：5-((二乙氧基磷酰基)羰基)苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁酯
将2-(叔丁氧羰基)苯并[b]噻吩-5-羧酸(9.00g，32.34mmol)溶于100mL CHCl3中，搅拌并分批加入PC15(7.41g，35.58mmol)(四甲基二丙烯三胺)，然后在室温下搅拌5分钟直至溶液澄清。缓慢滴加P(OEt)3(10.75g，64.70mmol)，在室温下搅拌4小时。反应完成，用冰/水淬灭，DCM(500mL*3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到浅黄色油状5-((二乙氧基磷酰基)羰基)苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁酯粗产物，直接用于下一步反应。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝399.2。
第四步：5-((二乙氧基磷酰基)羰基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
将5-((二乙氧基磷酰基)羰基)苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁酯(15.00g，37.65mmol)溶于150mL DCM中，在25℃通氮气保护下逐滴加入TFA(75mL)并搅拌2h。反应完成，真空浓缩混合物，剩余物用反相Flash柱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40mm，330g；洗脱液A：水(加10mmol/L FA)；洗脱液B：CAN；梯度：20％-55％B 30分钟；流速：85mL/min；检测器：220/254nm；在48％B的条件下收集所需馏分)纯化，减压浓缩得到中间体10白色固体1.5g，收率12％。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝343.0。
中间体11的合成
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟-苯基)丙酸(1132mg，4.0mmol)溶于5mL甲醇中，加入乙二醛三聚体脱水物(348mg，2.0mmol)、2N NH3 MeOH溶液10mL，于室温下搅拌反应15小时。反应完成，减压蒸发溶剂，用EtOAc/饱和食盐水萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到(S)-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟-苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(165mg，0.54mmol)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝306.2。
中间体12的合成
将中间体7(1.0equiv)溶于甲醇(5mL)溶液中，加入10％Pd/C(50mg)，在氢气条件中，室温搅拌1h。过滤除去Pd/C，浓缩蒸发滤液，用EtOAc/饱和食盐水萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到中间体12：3-(3-甲基-2-氧代-5-(4-(哌啶-4-基)丁基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。
实施例001:((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛烷-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(001)
第一步：
将(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(1.0mmol)和(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺(1.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，于室温下搅拌3分钟后，再于10℃分批加入HATU(1.0mmol)，加完反应液升至室温搅拌18小时。反应液倒入水中(20mL)，用EA(20mL*3)萃取，萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析得到001-1：(S)-2-(5-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酰胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯。
第二步：
将001-1(0.6mol)溶解于5mL DCM中并于0℃下加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(1mL,4mmol)。反应液于0℃下搅拌10分钟，浓缩蒸发反应液，剩余物真空干燥得到产物001-2：(S)-2-(2,5-二氨基-5-氧代戊酰胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝340.2。
第三步：
将001-2(0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(211mg,1.64mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，于10℃搅拌下加入HATU(228mg,0.60mmol)，加毕搅拌10分钟，中间体3(0.6mmol)加入上述反应液中，加完反应液升至室温搅拌18小时。反应液倒入水中(20mL)，用EA(10mL*3)萃取，萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(EA:MeOH＝10:1,v/v)得到001-3：2-(5-氨基-2-((5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基l)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛烷-8-酰胺基)-5-氧代戊酰胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝713.3。
第四步：
将001-3(0.4mmol)溶解于THF(4mL)中，并于室温下加入氢氧化锂(2.52mmol)的水溶液(1mL)，加毕，反应液于室温下搅拌4小时，反应液加水(3mL)稀释，于低温下减压浓缩除去THF，水相于0℃加入稀盐酸(1N)调节pH＝5,并用三氯甲烷和异丙醇混合溶剂萃取(三氯甲烷：异丙醇＝3:1,5mL*4),萃取液用饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥得到产物001-4：2-(5-氨基-2-((5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基l)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛烷-8-酰胺基)-5-氧代戊酰胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝685.3。
第五步：
将001-4(0.36mmol)和中间体7(0.36mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.73mmol)和T3P(0.36mmol),加完反应液于室温搅拌18小时。反应液倒入水中(15mL),用EA(5mL*3)萃取，萃取液用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(EA:MeOH＝10:1,v/v)得相应产物001-5：((5S,8S,10aR)-8-((5-氨基-1-((1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基l)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1061.5。
第六步：
将001-5(0.22mmol)溶解于DCM(2mL)中并与室温下加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4mmol)。反应液于室温下搅拌1小时，浓缩蒸发反应液，剩余物真空干燥得相应的脱Boc产物001-6。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝961.4。
第七步：
将001-6(0.35mmol)和中间体9(0.39mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.04mmol)和T3P(0.35mmol)，加完反应液于室温搅拌18小时。反应液倒入水中(15mL),用EA(5mL*3)萃取，萃取液用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(EA:MeOH＝10:1,v/v)得相应产物001-7：((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛烷-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸二乙酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1307.5。
第八步：
将001-7(0.085mmol)溶解于DCM(4mL)中并冷至0℃，于氮气保护下分别滴加入BSTFA(0.85mmol,)和TMS-I(1.27mmol)(三甲基碘硅烷)。滴加完毕，反应液于0℃下搅拌2小时。在低温下将反应液蒸干，剩余物用混合溶剂乙腈/水/三氟乙酸(CH3CN：H2O:TFA＝10:10:3,7mL)溶解，过滤，滤液送制备HPLC得化合物001。LC-MS:(ESI)[M+1]+＝1251.1tR＝0.98min；1H NMR:N210759-016-P2(400MHz,DMSO)：δ11.09(s,1H),8.74-8.64(m,1H),8.33-8.27(m,1H),8.10-8.08(m,2H),8.07(s,1H),7.99-7.75(m,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),7.11-7.00(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.72(m,1H),6.30–6.00(m,1H),5.39-5.32(m,1H),4.97-4.83(m,2H),4.39-4.21(m,6H),4.12-4.10(m,1H),3.34(s,3H),3.20-3.01(m,8H),2.95-2.60(m,6H),2.47-2.37(m,1H),2.17-1.93(m,5H),1.90-1.77(m,2H),1.69-1.07(m,10H),0.97-0.24(m,2H).
实施例002.((2-(((5S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(034)
参考实施例001的合成路线和方法，在第一步中用(S)-2-氨基-3-(4-(叔丁基)苯基)丙酸乙酯替换(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯，得到目标化合物034。(ESI)[M+H]+＝1289。
参考实施例001化合物001的合成方法，完成以下分子的合成：
实施41((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸 107
第一步：
取单口瓶，加入中间体4(1194mg,3.1mmol,1.0equiv.)，四(三苯基膦)钯(358mg，0.31mmol，0.1equiv.)，碘化亚铜(118mg，0.62mmol，0.2equiv.)，三乙胺(1.56g，15.5mmol，5equiv.)、4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g,5.1mmol,1.6equiv.)，然后加入二甲基亚砜(8mL)。混合物换气三次，然后在80℃搅拌4小时。反应液冷却至室温,然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝5:1,v/v)纯化即得107-1：叔丁基4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(745mg,1.5mmol)，收率：49％。LCMS:(ESI)[M+1]+＝497。
第二步：
将叔丁基4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯加入加入DCM(10mL)，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(513mg,4.5mmol,3equiv.)，然后在室温搅拌1小时。反应液冷却至室温,然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用柱层析纯化得107-2：3-(3-甲基-2-氧代-5-(3-(哌啶-4-氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:(ESI)[M+1]+＝397。
第三步：
将叔丁基(1-(4-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(538mg,2mmol)溶于无水的THF(5mL)溶液中，加入4-甲苯磺酰氯(761mg,4mmol)，滴加三乙胺(1mL)溶液，室温下搅拌反应6h,减压回收溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到2-(叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙基4-甲苯磺酸盐。将2-(叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙基4-甲苯磺酸盐(1mmol)、中间体107-2(1.2mmol)溶于无水的DMF溶液中，加入碳酸钾(276mg,2.0mmol)，室温下搅拌过夜，冰浴下，加入氯化铵的水溶液淬灭反应，减压回收溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物叔丁基((2S)-1-(4-(3-(1-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯。LCMS:(ESI)[M+1]+＝648。
第四步：
参考实施例001的合成步骤，得到化合物107:((2-(((5S，10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸，(ESI)[M+H]+＝1239。
参考实施例41化合物107的合成，合成下列化合物。
实施例057.((2-(((5S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨甲酰基)吡啶-2-基)庚-6-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(062)
第一步：
将(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺(25mmol)和(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺(25mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(50mmol),于室温下搅拌3分钟后，再于10℃分批加入HATU(26mmol)，加完反应液升至室温搅拌18小时。反应液倒入水中(500mL)，用EA(150mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析得到产物062-1：(S)-(5-氨基-1-((4-(甲磺酰基)苄基)氨基)-1,5-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝414。
第二步：
将062-1(4.5mmol)溶解于DCM(50mL)中并于室温下加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(10mL，40mmol)。反应液于室温下搅拌3小时，浓缩蒸发反应液，剩余物真空干燥得脱Boc产物062-2：(S)-2-氨基-N1-(4-(甲基磺酰基)苄基)戊二酰胺。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝314。
第三步：
将062-2(2mmol)和中间体6(2.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(6mmol),于室温下搅拌3分钟后，再于10℃分批加入HATU(2.2mmol)加完反应液升至室温搅拌18小时。反应液倒入水中(50mL),用EA(20mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(EA:MeOH＝20:1,v/v)得产物062-3：(5S,8S,10aR)-8-((5-氨基-1-((4-(甲磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-3(4H)-羧酸苄基酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝757。
第四步：
将062-3(3mmol)溶解于DCM(30mL)中并于室温下加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(6.7mL，26.7mmol)。反应液于室温下搅拌3小时，浓缩蒸发反应液，剩余物真空干燥得脱Boc产物062-4：(5S，8S，10aR)-5-氨基-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-3(4H)-羧酸苄基酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝657。
第五步：
将062-4(5mmol)、中间体9(5mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(10mmol)和T3P(5.2mmol)(1-丙基磷酸环酐T3P)，加完反应液于室温搅拌18小时。反应液倒入水中，用EA萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析得相应产物062-5：(5S，8S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-5-(5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-3(4H)-羧酸苄基酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1003。
第六步：
将062-5(2mmol)溶于THF，加入Pd/C 200mg，氢气置换3次后，在氢气气氛下回流6小时。反应结束后硅藻土过滤，除去Pd/C，浓缩反应液得脱Cbz粗品062-6：((2-(((5S，8S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸二乙酯直接投入下一步反应。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝869。
第七步：
将062-6(1mmol)、中间体8(1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(2mmol)和T3P(1.05mmol),加完反应液于室温搅拌15小时。反应液倒入水中,用EA萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析得相应产物062-7：((2-(((5S，8S，10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-3-(7-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)庚-6-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸二乙酯。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1208。
第八步：
将062-7(0.15mmol)溶解于DCM(6mL)中并冷至0℃，于氮气保护下分别滴加入BSTFA(0.15mmol)和TMS-I(1.5mmol)。滴加完毕，反应液于0℃下搅拌2小时。在低温下将反应液蒸干，过滤，制备HPLC得化合物062。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1152。
参考实施例057化合物062的合成方法，完成以下分子的合成
实施例092 STAT3降解活性测试
MOLM16细胞50～100万/孔种于6孔板中。化合物稀释到不同浓度，加入到板中，孵育16小时后，收取细胞。裂解细胞后，用BCA试剂盒测定各孔总蛋白浓度。使用Westernblot或Elisa法测定STAT3的量。根据不同药物浓度下蛋白含量，绘制降解曲线，并计算DC50。
表1本发明化合物对STAT3降解活性
| 编号 | DC<sub>50</sub> | 编号 | DC<sub>50</sub> | 编号 | DC<sub>50</sub> |
| 001 | A | 002 | A | 003 | A |
| 004 | A | 005 | A | 006 | A |
| 008 | A | 010 | A | 011 | A |
| 012 | A | 013 | A | 014 | A |
| 015 | A | 016 | A | 017 | A |
| 018 | A | 021 | A | 026 | A |
| 028 | A | 029 | A | 030 | A |
| 031 | A | 032 | A | 034 | A |
| 035 | A | 038 | A | 039 | A |
| 040 | A | 041 | A | 044 | A |
| 045 | A | 046 | A | 047 | A |
| 048 | A | 049 | A | 050 | A |
| 051 | A | 052 | A | 053 | A |
| 058 | A | 060 | A | 061 | A |
| 063 | A | 083 | A | 087 | A |
| 099 | A | 100 | A | 101 | A |
| 103 | A | 104 | A | 105 | A |
| 107 | A | 110 | A | 112 | A |
| 113 | A | 114 | A | 115 | A |
| 116 | A | 117 | A | 119 | A |
| 120 | A |
A:IC50<30nM；B:IC50>30nM
由表1可知，本发明化合物对STAT3化合物具有显著的STAT3降解活性。
实施例093肿瘤细胞增殖抑制活性
通过测定化合物对Karpas299的细胞增殖的抑制作用，检测化合物对抗肿瘤药效。Karpas299细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中。将细胞按Karpas299 4000/孔的细胞浓度接种于96孔板，37℃，5％CO2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(1000nM,4倍稀释，8个点)的化合物于37℃，5％CO2孵育96小时后每孔加入10uL CCK8。孵育2h后，用酶标仪测量450nm处的吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。
表2本发明化合物对Karpas299细胞的增殖抑制活性
由表2可知，本发明化合物对Karpas299细胞具有显著的增殖抑制作用。
实施例094血浆和肿瘤组织药物暴露量比
取对数生长期的MOLM16细胞，将细胞和Matrigel等体积1:1混合，接种于SCID小鼠右侧腋下，细胞接种量为5×106个/只，制备荷瘤小鼠模型。待小鼠肿瘤长至300-400mm3后，小鼠分组给药，给药剂量10mg/kg，给药方式尾静脉注射，并在相应时间点取血取瘤，取血时间点为0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,8,12,24,48小时，每个时间点3只小鼠。通过LC-MS/MS检测血浆和瘤内药物浓度。并绘制药时曲线，计算血浆和瘤内药物AUC。
表3本发明化合物在肿瘤组织和血浆中的暴露量
| 化合物编号 | 肿瘤组织AUC/血浆的AUC(倍数) |
| 001 | >0.5 |
| 034 | >0.5 |
| 048 | >0.5 |
| 107 | >0.5 |
由表3可知，本发明化合物在肿瘤组织中具有较高的暴露量，可降低药物剂量，具有更好的安全性。
Claims (18)
1.一种化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
E3表示一种可以结合E3泛素连接酶的化学配体；
Linker具有以下结构：
-T1-L1-T2-Cyc1-T3-L2-T4-Cyc2-T5-L3-T6-Cyc3-T7-L4-T8-；
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8选自：不存在、-O-、-S-、-NRa-；
Ra独立选自：H、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基，取代基选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、卤素、-CN、-OMe、-OEt、-OiPr、氨基、-OH；
L1、L2、L3、L4独立选自：不存在、化学键、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基，其中烷基、烯基、炔基可被氧代、烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
Cyc1、Cyc2、Cyc3各自独立的选自：不存在、3-12元杂环、苯环、5-12元芳杂环、3-12元环烷、3-12元环炔、3-12元环烯，其杂环、苯环、芳杂环、环烷、环炔、环烯可被烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
STAT表示一种可以结合转录因子STAT的化学配体。
2.一种化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
E3表示一种可以结合E3泛素连接酶的化学配体，选自以下结构：
Linker具有以下结构：
-T1-L1-T2-Cyc1-T3-L2-T4-Cyc2-T5-L3-T6-Cyc3-T7-L4-T8-；
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8选自：不存在、-O-、-S-、-NRa-；
L1、L2、L3、L4独立选自：不存在、化学键、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基，其烷基、烯基、炔基可被氧代、烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
Cyc1、Cyc2、Cyc3独立选自：不存在、3-12元杂环、苯环、5-12元芳杂环、3-12元环烷、3-12元环炔、3-12元环烯，其杂环、苯环、芳杂环、环烷、环炔、环烯可被烷基、卤素、氰基、卤代烷基取代；
STAT表示一种可以结合转录因子STAT的化学配体，具有以下结构：
其中：
X1选自：NH、S、O、NR11；
X2选自：CH、N、CR12；
X3选自：CH、N、CR13；
X4选自：CH、N、CR14；
X5选自：CH、N、CR15；
Y选自：-CH2-、-O-、-NH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-；
Z选自：-CO-、-CH2-、-CF2-、
R1，R1’选自：H、Me、Et、
R4选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4酰基、C1-C4烷基-O-CO-、C1-C4烷基-NH-CO-；
R5选自：Ra、C1-C4烷基-Ra；
R6选自：Rb、C1-C4烷基-Rb；
R7选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基；
R11选自：-Me、-Et、-CF3、-CHF2、-iPr；
R12、R13、R14、R15独立选自：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、-CN；
Ra、Rb独立选自：H、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基，取代基选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、卤素、-CN、-OMe、-OEt、-OiPr、氨基、-OH；
当E3选自结构(B)和(C)时：X2、X3、X4、X5至少有一个为C-CN或Z选自：
当E3选自结构(A)(D)(E)(F)(G)(H)(I)时，STAT不为以下结构：：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有通式(IIa)或(IIb)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
Z优选自：-CO-、-CH2-、-CF2-；
Y优选自：CH2、O、NH；
X1优选自：NH、S、NCH3；
W、W’各自独立选自：N、CH；
Rc、Rc’各自独立选自：H、F、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，具有通式(IIIa)或(IIIb)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
R4优选自：H、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、
Rc、Rc’各自独立的选自：H、F、-CF3。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，具有通式IVa、IVb、IVc的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，具有通式Va、Vb、Vc、Vd的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)所示的结构：
R1、R1’独立选自：H、-Me、
Z选自：-CO-、-CH2-、-CF2-；
X1选自:NH、S；
W、W’各自独立的选自：N、CH；
Rc选自：H、F、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3；
R4选自：H、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、
E3选自：
R7选自：-Me、-Et、-CF3、-OMe、-OH、-F、-Cl、-CN；
W1、W2、W3各自独立的选自：CH、N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式(VII)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
Z选自：-CO-，-CF2-；
X1选自:NH、S、NR11；R11选自：-Me、-Et、-CF3、-CHF2、-iPr、环丙基、环丁基；
R4选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-CO-、C1-C6烷基-NH-CO-、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基-O-CO-、C1-C6卤代烷基-NH-CO-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-；
R5选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-杂芳基、C1-C6烷基-环烷基、C1-C6烷基-杂环烷基，上述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基均可被一个或多个取代基取代，取代基选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基、酰胺基、C1-C6烷基-磺酰胺基、C1-C6卤代烷基-磺酰胺基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、C3-C8环烷氨基、酰基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-、C3-C8环烷氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基；
E3选自：
R7独立选自：H、F、Cl、-CH3、-OMe、-CN、-CF3。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，具有通式VIIIa～VIIIc的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
R4选自：C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-CO-、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-SO2-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式(IX)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
X1选自：NH、S、NR11；R11选自：-Me、-Et、-CF3、-CHF2、-iPr、环丙基、环丁基；
W1选自：N、CH；
Rc选自:H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CHCH3CF3、-SO2-Me、-SO2-CF3、-SO2-iPr、-NH-SO2-Me、-NH-SO2-CF3、-NH-SO2-iPr、-SO2-NH2、-CN、-OMe、-OH、-COOH、-CONH2、-NH2；
E3 ligase选自：
R7独立选自：H、F、Cl、-CH3、-OMe、-CN、-CF3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式(Xa)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
Z选自：-CO-、-CH2-、-CF2-；
X1选自:NH、S、O；
R16选自：H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、酰胺基、磺酰基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基；
r选自：0、1、2、3；
V选自：-CH2-、-CO-、-NH-、-O-、-CF2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基；
E3选自：
当V选自O，E3不为以下结构：
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Linker选自以下结构：不存在，
Z1、Z2、Z5、Z6独立选自：CH、N；
Z3、Z4独立选自：不存在、-NRd-、-O-；其中Z3和Z4不可同时不存在；
Rd选自：H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；
m1、m2、m3、m4、m5、m6独立选自：0，1，2，3，4，5，6；
v、v’选自：CH、N；
n、n’独立选自1-4的整数；
m选自:0-10的整数；
o选自:0-4的整数；
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如下化合物中的一种或多种：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1至13中任意一项所述的化合物中的一种或多种。
15.一种如权利要求1至13中任意一项所述的化合物在制备单独或与其他药物联合应用治疗从降解STAT3中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的疾病、障碍或病症为从抑制转录因子STAT3中获益的疾病、障碍或病症。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的药物联合应用为联合免疫检查点抑制剂、化疗、靶向治疗。
18.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述疾病选自血液***恶性肿瘤、实体肿瘤、自身免疫性疾病。
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