JP2024510306A - Ｃｔｌａ－４低分子分解剤及びその使用 - Google Patents

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Abstract

ＣＴＬＡ－４低分子分解剤及びその使用であって、前記ＣＴＬＡ－４低分子分解剤は、式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物である。ＣＴＬＡ－４に対して高い分解活性を有する新規な低分子化合物であり、当該化合物は、インビトロ研究で、ＣＴＬＡ－４に対してナノモル（ｎＭ）レベルでも良好な分解活性を示す。【化１】JPEG2024510306000168.jpg46156【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、ＬＲＢＡタンパク質とＣＴＬＡ－４タンパク質の相互作用を阻害することによってＣＴＬＡ－４タンパク質の分解を引き起こす低分子分解剤、その製造方法、医薬組成物及び医薬分野における用途に関する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は現在、最も重要な腫瘍免疫療法薬の１つであるが、臨床反応率は低く（１０～３０％）、殆どの腫瘍患者に効果がないため、臨床では新しい解決手段が必要である。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と他の腫瘍治療剤の併用投与が良い方式になるかもしれない。
ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質－４）は、１種のタンパク質受容体であり、免疫チェックポイントとして機能し免疫応答を下方制御する。Ｔ細胞、特に制御性Ｔ細胞において構成的に高発現され、抗原提示細胞の表面におけるＣＤ８０又はＣＤ８６と結合すると、「オフ」スイッチとしての役割を果たす。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、腫瘍免疫療法に用いられ、抗腫瘍免疫応答を活性化することができる。ＣＴＬＡ－４阻害剤イピリムマブ（ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、「Ｙ」剤）は既に黒色腫などの様々な腫瘍の治療に用いられている。
ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍免疫応答の異なる段階で、即ち、ＣＴＬＡ－４が腫瘍免疫応答の初期及び中期段階で、ＰＤ－１が腫瘍免疫応答の後期段階で免疫応答を協調的に制御することを考慮すると、ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の併用投与は有望であり、しかもこのような併用投与の方式は既に臨床で充分に検証されている。例えば、ＦＤＡによって肝細胞がん、非小細胞肺がんなどの６つの臨床適応症が承認されている。例えば、イピリムマブ（ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、「Ｙ」剤）とＰＤ－１阻害剤ニボルマブ（オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）、「Ｏ」剤）の併用投与の客観的奏効率（ＯＲＲ）は「Ｏ」剤単独と比べて、顕著に向上している。Ｙ剤とＯ剤の組み合わせによる二重免疫療法は、初めての、しかも現在では唯一のＦＤＡによって承認されている二重免疫療法である。
しかしながら、従来のＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば「Ｙ」剤などは抗体医薬品であり、当該抗体及びそのような抗体医薬品にはいくつかの固有の制限がある。１）副作用は大きく、臨床では併用患者の約５４％にグレード３～４の重度な免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）が生じるため、このような薬物の臨床使用が大いに制限され、また、当該副作用は抗体のＡＤＣＣ活性及び免疫原性に関係している。２）腫瘍内拡散は難しい。ＣＴＬＡ－４抗体医薬品は高分子薬物で、固形腫瘍への浸潤は難しいため、単独又は併用投与の治療効果が制限されている。３）コンプライアンスは悪い。ＣＴＬＡ－４抗体医薬品の投与方式は静脈、皮下又は筋肉内注射投与が主であり、経口投与ができないため、患者のコンプライアンスは悪い。
ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体薬と比べて、ＣＴＬＡ－４低分子分解剤は独自の利点を備えている。１）毒性及び副作用を顕著に軽減させる。ＣＴＬＡ－４低分子分解剤はＣＴＬＡ－４タンパク質を分解することによって免疫抑制の解消という目的を達成するもので、それ自体はＴ細胞の他の活性に影響を与えず、しかも低分子が抗体のＡＤＣＣ活性及び免疫原性を持たないため、副作用は大幅に軽減される。２）腫瘍内拡散は容易である。低分子薬は固形腫瘍内に浸潤しやすいため、単独又は併用投与の治療効果は大幅に向上する。３）コンプライアンスは良い。低分子薬は経口投与が可能である。４）価格での優位性がある。低分子薬の製造コストは安い。
しかしながら、現在、世界では、ＣＴＬＡ－４低分子分解剤又は低分子阻害剤に関する開発又は報告がまだなかった。
本発明は、上記の技術的課題を解決するために、世界で初めてＣＴＬＡ－４に対して高い分解活性及び高いインビボ活性を有する新規な低分子化合物を提供する。
本発明は、上記の技術的課題を解決するために、以下の技術的解決手段を提供する。
式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物であって、
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、それぞれ、独立的に、直接結合、ＣＲ６、ＣＲ６Ｒ１４、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏから選ばれ、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換アルコキシ基、非置換又は置換アリールアルキル基、非置換又は置換アリールヘテロアルキル基、非置換又は置換アリールエーテル基、非置換又は置換アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基から選ばれ、且つＲ４及びＲ５、Ｒ８及びＲ９は隣接する窒素原子又は炭素原子に接続して環を形成してもよく、又は隣接する２つのＲ１及び／又は隣接する２つのＲ３は接続してシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよく、ｍ、ｎ、ｏは、それぞれ、独立的に、０～４の整数から選ばれ、
Ｗは、直接結合、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロヘテロアルキル基、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換ヘテロアルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換ヘテロアルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換ヘテロアルキニル基、非置換又は置換－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、非置換又は置換アミノアルキル基、非置換又は置換アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換アリール基、置換又は非置換アリールへテロ基から選ばれ、又はＲ１２及びＲ１３は接続して環を形成してもよく、
Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－アルキル－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアシル基、非置換又は置換アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換スルホンアミド基、非置換又は置換アルキルスルホンアミド基、アミノ酸残基、
、スルホンアミド基、スルホニルヒドラジド基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換
、置換又は非置換－（ＣＨ２）ｎ１－（Ｍ）ｎ２－（ＣＨ２）ｎ３－（Ｍ）ｎ４－（ＣＨ２）ｎ５－（Ｍ）ｎ６であり、ここで、各Ｍは、それぞれ、独立的に、Ｏ、ＯＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及び非置換又は置換アミノ基から選ばれ、各ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ、独立的に、０～６の整数から選ばれ、
又はＷとＱは接続又は縮合して置換又は非置換のシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよい。
好ましくは、前記Ｃ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮ原子である。
好ましくは、前記Ｊ、Ｋ、Ｍのうちの少なくとも１つはＮ原子である。
好ましくは、前記Ｉ、Ｊ、ＫはいずれもＮ原子であるであり、又はＩ、Ｍ、ＫはいずれもＮ原子である。
好ましくは、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニル基、非置換又は置換Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換３～７員シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換Ｃ１～６アルコキシ基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエチル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエチル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエーテル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリール基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、直接結合、置換又は非置換のアリール基、アリールへテロ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、架橋アルキル基、架橋シクロヘテロシクロアルキル基、スピロシクロアルキル基、スピロシクロヘテロアルキル基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、アミノアルキル基、アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換－アミノ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷではＪ、Ｋを含む環に接続された原子がＮである。
好ましくは、Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基から選ばれ、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の窒素原子を含み、より好ましくは、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基はピペリジニル基又はピペラジニル基である。
好ましくは、前記Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｈ、非置換又は置換Ｃ１～６アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、スルホンアミド基及びスルホニルヒドラジド基であり、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷとＱは接続又は縮合して環を形成してもよく、前記環は、置換又は非置換５～７員シクロアルキル基、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換Ｃ６～１０アリール基、置換又は非置換５～１０員アリールへテロ基である。
より好ましくは、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｊ及びＫのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｋ及びＭのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
１．本発明は、世界で初めてＣＴＬＡ－４に対して高い分解活性を有する新規な低分子化合物を報告している。
２．本発明に記載の化合物は、インビトロ研究で、ＣＴＬＡ－４に対してナノモル（ｎＭ）レベルでも良好な活性を示す。
３．本発明に記載の化合物、例えば、化合物１８などは、インビボ移植腫瘍モデル、例えば、腫瘍免疫でよく用いられるＭＣ－３８モデルでの研究において、優れた抗腫瘍効果を有する。
本発明の内容の一層明瞭な記述のために、関連する全ての用語を次のとおり定義する。
本明細書で使用される用語「直接結合」とは、直接結合に接続された２つの原子又は基が直接化学結合を介して接続されることを指し、好ましくは、前記化学結合は、単結合及び二重結合を含む。
特に定義がない限り、本明細書で使用される用語「置換」は、次の置換基、即ち、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ホウ酸基、ホウ酸エステル、ホスホネート、エステル基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２つのアミノ基の置換基は、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、－ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨアルキル基、－ＣＯＮＨアリール基、－ＣＯＮＨアリールアルキル基又は窒素において、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基から選ばれる２つの置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジル基、ヘテロシクリル基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基など）及び置換ヘテロシクリル基によって置換されることである。
本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、いずれも、所定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル基」又は「アルキルへテロ基」とは、アルキル基における１～４個の炭素原子がヘテロ原子によって置換されるものを指し、好ましくは、アルキル基における１～３個の炭素原子がヘテロ原子によって置換され、より好ましくは、アルキル基における１個又は２個の炭素原子がヘテロ原子によって置換される。好ましくは、ヘテロ原子によって置換される前のアルキル基はＣ２～１０アルキル基であり、より好ましくは、ヘテロ原子によって置換される前のアルキル基はＣ２～６アルキル基であり、ヘテロ原子の置換位置は、アルキル基の末端位置であってもよいし、アルキル基の中間位置であってもよく、前記ヘテロ原子は、それぞれ、独立的に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどから選ばれる。
用語「アルケニル基」は、１つ又は複数の二重結合を含み、且つ一般的に長さが２～２０個の炭素原子である直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２～６アルケニル基」は、２～６個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ヘキセニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「アルキニル基」は、１つ又は複数の三重結合を含み、且つ一般的に長さが２～２０個の炭素原子である直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２～６アルキニル基」は、２～６個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「ヘテロアルケニル基」は、上記で定義される「アルケニル基」の１個又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子によって置き換えられ、又はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含有する基によって置換されるものを表す。
用語「ヘテロアルキニル基」は、上記で定義される「アルキニル基」の１個又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子によって置き換えられ、又はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含有する基によって置換されるものを表す。
用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を指す。「Ｃ１～１０アルコキシ基（又はアルキルオキシ基）」は、Ｃ１～Ｃ１０のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基）、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を含み、ただしそれらに限定されず、また、アルコキシ基の中に複数の酸素原子（例えば、１～１０個の酸素原子）が含まれてもよい。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は、上記で定義されるアルキル基において所定の数の炭素原子が硫黄架橋によって接続されるものを表し、例えば、メチル－Ｓ－、エチル－Ｓ－である。
用語「カルボニル基」及び「アシル基」とは、炭素及び酸素の２種の原子が二重結合によって接続されてなる有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を指す。
用語「エステル基」は、カルボン酸エステル基、リン酸エステル基、亜リン酸エステル基、ケイ酸エステル基、ホウ酸エステル基などを含み、例えば、－ＣＯＯＲ、Ｂ（ＯＲ）２であり、ここで、Ｒはアルキル基である。
用語「シクロアルキル基」とは、単環式又は二環式の環状アルキル基を指す。単環式の環状アルキル基とは、Ｃ３～８の環状アルキル基を指し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。１－メチルシクロプロピル基、２－メチルシクロプロピル基のなどの分岐シクロアルキル基が「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環式の環状アルキル基は、架橋環、スピロ環又は縮合環のシクロアルキル基を含む。
用語「シクロアルケニル基」とは、単環式又は二環式の環状アルケニル基を指す。単環式の環状アルケニル基とは、Ｃ３～８の環状アルケニル基を指し、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含み、ただしそれらに限定されない。１－メチルシクロプロペニル基、２－メチルシクロプロペニル基などの分岐シクロアルケニル基が「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環式の環状アルケニル基は、架橋環、スピロ環又は縮合環の環状アルケニル基を含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は、所定の数の炭素原子を有し、且つ１個又は複数のハロゲンによって置換された分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含み、ただしそれらに限定されない。ハロアルキル基の例は、所定の数の炭素原子を含み、且つ１個又は複数のフッ素原子によって置換された分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される「フルオロアルキル基」をさらに含む。
「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は、上記で定義されるハロアルキル基において所定の数の炭素原子が酸素架橋によって接続されるものを表す。例えば、「Ｃ１～６ハロアルコキシ基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含み、ただしそれらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は、上記で定義されるハロアルキル基において所定の数の炭素原子が硫黄架橋によって接続されるものを表し、例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、ペンタフルオロエチル－Ｓ－である。
用語「アリール基」／「アリーレン基」とは、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で６～１０個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式の環系を指し、ここで前記系における少なくとも１つの環が芳香族であり且つ前記系における各環が３～７個の環原子を含有する。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」とは、芳香族環系を指し、フェニル基、インダニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含み、ただしそれらに限定されない。縮合アリール基は、シクロアルキル環又は芳香環の適切な位置で別の基に接続されてもよい。例えば、環系から引いた矢印は、結合がいずれの適切な環原子に接続されてもよいことを表す。
用語「ヘテロアリール基」／「ヘテロアリーレン基」、「複素芳香環」、「アリーレンへテロ基」、「アリールへテロ基」、「複素芳香環基」又は「複素芳香環グループ」とは、安定的な３員、４員、５員若しくは７員の芳香族単環式若しくは芳香族二環式、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員若しくは１４員の芳香族多環複素環を指し、それは完全に不飽和であり又は部分的に不飽和であり、且つ炭素原子、及び、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有し、且つ、上記で定義されるいずれの複素環がベンゼン環に縮合される次に示すいずれの多環式基を含む。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。窒素原子が置換されてもよいし又は置換されなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここでＲがＨであり、又は定義されている場合は、別の置換基である）。複素環は、安定的な構造とすることができるいずれのヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的である場合、本明細書に記載のヘテロシクリル基は炭素又は窒素原子において置換されてもよい。複素環における窒素が任意に四級化されてもよい。複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超えている場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。芳香複素環の例は、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イミダゾピリジニル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ－インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾロピリジニル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ジアザナフチル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２－ピロリドニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基及びキサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル基、２，３－ジヒドロ－ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル基を含み、ただしそれらに限定されない。本発明は、例えば、上記の複素環を含有する縮合環化合物及びスピロ環化合物をさらに含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」及び「シクロヘテロアルキル基」とは、単環式のヘテロシクロアルキル系、又は二環式のヘテロシクロアルキル系を指す。単環式のヘテロシクロアルキル基とは、３～１２員（好ましくは３～８員、より好ましくは５～７員）であり、且つ少なくとも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれる１個を含む飽和又は不飽和の非芳香族の環状アルキル系を指す。二環式のヘテロアルキル系とは、１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、又は１つのシクロアルキル基、又は１つのシクロアルケニル基、又は１つのシクロヘテロアルキル基、又は１つのヘテロアリール基に縮合されるものを指す。前記ヘテロシクロアルキル基は、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、１，１－ジオキソチオモルホリニル基、１，４－ジアザニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
本明細書で使用される用語「架橋シクロアルキル基」とは、５～２０員で、いずれか２つの環が、直接には接続していない２個の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含有してもよい。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは、二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは、二環式又は三環式である。
本明細書で使用される用語「架橋ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ架橋シクロアルキル基」及び「架橋シクロヘテロアルキル基」とは、２個若しくは２個以上の炭素原子又はヘテロ原子を共有する多環式化合物を指し、前記「架橋ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ架橋シクロアルキル基」及び「架橋シクロヘテロアルキル基」は、少なくとも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどから選ばれる１個のヘテロ原子を含む。二環式のヘテロ架橋シクロアルキル基及び多環式のヘテロ架橋シクロアルキル基に分けることができ、前者は、２つの脂環式環が２個以上の炭素原子又はヘテロ原子を共有して構成されるものであり、後者は、３つ以上の環からなるヘテロ架橋シクロアルキル基である。
本明細書で使用される用語「スピロ環式炭化水素」、「スピロシクロアルキル基」とは、単環同士が１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式炭化水素、多環式アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語「スピロシクロヘテロアルキル基」とは、５～２０員で、単環同士が１個の原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１個又は複数の環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、前記硫黄は任意に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。それは１つ又は複数の二重結合を含有してもよい。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。環同士が共有するスピロ原子の数によってスピロヘテロシクリル基はモノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくは、モノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。
本明細書で使用される用語「異性体」には、「互変異性体」、「立体異性体」などが含まれ、「互変異性体」とは、異なるエネルギーを有し、低エネルギー障壁により相互変換することができる構造異性体を指す。互変異性が存在し得る場合（例えば、溶液において）、当該互変異性体は化学平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）は、ケト－エノール異性化、イミン－エナミン異性化、アミド－イミノアルコール異性化など、プロトンの移動による相互変換を含み、ただしそれらに限定されない。「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子又は基の空間的配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などを含む。特に指定がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体、立体異性体の形態が本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用される用語「置換」とは、少なくとも１個の水素原子が非水素基によって置き換えられることを指し、条件は、正常な原子価が維持され且つ前記置換により安定的な化合物が得られることである。本明細書で使用される「環二重結合」は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ－オキシドに変換することにより本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表示される又はその保護を主張する場合は、いずれも、表示された窒素及びそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体をカバーすると見なされる。
いずれの変数が化合物のいずれの組成又は式において１回以上出現する場合、出現するたびに定義は、他に出現する場合ごとの定義とは独立的なものである。したがって、例えば、基が０～３つのＲによって置換されるとある場合、前記基は任意に最大３つのＲ基によって置換されてもよく、しかも出現するたびにＲは独立的に、Ｒの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせから安定的な化合物を得られる場合にのみ、その存在が許容される。
置換基に結合されている結合が、環の２個の原子に接続されている結合と交差するように表示される場合は、当該置換基は当該環のいずれの原子とも結合することができる。置換基は示されているが、当該置換基では所定の式を有する化合物の残りの部分に結合される原子が明記されていない場合は、当該置換基は当該置換基のいずれかの原子によって結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせから安定的な化合物を得られる場合にのみ、その存在が許容される。
用語「アミノ基」は、それ自体で又は何かと組み合わせる形で一級アミノ基（－ＮＨ２）、二級アミノ基（－ＮＨ－）又は三級アミノ基（
など）などを表す。
用語「Ｃ１～６アルキルアミノ基」は、それ自体で又は何かと組み合わせる形で、上記で定義されるアミノ基において、アミノ基の水素原子が少なくとも１つのＣ１～６アルキル基によって置換されるものを表し、ここで「アルキル基」は上記で定義されるようなものであり、これに対応して、「Ｃ１～６アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、２－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、２－ペンチルアミノ基、３－ペンチルアミノ基、２－メチル－２－ブチルアミノ基、３－メチル－２－ブチルアミノ基、３－メチル－１－ブチルアミノ基、２－メチル－１－ブチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、２－ヘキシルアミノ基、３－ヘキシルアミノ基、２－メチル－２－ペンチルアミノ基、３－メチル－２－ペンチルアミノ基、４－メチル－２－ペンチルアミノ基、３－メチル－３－ペンチルアミノ基、２－メチル－３－ペンチルアミノ基、２，３－ジメチル－２－ブチルアミノ基、３，３－ジメチル－２－ブチルアミノ基などを含む。特に「Ｃ１～６アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基などである。
用語「（Ｃ１～６アルキル）２アミノ基」は、それ自体で又は何かと組み合わせる形で、上記で定義されるアミノ基において、アミノ基の水素原子が２つのＣ１～６アルキル基によって置換されるものを表し、ここで「アルキル基」は上記で定義されるようなものであり、これに対応して、「（Ｃ１～６アルキル）２アミノ基」は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などを含む。
本明細書で使用される用語「アミノ酸残基」とは、１つのアミノ酸の炭素末端のカルボキシ基又はアミノ基が結合の形成に関与して１つの水分子が失われるものを指し、当該アミノ酸単位はアミノ酸残基と呼ばれる。
本明細書で使用される用語「［Ｃｕ］」は、ここで、一価銅（Ｃｕ＋）又は二価銅（Ｃｕ２＋）を含む試薬を指し、例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ２、ＣｕＢｒ２、ＣｕＣｌ２などである。
用語「異性体」には、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体及び幾何異性体（シス－トランス異性体を含む）を含む全ての異性体の形態が含まれる。したがって、本発明で設計される化合物の単一の立体異性体、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体又は幾何異性体（又はシス－トランス異性体）の混合物がいずれも本発明の範囲に属する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、酸又は塩基からその塩を製造することによって修飾される本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、塩基性基（例えば、アミン）の無機又は有機酸の塩、及び、酸性基（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属塩又は有機塩を含み、ただしそれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、前記通常の非毒性の塩は、例えば、次の無機酸、即ち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、例えば、次の有機酸、即ち、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから製造される塩を含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学方法により塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成されてもよい。一般に、水又は有機溶媒又は両者の混合物においてこれらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることにより前記塩を製造してもよく、一般に、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２５ Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．，Ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）を参照することができ、その開示されている内容が参照により本明細書に組み込まれる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ又は複数の溶媒分子（有機か無機かは問わない）と物理的に会合されるものを指す。当該物理的会合には水素結合が含まれる。場合によっては、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物を分離させることができる。溶媒和物における溶媒分子は、規則的な配置及び／又は不規則的な配置として存在し得る。溶媒和物には、化学量論の溶媒分子が含まれてもよし又は非化学量論の溶媒分子が含まれてもよい。「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物をカバーしている。例示的な溶媒和物は、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物を含み、ただしそれらに限定されない。溶媒和化の方法は当分野で周知されている。
用語「エステル」は、有機エステルを表すために使用され、モノエステル、ジエステル、トリエステル、より一般的にはポリエステルを含む。
用語「同位体誘導体」は、一般式Ｉにおける水素原子が１～６個の重水素原子（Ｄ）によって置換されて得られる同位体誘導体、一般式Ｉにおける炭素原子が１～３個の炭素１４原子（１４Ｃ）によって置換されて得られる同位体誘導体を表す。
本明細書で使用される用語「治療」には、病状、疾患、障害などの改善などいずれの効果、例えば、軽減、減少、調整、改善若しくは解消、又は症状の改善をもたらすことが含まれる。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」とは、前記組成物が特にインビボ又はエクスビボでの診断又は治療に適するようにするための、活性薬剤と不活性若しくは活性の担体との組み合わせを指す。塩基の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニアなどを含み、ただしそれらに限定されない。治療用途に関しては、本発明の化合物の塩は医薬用であるものが望ましい。なお、非医薬用の酸及び塩基の塩も、例えば、医薬用化合物の製造又は精製のために使用することができる。
特定の薬学及び医学用語：
本明細書で使用される用語「がん」は、特定の条件では転移（拡散）することができる制御できない細胞の異常な成長を指す。このようながんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液腫瘍（例えば、非白血性白血病）が含まれ、ただしそれらに限定されない。
医薬組成物及び用量：
本発明は、１種又は複数種の医薬担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種又は複数種の式Ｉ化合物と、任意に、１種又は複数種の上記の他の治療剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。上記のいずれかの用途のために、いずれの適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ持続放出型又は時限放出型製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ及び乳濁液）、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内又は胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌の水性若しくは非水性溶液又は懸濁液の形態））、経鼻（鼻膜への投与（例えば、吸入スプレーによる）を含む）、局所（例えば、クリーム剤若しくは軟膏剤の形態）、又は経直腸（例えば、坐剤の形態）により本発明の化合物を投与することができる。それらを単独で投与してもよいが、一般的には、選択された投与経路及び標準的な薬学的実践に基づいて選択される医薬担体を使用して投与する。
医薬担体は当業者が知っている範囲で様々な要因を考慮して調製される。前記要因には、配合される活性薬剤のタイプ及び特性、活性薬剤を含有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、治療の適応症を含み、ただしそれらに限定されない。医薬担体は水性と非水性の液体媒体、及び様々な固体と半固体の剤形を含む。
上記の担体には活性薬剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤などは当業者に周知される様々な理由から製剤に使用される。適切な医薬担体及び担体の選択に関わる要因の記述は複数の入手しやすい情報源を参照することができ、例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓである。
なお、本発明の化合物の用量計画は、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性、その投与方式及び経路、対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び体重、症状の特性及び程度、同時に実施する治療のタイプ、治療の頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び所望の効果によって変わる。一般的には、所定の効果のために用いる場合は、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日～約１０～５０００ｍｇ／日であり、好ましくは、約０．０１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日であり、且つ最も好ましくは、約０．１ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日である。定速注入の期間中、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分～約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明の化合物は１日用量を一度で投与してもよいし、又は１日用量を２回、３回若しくは４回に分けて一日中に投与してもよい。
前記化合物は、一般的に、所定の投与形態（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）によって適切に選択され、且つ通常の薬学的実践に適合する適切な薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書では総じて医薬担体と呼ぶ）との混合物の形態で投与される。
投与用剤形（医薬組成物）には、１用量単位あたり約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇの有効成分が含まれてもよい。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般的に約０．１～９５重量％の比率で存在する。
典型的な注射用製剤を次のとおりに製造してもよい。無菌の状態で少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用する時は、ボトルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射用製剤を得る。
本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物が含まれる。任意に、本発明の化合物は単独で使用され、又は本発明の他の化合物と組み合わせて使用され、又は１種若しくは複数種の他の治療剤（例えば、抗がん剤若しくは他の薬学的に活性な物質）と組み合わせて使用される。
選択された投与経路を考慮せず、当業者の知っている通常の方法で本発明の化合物（適切な水和物の形態でもよい）及び／又は本発明の医薬組成物を医薬用量の形態で製剤化する。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変更して、特定の患者に所望の治療応答、組成及び投与方式を実現するために有効であり、しかも患者に毒性がない有効成分の量を得ることができる。
選択された用量レベルは、使用される本発明の特定の化合物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される特定の化合物の***速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される特定の化合物と組み合わせて投与される他の薬物、化合物及び／又は物質、被治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴など医学分野で周知される要因を含む様々な要因により決定される。
当業者である医師又は獣医は、有効量の所定の医薬組成物を容易に決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を得るために、医師又は獣医は所定のレベルよりも低い用量の本発明の化合物を含む医薬組成物から、所望の効果が実現されるまで段階的に用量を増やしてもよい。一般的に、本発明の化合物の適切な１日用量は治療効果を得るのに有効な最低用量の化合物の量である。このような有効用量は一般的に上記の要因により決定される。一般的には、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、筋肉内注射、脳室内又は皮下の用量の範囲は約０．０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要ならば、１日有効用量の活性化合物は２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれ以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与されてもよく、任意に単位剤形の形態で投与される。本発明のいくつかの態様では、薬物は１日１回で投与される。
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、好ましくは、薬物製剤（組成物）の形態で化合物を投与する。
上記で言及される本発明の特徴、又は実施例で言及される特徴を制限なく組み合わせることができる。本明細書で開示されている全ての特徴はいずれの組成物の形態と並存してもよく、明細書で開示されている各特徴は、同じ、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特に説明がない限り、開示されている特徴は均等な又は類似する特徴の一般的な例に過ぎない。
本発明は、式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物を提供し、
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、それぞれ、独立的に、直接結合、ＣＲ６、ＣＲ６Ｒ１４、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏから選ばれ、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換アルコキシ基、非置換又は置換アリールアルキル基、非置換又は置換アリールヘテロアルキル基、非置換又は置換アリールエーテル基、非置換又は置換アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基から選ばれ、且つＲ４及びＲ５、Ｒ８及びＲ９は隣接する窒素原子又は炭素原子に接続して環を形成してもよく、
又は隣接する２つのＲ１及び／又は隣接する２つのＲ３は接続してシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよく、
ｍ、ｎ、ｏは、それぞれ、独立的に、０～４の整数から選ばれ、
Ｗは、直接結合、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロヘテロアルキル基、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換ヘテロアルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換ヘテロアルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換ヘテロアルキニル基、非置換又は置換－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、非置換又は置換アミノアルキル基、非置換又は置換アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換アリール基、置換又は非置換アリールへテロ基から選ばれ、又はＲ１２及びＲ１３は接続して環を形成してもよく、
Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－アルキル－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアシル基、非置換又は置換アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換スルホンアミド基、非置換又は置換アルキルスルホンアミド基、アミノ酸残基、
、置換又は非置換－（ＣＨ２）ｎ１－（Ｍ）ｎ２－（ＣＨ２）ｎ３－（Ｍ）ｎ４－（ＣＨ２）ｎ５－（Ｍ）ｎ６であり、ここで、各Ｍは、それぞれ、独立的に、Ｏ、ＯＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及び非置換又は置換アミノ基から選ばれ、各ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ、独立的に、０～６の整数から選ばれ、
又はＷとＱは接続又は縮合して置換又は非置換のシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよい。
好ましくは、前記Ｃ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮ原子であり、例えば、Ｃ、Ｇ、ＩのうちのいずれかはＮ原子であり、又はＣ、Ｇ、Ｉのうちの２つはＮ原子であり（即ち、Ｃ及びＧがＮ原子であり、又はＣ及びＩがＮ原子であり、又はＧ及びＩがＮ原子であり）、又はＣ、Ｇ、ＩはいずれもＮ原子である。
好ましくは、前記Ｊ、Ｋ、Ｍのうちの少なくとも１つはＮ原子であり、例えば、ＪはＮ原子であり又はＫはＮ原子であり、又はＪ、ＫはいずれもＮ原子である。
好ましくは、前記Ｉ、Ｊ、ＫはいずれもＮ原子であるであり、又はＩ、Ｍ、ＫはいずれもＮ原子である。
好ましくは、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニル基、非置換又は置換Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換３～７員シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換Ｃ１～６アルコキシ基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエチル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエチル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエーテル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリール基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、直接結合、置換又は非置換のアリール基、アリールへテロ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、架橋シクロアルキル基、架橋シクロヘテロアルキル基、スピロシクロアルキル基、スピロシクロヘテロアルキル基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、アミノアルキル基、アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換－アミノ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷではＪ、Ｋを含む環に接続された原子がＮである。
好ましくは、Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基から選ばれ、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の窒素原子を含み、より好ましくは、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基はピペリジニル基又はピペラジニル基である。
好ましくは、前記Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｈ、非置換又は置換Ｃ１～６アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、スルホンアミド基及びスルホニルヒドラジド基であり、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷとＱは接続又は縮合して環を形成してもよく、前記環は、置換又は非置換５～７員シクロアルキル基、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換Ｃ６～１０アリール基、置換又は非置換５～１０員アリールへテロ基である。
より好ましくは、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｊ及びＫのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｋ及びＭのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
好ましい一実施形態では、本発明は、また、以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物を提供し、前記化合物は、次から選ばれる。
本発明は、また、医薬組成物を提供し、当該組成物は、上記のいずれかの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
好ましい一実施形態では、前記医薬組成物の形態は、水性分散剤、液体、ゼリー、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、放出制御剤、迅速溶解剤、発泡錠剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出剤、多粒子製剤又は即放性製剤のうちのいずれかである。
本発明は、また、ＣＴＬＡ－４関連疾患を治療する薬物の製造における上記のいずれかの化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは同位体標識化物、又は上記のいずれかの医薬組成物の使用を提供する。
好ましい一実施形態では、前記ＣＴＬＡ－４関連疾患は、がん、自己免疫疾患、免疫不全疾患、ウイルス感染症、臓器移植拒絶反応を含む。
より好ましい一実施形態では、前記がんは、皮膚がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、食道がん、***がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、絨毛がん、膵臓がん、泌尿器がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胆嚢がん、気管支がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫又は形質細胞腫、乳頭腫、神経膠腫、肉腫（軟骨肉腫、組織肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫を含み、ただしそれらに限定されない）、黒色腫、血管腫、ケロイド、扁平上皮がん、星状細胞腫、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系リンパ腫を含み、ただしそれらに限定されない）、呼吸器系がん（肺がんを含み、ただしそれらに限定されず、例えば、小細胞及び非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽腫である）、頭頸部がん（頭部がん、頸部がん、喉頭がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん及び／又は中咽頭がん、***がん及び口腔がんを含み、ただしそれらに限定されない）、膀胱がん、乳がん（浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉がんを含み、ただしそれらに限定されない）、消化管がん（肛門がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、胆嚢がん、直腸がん、胃がん、小腸がん、唾液腺がんを含み、ただしそれらに限定されない）、甲状腺がん、副甲状腺がん及びその遠隔転移巣、膵臓がん、肝がん（肝細胞がん、線維層板型又はそれでない肝細胞がん、胆管細胞がん、肝細胞がんと胆管細胞がんの混合型を含み、ただしそれらに限定されない）、白血病（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病を含み、ただしそれらに限定されない）、脳がん（脳幹及び下垂体神経膠腫、髄芽腫、小脳及び大脳星状細胞腫、上衣腫及び神経外胚葉性腫瘍、松果腺腫を含み、ただしそれらに限定されない）、生殖器がん（前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膣がん及び外陰がん、子宮肉腫を含み、ただしそれらに限定されない）、尿道がん、眼腫瘍（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫を含み、ただしそれらに限定されない）、皮膚がん（カポジ肉腫、扁平上皮がん、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫皮膚がんを含み、ただしそれらに限定されない）、腎実質がん、腎臓がん（腎細胞がん及び腎腺がんとも呼ばれる）などの関連がんから選ばれる。
上記で言及される本発明の特徴、又は実施例で言及される特徴を制限なく組み合わせることができる。本明細書で開示されている全ての特徴はいずれの組成物の形態と並存してもよく、明細書で開示されている各特徴は、同じ、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特に説明がない限り、開示されている特徴は均等な又は類似する特徴の一般的な例に過ぎない。
以下に特定の実施例を用いて、本発明を一層説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定せず本発明を説明するためのものに過ぎないということを理解されたい。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーが推奨する条件で行われる。特に説明がない限り、全てのパーセンテージ、割合、比率、又は部数は重量に基づく。
本発明では、重量体積百分率の単位は当業者に熟知される事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液における溶質の重量を指す。
特に定義がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は当業者の一般的な理解と同じ意味である。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料であれば、いずれも本発明の方法に用いることができる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。
次の実施例は、例示及び説明のためのものに過ぎず、ここで提供される特許請求の範囲を限定しない。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ－４００又はＯＸＦＯＲＤ－ＡＳ５００核磁気共鳴装置で得られ、化学シフトの単位は１００万分の１であり、内部標準物質はテトラメチルシランである。結合定数（Ｊ）は約０．１Ｈｚである。使用される略語の説明は次のとおりである。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕ：五重線、ｍ：多重線、ｂｒｓ：幅広線。質量分析では、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ（商標） ＡＰＩトリプル四重極質量分析計が使用される。
実施例１：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１）の製造
キノリン－３－イルボロン酸（５．０ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロピリミジン（５．８ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、さらに２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、最後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、窒素置換を３回行い、８０℃に上げて反応させた。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した後、反応系を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチルを加えて、分液した。有機相から溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、溶出系は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１であった。６．２ｇの目的生成物を得て、収率は７７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ）。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン（１．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－イルメチルアミン（０．５２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加え、さらにＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、８０℃に上げて反応させた。２時間後にＴＬＣで完全に反応したことを検出し、水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出して分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、溶出系はジクロロメタン：メタノール＝１０：１であった。６００ｍｇの目的生成物を得て、収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：Ｎ－（（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ホルムアミド（化合物２）の製造
２時間の反応時間を２４時間に置き換えることを除いて、化合物２の製造は化合物１と同じであった。収率は２６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（１－（４－（キノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物３）の製造
化合物キノリン－６－ボロン酸で実施例１のキノリン－３－ボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロキノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンで３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物３の合成は化合物１と同じであった。収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４４（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：Ｎ－（（１－（４－（キノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ホルムアミド（化合物４）の製造
６－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンで３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物４の合成は実施例２の化合物２と同じであった。収率は５６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４－８．４４（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１７８－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：（１－（４－（キノリン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物５）の製造
１－（２－クロロピリミジン－４－イル）エタン－１－オンで実施例（４－１）の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、１－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）エタン－１－オンの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９８％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１－（４－（キノリン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン
２－アミノベンズアルデヒド（１９７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び１－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）エタン－１－オン（３８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、さらに水酸化カリウム（１８２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、８０℃で一晩反応させた。翌日にＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル及び水を加えて、分液し、有機相を水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、４５０ｍｇの生成物を得て、収率は８６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（１－（４－（キノキサリン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物６）の製造
化合物２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサシクロアレーン－２－イル）キノキサリンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物２－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノキサリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５７％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノキサリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物６の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（１－（４－（６－フルオロキノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物７）の製造
化合物６－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサシクロアレーン－２－イル）キノリンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロキノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロキノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物７の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（１－（３－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物８）
化合物（２－フルオロキノリン－３－イル）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロキノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロキノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物８の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（１－（４－（２－メトキシキノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物９）の製造
化合物（２－メトキシキノリン－３－イル）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－メトキシキノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－メトキシキノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物９の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：３－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン－２－オール（化合物１０）の製造
化合物９（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）を封管に加え、次に三臭化ホウ素（５３９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で加熱して反応させた。ＴＬＣ監視で完全に反応した後、水を加えて分液し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、次に水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１５５ｍｇの化合物１０を得て、収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（１－（４－（キノリン－３－イル－２－ｄ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１１）の製造
（キノリン－３－イル－２－ｄ）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－ｄの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は３２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－ｄで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物１１の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１２）の製造
化合物３－ブロモキノリンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換え、（２－クロロピリジン－４－イル）ボロン酸で実施例（４－１）の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、化合物１２の合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリジン－４－イル）キノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物１２の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：２－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－４ヒドロ－ベンゾピラン－４－オン（化合物１３）の製造
２－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチルで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８８％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１．５６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して撹拌し、－７０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（４．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。翌日にＴＬＣ監視で原料がまだ残っており、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３ｍＬ）を追加し、３時間後に完全に反応し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて分液し、減圧蒸留し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。７６０ｍｇの目的生成物を得て、収率は５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－ホルミルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１－（４－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、さらにＰＣＣ（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１．５ｇ）を均一に混合して反応系に加え、３時間後にＴＬＣ監視で完全に反応した。濾過して、濾液を分液し、有機相を塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。３６０ｍｇの目的生成物を得て、収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（１－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロピル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１－（４－ホルミルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、さらにＫＯＨ（１２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、３時間後にＴＬＣ監視で完全に反応した。２ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを６～７に調整した。溶媒を減圧留去し、残留物を高真空下で乾燥して粗生成物を得た。精製せず、直接次のステップの反応を行った。
ＭＳ－ＥＳＩ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１－（４－（１－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロピル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、Ｉ２（５ｍｇ）を加えた。添加完了後、系の温度を１００℃に上げ、翌日にＴＬＣ監視でほぼ完全に反応し、水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶媒を減圧留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。４０ｍｇの目的生成物を得て、収率は３８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、１時間後にＴＬＣ監視で完全に反応した。溶媒を減圧回転蒸発し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを６～７に調整し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。２０ｍｇの化合物１３を得て、収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（１－（６－（キノリン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１４）の製造
２，６－ジブロモピリジン（１．７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－イルメチルアミン（０．９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（１．５２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、窒素置換を３回行い、１０５℃に加熱して反応させた。８時間後に反応がほぼ完了し、系を濃縮し、酢酸エチル及び水を加えた。分液し、有機相から溶媒を減圧留去して残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１．３６ｇの生成物を得て、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物（１－（６－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、化合物１４の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（１－（３－（キノリン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１５）の製造
化合物１－ブロモ－３－ヨードベンゼンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、化合物１５の合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物３－（３－ブロモフェニル）キノリン（６３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメチルアミン（３８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、次に、系に２．０ＭのＮａＨＭＤＳ（１．４２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、最後に、さらにＰｄ（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えて窒素置換を３回行い、７０℃で７時間反応させ、ＴＬＣ監視でほぼ完全に反応した。塩酸を加えてｐＨを中性に調整した。反応系を濃縮し、ＤＣＭ及び水を加えて分液した。有機相から溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１５０ｍｇの生成物を得て、収率は２１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：３－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン－２－アミン（化合物１６）の製造
化合物３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソベンズアルデヒド－２－イル）キノリン－２－アミンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－アミンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－アミンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物１６の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（化合物１７）の製造
ピペリジン－４－アミンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物１７の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物１８）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）に４Ｍの塩酸／１，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ監視で完全に反応し、反応系を濃縮し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加えて生成物を遊離させた。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、４．５５ｇの生成物を得て、収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：２－（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチルアミン（化合物１９）の製造
ピペリジン－４－イルエチルアミンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物１９の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は３６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物２０）の製造
ピペリジン－４－イルメタノールで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２０の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は８３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタノール（化合物２１）の製造
ピペリジン－４－イルエタノールで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２１の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は４９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１７－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：３－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２２）の製造
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２２の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は８３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２３）の製造
１－メチルピペラジンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２３の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：３－（２－（１，４－ジアザ－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２４）の製造
１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２４の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：３－（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２５）の製造
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、８－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２５の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：Ｎ－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（化合物２６）の製造
（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は６４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２６の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：Ｎ－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（化合物２７）の製造
（２－アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は５０％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２７の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：７－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシ［２，３－ｂ］ピリジン（化合物２８）の製造
化合物２，４－ジクロロピリミジン（３．７２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、４－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、還流して一晩反応させ、翌日にＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、ｎ－プロパノール／水（５５ｍＬ／８３ｍＬ）を残留物に加え、９０℃に上げて、系が清澄になった。室温に下げて固体が析出し、濾過して、ｎ－プロパノール／水（１ｖ／１．５ｖ、３０ｍＬ×３）で洗浄し、高真空下で乾燥した。４．０ｇの生成物を得て、収率は６２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジン
化合物７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、窒素雰囲において９０℃で一晩反応させた。翌日にＴＬＣで反応を検出した。反応系を珪藻土で濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。分液し、溶媒を減圧留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１８６ｍｇの目的生成物を得て、収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンでキノリン－３－イルボロン酸を置き換え、そして４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２８の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２９：４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（化合物２９）の製造
（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－ボロン酸を置き換えることを除いて、化合物４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２９の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン（化合物３０）の製造
５－ブロモ－２，３－ジメトキシピリジンで７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンを置き換えることを除いて、２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジンの合成は実施例２８の７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンと同じであった。収率は９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジンで７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンを置き換えることを除いて、４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例２８の４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと同じであった。収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３０の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：４－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン（化合物３１）の製造
２－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロランで２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジンを置き換えることを除いて、４－［４－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例３０の４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［４－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３１の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈインドール（化合物３２）の製造
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のキノリン－３－ボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
化合物３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で３０分間反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、残留物に水（５ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（３Ｍ）でｐＨを１４に調整した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。２１０ｍｇの目的生成物を得て、収率は９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２．１ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）の混合系に溶解し、濃塩酸（０．２３ｍＬ）を加え、加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去した。残留物に水（５ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（３Ｍ）でｐＨを１４に調整した。回転蒸発で溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて１２４ｍｇの目的生成物を得て、収率は８０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：４－（ベンゾフラン－３－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（化合物３３）の製造
ベンゾフラン－３－イルボロン酸でキノリン－３－イルボロン酸を置き換え、そして４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、４－（４－（ベンゾフラン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｑ，Ｊ＝４．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（ベンゾフラン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３３の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．２Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：３－メトキシ－５－（２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－４－イル）－ピリジン－２－オール（化合物３４）の製造
塩酸による脱Ｂｏｃ反応の時間を一晩に延長させることを除いて、化合物３４の合成は実施例３０の４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジンと同じであった。収率は５０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：３－（４－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）キノリン（化合物３５）の製造
２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換え、そしてピペリジン－４－イルメチルアミンの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いることを除いて、４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１のキノリン－３－ボロン酸の代わりに４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いることを除いて、化合物４－（４－（キノリン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３５の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：２－（ピペラジン－１－イル）－４－（キノリン－３－イル）キナゾリン（化合物３６）の製造
２，４－ジクロロキナゾリンで実施例（４－１）の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４ジオキサンでアセトニトリルを置き換えることを除いて、２－クロロ－４－（キノリン－３－イル）キナゾリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）キナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）キナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４－（４－（キノリン－３－イル）キナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３６の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：２－（ピペラジン－１－イル）－４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（化合物３７）の製造
２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、２－クロロ－４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに２－クロロ－４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンを用いることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３７の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：３－（５－アミノ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物３８）の製造
２，４－ジクロロ－５－アミノピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－５－アミノピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－アミノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－アミノピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（５－アミノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－アミノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３８の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：３－（６－メトキシ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物３９）の製造
２，４－ジクロロ－６－メトキシピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（４－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３９の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：３－（２－（ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４０）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いることを除いて、４－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｍ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．００－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４０の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：３－（５－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）キノリン（化合物４１）の製造
実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンを用い、ピペリジン－４－イルメチルアミンの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、そしてＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いることを除いて、４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
３－（７－（キノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，４－ジクロロピリミジンの代わりに４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、そしてエタノールの代わりに１，４－ジオキサンを用いることを除いて、４－（７－（キノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は３１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
４－（７－（キノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４１の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：３－（６－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４２）の製造
化合物２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、還流して１．５時間反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１５６ｍｇの目的生成物を得て、収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７９（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２２４．３［Ｍ－１００］＋。
４－（４－シアノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－クロロ－６－シアノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、４－（４－シアノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は９４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－シアノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４２の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：３－（５－メトキシ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４３）の製造
２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は７６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（５－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は６８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４３の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４４）の製造
４，６－ジクロロピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（６－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを用い、そしてＴＥＡでＤＩＰＥＡを置き換えることを除いて、４－（６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４４の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：３－（９－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）キノリン（化合物４５）の製造
２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）キノリンの合成は実施例１の６－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．２，Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（９－メチル－６－（キノリン－３－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（９－メチル－６－（キノリン－３－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（９－メチル－６－（キノリン－３－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４５の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：３－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４６）の製造
２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－フルオロ－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）キノリンを用い、そしてＴＥＡでＤＩＰＥＡを置き換えることを除いて、４－（５－フルオロ－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－フルオロ－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４６の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：２－（ピペラジン－１－イル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４７）の製造
化合物４－（４－アミノ－６－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、さらにトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、滴加完了後、徐々に室温に上げて反応させた。１時間反応させた後、ＴＬＣ監視でほぼ反応しておらず、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き反応させた。ＴＬＣ監視でほぼ完全に反応した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。４８７ｍｇの目的生成物を得て、収率は９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２－９．５７（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４７の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は４３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：６－（ピペラジン－１－イル）－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４８）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに２，６－ジクロロピリミジン－４－アミンを用いることを除いて、４－（６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は１３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４１（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
４－（６－アミノ－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（６－アミノ－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
４－（６－アミノ－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４８の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：４－（２－（ピペラジン－１－イル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン（化合物４９）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリンで３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、４－（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－モルホリン－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（４－モルホリン－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－モルホリン－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４９の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，８Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：３－（５－シクロプロピル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５０）の製造
２，４－ジクロロ－５－シクロプロピルピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－シクロプロピル－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（５－シクロプロピル－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄｑ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１０Ｈ），０．９０（ｓ，２Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
４－（５－シクロプロピル－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５０の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７１（ｍ，３Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：３－（６－（４－メトキシフェニル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５１）の製造
２，４－ジクロロ－６－（４－メトキシフェニル）ピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１３（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（４－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５１の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：３－（１－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５２）の製造
４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンで２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでアセトニトリルを置き換えることを除いて、３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。精製はせず直接次のステップの反応を行った。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（１－メチル－４－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４－（１－メチル－４－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５２の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３－２３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：３－（５－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５３）の製造
４，６－ジクロロ－５－メチルピリミジンで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－メチル－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（６－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）キノリンを用い、そしてＴＥＡでＤＩＰＥＡを置き換えることを除いて、４－（５－メチル－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
４－（５－メチル－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５３の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：ＣＴＬＡ－４低分子分解剤の活性検出（タンパク質間相互作用レポーターシステム検出法、ＣＴＬＡ－４タンパク質の発現レベルによる初歩的スクリーニング）
ＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルプレートに播種し、２４時間後にＬＲＢＡ及びＣＴＬＡ－４レポーターシステムをＨＥＫ２９３細胞に同時形質導入し、２４時間後にさらに最終濃度が、それぞれ、０．０１、０．０３３、０．１０、０．３３、１．００、３．３３、１０．００、３３．３３、１００．００μＭである異なる化合物を加えた。薬物添加から２４時間後、細胞培地を除去して氷冷ＰＢＳで細胞を洗浄し、さらにデュアルルシフェラーゼアッセイキットで化合物の活性を検出し、検出結果に基づいてＩＣ５０を計算した。
活性の高い化合物（ＩＣ５０＜２００ｎＭ）に対して、ウエスタン・ブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）でさらにＣＴＬＡ－４タンパク質に対する分解効果を検出した。
ＩＣ５０：レポーターシステムの活性を５０％阻害する化合物の濃度
ＩＣ５０をその大きさによって４つのレベルに分ける。
＋＋＋＋：ＩＣ５０＜２００ｎＭ、＋＋＋：ＩＣ５０は２００～１０００ｎＭ、＋＋：ＩＣ５０は１０００～２０００ｎＭ、＋：ＩＣ５０＞２０００ｎＭ。
本発明の化合物のＩＣ５０は、以下の表１に示すとおりである。
実施例５５：移植腫瘍モデル（ＭＣ－３８）によるインビボ活性研究
１．細胞培養：マウス結腸がんＭＣ－３８細胞をインビトロで接着培養し、培養条件は、ＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃で５％ＣＯ２インキュベーターにおいて培養することであった。週に２～３回で通常の処理で継代させた。細胞密度が８０％～９０％で、数が要件に達したら、細胞を収集して計数し、接種に備えて細胞濃度を調整した。
２．動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス、雌、７週齢、体重１８～２０ｇ、１群あたり８匹。
３．腫瘍接種：０．０２ｍＬ（０．２×１０６個）のＭＣ－３８細胞を各マウスの右背中に皮下接種した。接種から７日目に、動物の腫瘍体積を測定し、次に腫瘍体積の大きさに基づいてランダムに群分けして投与を開始した。
４．実験指標：実験指標は、腫瘍増殖が阻害、遅延又は治愈されたかどうかを検討することであった。週に２～３回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ、ｂは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径を表す。化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）で表す。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算は、ＴＧＩ（％）＝［（１－（対象処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％であった。
５．動物実験の群分け、投与計画及び実験結果：
なお、上記の実施例はいずれも例示的なもので、特許請求の範囲に含まれる全ての可能な実施形態を含もうとするものではない。本開示の範囲を逸脱することなく、上記の実施例に様々な変形及び変更を行うことができる。同様に、上記の実施例の各技術特徴を制限なく組み合わせて、明確には記述していない本発明の別の実施例を形成させることもできる。したがって、上記の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示すものに過ぎず、本発明特許の保護範囲を制限するものではない。
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、ＬＲＢＡタンパク質とＣＴＬＡ－４タンパク質の相互作用を阻害することによってＣＴＬＡ－４タンパク質の分解を引き起こす低分子分解剤、その製造方法、医薬組成物及び医薬分野における用途に関する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は現在、最も重要な腫瘍免疫療法薬の１つであるが、臨床反応率は低く（１０～３０％）、殆どの腫瘍患者に効果がないため、臨床では新しい解決手段が必要である。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と他の腫瘍治療剤の併用投与が良い方式になるかもしれない。
ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質－４）は、１種のタンパク質受容体であり、免疫チェックポイントとして機能し免疫応答を下方制御する。Ｔ細胞、特に制御性Ｔ細胞において構成的に高発現され、抗原提示細胞の表面におけるＣＤ８０又はＣＤ８６と結合すると、「オフ」スイッチとしての役割を果たす。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、腫瘍免疫療法に用いられ、抗腫瘍免疫応答を活性化することができる。ＣＴＬＡ－４阻害剤イピリムマブ（ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、「Ｙ」剤）は既に黒色腫などの様々な腫瘍の治療に用いられている。
ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍免疫応答の異なる段階で、即ち、ＣＴＬＡ－４が腫瘍免疫応答の初期及び中期段階で、ＰＤ－１が腫瘍免疫応答の後期段階で免疫応答を協調的に制御することを考慮すると、ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の併用投与は有望であり、しかもこのような併用投与の方式は既に臨床で充分に検証されている。例えば、ＦＤＡによって肝細胞がん、非小細胞肺がんなどの６つの臨床適応症が承認されている。例えば、イピリムマブ（ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、「Ｙ」剤）とＰＤ－１阻害剤ニボルマブ（オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）、「Ｏ」剤）の併用投与の客観的奏効率（ＯＲＲ）は「Ｏ」剤単独と比べて、顕著に向上している。Ｙ剤とＯ剤の組み合わせによる二重免疫療法は、初めての、しかも現在では唯一のＦＤＡによって承認されている二重免疫療法である。
しかしながら、従来のＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば「Ｙ」剤などは抗体医薬品であり、当該抗体及びそのような抗体医薬品にはいくつかの固有の制限がある。１）副作用は大きく、臨床では併用患者の約５４％にグレード３～４の重度な免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）が生じるため、このような薬物の臨床使用が大いに制限され、また、当該副作用は抗体のＡＤＣＣ活性及び免疫原性に関係している。２）腫瘍内拡散は難しい。ＣＴＬＡ－４抗体医薬品は高分子薬物で、固形腫瘍への浸潤は難しいため、単独又は併用投与の治療効果
が制限されている。３）コンプライアンスは悪い。ＣＴＬＡ－４抗体医薬品の投与方式は静脈、皮下又は筋肉内注射投与が主であり、経口投与ができないため、患者のコンプライアンスは悪い。
ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体薬と比べて、ＣＴＬＡ－４低分子分解剤は独自の利点を備えている。１）毒性及び副作用を顕著に軽減させる。ＣＴＬＡ－４低分子分解剤はＣＴＬＡ－４タンパク質を分解することによって免疫抑制の解消という目的を達成するもので、それ自体はＴ細胞の他の活性に影響を与えず、しかも低分子が抗体のＡＤＣＣ活性及び免疫原性を持たないため、副作用は大幅に軽減される。２）腫瘍内拡散は容易である。低分子薬は固形腫瘍内に浸潤しやすいため、単独又は併用投与の治療効果は大幅に向上する。３）コンプライアンスは良い。低分子薬は経口投与が可能である。４）価格での優位性がある。低分子薬の製造コストは安い。
しかしながら、現在、世界では、ＣＴＬＡ－４低分子分解剤又は低分子阻害剤に関する開発又は報告がまだなかった。
本発明は、上記の技術的課題を解決するために、世界で初めてＣＴＬＡ－４に対して高い分解活性及び高いインビボ活性を有する新規な低分子化合物を提供する。
本発明は、上記の技術的課題を解決するために、以下の技術的解決手段を提供する。
式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物であって、
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、それぞれ、独立的に、直接結合、ＣＲ６、ＣＲ６Ｒ１４、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏから選ばれ、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換アルコキシ基、非置換又は置換アリールアルキル基、非置換又は置換アリールヘテロアルキル基、非置換又は置換アリールエーテル基、非置換又は置換アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基から選ばれ、且つＲ４及びＲ５、Ｒ８及びＲ９は隣接する窒素原子又は炭素原子に接続して環を形成してもよく、又は隣接する２つのＲ１及び／又は隣接する２つのＲ３は接続してシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよく、ｍ、ｎ、ｏは、それぞれ、独立的に、０～４の整数から選ばれ、
Ｗは、直接結合、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロヘテロアルキル基、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換ヘテロアルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換ヘテロアルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換ヘテロアルキニル基、非置換又は置換－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、非置換又は置換アミノアルキル基、非置換又は置換アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換アリール基、置換又は非置換アリールへテロ基から選ばれ、又はＲ１２及びＲ１３は接続して環を形成してもよく、
Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－アルキル－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアシル基、非置換又は置換アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換スルホンアミド基、非置換又は置換アルキルスルホンアミド基、アミノ酸残基、
、スルホンアミド基、スルホニルヒドラジド基、非置換又は置換アリール基、非置換又は
置換アリールへテロ基、非置換又は置換
、置換又は非置換－（ＣＨ２）ｎ１－（Ｍ）ｎ２－（ＣＨ２）ｎ３－（Ｍ）ｎ４－（ＣＨ２）ｎ５－（Ｍ）ｎ６であり、ここで、各Ｍは、それぞれ、独立的に、Ｏ、ＯＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及び非置換又は置換アミノ基から選ばれ、各ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ、独立的に、０～６の整数から選ばれ、
又はＷとＱは接続又は縮合して置換又は非置換のシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよい。
好ましくは、前記Ｃ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮ原子である。
好ましくは、前記Ｊ、Ｋ、Ｍのうちの少なくとも１つはＮ原子である。
好ましくは、前記Ｉ、Ｊ、ＫはいずれもＮ原子であるであり、又はＩ、Ｍ、ＫはいずれもＮ原子である。
好ましくは、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニル基、非置換又は置換Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換３～７員シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換Ｃ１～６アルコキシ基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエチル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエチル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエーテル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリール基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１
～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、直接結合、置換又は非置換のアリール基、アリールへテロ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、架橋アルキル基、架橋シクロヘテロシクロアルキル基、スピロシクロアルキル基、スピロシクロヘテロアルキル基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、アミノアルキル基、アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換－アミノ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷではＪ、Ｋを含む環に接続された原子がＮである。
好ましくは、Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基から選ばれ、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の窒素原子を含み、より好ましくは、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基はピペリジニル基又はピペラジニル基である。
好ましくは、前記Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｈ、非置換又は置換Ｃ１～６アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、スルホンアミド基及びスルホニルヒドラジド基であり、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル
基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷとＱは接続又は縮合して環を形成してもよく、前記環は、置換又は非置換５～７員シクロアルキル基、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換Ｃ６～１０アリール基、置換又は非置換５～１０員アリールへテロ基である。
より好ましくは、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｊ及びＫのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｋ及びＭのうちの少なくとも１つはＮであ
り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
１．本発明は、世界で初めてＣＴＬＡ－４に対して高い分解活性を有する新規な低分子化合物を報告している。
２．本発明に記載の化合物は、インビトロ研究で、ＣＴＬＡ－４に対してナノモル（ｎＭ）レベルでも良好な活性を示す。
３．本発明に記載の化合物、例えば、化合物１８などは、インビボ移植腫瘍モデル、例えば、腫瘍免疫でよく用いられるＭＣ－３８モデルでの研究において、優れた抗腫瘍効果を有する。
本発明の内容の一層明瞭な記述のために、関連する全ての用語を次のとおり定義する。
本明細書で使用される用語「直接結合」とは、直接結合に接続された２つの原子又は基が直接化学結合を介して接続されることを指し、好ましくは、前記化学結合は、単結合及び二重結合を含む。
特に定義がない限り、本明細書で使用される用語「置換」は、次の置換基、即ち、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ホウ酸基、ホウ酸エステル、ホスホネート、エステル基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２つのアミノ基の置換基は、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、－ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨアルキル基、－ＣＯＮＨアリール基、－ＣＯＮＨアリールアルキル基又は窒素において、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基から選ばれる２つの置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジル基、ヘテロシクリル基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基など）及び置換ヘテロシクリル基によって置換されることである。
本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、いずれも、所定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル基」又は「アルキルへテロ基」とは、アルキル基における１～４個の炭素原子がヘテロ原子によって置換されるものを指し、好ましくは、アルキル基における１～３個の炭素原子がヘテロ原子によって置換され、より好ましくは、アルキル基における１個又は２個の炭素原子がヘテロ原子によって置換される。好ましくは、ヘテロ原子によって置換される前のアルキル基はＣ２～１０アルキル基であり、より好ましくは、
ヘテロ原子によって置換される前のアルキル基はＣ２～６アルキル基であり、ヘテロ原子の置換位置は、アルキル基の末端位置であってもよいし、アルキル基の中間位置であってもよく、前記ヘテロ原子は、それぞれ、独立的に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどから選ばれる。
用語「アルケニル基」は、１つ又は複数の二重結合を含み、且つ一般的に長さが２～２０個の炭素原子である直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２～６アルケニル基」は、２～６個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ヘキセニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「アルキニル基」は、１つ又は複数の三重結合を含み、且つ一般的に長さが２～２０個の炭素原子である直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２～６アルキニル基」は、２～６個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「ヘテロアルケニル基」は、上記で定義される「アルケニル基」の１個又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子によって置き換えられ、又はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含有する基によって置換されるものを表す。
用語「ヘテロアルキニル基」は、上記で定義される「アルキニル基」の１個又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子によって置き換えられ、又はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含有する基によって置換されるものを表す。
用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を指す。「Ｃ１～１０アルコキシ基（又はアルキルオキシ基）」は、Ｃ１～Ｃ１０のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基）、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を含み、ただしそれらに限定されず、また、アルコキシ基の中に複数の酸素原子（例えば、１～１０個の酸素原子）が含まれてもよい。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は、上記で定義されるアルキル基において所定の数の炭素原子が硫黄架橋によって接続されるものを表し、例えば、メチル－Ｓ－、エチル－Ｓ－である。
用語「カルボニル基」及び「アシル基」とは、炭素及び酸素の２種の原子が二重結合によって接続されてなる有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を指す。
用語「エステル基」は、カルボン酸エステル基、リン酸エステル基、亜リン酸エステル基、ケイ酸エステル基、ホウ酸エステル基などを含み、例えば、－ＣＯＯＲ、Ｂ（ＯＲ）２であり、ここで、Ｒはアルキル基である。
用語「シクロアルキル基」とは、単環式又は二環式の環状アルキル基を指す。単環式の環状アルキル基とは、Ｃ３～８の環状アルキル基を指し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。１－メチルシクロプロピル基、２－メチルシクロプロピル基のなどの分岐シクロアルキル基が「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環式の環状アルキル基は、架橋環、スピロ環又は縮合環のシクロアルキル基を含む。
用語「シクロアルケニル基」とは、単環式又は二環式の環状アルケニル基を指す。単環式の環状アルケニル基とは、Ｃ３～８の環状アルケニル基を指し、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含み
、ただしそれらに限定されない。１－メチルシクロプロペニル基、２－メチルシクロプロペニル基などの分岐シクロアルケニル基が「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環式の環状アルケニル基は、架橋環、スピロ環又は縮合環の環状アルケニル基を含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は、所定の数の炭素原子を有し、且つ１個又は複数のハロゲンによって置換された分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含み、ただしそれらに限定されない。ハロアルキル基の例は、所定の数の炭素原子を含み、且つ１個又は複数のフッ素原子によって置換された分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される「フルオロアルキル基」をさらに含む。
「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は、上記で定義されるハロアルキル基において所定の数の炭素原子が酸素架橋によって接続されるものを表す。例えば、「Ｃ１～６ハロアルコキシ基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含み、ただしそれらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は、上記で定義されるハロアルキル基において所定の数の炭素原子が硫黄架橋によって接続されるものを表し、例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、ペンタフルオロエチル－Ｓ－である。
用語「アリール基」／「アリーレン基」とは、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で６～１０個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式の環系を指し、ここで前記系における少なくとも１つの環が芳香族であり且つ前記系における各環が３～７個の環原子を含有する。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」とは、芳香族環系を指し、フェニル基、インダニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含み、ただしそれらに限定されない。縮合アリール基は、シクロアルキル環又は芳香環の適切な位置で別の基に接続されてもよい。例えば、環系から引いた矢印は、結合がいずれの適切な環原子に接続されてもよいことを表す。
用語「ヘテロアリール基」／「ヘテロアリーレン基」、「複素芳香環」、「アリーレンへテロ基」、「アリールへテロ基」、「複素芳香環基」又は「複素芳香環グループ」とは、安定的な３員、４員、５員若しくは７員の芳香族単環式若しくは芳香族二環式、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員若しくは１４員の芳香族多環複素環を指し、それは完全に不飽和であり又は部分的に不飽和であり、且つ炭素原子、及び、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有し、且つ、上記で定義されるいずれの複素環がベンゼン環に縮合される次に示すいずれの多環式基を含む。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。窒素原子が置換されてもよいし又は置換されなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここでＲがＨであり、又は定義されている場合は、別の置換基である）。複素環は、安定的な構造とすることができるいずれのヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的である場合、本明細書に記載のヘテロシクリル基は炭素又は窒素原子において置換されてもよい。複素環における窒素が任意に四級化されてもよい。複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超えている場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。芳香複素環の例は、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、
ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イミダゾピリジニル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ－インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾロピリジニル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ジアザナフチル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２－ピロリドニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基及びキサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル基、２，３－ジヒドロ－ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル基を含み、ただしそれらに限定されない。本発明は、例えば、上記の複素環を含有する縮合環化合物及びスピロ環化合物をさらに含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」及び「シクロヘテロアルキル基」とは、単環式のヘテロシクロアルキル系、又は二環式のヘテロシクロアルキル系を指す。単環式のヘテロシクロアルキル基とは、３～１２員（好ましくは３～８員、より好ましくは５～７員）であり、且つ少なくとも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれる１個を含む飽和又は不飽和の非芳香族の環状アルキル系を指す。二環式のヘテロアルキル系とは、１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、又は１つのシクロアルキル基、又は１つのシクロアルケニル基、又は１つのシクロヘテロアルキル基、又は１つのヘテロアリール基に縮合されるものを指す。前記ヘテロシクロアルキル基は、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、１，１－ジオキソチオモルホリニル基、１，４－ジアザニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
本明細書で使用される用語「架橋シクロアルキル基」とは、５～２０員で、いずれか２つの環が、直接には接続していない２個の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含有してもよい。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは、二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは、二環式又は三環式である。
本明細書で使用される用語「架橋ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ架橋シクロアルキル基」及び「架橋シクロヘテロアルキル基」とは、２個若しくは２個以上の炭素原子又はヘテロ原子を共有する多環式化合物を指し、前記「架橋ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ架橋シクロアルキル基」及び「架橋シクロヘテロアルキル基」は、少なくとも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどから選ばれる１個のヘテロ原子を含む。二環式のヘテロ架橋シクロアルキル基及び多環式のヘテロ架橋シクロアルキル基に分けることができ、前者は、２つの脂環式環が２個以上の炭素原子又はヘテロ原子を共有して構成されるものであり、後者は、３つ以上の環からなるヘテロ架橋シクロアルキル基である。
本明細書で使用される用語「スピロ環式炭化水素」、「スピロシクロアルキル基」とは、単環同士が１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式炭化水素、多環式アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語「スピロシクロヘテロアルキル基」とは、５～２０員で、単環同士が１個の原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１個又は複数の環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、前記硫黄は任意に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。それは１つ又は複数の二重結合を含有してもよい。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。環同士が共有するスピロ原子の数によってスピロヘテロシクリル基はモノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくは、モノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。
本明細書で使用される用語「異性体」には、「互変異性体」、「立体異性体」などが含まれ、「互変異性体」とは、異なるエネルギーを有し、低エネルギー障壁により相互変換することができる構造異性体を指す。互変異性が存在し得る場合（例えば、溶液において）、当該互変異性体は化学平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）は、ケト－エノール異性化、イミン－エナミン異性化、アミド－イミノアルコール異性化など、プロトンの移動による相互変換を含み、ただしそれらに限定されない。「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子又は基の空間的配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などを含む。特に指定がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体、立体異性体の形態が本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用される用語「置換」とは、少なくとも１個の水素原子が非水素基によって置き換えられることを指し、条件は、正常な原子価が維持され且つ前記置換により安定的な化合物が得られることである。本明細書で使用される「環二重結合」は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ－オキシドに変換することにより本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表示される又はその保護を主張する場合は、いずれも、表示された窒素及びそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体をカバーすると見なされる。
いずれの変数が化合物のいずれの組成又は式において１回以上出現する場合、出現するたびに定義は、他に出現する場合ごとの定義とは独立的なものである。したがって、例えば、基が０～３つのＲによって置換されるとある場合、前記基は任意に最大３つのＲ基によって置換されてもよく、しかも出現するたびにＲは独立的に、Ｒの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせから安定的な化合物を得られる場合にのみ、その存在が許容される。
置換基に結合されている結合が、環の２個の原子に接続されている結合と交差するように表示される場合は、当該置換基は当該環のいずれの原子とも結合することができる。置換基は示されているが、当該置換基では所定の式を有する化合物の残りの部分に結合される原子が明記されていない場合は、当該置換基は当該置換基のいずれかの原子によって結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせから安定的な化合物を得られる場合にのみ、その存在が許容される。
用語「アミノ基」は、それ自体で又は何かと組み合わせる形で一級アミノ基（－ＮＨ２）、二級アミノ基（－ＮＨ－）又は三級アミノ基（
など）などを表す。
用語「Ｃ１～６アルキルアミノ基」は、それ自体で又は何かと組み合わせる形で、上記で定義されるアミノ基において、アミノ基の水素原子が少なくとも１つのＣ１～６アルキル基によって置換されるものを表し、ここで「アルキル基」は上記で定義されるようなものであり、これに対応して、「Ｃ１～６アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、２－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、２－ペンチルアミノ基、３－ペンチルアミノ基、２－メチル－２－ブチルアミノ基、３－メチル－２－ブチルアミノ基、３－メチル－１－ブチルアミノ基、２－メチル－１－ブチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、２－ヘキシルアミノ基、３－ヘキシルアミノ基、２－メチル－２－ペンチルアミノ基、３－メチル－２－ペンチルアミノ基、４－メチル－２－ペンチルアミノ基、３－メチル－３－ペンチルアミノ基、２－メチル－３－ペンチルアミノ基、２，３－ジメチル－２－ブチルアミノ基、３，３－ジメチル－２－ブチルアミノ基などを含む。特に「Ｃ１～６アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基などである。
用語「（Ｃ１～６アルキル）２アミノ基」は、それ自体で又は何かと組み合わせる形で
、上記で定義されるアミノ基において、アミノ基の水素原子が２つのＣ１～６アルキル基によって置換されるものを表し、ここで「アルキル基」は上記で定義されるようなものであり、これに対応して、「（Ｃ１～６アルキル）２アミノ基」は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などを含む。
本明細書で使用される用語「アミノ酸残基」とは、１つのアミノ酸の炭素末端のカルボキシ基又はアミノ基が結合の形成に関与して１つの水分子が失われるものを指し、当該アミノ酸単位はアミノ酸残基と呼ばれる。
本明細書で使用される用語「［Ｃｕ］」は、ここで、一価銅（Ｃｕ＋）又は二価銅（Ｃｕ２＋）を含む試薬を指し、例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ２、ＣｕＢｒ２、ＣｕＣｌ２などである。
用語「異性体」には、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体及び幾何異性体（シス－トランス異性体を含む）を含む全ての異性体の形態が含まれる。したがって、本発明で設計される化合物の単一の立体異性体、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体又は幾何異性体（又はシス－トランス異性体）の混合物がいずれも本発明の範囲に属する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、酸又は塩基からその塩を製造することによって修飾される本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、塩基性基（例えば、アミン）の無機又は有機酸の塩、及び、酸性基（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属塩又は有機塩を含み、ただしそれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、前記通常の非毒性の塩は、例えば、次の無機酸、即ち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、例えば、次の有機酸、即ち、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから製造される塩を含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学方法により塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成されてもよい。一般に、水又は有機溶媒又は両者の混合物においてこれらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることにより前記塩を製造してもよく、一般に、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２５ Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．，Ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）を参照することができ、その開示されている内容が参照により本明細書に組み込まれる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ又は複数の溶媒分子（有機か無機かは問わない）と物理的に会合されるものを指す。当該物理的会合には水素結合が含まれる。場合によっては、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物を分離させることができる。溶媒和物における溶媒分子は、規則的な配置及び／又は不規則的な配置として存在し得る。溶媒和物には、化学量論の溶媒分子が含まれてもよし又は非化学量論の溶媒分子が含まれてもよい。「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物をカバーしている。例示的な溶媒和物は、水和物、エタノール和物、メ
タノール和物、イソプロパノール和物を含み、ただしそれらに限定されない。溶媒和化の方法は当分野で周知されている。
用語「エステル」は、有機エステルを表すために使用され、モノエステル、ジエステル、トリエステル、より一般的にはポリエステルを含む。
用語「同位体誘導体」は、一般式Ｉにおける水素原子が１～６個の重水素原子（Ｄ）によって置換されて得られる同位体誘導体、一般式Ｉにおける炭素原子が１～３個の炭素１４原子（１４Ｃ）によって置換されて得られる同位体誘導体を表す。
本明細書で使用される用語「治療」には、病状、疾患、障害などの改善などいずれの効果、例えば、軽減、減少、調整、改善若しくは解消、又は症状の改善をもたらすことが含まれる。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」とは、前記組成物が特にインビボ又はエクスビボでの診断又は治療に適するようにするための、活性薬剤と不活性若しくは活性の担体との組み合わせを指す。塩基の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニアなどを含み、ただしそれらに限定されない。治療用途に関しては、本発明の化合物の塩は医薬用であるものが望ましい。なお、非医薬用の酸及び塩基の塩も、例えば、医薬用化合物の製造又は精製のために使用することができる。
特定の薬学及び医学用語：
本明細書で使用される用語「がん」は、特定の条件では転移（拡散）することができる制御できない細胞の異常な成長を指す。このようながんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液腫瘍（例えば、非白血性白血病）が含まれ、ただしそれらに限定されない。
医薬組成物及び用量：
本発明は、１種又は複数種の医薬担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種又は複数種の式Ｉ化合物と、任意に、１種又は複数種の上記の他の治療剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。上記のいずれかの用途のために、いずれの適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ持続放出型又は時限放出型製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ及び乳濁液）、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内又は胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌の水性若しくは非水性溶液又は懸濁液の形態））、経鼻（鼻膜への投与（例えば、吸入スプレーによる）を含む）、局所（例えば、クリーム剤若しくは軟膏剤の形態）、又は経直腸（例えば、坐剤の形態）により本発明の化合物を投与することができる。それらを単独で投与してもよいが、一般的には、選択された投与経路及び標準的な薬学的実践に基づいて選択される医薬担体を使用して投与する。
医薬担体は当業者が知っている範囲で様々な要因を考慮して調製される。前記要因には、配合される活性薬剤のタイプ及び特性、活性薬剤を含有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、治療の適応症を含み、ただしそれらに限定されない。医薬担体は水性と非水性の液体媒体、及び様々な固体と半固体の剤形を含む。
上記の担体には活性薬剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤などは当業者に周知される様々な理由から製剤に使用され
る。適切な医薬担体及び担体の選択に関わる要因の記述は複数の入手しやすい情報源を参照することができ、例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓである。
なお、本発明の化合物の用量計画は、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性、その投与方式及び経路、対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び体重、症状の特性及び程度、同時に実施する治療のタイプ、治療の頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び所望の効果によって変わる。一般的には、所定の効果のために用いる場合は、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日～約１０～５０００ｍｇ／日であり、好ましくは、約０．０１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日であり、且つ最も好ましくは、約０．１ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日である。定速注入の期間中、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分～約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明の化合物は１日用量を一度で投与してもよいし、又は１日用量を２回、３回若しくは４回に分けて一日中に投与してもよい。
前記化合物は、一般的に、所定の投与形態（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）によって適切に選択され、且つ通常の薬学的実践に適合する適切な薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書では総じて医薬担体と呼ぶ）との混合物の形態で投与される。
投与用剤形（医薬組成物）には、１用量単位あたり約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇの有効成分が含まれてもよい。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般的に約０．１～９５重量％の比率で存在する。
典型的な注射用製剤を次のとおりに製造してもよい。無菌の状態で少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用する時は、ボトルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射用製剤を得る。
本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物が含まれる。任意に、本発明の化合物は単独で使用され、又は本発明の他の化合物と組み合わせて使用され、又は１種若しくは複数種の他の治療剤（例えば、抗がん剤若しくは他の薬学的に活性な物質）と組み合わせて使用される。
選択された投与経路を考慮せず、当業者の知っている通常の方法で本発明の化合物（適切な水和物の形態でもよい）及び／又は本発明の医薬組成物を医薬用量の形態で製剤化する。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変更して、特定の患者に所望の治療応答、組成及び投与方式を実現するために有効であり、しかも患者に毒性がない有効成分の量を得ることができる。
選択された用量レベルは、使用される本発明の特定の化合物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される特定の化合物の***速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される特定の化合物と組み合わせて投与される他の薬物、化合物及び／又は物質、被治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴など医学分野で周知される要因を含む様々な要因により決定される。
当業者である医師又は獣医は、有効量の所定の医薬組成物を容易に決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を得るために、医師又は獣医は所定のレベルよりも低い用量の本発明の化合物を含む医薬組成物から、所望の効果が実現されるまで段階的に用量を増やしてもよい。一般的に、本発明の化合物の適切な１日用量は治療効果を得るのに有効な最低用量の化合物の量である。このような有効用量は一般的に上記の要因により決定される。一般的には、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、筋肉内注射、脳室内又は皮下の用量の範囲は約０．０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要ならば、１日有効用量の活性化合物は２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれ以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与されてもよく、任意に単位剤形の形態で投与される。本発明のいくつかの態様では、薬物は１日１回で投与される。
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、好ましくは、薬物製剤（組成物）の形態で化合物を投与する。
上記で言及される本発明の特徴、又は実施例で言及される特徴を制限なく組み合わせることができる。本明細書で開示されている全ての特徴はいずれの組成物の形態と並存してもよく、明細書で開示されている各特徴は、同じ、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特に説明がない限り、開示されている特徴は均等な又は類似する特徴の一般的な例に過ぎない。
本発明は、式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物を提供し、
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、それぞれ、独立的に、直接結合、ＣＲ６、ＣＲ６Ｒ１４、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏから選ばれ、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換アルコキシ基、非置換又は置換アリールアルキル基、非置換又は置換アリールヘテロアルキル基、非置換又は置換アリールエーテル基、非置換又は置換アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基から選ばれ、且つＲ４及びＲ５、Ｒ８及びＲ９は隣接する窒素原子又は炭素原子に接続して環を形成してもよく、
又は隣接する２つのＲ１及び／又は隣接する２つのＲ３は接続してシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよく、
ｍ、ｎ、ｏは、それぞれ、独立的に、０～４の整数から選ばれ、
Ｗは、直接結合、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロヘテロアルキル基、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換ヘテロアルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換ヘテロアルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換ヘテロアルキニル基、非置換又は置換－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、非置換又は置換アミノアルキル基、非置換又は置換アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換アリール基、置換又は非置換アリールへテロ基から選ばれ、又はＲ１２及びＲ１３は接続して環を形成してもよく、
Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－アルキル－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアシル基、非置換又は置換アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換スルホンアミド基、非置換又は置換アルキルスルホンアミド基、アミノ酸残基、
、置換又は非置換－（ＣＨ２）ｎ１－（Ｍ）ｎ２－（ＣＨ２）ｎ３－（Ｍ）ｎ４－（ＣＨ２）ｎ５－（Ｍ）ｎ６であり、ここで、各Ｍは、それぞれ、独立的に、Ｏ、ＯＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及び非置換又は置換アミノ基から選ばれ、各ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ、独立的に、０～６の整数から選ばれ、
又はＷとＱは接続又は縮合して置換又は非置換のシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよい。
好ましくは、前記Ｃ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮ原子であり、例えば、Ｃ、Ｇ、ＩのうちのいずれかはＮ原子であり、又はＣ、Ｇ、Ｉのうちの２つはＮ原子であり（即ち、Ｃ及びＧがＮ原子であり、又はＣ及びＩがＮ原子であり、又はＧ及びＩがＮ原子であり）、又はＣ、Ｇ、ＩはいずれもＮ原子である。
好ましくは、前記Ｊ、Ｋ、Ｍのうちの少なくとも１つはＮ原子であり、例えば、ＪはＮ原子であり又はＫはＮ原子であり、又はＪ、ＫはいずれもＮ原子である。
好ましくは、前記Ｉ、Ｊ、ＫはいずれもＮ原子であるであり、又はＩ、Ｍ、ＫはいずれもＮ原子である。
好ましくは、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニル基、非置換又は置換Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換３～７員シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換Ｃ１～６アルコキシ基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエチル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエチル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエーテル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリール基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、直接結合、置換又は非置換のアリール基、アリールへテロ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、架橋シクロアルキル基、架橋シクロヘテロアルキル基、スピロシクロアルキル基、スピロシクロヘテロアルキル基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、アミノアルキル基、アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換－アミノ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、
５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷではＪ、Ｋを含む環に接続された原子がＮである。
好ましくは、Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基から選ばれ、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の窒素原子を含み、より好ましくは、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基はピペリジニル基又はピペラジニル基である。
好ましくは、前記Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｈ、非置換又は置換Ｃ１～６アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、スルホンアミド基及びスルホニルヒドラジド基であり、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記ＷとＱは接続又は縮合して環を形成してもよく、前記環は、置換又は非置換５～７員シクロアルキル基、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換Ｃ６～１０アリール基、置換又は非置換５～１０員アリールへテロ基である。
より好ましくは、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｊ及びＫのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
好ましくは、前記式Ｉの構造の化合物は、
であり、
式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｋ及びＭのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は上記の定義と同じである。
好ましい一実施形態では、本発明は、また、以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物を提供し、前記化合物は、次から選ばれる。

本発明は、また、医薬組成物を提供し、当該組成物は、上記のいずれかの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
好ましい一実施形態では、前記医薬組成物の形態は、水性分散剤、液体、ゼリー、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、放出制御剤、迅速溶解剤、発泡錠剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出剤、多粒子製剤又は即放性製剤のうちのいずれかである。
本発明は、また、ＣＴＬＡ－４関連疾患を治療する薬物の製造における上記のいずれかの化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッ
グ若しくは同位体標識化物、又は上記のいずれかの医薬組成物の使用を提供する。
好ましい一実施形態では、前記ＣＴＬＡ－４関連疾患は、がん、自己免疫疾患、免疫不全疾患、ウイルス感染症、臓器移植拒絶反応を含む。
より好ましい一実施形態では、前記がんは、皮膚がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、食道がん、***がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、絨毛がん、膵臓がん、泌尿器がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胆嚢がん、気管支がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫又は形質細胞腫、乳頭腫、神経膠腫、肉腫（軟骨肉腫、組織肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫を含み、ただしそれらに限定されない）、黒色腫、血管腫、ケロイド、扁平上皮がん、星状細胞腫、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系リンパ腫を含み、ただしそれらに限定されない）、呼吸器系がん（肺がんを含み、ただしそれらに限定されず、例えば、小細胞及び非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽腫である）、頭頸部がん（頭部がん、頸部がん、喉頭がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん及び／又は中咽頭がん、***がん及び口腔がんを含み、ただしそれらに限定されない）、膀胱がん、乳がん（浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉がんを含み、ただしそれらに限定されない）、消化管がん（肛門がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、胆嚢がん、直腸がん、胃がん、小腸がん、唾液腺がんを含み、ただしそれらに限定されない）、甲状腺がん、副甲状腺がん及びその遠隔転移巣、膵臓がん、肝がん（肝細胞がん、線維層板型又はそれでない肝細胞がん、胆管細胞がん、肝細胞がんと胆管細胞がんの混合型を含み、ただしそれらに限定されない）、白血病（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病を含み、ただしそれらに限定されない）、脳がん（脳幹及び下垂体神経膠腫、髄芽腫、小脳及び大脳星状細胞腫、上衣腫及び神経外胚葉性腫瘍、松果腺腫を含み、ただしそれらに限定されない）、生殖器がん（前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膣がん及び外陰がん、子宮肉腫を含み、ただしそれらに限定されない）、尿道がん、眼腫瘍（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫を含み、ただしそれらに限定されない）、皮膚がん（カポジ肉腫、扁平上皮がん、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫皮膚がんを含み、ただしそれらに限定されない）、腎実質がん、腎臓がん（腎細胞がん及び腎腺がんとも呼ばれる）などの関連がんから選ばれる。
上記で言及される本発明の特徴、又は実施例で言及される特徴を制限なく組み合わせることができる。本明細書で開示されている全ての特徴はいずれの組成物の形態と並存してもよく、明細書で開示されている各特徴は、同じ、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特に説明がない限り、開示されている特徴は均等な又は類似する特徴の一般的な例に過ぎない。
以下に特定の実施例を用いて、本発明を一層説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定せず本発明を説明するためのものに過ぎないということを理解されたい。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーが推奨する条件で行われる。特に説明がない限り、全てのパーセンテージ、割合、比率、又は部数は重量に基づく。
本発明では、重量体積百分率の単位は当業者に熟知される事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液における溶質の重量を指す。
特に定義がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は当業者の一般的な理解と同じ意味である。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料であれば、いずれも本発明の方法に用いることができる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。
次の実施例は、例示及び説明のためのものに過ぎず、ここで提供される特許請求の範囲を限定しない。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ－４００又はＯＸＦＯＲＤ－ＡＳ５００核磁気共鳴装置で得られ、化学シフトの単位は１００万分の１であり、内部標準物質はテトラメチルシランである。結合定数（Ｊ）は約０．１Ｈｚである。使用される略語の説明は次のとおりである。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕ：五重線、ｍ：多重線、ｂｒｓ：幅広線。質量分析では、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ（商標） ＡＰＩトリプル四重極質量分析計が使用される。
実施例１：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１）の製造
キノリン－３－イルボロン酸（５．０ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロピリミジン（５．８ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、さらに２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、最後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、窒素置換を３回行い、８０℃に上げて反応させた。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した後、反応系を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチルを加えて、分液した。有機相から溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、溶出系は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１であった。６．２ｇの目的生成物を得て、収率は７７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ）。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン（１．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－イルメチルアミン（０．５２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加え、さらにＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、８０℃に上げて反応させた。２時間後にＴＬＣで完全に反応したことを検出し、水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出して分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、溶出系はジクロロメタン：メタノール＝１０：１であった。６００ｍｇの目的生成物を得て、収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：Ｎ－（（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ホルムアミド（化合物２）の製造
２時間の反応時間を２４時間に置き換えることを除いて、化合物２の製造は化合物１と同じであった。収率は２６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（１－（４－（キノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物３）の製造
化合物キノリン－６－ボロン酸で実施例１のキノリン－３－ボロン酸を置き換えることを除いて、化合物６－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンで３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物３の合成は化合物１と同じであった。収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４４（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：Ｎ－（（１－（４－（キノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ホルムアミド（化合物４）の製造
６－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンで３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物４の合成は実施例２の化合物２と同じであった。収率は５６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４－８．４４（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１７８－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：（１－（４－（キノリン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物５）の製造
１－（２－クロロピリミジン－４－イル）エタン－１－オンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、１－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）エタン－１－オンの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９８％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１－（４－（キノリン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン
２－アミノベンズアルデヒド（１９７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び１－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）エタン－１－オン（３８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、さらに水酸化カリウム（１８２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、８０℃で一晩反応させた。翌日にＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル及
び水を加えて、分液し、有機相を水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、４５０ｍｇの生成物を得て、収率は８６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（１－（４－（キノキサリン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物６）の製造
化合物２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサシクロアレーン－２－イル）キノキサリンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物２－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノキサリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５７％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノキサリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物６の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（１－（４－（６－フルオロキノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物７）の製造
化合物６－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサシクロアレーン－２－イル）キノリンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロキノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロキノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物７の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（１－（３－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物８）
化合物（２－フルオロキノリン－３－イル）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロキノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロキノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物８の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（１－（４－（２－メトキシキノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物９）の製造
化合物（２－メトキシキノリン－３－イル）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－メトキシキノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－メトキシキノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物９の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：３－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン－２－オール（化合物１０）の製造
化合物９（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）を封管に加え、次に
三臭化ホウ素（５３９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で加熱して反応させた。ＴＬＣ監視で完全に反応した後、水を加えて分液し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、次に水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１５５ｍｇの化合物１０を得て、収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（１－（４－（キノリン－３－イル－２－ｄ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１１）の製造
（キノリン－３－イル－２－ｄ）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－ｄの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は３２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－ｄで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物１１の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１２）の製造
化合物３－ブロモキノリンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換え、（２－クロロピリジン－４－イル）ボロン酸で実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、化合物１２の合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリジン－４－イル）キノリンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物１２の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：２－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－
４－イル）－４ヒドロ－ベンゾピラン－４－オン（化合物１３）の製造
２－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチルで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８８％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１．５６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して撹拌し、－７０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（４．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。翌日にＴＬＣ監視で原料がまだ残っており、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３ｍＬ）を追加し、３時間後に完全に反応し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて分液し、減圧蒸留し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。７６０ｍｇの目的生成物を得て、収率は５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－ホルミルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１－（４－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、さらにＰＣＣ（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１．５ｇ）を均一に混合して反応系に加え、３時間後にＴＬＣ監視で完全に反応した。濾過して、濾液を分液し、有機相を塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。３６０ｍｇの目的生成物を得て、収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（１－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロピル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１－（４－ホルミルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、さらにＫＯＨ（１２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、３時間後にＴＬＣ監視で完全に反応した。２ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを６～７に調整した。溶媒を減圧留去し、残留物を高真空下で乾燥して粗生成物を得た。精製せず、直接次のステップの反応を行った。
ＭＳ－ＥＳＩ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１－（４－（１－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロピル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、Ｉ２（５ｍｇ）を加えた。添加完了後、系の温度を１００℃に上げ、翌日にＴＬＣ監視でほぼ完全に反応し、水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶媒を減圧留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。４０ｍｇの目的生成物を得て、収率は３８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ
，１Ｈ），６．７７－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１－（４－（４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、１時間後にＴＬＣ監視で完全に反応した。溶媒を減圧回転蒸発し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを６～７に調整し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。２０ｍｇの化合物１３を得て、収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（１－（６－（キノリン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１４）の製造
２，６－ジブロモピリジン（１．７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－イルメチルアミン（０．９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（１．５２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、窒素置換を３回行い、１０５℃に加熱して反応させた。８時間後に反応がほぼ完了し、系を濃縮し、酢酸エチル及び水を加えた。分液し、有機相から溶媒を減圧留去して残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１．３６ｇの生成物を得て、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ
，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物（１－（６－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、化合物１４の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（１－（３－（キノリン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチルアミン（化合物１５）の製造
化合物１－ブロモ－３－ヨードベンゼンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、化合物１５の合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物３－（３－ブロモフェニル）キノリン（６３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメチルアミン（３８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、次に、系に２．０ＭのＮａＨＭＤＳ（１．４２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、最後に、さらにＰｄ（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えて窒素置換を３回行い、７０℃で７時間反応させ、ＴＬＣ監視でほぼ完全に反応した。塩酸を加えてｐＨを中性に調整した。反応系を濃縮し、ＤＣＭ及び水を加えて分液した。有機相から溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１５０ｍｇの生成物を得て、収率は２１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：３－（２－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン－２－アミン（化合物１６）の製造
化合物３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソベンズアルデヒド－２－イル）キノリン－２－アミンで実施例１のキノリン－３－イルボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－アミンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリン－２－アミンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、化合物１６の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（化合物１７）の製造
ピペリジン－４－アミンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物１７の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物１８）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）に４Ｍの塩酸／１，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ監視で完全に反応し、反応系を濃縮し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加えて生成物を遊離させた。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、４．５５ｇの生成物を得て、収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：２－（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチルアミン（化合物１９）の製造
ピペリジン－４－イルエチルアミンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物１９の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は３６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン
－４－イル）メタノール（化合物２０）の製造
ピペリジン－４－イルメタノールで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２０の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は８３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタノール（化合物２１）の製造
ピペリジン－４－イルエタノールで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２１の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は４９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１７－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：３－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２２）の製造
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２２の合成は実施例１の化合物１と同じであ
った。収率は８３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２３）の製造
１－メチルピペラジンで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、化合物２３の合成は実施例１の化合物１と同じであった。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：３－（２－（１，４－ジアザ－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２４）の製造
１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２４の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：３－（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物２５）の製造
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、８－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２５の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：Ｎ－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（化合物２６）の製造
（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は６４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２６の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．６８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：Ｎ－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（化合物２７）の製造
（２－アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は５０％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２－（（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２７の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：７－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシ［２，３－ｂ］ピリジン（化合物２８）の製造
化合物２，４－ジクロロピリミジン（３．７２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、４－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、還流して一晩反応させ、翌日にＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、ｎ－プロパノール／水（５５ｍＬ／８３ｍＬ）を残留物に加え、９０℃に上げて、系が清澄になった。室温に下げて固体が析出し、濾過して、ｎ－プロパノール／水（１ｖ／１．５ｖ、３０ｍＬ×３）で洗浄し、高真空下で乾燥した。４．０ｇの生成物を得て、収率は６２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジン
化合物７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、窒素雰囲において９０℃で一晩反応させた。翌日にＴＬＣで反応を検出した。反応系を珪藻土で濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。分液し、溶媒を減圧留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１８６ｍｇの目的生成物を得て、収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンでキノリン－３－イルボロン酸を置き換え、そして４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２８の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２９：４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（化合物２９）の製造
（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）ボロン酸で実施例１のキノリン－３－ボロン酸を置き換えることを除いて、化合物４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物２９の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン（化合物３０）の製造
５－ブロモ－２，３－ジメトキシピリジンで７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンを置き換えることを除いて、２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジンの合成は実施例２８の７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンと同じであった。収率は９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジンで７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロ－［１，４］ダイオキシン［２，３－ｂ］ピリジンを置き換えることを除いて、４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例２８の４－（４－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと同じであった。収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３０の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：４－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン（化合物３１）の製造
２－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロランで２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジンを置き換えることを除いて、４－［４－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例３０の４－［４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［４－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３１の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈインドール（化合物３２）の製造
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のキノリン－３－ボロン酸を置き換えることを除いて、化合物３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
化合物３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で３０分間反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、残留物に水（５ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（３Ｍ）でｐＨを１４に調整した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。２１０ｍｇの目的生成物を得て、収率は９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２．１ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）の混合系に溶解し、濃塩酸（０．２３ｍＬ）を加え、加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去した。残留物に水（５ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（３Ｍ）でｐＨを１４に調整した。回転蒸発で溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて１２４ｍｇの目的生成物を得て、収率は８０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：４－（ベンゾフラン－３－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（化合物３３）の製造
ベンゾフラン－３－イルボロン酸でキノリン－３－イルボロン酸を置き換え、そして４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、４－（４－（ベンゾフラン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｑ，Ｊ＝４．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（ベンゾフラン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３３の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．２Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：３－メトキシ－５－（２－ピペラジン－１－イル－ピリミジン－４－イル
）－ピリジン－２－オール（化合物３４）の製造
塩酸による脱Ｂｏｃ反応の時間を一晩に延長させることを除いて、化合物３４の合成は実施例３０の４－（５，６－ジメトキシ－ピリジン－３－イル）－２－ピペラジン－１－イル－ピリミジンと同じであった。収率は５０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：３－（４－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）キノリン（化合物３５）の製造
２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジンで実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換え、そしてピペリジン－４－イルメチルアミンの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いることを除いて、４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１のキノリン－３－ボロン酸の代わりに４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いることを除いて、化合物４－（４－（キノリン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３５の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：２－（ピペラジン－１－イル）－４－（キノリン－３－イル）キナゾリン（化合物３６）の製造
２，４－ジクロロキナゾリンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４ジオキサンでアセトニトリルを置き換えることを除いて、２－クロロ－４－（キノリン－３－イル）キナゾリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）キナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）キナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４－（４－（キノリン－３－イル）キナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３６の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：２－（ピペラジン－１－イル）－４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（化合物３７）の製造
２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、２－クロロ－４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－
イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに２－クロロ－４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンを用いることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（キノリン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３７の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：３－（５－アミノ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物３８）の製造
２，４－ジクロロ－５－アミノピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－５－アミノピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－アミノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－アミノピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（５－アミノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－アミノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３８の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：３－（６－メトキシ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物３９）の製造
２，４－ジクロロ－６－メトキシピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンを用いる
ことを除いて、４－（４－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物３９の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：３－（２－（ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４０）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いることを除いて、４－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｍ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．００－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（キノリン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４０の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：３－（５－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）キノリン（化合物４１）の製造
実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンを用い、ピペリジン－４－イルメチルアミンの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、そしてＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いることを除いて、４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
３－（７－（キノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，４－ジクロロピリミジンの代わりに４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、そしてエタノールの代わりに１，４－ジオキサンを用いることを除いて、４－（７－（キノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は３１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
４－（７－（キノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４１の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：３－（６－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４２）の製造
化合物２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、還流して１．５時間反応させ、ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。１５６ｍｇの目的生成物を得て、収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７９（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２２４．３［Ｍ－１００］＋。
４－（４－シアノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－クロロ－６－シアノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、４－（４－シアノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は９４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－シアノ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４２の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：３－（５－メトキシ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４３）の製造
２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は７６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（５－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は６８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－メトキシ－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４３の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４４）の製造
４，６－ジクロロピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代
わりに３－（６－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを用い、そしてＴＥＡでＤＩＰＥＡを置き換えることを除いて、４－（６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４４の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：３－（９－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）キノリン（化合物４５）の製造
２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は５８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．２，Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（９－メチル－６－（キノリン－３－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（９－メチル－６－（キノリン－３－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（９－メチル－６－（キノリン－３－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４５の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：３－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物４６）の製造
２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２６０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－フルオロ－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）キノリンを用い、そしてＴＥＡでＤＩＰＥＡを置き換えることを除いて、４－（５－フルオロ－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－フルオロ－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン
－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４６の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：２－（ピペラジン－１－イル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４７）の製造
化合物４－（４－アミノ－６－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、さらにトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、滴加完了後、徐々に室温に上げて反応させた。１時間反応させた後、ＴＬＣ監視でほぼ反応しておらず、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き反応させた。ＴＬＣ監視でほぼ完全に反応した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離した。４８７ｍｇの目的生成物を得て、収率は９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロピリミジン－２
－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２－９．５７（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４７の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は４３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：６－（ピペラジン－１－イル）－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４８）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに２，６－ジクロロピリミジン－４－アミンを用いることを除いて、４－（６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は１３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４１（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
４－（６－アミノ－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（６－アミノ－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
４－（６－アミノ－２－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４８の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は５３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：４－（２－（ピペラジン－１－イル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン（化合物４９）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリンで３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンを置き換えることを除いて、４－（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－モルホリン－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－クロロ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、４－（４－モルホリン－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－モルホリン－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物４９の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，８Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：３－（５－シクロプロピル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５０）の製造
２，４－ジクロロ－５－シクロプロピルピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでエタノールを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－シクロプロピル－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１のピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（５－シクロプロピル－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄｑ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１０Ｈ），０．９０（ｓ，２Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
４－（５－シクロプロピル－４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５０の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７１（ｍ，３Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：３－（６－（４－メトキシフェニル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５１）の製造
２，４－ジクロロ－６－（４－メトキシフェニル）ピリミジンで実施例１の２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は８８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１３（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、そして３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル）キノリンを用いることを除いて、４－（４－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５１の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：３－（１－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５２）の製造
４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンで２，４－ジクロロピリミジンを置き換え、そして１，４－ジオキサンでアセトニトリルを置き換えることを除いて、３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。精製はせず直接次のステップの反応を行った。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（１－メチル－４－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は９１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４－（１－メチル－４－（キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５２の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３－２３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：３－（５－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）キノリン（化合物５３）の製造
４，６－ジクロロ－５－メチルピリミジンで２，４－ジクロロピリミジンを置き換えることを除いて、３－（６－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）キノリンの合成は実施例１の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンと同じであった。収率は４９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（５－メチル－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルでピペリジン－４－イルメチルアミンを置き換え、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）キノリンの代わりに３－（６－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）キノリンを用い、そしてＴＥＡでＤＩＰＥＡを置き換えることを除いて、４－（５－メチル－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は実施例１の（１－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチルアミンと同じであった。収率は８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
４－（５－メチル－６－（キノリン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで実施例１８の４－（４－（キノリン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを置き換えることを除いて、化合物５３の合成は実施例１８の化合物１８と同じであった。収率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ：３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：ＣＴＬＡ－４低分子分解剤の活性検出（タンパク質間相互作用レポーターシステム検出法、ＣＴＬＡ－４タンパク質の発現レベルによる初歩的スクリーニング）
ＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルプレートに播種し、２４時間後にＬＲＢＡ及びＣＴＬＡ－４レポーターシステムをＨＥＫ２９３細胞に同時形質導入し、２４時間後にさらに最終濃度が、それぞれ、０．０１、０．０３３、０．１０、０．３３、１．００、３．３３、１０．００、３３．３３、１００．００μＭである異なる化合物を加えた。薬物添加から２４時間後、細胞培地を除去して氷冷ＰＢＳで細胞を洗浄し、さらにデュアルルシフェラーゼアッセイキットで化合物の活性を検出し、検出結果に基づいてＩＣ５０を計算した。
活性の高い化合物（ＩＣ５０＜２００ｎＭ）に対して、ウエスタン・ブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）でさらにＣＴＬＡ－４タンパク質に対する分解効果を検出した。
ＩＣ５０：レポーターシステムの活性を５０％阻害する化合物の濃度
ＩＣ５０をその大きさによって４つのレベルに分ける。
＋＋＋＋：ＩＣ５０＜２００ｎＭ、＋＋＋：ＩＣ５０は２００～１０００ｎＭ、＋＋：ＩＣ５０は１０００～２０００ｎＭ、＋：ＩＣ５０＞２０００ｎＭ。
本発明の化合物のＩＣ５０は、以下の表１に示すとおりである。

実施例５５：移植腫瘍モデル（ＭＣ－３８）によるインビボ活性研究
１．細胞培養：マウス結腸がんＭＣ－３８細胞をインビトロで接着培養し、培養条件は、ＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃で５％ＣＯ２インキュベーターにおいて培養することであった。週に２～３回で通常の処理で継代させた。細胞密度が８０％～９０％で、数が要件に達したら、細胞を収集して計数し、接種に備えて細胞濃度を調整した。
２．動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス、雌、７週齢、体重１８～２０ｇ、１群あたり８匹。
３．腫瘍接種：０．０２ｍＬ（０．２×１０６個）のＭＣ－３８細胞を各マウスの右背中に皮下接種した。接種から７日目に、動物の腫瘍体積を測定し、次に腫瘍体積の大きさに基づいてランダムに群分けして投与を開始した。
４．実験指標：実験指標は、腫瘍増殖が阻害、遅延又は治愈されたかどうかを検討することであった。週に２～３回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ、ｂは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径を表す。化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）で表す。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算は、ＴＧＩ（％）＝［（１－（対象処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％であった。
５．動物実験の群分け、投与計画及び実験結果：
なお、上記の実施例はいずれも例示的なもので、特許請求の範囲に含まれる全ての可能な実施形態を含もうとするものではない。本開示の範囲を逸脱することなく、上記の実施例に様々な変形及び変更を行うことができる。同様に、上記の実施例の各技術特徴を制限なく組み合わせて、明確には記述していない本発明の別の実施例を形成させることもできる。したがって、上記の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示すものに過ぎず、本発明特許の保護範囲を制限するものではない。

Claims (20)

  1. 式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物であって、
    式中、
    Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、それぞれ、独立的に、直接結合、ＣＲ６、ＣＲ６Ｒ１４、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏから選ばれ、
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換アルコキシ基、非置換又は置換アリールアルキル基、非置換又は置換アリールヘテロアルキル基、非置換又は置換アリールエーテル基、非置換又は置換アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
    、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基から選ばれ、且つＲ４及びＲ５、Ｒ８及びＲ９は隣接する窒素原子又は炭素原子に接続して環を形成してもよく、
    又は隣接する２つのＲ１及び／又は隣接する２つのＲ３は接続して非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換アリール基又は非置換又は置換アリールへテロ基を形成してもよく、
    ｍ、ｎ、ｏは、それぞれ、独立的に、０～４の整数から選ばれ、
    Ｗは、直接結合、非置換又は置換アリール基、非置換又は置換アリールへテロ基、非置換又は置換シクロアルキル基、非置換又は置換シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロアルキル基、非置換又は置換架橋シクロヘテロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロアルキル基、非置換又は置換スピロシクロヘテロアルキル基、非置換又は置換アルキル基、非置換又は置換ヘテロアルキル基、非置換又は置換アルケニル基、非置換又は置換ヘテロアルケニル基、非置換又は置換アルキニル基、非置換又は置換ヘテロアルキニル基、非置換又は置換－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、非置換又は置換アミノアルキル基、非置換又は置換アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
    から選ばれ、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換アリール基、置換又は非置換アリールへテロ基から選ばれ、又はＲ１２及びＲ１３は接続して環を形成してもよく、
    Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－アルキル－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、シクロアルキル基、非置換又は置換アルキルアシル基、非置換又は置換アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、非置換又は置換スルホンアミド基、非置換又は置換アルキルスルホンアミド基、アミノ酸残基、
    、置換又は非置換－（ＣＨ２）ｎ１－（Ｍ）ｎ２－（ＣＨ２）ｎ３－（Ｍ）ｎ４－（ＣＨ２）ｎ５－（Ｍ）ｎ６であり、ここで、各Ｍは、それぞれ、独立的に、Ｏ、ＯＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及び非置換又は置換アミノ基から選ばれ、各ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ、独立的に、０～６の整数から選ばれ、
    又はＷとＱは接続又は縮合して置換又は非置換のシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基又はアリールへテロ基を形成してもよい、式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  2. Ｃ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮ原子であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  3. 前記Ｊ、Ｋ、Ｍのうちの少なくとも１つはＮ原子であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  4. Ｉ、Ｊ、ＫはいずれもＮ原子であり、又はＩ、Ｍ、ＫはいずれもＮ原子であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  5. 各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、それぞれ、独立的に、水素、重水素、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニル基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニル基、非置換又は置換Ｃ３～７シクロアルキル基、非置換又は置換３～７員シクロヘテロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、非置換又は置換Ｃ１～６アルコキシ基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエチル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエチル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリールエーテル基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロエーテル基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、非置換又は置換ホウ酸エステル基、カルボキシ基、エステル基、非置換又は置換カルバモイル基、非置換又は置換Ｃ６～１０アリール基、非置換又は置換５～１０員アリールへテロ基、非置換又は置換チオエーテル基、非置換又は置換スルホキシド基、非置換又は置換スルホン基、非置換又は置換スルホンアミド基、
    、非置換又は置換ホスホネート基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  6. Ｗは、直接結合、置換又は非置換のアリール基、アリールへテロ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、架橋シクロアルキル基、架橋シクロヘテロアルキル基、スピロシクロアルキル基、スピロシクロヘテロアルキル基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキニル基、－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、アミノアルキル基、アミノアルキルアミノ基、非置換又は置換
    から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  7. Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換－アミノ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることであることを特徴とする請求項６に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  8. ＷではＪ、Ｋを含む環に接続された原子がＮであることを特徴とする請求項７に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  9. Ｗは、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基から選ばれ、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の窒素原子を含み、好ましくは、前記５～７員ヘテロシクロアルキル基はピペリジニル基又はピペラジニル基であることを特徴とする請求項７に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  10. Ｑは、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｈ、非置換又は置換Ｃ１～６アルキルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルケニルヒドロキシ基、非置換又は置換Ｃ２～６アルキニルヒドロキシ基、非置換又は置換アルキルアミノ基、スルホンアミド基及びスルホニルヒドラジド基であり、前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  11. ＷとＱは接続又は縮合して環を形成してもよく、前記環は、置換又は非置換５～７員シクロアルキル基、置換又は非置換５～７員シクロヘテロアルキル基、置換又は非置換Ｃ６～１０アリール基、置換又は非置換５～１０員アリールへテロ基であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  12. 前記置換は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６ハロアルケニル基、Ｃ１～６ハロアルキニル基、Ｃ３～７シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ホウ酸基、カルボキシ基、エステル基、ホルムアミド基、Ｃ１～６アルキルアミド基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員アリールへテロ基、アルキルアミノ基から選ばれる置換基によって置換されることであることを特徴とする請求項１１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  13. 前記式Ｉの構造の化合物は、
    であり、
    式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｊ及びＫのうちの少なくとも１つはＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は請求項１と同じであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  14. 前記式Ｉの構造の化合物は、
    であり、
    式中、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍは、それぞれ、独立的に、ＣＲ６及びＮから選ばれ、且つＣ、Ｇ、Ｉのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｋ及びＭのうちの少なくとも１つはＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｏ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｑの定義は請求項１と同じであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの構造を備える化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  15. 次から選ばれることを特徴とする化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、重水素化物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は同位体標識化物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  17. 前記医薬組成物の形態は、水性分散剤、液体、ゼリー、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、放出制御剤、迅速溶解剤、発泡錠剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出剤、多粒子製剤又は即放性製剤のうちのいずれかである請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ＣＴＬＡ－４関連疾患を治療する薬物の製造における請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは同位体標識化物、又は請求項１６若しくは１７に記載の医薬組成物の使用。
  19. 前記ＣＴＬＡ－４関連疾患は、がん、自己免疫疾患、免疫不全疾患、ウイルス感染症、臓器移植拒絶反応を含むことを特徴とする請求項１８に記載の使用。
  20. 前記がんは、皮膚がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、食道がん、***がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、絨毛がん、膵臓がん、泌尿器がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胆嚢がん、気管支がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫又は形質細胞腫、乳頭腫、神経膠腫、肉腫（軟骨肉腫、組織肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫を含み、ただしそれらに限定されない）、黒色腫、血管腫、ケロイド、扁平上皮がん、星状細胞腫、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系リンパ腫を含み、ただしそれらに限定されない）、呼吸器系がん（肺がんを含み、ただしそれらに限定されず、例えば、小細胞及び非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽腫である）、頭頸部がん（頭部がん、頸部がん、喉頭がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん及び／又は中咽頭がん、***がん及び口腔がんを含み、ただしそれらに限定されない）、膀胱がん、乳がん（浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉がんを含み、ただしそれらに限定されない）、消化管がん（肛門がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、胆嚢がん、直腸がん、胃がん、小腸がん、唾液腺がんを含み、ただしそれらに限定されない）、甲状腺がん、副甲状腺がん及びその遠隔転移巣、膵臓がん、肝がん（肝細胞がん、線維層板型又はそれでない肝細胞がん、胆管細胞がん、肝細胞がんと胆管細胞がんの混合型を含み、ただしそれらに限定されない）、白血病（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病を含み、ただしそれらに限定されない）、脳がん（脳幹及び下垂体神経膠腫、髄芽腫、小脳及び大脳星状細胞腫、上衣腫及び神経外胚葉性腫瘍、松果腺腫を含み、ただしそれらに限定されない）、生殖器がん（前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膣がん及び外陰がん、子宮肉腫を含み、ただしそれらに限定されない）、尿道がん、眼腫瘍（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫を含み、ただしそれらに限定されない）、皮膚がん（カポジ肉腫、扁平上皮がん、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫皮膚がんを含み、ただしそれらに限定されない）、腎実質がん、腎臓がん（腎細胞がん及び腎腺がんとも呼ばれる）などの関連がんから選ばれることを特徴とする請求項１９に記載の使用。
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