EA027179B1 - Производное 2-ациламинотиазола или его соль - Google Patents

Производное 2-ациламинотиазола или его соль Download PDF

Info

Publication number
EA027179B1
EA027179B1 EA201591391A EA201591391A EA027179B1 EA 027179 B1 EA027179 B1 EA 027179B1 EA 201591391 A EA201591391 A EA 201591391A EA 201591391 A EA201591391 A EA 201591391A EA 027179 B1 EA027179 B1 EA 027179B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
substituted
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA201591391A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591391A1 (ru
Inventor
Тайсуке Такахаси
Дзун Маеда
Юсуке Инагаки
Кендзи Негоро
Хироаки Танака
Казухиро Йокояма
Хадзиме Такамацу
Таканори Койке
Иссеи Цукамото
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201591391A1 publication Critical patent/EA201591391A1/ru
Publication of EA027179B1 publication Critical patent/EA027179B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

Изобретение относится к производному тиазола, которое имеет пиразин-2-карбониламино-группу, замещенному во втором положении, является прекрасным позитивным аллостерическим модулятором М-мускариновых рецепторов и полезно в качестве средства предупреждения и/или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря M-мускариновым рецептором, в результате чего осуществили настоящее изобретение. Производное 2-ациламинотиазола или его соль в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в качестве средства предупреждения и/или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря под действием М-мускаринового рецептора, например дисфункций мочеиспускания, таких как недостаточно активный мочевой пузырь. Настоящее соединение полезно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения дисфункций моченакопления, дисфункций мочеиспускания и заболеваний нижних мочевыводящих путей.

Description

Область техники
Изобретение относится к производному 2-ациламинотиазола или к его соли, которое является полезным в качестве ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором.
Уровень техники
Важными функциями нижних мочевыводящих путей являются накопление и испускание мочи, которые регулируются за счет согласованного действия мочевого пузыря и уретры. Т.е. во время накопления мочи гладкая мышца мочевого пузыря расслабляется и сфинктер уретры сжимается, в результате чего поддерживается состояние верхнего уретрального сопротивления и, следовательно, поддерживается удержание мочи. С другой стороны, во время испускания, хотя гладкая мышца мочевого пузыря сжимается, уретральная гладкая мышца расслабляется и сокращение наружного уретрального сфинктера также приостанавливается. Примеры нарушений в нижних мочевыводящих путях включают дисфункции моченакопления, такие как гиперактивный мочевой пузырь, при которых моча не может удерживаться во время накопления мочи, и дисфункции мочеиспускания, при которых моча не может стекать в достаточной степени во время мочеиспускания вследствие повышения уретрального сопротивления или уменьшения сократительной способности мочевого пузыря. В некоторых случаях такие две дисфункции могут развиваться одновременно.
Дисфункции мочеиспускания возникают из-за снижения сократительной способности мочевого пузыря или повышения уретрального сопротивления во время мочеиспускания и приводят к затрудненности мочеиспускания, натуживанию во время мочеиспускания, ослаблению струи мочи, увеличению времени мочеиспускания, увеличению объема остаточной мочи, снижению эффективности мочеиспускания или т.п. Уменьшение сократительной способности мочевого пузыря во время мочеиспускания называют недостаточно активным мочевым пузырем, несокращающимся мочевым пузырем или т.п. В качестве фактора снижения сократительной способности мочевого пузыря во время мочеиспускания известны старение, сахарный диабет, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, поражения спинного мозга, поражение нервов, вызванное тазовой хирургией, и т.д. (Ве\ае\У5 ίη Ито1о§у, 15: р. 11-22 (2013)).
В качестве механизма, который индуцирует сокращение мочевого пузыря во время мочеиспускания, известно поражение стимуляции мускаринового рецептора. Другими словами, тазовый нерв, который является парасимпатическим нервом, иннервирующим мочевой пузырь, возбуждается во время мочеиспускания, и ацетилхолин высвобождается из нервных окончаний. Высвобожденный ацетилхолин связывается с мускариновым рецептором в гладкой мышце мочевого пузыря, вызывая сокращение гладкой мышцы мочевого пузыря (1оигпа1 οί РЬаттасо1о§1са1 Заепсеь 112: р. 121-127 (2010)). Мускариновые рецепторы в настоящее время подразделяют на пять подтипов, Μι, М2, М3, М4 и М5, и известно, что подтипом, вовлеченным в сокращение гладкой мышцы мочевого пузыря, является главным образом М3 (РЬаттасо1одюа1 Вс\зс\У5. 50: р. 279-290 (1998), апй ТЬе 1оита1 оГ Ыеигокшепсе, 22: р. 10627-10632 (2002)).
В качестве терапевтического средства для уменьшения сократительной способности мочевого пузыря во время мочеиспускания мочи известны хлорид бетанехола, который является неселективным агонистом мускаринового рецептора, или бромид дистигмина, который является ингибитором холинэстеразы. Однако известно, что эти лекарства имеют холинергические побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе и потоотделение. Кроме того, холинергический криз иногда возникает в виде серьезного побочного эффекта, поэтому требуется осторожность при применении (инструкция по применению препарата Убретид (ИВКЕТГО (зарегистрированный товарный знак), таблетки по 5 мг, Тош РЬаттасеийса1 Со., Ый.; инструкция по применению препарата Векасойп (зарегистрированный товарный знак), порошок 5%, Е18а1 Со., Ий.).
С другой стороны, в качестве причины повышения уретрального сопротивления хорошо известна дисфункция мочеиспускания, связанная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которая характеризуется частичной непроходимостью уретры вследствие нодулярной гипертрофии тканей простаты. Антагонисты αι-адренергических рецепторов в настоящее время используют в качестве терапевтических средств для дисфункции мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (РЬагтасо1оду, 65: р. 119-128 (2002)). С другой стороны, эффективность антагонистов αι-адренергических рецепторов на дисфункциях мочеиспускания, не связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, не ясна по сравнению с дисфункцией мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (1оитпа1 оГ РЬаттасо1о§юа1 8шепсе5, 112: р. 121-127 (2010)).
Кроме того, при дисфункциях мочеиспускания, вызванных снижением сократительной способности мочевого пузыря или повышением уретрального сопротивления, в некоторых случаях после мочеиспускания может наблюдаться остаточный объем мочи. В некоторых случаях увеличенный объем остаточной мочи может вызвать уменьшение эффективной емкости мочевого пузыря и, следовательно, вызвать сим- 1 027179 птомы гиперактивного мочевого пузыря, такие как частота мочеиспускания, или тяжелые симптомы, такие как гидронефроз.
Существует потребность в терапевтическом средстве, которое является эффективным при заболеваниях мочевого пузыря или мочевыводящих путей, или их симптомов, вызванных снижением сократительной способности мочевого пузыря или увеличением уретрального сопротивления во время мочеиспускания.
В патентном документе 1 описано, что соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (А), включая соединение приведенной ниже формулы А1, раскрытое в примере 315, имеет пролиферативную активность на клетках Ва/Р3 через человеческий вирус с-миелопролиферативной лейкемии типа Р (с-Мр1) и обладает тромбоцит-повышающей активностью.
в которых К3 означает ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено. Другие символы см. в патентной публикации.
В патентном документе 2 описано, что соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (В), включая соединение приведенной ниже формулы В1, раскрытое в качестве соединения 38, обладает активирующим эффектом на метаболический путь АМРК.
[Хим. 2]
в которых кольцо В означает гетероарилен или подобную группу, I означает -ΝΚ13ϋ(Θ)- или подобную группу, Б1, Б2 и Б3 означают Ν, СН или подобную группу, а Е означает -ΝΚ1Κ2 или подобную группу. Другие символы см. в патентной публикации.
Предшествующий уровень техники
Патентный документ.
Патентный документ 1: описание международной публикации МО 2005/007651.
Патентный документ 2: описание международной публикации МО 2012/016217.
Раскрытие изобретения Задачи, решаемые изобретением
Настоящее изобретение предлагает соединение, которое является полезным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором.
Средства решения задач
Заявители настоящего изобретения установили, что производное тиазола, имеющее пиразин-2карбониламино-группу, замещенное во 2 положении, является прекрасным позитивным аллостерическим модулятором М3-мускариновых рецепторов и полезен в качестве средства предупреждения и/или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором, в результате чего осуществили настоящее изобретение.
Т.е. настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и наполнитель
где К1 представляет собой -Ν(-Κ11)(-Κ12) или циклическую аминогруппу, которая может быть замещена;
К11 представляет собой С4-6алкил;
- 2 027179
К12 представляет собой С|-6алкил. который может быть замещен, или С3-8циклоалкил, который может быть замещен;
К2 представляет собой арил, который может быть замещен, моноциклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено, или бициклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено;
К3 представляет собой -Н, -ОН, -О-(С1-6алкил) или атом галогена.
Кроме того, если не указано другое, когда символы в определенной химической формуле в настоящем описании также используют в другой химической формуле, одинаковые символы имеют одинаковые значения.
Более того, в патентном документе 1 отсутствует раскрытие или предложение конкретного соединения, которое является соединением формулы (А), в котором К3 представляет собой пиразинил, и также отсутствует раскрытие или предположение действия на мускариновый рецептор или действия на заболевания мочевого пузыря или мочевыводящих путей.
Кроме того, в патентном документе 2 отсутствует раскрытие конкретного соединения, которое является соединением формулы (В), в котором кольцо В представляет собой тиазол, и также отсутствует раскрытие или предположение действия на мускариновый рецептор или действия на заболевания мочевого пузыря или мочевыводящих путей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности, к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором, содержащей соединение формулы (I) или его соль. Кроме того, фармацевтическая композиция включает средство предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором, содержащее соединение формулы (I) или его соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для производства фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором; к применению соединения формулы (I) или его соли для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3мускариновым рецептором; к соединению формулы (I) или его соли для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором; и к способу предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. При этом субъектом является человек или другое млекопитающее, нуждающееся в таком предупреждении или лечении, и в отдельных вариантах осуществления человек, нуждающийся в таком предупреждении или лечении.
Эффекты изобретения
Соединение формулы (I) или его соль могут быть использованы в качестве средства предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором, в качестве позитивного аллостерического модулятора М3-мускариновых рецепторов.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает порошковую рентгенограмму соединения примера 8.
Фиг. 2 показывает порошковую рентгенограмму соединения примера 206.
Фиг. 3 показывает порошковую рентгенограмму соединения примера 207.
Варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение описано подробно.
Позитивный аллостерический модулятор представляет собой соединение, которое связывается с аллостерическим участком, отличным от лигандсвязывающего участка, вызывая преимущественно изменение в структуре рецептора, в результате чего обладает эффектами повышения аффинности агониста к рецептору и изменения уровня сигнала агониста. В живом организме позитивный аллостерический модулятор сам не проявляет агонистического эффекта, а повышает эффект эндогенного агониста. Примеры преимущества позитивного аллостерического модулятора в сравнении с агонистом включают тот факт, что: (1) так как позитивный аллостерический модулятор обнаруживает усиление в зависимости от стимуляции эндогенного агониста, побочные эффекты могут быть исключены, (2) так как позитивный аллостерический модулятор связывается с участком, отличным от лигандсвязывающего участка, может быть получена высокая селективность к подтипу, и (3) десенсибилизация, проявляемая в агонисте, едва ли возникает (Рйагтасо1од1са1 Ксу^уь 63: р. 59-126 (2011)).
В данном описании позитивный аллостерический модулятор М3-мускариновых рецепторов означает соединение, которое усиливает эффект М3-мускаринового рецептора зависимым от стимуляции агониста или зависимым от стимуляции нерва образом. Соответственно, влияния на повышение сокращения
- 3 027179 мочевого пузыря ожидают только во время мочеиспускания, и, следовательно, как полагают, позитивный аллостерический модулятор М3-мускариновых рецепторов является полезным в качестве средства ослабления разнообразных симптомов, сопровождающих дисфункции мочеиспускания. Кроме того, за счет действия, специфического для мочеиспускания, ожидают, что известные холинергические побочные эффекты, как у хлорида бетанехола или бромида дистигмина, могут быть исключены. Кроме того, так как позитивный аллостерический модулятор М3-мускариновых рецепторов повышает сократительную способность мочевого пузыря во время мочеиспускания, также можно ожидать влияния на дисфункции мочеиспускания, которые вызваны повышением уретрального сопротивления. Снижение объема остаточной мочи за счет коррекции дисфункций мочеиспускания проводит к увеличению эффективной емкости мочевого пузыря, и, следовательно, можно ожидать улучшения функций накопления мочи и профилактики почечных нарушений. В силу этого позитивный аллостерический модулятор М3-мускариновых рецепторов, как ожидают, будет полезным в качестве средства предупреждения и/или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря под действием М3-мускаринового рецептора. Заявители настоящего изобретения нашли соединение, которое действует как модулятор, в результате чего осуществили настоящее изобретение.
В настоящем описании примеры заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря под действием М3-мускаринового рецептора, включают дисфункции мочеиспускания и моченакопления при недостаточно активном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, недостаточности уретрального расслабления, наружной детрузно-сфинктерной диссинергии уретры, гиперактивном мочевом пузыре, частоте мочеиспускания, ноктурии, недержании мочи, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, интерстициальном цистите, хроническом простатите, камнях мочеиспускательного канала или т.п., и предпочтительно дисфункции мочеиспускания и моченакопления при недостаточно активном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора и нейрогенном мочевом пузыре.
Определение алкил включает линейный алкил и разветвленный алкил. Соответственно, С1-6алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и его конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. В отдельном варианте осуществления С1-6алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
Циклоалкил представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую группу. Соответственно, С3-8циклоалкил представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую группу, имеющую от 3 до 8 членов в кольце, и ее конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. В отдельном варианте осуществления С3-8циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; и в другом варианте осуществления - циклопропил.
Арил представляет собой С6-14ароматическую, от моноциклической до трициклической, углеводородную кольцевую группу, и ее конкретными примерами являются фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и инденил. В отдельном варианте осуществления арил представляет собой фенил.
Моноциклическое ароматическое гетерокольцо представляет собой моноциклическую ароматическую гетерокольцевую группу, имеющую от 5 до 7 членов в кольце, которая имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы в качестве образующего кольцо атома. Ее конкретными примерами являются пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. В отдельном варианте осуществления моноциклическое ароматическое гетерокольцо представляет собой тиенил или тиазолил; и в другом варианте - тиенил.
Бициклическое ароматическое гетерокольцо представляет собой бициклическую ароматическую гетерокольцевую группу, в которой моноциклическое ароматическое гетерокольцо конденсировано с бензольным кольцом или моноциклическим ароматическим гетерокольцом, и включает ее частично гидрированную кольцевую группу. Конкретные примеры включают индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридил, тиенопиридил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидрофуропиридил и дигидротиенопиридил. В отдельном варианте бициклическое ароматическое гетерокольцо представляет собой дигидробензофуранил.
Насыщенное гетерокольцо представляет собой 3-8-членную насыщенную кольцевую группу, которая имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы в качестве образующего кольцо атома, и может образовывать мостиковую связь с низшим алкиленом, а его атом серы в качестве образующего кольцо атома может быть окислен.
Циклическая аминогруппа представляет собой группу, имеющую связь у атома азота, составляющего кольцо описанных выше насыщенных гетероколец, и конкретные примеры включают пирролидин1-ил, пиперидин-1-ил, азетидин-1-ил, азепан-1-ил, азокан-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пи- 4 027179 перазин-1-ил, 1,4-диазепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и 1,4-тиазепан-4-ил. В отдельном варианте осуществления циклической аминогруппой является пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азетидин-1-ил или морфолин-4-ил; и в другом варианте - пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил.
Циклическая аминогруппа в заместителе К1 может быть объединена с циклической аминогруппой с образованием спирокольца. В этом случае конкретные примеры циклической аминогруппы включают 2окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил, 2,6-диазаспиро[3.5]нонан-6-ил, 2-тиа-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил, 2-окса8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 6-окса-9-азаспиро[4.5]-декан-9-ил, 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил и подобные группы.
Галоген означает атомы фтора, хлора, брома или йода. В отдельном варианте осуществления галоген представляет собой атомы фтора, хлора или брома; и в другом варианте - атомы фтора или хлора.
В настоящем описании выражение который может быть замещен означает который не замещен или который замещен от 1 до 5 заместителями. Также, если группа имеет множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
Примерами заместителя, приемлемого для циклической аминогруппы, которая может быть замещена, С1-6алкила, который может быть замещен, С3-8циклоалкила, который может быть замещен, арила, который может быть замещен, моноциклического гетерокольца, которое может быть замещено и бициклического гетерокольца, которое может быть замещено, являются заместители в приведенной ниже группе С; в другом варианте осуществления - заместители, описанные в пунктах от (а) до (д) и от (т) до (о) в приведенной ниже группе С:
группа С:
(a) С1-6алкил, который может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, включающей -ОН, -О-(С1-6алкил), -СЫ, -§О2-С1-6алкил и атом галогена, (b) -ОН, (c) -О-(С1-6алкил, который может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, включающей -ОН, -О-(С1-6алкил), -СЫ, -§О2-С1-6алкил и атом галогена), (й) С3-8циклоалкил, (е) -О-(С3-8циклоалкил), (ί) атом галогена, (ё) -сы, (Ь) -§О2-С1-6алкил, (ί) -СО2-С1-6алкил и -СООН, (ί) -СО-Ы(С1-6алкил)2, -СО-ЫН(С]-6алкил) и -СОЫН2, (k) -СО-С1-6алкил, (l) -8О2-Ы(С1-6алкил)2, -8О2-ЫН(С1-6алкил) и -§О2ЫН2, (т) -Ы(С1-6алкил)2, -ЫН(С]-6алкил) и -ΝΗ2, (η) насыщенное гетерокольцо и (о) -О-(насыщенное гетерокольцо).
Кроме того, примеры заместителя в циклической аминогруппе, которая может быть замещена включают оксо-группу (=О).
Заместитель, приемлемый в циклической аминогруппе, которая может быть замещена, в К1 представляет собой в отдельном варианте осуществления заместители, показанные в пунктах от (а) до (й), (ί) и (д) в группе С; в другом варианте осуществления - заместитель, показанный в приведенной ниже группе С1:
группа С1
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -О-(С1-6алкил) и атом галогена; -О-(С1-6алкил); С3-8циклоалкил; атом галогена и -СЫ;
в другом варианте осуществления - С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
в еще одном варианте осуществления - С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
в еще одном другом варианте осуществления - С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, -О-(С1-6алкильными) группами;
в еще одном другом варианте осуществления - С1-6алкил; в еще одном другом варианте осуществления - метил или этил.
Заместитель, приемлемый для С1-6алкила, который может быть замещен, в К12 в отдельном варианте осуществления представляет собой заместители, показанные в пунктах от (Ь) до (о) в группе С;
в другом варианте осуществления - С3-8циклоалкил, -О-(С1-6алкил), -О-(С3-8циклоалкил), атом галогена, -СЫ или циклическую аминогруппу; и в еще одном другом варианте - -О-(С1-6алкил).
Заместитель, приемлемый для С3-8циклоалкила, который может быть замещен, в К12 в отдельном
- 5 027179 варианте осуществления представляет собой заместители, показанные в пунктах от (а) до (с), (ί) и (д) в группе С; и в другом варианте осуществления - С1_6алкил, который может быть замещен -О-(С1_6алкилом).
Заместитель, приемлемый для арила, который может быть замещен, в К2 в отдельном варианте осуществления представляет собой заместители, показанные в пунктах от (а) до (с), (ί), (д) и от (т) до (о) в группе С;
в другом варианте осуществления - заместители, показанные в приведенной ниже группе С2: группа С2
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; О-(С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и -О-(С1-6алкил)); -О-(насыщенное гетерокольцо); атом галогена; -И(С1-6алкил)2; -ИН(С1-6алкил); -ΝΗ2; и циклическая аминогруппа;
в еще одном варианте - заместители, показанные в приведенной ниже группе С21: группа С21
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и -О-(С1-6алкил)); -О(насыщенное гетерокольцо); атом галогена; Ш(С1-6алкил)2; и циклическая аминогруппа;
в еще одном другом варианте - заместители, показанные в приведенной ниже группе С22: группа С22
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и -О-(С1-6алкил)); атом галогена; и Ш(С1-6алкил)2;
в еще одном другом варианте осуществления - заместители, показанные в приведенной ниже группе С23:
группа С23
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена); атом галогена; и Ш(С1-6алкил)2;
в еще одном другом варианте осуществления - заместители, показанные в приведенной ниже группе С24:
группа С24
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил); и атом галогена;
в еще одном другом варианте осуществления - заместители, показанные в приведенной ниже группе С25:
группа С25
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; и -О-(С1-6алкил); и в еще одном другом варианте осуществления - трифторметил и метоксигруппа.
Заместитель, приемлемый для моноциклического ароматического гетерокольца, которое может быть замещено и бициклического ароматического гетерокольца, которое может быть замещено, в К2 в отдельном варианте осуществления представляет собой заместители, показанные в пунктах от (а) до (с), (ί), (д) и от (т) до (о) в группе С;
в другом варианте осуществления - заместители, показанные в приведенной ниже группе С3: группа С3
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена); атом галогена; Ш(С1-6алкил)2; -NΗ(С1-6алкил); -ΝΗ2; и циклическая аминогруппа;
в еще одном варианте осуществления - заместители, показанные в приведенной ниже группе С31: группа С31
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена); и атом галогена;
в еще одном другом варианте осуществления - заместители, показанные в приведенной ниже группе С32:
группа С32
С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; и атом галогена;
в еще одном другом варианте осуществления - атом галогена; и в еще одном другом варианте осуществления - атом хлора.
Некоторые варианты осуществления соединения формулы (I) и его соли представлены ниже.
- 6 027179 (1) Соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, которая может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы С и оксо-группы, или К1 представляет собой -Ν(-Κ11)(-Κ12);
в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азетидин-1-ил и морфолин-4-ил, или -Ν(-Κ11)(-Κ12), и циклическая аминогруппа может быть замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С1,
К11 представляет собой С1-6алкил, и
К12 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен -О-(С]-6алкилом), или С3-8циклоалкил, который может быть замещен С1-6алкилом, замещенным -О-(С1-6алкилом);
в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил, пиперидин-1ил, азетидин-1-ил и морфолин-4-ил, или -^-Кп)(-К12), и циклическая аминогруппа может быть замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
К11 представляет собой С1-6алкил, и
К12 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен -О-(С1-6алкилом); и в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1ил, или -^-Кп)(-К12), и циклическая аминогруппа может быть замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
К11 представляет собой С1-6алкил, и
К12 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен -О-(С1-6алкилом).
(1-1) Соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, которая может быть замещена одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С и оксо-группы;
в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, которая может быть замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С1;
в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил, пиперидин-1ил, азетидин-1-ил и морфолин-4-ил, и циклическая аминогруппа может быть замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С;
в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил, пиперидин-1ил, азетидин-1-ил и морфолин-4-ил, и циклическая аминогруппа может быть замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С1;
в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил, пиперидин-1ил, азетидин-1-ил и морфолин-4-ил, и циклическая аминогруппа может быть замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, -О-(С1-6алкильными) группами;
в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом; и в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1ил, и циклическая аминогруппа замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей метил и этил.
(1-2) Соединение или его соль, в котором К1 представляет собой -^-Кп)(-К12), и К11 представляет собой метил, этил, н-пропил или изобутил.
(1-3) Соединение или его соль, в котором К1 представляет собой -^-Кп)(-К12), и К12 представляет
- 7 027179 собой С^алкил, который может быть замещен -О-(С1_балкилом), или С3-8циклоалкил, который может быть замещен С1-6алкилом, замещенным -О-(С1-6алкилом);
в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой -Ν(-Κ11)(-Κ12), и К12 представляет собой С1-6алкил, замещенный -О-(С1-6алкилом); и в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К1 представляет собой -Ν(-Κ11)(-Κ12), и К12 представляет собой 2-метоксиэтил.
(1-4) Соединение или его соль, которое представляет собой любую комбинацию вариантов осуществления, описанных выше в пунктах (1-2) и (1-3).
(2) Соединение или его соль, в котором К2 представляет собой арил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С, моноциклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С, или бициклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С;
в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С, тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С, тиазолил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы С, или 2,3-дигидро-1-бензофуранил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С;
в еще одном варианте осуществления соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С2, тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С3, тиазолил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы С3, или 2,3-дигидро-1-бензофуранил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С3;
в еще одном варианте осуществления соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С21, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С32;
в еще одном варианте осуществления соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С22, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена;
в еще одном варианте осуществления соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С24, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена;
в еще одном варианте осуществления соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С25, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена; и в еще одном другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил и метоксигруппу, и тиенил может быть замещен одним атомом хлора.
(2-1) Соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С;
в другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С2;
в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С21;
в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С22;
в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы С23;
в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы С24;
- 8 027179 в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 025; и в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил и метоксигруппу.
(2-2) Соединение или его соль, в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 0;
в другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 03;
в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 031;
в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 032;
в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена; и в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одним атомом хлора.
(3) Соединение или его соль, в котором К3 представляет собой -Н, -ОН, метоксигруппу или атом фтора;
в другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К3 представляет собой -Н, -ОН или атом фтора; и в еще одном другом варианте осуществления - соединение или его соль, в котором К3 представляет собой -Н.
(4) Соединение или его соль, которое представляет собой комбинацию любого варианта осуществления, описанного выше в пунктах (1), (1-1) или (1-4), и любого варианта осуществления, описанного выше в пунктах (2), (2-1) или (2-2), или любого варианта, описанного выше в пункте (3).
(4-1) Соединение или его соль, в котором
К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азетидин-1-ил и морфолин-4-ил, или -Ы(-К11)(-К12), и циклическая аминогруппа может быть замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 01;
К11 представляет собой С^алкил;
К12 представляет собой С^алкил, который может быть замещен -О-(С]-6алкилом). или С3-8циклоалкил, который может быть замещен С1-6алкилом, замещенным -О-(С1-6алкилом);
К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 02; тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 03; тиазолил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы 03; или 2,3-дигидро-1бензофуранил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 03; и
К3 представляет собой -Н, -ОН, метоксигруппу или атом фтора.
(4-2) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-1), в котором К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 021, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 032.
(4-3) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-2), в котором
К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, или -Ы(-К11)(-К12), и циклическая аминогруппа может быть замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
К12 представляет собой С^алкил, который может быть замещен -ОДС^алкилом);
К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 022, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена;
К3 представляет собой -Н, -ОН или атом фтора.
(4-4) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-3), в котором
К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом, который может быть за- 9 027179 мещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, -О-(С1-6алкильными) группами;
К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 024, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена;
К3 представляет собой -Н.
(4-5) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-4), в котором
К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом;
К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 025, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена.
(4-6) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-5), в котором
К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, и циклическая аминогруппа замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей метил и этил;
К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил и метоксигруппу, и тиенил может быть замещен одним атомом хлора.
(4-7) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-6), в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил и метоксигруппу.
(4-8) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-6), в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одним атомом хлора.
(4-9) Соединение или его соль, в котором
К1 представляет собой циклическую аминогруппу, которая может быть замещена одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 0 и оксо-группы;
К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 0; тиенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 0; тиазолил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы 0; или 2,3-дигидро-1бензофуранил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 0;
К3 представляет собой -Н, -ОН, метоксигруппу или атом фтора.
(4-10) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-9), в котором К2 представляет собой фенил, который может быть замещен, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 0.
(4-11) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-9), в котором К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 0.
(4-12) Соединение или его соль, описанное выше в пункте (4-10), в котором
К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О(С1-6алкил) и атом галогена;
К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 023;
К3 представляет собой -Н.
Конкретные примеры соединения, входящего в настоящее изобретение, включают приведенные ниже соединения или их соли:
1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-пропокси-3 -(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{5-[(4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{5-[(4-[4-изопропокси-3 -(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-пропилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(5-{[4-(3-хлор-5-фтор-4-метоксифенил)-5-{[(2§)-2-(этокси-метил)пирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{5-[(5-{[(2§)-2-(этоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-4-метокси-5(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(5-{[4-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2- 10 027179 ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{5-[(4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-пропилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-[5-({5-[(2-изопропилпирролидин-1-ил)метил]-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота и
1-{5-[(4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота.
В другом варианте осуществления конкретные примеры соединения, входящего в настоящее изобретение, включают приведенные ниже соединения и их соли:
1-{5-[(4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота и
1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение формулы (I) может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от типа заместителей. В данном описании соединение формулы (I) будет описано только в одной изомерной форме, хотя настоящее изобретение включает любые другие изомеры в их изолированной форме или в виде их смесей.
Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметрический атом углерода или осевую асимметрию в некоторых случаях, и, следовательно, на этой основе могут существовать оптические изомеры. Настоящее изобретение включает изолированные формы оптических изомеров соединения формулы (I) или любую их смесь.
Более того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные группы посредством сольволиза или при физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают группы, описанные в публикациях Ргод. Мей., 5, 2157-2161 (1985) и РйагтасеиБса1 Кекеатсй апй Оеуе1ортеп1” (Ниока\уа РиЪйкЫид Сотрапу, 1990), νοί. 7, Мо1еси1аг Эе^ди, 163-198.
Более того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и может быть в форме кислотно-аддитивной соли или соли с основанием в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий, или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин, соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин, аммонийные соли и т.п.
Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) или его соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
Способы получения
Соединение формулы (I) или его соль могут быть получены с использованием характеристик, базирующихся на основной структуре или типе ее заместителей, и путем применения разнообразных известных методов синтеза. В некоторых случаях по методике производства во время получения может быть эффективна замена соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в соответствующую функциональную группу) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения в зависимости от типа функциональной группы. Защитная группа для такой функциональной группы может представлять собой, например, защитные группы, описанные в публикации Сгееие'к Рго1есО\'е Сгоирк ίη Отдатс 8уиШе518 (4* ейПюп, 2006), Р. С. М.
- 11 027179
Ми1§ апб Т. М. Огеепе, и одна из них может быть выбрана и использована при необходимости в зависимости от реакционных условий. В этом варианте способа целевое соединение может быть получено путем введения защитной группы, проведения реакции и удаления защитной группы при необходимости.
Кроме того, пролекарства соединения формулы (I) могут быть получены путем введения определенной группы или путем проведения реакции с использованием полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, точно так же, как и в случае упомянутой выше защитной группы. Реакция может быть проведена с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, например, этерификацией, аминированием, дегидратацией и т.д.
Здесь и далее описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый процесс производства также может быть проведен с учетом приведенных в данном описании ссылок. Кроме того, способы получения настоящего изобретения не ограничены примерами, показанными ниже.
где К означает низший алкил или бензил, при этом то же самое используется и далее.
Данная реакция представляет собой способ, в котором с соединения формулы (а) снимают защитную группу для получения соединения формулы (I), которое является соединением настоящего изобретения.
Данную реакцию проводят с использованием соединения формулы (а) и реагента для снятия защитной группы в эквивалентных количествах или при избыточном количестве любого из них, и с перемешиванием смеси в растворителе, который является инертным в реакции, или в отсутствие растворителя, в интервале от охлаждения до кипячения с обратным холодильником, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней. С другой стороны, в случае, когда К представляет собой бензил, данная реакция также может быть осуществлена путем проведения реакции гидрирования соединения формулы (а) с использованием металлического катализатора в атмосфере водорода. Примеры растворителя, используемого в этом случае, особенно не ограничены и включают метанол, этанол, н-пропанол или подобные растворители, диметилформамид (ДМФА (ΏΜΡ)), тетрагидрофуран и т.д. Кроме того, в некоторых случаях в реакции может быть использован смешанный растворитель из растворителя с водой. Примеры реагента для снятия защитной группы особенно не ограничены и включают основания, такие как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия или т.п., и кислоты, такие как соляная кислота, тетрафторуксусная кислота или т.п. Кроме того, металлический катализатор, который может быть использован в условиях гидрирования, представляет собой палладий, нанесенный на уголь, гидроксид палладия и подобные катализаторы.
Синтез исходных материалов (1-1).
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию, на которой соединение формулы (Ь) и соединение формулы (с) подвергают реакции амидирования с получением соединения формулы (б).
В этой реакции соединение формулы (Ь) и соединение формулы (с) используют в эквивалентных количествах или при избыточном количестве любого из них, и их смесь перемешивают в интервале от
- 12 027179 охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20 до 150°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который инертен в реакции, в присутствии конденсирующего реагента. Примеры растворителя, используемого в этом случае, особенно не ограничены и включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол или т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир или т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид (ДМСО (ΌΜ8Ο)), этилацетат, ацетонитрил или воду, и любую их смесь. Примерами конденсирующего реагента являются, но без ограничения, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид, оксихлорид фосфора и тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония. Может быть предпочтительно, в некоторых случаях, для реакции использовать добавку (например, 1-гидроксибензотриазол). Может быть полезным в некоторых случаях для гладкого развития реакции проводить реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия или т.п. Кроме того, может быть полезно в некоторых случаях для гладкого развития реакции нагревать реакционную смесь при облучении микроволнами.
Кроме того, также возможно использовать способ, в котором карбоновую кислоту (с) превращают в реакционноспособное производное и затем вводят в реакцию с амином (Ь). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают хлорангидриды кислоты, которые могут быть получены реакцией галогенирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, тионилхлорид или т.п., смешанные ангидриды кислоты, получаемые реакцией с изобутилхлорформиатом или т.п., и активные сложные эфиры, получаемые конденсацией с 1-гидроксибензотриазолом или т.п. Реакция таких реакционноспособных производных с соединением (Ь) может быть проведена в интервале от охлаждения до нагревания, и предпочтительно при температуре от -20 до 60°С, в растворителе, который инертен в реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и подобные растворители.
Документы.
Огдашс Рипс1зопа1 Огоир РгерагаЦопз, 8. К. 8апб1ег апб Каго, 2пб ебйюп, νοί. 1, Асабеш1с Ргезз
1пс., 1991;
ТИе Сйеш1са1 8ос1е1у о£ 1арап, Соигзез ιη Ехрепшеп1а1 Сйеш1з1гу (51Ь ебйюп), νο1. 16 (2005) (Маги/еп).
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию, на которой аминометильную группу вводят в 5-е положение тиазола соединения формулы (б) с использованием реакции Манниха с целью получения соединения формулы (а). Способ представлен в публикациях А1Ьег1зоп, Ν.Ρ.: 1оигпа1 о£ Ашепсап Сйеш1з1гу 1948, 70, 669, или В11шда\тг Ρ.Ν.: 8йагша, 8. С., ВиНейп о£ 1Не Сйеш1са1 8оше1у о£ 1арап 1965, 38, 909; или может быть использован способ, аналогичный этому способу.
Данная стадия представляет собой стадию, на которой ацетоксиметильную группу вводят в 5-е положение тиазола соединения формулы (б) с целью получения соединения формулы (е). Соединение формулы (б) вводят в реакцию с водным раствором формальдегида или с параформальдегидом в уксусной кислоте в качестве растворителя при температуре в интервале от комнатной температуры до нагревания, или в интервале от комнатной температуры до кипячения с обратным холодильником. Кроме того, реакция также может быть проведена путем добавления уксусной кислоты к растворителю, который инертен в реакции, такому как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или т.п., вместо уксуснокислого растворителя. Кроме того, реакция также может быть проведена путем
- 13 027179 дополнительного добавления уксусного ангидрида.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию, на которой в основных условиях соединение формулы (е) подвергают реакции нуклеофильного замещения с соединением формулы (ί) с целью получения соединения формулы (а). Реакция нуклеофильного замещения может быть проведена путем введения соединения формулы (е) в реакцию с соединением формулы (ί) в органическом растворителе, который инертен в реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, ацетонитрил, ДМФА, ДМСО или т.п., в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., и/или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия или т.п. Кроме того, чтобы ускорить реакцию, можно также добавить катализатор, такой как диметиламинопиридин. Кроме того, вместо органических оснований и/или неорганических оснований, соединение формулы (ί) может быть использовано в избыточном количестве. Реакция может быть проведена в интервале температур от охлаждения до комнатной температуры, в интервале от комнатной температуры до нагревания, или в интервале от комнатной температуры до кипячения с обратным холодильником.
Синтез исходных материалов (2).
где Р означает защитную группу, например, ацетильную группу.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию, на которой соединение формулы (д) подвергают реакции снятия защитной группы после реакции Манниха с получением соединения формулы (й). Реакция Манниха представляет собой ту же самую реакцию, что и стадия 2 синтеза исходных материалов 1-1. Последующее снятие защитной группы Р, которая является защитной группой для аминогруппы, может быть проведено в соответствии с публикацией Рго1еейуе Огоирз ΐη Огдашс 5уп1йез1з, Огеепе апй ЖДз, 41й еФйоп, 1ойп Ш|1еу & 5опз 1пс, 2006, как описано выше.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию, на которой соединение формулы (й) и соединение формулы (ΐ) подвергают реакции амидирования с целью получения соединения формулы (а). Реакционные условия являются такими же, как на стадии 1 синтеза исходных материалов 1-1.
Синтез исходных материалов (3).
где й означает уходящую группу, например, атом хлора.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой способ, в котором соединение формулы (й) и соединение формулы (ΐ) подвергают реакции амидирования с получением соединения формулы (к). Реакционные условия являются такими же, как на стадии 1 синтеза исходных материалов 1-1.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию, на которой соединение формулы (к) вводят в реакцию с
- 14 027179 соединением формулы (т) с получением соединения формулы (а).
В этой реакции соединение (к) и соединение (т) используют в эквивалентных количествах или при избыточном количестве любого из них, и их смесь перемешивают в интервале температур от охлаждения до нагревания при кипении с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который инертен в реакции, или в отсутствие растворителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, особенно не ограничены, и включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол или т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэфтан, хлороформ или т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, Ν-метилпирролидон и их смесь. Может быть полезно в некоторых случаях для гладкого развития реакции проводить реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия или т.п.
Документы.
Отдашс Рипс1юпа1 Огоир Ртератабопз, 8. К. 8апб1ет апб М. Каго, 2пб ебШоп, νοί. 1, Асабет1с Ргезз Ыс., 1991.
ТЬе СЬетюа1 8оше1у οί 1арап, Соигзез ш Е.\рептеп1а1 СЬет1з1гу (511' ебШоп), νοί. 14 (2005) (Маги/еп).
Соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены в виде свободных соединений, их солей, гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных веществ. Соли соединения формулы (I) могут быть получены с помощью обычных реакций солеобразования.
Выделение и очистка могут быть осуществлены с применением обычных химических методик, таких как экстракция, дробная кристаллизация и различные типы фракционирующей хроматографии.
Различные изомеры могут быть приготовлены путем выбора соответствующих исходных соединений или путем разделения с использованием разницы в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры могут быть получены посредством общего способа оптического разрешения для рацемических продуктов (например, дробной кристаллизацией, вызывая образование диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматографией с использованием хиральной колонки или т.п.), и, кроме того, изомеры могут быть приготовлены из соответствующего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) подтверждена в приведенных ниже испытаниях.
Пример испытания 1. Определение активности позитивного аллостерического модулятора М3мускариновых рецепторов.
a) Конструирование экспрессионного вектора М3-мускаринового рецептора человека.
Ген М3-мускаринового рецептора человека (ОепВапк Ассеззюп №. ΝΜ_000740.2) вводят в экспрессионный вектор рсОХА3.Е'™ (Ьбе ТесЬпо1од1ез).
b) Конструирование клетки, стабильно экспрессирующей М3-мускариновый рецептор человека.
Экспрессионный вектор М3-мускаринового рецептора человека вводят в СНО-К1 клетки (АТСС №.
ССЬ-61). Введение проводят с использованием реагента ЫроЕесШатШе 2000 (зарегистрированный товарный знак) (Ьбе ТесЬпо1од1ез), который представляет собой реагент для введения гена, в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Клетки выращивают в модифицированной минимальной эссенциальной среде Игла (α-МЕМ), содержащей 2 мМ глутаминовой кислоты, 10% фетальной бычьей сыворотки и 2,0 мг/мл генетицина (зарегистрированный товарный знак) (Ьбе ТесЬпо1од1ез), в течение 4 недель, чтобы получить лекарственно-устойчивый клон.
c) Измерение концентрации внутриклеточного Са2'.
На день до проведения опыта клетки, полученные выше в разделе Ь), суспендируют в α-МЕМ, содержащей 2 мМ глутаминовой кислоты, 10% фетальной бычьей сыворотки и 2,0 мг/мл генетицина (зарегистрированный товарный знак), распределяют в 384-луночном планшете (номер партии 355962, ΒΌ Вюзшепсез) при концентрации от 1,2 до 1,5х104 клеток/лунка, и культивируют при 37°С и 5% СО2 в течение ночи. Культурную среду заменяют загрузочным буфером (буфер для оценки (сбалансированный солевой раствор Хэнкса (НВ88), 1 г/л БСА (В8А), 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5) и 2,5 мМ пробенецида), содержащий 3,1 мкМ Р1ио 4-АМ (Эорпбо БаЬогаЮпез)) и оставляют при комнатной температуре приблизительно на 2 ч. Затем клетки промывают с помощью устройства для отмывки иммунологических планшетов ЕЬх405™ (ВЮТЕК !пз1гитеп1з). в котором заправлен буфер для оценки, и помещают в систему для измерения концентрации внутриклеточного Са2' (РЫРК1е4га (зарегистрированный товарный знак), Мо1еси1аг Эеуюез). Испытуемое вещество (конечная концентрация 1 мкМ или 10 мкМ) и карбахол (81дта, конечная концентрация от 0,0024 нМ до 100 мкМ), каждое из которых растворено в буфере для оценки заранее, помещают в РЫРК1е4га (зарегистрированный товарный знак). В устройстве испытуемые вещества добавляют к клеткам, затем к клеткам добавляют карбахол приблизительно через 5 мин после добавления испытуемых веществ, и измеряют увеличение концентрации внутриклеточного Са2' за счет карбахо- 15 027179 ла (длина волны возбуждения от 470 до 495 нм и длина волны флуоресценции от 515 до 575 нм).
В случае активности позитивного аллостерического модулятора М3-мускаринового рецептора в качестве показателя используют сдвиг в направлении стороны более низкой концентрации кривой (концентрация карбахола)-отклик за счет испытуемого вещества. Т.е. минимальное значение отклика на карбахол и максимальное значение отклика на карбахол из кривой концентрация-отклик для карбахола принимают за 0% и 100%, соответственно. Методом логистической регрессии концентрацию карбахола, показывающую 50%-ный отклик, рассчитывают, как значение ЕС50, и активность определяют путем деления ЕС50 карбахола в отсутствие испытуемого соединения на значение ЕС50 в присутствии испытуемого вещества. Например, когда значение ЕС50 карбахола в отсутствие испытуемого вещества составляет 0,1 мкМ и значение ЕС50 карбахола в присутствии испытуемого вещества составляет 0,01 мкМ, значение становится равным 10, показывающим, что испытуемое вещество дает 10-кратный сдвиг в направлении стороны более низкой концентрации на кривой (концентрация карбахола)-отклик. В таблице, описанной далее, значения в случае, где испытуемое вещество добавляют в конечной концентрации 10 мкМ, показаны на участке 10 мкМ(-кратный сдвиг), и значения в случае, где испытуемое вещество добавляют в конечной концентрации 1 мкМ, показаны на участке 1 мкМ(-кратный сдвиг).
Пример испытания 2. Определение пролиферативной активности человеческих Ва/Р3 клеток с введенным с-Мр1.
Пролиферативную активность человеческих Ва/Р3 клеток с введенным с-Мр1 измеряют следующим методом.
В качестве позитивного контроля используют гидрохлорид 1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5-{[(2К)-2метилпирролидин-1 -ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил] карбамоил}-3 -фторпиридин-2-ил)пиридин-4-карбоновой кислоты, который раскрыт в качестве примера 315 в патентном документе 1 и представлен формулой А1. Известно, что это соединение имеет хорошую пролиферативную активность человеческих Ва/Р3 клеток с введенным с-Мр1, что раскрыто в табл. 1 патентного документа 1.
a) Конструирование экспрессионного вектора с-Мр1-рецептора человека.
Ген с-тр1-рецептора человека (ОепВапк Ассеккюп Ыо. М90102.1) вводят в экспрессионный вектор рЕР-ВО8 (Ыис1ею АскЕ Кек. 18, 5322, 1990).
b) Конструирование клетки, стабильно экспрессирующей рецептор с-Мр1 человека.
Экспрессионный вектор рецептора с-Мр1 человека вводят в клетки Ва/Р3 (ΚΙΚΕΝ ВКС: КСВ0805).
Для введения используют метод электропорации. Помещают рЕР-ВО8-с-тр1 (10 мкг), р8У2Ькт (1 мкг, Какеп РЬаттасеийса1 Со., Ый.) и 1х 107 клеток Ва/Р3 в кювету, имеющую зазор шириной 0,4 см, и подвергают электропорации в условиях 1,5 кВ (25 мкФ) с помощью генного пульсатора (зарегистрированный товарный знак) (ВюКай). Клетки культивируют в культурной среде КРМ1-1640, содержащей 0,5% ΧνΕΗΙ-кондиционированной среды (ВЭ Вюкшепсек) и 10% фетальной бычьей сыворотки, 3 дня, а затем культивируют в культурной среде КРМ1-1640, к которой дополнительно добавлено 10 мкг/мл бластицидина, в течение 30 дней, чтобы получить лекарственно-устойчивый клон.
c) Измерение пролиферативной активности клеток.
Клетки, полученные выше в разделе Ь), культивируют в культурной среде КРМ1-1640, содержащей 0,5% νΕΗΙ-кондиционированной среды, 10% фетальной бычьей сыворотки, и используют. На день до проведения опыта испытуемые вещества (конечная концентрация от 100 нМ до 10 мкМ), которые растворены в культурной среде для оценки (культурная среда КРМ1-1640, содержащая 10% фетальной бычьей сыворотки), добавляют в 384-луночный планшет (партия Ыо. 781185, Отешет Вю-Опе). Клетки в культурной среде, которая была заменена культурной средой для оценки, распределяют в 384-луночном планшете, к которому заранее были добавлены испытуемые вещества, до концентрации 1х104 клеток/лунка, и культивируют при 37°С и 5% СО2 в течение ночи. На день проведения опыта в каждую лунку 384-луночного планшета добавляют раствор набора для подсчета клеток (Эорпйо ЬаЬотаФпек) и культивируют при 37°С и 5% СО2 в течение приблизительно 5 ч. Затем измеряют поглощение (длина волны поглощения 450 нм) каждой лунки с помощью прибора 8айте2™ (ТЕСАЫ) и используют в качестве показателя количества клеток. Кроме того, в качестве негативного контроля готовят лунку, в которую испытуемое вещество не добавляют.
Поглощение лунки без испытуемого вещества принимают за 0%, а поглощение в случае, когда позитивный контроль добавляют при конечной концентрации 1 мкМ, принимают за 100%. Из поглощения в случае, где испытуемое соединение добавлено, рассчитывают скорость пролиферации клеток (%). Из полученных результатов рассчитывают концентрацию испытуемого соединения, проявляющую 30%-ую пролиферацию, как значение ЕС30, методом логистической регрессии.
Активность позитивного аллостерического модулятора М3-мускаринового рецептора (-кратный сдвиг) и пролиферативная активность клеток Ва/Р3 с введенным с-Мр1 человека (значение ЕС30, нМ) соединений некоторых примеров настоящего изобретения показаны в комбинации в табл. 1. Кроме того, Пр. (Ех) означает пример, №, как обозначено далее (что будет применяться и в дальнейшем).
- 16 027179
Таблица 1
В примере испытания 1 для многих соединений примеров, которые были подвергнуты данному испытанию, кривая (концентрация карбахола)-отклик имеет 100-кратный или более сдвиг в направлении стороны более низкой концентрации, когда соединения добавляют при концентрации 10 мкМ, и кривая (концентрация карбахола)-отклик имеет 10-кратный или более сдвиг в направлении стороны более низкой концентрации, когда соединения добавляют при концентрации 1 мкМ. В дополнение к этому, подтверждено, что некоторые соединения примеров отдельно не вызывают изменения во внутриклеточной концентрации Са2+, подтверждая, таким образом, что эти соединения не обладают агонистической активностью для М3-мускаринового рецептора.
Также в примере испытания 2 подтверждено, что ряд соединений примеров, которые были подвергнуты данному испытанию, не имеют или имеют слабую пролиферативную активность клеток Ва/Т3 с введенным с-Мр1 человека. В отдельном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее значение ЕС30 пролиферативной активности клеток Ва/Т3 с введенным с-Мр1 человека 0,3 мкМ или более, предпочтительно 1 мкМ или более, и также предпочтительно 10 мкМ или более.
- 17 027179
Пример испытания 3. Влияние на индуцированное трансмуральной электрической стимуляцией сокращение изолированного мочевого пузыря крысы.
В качестве эффекта, зависящего от стимуляции нервов сокращения мочевого пузыря ΐπ νότο, влияние соединения примера настоящего изобретения при индуцированном трансмуральной электрической стимуляцией сокращении изолированного мочевого пузыря крысы измеряют следующим методом. Т.е. из мочевого пузыря, извлеченного из самки крысы 8ргас]ие-1)а\\'1еу (8Ό) (Храп 8ЬС, 1пс.), готовят продольную полоску мочевого пузыря, имеющую ширину приблизительно 2 мм и длину приблизительно 10 мм. Полученную полоску мочевого пузыря подвешивают в инкубаторе органов, заполненном 10 мл раствора Кребса-Хенселейта. Раствор Кребса-Хенселейта барботируют с помощью 95% О2 и 5% СО2 и выдерживают при 37°С. После стабилизации при начальном напряжении 1 г дважды вызывают сокращение с помощью 60 мМ КС1. Полоску промывают раствором Кребса-Хенселейта и стабилизируют, и затем индуцируют сокращение под действием трансмуральной электрической стимуляции при 20 В (частота стимуляции 8 Гц, длительность импульса 0,3 мс, и время стимуляции 10 с) с помощью устройства электростимуляции (Νΐηοη КоМеп Согрогайоп). С интервалом в 2 мин трансмуральную электрическую стимуляцию повторяют и напряжение корректируют так, чтобы сделать сократительную амплитуду приблизительно 50% от сократительной реакции под действием 20 В. После стабилизации сокращения под действием трансмуральной электрической стимуляции добавляют 10 мкл испытуемого вещества (конечные концентрации 3 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ), которое заранее растворено в 100%-ом диметилсульфоксиде. Испытуемое вещество кумулятивно вводят при следующей концентрации после того, как сократительная реакция будет стабилизирована при более низкой концентрации. Полученные реакции вводят в персональный компьютер с помощью Ро^егЬаЬ (зарегистрированный товарный знак) (ΆΌ 1пь1гишеп1ь) и анализируют с помощью ЬаЬСйаг! (зарегистрированный товарный знак) (ΆΌ 1пь1гишеп1ь).
Рассчитывают площадь под реакцией каждой сократительной реакции (площадь под кривой, ЛИС), и значение до обработки испытуемым веществом принимают за 100%. На основе этого рассчитывают степень усиления сокращения изолированного мочевого пузыря (% от предварительного) после обработки испытуемым соединением.
Степени усиления при сокращении изолированного мочевого пузыря из-за некоторых 10 мкМ соединений примеров, которые являются соединениями формулы (I), показаны в табл. 2.
Кроме того, все соединения примеров, которые были подвергнуты данному испытанию, не вызывают сокращения в отсутствие электростимуляции, подтверждая, таким образом, что соединение отдельно не проявляет сократительного эффекта на мочевом пузыре.
Таблица 2
Как видно из приведенного выше, подтверждено, что соединения примеров, которые были подвергнуты данному испытанию, не проявляют сократительного эффекта в изолированном мочевом пузыре крысы, когда используются отдельно, и обладают активностью усиления сокращения, индуцированного трансмуральной электрической стимуляцией.
Пример испытания 4. Влияние на повышение внутрипузырного давления, индуцированного электрической стимуляцией тазового нерва, у анестезированных крыс.
В качестве эффекта, зависящего от стимуляции нервов сокращения мочевого пузыря т νίνο, влияние соединения примеров настоящего изобретения на повышение внутрипузырного давления, индуцированного электрической стимуляцией тазового нерва, у крыс измеряют с помощью приведенного ниже способа. Т.е. используя самок крыс 8Ό (1арап 8ЬС, 1пс.), рассекают подчревную область на срединной
- 18 027179 линии при анестезии пентобарбиталом (50 мг/кг в.б.). Мочеточник по обеим сторонам перевязывают и разрезают, и затем катетер для измерения внутрипузырного давления (РЕ-50) вводят в мочевой пузырь от внешнего отверстия мочеточника и фиксируют зажимом. Впрыскивают приблизительно 200 мкл физиологического раствора через катетер, вставленный в мочевой пузырь, другую сторону затем присоединяют к датчику давления и измеряют внутрипузырное давление. При наблюдении с использованием стереомикроскопа, тазовый нерв около мочевого пузыря вскрывают и помещают электрод (Цшцие Мебюа1) для стимуляции нерва. Брюшную полость заполняют минеральным маслом (МР ЬЮМЕИГСЛЕЗ). После оперативного вмешательства имеет место период стабилизации, и оценку внутрипузырного давления инициируют электрической стимуляцией тазового нерва (частота стимуляции 8 Гц, длительность импульса 0,3 мс и время стимуляции 10 с), используя устройство электростимуляции (Νίποπ КоНбеп СогрогаПои). Корректируя напряжение, электрическую стимуляцию повторяют с интервалом 2 мин и напряжение корректируют так, чтобы получить повышение внутрипузырного давления приблизительно от 50 до 70% от внутрипузырного давления со стимуляцией при 10 В. После этого повторяют электрическую стимуляцию с интервалом в 10 мин. После того как повышение внутрипузырного давления с помощью электрической стимуляции стабилизируется три раза или больше, вводят испытуемое вещество (доза 3 мг/кг) в объеме 1 мл/кг из катетера, размещенного в вене, и влияние испытуемого соединения на повышение внутрипузырного давления измеряют в течение 1 ч. Испытуемое соединение растворяют в воде, содержащей 10% диметилсульфоксида и 10% СгеторНог.
Отклики переносят в персональный компьютер посредством Рохсегкаб (зарегистрированный товарный знак) (ΆΌ ГиДгитеиЕ) и анализируют с помощью ЕаЬСНаП (зарегистрированный товарный знак). Рассчитывают ЛИС для каждого повышения внутрипузырного давления. Среднее значение трех значений до обработки испытуемым соединением принимают за 100%, и рассчитывают степень повышения внутрипузырного давления (% от предварительного) после обработки испытуемым соединением. Максимальный эффект во время одночасового периода после введения соединения рассматривают как эффект испытуемого вещества.
Степени повышения внутрипузырного давления (% от предварительного), когда некоторые соединения примеров, которые представляют собой соединения формулы (I), вводят в количестве 3 мг/кг, представлены в табл. 3.
Таблица 3
Пр. Степень повышения внутрипузырного давления (% от предв.)
4 184
115 131
156 130
Кроме того, все соединения примеров, которые были оценены в данном испытании, не вызывают повышения внутрипузырного давления, когда электростимуляцию не прикладывают, подтверждая, таким образом, что соединение отдельно не проявляет повышающего эффекта на внутрипузырное давление.
Как видно из вышеприведенного, подтверждено, что соединения примеров, которые показаны в табл. 3, не проявляют повышающего эффекта на внутрипузырное давление, когда их используют отдельно, но имеют повышающее действие на индуцированное электрической стимуляцией тазового нерва повышение внутрипузырного давления у анестезированных крыс.
Как видно из приведенных выше результатов каждого испытания, подтверждено, что соединение формулы (I) обладает активностью позитивного аллостерического модулятора М3-мускаринового рецептора и усиливает сокращение мочевого пузыря ίη νίίΐΌ зависимым от стимуляции нерва образом и усиливает повышение внутрипузырного давления ίη νινί) зависимым от стимуляции нерва образом. Соответственно, соединение формулы (I) может быть использовано для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3мускариновым рецептором, в частности, дисфункций мочеиспускания или моченакопления при заболеваниях мочевого пузыря или мочевыводящих путей. Например, соединение формулы (I) может быть использовано для предупреждения или лечения дисфункций мочеиспускания или моченакопления при недостаточно активном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, недостаточности уретрального расслабления, наружной детрузно-сфинктерной диссинергии уретры, гиперактивном мочевом пузыре, частоте мочеиспускания, ноктурии, недержании мочи, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, интерстициальном цистите, хроническом простатите, камнях мочеиспускательного канала или т.п. В частности, соединение формулы (I) может быть использовано для предупреждения или лечения дисфункций мочеиспускания или дисфункций моченакопления при недостаточно активном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора и нейрогенном мочевом пузыре.
- 19 027179
Кроме того, соединение формулы (I) не проявляет агонистического эффекта на М3-мускариновый рецептор, когда его используют отдельно, и обладает эффектом усиления зависимого от стимуляции нерва сокращения мочевого пузыря, следовательно, исключает холинергические побочные эффекты, о которых сообщается для существующих лекарств. Таким образом, соединение формулы (I) может быть терапевтическим средством, имеющим превосходную безвредность.
Фармацевтические композиции, содержащие один или несколько типов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, могут быть приготовлены с использованием наполнителей, которые обычно используют в данной области техники, то есть, наполнителей для фармацевтического препарата, носителей для фармацевтического препарата и т.д., в соответствии с обычно используемыми способами.
Введение может быть выполнено или путем перорального введения через таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы и подобные препараты, или парентеральным введением, таким как инъекции, например, внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, с помощью свечей, трансдермальных растворов, мазей, трансдермальных пластырей, чресслизистых растворов, чресслизистых пластырей, ингаляторов и т.д.
Твердые композиции для перорального введения используют в форме таблеток, порошков, гранул или т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным наполнителем. В обычном способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающие вещества, агенты для улучшения распадаемости таблеток, стабилизаторы или способствующие солюбилизации агенты. Если необходимо, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленками из желудочно- или кишечнорастворимого вещества.
Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или подобные препараты, и также включают обычно используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. Помимо инертного разбавителя жидкие композиции могут также содержать вспомогательные средства, такие как способствующие солюбилизации агенты, увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, подсластители, вкусо-ароматические добавки, душистые вещества или антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, суспензии или эмульсии. Водные растворители включают, например, дистиллированную воду для инъекции или физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают спирты, такие как этанол. Такие композиции дополнительно могут содержать регулирующие тоничность агенты, антисептики, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, стабилизаторы или способствующие солюбилизации агенты. Инъекции стерилизуют, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, смешением с бактерицидом или облучением. Кроме того, их также можно использовать путем приготовления стерильных твердых композиций и растворением или суспендированием в стерильной воде или в стерильных растворителях для инъекции перед применением.
Средства для наружного применения включают мази, пластыри, кремы, гели, примочки, спреи, лосьоны и подобные препараты. Средства содержат обычно используемые мазевые основы, основы для лосьонов, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.д.
В качестве чресслизистых средств, таких как ингаляторы, трансназальные средства и т.п., используют средства, которые находятся в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и их можно приготовить в соответствии с хорошо известными способами. Например, известные наполнители, а также рНрегулирующие агенты, антисептики, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, стабилизаторы, загущающие агенты или т.п., могут быть соответствующим образом добавлены к ним. Для их применения можно использовать подходящие приспособления для ингаляции или вдувания. Например, соединение может быть введено отдельно или в виде порошка рецептурной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, используя известное приспособление или распылитель, например, ингалятор для дозированного введения и т.п. Сухие порошковые ингаляторы или подобные приспособления могут быть использованы для однократного или многократного введения, и можно использовать сухой порошок или содержащие порошок капсулы. С другой стороны, они могут представлять собой находящийся под давлением аэрозольный спрей, в котором используются подходящие выбрасывающие агенты, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, диоксид углерода и т.д.
В случае перорального введения дневная доза обычно составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг, и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела, вводимых в одну порцию или в виде от 2 до 4 отдельных порций. В случае внутривенного введения дневную дозу соответственно вводят из расчета приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг веса тела один раз в день, или два или более раз в день. Кроме того, чресслизистое средство вводят в дозе приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг веса тела один раз в день, или два или более раз в день. Дозы надлежащим образом определяют в соответствии с индивидуумом с учетом симптомов, возраста, пола и подобных факторов.
Несмотря на колебания в зависимости от путей введения, рецептур, участков введения или типов наполнителей и добавок, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 0,01
- 20 027179 до 100 мас.%, и в отдельном варианте осуществления от 0,01 до 50 мас.% одного или нескольких типов соединения формулы (I) или его соли, которые являются активным ингредиентом.
Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными средствами лечения или предупреждения заболеваний, для которых соединение формулы (I), как считают, является эффективным, как описано выше. Комбинированный препарат может быть введен одновременно, или отдельно и без промежутка, или с желаемым временным интервалом. Препараты, которые вводят одновременно, могут находиться в смеси или могут быть приготовлены по отдельности.
Примеры
Здесь и далее способы получения соединения формулы (I) будут описаны более подробно со ссылкой на примеры. Настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в примерах, которые представлены ниже. Кроме того, способы производства исходных соединений будут описаны в подготовительных примерах. Также способы получения соединения формулы (I) не ограничены способами получения в конкретных примерах, приведенных ниже, и соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с комбинацией этих способов получения или способов, очевидных для специалиста в данной области техники.
Кроме того, в настоящем описании для наименования соединений в некоторых случаях может быть использовано программное обеспечение для наименования, такое как АСГО/Ште (зарегистрированный товарный знак, Аймаиссй СЬеш181гу Осус1ортси1. Шс.).
Более того, в некоторых случаях в примерах, в подготовительных примерах и в табл. могут быть использованы приведенные ниже сокращения.
ППр. (РЕх): номер подготовительного примера; Пр. (Ех): номер примера; ПСин. (Р8уи): подготовительный пример, №, полученный тем же способом; Син. (8уи): пример, №, полученный тем же способом; №: соединение, №; стр. (δΐτ): химическая структурная формула (Ме - метил, Εΐ - этил, пРг - н-пропил, ιΡγ - изопропил, сРг - циклопропил, пВи - н-бутил, Ши - изобутил, 1Ви - трет-бутил, Вос - третбутоксикарбонил, Ас - ацетил, Ζ -бензилоксикарбонил и Τδ - 4-метилфенилсульфонил); данные (ΌΑΤΕ): физико-химические данные; ΕδΗ: значения т/ζ в масс-спектроскопии (электро-распылительная ионизация (Εδ^, означающие [М+Н]+, если не ограничено); ΕδΕ: значения т/ζ в масс-спектроскопии (электрораспылительная ионизация, означающие [М-Н]-, если не ограничено); ΑΡΟ/ΕδΗ: ΑΡΟ/ΕδΕΜδ (химическая ионизация при атмосферном давлении (АРСД, ΑРСI/ΕδI означает одновременное измерение АРС и Εδφ означающие [М+Н]+, если не ограничено); ΕΣ: значения т/ζ в масс-спектроскопии (ионизация электронным ударом (Ε^, означающие [М]+, если не ограничено); СИ: значения т/ζ в масс-спектроскопии (химическая ионизация (С!), означающие [М+Н]+, если не ограничено); т.пл. (т.р.): температура плавления; ЯМР (ДМСО-б6): δ (м.д.) пик в спектре 1Н ЯМР в ДМСО-й6; с: синглет (спектр); д: дублет (спектр); т: триплет (спектр); кв: квартет (спектр); уш.: уширенная линия (спектр) (например, уш.с); м: мультиплет (спектр). Кроме того, в структурной формуле НС1 означает, что соединение представляет собой моногидрохлорид, 2НС1 означает, что соединение представляет собой дигидрохлорид, и 3НС1 означает, что соединение представляет собой тригидрохлорид.
Кроме того, для удобства концентрация моль/л выражена в виде М. Например, 1 М водный раствор гидроксида натрия означает водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л.
Кроме того, ниже в таблицах начальные температуры кривой ДСК, полученные путем измерения при приведенных ниже условиях, описаны как температуры плавления.
Измерения ДСК проводят с использованием прибора ТА йЫгитсгШ ΩδΤ 020 в условиях температурного интервала измерений от комнатной температуры до 300°С, скорости повышения температуры 10°С/мин, при расходе азота 50 мл/мин с алюминиевым поддоном для образца.
Порошковую рентгенограмму получают с использованием прибора ΚΙΝΤ-ΤΤΚΠ в условиях трубки из Си, при токе трубки 300 мА, напряжении трубки 50 кВ, с диапазоном выборки 0,020°, скоростью сканирования 4°/мин при длине волны 1,54056 Ангстрем и дифракционном угле (29) от 2,5 до 40°.
Более того, в случае спектра порошковой рентгенограммы периоды решетки кристалла или общие рисунки имеют значение при подтверждении идентичности кристаллов по характеру данных. Угол дифракции и интенсивность дифракции могут более или менее меняться в зависимости от ориентации роста кристалла, размера частиц или условий измерения, и, следовательно, эти значения не следует интерпретировать строго.
Подготовительный пример 1.
К раствору 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют 1-бромпропан (0,90 мл), карбонат калия (1,7 г) йодид тетрабутиламмония (180 мг), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-[4-пропокси-3-(трифторметил)фенил]этанон (1,16 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 2.
Смесь 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1 г), йодэтана (1,19 мл), карбоната цезия (1,92 мг) и Ν,Ν-диметил-формамида (15 мл) перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь
- 21 027179 охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]этанон (1,1 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 3.
К раствору 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 2-пропанол (0,46 мл), 40%-ный раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (2,3 мл) и трифенилфосфин (1,55 г), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-[4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил]этанон (1,16 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 4.
В атмосфере аргона смешивают порошок цинка (1,86 г), бромид кобальта (II) (520 мг) и ацетонитрил (20 мл) и к смеси добавляют трифторуксусную кислоту (0,14 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1-бром-3-метокси-5(трифторметокси)бензола (4,61 г) в ацетонитриле (10 мл) и уксусный ангидрид (1,93 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 5 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-[3-метокси-5(трифторметил)фенил]этанон (2,29 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 5.
Смешивают 1-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]этанон (15 г) и тетрагидрофуран (270 мл) и к смеси добавляют трибромид фенилтриметиламмония (28,42 г), после чего перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Выпавшие в осадок нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток и этанол (260 мл) смешивают, добавляют тиомочевину (6,81 г), после чего перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду, 1 М водный раствор гидроксида натрия и этилацетат. Органический слой промывают 1 М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 4-[4-метокси-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (16,18 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 6.
Смешивают 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (3,00 г), Ν,Ν-диметилформамид (30 мл), этилпиперидин-4-карбоксилат (5,83 мл) и диизопропилэтиламин (6,50 мл), после чего перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней этилацетат. Смесь промывают водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получают 5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1ил]пиразин-2-карбоновую кислоту (3,96 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 7.
К смеси 4-[4-пропокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (1,27 г), 5-[4(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновой кислоты (1,29 г) и пиридина (20 мл) при -10°С по каплям добавляют оксихлорид фосфора (0,44 мл), после чего смесь перемешивают при той же температуре 1 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и водный раствор лимонной кислоты и нерастворимые материалы растворяют в нем. Затем добавляют силикагель, после чего перемешивают. Нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и водный слой фильтрата отделяют, затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и добавляют к ним основный силикагель, после чего перемешивают. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, после чего перемешивают и твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают этил-1-[5-({4-[4-пропокси-3-(трифторметил)фенил]1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (1,38 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 8.
В атмосфере аргона к раствору 1-трет-бутил-3-этил-3-метилпиперидин-1,3,3-трикарбоксилата (2,35 г) в тетрагидрофуране (28 мл) добавляют 3 М раствор литийборгидрида в тетрагидрофуране (19,87 мл) при внутренней температуре -5°С или ниже, после чего перемешивают 30 мин, а затем перемешивают при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом и к ней добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насы- 22 027179 щенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол), получают трет-бутил3,3-бис-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,22 г).
Подготовительный пример 9.
Смешивают 4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (500 мг), тетрагидрофуран (10 мл), 5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновую кислоту (560 мг), тетрафторборат О(бензотриазол-1-ил)-У^№,№-тетраметилурония (645 мг) и диизопропилэтиламин (0,69 мл), после чего перемешивают при 145°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней этилацетат. Смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получают этил-1-[5-({4-[3-метокси-5(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (704 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 10.
Смешивают 5-{ [(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]метил}-4-[3 -метил-5-(трифторметил)фенил] -1,3тиазол-2-амин (1,75 г), 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (1,13 г), гексафторфосфат Ν-[({[(1Ζ)-1циано-2-этокси-2-оксоэтилиден]амино}окси)(морфолин-4-ил)метилен]-^метилметанаминия (3,1 г), диоксан (20 мл) и диизопропилэтиламин (2,43 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 1 ч и к реакционной смеси добавляют этилацетат. Смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 5-хлор-Ы-(5-{[(2К)-2метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-метил-5-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)пиразин-2карбоксамид (1,71 г).
Подготовительный пример 11.
Смешивают 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (15,0 г) и этилацетат (200 мл) и к смеси добавляют тионилхлорид (30 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (0,28 мл), после чего перемешивают при температуре от 55 до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и процедуру добавления к остатку толуола и концентрирования смеси проводят дважды.
Смешивают 4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (19,96 г) и циклопентилметиловый эфир (200 мл) и к смеси по каплям добавляют раствор остатка, полученного выше, в циклопентилметиловом эфире (40 мл) при 10°С или ниже, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 5 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют по каплям воду (600 мл) при 15°С или ниже, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и затем сушат, получают 5хлор-Ы-{4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пиразин-2-карбоксамид (29 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 12.
Смешивают 5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновую кислоту (895 мг), Ν,Νдиметилформамид (10 мл), тетрафторборат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония (1,34 г) и диизопропилэтиламин (1,10 мл), после чего перемешивают 10 мин. В атмосфере азота смешивают 4[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (1,0 г) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и к смеси при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (154 мг), после чего перемешивают 10 мин. Затем добавляют реакционную смесь, которая была получена ранее, после чего нагревают при 80°С и перемешивают 30 мин.
Реакционную смесь нагревают до 120°С и перемешивают еще 1 час. Затем добавляют 4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (0,72 г), после чего еще перемешивают при той же температуре 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней этилацетат. Смесь промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/этилацетат). К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают этил-1-[5-({4[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (167 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 13.
Смешивают 4-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил] -5-[(3 -метокси-3 -метилпиперидин-1 -ил)метил] -1,3тиазол-2-амин (80 мг), 5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновую кислоту (64 мг), гексафторфосфат Ν-[({[(1Ζ)-1 -циано-2-этокси-2-оксо-этилиден]амино}окси)(морфолин-4-ил)метилен] -Ν- 23 027179 метилметанаминия (101 мг), диизопропилэтиламин (0,082 мл) и диоксан (1,2 мл), после чего перемешивают при 80°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (хлороформ/гексан) и колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан). Полученное твердое вещество промывают смесью этилацетат/гексан и сушат, получают этил-1-[5-({4-[4-хлор-3(трифторметил)фенил] -5-[(3 -метокси-3 -метилпиперидин-1 -ил] метил-1,3 -тиазол-2 ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (71 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 14.
Смешивают 4-[3-метил-5-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (500 мг), Ν,Νдиметилформамид (10 мл), 5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновую кислоту (764 мг), гексафторфосфат ^[({[(12)-1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден]амино}окси)(морфолин-4ил)метилен]-Ы-метилметанаминия (1,17 г) и диизопропилэтиламин (0,94 мл), после чего перемешивают при 150°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней этилацетат. Смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и полученный остаток промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получают этил-1-[5-({4-[3-метил-5-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (476 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 15.
Смешивают 4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (748 мг), 5-[4(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновую кислоту (500 мг), Ν,Ν-диметилформамид (10 мл), тетрафторборат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НХ,№,№-тетраметилурония (1,02 г) и диизопропилэтиламин (0,93 мл), после чего перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней этилацетат. Смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат) и полученный остаток промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получают этил-1-[5-({4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (294 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 16.
Смешивают 4-[3-метил-5-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (5,68 г), пиридин (17 мл) и уксусный ангидрид (7,8 мл), после чего перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней этилацетат. Смесь промывают водой, 1 М соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получают №{4-[3-метил-5-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (6,21 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 17.
К этил-1-[5-({4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2ил]пиперидин-4-карбоксилату (2,0 г) добавляют уксусную кислоту (50 мл) и 36%-ный водный раствор формальдегида (1,5 мл), после чего перемешивают при 100°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют уксусный ангидрид (0,71 мл), после чего еще перемешивают при той же температуре 1,5 ч. Затем снова добавляют уксусный ангидрид (0,71 мл), после чего перемешивают 0,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол, после чего перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают этил-1-[5-({5(ацетоксиметил)-4-[4-метокси-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2ил]пиперидин-4-карбоксилат (1,77 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 18.
Смешивают этил-1-[5-({4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (1,87 г), уксусную кислоту (8 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (2,69 мл) и уксусный ангидрид (3,30 мл), после чего перемешивают при 150°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получают этил-1-[5-({5-(ацетоксиметил)-4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (705 мг) в виде твердого вещества.
- 24 027179
Подготовительный пример 19.
К этил-1-[5-({4-[4-пропокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2ил]пиперидин-4-карбоксилату (1,38 г) добавляют уксусную кислоту (35 мл), уксусный ангидрид (1,2 мл) и 36%-ный водный раствор формальдегида (0,98 мл), после чего перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/этилацетат). Полученный остаток растворяют в пиридине (14 мл) и добавляют уксусный ангидрид (1,4 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/этилацетат). Полученное твердое вещество перемешивают в смешанном растворителе этилацетат/(диизопропиловый эфир), отфильтровывают и сушат, получают этил-1-[5-({5(ацетоксиметил)-4-[4-пропокси-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2ил]пиперидин-4-карбоксилат (771 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 20.
Смешивают этил-1-[5-({4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2ил]пиперидин-4-карбоксилат (1,15 г), уксусную кислоту (12,0 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (2,0 мл) и уксусный ангидрид (2,5 мл), после чего перемешивают при 150°С в течение 1 ч при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют пиридин (8 мл) и уксусный ангидрид (2,5 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают смешанным растворителем хлороформ/этилацетат и сушат, получают этил-1-[5-({5(ацетокси-метил)-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2ил]пиперидин-4-карбоксилат (564 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 21.
Смешивают 5-хлор-Ы-{4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пиразин-2карбоксамид (4,27 г), уксусную кислоту (50 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (4,0 мл) и гидрохлорид (2К)-2-этилпирролидина (7,0 г) и перемешивают при 90°С в течение 1 ч, затем добавляют дихлорэтан (50 мл), после чего перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат. Смесь промывают 1 М водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и нерастворимые материалы отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан/этилацетат). Полученное твердое вещество промывают гексаном и сушат, получают 5-хлор-Ы-(5{[(2К)-2-этилпирролидин-1 -ил]метил} -4-[4-метокси-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил)пиразин-2карбоксамид (954 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 22.
Смешивают 1-[5-({4-[4-(диметиламино)-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (200 мг), уксусную кислоту (3 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (0,14 мл) и Ь-(+)-тартрат (2К)-2-метилпирролидина (425 мг), после чего перемешивают при 110°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают этил-1-{5-[(4-[4(диметиламино)-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил}карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат (110 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 23.
Смешивают этил-1-[5-({5-(ацетоксиметил)-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (2,5 г), гидрохлорид (2К)-2-этилпирролидина (690 мг), диизопропилэтиламин (1,42 мл) и Ы,Ы-диметилформамид (25 мл), после чего перемешивают при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия.
Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (хлороформ/этилацетат), получают этил-1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3(трифторметил) фенил] -1,3 -тиазол-2 -ил)карбамоил] пиразин-2 -ил} пиперидин-4 -карбо ксилат (2,28 г).
- 25 027179
Подготовительный пример 24.
К раствору этил-1-[5-({5-(ацетоксиметил)-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилата (160 мг) в тетрагидрофуране (1,6 мл) добавляют гидрохлорид (2К)-2-метилпирролидина (64 мг) и диизопропилэтиламин (0,18 мл), после чего перемешивают при 150°С в течение 1 ч при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают этил-1 -{ 5-[(4-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил] -5-{ [(2К)-2-метилпирролидин1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат (117 мг) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 25.
К раствору бензил-(2§)-2-(2-метоксипропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (650 мг) в этаноле (6,5 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (50% влажного, 150 мг), после чего перемешивают при комнатной температуре 1 ч при давлении 1 атм в атмосфере водорода. Нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и к фильтрату добавляют 4 М раствор хлорида водорода в диоксане (2 мл), после чего концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат в течение ночи, получают гидрохлорид (2§)-2-(2-метоксипропан-2-ил)пирролидина (438 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 26.
К раствору трет-бутил-(2К)-2-этилпирролидин-1-карбоксилата (3,41 г) в диоксане (25 мл) добавляют 4 М раствор хлорида водорода в диоксане (25 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диэтиловый эфир, после чего перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают гидрохлорид (2К)-этилпирролидина (2,1 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 27.
Смешивают ^(5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-метил-5-(трифторметокси)фенил]1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (3,05 г), этанол (20 мл) и 6 М водный раствор гидроксида натрия (12 мл), после чего перемешивают при 120°С в течение 15 мин при облучении микроволнами. К реакционной смеси добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан/этилацетат), получают 5{[(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]метил}-4-[3 -метил-5-(трифторметокси)фенил] - 1,3-тиазол-2-амин (1,75 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 28.
К смеси 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазола (280 мг), этанола (2,5 мл) и воды (0,84 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (828 мг) и триэтиламин (0,55 мл), после чего перемешивают при 130°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Этанол упаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол), получают 4-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (113 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 29.
В атмосфере аргона к раствору трет-бутил-3,3-бис-(гидрокси-метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,9 г) в тетрагидрофуране (18 мл) добавляют 2,69 М раствор н-бутиллития в тетрагидрофуране (1,39 мл) при -5°С или ниже, после чего перемешивают 20 мин. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор толуолсульфонилхлорида (0,7 г) в тетрагидрофуране (4,5 мл) при -5°С или ниже, после чего перемешивают 40 мин. К полученной смеси добавляют 2,69 М раствор н-бутиллития в тетрагидрофуране (1,43 мл), после чего перемешивают 30 мин, затем нагревают до 60°С и перемешивают еще 1 час. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают трет-бутил-2-окса-6-азаспиро[3.5]-нонан-6карбоксилат (436 мг).
Подготовительный пример 30.
К раствору (3К)-тетрагидрофуран-3-ола (1,0 г) в Ν-метилпирролидоне (20 мл) добавляют 60%-ую масляную дисперсию гидрида натрия (430 мг) при охлаждении льдом, после чего перемешивают при той же температуре 10 мин. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 1-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]этанона (2,0 г) в Ν-метилпирролидоне (10 мл) и смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным
- 26 027179 сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-{4-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-3-(трифторметил)фенил}этанон (1,84
г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 31.
Смесь 1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]этанона (2,0 г), пирролидина (10 мл), карбоната калия (2,0 г) и ацетонитрила (3,0 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-[4-(пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]этанон (2,5 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 32.
К раствору 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазола (300 мг) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляют метоксид натрия (60 мг), после чего перемешивают при 100°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. К реакционной смеси добавляют метоксид натрия (90 мг), после чего перемешивают при 130°С в течение 1 ч при облучении микроволнами. Затем добавляют метоксид натрия (150 мг), после чего перемешивают при 150°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-[3метокси-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол (289 мг) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 33.
Смешивают 4-(5-хлор-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-амин (4,30 г), дихлорметан (80 мл) и диизопропилэтиламин (4,2 мл) и при охлаждении льдом добавляют трифторуксусный ангидрид (4,2 мл), после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1 час. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), полученное твердое вещество промывают гексаном и сушат, получают Ы-[4-(5-хлор-3тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид (5,56 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 34.
К раствору 4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (600 мг) в толуоле (3,6 мл) добавляют гексан-2,5-дион (0,32 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (44 мг), после чего перемешивают при 170°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол (634 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 35.
К раствору (2-метилпирролидин-2-ил)метанола (300 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,85 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают трет-бутил2-(гидрокси-метил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (396 мг) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 36.
К раствору гидрохлорида 2-[(2§)-пирролидин-2-ил]пропан-2-ола (1,0 г) в дихлорэтане (15 мл) добавляют триэтиламин (2,52 мл), после чего охлаждают водой. К смеси добавляют бензилхлоркарбонат (1,29 мл), после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают бензил-(2§)-2-(2-гидроксипропан-2ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,01 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 37.
Смешивают Ы-[4-(5-хлор-3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид (5,56 г), (2К)-2метилпирролидин (3,36 г), уксусную кислоту (60 мл) и 36%-ный водный раствор формальдегида (2,75
- 27 027179 мл), после чего перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Смешивают полученный остаток, этанол (60 мл) и 6 М водный раствор гидроксида натрия (15 мл), после чего перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан/этилацетат), получают 4-(5-хлор-3-тиенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2амин (2,28 г).
Подготовительный пример 38.
Смешивают 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанон (3,0 г), Ν,Ν-диметилформамид (36 мл) и воду (3,6 мл) и добавляют хлор(дифтор)ацетат натрия (5,76 г) и карбонат цезия (7,2 г), после чего перемешивают при 100°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат,) получают 1-[4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)фенил]этанон (3,80 г) в виде маслянистого вещества. Смешивают 1-[4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)фенил]этанон (3,80 г) и тетрагидрофуран (50 мл) и к смеси добавляют трибромид фенилтриметиламмония (5,66 г), после чего перемешивают при комнатной температуре 45 мин.
Выпавшие в осадок нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Смешивают остаток и этанол (50 мл) и добавляют тиомочевину (1,47 г), после чего перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду (30 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (30 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, смесь концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют диизопропиловый эфир и гексан. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 4-[4-(дифторметокси)-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (3,48 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 39.
Смешивают 3-бром-5-(трифторметокси)фенол (4,84 г), Ν,Ν-диметилформамид (50 мл), карбонат калия (3,12 г) и метилйодид (2,35 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органической слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1бром-3-метокси-5-(трифторметокси)бензол (4,61 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 40.
К смеси бензил-(28)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г), РгоЮп Зропде (зарегистрированный товарный знак) (2,44 г) и дихлорметана (15 мл) при охлаждении льдом добавляют тетрафторборат триметилоксония (1,77 г), после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и к фильтрату добавляют воду и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (гексан/этилацетат), получают бензил-(28)-2-(2-метоксипропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (664 мг) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 41.
К раствору диизопропиламина (5,05 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют 2,66 М раствор нбутиллития в гексане (12,86 мл) при -78°С в атмосфере аргона, после чего перемешивают 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 1-трет-бутил-3-этилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (4,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 10 мин, после чего перемешивают 30 мин. К реакционной смеси по каплям в течение 10 мин добавляют раствор метилйодида (1,455 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь нагревают до 0°С в течение 1 ч, после чего перемешивают при той же температуре 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 3 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1- 28 027179 трет-бутил-3-этил-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат (3,29 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 42.
В атмосфере аргона смесь 55%-ой масляной дисперсии гидрида натрия (126 мг) и тетрагидрофурана (3 мл) охлаждают водой и к смеси добавляют раствор трет-бутил-3-(гидроксиметил)-3-метил-пиперидин1-карбоксилата (442 мг) в тетрагидрофуране (2 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 5 мин и затем перемешивают при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют к ней метилйодид (0,3 мл), после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают трет-бутил-3-(метоксиметил)-3-метилпиперидин-1карбоксилат (414 мг) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 43.
Смешивают ^{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (2,84 г), уксусную кислоту (20 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (3,6 мл) и уксусный ангидрид (4,40 мл), после чего перемешивают при 170°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают метанолом и сушат, получают белое твердое вещество. Смешивают полученное твердое вещество, Ν-метилпирролидон (20 мл), (2К)-2-метилпирролидон (608 мг) и диизопропилэтиламин (2,45 мл), после чего перемешивают при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают ^(4-[3-фтор-5(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (1,38 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 44.
Смешивают 3-бром-1,1,1-трифторацетон (3,0 г), этиламино(тиоксо)ацетат (2,10 г) и этанол (45 мл), после чего нагревают при кипении с обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и воду (50 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают этил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоксилат (2,19 г) в виде маслянистого вещества. К раствору этил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоксилата (2,07 г) в этаноле (50 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (30 мл), после чего перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней 1 М соляную кислоту (30 мл) и воду (100 мл), после чего экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/изопропанол. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, нерастворимые материалы отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают твердое вещество. К полученному твердому веществу добавляют гексан, растворитель декантируют и твердое вещество затем сушат, получают 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоновую кислоту (832 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 45.
К 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоновой кислоте (790 мг) добавляют тионилхлорид (4,0 мл), дихлорметан (6 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (1 капля), после чего перемешивают при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, дважды проводят азеотропную отгонку с толуолом и затем сушат при пониженном давлении. К смеси хлорида магния (382 мг) и толуола (12 мл) добавляют диметилмалонат (0,55 мл) и триэтиламин (1,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор ранее полученного остатка в толуоле (3 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 16 ч. К реакционной смеси медленно добавляют 6 М соляную кислоту (5 мл), а затем к смеси добавляют воду (30 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в диметилдисульфоксиде (4 мл) и воде (0,4 мл), после чего перемешивают при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют к ней воду (30 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]этанон (498 мг) в виде маслянистого ве- 29 027179 щества.
Подготовительный пример 46.
К раствору трет-бутил-(2§)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (17 г), триэтиламина (17,66 мл) и 1-метил-1Н-имидазола (10,05 мл) в дихлорметане (255 мл) добавляют п-толуолсульфонилхлорид (17,71 г) при охлаждении льдом, после чего перемешивают при той же температуре 1 час. К реакционной смеси добавляют воду, после чего экстрагируют дихлорметаном.
Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают трет-бутил-(2§)-2-({ [(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пирролидин1-карбоксилат (29,51 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 47.
К смеси йодида медиЦ) (9,4 г) и диэтилового эфира (180 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин приблизительно 1 М раствор диметиллития в диэтиловом эфире (100 мл) при внутренней температуре от 0 до 5°С, после добавления по каплям перемешивают 15 мин. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-(2§)-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пирролидин-1-карбоксилата (7,0 г) в дихлорметане (30 мл) и раствор выдерживают при внутренней температуре 5°С или ниже и добавляют по каплям в течение 20 мин, после чего перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. К реакционной смеси по каплям добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают трет-бутил-(2К)-2этилпирролидин-1-карбоксилат (3,52 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 48.
В атмосфере аргона к раствору диизопропиламина (10,09 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют 2,69 М раствор н-бутиллития в гексане (25,43 мл) при -78°С, после чего перемешивают при той же температуре 15 мин, затем нагревают до -20°С и перемешивают 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждают до -78°С и добавляют к ней по каплям в течение 20 мин раствор 1-трет-бутил-3-этил-пиперидин1,3-дикарбоксилата (8,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл), после чего нагревают до -20°С и перемешивают 30 мин. Полученную смесь охлаждают до -78°С и добавляют к ней по каплям в течение 15 мин раствор метилхлоркарбоната (5,98 мл) в тетрагидрофуране (16 мл), после чего нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают 2 ч. К реакционной смеси по каплям добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-трет-бутил-3этил-3-метилпиперидин-1,3,3-трикарбоксилат (5,63 г) в виде маслянистого вещества.
Подготовительный пример 92.
К смеси 5-хлор-Ы-{4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пиразин-2-карбоксамида (29 г) и Ν-метилпирролидона (150 мл) добавляют диизопропилэтиламин (18 мл) и этилпиперидин-4карбоксилат (14 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют к ней воду, после чего перемешивают при комнатной температуре 1 час. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают этил-1-[5-({4-[4-метокси-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (36,85 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 209.
Смесь 1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]этанона (3,75 г) и диметиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране, 22,3 мл) перемешивают при 110°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат). К полученному соединению добавляют диметиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране, 15 мл), после чего перемешивают при 130°С в течение 1 ч при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают 1-[4-(диметиламино)-3(трифторметил)фенил]этанон (2,89 г).
Аналогичным образом, как и в способах подготовительных примеров 1-48, 92 и 209, получают соединения подготовительного примера 49-91, 93-208 и 210-212, приведенные ниже в табл.. Структуры, физико-химические данные и способы получения соединений подготовительных примеров показаны в табл. 4-36.
Пример 1.
К раствору этил-1-{5-[(5-{ [(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-пропокси-3(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилата (159 мг) диоксане (2 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл), после чего перемешивают при
- 30 027179
60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют путем добавления 1 М соляной кислоты, экстрагируют хлороформом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол), получают светло-желтое твердое вещество.
Полученное твердое вещество растворяют в диоксане (2 мл), добавляют 4 М раствор хлорида водорода в диоксане (0,25 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество перемешивают в ацетонитриле, затем отфильтровывают и сушат, получают дигидрохлорид 1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4[4-пропокси-3 -(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (132 мг) в виде твердого вещества.
Пример 2.
Смешивают этил-1-[5-({5-(ацетоксиметил)-4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (100 мг), Ν,Ν-диметилформамид (2 мл), гидрохлорид (2К)-2-метилпиперидина (45 мг) и диизопропилэтиламин (0,115 мл), после чего перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан/этилацетат). Полученный остаток смешивают с этанолом (2 мл) и тетрагидрофураном (1 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,83 мл), после чего перемешивают при 50°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней 1 М соляную кислоту (0,83 мл) и воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом и добавляют 4 М раствор хлорида водорода в этилацетате (0,3 мл), после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и сушат, получают дигидрохлорид 1-{5-[(4-[3-метокси-5(трифторметил)фенил] -5-{ [(2К)-2-метилпиперидин-1 -ил] метил} -1,3 -тиазол-2-ил)карбамоил] пиразин-2 ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (56 мг) в виде твердого вещества.
Пример 3.
Смешивают 5 -хлор-Ν-(5-{ [(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил] метил} -4-[3 -метил-5 (трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамид (170 мг), Ν-метилпирролидон (3 мл), этил-4-фтопиперидин-4-карбоксилат (120 мг) и диизопропилэтиламин (0,23 мл), после чего перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) .
Полученный остаток смешивают с этанолом (4 мл) и тетрагидрофураном (2 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл), после чего перемешивают при 50°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1 М соляную кислоту (1,7 мл) и воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом и добавляют 4 М раствор хлорида водорода в этилацетате (0,5 мл), после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и сушат, получают дигидрохлорид 4-фтор-1-{5-[(5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-метил-5(трифторметокси)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (116 мг) в виде твердого вещества.
Пример 4.
Смешивают этил-1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4карбоксилат (26,27 г), уксусную кислоту (545 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (16,98 мл) и Ь-(+)-тартрат (2К)-2-метилпирролидина (51,71 г), после чего перемешивают при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат).
Полученный остаток смешивают с этанолом (450 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (150 мл), после чего перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду и 1 М соляную кислоту (150 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество смешивают с этилацетатом и добавляют избыточное количество 4 М раствора хлорида
- 31 027179 водорода в этилацетате, после чего перемешивают при комнатной температуре 1 час. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают дигидрохлорид 1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5-{[(2К)-2метилпирролидин-1 -ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил] карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (23 г) в виде твердого вещества.
Пример 5.
Смешивают 4-(5-хлор-3-тиенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]метил}-1,3-тиазол-2-амин (300 мг) и дихлорметан (6 мл) и к смеси добавляют 5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиразин-2карбоновую кислоту (347 мг), гидрохлорид ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида (240 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (35 мг), после чего перемешивают при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан/этилацетат). Полученный остаток смешивают с этанолом (4 мл) и тетрагидрофураном (2 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл), после чего перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду и 1 М соляную кислоту (3 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество смешивают с этилацетатом и добавляют 4 М раствор хлорида водорода в этилацетате (1 мл), после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и сушат, получают дигидрохлорид 1-[5-{ [4-{5-хлор-3-тиенил}-5-{ [(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (143 мг) в виде твердого вещества.
Пример 6.
Смешивают этил-1-[5-({4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин2-ил]пиперидин-4-карбоксилат (1,45 г), уксусную кислоту (10 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (1,50 мл) и уксусный ангидрид (1,8 мл), после чего перемешивают при 170°С в течение 30 мин при облучении микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/этилацетат). Полученный остаток смешивают с Ν,Ν-диметилформамидом (15 мл), гидрохлоридом ^(2-метоксиэтил)-2-метилпропан-1-амина (685 мг) и диизопропилэтиламином (1,4 мл), после чего перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней этилацетат. Смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и полученное твердое вещество смешивают с этанолом (5 мл) и добавляют 1 М водным раствор гидроксида натрия (2,8 мл), после чего перемешивают при 60°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду и 1 М соляную кислоту (2,8 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получают 1-{5[(5-{[изобутил(2-метоксиэтил)амино]метил}-4-[4-метокси-3 -(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (224 мг) в виде твердого вещества.
Пример 7.
К раствору трет-бутил-2-окса-6-азаспиро[3,5]нонан-6-карбоксилата (110 мг) в дихлорметане (1,1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,30 мл) при охлаждении льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получают трифторацетат 2-окса-6-азаспиро[3,5]нонана. Полученный трифторацетат 2-окса-6азаспиро[3,5]нонана используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору этил-1-[5-({5-(ацетоксиметил)-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилата (118 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,4 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,33 мл) и трифторацетат 2-окса-6-азаспиро[3,5]нонана, синтезированного выше, после чего перемешивают при 100°С в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат и затем очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан/этилацетат). К раствору полученного остатка (66 мг) в этаноле (2 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,29 мл), после чего перемешивают при 60°С в течение 1 ч.
- 32 027179
Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления 1 М соляной кислоты и добавляют к ней воду, насыщенный водный раствор хлорида натрия и хлороформ, органический слой отделяют с использованием фазового сепаратора (!п1егпа1юпа1 8огЬеп1 ТесЬпо1о§у) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол), полученное твердое вещество промывают этанолом и сушат, получают 1-[5-({4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-5-(2окса-6-азаспиро[3,5]нон-6-илметил)-1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (52 мг) в виде твердого вещества.
Пример 8.
К смеси этил-1-{5-[(5-{ [(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилата (21,6 г) и этанола (216 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (74 мл), после чего перемешивают при температуре от 50 до 55°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют еще 1 М водный раствор гидроксида натрия (36 мл), после чего перемешивают при той же температуре 2 ч. К реакционной смеси при той же температуре добавляют уксусную кислоту (6,5 мл) и рН смеси доводят до значения от 5 до 6. К смеси добавляют воду (106 мл), после чего перемешивают при 55°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают.
Смешивают полученное твердое вещество и этанол (80 мл) и твердое вещество растворяют при нагревании при кипении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и снова добавляют этанол (80 мл), после чего нагревают при кипении с обратным холодильником 1 час, а затем охлаждают до комнатной температуры. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 1-{5-[(5-{[(2К)-2этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин2-ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (12,78 г) в виде кристаллов.
Кристаллы, полученные в примере 8, в порошковой рентгенограмме имеют пики около 2Θ (°) 5,0, 7,1, 10,0, 11,0, 11,8, 12,0, 15,6, 17,1, 20,4, 23,1, 24,9 и 26,8.
Пример 103.
К смеси этил- 1-[5-({5-ацетоксиметил)-4-[4-метокси-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилата (110 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (2,2 мл) добавляют гидрохлорид (3-метилпиперидин-3-ил)метанола (65 мг) и диизопропилэтиламин (0,16 мл), после чего перемешивают при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат). Полученное соединение смешивают с этанолом (1,8 мл) и к смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,35 мл), после чего перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления 1 М соляной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и хлороформ, органический слой отделяют с использованием фазового сепаратора ОтегпаИогеИ 8огЬеп1 ТесЬпо1о§у) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают смесью этанол/(диизопропиловый эфир), отфильтровывают и сушат, получают 1-{5-[(5-{[3(гидроксиметил)-3-метилпиперидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (36 мг).
Пример 107.
Смесь этил-1-[5-({5-(ацетоксиметил)-4-[4-(морфолин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилата (300 мг), гидрохлорида (2К)-2пропилпирролидина (150 мг), диизопропилэтиламина (0,40 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получают твердое вещество (200 мг). Полученное соединение смешивают с тетрагидрофураном (5 мл) и этанолом (5 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия, после чего перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на ΘΌδ-силикагеле (ацетонитрил/вода). Полученное твердое вещество смешивают с гексаном (20 мл), твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 1-{5-[(4-[4(морфолин-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-пропилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат (190 мг).
Пример 141.
Смешивают этил-1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4карбоксилат (200 мг), уксусную кислоту (4 мл), 36%-ный водный раствор формальдегида (0,113 мл) и 2этилпирролидин (208 мг), после чего перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают 1 М водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые мате- 33 027179 риалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат). Смешивают полученное соединение, этанол (4 мл) и тетрагидрофуран (2 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2,10 мл), после чего перемешивают при 50°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней воду и 1 М соляную кислоту (2,10 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые материалы затем отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и сушат, получают 1-[5-({4-(4-хлор-2-тиенил)-5-[(2этилпирролидин-1 -ил)метил] - 1,3-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (129 мг).
Пример 206.
К смеси этил-1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил) пиперидин-4-карбоксилата (695 мг), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл), после чего перемешивают при 50°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (0,29 мл), после чего концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют воду (5 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Смешивают полученное твердое вещество и этанол (4 мл), после чего перемешивают при 80°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего перемешивают 18 ч. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают кристаллы 1-(5-{[4-(4-хлор-2тиенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин4-карбоновой кислоты (567 мг).
Кристаллы, полученные в примере 2 0 6, в порошковой рентгенограмме имеют пики около 2Θ (°) 4,8, 6,6, 9,1, 10,3, 13,3, 14,5, 15,7, 17,2, 18,3, 19,0, 24,7 и 26,0.
Пример 207.
К смеси этил-1-{5-[(4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпиперидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилата (987 мг) и этанола (5 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл), после чего перемешивают при 50°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (0,29 мл) и воду. Смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Смешивают полученное твердое вещество и этанол (4 мл), после чего перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают 3 дня. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, получают кристаллы 1-{5[(4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (275 мг).
Кристаллы, полученные в примере 207, в порошковой рентгенограмме имеют пики 2Θ (°) 4,7, 7,5, 9,6, 10,4, 13,7, 16,9, 17,1, 18,0, 18,3, 19,2, 20,1 и 25,9.
Аналогичным образом, как и в способах примеров 1-8, получены соединения примеров 9-205, показанные ниже в таблицах. Для соединений примеров структуры показаны в табл. 37-81, а физикохимические данные и способы получения показаны в табл. 82-97.
Кроме того, структуры других соединений формулы (I) показаны в табл. 98-113. Они могут быть легко получены способами, описанными в подготовительных примерах и в примерах, представленных выше, способами, очевидными для специалиста в данной области техники, или модифицированными способами.
- 34 027179
Таблица 4
ППр. ПСин. Структура Данные
1 1 0 пРгО^У р4 Е Е Ε8Ι+: 247
2 2 ЕЮ-ЧЛЧ )=7 Ме Ε8Ι+: 233
3 3 О ΟγΊΜθ ίΡΓΟ^γ ср3 Ε8Ι+: 247
4 4 О МеО^^АЛЛ V Др Ме ОСР3 Ε8Ι+: 235
5 5 из П /Умн2 УррД/Л МеО^^ Ε8Ι+: 275
6 6 НО Ν=\ /—\ О ддУОч О х—7 ΟΕί Ε8Ι-: 278
7 7 1| Ли Ν=Χ О уду^и ул уы УУ у у О х—/ ΟΕί пРгО у^ СЕ3 Ε8Ι+: 564
8 8 д: N Вое Ε8Ι+: 246
- 35 027179
Таблица 5
- 36 027179
Таблица 6
ППр. ПСин. Структура Данные
15 15 Η />—Ν Ν=\ 0 Ν Н л 4 4 о А 0Εί сУу сг3 Ε8Ι+: 540
16 16 Ме^АЯЯме О 0 0СР3 Ε8Ι+: 317
17 17 АсО^ Π θ\ Н 1| /^Ν Ν=\ /—\ 0 УУ. Αν уу 4 4 о ^-7 ое1 МеО у СР3 Ε8Ι+: 608
18 18 АсО^х-З Н МоП 4 ΆΝ Ν=\ /—\ 0 0 '—N 4—7 ОЕ1 СР3 Ε8Ι+: 608
19 19 АсО^ УУ н Лт Ν УА Αν уч 4 4 о Ю 4—7 ое1 пРгО у ср3 Ε8Ι+: 636
20 20 ОАс Мх Н г η 4 ΑΝ Ν=χ о Ν УЧ\ Αν УУ 4 4 о М ое1 С1^Ю Ε8Ι+: 612, 614
- 37 027179
Таблица 7
ППр. ПСин. Структура Данные
21 21 Е1 У8Х Н 1| /)—Ν Ν=\ [УУг Ν УА УС| X 9 0 МеО'Д ср3 Ε8Ι+: 526
22 22 Ме рг ί Ν=\ » /° 9% Χν 0 9 9 0 ~Ν ΟΕΐ Μθ2Ν ^ Ε8Ι+: 646
23 23 Εΐ 0>5 Ι| Υν Ν=\ 0 γγ Υν γγ 9 9 ο υ χ/ ΟΕΐ МеО Υ ΟΕ3 Ε8Ι+: 647
24 24 Ме 0λ.8 \θδ\ η ργ Ιί ^4 Ν=\ ζ° Η3υ-γ+χ-Ν γγχ υν 99 9 9 ο Υ ^-7 ΟΕΐ Ε8Ι+: 637,639
25 25 Ме ΡΜθ Υμθ Υ ΗΟΙ ΥΗ Ε8Ι+: 144
26 26 Ο-ΕΙ Ν Ы Η ΗΟΙ Ε8Ι+: 100
- 38 027179
Таблица 8
ППр. ПСин. Структура Данные
27 27 Ме όχ3 ОСР3 Ε8Ι+: 372
28 28 гз ΜθΟ^ρΑΛΝΗ2 Ε8Ι+: 275
29 29 о:? Ν Вое Ε8Ι+: 228
30 30 О °Λν СРз ЕЕ 274
31 31 О р+у'>/ме 0^ Ε8Ι+: 258
32 32 Ме <δ Ά II /—Ν МеО ΤΙ Ме Ε8Ι+: 353
33 33 Γδ\ н А С1^Т Ν ЛСРз 3^ и Ε8Ι+: 313
- 39 027179
Таблица 9
ППр ПСин. Структура Данные
34 34 Ме с 1 4Ν 1 Ργν4Ν γ II Ме Р3С^^ Ε8Ι+: 341
35 35 Чн N Ме Вос Ε8Ι+: 216
36 36 Ме ОН У^Ме См-2 Ε8Ι+: 264
37 37 Ме Η />-νη2 С1ЧП/ Ν Ε8Ι+: 314
38 38 /5 н 4νη2 г гЧг Ν γΛο^Υ ορ3 Ε8Ι-: 309
39 39 МеО^/с^Вг V ОСР3 ЯМР, ДМСО-С16 3.82 (ЗН, с), 6.977.00 (1Н, м), 7.187.21 (ΙΗ, Μ), 7.237.26 (ΙΗ, μ)
40 40 χθθ (Λ-Ζ Ε8Ι+: 278
- 40 027179
Таблица 10
ППр. ПСин. Структура Данные
41 41 ЕЮУ „ Ме-УУД °С Ε8Ι+: 272
42 42 ^ОМе УдМе ^1\Г Вос Ε8Ι+: 244
43 43 Ме у Υδχ Н р . 5 Уч Ν УМе У 0 Ε8Ι+: 402
44 44 СР3 О Ε3Ι-: 196
45 45 О иУ^Ме сс+и ЕЕ 195
46 46 θ'· Вос Ε8Ι+: 378 [М+№]+
47 47 О-в Вос Ε8Ι+: 200
48 48 СО2Е1 УсО2Ме ^1\Г Вос Ε8Ι+: 316
- 41 027179
Таблица 11
ППр. ПСин Структура Данные
49 1 0 ί^γΊνίθ МеО/^'%Лу ср3 Ε8Ι+: 277
50 3 0 СР3 Ε8Ι+: 265
51 3 0 ср3 Ε8Ι+: 263
52 4 О Р^Ме МеО'^у ср3 Ε8Ι+: 237
53 4 О Ме МеО]^ ОСР3 Ε8Ι+: 235
54 5 Р С^СР3 Η2Ν^δ ? Ε8Ι+: 263
55 5 ,δ^ΝΗ, IX МеО Р Ε8Ι+: 225
- 42 027179
Таблица 12
ППр. ПСин. Структура Данные
56 5 δ /^ΠΜθ Η2Ν Ач Ме Ε8Ι+: 205
57 5 ^^ОМе N—/^С1 Л А η2ν 3 Ε8Ι+: 241
58 5 _ ^СРз η2ν^ν V/ СРз Ε8Ι+: 313
59 5 г5 X Умн2 ιΓ^ι Ν СРз Ε8Ι+: 259
60 5 С7 Ε8Ι+: 275
61 5 /3 Η /)—ΝΗ? ί^Ν Γ^ν ОСР3 Ε8Ι+: 279
62 5 <δ .. ί /УМН12 Μβ^γΑΝ 2 ОСР3 Ε8Ι+: 275
- 43 027179
Таблица 13
ППр. ПСин. Структура Данные
63 5 с X Ί-νη2 МеО^у С1 Ε8Ι+: 259
64 5 /3 Η /ΥΝΗ, к/ ОСР3 Ε8Ι+: 291
65 5 Μθ^1+ΝΗ2 МеО^у Ме Ε8Ι+: 235
66 5 <δ Р [| /Чмн2 ΊΓΓν МеО^^у Р Ε8Ι+: 243
67 5 <δ Р [| Υνη2 ΊΓί Ν ср3 Ε8Ι+: 293
68 5 <δ Р| X /Υνη2 υ ΊΓί Ν ΜθΟ^γ С1 Ε8Ι+: 275
69 5 <δ II Υνρε Ν οιΥ7 1] Ε8Ι+: 217
- 44 027179
Таблица 14
ППр. ПСин. Структура Данные
70 5 У £ /4ΝΗ2 Μθ2Ν^^ Ε8Ι+: 288
71 5 у ίί />—νη2 руДУм Ε8Ι+: 263
72 5 01.^01 уд А зЛ νη2 Ε8Ι+: 245,247
73 5 ίΓδ р с Α 4νη9 гоудУ 2 СУ Ε8Ι+: 314
74 5 ίΓδ г,сУУ гу оА Ε8Ι+: 330
75 5 у II 4νη2 у Аг Ν °сохд СР3 Ε8Ι+: 331
76 5 у II /)—νη2 у Ут Ν Уоу^ У Ε8Ι+: 331
- 45 027179
Таблица 15
ППр. ПСин. Структура Данные
77 5 ίί 0νη2 ν^Λν Ε8Ι+: 252
78 5 0ΝΗ3 V Ме Ε8Ι+: 197
79 5 г ρ 1 ζ^ΝΗ2 ίΡιΌ^^ Ε8Ι+: 303
80 5 0 Ρ ρ 1 Ζ^ΝΗ2 *0 Ν пРгО^^ Ε8Ι+: 303
81 5 <δ χ /)—νη2 ρ3θγ40Ν Ε8Ι+: 333
82 5 η2ν0/ γ л Ε8Ι+: 219
83 5 Ργ0γΟΡ3 V ζΝ δΛ νη2 Ε8Ι+: 263
- 46 027179
Таблица 16
ППр. ПСин. Структура Данные
84 5 А н Χνη2 N ΜθΟ^χ ОСР3 Ε8Ι+: 291
85 5 ΡΙ £δΧΝΗ2 ОСР3 Ε8Ι+: 295
86 5 Г8 II /Уын9 Χι Ν ср3 Ε8Ι+: 279,281
87 5 Αδ Ι| /Уын9 χΧΝ ΕίΟ^γ НС1 СР3 Ε8Ι+: 289
88 5 <δ 1 /^νη9 Χι Ν СР3 Ε8Ι+: 321
89 5 Αδ Ι| /Уын9 Χτ Ν ΜθΟ^χ^_/ΧΧ υ Τ НС1 ср3 Ε8Ι+: 319
90 7 ί<2 Η ρ Η />—Ν Ν- /—\ 0 уЧ αν УУ 4 у О ЧАМ АА 0Εί МеО ^ Ε8Ι+: 486
- 47 027179
Таблица 17
ППр. ПСин. Структура Данные
91 7 χδ\ н υύν мААн Α Д о А 4—/ ое1 Ε5Ι+: 466
92 92 А\ н II Αν ν=χ о Α+Α^ν АА // Ν ЛЛ Д Д 0 А х—7 ОЕ1 МеОА^ СЕ3 Ε8Ι+: 536
93 7 н £ Αν ν=\ /—\ о Αα^ν АА\ Αν ЛЛ А Л 0 А ^7 ОЕ1 ϊΡγΟ СЕ3 Ε8Ι+: 564
94 7 А н Ι| Αν ν=χ о Аа Ν АД αν ЛЛ ЛЛ 0 А ОЕ1 А°А^ ΌΜθ СРз Ε8Ι+: 594
95 7 А н Ι| Αν ν=λ /—\ о λ^Α^α^ν А\ // ν лл 0 _Ν 0Εί Ε8Ι+: 480
96 8 _ Ан /Аме Вос Ε8Ι+: 230
97 9 А н Η /Αν ν=χ о Га Ν αλ^ν^Ύα Л Л 0 А х—7 ОЕ1 еА^ ОСЕ3 Ε8Ι+: 540
- 48 027179
Таблица 18
ППр. ПСин. Структура Данные
98 9 Η Υν ν=χ о γγ^ ΥΥ\ // Ν ΥΥ Υ Υ 0 Υ χ' ΟΕί меоу С1 ΕδΙ+: 502
99 9 Υ η II Υν ν=χ ο Ν ΥΥ\ // Ν ΥΥ Υ Υ ο Υ 4—' ΟΕί Μθογ С1 ΕδΙ+: 520
100 9 Ιί/ ο Υ χ—' ΟΕί ΟΟΡ3 ΕδΙ+: 552
101 9 Υχ η Ме 1 Υ Υ Ο Ρ Μθ^Υν Υν Υγ Υ Υ Ο -Ν 4—/ ΟΕί Μθο γ Ме ΕδΙ+: 496
102 9 Υ. η II Υν ν=\ /—\ ο ρ Υ^ΥΝ ΥΥ Υν ΥΥ 1 Υ Υ ° Ν ΟΕί ρ Υ^γ СР3 ΕδΙ+: 572
103 9 γΥ\ η Η Υν ν=χ ο ΥΥ Ν ΥΥ\ ΎΝ ΥΥ Υ Υ ο Υ 4—' ΟΕί μθοΥ^ Ρ ΕδΙ+: 504
104 9 γ Η Υ Υν ν=χ ο ΥΪ^^^Ν ΥΥ\ // Ν ΥΥ Υ Υ ο Υ χ—ζ ΟΕί ΜθθΥ^ СР3 ΕδΙ+: 554
- 49 027179
Таблица 19
ППр. ПСин. Структура Данные
105 9 Н ηι Я Ν=\ ДД Р ν УЧ Υν уу у у 0 _N 4—/ ΟΕί МеО С1 Ε8Ι+: 536
106 9 дУ Н СП Ли Ν=\ О 3 УУУ УУ\ ΥΝ уу у у О 7—/ ΟΕί Μθ2Ν^^ Ε8Ι+: 549
107 9 <δ\ Н У /Уы N=3 /—\ о УУ^ы УУ\ Υν УУ У У о 'М ^-7 ΟΕί Е3С^^ Ε8Ι+: 524
108 9 г<У Н .. п Я /4Ν Ν=\ /—\ О дУм д У У У У о М ^-7 ΟΕί Е3С^^ Ε8Ι+: 536
109 9 лУ н Н /Уы N=3 /—\ о N уу Уы уу у У О —N 7—7 ΟΕί С1 Ε8Ι+: 506,508
по 9 гУ\ н Н /У Ν Ν=\ /—\ О Р’СУУ оУ-УОЧ ду оУ Ε8Ι+: 591
111 9 гУ н 1| /Уы Ν=\ /—\ о УудУΝ УУ\ ум уу у У О 4—7 ΟΕί У Ε8Ι+: 575
- 50 027179
Таблица 20
ППр. ПСин. Структура Данные
112 9 Н £ /£ν Ν=Χ £4 ζ£ν 4со,е1 оЛоХ£ ° СЕ3 ΕδΙ+: 592
113 9 ίΓδ\ н £ ζ£ν N=0 /—\ 4+г Ν £4 £ν £со7е1 о \ £ £ о М СЕ3 ΕδΙ+: 592
114 9 II ζ£ν Ν=\ /—\ ΟΕί Ν Н Μ 4+05 0 0 ΕδΙ+: 513
115 9 ίΓδ\ η || φ—Ν Ν=\ /—\ 0 Ме 00^5 0 4—Ζ ΟΕί ΕδΙ+: 458
116 9 ίΓδ\ η £ φ—ν ν=0 /—\ ο 4+0 Ν £4 /£ν £4 4 4 0 Χ+Ν χ—ζ ΟΕί МеО 0^ ОСЕ3 ΕδΙ+: 552
117 9 ί4\ η £ ζ£ν ν=0 /—\ ο οι--44+ ν £4\ 4Ν 44 Ы 4δ 0 ΟΕί ΕδΙ+: 478,480
118 9 [0δ\ Η Η ζ£ν ν=0 /—ч ο £4£γ ν 44 У4\ У4 174 0 Ν ΟΕί С4 ΕδΙ+: 524
- 51 027179
Таблица 21
ППр. ПСин. Структура Данные
119 9 н II Υν ν=\ /—\ о ΥΥΝ УА Υν УА А У 0 Ύ ОЕ1 ЕЮЧ^ СЕ3 Ε8Ι+: 550
120 9 Γδ/ΥΝ Ν=Χ /—\ 0 γ- г Ν уа υν уа А У о '_ N х—/ ОЕ1 А'О 'А А сг3 Ε8Ι+: 582
121 9 ] Υν ν=χ Υγ^Ν ΑΑ Αν Усо2Е1 А У о ύ 4—' ο^Υ СР’ ОМе Ε8Ι+: 580
122 10 Ме Ад ч Υδ н Η Υν ν=\ Α4^^ν АА д С1 Η о Ч Ч Ε8Ι+: 500
123 10 Ме Ад УУ н Д Υν ν=χ С1АА Ν АА Αοι Υδ О ^Ν Ε8Ι+: 454
- 52 027179
Таблица 22
ППр. ПСин. Структура Данные
124 10 Ме у3 Ух н м „ 1 Ум Ν=\ Ме0 Ν УХ\ У С1 уу ° СРз Ε8Ι+: 512
125 10 Ме Уз УХ н [| Ζ%Ν Ν=χ N УХ\ Ус1 У У О М СР3 Ε8Ι+: 500
126 10 Ме Уд Ух н ΡΙ 1 Ζ4Ν М=\ ^УУ Ν УХ\ /С1 УУ О N СР3 Ε8Ι+: 516,518
127 14 3 н >—Ν Ν=Χ О Ум УУ /Ум ух /=/ О х—/ ОЕ1 УХ р СЕ3 Ε8Ι+: 524
128 15 гХ н С1 X ΥΝ /Ν=\ /—\ /Р Ν X Ум Ух 0/ О Υ ОЕ1 ОСЕ3 Ε8Ι+: 556
- 53 027179
Таблица 23
ППр ПСин. Структура Данные
129 15 ίΓδ\ н II /)—Ν Ν=\ /—\ 0 Ν цЛОл ί У 0 ΟΕΐ Ме су Ε3Ι+: 520
130 16 ίΕδ\ н ρ . X τΥν^Ν + Ме су Ε8Ι+: 305
131 16 Γδ\ Η II ΧΝ С|чУм ΥΜθ Уз ο Ε8Ι+: 259
132 16 МеО^ЛУУме су Ε8Ι+: 317
133 16 ίΓδ\ η II ζ4ν Дме гХ ° су Ε8Ι+: 305
134 16 У н ск Α хч Дме У 0 су Ε8Ι+: 321
135 17 Αο0^νδχ Н Р Η 4ν ν=λ о У^г Ν УЧ // Ν гА Д Л О Μ ΟΕΐ МеО^Д Е Ε8Ι+: 576
- 54 027179
Таблица 24
ППр. ПСин. Структура Данные
136 17 АсО^0, Н н 0ν ν=\ /—\ о Р3С^%< N 00, /0Ν 00 XX 0 0 4—/ ОЕ1 0 Ε8Ι+: 647
137 17 АС°^5х н Ι| Χν ν=\ /—\ о /—ι 000 N /0Ν )— ο00 о νΝ х_/ 0Е( СРз Ε8Ι+: 664
138 17 Ас0^_з н II 0ν ν=\ /—\ о 00 00 /0Ν 00 ΟΪΙΙ0 0 —N 4—/ ОЕ1 СРз Ε8Ι+: 664
139 17 АсО^ 02 Н Η /0Ν Ν=χ 0 0+0^ Ν 00χ 0Ν 00 , X 0 0 0 ОЕ1 РЮ^0 СЕ3 Ε8Ι+: 636
140 17 АсО^ X 2 н Η /0Ν Ν=\ /—\ 0 0+0^ Ν 00χ 0Ν 00 Л0 0 ОЕ1 ОМе СРз Ε8Ι+: 666
141 17 АсО^ п 0 Н II 0Ν Ν=Χ /—\ 0 χ-0+0^Ν 00. /0Ν 00 <0ЛХ 0 ΟΕί Ε8Ι+: 552
- 55 027179
Таблица 25
ППр. ПСин. Структура Данные
142 17 АсО^АУ н 1| ΑΝ Ν=\ О Αν УУ 1 у 0 4—/ ΟΕί МеО^у ОСР3 Ε8Ι+: 624
143 18 АсО^о н II /Αν ΐΆΑ'^^Ν АМе I У о С1^у су Ε8Ι+: 393
144 18 АсО^^З н π ζΑν ν=λ о А^т Ν ЛЛ Αν ЛЛ Л 0 ХМ 4—/ ΟΕί ОСЕ3 Ε8Ι+: 628
145 18 АсО^^Х Н || /)—Ν Ν=\ /—\ О Γύ ν и 0 ^Ν ΟΕί ул ОСЕ3 Ε3Ι+: 612
146 18 ΑοΟ^νΧ Η .. Η Αν ν=\ ο Υύ ν КХЪ ΙΝ 0 ^Ν χ—' ΟΕί ОСЕ3 Ε8Ι+: 608
147 18 АсО^А^З η [I Αν ν=λ ο Α^τ Ν УЧ ΑΝ ЛЛ Ш) 0 Μ ΟΕί МеО у^ С1 Ε8Ι+: 574
- 56 027179
Таблица 26
ППр ПСин. Структура Данные
148 18 ΑοΟ^γδ Н Р II Υν ν=χ о Υ7ΥΝ ΥΧ УΝ 99 9..9 0 Υ ΟΕί МеО^Д С1 Ε5Ι+: 592
149 18 ΑοθΥ-δχ Н моп Л ΥΝ Ν=\ Р >ΥΝ М\ %Ν Υ 99 ° х— °Εί ОСР3 Ε8Ι+: 624
150 18 ΑοΟ^Υδ н мо ΥΝ Ν=\ 0 99ν —с υν >—\ X 9 0 Υ ΟΕί μθοΥ^ Ме АРС1/Е81+: 568
151 18 АсО^\у2, Η Ρ ΥΥ^ν ΥΥ\ Αν Υγ 1 Υ Υ ο Υ λ—7 ΟΕί ρ ο^γ СР3 Ε8Ι+: 644
152 18 ΑΥγ η ρ Η Υν ν=\ /—\ ο γγ Υν γΥ X Υ ο Υ 4—7 ΟΕΐ МеО 7^ ΟΡ3 Ε8Ι+: 626
153 18 ΑοΟ^γδ Η γ Υν ν=\ /—\ ο υυ^ν ΥΥ υν γγ X Υ ο Υ ^-7 ΟΕί ρ3ο^χ ОМе Ε8Ι+: 608
154 18 ΑοΟ^γδ η Π Л Υν ν=χ ο υγνΥ ΥΥ Υν γΥ X Υ ο Υ ΟΕί μθο^Υ οι Ε8Ι+: 608
- 57 027179
Таблица 27
ППр. ПСин. Структура Данные
155 18 АсС0 „ Υδκ н .. || X—N М М 4Ме лу 0 ОСР3 Ε8Ι+: 389
156 18 АсО-\ о Π δ\ н II /0Ν С1--00Ν ХМе 05 0 Ε8Ι+: 331
157 18 АсО^. Ме°Л0Уме О 0 СР3 Ε8Ι+: 389
158 18 АсС0 „ У$ н С| γγ I ϊΛτ М 4Ме О 0 СР3 Ε8Ι+: 393,395
159 18 АсО^03 Н Η 0Ν Ν=\ /—\ 0 С1-000Ы 04 /0Ν 00 00 0 0 ^7 0Е1 С1 Ε8Ι+: 578,580
160 18 АсО^0 Н Η /0Ν Ν=\ /—\ 0 Ν 00\ /0Ν 00 100 0 —N 7—7 0Е1 О...0 Ε8Ι+: 663
- 58 027179
Таблица 28
ППр. ПСин. Структура Данные
161 18 с |1 1—Ν Ν=\ /—\ 0 чАр Ν АЧ ^Ау Уч М о οΕΐ су Ε8Ι+: 596
162 19 ОАс \гУ н г 4—Ν Ν=\ /—\ 0 Ν АЧ^^лЗ^ 4 4 О Ν ОЕ1 МеО^^ АРС1/Е81+: 558
163 19 ОАс УрУ н Μθ^^Ν ач^аОу 4 4 о А \—/ 0Εί Ме Ε8Ι+: 538
164 20 *“2>+Ν>»τμο /=А О А 7 ОЕ1 А р СР3 Ε8Ι+: 596
165 22 Ме ЧУ н 4 /4ν ν=χ ρ Ν АЧ Αν ЧЧ 4 4 о А 7—7 ОЕ1 НС 5' Ε8Ι+: 621
166 22 Ме Чз а ЧУ н .. гу I Αν ν=χ ρ Μθο^ΑΝ у/ уы 7 Чя 4 4 о юм ое1 р3с^ю Ε8Ι+: 633
- 59 027179
Таблица 29
ППр. ПСин. Структура Данные
167 23 Ме д. 3 ч Уз н 0 ОСР3 Ε8Ι+: 414
168 23 Ме Да., ч узх Н 1| 4ν сг-У2'Г м +Ме Ч5 о Ε8Ι+: 356
169 23 Ме ч уз н м ° СГ3 Ε8Ι+: 414
170 23 ОМе “Ту ДЗ Н Р С Α Ζ^Ν\ 3 Ν Уме Ιχ 0 Ε8Ι+: 462
171 23 Ме 0^3 н ск А ГМе О 0 СГз Ε8Ι+: 418,420
- 60 027179
Таблица 30
ППр. ПСин. Структура Данные
172 23 Е1 у уу н 1| Уы Ν=\ /—\ 0 уд уы уу у у 0 У 7—7 ОЕ1 ηΡιΌ СЕ3 Ε8Ι+: 675
173 23 пРг У УУ н У Ум Ν=\ /—\ 0 Ууп уух ум УУ у у 0 У 7—7 0Е1 |РгО^У СГ3 Ε8Ι+: 689
174 23 Е1 0л УУ н 1| Ум Ν=\ /—\ 0 Ул^У уу ум УУ У Д 0 У 4—7 ОЕ1 |РЮу^ СР3 Ε8Ι+: 675
175 23 Ме Меу \ У 7—7 π δ\ н У Ум Ν=Χ 0 УдУ уух уы уу у у 0 У 7—7 ОЕ1 ίΡι-Ο^Υ СЕ3 Ε8Ι+: 689
176 23 Ме Умл ДД УУ н 1 Уы Ν=\ /—\ О ур учА\А У У 0 -Ν ДД ОЕ1 пРЮуД СР3 Ε8Ι+: 675
- 61 027179
Таблица 31
ППр. ПСин. Структура Данные
177 23 пРг Ал X АА н II Αν ν=\ /—\ о Гт Ν ТА о А ОВ пРгоГ^ СР3 Ε8Ι+: 689
178 23 Ме Ме-Г \ А 7—7 А Α ν 0 Αν ν=\ /—\ о χΑΝ ух Αν ЛЛ А А 0 А 4—7 ОЕ1 пРЮ А СРз Ε8Ι+: 689
179 23 Е1 Ал ОМе ^7 ТА Н г, ι £ Αν ν=χ /—\ о ι ΑΓΝ АТ\ /Αν ЛЛ ДАА О А 7—7 ОЕ1 ογ СР3 Ε8Ι+: 705
180 23 пРг Ал ?Ме Γαν Ν=χ О А Гт Ν ΑΤ^ν^α ДАТ о А ^-7 ов ° γ СЕ3 Ε8Ι+: 719
181 23 Ме дГ ОМе АХ Н ι Η Αν ν=\ /—\ о Τ Α^Ν АА\ /АΝ АТ ДАА О А 7—7 ОЕ1 о у СР3 Ε8Ι+: 705
- 62 027179
Таблица 32
ППр. ПСин. Структура Данные
Ме
Ме- 4 Ν-
182 23 ОМе Ху н 11 Χν Να г~ λ 0 Ε8Ι+: 719
η /а N 4 Х\ Хч X ν_
1 X Р 0 0Е1
о т
СР3
Е1 7
Сух
183 23 X н Χν Ν=\ /—\ О Ε8Ι+: 591
аУ Ά X X хч / X АА
О' -XX О ОЕ1
пРг 7
с νΑ
184 23 '5 н Χν Να /— \ ° Ε8Ι+: 605
'Ν X X хч X а^
0 ' 0Е1
Е1
X А5 Н
185 23 X Χν Ν=\ /—\ О Ε8Ι+: 647
УАА χ χ X Χν
X X о X АА ОЕ1
МеО СЕ3
МеОх пРг ^ι\ί
-δ н
186 24 X XX -УХ Χν р XX X х' 0Е1 Ε8Ι+: 669,671
СК
МеО- ЛМе
Να Г2 н 1 Χν а р
187 24 X хХ χχ Ε8Ι+: 677
МеО
- 63 027179
Таблица 33
ППр. ПСин. Структура Данные
188 26 О н ^он -Ме НС1 Ε8Ι+: 130
189 26 V н -ОМе Ме НС1 Ε8Ι+: 144
190 26 оУме ΥθНС1 н Ε8Ι+: 130
191 26 9· н Έ1 НС1 Ε8Ι+: 100
Ме 7
192 27 с γ чч УУ СР3 3 Υνη2 Ν Ε8Ι+: 360
Ме У
193 27 С1- Ау 1 Υνη9 Υ Ε8Ι-: 312
Ме 7
194 27 МеО А- -χχ· уз II Υνη9 Ύ Ε8Ι+: 372
су
- 64 027179
Таблица 34
- 65 027179
Таблица 35
ППр. ПСин. Структура Данные
201 39 0 Н| Нр Ме МеО^у С1 ΕδΙ+: 219
202 40 ,_, ОМе γ N Ме Вос ΕδΙ+: 230
203 43 Ме Υ Υδ Η 1 -Υ Ηγ Ν Аме у 0 СР3 ΕδΙ+: 402
204 46 ,ОТз Вос.П ΕδΙ+: 356
205 47 Υ'Έ. Вос С1+: 200
206 5 <δ С1 - X /Υνη2 СР3 ΕδΙ+: 279
207 23 Ме рзх н || Υν ν=λ /—\ о υα^υ X—4 // Ν )—\ Υ X ο Υ χ—/ ΟΕί ιΡγΟ^Υ СЕ3 ΕδΙ+: 675
- 66 027179
Таблица 36
ППр ПСин. Структура Данные
208 16 ίΓδ\ н X ΥΝ\ УУ N уме Я X о сг γ СЧ Ε8Ι+: 321
209 209 0 рзсууЛМе Ε8Ι+: 232
210 21 Ме 6- Υδ\ н 1| уы N=3 /—ξ 0 οιΥΥ^Ν ΥΥ ΥΝ4 УУ у 0 7—' ΟΕί Ε8Ι-: 573, 575
211 23 Ме Д 7-7 Υδχ Η г\ ЛК Ν=λ / \ 0 у χΖ Ν у—6 χ—ν >—\ XX 0 7—7 ΟΕί СР3 Ε8Ι+: 647
212 26 Д“ н НС1 Ε8Ι+: 130
- 67 027179
Таблица 37
Пр. Структура
Εί г
[ χδ н 2НС1
1 У^Х Η Υν ν о -УУ<Х° χ' ПН
пРгО'
СР3
Ме
< У- 2НС1
\ V8 н
2 МеО χ/д/ ϊ Υν Ν > Ν=\ Λ- Υ\ Υν Λ /°
УУ 0 Υ X он
СРз
г Ме л 2НС1
ΝΥ -5 η 0
3 Ме^ XV Υν X Ν=\ γ~ Χ\ Υν Υ уХ°н
УУ 0 / Γ
осг3
Ме X 2НС1
Г
4 и СП Ή \ ^3 -3 Η у Ν Ν=\ /—\ 0 УчУн/Ύχ 0 ОН
Ме /
Г 5% 2НС1
5 '3 Η Υν Ν=\ Λ” л У
С1^ /у 'Ν X Λ Υ\ Уч
4 и 3^ 0 Υ 7 он
- 68 027179
Таблица 38
Пр. Структура
6 МеО Ме Ν^\ δ ‘УЧА XX 0 он МеОУ^ су
7 ъ, уз н гр II XΝ Ν=\ /—\ 0 3 Ух X У О 4—' он МеО^^
8 Е1 у5 Х/ н Гх Ν чч^у^уч ХУ О он МеО су
9 МеО^^кГ пРг N 2НС1 Уз н 3 υύ ν нУУ ХУ О он
10 Ме У 2НС1 1 Ν4 о У/ Ух н ГР Л ΧΝ Ν=\ О 0 чуд/Ч УЧ Χν уХ ХУ о X х—/ он С1^^
- 69 027179
Таблица 39
Пр. Структура
Ме
Г 4 ЗНС1
11 А н
УС. ργ 1 4ν ν=\ /—\ о £4 4\ £4 О х—/ ОН
Ме21\Г
Ме 1
12 С 44
Р. ++5-0 /)—Ν Ν=\ /—\ 0 Н О ОН
У+
Ме
г 4 2НС1
13 У -~У \ г\ Н
МеО. К 44Η 0 ОН
УС
ОМе
МеУ_ £ 2НС1
14 4 у°Р| _У \ +4 -3 η 4ν ν=0 /—\ ο 0 ОН
сг
МеО- ΥΜθ
г 4 2НС1
15 1 У4 £4^ Γδ\ Η | /)—Ν N=0 /—\ 0 444ν^Ύ4 0 χ/ ОН
МеО^
- 70 027179
Таблица 40
Пр. Структура
16 пРг г-Л 2НС1 Ч/ ДЗ н II Υν ν=λ /—\ о Ду ν ДД Ды ДД АД ° он р^^о^Д СР3
17 Ме /—( 2НС1 '—7 \<3 Н 1 //—Ν Ν=\ /—\ 0 Гт Ν αλΊαγύα АД 0 Υ\Ι ОН ίΡιΌ'^'γ <А
18 Εί Γν^ 2НС1 -/ \<з н II /)—Ν Ν=\ /—\ 0 Ν АА Г\ Ад АА 0 ^Ν ОН ΐΡΓΟ^^γ сгз
19 пРг А 2НС1 Ч/ \γδ\ н Η Υν ν=\ о Αυ ν ДД υν ДД АД о А он ίΡι-Ο^Υ СР3
- 71 027179
Таблица 41
Пр. Структура
20 Ме МеА 2НС1 \/ АУ н Γύ Ν уа Ач^Лу Л Л 0 А ОН ιΡγΟΑ^ су
21 Е( У 2НС1 А/ н II Αν ν=\ /—\ о ΑΑ^ν уух αν Уу Л У 0 4— ОН МеО^^Ю^А су
22 пРг У 2НС1 Г ^А о А/ гГУ N II Αν ν=λ /—\ о Ат Ν уух Αν УУ АУ О N он МеО^^^О^А су
23 Ме МеуА ( Ν-\ 2НС1 ОМе У8 μ ι || Αν ν=\ /—\ о у Аа Ν УЛ ^С/у 1 АУ о Ач он о^у су
- 72 027179
Таблица 42
Пр. Структура
24 Ме / ( 2НС1 < МГО о \—/ У2 Н 1| Уы Ν=λ /—\ 0 уду-Ν уд уы уу Л У 0 ОН МеО ДДу СР3
25 Ме У,/ о 2НС1 7—7 |Д$\ Н Н Уы Ν=\ /—\ О удуго уух уы уу У У о -ν ДД он пРгО ^У СГ3
26 пРг Ж 2НС1 I Ν_ о Ч/ н 1 //—Ν Ν=\ /—\ О Ν Н Ачн ХУ о Ды —7 он пРгО уД СР3
27 Ме МеУ 2НС1 ГО ГО н II У Ν Ν=\ /—\ 0 Αν уд А Уу ХУ о ДД он пРгОА^ Срз
28 Εί у\ НС1 о ^д \<δ н II Уы ν=\ /—\ о уЖх Ν уЛЖ 0 он
- 73 027179
Таблица 43
Пр. Структура
пРг л НС1
29 Υ Υ^ΥΥ 00 Υ\ н || /)—Ν Ν=\ /—\ 0 ΧΝ ΥΥ^Ν^Μ 0 ОН
Е1
Υ- 2НС1 Ύδ н
30 [АА Η Υν ν=\ /—\ ο Λν ΥΥ/ν^γΥ 0 ' ΟΗ
СРз
Ме 2НС1
Смл γ.Η κι
31 Х+ЛХА 0 ΟΗ
РзС~0
г
Е1 Л 2НС1
Ογ .5. Η
32 ΥίγγγΥ ο Υ он
о
р СЕ3
МеО^ V Λ 5 Η 2НС'
ΐΒιι V Υν ν=\ ο Υν ΥΥ Υν ΥΥ Υ ο Υ он
33
РзС^А γ
Е
- 74 027179
Таблица 44
Пр. Структура
34 МеО \_χ 2НС1 0Л н пРг 0 04 ,Ν=\ /—\ Ρ 0Ν 00\ // N 00 0 х—7 ОН 00 Р СР3
35 пРг X 2НС1 008 Η 0“К>СМ5 0 х—' ОН 00 Г СР3
36 Ме Ме0Х / \| 2НС1 0^ 00 Н с 1| у Ν Ν=\ /—\ О 000^Ν 0А^Хч Ух 00 О ОН МеО^^
37 Εί 0Ν^ 2НС| ΜθγΧΧνχνχΜ0 00 О 4 ОН Ме^^
38 МеО. /\К1/'Ви N 2НС1 ιΓδ\ н сп 11 Ν=\ /—\ О 3 Υ0Ν Ρ+0Ν0Μ 110 О / ОН СРз
- 75 027179
Таблица 45
Пр. Структура
Ме. Ме Л 2НС1
\ 4 Н
39 1 /)—Ν Ν=\ /—\ 0 04 4ΧΎ4 0 ОН
СГ
ср3
Е1 д 2НС1
[ Ν—X 4н
40 ск ρΥ- X—Ν Ν=\ /—\ О 'Ν М\ 0Ν /4 О 7—' ОН
ОСР3
пРг
сХ 2НС1
δ Η
41 сг 00 //—Ν Ν=\ /—\ О Ν 44 ХЛл О —N 7—7 он
ОСР3
Ме Г0Ме 2НС1
0ΝΛ χδ Н
42 сг ί4+τ 00 1 X—Ν Ν=\ /—\ О 44^νΓΎχ О 7—7 ОН
ОСР3
- 76 027179
Таблица 46
Пр. Структура
Ме<0 2НС1
43 СН ,Νγ пРг ) γΎφ уу А н /Υν -Ν χ γΝγο Υ 7 он
ОСР3
Ме г
2НС1
'3 Н
44 г' γνγ' УУ /7Ν Ν=\ / , О 'Ν КНУП о Υ он
г ОСР3
ч 2НС1
νγ γ н
45 МеО 1 /Υν ^Ν Ν=\ /—\ О У\ /Υν уу Υ он
уу О
Ο- τι ω
Ме
Ме- < ч г3 н 2НС1
46 МеО уХ уу /Υν ^Ν > <γ<γ° Υ / он
су
- 77 027179
Таблица 47
- 78 027179
Таблица 48
Пр. Структура
Ме
< 2НС1
V Η
52 II 4ν ν=\ /— 0
Ν ЮЮ ΑΝ о юм ΟΗ
МеСУ С1
Е1 4 2НС1
С Лю Η
53 МеО. Юр А 1 // Ν Ν=\ /—у 0 ччУУмЗум 0 Юм уэ он
су
Εί
Г А 2НС1
я / г -δ Η
54 Ме^ Юр /?—Ν Ν=\ /—у 0 Ю ΑΑ^ν^Ύα 0 Юм \—/ он
ОСР3
Εί
г А 2НС1
к Η
55 | /Яи Ν=\ ρ
аю Ν ЮЮ Αν 0 ЮМ
4 У ΟΗ
МеО^ С1
Ме
МеЮ_ А 2НС1
V ^δ Η
56 юр Ν //—Ν Ν=\ /—\ 0 УЧ αν^Ύα Ο 7—7 ΟΗ
МеСГ
С1
- 79 027179
Таблица 49
Пр. Структура
Е1 /
Г 2НС1
к Аз Η
57 р 1 Αν Ν=\ 0
N 0 Α7 -Ν ΟΗ
МеО^ С1
Ме ч 2НС1
< Ν- Аз Η
58 р II Αν Ν=\ ο
— Ν Д // -Ν /
Ο Α ΟΗ
МеО С1
_ _ Ма
Ме^_ А χδ Η 2НС1
59 р 1 Αν Ν=\ /— \ /Р
г %ч Ν 2 АД —Ν /—
< /Л 0 \_ ' ΟΗ
МеО С1
,СХ
у Αδ Η 2НС1
60 р II /Αν, Ν=\ \ /°
Ν -Ν
0 ΟΗ
МеО^ С1
Ме 1
Г Л 2НС1
я Αδ Η
61 МеО Ά-' II Αν Α ) Ν=χ -Ν \ /°
\А 0 ΟΗ
ОСЕ 3
- 80 027179
Таблица 50
Пр. Структура
62 Εί Ч 2НС1 1 Ν^\ о Л/ 4^8 н Ме0^Мν нЪМ ЯУ 0 ОН 0СЕ3
63 Ме уУ с 2НС1 7—/ 'у 8 н МеО X Ли /Ν=\ 7—\ /Я ΜθΟ^^^Ν уу /Ум уу XX о —ν 7—7 он ОСР3
64 Ме МеЧ_^ 2НС1 02 о ОН ОСР3
65 ЕЮ 1 2НС1 / тгУ N II Я Ν Ν=\ /—х 0 Мг Ν ΥΥ Μ м XX 0 УЧ он МеОЧ^ сгз
- 81 027179
Таблица 51
Пр. Структура
.. Ме Ме% 2НС1
0 ΝΥ ^3 Η
66 Ц ΥΝ Υ /— \ //°
У Υζ N Υ —Ν /—X
II у) 0 \_ ζ ΟΗ
МеО СР3
γ Е1 < 2НС1
С ι\γ Υ5 Η
67 Ме» Υγ Η Υν Ν Υ Ν=\ Ня -Ν \ °
γ я 0 ' ΟΗ
МеО Ме
Ме
Я Υ 2НС1
Υ Υδ Η
68 Ме» 1 ΥΝ Ν Υ Ν=\ Η 5 -Ν 0
/ 0 Υ ΟΗ
МеОй Ме
ЕЮ
г 7 2НС1
С Ν — Υδ Η
69 Υν Ν=\ 0
Ύ< N ΥΖ -Ν
\ у 0 ΟΗ
МеО^ С1
ЕЮ
7 2НС1
С Ν — Υδ Η
70 1 Υν Ν=χ 0
Ύν Ν -Ν
\ у 0 Υν ΟΗ
МеО^ СЕ3
- 82 027179
Таблица 52
Пр. Структура
ЕЮ >
Са уз н 2НС1
71 Г Χν Ν=χ 0
УХ ν X V/ -Ν
II \ О ОН
ΜθΟχΑ
ОСЕ. 3
ЕЮ
\
0= 2НС1 АЗ н
72 II Χν Ν=χ 0
XX ν X -Ν /
Р о он
меоХ^
СЕ3
пРг 1
Са узч н 2НС1
73 Р /ч Г Χν Ν=χ О
ГХХ ν X νΛ -Ν
II \ о он
МеО^у
С1
Е1 л 2НС1
р- Уз Н
74 Г Χν Ν=\ \ 0
Ρ СХ ΑΝ У X 4 —Ν
_У^,ХС Р О X / он
ρ о
- 83 027179
Таблица 53
Пр. Структура
пРг У 2НС1
С У Η
75 Р Л / ΥΥ Ι| }—Ν Ν=\ /—\ 0 χχ χΧΎχ ο Υ он
ср3
Ме
< Л- 2НС1
V _п \^з Η
76 Η Χν ν=χ ο
Р УХ ν χχ Χν χχ ο Υ он
Υ^ УУ
Р 0 ср3
Εί
г γ 2НС1
А гУ\ Η
77 Р. 1 / Ν Ν=\ /—\ 0 χχ χΧΎχ ο Υ он
МеСУ Е
| пРг У 2НС1
1 Ν^ νΧ Η
78 р £ Χν ν=\ /—\ ο
/Vх ν χχ Χν XX
5 /У ο Υ χ—7 он
МеО^ г
ЕЮ Г Ν—\ 2НС1
79 X / \ ^3 μ
Р^ хХ ХЧ χν/Ύχ ο Υ он
МеО^
Ρ
- 84 027179
Таблица 54
Пр. Структура
Ме
Г и 2НС1
к \ -δ Η
80 Р. уЧ 1 //—Ν Ν=\ /—\ 0 Ο \/ ОН
МеС) Χ-У
су
Εί д 2НС1
[ Νχ Η
81 Р Η Χν ν=\ 0
Г \ Ушу Ν УУ Χν / 0 4Ν СД
А. ОН
МеО су
пРг А 2НС1
С Νχ 4 Η
82 Р^ чЧ | 4Ν Ν=\ /—ч 0 χχ^ΑΎχ Ο X \-/ ηι_ι
МеО^
Ο- ΤΙ ω
Ме ζ
< Лч 2НС1
\ ^δ Η
83 Р. Η χν ν=λ ν УУ Χν , 0
χ у 0 —Ν он
МеО' су
- 85 027179
Таблица 55
Пр. Структура
ЕЮ
л 2НС1
ΝΥ ^5 Η
84 с | Υν ν=\ /—\ 0
Г V Ν ΥΥ Υν
Α. ο Υ 7—ζ ΟΗ
МеО' СЕ3
ЕЮ
Л 2НС1
[ ΝΥ Υ Η
85 МеО. ργ γγ | ΥΝ Ν=χ /—ч 0 Α υυ^νΑΎυ 0 ^Υ 4—7 ΟΗ
ср3
Εΐ г
Г 5л 2НС1
ь -δ Η
86 [Г^Г ΥΝ Ν=\ /—\ 0 ν γγ υνΑ/υ ο ^Ν 7—7 он
0
ОМе
пРг
г Υ 2НС1
с ^5 Η
87 АА^ ΥΝ Ν=χ /—χ 0 γγΑγΑΎΥ 0 ^Ν ΟΗ
р3с
ОМе
- 86 027179
Таблица 56
Пр. Структура
88 Ме с 2нс| \—/ у5. Н I Υν ν=\ /—\ о Ν алХаГГл АД о А он Д ι ОМе
89 МеО А о 2НС1 Ч/ ДА н 1 Υν ν=\ /—\ о Ν алХиАГл АД о Α он Д ϊ ОМе
90 ЕЮ Γγ о 2НС1 νθ ч Η Υν ν=χ о ДД Ди ДД АД о Α он ОМе
91 МеО Аа 2нс| Ί—/ \γθ\ н Η Υν ν=χ /—\ о дАи ДДХ Υν ДД АД ° А 4— он А ОМе
92 Ме Д-, с 2нс| Ч/ \Д н ηι Л Α Ν=\ 0 ο'Υ^Αιμ ДДу Υν УД АД о А он МеОА^ С1
- 87 027179
Таблица 57
Пр. Структура
Е1 Г
С У νδ Η 2НС1
93 С14 II 4ν Ν=\ 0
Уу Ν -Ν
II 4 0 ОН
МеО С1
г~ Ме < 2НС1
У Ν- νδ Η
94 С14 II νΝ Ν > Ν=\ ν> -Ν 0
II 0 ОН
МеО С1
МеО С νδ Η 2НС1
95 С14 1 4ν Ν=χ О
Уу Ν -Ν
II 0 4 ОН
МеО С1
МеО
С £4 νδ Η 2НС1
96 С1^ 4у νν<4° 4-' ПН
Ме(4 л/
С1
МеО С νδ Η 2НС1
97 1 4ν Ν=\ О
Г 'Уу Ν -Ν
II /У 0 4 ОН
МеО С1
- 88 027179
Таблица 58
Пр. Структура
98 Е1 Αν- 2НС1 А/ н г η 1 Αν ν=χ о Η3υγΑΝ УА Αν УУ ί У о А ^-7 он
99 ОМе ΜθΫ^Ν 2НС1 УУА н 3 ίΥΥγ Ν ул^а Уу У У о А он МеО^^
100 Е1 <Лм 2нс| А^ Уз н 3 ΥΥ^Ν ул^аУ Уу У У о А он МеО^^
101 Ме ОМ® уме 7 2НС1 А Уз н сп 1 Αν ν=χ о ι3υ^^Α-Ν уу Αν УУ У У о А он МеО
102 Ме МеО^Х^м 2НС| А^ У^з н сп 11 /)—Ν Ν=\ /—\ 0 3 УЛ^а у У~л У У о А он МеО^^
- 89 027179
Таблица 59
Пр. Структура
Ме
НО^ л \τδ\ н || /)—Ν Ν=\ /—ч О Λ 44^νΓ3λ О ' ОН
103 Р3С. 4+0
МеСГ
Е1
Г $Г 2НС1
104 X -3 Н /0Ν Ν=\ /—ч О
ск Ν 04 0Ν Г0
V о М он
С1
Е1 4 2НС1
1 Ν^\ 0δ\ Н
105 Р3С. сх | /0Ν Ν=\ ,—ч о О 7—/ ОН
0'
Е1 Г
С 5^ 2НС1 Γδ Н
106 Р3С. €Х I /)—Ν Ν=\ /—ч О 4 Γ00Ν0Γ О -Ν он
0'
пРг 7
С 47^ Γδ Н
107 /ч/ II /0Ν Ν=\ /—ч ОЫа N 04ч 0Ν 04 О М 7—7 о
Гу оК СР3
- 90 027179
Таблица 60
Пр. Структура
Ме
С У Н
108 Г 4Ν N Ж Ν=Χ /—\ ОЫа 4 ЖN Ж 7—7 о
0
жг
А СР3
Ме
ХУХ у н
109 год 4 //—N Ν Ж ГУ, /—V ОЫа 4 Жм Ж
0 -Ν 7—7 О
<Ж
А Ο- ΤΙ ω
Ме
МеЖ ГУ уЖн
по Жч χχ А у ГОУ
Срз
Εί /
X уГУ γδ н
111 Гу II Жы Ν о~ ГО-ГО
Срз
Ме
МеЖ ГУ уЖн
112 °ж ЖХ \У II /4ν А у ГОУ
Срз
- 91 027179
Таблица 61
Пр. Структура
Е1
А- Υ Н
113 °д„7 | //—Ν Ν=\ /—\ ОЫа ч УчАнЧух о Υ ' о
су
у—ОМе Ме \ 2НС1
1 Ύ Ме^У^ ϊ<δ Н
114 ΡΤΥ уу || /)—Ν Ν=\ /—\ О ΥλΑυιΑΎχ о Υ 4—/ он
су
Е1 1
А-у 2НС1
V н
115 Рп Υν ν=χ 'Ν УХ ΥΝ У О Υ х—/ о
уу он
Ο- τι ω
пРг г
Ад, 2НС1
Υ н
116 ζγΝ ν=\ /—\ Ν УХ Уи > о Υ О
АА он
су
- 92 027179
Таблица 62
Пр. Структура
117 МеО з 2НС' ρ ηΡΓ X Χν ν=\ 0 Ц/ 0 ОН ср3
118 Х^уз н 2НС1 1| / Ν Ν=\ /—у О Χύ Ν χχ χχ 00 О ОН МеО'^у ср3
119 Е1 Г0 2НС1 Χζ Χδ\ н II / Ν Ν=\ /—у О χν^Ν хх Х\ Хх 00 О ОН МеО 00 ОСР3
120 Ме ЛХ 2НС1 \—! τΓδ\ Η Н —Ν Ν=\ /—у 0 ίΧχ Ν χχ^χΧΎχ 00 0 ОН МеО 0^ ОСЕ3
121 Ме Χν^ 2НС1 Χζ Χδ\ ρ· Χύ Ν ΧΧ\ ^4 χχ 00 0 Ν ОН МеО 00 ОСЕ3
- 93 027179
Таблица 63
Пр. Структура
Ме
Ме^ ч 2НС1
< Νχ -3 Н
122 рх ΑΝ -Ν > ГА° \' ПН
МеО
ОСР3
Е1
0ч 5 н 2НС1 О
123 хух Χν Ν=\ хд -Ν ххон
А 3 О + ОН
МеО СХ
Е1 г
А 2НС1
-3 н О
124 [ДХ| А -Ν \ ч -Ч Хон
А хЛ О ч Л ОМе
МеО' СХ
Е1 1
Зр 2НС1
-3 н О
125 хх Ά -Ν \ ч -Ч Хон
О ν_ л р
МеО СХ
- 94 027179
Таблица 64
- 95 027179
Таблица 65
- 96 027179
Таблица 66
Пр. Структура
Ме
Г 5% 2НС1
1 -δ н 0
135 рЮр Αν ν=\ /—\ Апн ю ЧЧ ΑΝ х он 0 Юм \—/ оме
Р^ ЧЧ
су
Ме сч 2НС1
ЧЧ Н
136 СК УА II Αν ν=\ /—\ о ЧЧ^чУч О \—/ ОН
су
Ме
Ме- У 2НС1
137 С1 \_/ ~33ί \рЧ Н II /)—Ν Ν=\ /—\ О ΑΝ η нЗИ О Юм УК он
Ме
Г -у 2НС1
138 1 СК -У х 333 \рУ н I /)—Ν Ν=\ /—\ О ччУ^Зуч О Юм \—/ ОН
ус ю 2НС1
139 \ С1- _/ ~ЗЗГ УЧ Н ΧΝ чч ючЗхЧ О Юм \—/ ОН
- 97 027179
Таблица 67
Пр. Структура
Ме
Ме—\ Чу 2НС1
140 Ί ЛУ н У
С1- ΌΓ учо° 7 ОН
Εί /
г Ν~\
141 СД Οδ У н Ли ч_л<л° 7—7 ОН
Ме
Г и 2НС1
<
142 V д у ^5 н /Д Ν=\ /—\ К /Р
С1^ ог -Ν > Ό υν УЧ
0 ОН
Ме
143 с Уч Εθ\ N 2НС1
1 Ли Ν=\ /—\ 0
сд уул У У Ч Ук )
Д5 0 Μ он
МеО
А —\ 2НС1
144 \ _/ У У н |1 Ли Ν=\ /— \ 0
С1- чЛ N ) л ΥΝ
Лз 0 Л он
МеО 2НС1
145 УУ н |1 Ли Ν=\ /— \ /°
С1- уЛ N ) Л ΥΝ
Лз 0 Л 7— ζ он
- 98 027179
Таблица 68
Пр. Структура
МеО ζ να пРг 2НС1
146 СН X н II XΝ Να /—\ о о X он
147 МеОА О- 2НС1 Уу н
С1 ~ХаГ 1 /)—ν Να /—\ о У ух уУХу о X 4—/ он
Ме Л 2НС1
1 СХ Хн
148 МеО ср3 1 Χν Να /—\ θ У хУаУХх о X он
Е1 /
[ уц аХ н
149 ааа У Χν ν=\ /—ч о У ух X X о X он
МеО
Ме
Г у 2НС1
У '3 н
150 Р^, АА Χν Να /—\ о 'Ν учУх^Уу о X он
θΧ
- 99 027179
Таблица 69
Пр. Структура
151 Ме А 2НС1 \<3 Н 1 X—Ν Ν=\ /—\ 0 Ν У) 0 νΝ Υ он ОСР3
152 МеО 4—\ 2НС1 ΜθχΖΝΥδ н Ме ЛкУм\ ΖΝ=\ Ύ //° οιΥΥ/ Ν /~У ^Υδ 0 он
153 Ме Υ 2НС1 -/ \<3 н Η Υν ν=\ /—\ о ΓΥ Ν 11 X о Υν υ он Ме у СПз
154 МеО /\ х—γ 2НС1 ^ΝΥ ς Ме У Υν ν=\ /—\ о οιγΥΤ Ν Их Υ\ Μ Υ^δ ο Υν 4—/ он
155 Нме ЯП ο 2НС1 Η /)—Ν Ν=\ /—\ 0 οιΥΥγΝ Μ\ ΥΝ νγ \Ζ5 0 Υ 4—/ ΟΗ
- 100 027179
Таблица 70
Пр. Структура
Е1
Г χ 2НС1
ί Υδ Η
156 Χν ΥγΑγΑΎγ 0 ΟΗ
МеО
Ο- τι ω
Εί X 2НС1
С ΝΥ 9δχ η
157 1 χ Ν Ν=\ /—\ 0 ν ΥΥ/Υ 0 —Ν ΟΗ
Ме^
СР3
г пРг д 2НС1
[ Αδ\ η
158 ΑΑ^ II Υν ν=\ /—\ ο 0 ^Ν ΟΗ
МеО'
СР3
МеО Ν= пРг ΑΑ^ 2НС1
159 Αδ\ Η II χ Ν Ν=\ /—\ 0 ΧΝ γγ^ΛΎγ 0 ΟΗ
МеО'
СРз
- 101 027179
Таблица 71
Пр. Структура
Ме X 2НС1
с ΝΥ Ух н
160 МеОх χχπ \У Η Χν ν=\ /—ч о о Υ он
СР3
пРг
Г у 2НС1
ί χ н
161 МеО. £ Χν ν=χ /—\ о ν χχ Χν XX
о Υ он
Ο- τι ω
Ме X 2НС1
С ΝΥ Υ н
162 Ме. χΥ /)—Ν Ν=\ /—ч 0 χχ/γ^Ύχ о Υ 4—7 он
ОСР3
Ме ζ
( у 2НС1
V гХ Η
163 I /) Ν Ν=\ /—ч 0 ΧΧνΧη 0 =Ν ОН
МеО^
ср3
- 102 027179
Таблица 72
Пр. Структура
164 Ме 2НС1 Уч Уз н Γύ Ν 44^ΑΎχ ХУ о 4Ν ч он МеО Х^ су
165 МеО^ч /—\ 2НС1 \ Ν4 о Уч Уз н II Χν ν=\ /—\ о учХч УХ Χν УХ ХУ о ч Ν ν_/ он МеО Ч^ су
166 МеО- У^ 2НС1 \—/ Уз Н Η Χν ν=\ /—\ о Ν М\ уЧ ХУ 0 ОН МеО су
167 N0 Уч 2НС1 Уч Уз н II )—Ν Ν=\ /—\ 0 Гч Ν чч χν^Ύ4 ХУ 0 4Ν ЧЧ он МеО^у су
168 πχ с 2НС| У/ \<з н Гх Ν 44^^Ύχ ХУ о 4Ν чч он МеО^у су
- 103 027179
Таблица 73
Пр. Структура
С γ Υ 2НС1 Η
169 ί Υγ Η ΥΝ Ν=\ ,—4 0 αα^ΛΎα Ο Ν χ' ПН
МеО^
ср3
А γ Υ 2НС1 Η
170 Υρ II ΥΝ Ν=χ ρ Ν ДД ΥνΊ/Α Ο ^Ν \' ПН
МеО
СР3
X γ Υ 2НС1 Η
171 Υ || /)—Ν Ν=\ /—\ 0 ΑΛ^ΧΎα Ο Ν 4-' ПН
МеО
СР3
Р
Λ 2НС1
с ΧΥ νθ Η
172 ί Υχ || /) Ν Ν=\ /—\ 0 ΥΥνΥ+ Ο =Ν χ—' ΟΗ
МеОА
ορ3
Р
А Λα \^5 2НС1 Η —Ν Ν=\ / , ρ АД ΧΝΑΤ ο Α он
173 МеО^ ΥΥ ь Α
Π7
сгз
- 104 027179
Таблица 74
Пр. Структура
174 2НС1 Ч уз н II Υν ν=\ /—\ о ΥγΝ УУ ΥΝ УУ У У 0 Υ ^-7 он МеО У^ СП3
175 Γ'ΡΥ о 2НС1 УД δ Η 1| у Ν Ν=\ /—\ О Чт Ν Ч\ 4Ν Уу ХУ о Ч он Μβογ^ СПз
176 Ме | Ν^ 2НС1 Υ/ \<δ н II Υν ν=\ /—\ о υΎν уу Υν уу ХУ о Ύ ^-7 он МеО У^ СП3
177 Ме„ _ •р 2НС1 У/ \<δ Н I —N Ν=\ /—\ О АХ ЧУ\ Αν Уу ХУ о ^—N он МеО СП3
178 МеОЧ2х^уз н 2НС1 У /)—Ν Ν=\ /—\ О Хт Ν АА чЧЧу ХУ о Υ он Μβογ^ СП3
- 105 027179
Таблица 75
Пр. Структура
179 СР3 4 с 2нс| II 7—Ν Ν=\ /—\ 0 ν 44 0 ОН МеО ££ су
180 Р Ул 2НС1 +0 43 н II 2—Ν Ν=\ /—\ 0 уЛ 44^νΓΎ4 4 4 0 ОН МеО су
181 пВи 4 2НС1 / Γ0δ\ Н 1| /)—N N=0 /—0 0 ур 44 0 ОН МеО су
182 Εί 4 2НС1 '-/ Ι0δ\ Π || ρ—Ν N=0 /—0 0 Γύ Ν 44 4\ Μ 4 4 0 ΟΗ МеО су
- 106 027179
Таблица 76
Пр. Структура
МеО
Г 2НС1
V ^5 Η
183 0 ΧΝ Ν=\ / ч 0 Ν XX /Х\ XX 0 4' ОН
МеО^
СР3
Ме—\ΐ— 03 2НС1 Η
184 XX || /)— Ν Ν=\ /—\ 0 χν χχ^ΧΎχ О 4—' ОН
МеО
СР3
т 0 2НС1 Η
185 хх^ | //—Ν Ν=\ /—\ 0 XX Χ\3κ Ο 4—' ОН
МеО^
СРз
Ю,г 4δ 2НС1 Η
186 СУ || у—Ν Ν=\ /—ч 0 XX Χν^Χ 0 ' ОН
МеО^
СРз
- 107 027179
Таблица 77
- 108 027179
Таблица 78
Пр. Структура
191 Ме МеЖ Ж 2НС1 Ч о / ϊΓδ\ н II /)—Ν Ν=\ /—\ 0 ΑΝ а А А XX о у ДД он МеО Срз
192 ΪΡΓ / 2НС1 Дд уз н Ι| X—Ν Ν=\ /—\ 0 Αν мААА^ XX о У ДД он МеОЖ^ Срз
193 Ме с НС1 ^Д \^3 Н II /Χν ν=\ он РГАΝ А А А рзС “0 νΝ ДД о
194 Ме Ж 2НС1 ЫУ о У уз н II /УΝ Ν=\ /—\ он м хх Ν А А А МеЖЖ 0 νΝ 7—7 о
195 Εί Жгу 2НС1 ^д Жзч н К жи ,Ν=\ /—\ он м хх Ν А ААч МеЖА 0 А 4— 0
- 109 027179
Таблица 79
Пр. Структура
Е1 2НС1
196 С С1-Ч 7 м_х 05 ^3 н /0Ν Ν=\ /—\ 0 Η 0Ν 00 0 ОН
МеО 2НС1
197 СН Εί' XX ^3 н X Ζ0Ν Ν=\ ЛЛ О 04 /0Ν 00 О ОН
Ε X 2НС1
Ν — 0з н г.
198 4κ Л 04 4000 О 7—7 ОН
МеО'
СГ3
^ОМе
0- 2НС1
У\ Н г.
199 χχ [1 /)—Ν Ν=\ /—\ О Л учЛХЗл О ОН
МеО
ср3
Ме д 2НС1
Υδ\ Н г\
20С хх X 017* Ν=\ / ч о 04 /0 N 00 О 7—7 ОН
ЕЮ
С4
- 110 027179
Таблица 80
Пр. Структура
201 Ме с 2нс| А Аз н || /)—Ν Ν=\ /—\ 0 лЛΝ УА^Суу Л Л о А ч / он Р^АА су
202 Ме Л А 2НС1 [| /)—Ν Ν=\ /—\ О гт ν учУ^н^лу Л Л о Α он МеО^^ су
203 Е1 У- о 2нс| Сг™ уаУуу Уу Л Л о Α он су
204 су А^ 2НС1 А/ н 1| ΑΝ Ν=Χ /—\ О Тг ν УУ Τν УУ Л Л о А он р/\^О/Т СС
Таблица 81
Пр. Структура
205 Ме Л 2НС1 х ϊΕδ\ н 1 /) Ν Ν=\ /—\ О Ст Ν уч^^Су МеО^^оСУ 0 он су
206 Ме СУз н || φ—Ν Ν=\ /—\ О οιΑ^Αν УЛ ΑΝ А ^Аз ° А а он
207 Ме (Т 5 н МеоАуАТнА А о А он су
- 111 027179
Таблица 82
Пр. Син. ДАННЫЕ
1 1 Ε3Ι+: 647
2 2 Ε3Ι+: 619 ЯМР-ДМСО-а6: 1, 06-1,35 (ЗН, м) , 1,49-2,00 (ЮН, м) , 2,58-2,72 (2Н, м) , 3, 09-3,29 (4Н, м) , 3,893,93 (ЗН, м) , 4,35-4,49 (ЗН, м) , 4,64-5,21 (ЗН, м) , 7,34-7,36 (1Н, м) , 7,47-7,59 (2Н, м) , 8,40 (1Н, д, Д=1,1 Гц), 8,78 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 10,3310,51 (1Н, м), 12,11-12,19 (1Н, м)
3 3 Ε3Ι+: 623 ЯМР-ДМСО-а6: 1,34 (ЗН, д, Д=6,4 Гц), 1,58-1,71 (1Н, м) , 1,83-1, 95 (2Н, м) , 1,97-2,22 (5Н, м) , 2,44 (ЗН, с), 3,05-3,18 (1Н, м) , 3,31-3,45 (ЗН, м) , 3,46-3,56 (1Н, м) , 3, 80-4,30 (2Н, м) , 4,444,54 (ЗН, м) , 4,72-4, 80 (1Н, м) , 7,31 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,61 (1Н, с), 8,47 (1Н, д, Д=1,3 Гц), 8,80 (1Н, д, Д=1,3 Гц), 10,56 (1Н, уш.с), 12,17 (1Н, с)
4 4 Ε3Ι+: 547, 549 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,47 (ЗН, д, Д=6, 4 Гц), 1,53-1,77 (ЗН, м) , 1,89-2, 06 (4Н, м) , 2,15-2,26 (1Н, м) , 2, 60-2,70 (1Н, м) , 3,12-3,29 (ЗН, м) , 3,43-3,60 (2Н, м) , 4,40-4, 48 (2Н, м) , 4,59-4, 67 (1Н, м) , 4,83-4,90 (1Н, м) , 7, 68-7, 74 (2Н, м) , 8,40 (1Н, д, Д=1,0 Гц), 8,76 (1Н, д, Д=1,1 Гц), 9,45-10,37 (2Н, уш.), 11,22 (1Н, уш.с), 12,09 (1Н, с)
5 5 Ε3Ι+: 547
6 6 Ε3Ι+: 651
7 7 Ε3Ι+: 647
8 8 Ε3Ι+: 619 ЯМР-ДМСО-Д6: 0,87 (ЗН, т, Д=7,4 Гц), 1,25-1,36 (1Н, м) , 1,39-1, 48 (1Н, м) , 1,53-1,72 (5Н, м) , 1,86-1,99 (ЗН, м), 2,14 (1Н, кв, Д=8,6 Гц), 2,32- 2,41 (1Н, м) , 2,59-2, 68 (1Н, м) , 2,98-3, 04 (1Н, м) , 3,17-3,26 (2Н, м) , 3,49 (1Н, д, Д=14,3 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,17 (1Н, д, 0=14,4 Гц), 4,38-4,45 (2Н, м) , 7,34 (1Н, д, Д=8,8 Гц), 7,98 (1Н, дд, Д=2,1, 8,7 Гц), 8,03 (1Н, д, Д=2,1 Гц), 8,38 (1Н, д, Д=1,3 Гц), 8,74 (1Н, д, Д=1,3 Гц), 11,54 (1Н, с), 12,32 (1Н, уш.с) ш.р.:194°С
9 1 Е31+:641, 643
- 112 027179
Таблица 83
Пр. Син. ДАННЫЕ
10 1 Ε3Ι + : 609, 611
Ε3Ι + : 618
ямр-дмсо-а6: 1,35 (ЗН, д, Д=6,4 Гц) , 1,51- 1,70
(ЗН, м) , 1,84-2,02 (5Н, м), 2,12 -2,22 (1Н, м) ,
2,58 -2, 68 (1Н, м), 2,76 (6Н, с), 3,09- 3,29 (ЗН,
11 1 м) , 3,37-: 3,58 (2Н, м) , 3,92-4,90 (6Н, м) , 7,54
(1Н, д, и = 9,0 Гц), 7, 92-7,98 (2Н, м) , 8,40 (1Н,
с) , 8,77 (1Н, д, Д=1,0 Гц), 10, 54 (1Н, уш • с) ,
12,11 (1Н, с)
12 1 Ε3Ι + : 593
13 1 Ε3Ι + : 605
14 1 Ε3Ι + : 653
15 1 Ε3Ι + : 649
16 4 АРС1/Е31+: 679
17 1 Ε3Ι + : 647
18 1 Ε3Ι + : 647
19 1 Ε3Ι + : 661
20 1 Ε3Ι + : 661
21 1 Ε3Ι + : 677
22 1 Ε3Ι + : 691
23 1 Ε3Ι + : 691
24 1 Ε3Ι + : 67 7
25 1 Ε3Ι + : 647
26 1 Ε3Ι + : 661
27 1 Ε3Ι + : 661
28 1 Ε3Ι + : 563
Таблица 84
Пр. Син. ДАННЫЕ
29 1 Ε3Ι+: 577
- 113 027179
30 1 Ε3Ι + : 619
31 2 Ε3Ι- : 591
32 2 Ε3Ι- : 605
33 2 Ε3Ι- : 637
34 2 Ε3Ι- : 623
35 2 Ε3Ι- : 619
36 2 Ε3Ι- : 581
37 2 Ε3Ι- : 547
Ε3Ι+ : 689
ЯМР-ДМСО-а6: 0,77-0,87 (6Н, м) , 1,51-1,64 (2Н, м) ,
1,76- 2,00 (ЗН, м) , 2,57-2,91 (ЗН, м) , 3, 11-3,33
38 6 (7Н, м) , 3,56-3, 68 (2Н, м) , 3, 96-4,49 (4Н, м) ,
4, 63- 4,72 (2Н, м) , 8,23-8,28 (1Н, м) , 8,34-8,38
(2Н, м) , 8,39-8,41 (1Н, м) , 8,77-8,80 (1Н, м) ,
9, 90 (1Н, уш.с) , 12,26 (1Н, с)
39 6 Ε3Ι+ : 637
40 2 Ε3Ι+ : 639
41 2 Ε3Ι+ : 653
42 2 Ε3Ι+ : 671
43 2 Ε3Ι+ : 657
44 2 Ε3Ι+ : 609
45 2 Ε3Ι+ : 659
46 2 Ε3Ι+ : 633
47 2 Ε3Ι+ : 651
Таблица 85
Пр. Син. ДАННЫЕ
48 2 Ε3Ι+: 659
49 2 Ε3Ι+: 651
50 2 Ε3Ι+: 633
51 2 Ε3Ι+: 625
52 2 Ε3Ι+: 585
53 2 Ε3Ι+: 619
54 2 Ε3Ι+: 619
- 114 027179
Пр.
Син.
Таблица 86
ДАННЫЕ
Ε3Ι+: 633, 635
ЯМР-ДМСО-а6: 1,05 (ЗН, т, И=7,0 Ηζ), 1,51-1,71 (ЗН,
м) , 1,79-2,02 (4Н, м) , 2,07-2,18 (1Н, м), 2,59-
2, 69 (1Н, м), 3, 12-3,28 (ЗН, м), 3,42-3,81 (8Н,
69 2
м) , 3, 95-3,98 (ЗН, м) , 4,38-4,47 (2Н, м), 4,56-
4, 64 (1Н, м), 4,88-4,95 (1Н, м) , 7, 66-7,71 (2Н,
м) , 8,40 (1Н, Д, 0=1,2 Гц), 8,77 (1Н, д, И=1,2
Гц) , 10,45 (1Н, уш.с), 12 ,10 (1Н, с)
70 2 Ε3Ι + : 649
71 2 Ε3Ι + : 665
72 2 Ε3Ι + : 649
73 2 Ε3Ι + : 617
74 2 Ε3Ι + : 655
75 2 Ε3Ι + : 669
76 2 Ε3Ι + : 655
77 2 Ε3Ι + : 587
78 2 Ε3Ι + : 601
- 115 027179
79 2 Ε3Ι + : 617
80 2 Ε3Ι + : 623
81 2 Ε3Ι + : 637
82 2 Ε3Ι + : 651
83 2 Ε3Ι + : 637
Ε3Ι + : 667
ЯМР-ДМСО-а6: 1,03 (ЗН, т, Я=7,0 Гц), 1,52-1,70 (ЗН,
м) , 1, 80-2,00 (4Н, м) , 2,07-2,18 (1Н, м) , 2,60-
2, 68 (1Н, м) , 3,14-3,27 (ЗН, м) , 3,39-3,56 (ЗН,
84 2 м) , 3,59-4,00 (5Н, м) , 4,02-4, 04 (ЗН, м) , 4,39-
4,47 (2Н, м) , 4,57-4, 65 (1Н, м) , 4,89-4,96 (1Н,
м) , 7,78-7,80 (1Н, м) , 8,07 (1Н, дд, Я=12,5, 1,9
Гц) , 8,40 (1Н, д, Я=1,2 Гц), 8,77 (1Н, д, Я=1,2
ГЦ) , 10,44 (1Н, уш.с), 12,15 (1Н, с)
Таблица 87
Пр. Син. ДАННЫЕ
85 2 Ε3Ι+ : 649
86 2 Ε3Ι+ : 619
87 2 Ε3Ι+ : 633
88 2 Ε3Ι+ : 619
89 2 Ε3Ι+ : 635
90 2 Ε3Ι+ : 649
91 2 Ε3Ι+ : 635
Ε3Ι+: 605, 607
ямр-дмсо-а6 : 1,41 (ЗН, д, 0=6,4 Гц), 1,52-1,71 (ЗН,
м) , 1 ,86-2 ,01 (4Н, м) , 2,14-2,25 (1Н, м) , 2,59-
2, 68 (1Н, м) , 3, 08-3,29 (ЗН, м) , 3,39-3, 87 (4Н,
92 2 м) , 3 ,90 (ЗН, с), 4,38-4,51 (ЗН, м) , 4,75-4,82
(1Н, м) , 7,82-7, 85 (2Н, м) , 8,40 (1Н, д, Я=1,2
Гц) , 8,77 (1Н, д, 0=1,2 Гц), 10,41 (1Н, уш.с),
12,11 (1Н, с)
93 2 Ε3Ι+: 619
94 2 Ε3Ι+ : 619
95 2 Ε3Ι + : 635
96 2 Ε3Ι + : 635
97 2 Ε3Ι+ : 619
98 2 Ε3Ι+ : 623, 625
99 2 Ε3Ι+ : 649
100 2 Ε3Ι+ : 633
101 2 Ε3Ι+ : 663
102 2 Ε3Ι+ : 663
103 103 Ε3Ι+ : 649
- 116 027179
Таблица 88
Пр. Син. ДАННЫЕ
104 2 Ε5Ι+: 589, 591 ЯМР-ДМСО-а6: 0,86 (ЗН, т, Д=7,4 Гц), 1,46-1,74 (4Н, м) , 1,74-2,01 (4Н, м) , 2,06-2,24 (1Н, м) , 2,57-2,70 (1Н, м) , 3, 00-3,30 (4Н, м) , 3,40-3,60 (1Н, м) , 4,20-5, 50 (7Н, м) , 7,74 (1Н, т, Д=1,9 Гц), 7,76-7,80 (2Н, д, Д=1,9 Гц), 8,37-8,43 (1Н, м) , 8,75-8,79 (1Н, м) , 10,40-10,70 (1Н, м) , 12,15 (1Н, с)
105 2 Ε3Ι+: 674 ЯМР-ДМСО-46: 0,76 (ЗН, т, Д=7,4 Гц), 1,48-1,76 (5Н, м) , 1, 80-2,02 (4Н, м) , 2,06-2,22 (1Н, м) , 2,56-2,72 (1Н, м) , 2,83-3, 00 (4Н, м) , 3,08-3,30 (4Н, м) , 3,45-3, 60 (1Н, м) , 3, 66-3, 80 (4Н, м) , 4, 00-5, 40 (6Н, м) , 7,67 (1Н, д, Д=8,0 Гц), 7,938,05 (2Н, м) , 8,40 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 8,77 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 10,39-10,64 (1Н, м), 12,14 (1Н, с)
106 2 Ε3Ι+: 658
107 107 Ε3Ι+: 688 ЯМР-ДМСО-46: 0,88 (ЗН, т, Д=7,0 Гц), 1,15-1,49 (4Н, м) , 1,49-1,71 (5Н, м) , 1,76-1,98 (ЗН, м) , 2,08-2,27 (2Н, м) , 2,31-2,44 (1Н, м) , 2,83-2,96 (4Н, м) , 2,96-3, 05 (1Н, м) , 3,10-3,60 (4Н, м) , 3,66-3,80 (4Н, м), 4,15 (1Н, д, Д=14,2 Гц), 4,204,32 (2Н, м) , 7,59 (1Н, д, Д=8,4 Гц), 8,02 (1Н, дд, Д=1,7, 8,4 Гц), 8,12 (1Н, д, Д=1,9 Гц), 8,29 (1Н, с), 8,76 (1Н, д, Д=1,0 Гц)
108 107 Ε3Ι+: 674 ЯМР-ДМСО-46: 1,09 (ЗН, д, Д=6,2 Гц), 1,21-1,71 (9Н, м) , 1,77-1,90 (2Н, м) , 2,00-2,13 (1Н, м) , 2,13-2,24 (1Н, м) , 2,38-2,49 (1Н, м) , 2,72-2,84 (1Н, м) , 2,85-2,97 (4Н, м) , 3,10-3,66 (ЗН, м) , 3,66-3,82 (4Н, м), 4,08 (1Н, д, Д=14,3 Гц), 4,174,33 (2Н, м) , 7,60 (1Н, д, Д=8,5 Гц), 7,95-8,07 (1Н, м) , 8,15-8,25 (1Н, м) , 8,29 (1Н, с), 8,76 (1Н, д, Д=1,0 Гц)
109 107 Ε3Ι+: 660 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,13 (ЗН, д, Д=6, 0 Гц), 1,30-1,46 (1Н, м) , 1,48-1,74 (4Н, м) , 1,77-2,02 (ЗН, м) , 2,10-2,31 (2Н, м) , 2,41-2,50 (1Н, м) , 2,84-2,97 (4Н, м) , 2,97-3, 06 (1Н, м) , 3,10-3,93 (8Н, м) , 4,16 (1Н, д, Д=14,2 Гц), 4,20-4,38 (2Н, м), 7,61 (1Н, д, Д=8,5 Гц), 8,04 (1Н, дд, Д=1,8, 8,4 Гц), 8,15 (1Н, д, Д=1,9 Гц), 8,29-8,34 (1Н, м) , 8,74 (1Н, д, Д=1,2 Гц)
- 117 027179
Таблица 89
Пр. Син. ДАННЫЕ
110 107 ЕС1+: 689 ЯМР-ДМСО-а6: 0,90 (6Н, с), 1,15-1,30 (2Н, м), 1,471,65 (4Н, м) , 1,75-1,90 (2Н, м) , 1,96-2,31 (4Н, м) , 2,31-2,49 (1Н, м) , 3, 00-3,70 (7Н, м) , 3,753,88 (ЗН, м) , 3,97 (1Н, дд, Д=4,б, 10,3 Гц), 4,174,35 (2Н, м), 5,22-5,30 (1Н, м), 7,32 (1Н, д, Д=8,8 Гц), 7,96-8,02 (1Н, м) , 8,11-8,18 (1Н, м) , 8,31 (1Н, с), 8,76 (1Н, д, Д=1,1 Гц)
111 107 ЕС1+: 675 ЯМР-ДМСО-36: 0,86 (ЗН, т, 3=7,4 Гц), 1,19-1,75 (7Н, м) , 1,76-2,08 (4Н, м) , 2,08-2,42 (4Н, м) , 2, 90-3,72 (5Н, м) , 3,75-3,90 (ЗН, м) , 3,97 (1Н, дд, 3=4,6, 10,3 Гц), 4,13 (1Н, д, 3=14,2 Гц), 4,20-4,35 (2Н, м), 5,22-5,30 (1Н, м) , 7,31 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 7,98 (1Н, дд, 3=1,9, 8,7 Гц), 8,06 (1Н, д, 3=2,0 Гц), 8,30 (1Н, с), 8,75 (1Н, д, 3=1,1 Гц)
112 107 ЕС1+: 689 ЯМР-ДМСО-36: 0,90 (6Н, с), 1,15-1,30 (2Н, м), 1,47-1,65 (4Н, м) , 1,75-1, 90 (2Н, м) , 1,96-2,31 (4Н, м) , 2,312,49 (1Н, м) , 3, 00-3,70 (7Н, м) , 3,75-3, 88 (ЗН, м) , 3,97 (1Н, дд, 3=4,6, 10,3 Гц), 4,17-4,35 (2Н, м), 5,225,30 (1Н, м) , 7,32 (1Н, д, 3=8,9 Гц), 7,96-8,02 (1Н, м) , 8,11-8,18 (1Н, м), 8,31 (1Н, с), 8,76 (1Н, д, 3=1,1 Гц)
113 107 ЕС1+: 675 ЯМР-ДМСО-сД: 0,86 (ЗН, т, 3=7,4 Гц), 1,19-1,75 (7Н, м) , 1,76-2,08 (4Н, м) , 2,08-2,42 (4Н, м) , 2, 90-3,72 (5Н, м) , 3,75-3,90 (ЗН, м) , 3,97 (1Н, дд, 3=4,6, 10,3 Гц), 4,13 (1Н, д, 3=14,3 Гц), 4,20-4,35 (2Н, м), 5,22-5,30 (1Н, м) , 7,31 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 7,98 (1Н, дд, 3=1,9, 8,7 Гц), 8,06 (1Н, д, 3=1,9 Гц), 8,30 (1Н, с), 8,75 (1Н, д, 3=0,9 Гц)
- 118 027179
114 2 ЕС1+: 639 ЯМР-ДМСО-56: 0,76-0,92 (6Н, м) , 1,51-1,64 (2Н, м) , 1,77-1,88 (1Н, м) , 1,91-2,00 (2Н, м) , 2,59-2,92 (ЗН, м) , 3,17-3,33 (7Н, м) , 3,53-3,93 (4Н, м) , 4,38-4,49 (2Н, м), 4,70 (2Н, уш.с), 7,80-7,91 (ЗН, м), 8,40 (1Н, д, Я=1,1 Гц), 8,78 (1Н, д, Я=1,1 Гц), 9,65 (1Н, уш.с), 12,20 (1Н, с)
115 2 ЕС1+: 607 ЯМР-ДМСО-56: 0,82 (ЗН, т, Я=7,3 Гц), 1,51-2,01 (9Н, м) , 2,10-2,21 (1Н, м) , 2,59-2,68 (1Н, м) , 3, 09-3,28 (4Н, м) , 3, 47-3,59 (1Н, м) , 3, 86-4,65 (5Н, м) , 4,72-4,85 (1Н, м) , 7,81 (1Н, д, Я=8,5 Гц), 7,93-8,00 (2Н, м) , 8,40 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 10,80 (1Н, уш.с), 12,18 (1Н, с)
116 2 ЕС1+: 621 ЯМР-ДМСО-сД: 0,83 (ЗН, т, Я=7,2 Гц), 1,03-1,35 (2Н, м) , 1, 49-1,72 (5Н, м) , 1, 82-2,00 (4Н, м) , 2,08-2,21 (1Н, м) , 2,59-2,69 (1Н, м) , 3,12-3,30 (4Н, м) , 3,49-3,58 (1Н, м) , 4,00-4,89 (6Н, м) , 7,82 (1Н, д, Я=8,4 Гц), 7,93-7,99 (2Н, м) , 8,40 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 10,82 (1Н, уш.с), 12,18 (1Н, с)
Таблица 90
Пр. Син. ДАННЫЕ
117 2 ЕС1+: 625 ЯМР-ДМСО-а6: 0,74 (ЗН, т, Д=7,2 Гц), 1,46-1,66 (4Н, м) , 1,89-2,01 (2Н, м) , 2,59-2, 69 (1Н, м) , 2,85-2,96 (2Н, м) , 3,16-3,29 (7Н, м) , 3,60-3,69 (2Н, м) , 4,37-5, 26 (6Н, м) , 7,78-7,95 (ЗН, м) , 8,40 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 10,71 (1Н, уш.с), 12,17 (1Н, с)
- 119 027179
118 2 ЕС1+: 613 ЯМР-ДМСО-а6: 1,51-1,65 (2Н, м) , 1,89-2,01 (2Н, м) , 2,59-2, 69 (1Н, м) , 3,16-3,28 (2Н, м) , 3,60-3,73 (1Н, м) , 3,97 (ЗН, с), 4,18-4,29 (1Н, м) , 4,384,69 (6Н, м), 5,20-7,00 (2Н, уш.), 7,35-7,41 (1Н, м) , 7,86-8,01 (2Н, м) , 8,39 (1Н, с), 8,75-8,79 (1Н, м), 9,80-10,60 (1Н, уш.), 11,98 (1Н, с)
119 2 ЕС1+: 635
120 2 ЕС1+: 635
121 2 ЕС1+: 621
122 2 ЕС1+: 649
123 3 ЕС1+: 635
124 3 ЕС1+: 649
125 3 ЕС1+: 637 ЯМР-ДМСО-Д6: 0,81 (ЗН, т, Д=7,3 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м) , 1, 69-1, 80 (1Н, м) , 1,82-1,93 (2Н, м) , 1,98-2,23 (5Н, м) , 3,08-3,25 (2Н, м) , 3,30-3,41 (2Н, м) , 3,45-3, 80 (ЗН, м) , 3,97 (ЗН, с), 4,43- 4,57 (ЗН, м), 4,70-4,80 (1Н, м), 7,40 (1Н, д, Ο=8,Ί Гц), 7,92 (1Н, д, 0=2,0 Гц), 7,98 (1Н, дд, 0=8,6, 2,1 Гц), 8,47 (1Н, д, 0=1,2 Гц), 8,80 (1Н, д, 0=1,2 Гц), 10,42 (1Н, уш.с), 12,17 (1Н, с)
126 3 ЕС1+: 621
127 3 ЕС1+: 635
128 3 ЕС1+: 611 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,37 (ЗН, д, 0=6,4 Гц), 1,60-1,72 (1Н, м), 1,86-1,95 (2Н, м), 1,98-2,22 (5Н, м), 3, 09-3,20 (1Н, м) , 3,30-3,58 (4Н, м) , 3,82-4,36 (2Н, м), 4,43-4,55 (ЗН, м) , 4,75-4,83 (1Н, м) , 7,78-7,84 (1Н, м), 7,92-7,99 (2Н, м), 8,47 (1Н, д, 0=1,2 Гц), 8,81 (1Н, д, Д=1,3 Гц), 10,75 (1Н, уш.с), 12,25 (1Н, с)
- 120 027179
Таблица 91
Пр. Син. ДАННЫЕ
129 3 ЕС1+: 563, 565 ЯМР-ДМСО-а6: 1,43 (ЗН, д, Д=6,4 Гц), 1,59-1,77 (ЗН, м) , 1,83-2,03 (4Н, м) , 2,17-2,28 (1Н, м) , 3,123,64 (8Н, м) , 4,27-4,37 (2Н, м) , 4,59-4,70 (1Н, м) , 4,90-4,99 (1Н, м) , 7,65 (1Н, д, Д=1,4 Гц), 7,74 (1Н, д, Д=1,4 Гц), 8,42 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 8,77 (1Н, д, 3=1,3 Гц), 10,23 (1Н, уш.с), 12,14 (1Н, с)
130 3 ЕС1+: 621
131 3 ЕС1+: 623
132 3 ЕС1+: 635
133 3 ЕС1+: 611 ЯМР-ДМСО-а6: 1,34 (ЗН, д, Д=6,4 Гц), 1,58-1,69 (1Н, м) , 1, 84-1,95 (2Н, м) , 1, 98-2,22 (5Н, м) , 3,063,18 (1Н, м) , 3,30-3, 80 (6Н, м) , 4,42-4,53 (ЗН, м) , 4,73-4, 80 (1Н, м) , 7, 64-7,73 (1Н, м) , 8,068,13 (2Н, м), 8,47 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 8,81 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 10,46 (1Н, уш.с), 12,22 (1Н, с)
134 3 ЕС1+: 609
135 3 ЕС1+: 623
136 3 ЕС1+: 609, 611
137 4 ЕС1+: 575
138 4 ЕС1+: 547
139 4 ЕС1+: 615
140 4 ЕС1+: 561
141 141 ЕС1+: 561, 563 ЯМР-ДМСО-Дб: 0,89 (ЗН, т, Д=7,3 Гц), 1,28-1,78 (7Н, м) , 1, 87-2,00 (ЗН, м) , 2,17-2,27 (1Н, м) , 2,562,69 (1Н, м) , 3,00-3, 09 (1Н, м) , 3,15-3,36 (2Н, м) , 3,64 (1Н, д, Д=15, 1 Гц), 4,19 (1Н, д, Д=15, 1 Гц), 4,38-4,46 (2Н, м) , 7,40-7,43 (1Н, м) , 7,567,59 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 8,74 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 11,55 (1Н, с), 12,31 (1Н, уш.с)
142 4 ЕС1+: 561, 563 ЯМР-ДМСО-Дб: 1,22-2,00 (12Н, м) , 2,59-2, 69 (1Н, м) , 2,76-2,88 (1Н, м) , 3,10-3,71 (7Н, м) , 4,38-4,48 (2Н, м) , 4,52-4, 67 (1Н, м) , 4,90-5, 00 (1Н, м) , 7, 64-7,76 (2Н, м) , 8,40 (1Н, д, Д=1,1 Гц), 8,77 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 10, 08-10,26 (1Н, м) , 12,1212,17 (1Н, м)
- 121 027179
Таблица 92
Пр. Син. ДАННЫЕ
143 4 ЕС1+: 547
144 4 ЕС1+: 577
145 4 ЕС1+: 577
146 4 ЕС1+: 579, 581 ЯМР-ДМСО-а6: 0,84 (ЗН, т, Д=7,2 Гц), 1,52-1,74 (4Н, м) , 1,90-2, 00 (2Н, м) , 2,59-2, 69 (1Н, м) , 3,00-3,10 (2Н, м) , 3,17-3,27 (2Н, м) , 3,28-3,40 (4Н, м) , 3,70-3, 75 (2Н, м) , 4,37-5,11 (7Н, м) , 7,64 (1Н, д, Д=1,4 Гц), 7,75 (1Н, д, Д=1,4 Гц), 8,40 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 8,77 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 10,53 (1Н, уш.с), 12,14 (1Н, с)
147 4 ЕС1+: 563
148 4 ЕС1+: 605
149 141 ЕС1+: 619
150 4 ЕС1+: 593 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,36 (ЗН, д, Д=6,4 Гц), 1,51-1,70 (ЗН, м) , 1,85-2, 00 (4Н, м) , 2,12-2,23 (1Н, м) , 2,59-2, 68 (1Н, м) , 3, 08-3,27 (ЗН, м) , 3,38-3,80 (4Н, м) , 4,38-4,54 (ЗН, м) , 4,77-4,85 (1Н, м) , 7,79-7,85 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,40 (1Н, д, Д=1,3 Гц), 8,78 (1Н, д, Д=1,3 Гц), 10,51 (1Н, уш.с), 12,20 (1Н, с)
151 4 ЕС1+: 625
152 4 ЕС1+: 593, 595 ЯМР-ДМСО-Д6: 0, 82-1, 00 (6Н, м) , 1,51-1,65 (2Н, м) , 1,89-2,06 (ЗН, м) , 2,59-2, 69 (1Н, м) , 2,79-3,11 (2Н, м), 3,16-3,44 (7Н, м), 3,56-4,08 (4Н, м), 4,38-4,48 (2Н, м), 4,73-4,89 (2Н, м), 7,57-7,81 (2Н, м) , 8,38-8,42 (1Н, м) , 8,74-8,79 (1Н, м) , 9,84 (1Н, уш.с), 12,15 (1Н, с)
153 4 ЕС1+: 589
154 4 ЕС1+: 577
155 4 ЕС1+: 561
156 4 ЕС1+: 619 ЯМР-ДМСО-Д6: 0,80 (ЗН, т, Д=7,3 Гц), 1,45-2,01 (9Н, м) , 2,04-2,20 (1Н, м) , 2,56-2,70 (1Н, м) , 3, 05-3,28 (4Н, м) , 3,44-3,56 (1Н, м) , 3,97 (ЗН, с), 4, 07-4,77 (6Н, м) , 7,40 (1Н, д, Д=8,8 Гц), 7,93 (1Н, д, Д=2,0 Гц), 7,99 (1Н, дд, Д=8,7, 2,0 Гц), 8,40 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 8,77 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 10,62 (1Н, уш.с), 12,10 (1Н, с)
- 122 027179
Таблица 93
Пр. Син. ДАННЫЕ
157 4 Ε3Ι+: 603
158 4 Ε3Ι+: 633 ЯМР-ДМСО-а6: 0,81 (ЗН, т, м) , 1,19-1,32 (1Н, м) , 1, (4Н, м), 2,06-2,20 (1Н, 3,08-3,28 (4Н, м), 3,46-3 4,03-4, 86 (6Н, м) , 7,40 (1Н, д, Я=2,0 Гц), 7,98 8,40 (1Н, д, σ=1,1 Гц), 10,55 (1Н, уш.с), 12,11 ( σ=7,2 Гц) , 0,97-1,11 (1Н, 50-1,66 (5Н, м), 1,82-2,00 м) , 2,58-2, 69 (1Н, м) , , 57 (1Н, м) , 3, 97 (ЗН, с) , (1Н, д, σ=8,7 Гц), 7,93 (1Н, дд, σ=8,6, 2,0 Гц), 8,77 (1Н, д, σ=1,2 Гц), 1Н, с)
159 4 Ε3Ι + : 637
160 4 Ε3Ι+ : 605
161 4 Ε3Ι+ : 633
162 4 Ε3Ι+ : 605
163 4 Ε3Ι+ : 619
164 4 Ε3Ι+ : 619
165 4 Ε3Ι+ : 649
166 4 Ε3Ι+ : 649
167 4 Ε3Ι+ : 630
168 4 Ε3Ι+ : 591
169 4 Ε3Ι+ : 605
170 4 Ε3Ι+ : 623
171 4 Ε3Ι+: 641
172 4 Ε3Ι+ : 641
173 4 Ε3Ι+ : 627
174 4 Ε3Ι+ : 609
Таблица 94
Пр. Син. ДАННЫЕ
175 4 Ε3Ι+: 609
176 4 Ε3Ι+: 605
177 4 Ε3Ι+: 605
178 4 Ε3Ι+: 635
- 123 027179
179 4 Ε3Ι+: 659 ЯМР-ДМСО-а6: 1,51-1,65 (2Н, м) , 1,67-2,16 (7Н, м) , 2,39-2,48 (1Н, м), 2,58-2, 69 (1Н, м) , 3,00-3,08 (1Н, м) , 3,16-3,27 (2Н, м) , 3,51-3,66 (1Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 3, 98-4,05 (1Н, м) , 4,29 (1Н, д, Д=14,6 Гц), 4,38-4,46 (2Н, м) , 4,80-6,12 (2Н, м) , 7,33 (1Н, д, Д=8,5 Гц), 7,90-7,97 (2Н, м), 8,39 (1Н, д,
Д=1,2 Гц), 8,75 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 11,63 (1Н, уш.с)
180 4 Ε3Ι+ : 623
181 4 Ε3Ι+ : 647
182 4 Ε3Ι+ : 633
183 4 Ε3Ι+ : 649
184 4 Ε3Ι+: 619
185 4 Ε3Ι+ : 673
186 4 Ε3Ι+ : 659
187 4 Ε3Ι+ : 633
188 4 Ε3Ι+: 633 ЯМР-ДМСО-Д6: 0,79 (ЗН, д, Д=6,7 Гц), 0,86 (ЗН, д, Д=6,7 Гц), 1,51-2,00 (9Н, м) , 2,59-2,70 (1Н, м) , 3,12-3,28 (4Н, м) , 3,31-3,86 (ЗН, м), 3,97 (ЗН, с), 4,38-4,47 (2Н, м) , 4,52-4, 62 (1Н, м) , 4,68-4,77 (1Н, м), 7,39 (1Н, д, Д=8,7 Гц), 7,90 (1Н, д, Д=2,0 Гц), 7,95 (1Н, дд, Д=8,7, 2,0 Гц), 8,40 (1Н, д, Д=1,1 Гц), 8,78(1Н, д, Д=1,2 Гц), 9,80 (1Н, уш.с), 12,12 (1Н, с)
189 4 Ε3Ι + : 631
190 4 Ε3Ι + : 659
Таблица 95
- 124 027179
195 4 ЕС1+: 541
196 4 ЕС1-: 559 ЯМР-ДМСО-а6: 0,89 (ЗН, τ, Я=7,4 Гц), 1,50-2,27 (ЮН, м) , 2, 60-2, 69 (1Н, м) , 3,12-4,00 (7Н, м) , 4,39-4,48 (2Н, м) , 4, 66-4,75 (1Н, м) , 4,92-5,00 (1Н, м), 7,66 (1Н, д, Я=1,4 Гц), 7,74 (1Н, д, Я=1,4 Гц), 8,40 (1Н, д, Я=1,1 Гц), 8,77 (1Н, д, Я=1,1 Гц), 10,10 (1Н, уш.с), 12,15 (1Н, с)
197 4 ЕС1-: 563 ЯМР-ДМСО-а6: 1,24 (ЗН, т, Я=7,2 Гц), 1,51-1,65 (2Н, м) , 1,89-2,01 (2Н, м) , 2,59-2,68 (1Н, м) , 3,153,43 (9Н, м) , 3,66-4,14 (4Н, м) , 4,37-4,48 (2Н, м) , 4,70-4,84 (2Н, м) , 7,63 (1Н, д, Я=1,2 Гц), 7,74 (1Н, д, Я=1,3 Гц), 8,39-8,41 (1Н, м) , 8,77 (1Н, д, Я=1,1 Гц), 10,28 (1Н, уш.с), 12,14 (1Н, с)
198 4 ЕС1+: 623 ЯМР-ДМСО-Дб: 1,51-2,00 (8Н, м) , 2,58-2, 69 (1Н, м) , 2,92-3,53 (5Н, м) , 3, 82-4,35 (5Н, м) , 4,39-3,69 (4Н, м) , 4,94-5,12 (2Н, м) , 7,39 (1Н, д, Я=8,7 Гц), 7, 84-7,96 (2Н, м) , 8,38-8,41 (1Н, м) , 8,77 (1Н, д, Я=1,2 Гц), 10,14 (1Н, уш.с), 12,09 (1Н, уш.с)
199 4 ЕС1+: 635 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,52-1, 69 (ЗН, м) , 1,80-2,01 (4Н, м) , 2,06-2,16 (1Н, м) , 2,58-2, 68 (1Н, м) , 3,16-3,28 (5Н, м), 3,48-3,78 (4Н, м), 3,94-4,01 (4Н, м), 4,31-4,99 (6Н, м) , 7,39 (1Н, д, Я=8,8 Гц), 7,92 (1Н, д, Я=2,0 Гц), 8,03 (1Н, дд, Я=8,6, 2,0 Гц), 8,39-8,40 (1Н, м) , 8,77 (1Н, д, Я=1,2 Гц), 10,62 (1Н, уш.с), 12,09 (1Н, с)
200 4 ЕС1+: 619 ЯМР-ДМСО-а6: 1,34 (ЗН, д, Я=6,4 Гц), 1,38 (ЗН, т, Я=6, 9 Гц), 1,51-1,67 (ЗН, м) , 1, 84-1, 99 (4Н, м) , 2,11-2,22 (1Н, м) , 2,59-2, 68 (1Н, м) , 3,07-3,28 (ЗН, м) , 3,38-3, 55 (2Н, м) , 3, 80-4,55 (7Н, м) , 4,71-4,80 (1Н, м) , 7,38 (1Н, д, Я=8,7 Гц), 7,797,97 (2Н, м), 8,38-8,42 (1Н, м), 8,77 (1Н, д, Я=1,1 Гц), 10,33 (1Н, уш.с), 12,09 (1Н, с)
- 125 027179
Таблица 96
Пр. Син. ДАННЫЕ
201 4 ЕС1+: 651 ЯМР-ДМСО-а6: 1,35 (ЗН, д, Я=6,5 Гц), 1,53-1, 68 (ЗН, м) , 1, 86-1,99 (5Н, м) , 2,10-2,23 (ЗН, м) , 2,60-2,67 (1Н, м), 3,07-3,25 (ЗН, м), 3,38-3,55 (2Н, м), 4,29 (2Н, т, Я=6, 0 Гц), 4,37-5,01 (7Н, м) , 7,42 (1Н, д, Я=8,6 Гц), 7,92-8, 00 (2Н, м) , 8,40 (1Н, д, Я=1,0 Гц), 8,77 (1Н, д, Я=1,0 Гц), 10,52 (1Н, уш.с), 12,10 (1Н, уш.с)
202 4 ЕС1+: 605 ЯМР-ДМСО-а6: 1,34 (ЗН, д, Я=6,5 Гц), 1,51-1,68 (ЗН, м) , 1,83-1,99 (4Н, м) , 2,12-2,22 (1Н, м) , 2,59-2,68 (1Н, м), 3,07-3,27 (ЗН, м), 3,37-3,56 (2Н, м), 3, 62-3, 92 (2Н, м) , 3,97 (ЗН, с), 4,38-4,52 (ЗН, м) , 4,72-4,79 (1Н, м) , 7,40 (1Н, д, Я=8,8 Гц), 7,92 (1Н, д, Я=2,0 Гц), 7,95-7,99 (1Н, м) , 8,37-8,42 (1Н, м) , 8,77 (1Н, д, Я=1,2 Гц), 10,25 (1Н, уш.с), 12,10 (1Н, с)
- 126 027179
203 4 ЕС1+: 633 ЯМР-ДМСО-а6: 0,80 (ЗН, т, Д=7,5 Гц), 1,38 (ЗН, т, Д=7,0 Гц), 1,48-1, 66 (4Н, м) , 1, 68-1, 80 (1Н, м) , 1,83-1,99 (4Н, м), 2,09-2,20 (1Н, м), 2,58-2,69 (1Н, м), 3,08-3,28 (4Н, м), 3,44-3,56 (1Н, м), 3, 67-4,23 (2Н, м) , 4,25 (2Н, ς, Д=7,0 Гц), 4,374,80 (4Н, м) , 7,38 (1Н, д, Д=8,7 Гц), 7,88-7,98 (2Н, м), 8,37-8,43 (1Н, м), 8,77 (1Н, д, Д=1,1 Гц), 10,37 (1Н, уш.с), 12,10 (1Н, с)
204 4 ЕС1+: 705 ЯМР-ДМСО-а6: 1,49-2,22 (10Н, м) , 2,38-3, 65 (7Н, м) , 3, 98-4, 06 (1Н, м) , 4,23-4,32 (2Н, м) , 4,37-4,47 (2Н, м) , 4,54-4,72 (2Н, м) , 4,93-6, 00 (2Н, уш. ) , 7,35 (1Н, д, Д=8,6 Гц), 7,91 (1Н, д, Д=8,8 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 8,75 (1Н, с), 9,9911,00 (1Н, м), 11,62 (1Н, с)
205 4 ЕС1+: 649 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,34 (ЗН, д, Д=6,4 Гц), 1,51-1,67 (ЗН, м) , 1, 84-2,00 (4Н, м) , 2,10-2,22 (1Н, м) , 2,59-2,69 (1Н, м), 3,06-3,27 (ЗН, м), 3,34 (ЗН, с), 3,38-3,55 (2Н, м) , 3,61-3,90 (4Н, м) , 4,29-4,35 (2Н, м) , 4,38-4,52 (ЗН, м), 4,71-4,79 (1Н, м), 7,41 (1Н, д, Д=8,8 Гц), 7,90-7,98 (2Н, м) , 8,38-8,42 (1Н, м) , 8,77 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 10,33 (1Н, уш.с), 12,10 (1Н, с)
206 8 ЕС1+: 547, 549 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,16 (ЗН, д, Д=6,0 Гц), 1,34-1,44 (1Н, м) , 1,52-1,72 (4Н, м) , 1,90-2,01 (ЗН, м) , 2,17-2,25 (1Н, м), 2,54-2,68 (2Н, м), 3,00-3,06 (1Н, м), 3,17-3,26 (2Н, м) , 3,59 (1Н, д, Д=14,9 Гц), 4,19 (1Н, д, Д=14,9 Гц), 4,37-4,45 (2Н, м), 7,45 (1Н, д, Д=1,5 Гц), 7,58 (1Н, д, Д=1,4 Гц), 8,38 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 8,74 (1Н, д, Д=1,2 Гц), 11,57 (1Н, уш.с), 12,20-12,45 (1Н, уш. ) т.пл.: 201°С
Таблица 97
Пр. Син. ДАННЫЕ
207 8 ЕС1+: 619 ЯМР-ДМСО-Д6: 1,09 (ЗН, д, Д=6,0 Гц), 1,25-1,67 (8Н, м), 1,90-1,99 (2Н, м), 2,07-2,14 (1Н, м), 2,33-2,68 (2Н, м), 2,73-2,79 (1Н, м), 3,17-3,40 (2Н, м), 3,49 (1Н, д, Д=14,4 Гц), 3,90 (ЗН, с), 4,14 (1Н, д, Д=14,5 Гц), 4,38-4,46 (2Н, м) , 7,23 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 8,75 (1Н, с), 11,58 (1Н, с), 12,22-12,45 (1Н, уш.) т.пл. : 136°С
- 127 027179
Таблица 98
Νο. ΚΙ Κ2
ΑΙ ЗСУМе Ρ 1 МеО' 0 СР3
Α2 г 1 МеО' 0 СР3
АЗ 0 1 МеО' 0
Α4 Ρ РУ 1 Ρ МеО' 0 СР3
Α5 Ме Λ 0 1 МеО' 0 СР3
Α6 СО2Ме 0 Ν 1 МеО' 0 СР3
Α7 СОЫМе2 ΰ 0 1 МеО' 0 СР3
Νο. К1 К2
А8 30,Ме 0 1 МеО. г
СР3
А9 0 1 МеО. г
СР3
Л МеО. 00
А10 У 1 V 0=3
00 МеО. 100
А11 (0 N 1 У О=з
А12 Ме Л 1 МеО. г СР3
СО2Ме /У МеО. 00
А13 о У
Ч1\Г 1 0=3
А14 СОЫМе2 0 0 1 МеО. г СР3
- 128 027179
Таблица 99
129 027179
Таблица 100
Νο. К1 К2
Β1 ЗО2Ме 0 С|чХ
Β2 Д С|<
ВЗ 1 С|чХ
В4 ч 1\Г 1 С|ТХ
В5 Ме ΰ 1 С|<
В6 СО2Ме ύ 1 С|ЧТ
В7 СОЫМе2 6 N 1 С|ЧУ
Νο. К1 К2
В8 ЗО2Ме 0 1 Γχχ МеО Ху С1
В9 д 1 ρχχ МеО Ху С1
В10 0 1 ρχχ МеО Ху С1
В11 я я 1 ρχχ МеО Ху С1
В12 Ме ΰ 1 рту МеО Ху С1
В13 СО2Ме ύ 1 рхх МеО Ху С1
В14 СОЫМе2 6 1 рхх МеО Ху С1
- 130 027179
Таблица 101
Νο. ΚΙ Κ2
В15 ЗО2Ме О 1 αΧ
В16 3Ο2ΝΜθ2 Η 1 С|Х
В17 °4 Ζ° \> ζ/ 0 1 С|~СГ
В18 0 1 С|Х
В19 0 1 С|Х
В20 Η /? 0 1 С|Х
В21 Ас X 0 1 С|Х
В22 ЗО2Ме Αν Ό 1 С|Х
Νο. К1 К2
ЗО2Ме р
В23 1 ΰ N 1 МеО' и С1
5Ο2ΝΜθ2 р
В24 ή Ν 1 МеО' ту С1
Ч У
В25 0 1 МеО' и С1
УЛ Р. ГА
В26 МеО' V
1 С1
г°) Р. ГА
В27 МеО' V
1 С1
иХ Р. γγ
В28 0 1 МеО' V С1
Ас Р. ГА
В29 0 1 МеО' V С1
ЗО2Ме Хх Р. ГА
ВЗО 0 1 МеО' V С1
131 027179
Таблица 102
132 027179
Таблица 103
Νο. ΚΙ Κ2
С15 ЗО2Ме ΰ 1 МеО' V су
С16 3Ο2ΝΜθ2 Λ Ν 1 МеО' V су
С17 °' Ο 5 υ 1 ΜθΟ' σ су
С18 9 МеО' V
су
С19 9 МеО' β
су
χ А
С20 9 МеО' V 0=3
С21 Ас Α 9 МеО' X су
ЗО2Ме А
С22 X 1 МеО' О=з
Νο. К1 К2
С23 ЗО2Ме Л 1 МеО. χχ су
С24 3Ο2ΝΜθ2 ίί Ν 1 МеО. 7/ су
С25 °х ζ° и МеО. 17 су
С26 9 МеО, 17
су
С27 9 МеО. 7
су
н Ρ А МеО„ тА
С28 О
СУ
С29 Ас А 9 МеО, 17 су
ЗО2Ме А' МеО„ ίΑ
СЗО С;
1 93
133 027179
Таблица 104
Νο. ΚΙ Κ2
ϋΐ ЗО9Ме 0 1 С|0Т
Ό2 С|0Х
Ώ3 9 С|0Х
Ό4 с°Р Чг 1 С|4Х
ϋ5 Ме ό 1 С|0Х
Ό6 СО2Ме ό 1 С|0Х
Ό7 СОЫМе2 ΰ ϊ С|0Х
Νο. ΚΙ Κ2
Ό8 5О9Ме 0 1 ΜθΟ'^γ С1
Ό9 9 1 ρχχ МеОу^ С1
ϋ10 0 1 ρχχ ΜθΟ'^γ С1
ϋΐΐ с°Р ρχχ МеО'у^ С1
ϋ12 Ме ή 1 ρχχ С1
ШЗ СО2Ме ό ν ι ρχχ МеО'у^ С1
ϋ14 СОЫМе2 ό 1 ρχχ МеО-^^0 С1
- 134 027179
Таблица 105
Νο. ΚΙ Κ2
Ό15 ЗО2Ме ΰ I
Ό16 3Ο2ΝΜθ2 (к Ν 1 εΆ
Ό17 0 1
Ό18 0 εΆ
Ш9 0 εΆ
Ό20 Η /? νΑ 9 °Ά
Ό21 Ас /— Ν 9 εΆ
ϋ22 ЗО2Ме X 1 α<
Νο. ΚΙ Κ2
ЗО2Ме ρ
ώ Γ χ АА
Ό23 Ο 1 МеО' V С1
3Ο2ΝΜθ2 ρ
Α Γ ν АА
Ό24 γ Ν 1 МеО' V С1
Ο ο ρ
\χ V я г χ АА
Ό25 υ МеО' V С1
Ό26 ο МеО' а
С1
Ό27 9 МеО' ХУ
С1
Ν Ρχ Ύ
Ό28 9 МеО' V С1
Ό29 Ас /— Ν 9 МеО' у С1
ЗО9Ме с
Γν ΊΓΥ
ϋ30 X 1 МеО' V С1
135 027179
Таблица 106
Νο. ΚΙ Κ2
ΡΙ ЗО9Ме τ МеО' % СРз
Ρ2 £ МеО' N СРз
РЗ 0 МеО' % СРз
Ρ4 У Ρ МеО' N СРз
Ρ5 Ме 7 1 МеО' N СРз
Ρ6 СО2Ме ή Υ I МеО' N СРз
Ρ7 ΟΟΝΜβ„ 1 2 ΰ 1 МеО' N СРз
Νο. К1 К2
Р8 5О?Ме О 1 МеО. Τ'
СРз
Р9 £ МеО. Τ'
сб
Л МеО.
Р10 1 V сг3
Р11 с°Р 1 МеО. т7 СРз
Р12 Ме Л 1 МеО. Τ' СРз
Р13 СО2Ме Л Υ 1 МеО. Τ' СРз
Р14 ΟΟΝΜθ„ 1 2 с: Υ 1 МеО. Τ' СР3
136 027179
Таблица 107
137 027179
Таблица 108
Νο. К1 К2
ΗΙ ЗО9Ме О С|ЧХ
Η2 Э 1 С|ЧХ
НЗ 0 1 С|ЧХ
Н4 V 1 С|ЧХ
Н5 Ме ΰ 1 С|-СГ
Н6 СО2Ме Л 1 С|ЧГ
Н7 СОЫМе2 ύ 1 С|ЮГ
Νο. К1 К2
Н8 5О,Ме 0 МеО' р С1
Н9 9 МеО' р С1
НЮ МеО' р С1
Н11 ю N 1 МеО' р С1
Н12 Ме ΰ 1 МеО' р С1
Н13 СО2Ме ΰ 1 МеО' р С1
НИ СОЫМе2 ύ 1 МеО' р С1
138 027179
Таблица 109
Νο. ΚΙ Κ2
Н15 ЗО2Ме ό 1
Н16 5Ο2ΝΜθ2 ύ I
Н17 0 ζ° 0 1
Н18 0 С|ЧХ
Н19 9
Н20 Η /? 7
Н21 Ас /Υ 9
Н22 ЗО2Ме Υ 1 °Ύ9
Νο. ΚΙ Κ2
3Ο2Μθ ρ
Η23 ό 1 МеО' С1
5Ο2ΝΜθ2 ρ
Η24 Λ Υ I МеО' С1
Υ ζ,° ρ
Η25 0 1 МеО' ί/ С1
ΥΥ Ε. ϊΥ
Η26 Υ^ МеО' Υ
1 С1
γ Γ. ϊΥ
Η27 МеО' Υ
1 С1
Ρ. ϊΥ
Η28 9 МеО' Υ С1
Ас Υ Ρ. ΊίΥ
Η29 9 МеО' Υ С1
ЗО2Ме Ρ. ϊΥ
Η30 1 МеО' Υ С1
139 027179
Таблица 110
140 027179
Таблица 111
Νο. ΚΙ Κ2
115 ЗО2Ме ύ I ДД су
116 5ΟοΝΜβο I 2 2 С/ 1 ч ο φ
117 о о ϋ 1 „к су
118 9 дд су
119 9 9* О ф
120 н Ρ νΧ 9 „.„V су
121 Ас ζ- Ν 9 ч о ф
122 ЗО2Ме /-Ν Α 1 ч о ф
Νο. К1 К2
123 ЗО2Ме ό 1 МеО. к су
124 3Ο9ΝΜθ9 1 2 2 ό 1 МеО. к су
125 9 МеО. д су
126 о 1 МеО. к су
127 /-0 д 1 МеО. к су
128 н Р νΧ 9 1 МеО. д су
129 Ас /-Ν д 1 МеО. д су
130 ЗО2Ме д 1 МеО. к су
141 027179
Таблица 112
Νο. ΚΙ Κ2
Л ЗО7Ме Ρ 1 С|0У
12 0 1 С|0У
13 С’ 1 С|0У
14 ί°0 У 1 С|0У
15 Ме Λ у 1 С|0У
16 СО2Ме ή 1 С|0У
17 ΟΟΝΜθ, ι 2 с/ 1 С|0У
Νο. К1 К2
18 5О,Ме Р 1 МеО' ХУ
С1
19 0 МеО' ХУ
1 С1
110 С’ МеО' рх
1 С1
г°4 Р. 00
111 (г У 1 МеО' V
С1
Ме р
N Г 00
112 О 1 МеО' V С1
СО2Ме У. Р. 00
113 и МеО' Р
1 С1
СОЫМе2 р
N г У+У
114 О 1 МеО' V С1
142 027179
Таблица 113
Νο. К1 К2
115 ЗО9Ме 1 2 0 ν 1 Υ
116 5Ο2ΝΜθ2 Λ ΙΨ 1 °Υ
117 о о 0 1 °Υ
118 (/ 1 °Υ
119 0 1 °Υ
120 Η /? о 1 °Υ
121 Ас Υ 0 1 °Υ
122 5О2Ме 9' °Υ
Νο. ΚΙ Κ2
123 5О2Ме Λ Υ I МеО' у С1
124 5Ο2ΝΜθ2 ύ Ν 1 МеО' у С1
125 ο ο ό 1 МеО' У С1
126 0 1 МеО' у С1
127 у 0 1 МеО' у С1
128 η Ο Иу 0 1 МеО' у С1
129 Ас 0 1 МеО' у С1
130 ЗО2Ме ζ- Ν V 1 МеО' Л С1
Применение в промышленности
Соединения формулы (I) или его соль могут быть использованы в качестве средства предупреждения и/или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря М3-мускариновым рецептором, в качестве позитивного аллостерического модулятора М3-мускариновых рецепторов.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его соль в которой К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, или -Ν(-Κ11)(-Κ12), и циклическая аминогруппа может быть замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
    К11 представляет собой С1-6алкил;
    К12 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен -О-(С1-6алкилом);
    К2 представляет собой фенил или тиенил, в котором фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы 022, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена;
    где группа 022 представляет собой группу, включающую С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил), который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, заместителями, выбранными из группы, включающей атом галоге- 143 027179 на и -О-(С1-6алкил); атом галогена и -Ы(С1-6алкил)2;
    К3 представляет собой -Н, -ОН или атом фтора.
  2. 2. Соединение или его соль по п. 1, где
    К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, -О-(С1-6алкильными) группами;
    К2 представляет собой фенил или тиенил, где фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 024, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена;
    где группа 024 представляет собой группу, включающую С1-6алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; -О-(С1-6алкил) и атом галогена;
    К3 представляет собой -Н.
  3. 3. Соединение или его соль по п.2, где
    К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, и циклическая аминогруппа замещена С1-6алкилом;
    К2 представляет собой фенил или тиенил, где фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы 025, и тиенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 3, атомами галогена, где группа 025 представляет собой группу, включающую С16алкил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 5, атомами галогена; и -О-(С16алкил).
  4. 4. Соединение или его соль по п.3, где
    К1 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из группы, включающей пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, и циклическая аминогруппа замещена одинаковыми или разными, от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, включающей метил и этил; и
    К2 представляет собой фенил или тиенил, где фенил может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил и метоксигруппу, и тиенил может быть замещен одним атомом хлора.
  5. 5. Соединение или его соль по п.4, где К2 представляет собой фенил, который может быть замещен одинаковыми или разными, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил и метоксигруппу.
  6. 6. Соединение или его соль по п.5, где К2 представляет собой тиенил, который может быть замещен одним атомом хлора.
  7. 7. Соединение или его соль по п.1, где соединение представляет собой соединение, выбранное из следующей группы:
    1-{5-[(4-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
    1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
    1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота и
    1-{5-[(5-{[(2К)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота.
  8. 8. Соединение или его соль по п.7, где соединение представляет собой 1-{5-[(4-[3-метокси-5(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту.
  9. 9. Соединение или его соль по п.7, где соединение представляет собой 1-(5-{[4-(4-хлор-2-тиенил)-5{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперидин-4карбоновую кислоту.
  10. 10. Соединение или его соль по п.7, где соединение представляет собой 1-{5-[(5-{[(2К)-2этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту.
  11. 11. Соединение или его соль по п.7, где соединение представляет собой 1-{5-[(5-{[(2К)-2этилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин2-ил} пиперидин-4 -карбоновую кислоту.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря под действием М3мускаринового рецептора, содержащая соединение или его соль по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где заболевание мочевого пузыря выбрано из дисфункций мочеиспускания или моченакопления при недостаточно активном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, несокращающемся мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора или нейрогенном мочевом пузыре.
    - 144 027179
  14. 14. Применение соединения или его соли по п.7 для производства фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря под действием М3-мускаринового рецептора.
  15. 15. Применение соединения или его соли по п.7 для предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря под действием М3мускаринового рецептора.
  16. 16. Способ предупреждения или лечения заболеваний мочевого пузыря или мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря под действием М3-мускаринового рецептора, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.7.
EA201591391A 2013-02-28 2014-02-27 Производное 2-ациламинотиазола или его соль EA027179B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013039964 2013-02-28
PCT/JP2014/054803 WO2014133056A1 (ja) 2013-02-28 2014-02-27 ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591391A1 EA201591391A1 (ru) 2016-01-29
EA027179B1 true EA027179B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=51428316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591391A EA027179B1 (ru) 2013-02-28 2014-02-27 Производное 2-ациламинотиазола или его соль

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9562044B2 (ru)
EP (1) EP2963036B1 (ru)
JP (1) JP6183451B2 (ru)
KR (1) KR102164821B1 (ru)
CN (1) CN105008353B (ru)
AR (1) AR094921A1 (ru)
AU (1) AU2014221726B2 (ru)
BR (1) BR112015020963B1 (ru)
CA (1) CA2902302C (ru)
EA (1) EA027179B1 (ru)
ES (1) ES2748402T3 (ru)
HK (1) HK1214255A1 (ru)
IL (1) IL240764A0 (ru)
MX (1) MX368539B (ru)
MY (1) MY190361A (ru)
PH (1) PH12015501899B1 (ru)
PL (1) PL2963036T3 (ru)
PT (1) PT2963036T (ru)
SA (1) SA515360956B1 (ru)
SG (1) SG11201506713TA (ru)
TW (1) TWI647227B (ru)
UA (1) UA118445C2 (ru)
WO (1) WO2014133056A1 (ru)
ZA (1) ZA201506296B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2709496C1 (ru) * 2019-08-01 2019-12-18 Марат Феликсович Фазылов Способ получения аватромбопага

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201609684SA (en) * 2014-05-28 2016-12-29 Astellas Pharma Inc Pyridine derivative
SG10202000463YA (en) * 2014-06-06 2020-02-27 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
KR20170042608A (ko) 2014-08-26 2017-04-19 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2-아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
CN107001273B (zh) * 2014-12-05 2020-05-12 安斯泰来制药株式会社 吡啶衍生物
AR102849A1 (es) * 2015-03-09 2017-03-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina bicíclica
MX2017013896A (es) * 2015-04-28 2018-03-15 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica para administracion oral.
WO2016183676A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 Kent Imaging Automatic compensation for the light attenuation due to epidermal melanin in skin images
CA3179059A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Anima Biotech Inc. Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof
EP3967311A1 (en) 2020-09-11 2022-03-16 Astellas Pharma Inc. Compounds for use in the treatment of dry mouth

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
WO2005007651A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2006219481A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
PT2598483T (pt) * 2010-07-29 2020-10-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos de ativação de ampk e métodos de utilização dos mesmos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
WO2005007651A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2006219481A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anna TARASOVA et al., Modelling Atypical Small-Molecule Mimics of an Important Stem Cell Cytokine, Thrombopoietin, ChemMedChem, 2009, Vol. 4, p. 2002-2011 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2709496C1 (ru) * 2019-08-01 2019-12-18 Марат Феликсович Фазылов Способ получения аватромбопага
WO2021021000A1 (ru) * 2019-08-01 2021-02-04 Марат Феликсович ФАЗЫЛОВ Способ получения аватромбопага

Also Published As

Publication number Publication date
HK1214255A1 (zh) 2016-07-22
ZA201506296B (en) 2017-11-29
KR102164821B1 (ko) 2020-10-13
BR112015020963A2 (pt) 2017-07-18
AU2014221726A1 (en) 2015-09-10
JPWO2014133056A1 (ja) 2017-02-02
IL240764A0 (en) 2015-10-29
TWI647227B (zh) 2019-01-11
ES2748402T3 (es) 2020-03-16
MY190361A (en) 2022-04-17
EP2963036A1 (en) 2016-01-06
MX2015011202A (es) 2016-05-18
CN105008353B (zh) 2017-11-10
US20160002218A1 (en) 2016-01-07
PH12015501899A1 (en) 2016-01-04
UA118445C2 (uk) 2019-01-25
SG11201506713TA (en) 2015-09-29
BR112015020963B1 (pt) 2020-10-27
KR20150120516A (ko) 2015-10-27
CA2902302A1 (en) 2014-09-04
TW201522330A (zh) 2015-06-16
PT2963036T (pt) 2019-10-15
AR094921A1 (es) 2015-09-09
US9562044B2 (en) 2017-02-07
EP2963036B1 (en) 2019-08-28
CN105008353A (zh) 2015-10-28
EA201591391A1 (ru) 2016-01-29
CA2902302C (en) 2021-03-09
PH12015501899B1 (en) 2016-01-04
MX368539B (es) 2019-10-07
AU2014221726B2 (en) 2018-06-28
PL2963036T3 (pl) 2019-12-31
WO2014133056A1 (ja) 2014-09-04
SA515360956B1 (ar) 2016-12-07
JP6183451B2 (ja) 2017-08-23
EP2963036A4 (en) 2016-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027179B1 (ru) Производное 2-ациламинотиазола или его соль
JP4199298B2 (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
USRE49111E1 (en) 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
EA022521B1 (ru) Соединения тетрагидробензотиофена, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения гиперфосфатемии
BR112019011121A2 (pt) compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
JP2008239616A (ja) Ｈｄｌ上昇剤
RU2702106C2 (ru) Производное 2-аминотиазола или его соль

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ