CN106414438A - 2‑酰氨基噻唑衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

提供可用作储尿障碍、排尿障碍及下泌尿道系疾病等的治疗用医药组合物的有效成分的化合物。本发明人发现：吡嗪羰基氨基在2位取代的噻唑衍生物为优异的毒蕈碱M3受体正变构调节剂，并且期待其作为与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂，从而完成本发明。期待本发明的2‑酰氨基噻唑衍生物或其盐作为与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病(如低活动膀胱等的排尿障碍)的预防或治疗剂。

Description

2-酰氨基噻唑衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及一种医药组合物，特别是可用作与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩相关的膀胱/泌尿系疾病的治疗用医药组合物的有效成分的2-酰氨基噻唑衍生物或其盐。
背景技术
下泌尿道的重要作用为储尿和排尿，这些是通过膀胱和尿道的协同作用而进行调节的。换言之，在储尿时膀胱平滑肌松弛，通过尿道***收缩而使尿道阻力维持在高状态，从而保持排尿节制。另一方面，在排尿时膀胱平滑肌收缩，并且同时尿道平滑肌松弛，外尿道***的收缩也受到抑制。下泌尿道的障碍有在储尿时不能保持尿的膀胱过动症等的储尿障碍、以及由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降从而在排尿时不能充分地将尿排出的排尿障碍。有时这两种障碍也重叠出现。
排尿障碍是由排尿时的膀胱收缩力的下降或尿道阻力的增加而诱发的，会引起排尿困难、排尿时的使劲、尿线的减弱、排尿时间的延长、残余尿液的增加、排尿效率的低下等。排尿时的膀胱收缩力的下降被称为低活动膀胱或无收缩膀胱。作为这种排尿时膀胱收缩力下降的原因，已知有年龄增加、糖尿病、***增生、帕金森氏病或多发性硬化症等神经疾病、脊髓损伤、盆腔手术所引起的神经障碍等(Reviews in Urology,15:pp.11-22(2013))。
作为诱发排尿时膀胱收缩的机理，毒蕈碱受体刺激的参与是已知的。换言之，在排尿时，支配膀胱的副交感神经即骨盆神经兴奋，从神经末梢释放出乙酰胆碱。释放的乙酰胆碱与存在于膀胱平滑肌的毒蕈碱受体结合，从而诱发膀胱平滑肌的收缩(Journal ofPharmacological Sciences,112:pp.121-127(2010))。虽然目前毒蕈碱受体分为M1、M2、M3、M4、M5的5种亚型，但已知在膀胱平滑肌中参与收缩的亚型主要为M3(PharmacologicalReviews,50:pp.279-290(1998)、The Journal of Neuroscience,22:pp.10627-10632(2002))。
作为针对排尿时膀胱收缩力下降的治疗药物，已知有作为非选择性的毒蕈碱受体刺激药物的氯贝胆碱、或者作为胆碱酯酶抑制剂的溴化双吡己胺。然而，在这些药物中，已知有腹泻、腹痛、出汗等胆碱能性副作用。另外，作为严重的副作用，有时会表现胆碱能危象，使用上必须要注意(ウブレチド(注册商标)片剂5mg药品说明书，鳥居薬品株式会社，ベサコリン(注册商标)散剂5％药品说明书，エーザイ株式会社)。
另一方面，作为引起尿道阻力增加的原因，与***增生关联的排尿障碍广为人知，其特征为：由于***组织的结节性肥大而使尿道部分地闭塞。目前，肾上腺素α1受体拮抗剂作为与***增生关联的排尿障碍的治疗药物而使用(Pharmacology,65:pp.119-128(2002))。另一方面，相比于针对与***增生关联的排尿障碍的有效性，肾上腺素α1受体拮抗剂针对不由***增生引起的排尿障碍的有效性是不清楚的(Journal ofPharmacological Sciences,112:pp.121-127(2010))。
而且，在由于膀胱收缩力下降或尿道阻力的增加而引起的排尿障碍中，有时会观察到排尿后的残余尿液。增加的残余尿液有时会引起有效膀胱容量的降低，并引起尿频等的膀胱过动症的症状、或者肾积水之类的严重的症状。
针对排尿时膀胱收缩力下降或尿道阻力的增加所引起的这些膀胱/泌尿系疾病及其症状，期望更有效的治疗药物(Reviews in Urology,15:pp.11-22(2013))。
专利文献1记载了：含有实施例315中公开的下式(A1)的化合物的由下述通式(A)表示的化合物具有人c-myeloproliferative leukemia virus type P(c-Mpl)介导的Ba/F3细胞增殖作用，并且具有血小板增多活性。
[化学式1]
(式中，R3表示可被取代的芳香族杂环等。其它符号参照该公报。)
专利文献2记载了：由下述通式(B)表示的化合物具有AMPK通路的激活作用。
[化学式2]
(式中，环B表示亚杂芳基等，J表示-NR13C(O)-等，D1、D2及D3表示N、CH等，E表示-NR1R2等，另外，R1及R2与相邻的氮原子成为一体而形成可被取代的杂环烷基。其它符号参照该公报。)
非专利文献1记载了：由下述式(C1)表示的化合物为毒蕈碱M3受体的变构增强剂。
[化学式3]
非专利文献2记载了：由下述式表示的WIN62,577为大鼠NK1受体拮抗剂，并且同时为毒蕈碱受体的变构增强剂。
[化学式4]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/007651号
专利文献2：国际公开第2012/016217号
非专利文献
非专利文献1：Molecular Pharmacology,55:pp 778-786(1999)
非专利文献2：Molecular Pharmacology,62:pp 1492-1505(2002)
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供一种医药组合物，特别是作为毒蕈碱M3受体正变构调节剂发挥作用，被期待作为用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩相关的膀胱/泌尿系疾病的医药组合物的有效成分的新型化合物。
解决课题的手段
本发明人发现：吡嗪羰基氨基在2位取代的噻唑衍生物为优异的毒蕈碱M3受体正变构调节剂，并且期待其作为与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂，从而完成本发明。
换言之，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，以及含有式(I)的化合物或其盐、以及赋形剂的药物组合物。
[化学式5]
(式中，
R1为-N(-R11)(-R12)、或可被取代的环状氨基，
R11为C1-6烷基，
R12为可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的C3-8环烷基，
R2为可被取代的芳基、可被取代的单环式芳香族杂环、或者可被取代的双环式芳香族杂环，以及
R3相同或不同，为C1-6烷基，
W为C1-6亚烷基，
N为0至4的整数。)
需要说明的是，除非另有说明，否则本说明书中某化学式中的符号也在其它化学式中使用时，相同的符号表示相同的含义。
另外，前述专利文献1没有公开式(A)的化合物中R3为吡嗪基的具体化合物，并且也没有公开或暗示其针对毒蕈碱受体的作用或针对膀胱/泌尿系疾病的作用。
此外，前述专利文献2没有公开式(B)的化合物中环B为噻唑的具体化合物，并且也没有公开或暗示其针对毒蕈碱受体的作用或针对膀胱/泌尿系疾病的作用。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐、以及药学上可接受的赋形剂的医药组合物。另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的、用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的医药组合物。另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的、与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐用于制造与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗用医药组合物的用途、式(I)的化合物或其盐用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的用途、用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的式(I)的化合物或其盐、以及与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗方法，其包括将有效量的式(I)的化合物或其盐施用至对象。需要说明的是，“对象”指的是需要这种预防或治疗的人或其他动物，作为某一实施方式，指的是需要这种预防或治疗的人。
发明的效果
式(I)的化合物或其盐为毒蕈碱M3受体正变构调节剂，并且可作为与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂而使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
一般地，正变构调节剂为这样的化合物，通过结合到与配体结合部位不同的变构部位，主要引起受体的结构变化，从而增加激动剂与受体的结合力，并具有使激动剂的信号水平变化的作用。在生物体内，正变构调节剂就其本身而言并不显示出激动剂作用，而是增强内源性激动剂的作用。与激动剂相比，正变构调节剂的优点可列举出：(1)由于显示了内源性激动剂刺激依赖性作用增强，从而可避免副作用；(2)由于结合到配体结合部位以外，从而可得到高的亚型选择性；(3)难以出现在激动剂中可见的脱敏；等(PharmacologicalReviews,63:pp.59-126(2011))。
在本说明书中，毒蕈碱M3受体正变构调节剂指的是以激动剂刺激依赖性或神经刺激依赖性增强毒蕈碱M3受体介导的作用的化合物。因此，只在排尿时期待膀胱收缩增强作用，并且可有用地作为与排尿障碍有关的各种症状的改善剂。另外，通过这种排尿时特异性的作用，期待可以避免在氯贝胆碱或溴化双吡己胺中已知的来自胆碱能性的副作用。另外，毒蕈碱M3受体正变构调节剂提高了排尿时的膀胱收缩力，因而在尿道阻力增加导致的排尿障碍中也可期待效果。这些排尿障碍的改善引起的残余尿液减少与有效膀胱容量增大有关，可期待改善储尿功能以及避免肾功能障碍。如此，可期待毒蕈碱M3受体正变构调节剂作为与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂使用。本发明人新发现了作为该调节剂起作用的化合物，从而完成了本发明。
在本说明书中，
作为“与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病”，(例如)有低活动膀胱、低紧张性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌低活动、神经原性膀胱、尿道松弛失效、逼尿肌-外尿道***协同失调、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、***肥大症、间质性膀胱炎、慢性***炎及***等中的排尿障碍或储尿障碍，优选为低活动膀胱、低紧张性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌低活动及神经原性膀胱中的排尿障碍或储尿障碍。
“烷基”指的是直链烷基及支链烷基。因此，“C1-6烷基”指的是碳原子数为1至6的直链或支链烷基，具体而言，其为(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。作为某一实施方式，为C1-4烷基，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。作为某一实施方式，可列举出选自由甲基、乙基、异丙基及异丁基组成的组中的基团。作为某一实施方式，可列举出选自由甲基及乙基组成的组中的基团。
“亚烷基”指的是直链亚烷基及支链亚烷基。因此，“C1-6亚烷基”指的是碳原子数为1至6的直链或支链亚烷基，其为(例如)亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为某一实施方式，为C1-3亚烷基，作为某一实施方式，为亚甲基或亚乙基，另外，作为某一实施方式，为亚甲基，作为其他实施方式为亚乙基。
“卤代C1-6烷基”指的是被一个以上的卤素取代的C1-6烷基。作为某一实施方式，为被1至5个卤素取代的C1-6烷基，作为某一实施方式，为二氟甲基或三氟甲基。作为某一实施方式，为三氟甲基。
“环烷基”指的是饱和环烃基。因此，“C3-8环烷基”指的是构成环的原子数为3至8的饱和环烃基，具体而言，为(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。作为某一实施方式，为C3-6环烷基的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，作为某一实施方式，为环丙基。
“芳基”指的是C6-14的单环至三环的芳香族环烃基，包含它的一部分被氢化的环基。具体而言，为(例如)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或茚基。作为某一实施方式为苯基。
“单环式芳香族杂环”指的是具有1至4个选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的杂原子作为构成环的原子，为构成环的原子数为5至7个的单环式芳香族杂环基团。具体而言，为(例如)吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或吖庚因基(アゼピニル)。作为某一实施方式，为噻吩基或吡啶基，作为某一实施方式，为噻吩基。
“双环式芳香族杂环”指的是通过上述单环式芳香族杂环与苯环或单环式芳香族杂环的缩合而成的双环式芳香族杂环，包含其一部分被氢化的环基，具体而言，为(例如)吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢呋喃并吡啶基或二氢噻吩并吡啶基。作为某一实施方式，为苯并噻吩基。
“饱和杂环”指的是这样的3至8元饱和环基，其具有1至4个选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的杂原子作为构成环的原子，可通过C1-6亚烷基进行交联，另外，作为构成环的原子的硫原子可被氧化。具体而言，可列举出(例如)氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、Thiazepanyl、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛基(azocanyl)、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻喃基、Oxathiolanyl、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基等。
“环状氨基”指的是在前述饱和杂环当中，具有结合到构成该环的氮原子的键的4至7元的基团，具体而言，可列举出(例如)氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环辛烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基或1,4-硫氮杂环庚烷-4-基。作为某一实施方式，为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基，作为某一实施方式，为吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。
“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。作为某一实施方式，为氟、氯或溴，作为某一实施方式，为氟或氯。作为某一实施方式，为氟，作为另一实施方式，为氯。
在本说明书中，“可被取代”指的是无取代、或者具有1至5个取代基。需要说明的是，若具有多个取代基，这些取代基可以相同，也可以彼此不同。
作为在“可被取代的环状氨基”“可被取代的C3-8环烷基”“可被取代的芳基”、“可被取代的单环式芳香族杂环”及“可被取代的双环式芳香族杂环”中可接受的取代基，可列举出下述G组的取代基。
G组
(a)可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基；
(b)-OH；
(c)-O-(可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基)；
(d)C3-8环烷基；
(e)-O-(C3-8环烷基)；
(f)卤素；
(g)-CN；
(h)-SO2-(C1-6烷基)；
(i)-CO2-(C1-6烷基)及-COOH；
(j)-CO-N(C1-6烷基)2、-CO-NH(C1-6烷基)及-CONH2；
(k)-CO-(C1-6烷基)；
(l)-SO2-N(C1-6烷基)2、-SO2-NH(C1-6烷基)及-SO2NH2；
(m)-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)及-NH2；
(n)饱和杂环；以及
(o)-O-饱和杂环。
作为在“可被取代的环状氨基”中的取代基，可进一步列举出氧代(＝O)。
另外，作为在“可被取代的C1-6烷基”中优选的取代基，其为在前述G组的(b)至(o)中记载的取代基。
作为R1当中的“可被取代的环状氨基”中的优选的取代基的实施方式，可列举出在前述G组的(a)至(c)、(f)及(g)中记载的取代基。作为某一实施方式，为可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基。作为某一实施方式，为选自由C1-6烷基及卤代C1-6烷基组成的组中的基团。作为某一实施方式，为选自由甲基及乙基组成的组中的基团。
作为R12当中的“可被取代的C1-6烷基”中的优选的取代基的实施方式，可列举出在前述G组的(b)至(g)及(n)中记载的取代基。作为某一实施方式，为选自由C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(C3-8环烷基)、卤素、-CN及环状氨基组成的组中的基团。作为某一实施方式，为选自由C3-8环烷基及-O-(C1-6烷基)组成的组中的基团。作为某一实施方式，为选自由环丙基及甲氧基组成的组中的基团。
作为R12当中的“可被取代的C3-8环烷基”中的优选的取代基的实施方式，可列举出在前述G组的(a)至(c)、(f)及(g)中记载的取代基。作为某一实施方式，为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基。
作为R2当中的“可被取代的芳基”中的优选的取代基的实施方式，可列举出在前述G组的(a)至(d)、(f)、(g)及(n)中记载的取代基。作为某一实施方式，可列举出选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素、C3-8环烷基及-CN组成的组中的基团。作为某一实施方式，可列举出选自由卤代C1-6烷基及卤素组成的组中的基团。作为某一实施方式，可列举出选自由三氟甲基及氟组成的组中的基团。
作为R2当中的“可被取代的单环式芳香族杂环”及“可被取代的双环式芳香族杂环”中的优选的取代基的实施方式，可列举出在前述G组的(a)至(d)、(f)、(g)及(n)中记载的取代基。作为某一实施方式，可列举出选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素、C3-8环烷基及-CN组成的组中的基团。作为某一实施方式，可列举出选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的基团。作为某一实施方式，可列举出选自由卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的基团。作为某一实施方式，可列举出选自由三氟甲基、甲氧基及氯组成的组中的基团。
式(I)的化合物或其盐的某些实施方式如下所示。
(1-1)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R1为
i.可被选自由G组及氧代组成的组中的1至5个取代基取代的环状氨基，或者
ii.-N(-R11)(-R12)，
R11为C1-6烷基，
R12为可被选自G组的(b)至(o)中记载的取代基的1至5个的取代基所取代的C1-6烷基，或者为可被选自G组的1至5个的取代基所取代的C3-8环烷基。
(1-2)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R1为
i.可被选自由G组及氧代组成的组中的1至5个取代基所取代的环状氨基，或者
ii.-N(-R11)(-R12)，
R11为C1-6烷基，
R12为可被选自G组的(b)至(g)、及(n)中记载的取代基的1至3个取代基所取代的C1-6烷基。
(1-3)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R1为
i.吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，该吡咯烷-1-基及哌啶-1-基分别被选自由C1-6烷基及卤代C1-6烷基组成的组中的1至2个取代基所取代，或者
ii.-N(-R11)(-R12)，
R11为C1-6烷基，
R12为可被选自由C3-8环烷基及-O-(C1-6烷基)组成的组中的1个基团所取代的C1-6烷基。
(1-4)
式(I)的化合物或其盐，其中，R1为被选自由C1-6烷基及卤代C1-6烷基组成的组中的1至2个基团所取代的环状氨基。
(1-5)
式(I)的化合物或其盐，其中，R1为吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，该吡咯烷-1-基及哌啶-1-基可被选自G组的1至3个取代基所取代。
(1-6)
式(I)的化合物或其盐，其中，R1为吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，该吡咯烷-1-基及哌啶-1-基分别被选自由C1-6烷基及卤代C1-6烷基组成的组中的1至2个基团所取代。
(1-7)
式(I)的化合物或其盐，其中，R1为被选自由甲基及乙基组成的组中的1至2个基团所取代的吡咯烷-1-基。
(1-8)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R1为-N(-R11)(-R12)，
R11为C1-6烷基，
R12为可被选自由C3-8环烷基及-O-(C1-6烷基)组成的组中的基团所取代的C1-6烷基。
(1-9)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R1为-N(-R11)(-R12)，
R11为甲基、乙基或异丙基，
R12为甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基或甲氧基乙基。
(2-1)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R2为
i.可被选自G组的1至5个取代基所取代的芳基；
ii.可被选自G组的1至5个取代基所取代的单环式芳香族杂环；或者
iii.可被选自G组的1至5个取代基所取代的双环式芳香族杂环。
(2-2)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R2为
i.可被选自G组的1至5个取代基所取代的苯基；
ii.可被选自G组的1至3个取代基所取代的噻吩基；
iii.可被选自G组的1至3个取代基所取代的吡啶基；或者
iv.可被选自G组的1至5个取代基所取代的苯并噻吩基。
(2-3)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R2为
i.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素、C3-8环烷基及-CN组成的组中的1至3个基团所取代的苯基；
ii.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团分别取代的噻吩基；
iii.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团分别取代的吡啶基；或者
iv.苯并噻吩基。
(2-4)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R2为
i.被三氟甲基及氟双取代的苯基；
ii.被三氟甲基或氯单取代的噻吩基；或者
iii.被三氟甲基及甲氧基双取代的吡啶基。
(2-5)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R2为可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团所取代的单环式芳香族杂环。
(2-6)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R2为
i.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团所取代的噻吩基；或者
ii.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团所取代的吡啶基。
(2-7)
式(I)的化合物或其盐，其中，R2为可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团所取代的噻吩基。
(2-8)
式(I)的化合物或其盐，其中，R2为可被选自由卤代C1-6烷基及卤素组成的组中的1至2个基团所取代的噻吩基。
(2-9)
式(I)的化合物或其盐，其中，R2为可被选自由三氟甲基及氯组成的组中的1至2个基团所取代的噻吩基。
(2-10)
式(I)的化合物或其盐，其中，R2为被三氟甲基或氯单取代的噻吩基。
(2-11)
式(I)的化合物或其盐，其中，R2为可被选自由卤代C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)组成的组中的1至3个基团所取代的吡啶基。
(2-12)
式(I)的化合物或其盐，其中，R2为可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素、C3-8环烷基及-CN组成的组中的1至5个基团所取代的苯基。
(2-13)
式(I)的化合物或其盐，其中，R2为可被选自由卤代C1-6烷基及卤素组成的组中的1至2个基团所取代的苯基。
(2-14)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R2为
i.可被选自由卤代C1-6烷基及卤素组成的组中的1至2个基团所取代的噻吩基；或者
ii.可被选自由卤代C1-6烷基及卤素组成的组中的1至2个基团所取代的苯基。
(3-1)
式(I)的化合物或其盐，其中，R3为相同或不同的C1-6烷基。
(3-2)
式(I)的化合物或其盐，其中，R3为甲基。
(4-1)
式(I)的化合物或其盐，其中，W为C1-6亚烷基。
(4-2)
式(I)的化合物或其盐，其中，W为C1-3亚烷基。
(4-3)
式(I)的化合物或其盐，其中，W为亚甲基或亚乙基。
(4-4)
式(I)的化合物或其盐，其中，W为亚甲基。
(4-5)
式(I)的化合物或其盐，其中，W为亚乙基。
(5-1)
式(I)的化合物或其盐，其中，n为0至4的整数。
(5-2)
式(I)的化合物或其盐，其中，n为0至2的整数。
(5-3)
式(I)的化合物或其盐，其中，n为0或1。
(6)由在前述(1-1)至(5-3)中记载的各基团的任何实施方式中的不相互冲突的任意两者以上的组合而得的化合物或其盐。例如，如下所示的化合物或其盐。
(6-1)
式(I)的化合物或其盐，其中，
R1为上述(1-2)，
R2为上述(2-2)，
R3为上述(3-1)，
W为上述(4-1)，以及
n为上述(5-1)。
(6-2)
上述(6-1)中记载的化合物或其盐，其中，
R1为上述(1-3)，
R2为上述(2-3)，
W为上述(4-2)，
n为上述(5-3)。
(6-3)
上述(6-2)中记载的化合物或其盐，其中，
R2为上述(2-4)，
W为上述(4-3)。
(6-4)
上述(6-2)中记载的化合物或其盐，其中，
R1为上述(1-6)，
R2为上述(2-14)，
W为上述(4-3)。
作为在本发明中包含的具体的化合物的例子，可列举出以下的化合物或其盐。
3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
3-[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
3-(4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、
3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
3-[(3R)-3-甲基-4-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基]丙酸、
3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、以及
3-{(2R)-4-[5-({5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙酸。
在本发明中包含的具体的化合物的例子中，作为另一实施方式可列举出以下的化合物或其盐。
3-[(3S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
3-(4-{5-[(4-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、
3-[4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
[(3R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
3-[4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
3-(4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、
3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)-噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、
{(3R)-4-[5-({5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-基}乙酸、以及
(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)乙酸。
式(I)的化合物可根据取代基的种类存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一个形态记载，但本发明也包含其以外的异构体，也包含分离异构体而成的物质或者它们的混合物。
另外，在式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，可存在基于此的光学异构体。本发明也包含分离式(I)的化合物的光学异构体而成的物质或者它们的混合物。
进而，本发明也包含式(I)所示的化合物的药学上可接受的前药。所谓药学上可接受的前药，为具有可通过加溶剂分解或在生理学条件下转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可以举出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)及“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷,分子设计163-198中记载的基团。
另外，所谓式(I)的化合物的盐，为式(I)的化合物的药学上可接受的盐，有时根据取代基的种类形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可以举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等金属阳离子的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐或铵盐等。
进而，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂合物及多晶型的物质。另外，本发明也包含由各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
对于式(I)的化合物及其盐，利用基于其基本结构或取代基种类的特征，可应用各种公知的合成法进行制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中预先将该官能团置换为适当的保护基团(可以容易地转化为该官能团的基团)有时在制造技术上很有效。作为这样的保护基，例如可以举出：ウッツ(P.G.M.Wuts)及グリーン(T.W.Greene)著的“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第四版),2006年”中记载的保护基等，只要根据这些反应条件适宜选择使用即可。在这样的方法中，可通过引入该保护基并进行反应后，根据需要除去保护基从而得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可与上述保护基同样地在从原料至中间体的阶段引入特定的基团或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物及其原料即式(a)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制法也可以参照该说明所带的参考文献进行。需要说明的是，本发明的制造法不限定于以下示出的例子。
(第一制造方法)
[化学式6]
(式中，R表示C1-6烷基。以下也一样)
本反应为将式(a)的化合物脱保护，从而制造本发明化合物的式(I)的化合物的方法。
本反应使用等量的或一方过量的式(a)的化合物和脱保护试剂，在对反应惰性的溶剂中或无溶剂下，从冷却下至加热回流下，通常搅拌0.1小时至5天而进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可列举出甲醇、乙醇、正丙醇等醇类、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等。另外，通过成为上述溶剂与水的混合溶剂有时有利于反应。作为脱保护试剂的例子，没有特别的限定，可列举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱、盐酸、三氟乙酸等酸。
(第二制造方法)
[化学式7]
(式中，L1表示离去基团。以下也一样)
本制造方法为作为式(I)的化合物的原料的式(a)的化合物的制造方法。此处，作为L1的例子，可列举出氯等。
(第一步骤)
本步骤为通过使式(b)的化合物和式(c)的化合物进行酰胺化反应从而得到式(d)的化合物的步骤。
在该反应中，使用等量或一方过量的式(b)的化合物和式(c)的化合物，将这些混合物在缩合剂的存在下，在对反应惰性的溶剂中，从冷却下至加热下，优选在-20℃至60℃下，通常搅拌0.1小时至5天。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可列举出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、二***、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水，以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可列举出1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1,1'-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯、N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)(吗啉-4-基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(COMU)，但也不限定于这些。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并***)有利于反应。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时有利。
另外，也可使用下述方法：在羧酸(c)转换为反应性衍生物以后，将其与胺(b)反应。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可列举出与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得的酰基卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得的混合酸酐、与1-羟基苯并***等缩合而得的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(b)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中，从冷却下至加热下，优选在-20℃至60℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著，“Organic Functional Group Preparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”第16卷(2005年)(丸善)
(第二步骤)
本步骤为通过式(d)的化合物与式(e)的化合物的反应而制造式(f)的化合物的步骤。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(d)和化合物(e)，将这些混合物在对反应惰性的溶剂中，或溶剂下，从冷却下至加热回流下，优选在0至80℃下，通常搅拌0.1小时至5天。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二***、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、以及它们的混合物。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时有利。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著，“Organic Functional Group Preparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”第14卷(2005年)(丸善)
(第三步骤)
本步骤为将乙酰氧基甲基引入到式(f)的化合物的噻唑第5位上从而制造式(g)的化合物的步骤。在乙酸溶剂下使式(f)的化合物与甲醛水溶液或多聚甲醛反应，可在室温至加热下，或者在室温至回流下进行反应。需要说明的是，替代乙酸溶剂，也可在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中加入乙酸使反应进行。另外，也可进一步地加入乙酸酐从而使反应进行。
(第四步骤)
本步骤为在碱性条件下通过使式(h)的化合物与式(g)的化合物反应从而制造式(a)的化合物的步骤。在本反应中，可在卤代烃类、芳香族烃类、醚类、酯类、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等对反应惰性的溶剂中，并在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱的存在下，通过使式(h)的化合物与式(g)的化合物反应而进行。另外，也可使用过量的式(h)的化合物来代替有机碱。反应可在从冷却至室温下、从室温下至加热下、从室温下至回流下进行。
另外，通过在第三步骤的反应混合物中进一步加入式(h)的化合物，从而可在不分离式(g)的化合物的情况下直接得到式(a)的化合物。
(第三制造方法)
[化学式8]
(式中，P1及P2分别表示保护基团，L2表示离去基团)
本制造方法为作为式(I)的化合物的原料的式(a)的化合物的另一种制造方法。在此，作为P1及P2所示的保护基，可以使用在ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第四版),John Wiley&Sons Inc,2006年中记载的氨基的保护基等，作为P1的例子可列举出乙酰基、三氟乙酰基等，作为P2的例子可列举出叔丁氧羰基等，作为L2的例子可列举出溴等。
(第一步骤)
本步骤为保护化合物(b)的氨基的步骤。在此，本反应可参照ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第四版),John Wiley&Sons Inc,2006年进行实施。
(第二步骤)
本步骤为将乙酰氧基甲基引入到化合物(j)的噻唑第5位上，从而制造式(k)的化合物的步骤。反应条件与第二制造方法的第三步骤相同。
(第三步骤)
本步骤为在碱性条件下通过式(k)的化合物与式(h)的化合物反应从而制造式(m)的化合物的步骤。反应条件与第二制造方法的第四步骤相同。
(第四步骤)
本步骤为将保护化合物(m)的氨基的保护基P1脱保护的步骤。在此，本反应可参照ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第四版),John Wiley&Sons Inc,2006年进行实施。
(第五步骤)
本步骤为通过使式(o)的化合物与式(p)的化合物进行酰胺化反应，从而得到式(q)的化合物的步骤。反应条件与第二制造方法的第一步骤相同。
(第六步骤)
本步骤为通过式(q)的化合物与式(r)的化合物的反应从而制造式(s)的化合物的步骤。反应条件与第二制造方法的第二步骤相同。
(第七步骤)
本步骤为将式(s)的化合物的保护基P2脱保护的步骤。
本步骤可参照ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第四版),John Wiley&Sons Inc,2006年进行实施。
(第八步骤)
本步骤为使式(t)的化合物与式(u)的化合物反应从而得到式(a)的化合物的步骤。本反应使用等量或一方过量的化合物(t)和化合物(u)，将这些的混合物在对反应惰性的溶剂中，或溶剂下，从冷却下至加热回流下，优选在0至80℃下通常搅拌0.1小时至5天。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二***、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙腈、以及它们的混合物。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时有利。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著，“Organic Functional Group Preparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”第14卷(2005年)(丸善)
将式(I)的化合物分离、纯化为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或者多晶态的物质。式(I)的化合物的盐也可以通过常规方法来制造。
分离、纯化可应用萃取、分步结晶、各种分级层析等通常的化学操作进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异进行分离。例如光学异构体可通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如诱导外消旋体与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶、或使用了手性柱等的层析等)来得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物制造。
式(I)的化合物的药理活性利用以下的试验确认。
试验例1：毒蕈碱M3受体正变构调节剂活性的评价
a)人毒蕈碱M3受体表达载体的构建
将人毒蕈碱M3受体基因(GenBank登记号：NM_000740.2)导入到表达载体pcDNA3.1TM(Life Technologies)。
b)人毒蕈碱M3受体稳定表达细胞的构建
将人毒蕈碱M3受体表达载体导入到CHO-K1细胞(ATCC编号：CCL-61)。在导入中，使用基因导入试剂Lipofectoamine(注册商标)2000试剂(Life Technologies)，并根据所附说明书进行。于含有2mM的谷氨酰胺、10％胎牛血清、2.0mg/mL的Geneticin(注册商标)(Life Technologies)的alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium(α-MEM)中培养细胞4周，取得耐药性克隆。
c)细胞内Ca2+浓度的测定
将在上述b)中得到的细胞在实验前一天悬浮在含有2mM的谷氨酰胺、10％胎牛血清、2.0mg/mL的Geneticin(注册商标)的α-MEM中，并以成为1.2至1.5×104细胞/孔的方式分注到384孔板(型号355962，BD Biosciences)，在37℃、5％CO2下培养一晚。将培养基置换为上样缓冲液(含有3.1μM Fluo 4-AM(同仁化学研究所)的测定缓冲液(汉克斯平衡盐溶液(HBSS)、1g/L的BSA、20mM的HEPES(pH7.5)、2.5mM的丙磺舒))，并在室温下静止约2小时。然后，通过设置了测定缓冲液的洗板机ELx405TM(BIO-TEK Instrument)将细胞洗净，设置于细胞内Ca2+浓度测定***(FLIPRtetra(注册商标)、Molecular Device)中。将事先分别被测定缓冲液溶解的被测物质(最终浓度为1或10μM)及卡巴胆碱(Sigma，最终浓度为0.0024nM至10μM)设置在FLIPRtetra(注册商标)中。在装置内将被测物质添加到细胞，然后在约5分钟后将卡巴胆碱添加到细胞，测定由卡巴胆碱引起的细胞内Ca2+浓度的上升(激发波长为470至495nm，荧光波长为515至575nm)。
毒蕈碱M3受体正变构调节剂活性以被测物质的向卡巴胆碱浓度反应曲线的低浓度侧的移动作为指标。即，根据卡巴胆碱的浓度反应曲线，将卡巴胆碱反应的最小值设为0％，将卡巴胆碱反应的最大值设为100％，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析法计算出显示50％反应的卡巴胆碱的浓度并作为EC50值，通过将被测物质不存在下的卡巴胆碱的EC50值除以被测物质存在下的卡巴胆碱的EC50值，从而求得上述向低浓度侧的移动。例如，在被测物质不存在下的卡巴胆碱的EC50值为0.1μM，被测物质存在下的卡巴胆碱的EC50值为0.01μM时，上述值为10，这表示该被测物质使EC50值向低浓度侧移动了10倍。在后述表中，10μM(倍移动)一栏中显示添加的被测物质的最终浓度为10μM时的值，1μM(倍移动)一栏中显示添加的被测物质的最终浓度为1μM时的值。
试验例2：人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用的评价
通过以下的方法测定人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用。
作为阳性对照，使用前述式(A1)中所示的专利文献1中作为实施例315公开的1-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐。需要说明的是，已知该化合物具有如专利文献1的表1中所公开的那样地良好的人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用。
a)人c-Mpl受体表达载体的构建
将人c-Mpl受体基因(GenBank登记号：M90102.1)导入到表达载体pEF-BOS(Nucleic Acids Research,18:pp 5322(1990))。
b)人c-Mpl受体稳定表达细胞的构建
将人c-Mpl受体的表达载体导入到Ba/F3细胞(理研BRC：RCB0805)。在导入中，使用了电穿孔法。将pEF-BOS-c-mpl(10μg)、pSV2bsr(1μg，科研製薬)及1×107个Ba/F3细胞置于间隙宽度为0.4cm的比色皿，通过Gene Pulser(注册商标)(BioRad)在1.5kV(25μF)的条件下进行电穿孔。将细胞在含有0.5％的WEHI condition media(BD Biosciences)、10％的胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养3天，然后在进一步添加有10μg/mL的杀稻瘟菌素的RPMI-1640培养基中培养细胞30天，取得耐药性克隆。
c)细胞增殖作用的测定
将上述b)中得到的细胞在含有0.5％的WEHI condition media、10％的胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养并使用。在实验前一天，将以测定用培养基(含有10％的胎牛血清的RPMI-1640培养基)溶解的被测物质(最终浓度为100nM-10μM)添加到384孔板(型号781185，Greiner bio-one)。以1×104细胞/孔的方式，将培养基被置换为测定用培养基的细胞分注到事先添加有被测物质的384孔板，在37℃、5％CO2下培养一晚。在实施日，将Cellcounting kit(同仁化学研究所)的溶液添加到384孔板的各孔，在37℃、5％CO2下培养约5小时。然后，使用Safire2(注册商标)(TECAN)测定各孔的吸光度(吸收波长为450nm)，并作为细胞数的指标。另外，作为阴性对照，制备不添加被测物质的孔。
将不添加被测物质的孔的吸光度作为0％，将添加的阳性对照的最终浓度为1μM时的吸光度作为100％，从添加被测物质时的吸光度计算出细胞增殖率(％)。根据所得结果，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析法计算出显示30％增殖的被测物质的浓度并作为EC30值。
表1及表2合并显示出数个本发明的实施例化合物的毒蕈碱M3受体正变构调节剂活性(倍移动)、以及人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用(EC30值、nM)。Ex表示后述实施例编号(以下相同)。
[表1]
[表2]
在试验例1中，进行本试验的多个实施例化合物在添加10μM时EC50值向低浓度侧移动大约100倍或100倍以上，在添加1μM时EC50值向低浓度侧移动大约10倍或10倍以上。另外，对于数个实施例化合物，确认了化合物单独不使细胞内Ca2+浓度发生变化，因此确认了这些化合物不具有毒蕈碱M3受体激动剂活性。
此外，在试验例2中，确认了进行本试验的实施例化合物的多数不具有或者显示出较弱的人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用。
本发明化合物由于作为毒蕈碱M3受体正变构调节剂，且作为与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂而使用，因此优选不具有或者显示出较弱的基于人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用的血小板增多作用。
另一方面，在前述专利文献1的表1中记载有：上述式(A1)所示的实施例315的化合物的人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用的EC30值为3.2nM。
试验例3：在摘除大鼠膀胱经壁电刺激诱发收缩中的作用
作为在体外的神经刺激依赖性膀胱收缩的作用，通过以下方法测定在摘除大鼠膀胱的经壁电刺激诱发收缩中本发明的实施例化合物的作用。即，由从Sprague-Dawley(SD)系雌性大鼠(日本エスエルシー)中摘除的膀胱制作了宽约2mm且长约为10mm的纵向方向上的的膀胱标本。将所制作的膀胱标本悬垂于注满有10mL的Krebs-Henseleite液的器官浴槽中。将Krebs-Henseleite液在95％的O2及5％的CO2下通气，并在37℃下保温。在1g的初期张力下稳定化以后，通过60mM的KCl引起2次收缩。通过Krebs-Henseleite液将标本洗净并稳定化后，通过电刺激装置(日本光電)在20V(刺激频率：8Hz、脉冲宽度：0.3m秒、刺激时间：10秒)下引起经壁电刺激收缩。以2分钟为间隔重复进行经壁电刺激，调整电压从而使得收缩高度成为20V所引起的收缩反应的约50％。在经壁电刺激引起的收缩稳定以后，添加预先溶解在100％的二甲基亚砜中的被测物质10μL(最终浓度为3、10、30μM)。对于被测物质，在低浓度的收缩反应稳定以后，累计添加到下一个浓度。反应通过PowerLab(注册商标)(ADInstruments)读取于个人计算机，并通过LabChart(注册商标)(AD Instruments)进行解析。计算出各自的收缩反应的反应下面积(area under curve，AUC)，以被测物质处置前的值作为100％从而计算出被测物质处置后的摘除膀胱收缩增强率(％of pre)。
表3示出了基于数个实施例化合物10μM的摘除膀胱收缩增强率。
另外，可以确认，进行本试验的实施例化合物在无电刺激的状态下均不引起收缩，化合物单独不示出膀胱收缩作用。
[表3]
由以上可以确认，对于进行本试验的实施例化合物而言，在摘除大鼠膀胱中，虽然化合物单独没有示出收缩作用，但是具有增强经壁电刺激诱发收缩的作用。
试验例4：在麻醉大鼠骨盆神经电刺激诱发的膀胱内压上升中的作用
作为在体内的神经刺激依赖性膀胱收缩的作用，通过以下方法测定在使用大鼠的骨盆神经电刺激诱发膀胱内压上升中本发明的实施例化合物的作用。即，使用SD系雌性大鼠(日本エスエルシー)，在戊巴比妥麻醉(50mg/kg ip)下，沿正中线切开下腹部。在将两侧的尿管结扎切断后，由外尿道口将膀胱内压测定用套管(PE-50)***到膀胱内，并通过夹子进行固定。通过***到膀胱内的套管注入约200μL的生理盐水后，使另一端与压力传感器相连从而测定膀胱内压。在立体显微镜观察下剥离膀胱附近的骨盆神经并且留置神经刺激用电极(ユニークメディカル)。在腹腔内充满矿物油(MPBIOMEDICALS)。在手术稳定期间后，使用电刺激装置(日本光電)电刺激(刺激电压：10V、刺激频率：8Hz、脉冲宽度：0.3m秒、刺激时间：10秒)骨盆神经从而引起膀胱内压上升。调整电压的同时以2分钟为间隔重复进行电刺激，以膀胱内压的上升幅度成为10V刺激时的约50至70％的方式调整电压。然后，以10分钟为间隔重复进行电刺激，在电刺激引起的膀胱内压上升稳定3次以上后，由留置于静脉的导管以1mL/kg的容量的方式投入被测物质(投入量3mg/kg)，测定被测物质对于膀胱内压上升的作用并进行1小时。被测物质溶解在含有10％的二甲基亚砜、10％的克列莫佛的水中。
反应通过PowerLab(注册商标)读取到个人计算机，并通过LabChart(注册商标)进行解析。计算出各自的膀胱内压上升的AUC，并将被测物质处置前3次的平均值作为100％从而计算出被测物质处置后的膀胱内压上升率(％of pre)，将化合物投入后1小时内的最大作用作为被测物质的作用。
表4示出了投入3mg/kg的数个实施例化合物时的膀胱内压上升率(％of pre)。
[表4]
Ex 膀胱内压上升率(％of pre)
3 251
10 145
11 132
13 132
15 142
21 155
28 184
34 134
42 149
43 125
46 126
48 121
49 172
50 207
51 223
52 129
60 130
61 129
64 135
65 128
67 126
72 155
82 138
95 239
109 180
119 173
124 143
133 150
135 168
140 148
141 175
142 199
143 172
另外，可以确认，在本试验中评价的前述实施例化合物在不给予电刺激的状态下均不引起膀胱内压的上升，化合物单独不示出膀胱内压上升作用。
由以上可以确认，在麻醉的大鼠中，在表4中记载的实施例化合物虽然化合物单独没有示出膀胱内压上升作用，但是具有增强骨盆神经电刺激诱发膀胱内压上升的作用。
如上述各试验的结果所示，确认了式(I)的化合物具有毒蕈碱M3受体正变构调节剂活性，另外，也确认了其在体外增强神经刺激依赖性膀胱收缩，并且在体内也增强神经刺激依赖性的膀胱内压上升。因此，式(I)的化合物可用于与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病、特别是膀胱/泌尿系疾病中的排尿障碍或储尿障碍的预防或治疗。例如，可用于低活动膀胱、低紧张性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌低活动、神经原性膀胱、尿道松弛失效、逼尿肌-外尿道***协同失调、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、***肥大症、间质性膀胱炎、慢性***炎及***等中的排尿障碍或储尿障碍的预防或治疗。特别地，可用于低活性膀胱、低紧张性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌低活动及神经原性膀胱中的排尿障碍或储尿障碍的预防或治疗。
此外，对于式(I)的化合物，由于化合物单独没有示出对于毒蕈碱M3受体的激动剂作用而具有神经刺激依赖性的膀胱收缩增强作用，考虑到可避免现有的药剂中所报告的来自胆碱能性的副作用，因此可成为安全性更为优异的治疗药物。
含有1种或2种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物可以使用本领域常用的赋形剂(即，药用赋形剂或药用载体等)通过常用的方法来制备。
给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药，或者为利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形式。
作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，可将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的膜进行包衣。
用于经口给药的液体组合物含有药剂学上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，且含有一般所用的惰性稀释剂，例如纯水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外，也可含有如可溶化剂、湿润剂、悬浊剂之类的辅助剂、甘味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含例如注射用蒸馏水或生理食盐水。作为非水性的溶剂，有例如乙醇之类的醇类。这样的组合物还可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、或溶解辅助剂。它们(例如)通过细菌保留过滤器来过滤、通过杀菌剂的配合或照射而无菌化。另外，它们也可以制造无菌固体组合物，且于使用前溶解或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂来使用。
外用剂包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶状剂、糊剂、喷雾剂、洗剂等。含有一般所用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂或经鼻剂等的经黏膜剂可使用固体、液体、或半固体状，可根据以往公知的方法来制造。也可以适当添加例如公知的赋形剂、或进一步适当添加pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增黏剂等。给药可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等的公知装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物的粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合后作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可为单次或多次给药用吸入器，可利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或可为加压气溶胶喷雾等的方式，其使用适当的抛射剂，例如氯氟烷烃或二氧化碳等的适合的气体。
通常口服给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该给药量1次服用或分2次～4次服用。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg是适当的，并将该给药量每日一次或分为多次给药。而且，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001～100mg/kg，每日一次或分多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据每个患者的情况，来适当地决定给药量。
虽然根据给药路径、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或其以上的式(I)化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与认为上述式(I)的化合物对其有效的那些疾病的各种治疗剂或预防剂并用。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药、或按所希望的时间间隔给药。同时给药时的制剂可以是配合剂，也可以分别制成制剂。
[实施例]
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细地进行说明。需要说明的是，本发明并不限定于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法示于制造例。另外，式(I)的化合物的制造方法并不仅仅限定于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或者本领域技术人员显而易见的方法制造。
需要说明的是，在本说明书中，有时在化合物的命名上使用ACD/Name(注册商标，Advanced Chemistry Development,Inc.)等的命名软件。
在粉末X射线衍射的测定中，使用RINT-TTRII，并在以下条件下进行测定：管球为Cu，管电流为300mA，管电压为50kV，取样宽度为0.020°，扫描速度为4°/分钟，波长为测定衍射角范围(2θ)为2.5至40°。需要说明的是，依照各装置所指示的方法及程序，进行包含数据处理的装置的处理。
从各种光谱而得的数值有时因结晶生长方向、粒子的大小、测定条件等可能会有多多少少的误差。因此，考虑到这些误差，在本说明书中虽然在粉末X射线衍射图中的衍射角(2θ(°))的记载为实测值，但根据测定条件，这些衍射角意味着可产生通常可接受的误差范围，其意味着近似值。在X射线衍射中的衍射角(2θ(°))的误差范围通常为±0.2°，在粉末X射线衍射图案中，在数据的性质上、晶体的同一性认定上，晶格间距或总体的图案是重要的，而衍射角及衍射强度根据结晶生长方向、粒子的大小、测定条件而多多少少会有变化，因此不能进行严格的解释。
另外，在实施例、制造例及后述的表中，有时使用以下的缩写。
PEx：制造例编号，Ex：实施例编号，PSyn：以同样的方法制造的制造例编号，Syn：以同样的方法制造的实施例编号，Structure：化学结构式(Me表示甲基，Et表示乙基，Ac表示乙酰基，nPr表示正丙基，iPr表示异丙基，cPr表示环丙基，iBu表示异丁基，Boc表示叔丁氧基羰基，Ts表示4-甲基苯磺酰基，COMU表示N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)(吗啉-4-基)亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐，WSCD.HCl表示N-[3-(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺一盐酸盐，ODS表示十八烷基甲硅烷基。)，Data表示物理化学数据，ESI+表示在质量分析中的m/z值(电离法ESI，没有另外指明的情况下为[M+H]+)，ESI-表示在质量分析中的m/z值(电离法ESI，没有另外指明的情况下为[M-H]-)，APCI/ESI+表示APCI/ESI-MS(大气压化学电离法APCI，APCI/ESI意味着APCI和ESI的同时测定。没有另外指明的情况下为[M+H]+)，EI表示在质量分析中的m/z值(电离法EI，没有另外指明的情况下为[M]+)，CI表示在质量分析中的m/z值(电离法CI，没有另外指明的情况下为[M+H]+)，NMR-DMSO-d6表示在DMSO-d6中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)，s表示单线(光谱)，d表示双重线(光谱)，t表示三重线(光谱)，br表示宽线(光谱)(例如：brs)，m表示多重线(光谱)。进一步地，结构式中的HCl表示其化合物为一盐酸盐，2HCl表示其化合物为二盐酸盐，3HCl表示其化合物为三盐酸盐，并且，2maleic acid表示二马来酸盐。
另外，为了方便起见，将浓度mol/L表示为M。例如，1M的氢氧化钠水溶液意味着1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
将4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(1.0g)、5-氯吡嗪-2-羧酸(685mg)、COMU(1.9g)、二噁烷(10mL)及N,N-二异丙基乙胺(1.5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的5-氯-N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(800mg)。
制造例2
将5-氯吡嗪-2-羧酸(1.7g)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(340mg)及WSCD.HCl(2.1g)添加到5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-胺(2.9g)及二氯甲烷(60mL)的混合物中，在40℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却到室温，用氯仿稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗净。用氯仿/甲醇萃取水层，将有机层合并并在减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(2.4g)。
制造例3
将亚硫酰氯(55mL)及N,N-二甲基甲酰胺(0.57mL)添加到5-氯吡嗪-2-羧酸(30.5g)及乙酸乙酯(500mL)的混合物并在75℃下搅拌1.5小时。对反应混合物进行减压下的浓缩，再加入甲苯并进行浓缩操作。
将4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-胺(32.0g)及环戊基甲基醚(500mL)的混合物用冰冷却，缓慢添加三乙胺(62mL)、先前得到的化合物以及环戊基甲基醚(100mL)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌2天。将水添加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯/四氢呋喃进行萃取。用水及饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残渣与二异丙醚混合，然后过滤出固体，得到固体的5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(46.6g)。
制造例4
在冰冷却下将N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.3g)、WSCD.HCl(9.5g)及N,N-二异丙基乙胺(30mL)添加到6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸(7.8g)及二氯甲烷(80mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物在减压下进行浓缩，再向残渣中添加乙酸乙酯和水并进行搅拌30分钟。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层并用无水硫酸镁干燥后，再进行减压下的浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的N,6-二甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(5.0g)。
制造例5
在微波照射下将N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.4g)、乙醇(10mL)及6M的氢氧化钠水溶液(5mL)的混合物在120℃下搅拌15分钟。将水加入到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压下的浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(1.0g)。
制造例6
将N-(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(916mg)及80％的硫酸(10mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至5℃，再添加5M的氢氧化钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液，从而使溶液呈碱性。用氯仿萃取混合物，并用无水硫酸镁干燥有机层后，进行减压下的浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(685mg)。
制造例7
将6M的氢氧化钠水溶液(2mL)添加到N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(392mg)及乙醇(4mL)的混合物中，然后进行加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加水，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，进行减压下的浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(264mg)。
制造例8
将氯化氢(4M的二噁烷溶液，180mL)添加到(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19.9g)及甲醇(60mL)的混合物中，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压下进行浓缩。然后向残渣添加乙酸乙酯(250mL)，并在室温下搅拌30分钟。滤出固体，得到固体的N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐(20.1g)。
制造例9
将氯化氢(4M的乙酸乙酯溶液，6mL)添加到(3S)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g)及乙醇(6mL)的混合物中，并在80℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并搅拌过夜。滤出固体，得到固体的3-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二盐酸盐(995mg)。
制造例10
将氯化氢(4M的二噁烷溶液，25mL)添加到(2R)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.4g)及二噁烷(25mL)的混合物中，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压下进行浓缩，然后向残渣中添加二***并进行搅拌。滤出固体，得到固体的(2R)-2-乙基吡咯烷盐酸盐(2.1g)。
制造例11
将{2-乙酰胺-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(500mg)、二乙胺(0.3mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.7mL)及N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。然后向反应混合物添加乙酸乙酯，并用水和饱和食盐水洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(397mg)。
制造例12
将(2R)-2-甲基吡咯烷(293mg)及N,N-二异丙基乙胺(0.78mL)添加到{2-乙酰胺-4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(900mg)及N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中，并在微波照射下于110℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，再用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗净有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的N-(4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(896mg)。
制造例13
将N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(6.0g)、乙酸(30mL)、36％的甲醛水溶液(7.5mL)以及乙酸酐(9mL)的混合物在微波照射下于170℃下搅拌15分钟。将反应混合物减压下进行浓缩，并向残渣添加乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗净混合物，并用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)进行纯化，并将所得的固体与二异丙基醚混合。滤出固体，得到固体的{2-乙酰胺-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(2.6g)。
制造例14
将3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.0g)、乙酸(10mL)、37％的甲醛水溶液(1.5mL)及乙酸酐(1.8mL)的混合物在80℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，并减压下进行浓缩。向残渣添加水以及饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿/异丙醇进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)进行纯化。
将所得的化合物与吡啶(10mL)混合，添加乙酸酐(0.9mL)并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗净有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的3-[(2R)-4-(5-{[5-(乙酰氧基甲基)-4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(566mg)。
制造例15
将N-{4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(3.0g)、37％的甲醛水溶液(7.2mL)、乙酸酐(9mL)及乙酸(30mL)的混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物减压下进行浓缩，向残渣添加二异丙醚。滤出固体，得到固体的{2-乙酰胺-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(2.0g)。
制造例16
将N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.8g)、乙酸(20mL)、36％的甲醛水溶液(3.6mL)及乙酸酐(4.4mL)的混合物在微波照射下在170℃下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩后，用甲醇洗净所得的固体，并过滤收集。
将所得的固体(1.8g)与N-甲基吡咯烷酮(20mL)、(2R)-2-甲基吡咯烷(608mg)及N,N-二异丙基乙胺(2.5mL)混合，并在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，再添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.4g)。
制造例17
将N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(5.0g)、(2R)-2-乙基吡咯烷盐酸盐(4.8g)、N,N-二异丙基乙胺(5.5mL)、乙酸(50mL)及36％的甲醛水溶液(2.5mL)混合并在60℃下搅拌1小时。将反应混合物减压下进行浓缩，用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗净混合物，并用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。将所得的化合物、乙醇(50mL)及6M的氢氧化钠水溶液(14mL)的混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，再添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(2.7g)。
制造例18
将多聚甲醛(3.5g)及(2R)-2-甲基吡咯烷(6.6g)添加到3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(20g)及乙酸(200mL)的混合物中，并在75℃下搅拌3.5小时。将反应混合物减压下进行浓缩。向残渣添加乙酸乙酯(250mL)、甲苯(125mL)及水(200mL)后，再添加碳酸钠进行中和。分离有机层，用乙酸乙酯/甲苯萃取水层，用无水硫酸钠干燥有机层后，添加氨基硅胶(40g)。将混合物在室温下搅拌30分钟，滤出不溶物，减压下浓缩滤液。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(19.5g)。
制造例19
将4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(2.8g)、吡啶(10mL)及乙酸酐(4mL)混合，并在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，再添加水，过滤收集生成的固体。用甲醇洗净所得的固体，过滤收集固体，得到固体的N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.9g)。
制造例20
将4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-胺(5.0g)、二氯甲烷(100mL)及三乙胺(5.0mL)的混合物冰冷却，再添加三氟乙酸酐(5mL)，在室温下搅拌1小时。用氯仿稀释反应混合物，用水及饱和食盐水进行洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。用己烷洗净所得固体，过滤收集固体，得到固体的N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(6.0g)。
制造例21
将(3S)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg)、氯化氢(4M的二噁烷溶液，4mL)及甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加乙酸乙酯，并在减压下浓缩。将所得的化合物与N-甲基吡咯烷酮(6mL)、3-溴丙酸乙酯(0.4mL)及碳酸钾(683mg)的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯进行稀释。用水及饱和食盐水洗净混合物，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，最终得到3-[(3S)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(205mg)。
制造例22
将(3R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(271mg)、氯化氢(4M的二噁烷溶液，4mL)及甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加乙酸乙酯，减压下进行浓缩。将残渣与N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、溴乙酸乙酯(0.05mL)及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水及饱和食盐水进行洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)及碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的[(3R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸乙酯(154mg)。
制造例23
将1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)、碘乙烷(1.2mL)、碳酸铯(1.9g)及N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，再添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用水及饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的1-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.1g)。
制造例24
将5-氯吡嗪-2-甲酸(530mg)、WSCD.HCl(730mg)及N,N-二甲基-4-氨基吡啶(100mg)添加到4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-胺(500mg)及二氯甲烷(10mL)的混合物中，并在40℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，再添加乙酸乙酯、水及饱和碳酸氢钠水溶液。通过硅藻土过滤掉不溶物，再用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。将3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯二盐酸盐(1.0g)及N,N-二异丙基乙胺(3mL)添加到所得化合物与N-甲基吡咯烷酮(16mL)的混合物中，并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，再添加水和乙酸乙酯。用水及饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)进行纯化。用二异丙醚(4mL)及己烷(20mL)洗净所得化合物，过滤收集固体，得到固体的3-[4-(5-{[4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(954mg)。
制造例25
将碳酸钾(11.5g)添加到N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐(16.1g)及N,N-二甲基甲酰胺(400mL)的混合物中，并在室温下搅拌5分钟。向反应混合物添加溴乙酸乙酯(2.65mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加溴乙酸乙酯(0.8mL)，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物注入水中，并用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和食盐水洗净有机层，再添加无水硫酸镁和活性炭。过滤掉不溶物，减压下浓缩滤液。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体的[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸乙酯(11.0g)。
制造例26
将1-溴丙烷(0.9mL)、碳酸钾(1.7g)及四丁基碘化铵(180mg)添加到1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)及乙腈(10mL)的混合物中，并在室温下搅拌过夜。过滤掉不溶物，减压下浓缩滤液。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的1-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.2g)。
制造例27
在0至5℃的内部温度下将甲基锂(约1M的二***溶液，100mL)经过30分钟滴加到碘化铜(Ⅰ)(9.4g)及二***(180mL)的混合物中，滴加后搅拌15分钟。再在保持5℃以下的内部温度下将(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液经过20分钟滴加到反应混合物中，然后在室温下搅拌2.5小时。将饱和氯化铵水溶液滴加到反应混合物中，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的(2R)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g)。
制造例28
将(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、溴乙酸乙酯(2mL)及碳酸钾(5.0g)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加乙酸乙酯，并用水和饱和食盐水进行洗净。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)进行纯化，得到油状物的(2R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g)。
制造例29
将N,N-二异丙基乙胺(50mL)及3-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二盐酸盐(21.2g)添加到5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(25.0g)及N-甲基吡咯烷酮(150mL)的混合物中，并在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，再添加乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和食盐水洗净有机层，再添加无水硫酸镁和活性炭。过滤掉不溶物，减压下浓缩滤液。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)进行纯化。将所得化合物与二异丙醚(40mL)和己烷(120mL)混合，并在室温下搅拌15分钟。过滤收集固体，得到固体的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(29.7g)。
制造例30
将苯基三甲基铵三溴化物(143g)添加到1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(78g)及四氢呋喃(625mL)的混合物中，并在室温下搅拌1小时。过滤掉不溶物，减压下浓缩滤液。
将所得化合物与乙醇(625mL)混合，再添加硫脲(35g)，并在65至75℃下搅拌2小时。用冰冷却反应混合物，再添加水(625mL)。将1M的氢氧化钠(600mL)添加到混合物，并搅拌30分钟。过滤收集固体，添加乙醇(含水30％，600mL)并在76℃下溶解。将所得溶液冷却至室温，并搅拌过夜。用冰冷却混合物，并搅拌2小时后，过滤收集析出的固体，得到固体的4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(56.9g)。
制造例31
将三氟乙酸钠(140g)及碘化铜(Ⅰ)(100g)添加到1-(4-溴噻吩-2-基)乙酮(20g)及N-甲基吡咯烷酮(400mL)的混合物中，并在200℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，再添加水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤掉不溶物。分离滤液的有机层，用水和饱和食盐水进行洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)及碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的1-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙酮(4.1g)。
制造例32
冰冷却下将溴化甲基镁(3M的四氢呋喃溶液，7mL)添加到N,6-二甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(3.7g)及四氢呋喃(40mL)的混合物并搅拌1小时。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮(3.0g)。
制造例33
将1-(3,5-二氯-4-羟基苯基)乙酮(10.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、碳酸钾(8.1g)及碘甲烷(6.1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用1M的盐酸和饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁进行干燥。用碱性硅胶进行过滤，减压下浓缩滤液，得到固体的1-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(7.6g)。
制造例34
将3M的氢氧化钠水溶液(40mL)添加到6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸乙酯(5.5g)及乙醇(40mL)的混合物中，并在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，减压下进行浓缩。向残渣添加1M的盐酸(120mL)，搅拌混合物1小时。过滤收集析出的固体，得到固体的6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸(4.4g)。
制造例35
将5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(7.8g)、乙酸钯(II)(170mg)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(840mg)、N,N-二异丙基乙胺(10mL)、乙醇(80mL)及N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在一氧化碳气氛及90℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温，注入到水(500mL)及乙酸乙酯(500mL)中，并搅拌30分钟。分离有机层，用水和饱和食盐水进行洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸乙酯(5.5g)。
制造例36
将2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(8g)、1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(17g)及三氟乙酸(32mL)混合，并在室温下搅拌22小时。减压下浓缩反应混合物，向残渣添加二异丙醚。过滤掉析出的固体，减压下浓缩滤液。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(9.4g)。
制造例37
将2-丙醇(0.46mL)、偶氮二甲酸二乙酯的40％的甲苯溶液(2.3mL)及三苯基膦(1.6g)添加到1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)及四氢呋喃(10mL)的混合物中，并在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的1-[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.0g)。
制造例38
将1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.0g)、环丙基硼酸(780mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(185mg)、磷酸三钾(3.0g)、乙酸钯(II)(51mg)、甲苯(10mL)及水(1mL)的混合物在氩气气氛及100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，再添加乙酸乙酯和水，过滤掉不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的1-[4-环丙基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.0g)。
制造例39
将环丙基硼酸(12.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(5.34g)、碳酸铯(73.6g)及三叔丁基膦(2.3mL)添加到1-(4-溴噻吩-2-基)乙酮(9.4g)、甲苯(200mL)及水(100mL)的混合物中，在80℃下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物，向滤液添加水和二***。分离有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的1-(4-环丙基噻吩-2-基)乙酮(6.7g)。
制造例40
将3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g)、亚硫酰氯(40mL)及N,N-二甲基甲酰胺(1滴)的混合物在80℃下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，进行2次添加甲苯而后进行浓缩的操作后，减压下进行干燥。
将丙二酸二甲酯(5.1mL)及三乙胺(12mL)添加到甲苯(150mL)及氯化镁(3.6g)的混合物中，并在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物滴加先前所得化合物与甲苯(50mL)的混合物，并在室温下搅拌18小时。向反应混合物添加6M的盐酸(50mL)后，添加水(300mL)，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。将残渣与二甲基亚砜(50mL)及水(5mL)混合，在160℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，再添加水(300mL)，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到油状物的1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(10.0g)。
制造例41
在氩气气氛下将三氟乙酸(0.15mL)添加到锌粉(2.0g)、溴化钴(II)(600mg)及乙腈(30mL)的混合物中，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物添加5-溴-1-氟-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(5.0g)及乙酸酐(2.1mL)，并在室温下搅拌17小时。再向反应混合物添加1M的盐酸(30mL)，用二***进行萃取。用水和饱和食盐水洗净有机层，并在减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-二***)进行纯化，得到油状物的1-[3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.6g)。
制造例42
将氯(二氟)乙酸钠(5.8g)及碳酸铯(7.2g)添加到1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(36mL)及水(3.6mL)的混合物中，并在100℃下搅拌3小时。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和食盐水洗净有机层，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。将苯基三甲基铵三溴化物(5.7g)添加到所得化合物(3.8g)与四氢呋喃(50mL)的混合物中，在室温下搅拌45分钟。过滤掉析出的不溶物，减压下浓缩滤液。将硫脲(1.5g)添加到残渣与乙醇(50mL)的混合物中，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，添加水(30mL)、1M的氢氧化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。将二异丙醚及己烷添加到残渣，过滤收集生成的固体，得到固体的4-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(3.5g)。
制造例43
将(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg)及N,N-二异丙基乙胺(0.7mL)添加到5-氯-N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(407mg)及N-甲基吡咯烷酮(6mL)的混合物中，在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，再添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将所得化合物、氯化氢(4M的二噁烷溶液，6mL)及甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物添加乙酸乙酯(20mL)，过滤收集固体，得到固体的N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐(623mg)
制造例44
冰冷却下将对甲苯磺酰氯(17.7g)添加到(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17g)、三乙胺(17.7mL)、1-甲基-1H-咪唑(10.1mL)及二氯甲烷(255mL)的混合物中，在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物添加水，用二氯甲烷进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到油状物的(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29.5g)。
制造例45
将(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g)、丙烯酸乙酯(7.2mL)及乙醇(15mL)的混合物进行24小时的加热回流。减压下浓缩反应混合物，向残渣添加二***，并用1M的盐酸进行萃取。向水层添加1M的氢氧化钠水溶液及碳酸氢钠使其为pH8的碱性，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)进行纯化，得到油状物的(3S)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.5g)。
实施例1
将1M的氢氧化钠水溶液(50mL)添加到3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(10.2g)、四氢呋喃(50mL)及乙醇(50mL)的混合物中，在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，再添加1M的盐酸(50mL)及水(100mL)，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)进行纯化，得到3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸的固体(6.0g)。
将氯化氢(4M的二噁烷溶液，12mL)添加到所得固体与四氢呋喃(100mL)的混合物中，减压下浓缩混合物。向残渣添加乙腈(200mL)及水(12mL)，在70℃下搅拌15分钟后冷却至室温。向混合物添加乙腈(100mL)，在室温下搅拌1小时。过滤收集固体并干燥，得到固体的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐(6.7g)。
实施例2
在氩气流下，将氰化锌(160mg)及三氟乙酸钯(II)(30mg)添加到3-(4-{5-[(4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2S)-2-异丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸乙酯(660mg)、锌粉(30mg)、联苯-2-基(二-叔丁基)膦(60mg)及N,N-二甲基乙酰胺(13mL)的混合物中，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，再添加乙酸乙酯。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将1M的氢氧化钠水溶液(3mL)添加到所得化合物(401mg)、乙醇(5mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物中，在50℃下搅拌30分钟。减压下浓缩反应混合物，残渣通过ODS柱色谱法(乙腈-水)进行纯化。将所得固体与己烷(20mL)及二***(4mL)混合，过滤收集固体，得到固体的3-(4-{5-[(4-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2S)-2-异丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸钠(149mg)。
实施例3
将3-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二盐酸盐(500mg)及N,N-二异丙基乙胺(0.64mL)添加到5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)及N-甲基吡咯烷酮(6mL)的混合物中，在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和食盐水进行洗净。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下进行浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将1M的氢氧化钠水溶液(3.5mL)添加到所得化合物与乙醇(6mL)及四氢呋喃(6mL)的混合物中，在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，减压下进行浓缩。残渣通过ODS柱色谱法(乙腈-0.1％甲酸水溶液)进行纯化，得到固体(204mg)。将氯化氢(4M的乙酸乙酯溶液，0.25mL)添加到所得固体与乙酸乙酯的混合物中。减压下浓缩反应混合物，得到固体的3-[(3R)-3-甲基-4-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐(155mg)。
实施例4
将3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯二盐酸盐(250mg)及N,N-二异丙基乙胺(0.7mL)添加到5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)及N-甲基吡咯烷酮(6mL)的混合物中，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，再添加水和乙酸乙酯。分离有机层，用水和饱和食盐水进行洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将1M的氢氧化钠水溶液(3mL)添加到所得残渣与乙醇(5mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物中，在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，减压下进行浓缩。残渣通过ODS柱色谱法(乙腈-水)进行纯化，得到固体(298mg)。将所得固体与己烷(10mL)及二***(2mL)混合，过滤收集固体，得到固体的3-(4-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸钠(284mg)。
实施例5
将3-[(2R)-4-(5-{[5-(乙酰氧基甲基)-4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(200mg)、二甲胺(2M的四氢呋喃溶液，2mL)及N-甲基吡咯烷酮(4mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水进行洗净。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)及硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。将所得化合物与乙醇(2mL)及四氢呋喃(2mL)混合，再添加1M的氢氧化钠水溶液(1mL)并在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加1M的盐酸(1mL)和水，用氯仿/异丙醇萃取混合物，用水和饱和食盐水洗净有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。将氯化氢(4M的乙酸乙酯溶液，1mL)添加到所得化合物与乙酸乙酯的混合物中。减压下浓缩反应混合物，向残渣添加乙酸乙酯。过滤收集固体，得到固体的3-{(2R)-4-[5-({4-(4-氯噻吩-2-基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙酸二盐酸盐(33mg)。
实施例6
将3-[4-(5-{[4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(400mg)、(2R)-2-甲基吡咯烷(273mg)、36％的甲醛水溶液(0.5mL)及乙酸(8mL)的混合物在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，减压下进行浓缩。向残渣添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将1M的氢氧化钠水溶液(4mL)添加到所得化合物(452mg)与乙醇(4mL)及四氢呋喃(4mL)的混合物中，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，再添加1M的盐酸(4mL)和水。用氯仿/异丙醇/四氢呋喃萃取混合物，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。将氯化氢(4M的二噁烷溶液，2mL)添加到所得化合物与四氢呋喃(20mL)的混合物中。减压下浓缩混合物，向残渣添加二***(20mL)。过滤收集固体，得到固体的3-[4-(5-{[4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸三盐酸盐(440mg)。
实施例7
将碳酸钾(300mg)及3-溴丙酸乙酯(0.25mL)添加到N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐(300mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中，在60℃下搅拌1.5小时。然后，将碳酸钾(300mg)及3-溴丙酸乙酯(0.25mL)添加到反应混合物中，在60℃下搅拌1.5小时。再次，将碳酸钾(300mg)及3-溴丙酸乙酯(0.25mL)添加到反应混合物中，在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，再添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将1M的氢氧化钠水溶液(1mL)添加到所得化合物(151mg)与四氢呋喃(2mL)及乙醇(2mL)的混合物中，在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，再添加1M的盐酸(1mL)和水(15mL)，用氯仿/异丙醇进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。将氯化氢(4M的二噁烷溶液，2mL)添加到所得化合物与四氢呋喃(10mL)的混合物中。减压下浓缩反应混合物，向残渣添加二***。过滤收集固体，得到固体的3-[(3R)-4-{5-[(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸三盐酸盐(142mg)。
实施例8
将碳酸钾(390mg)添加到N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐(381mg)及N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中，在室温下搅拌10分钟。将溴乙酸乙酯(0.09mL)添加到反应混合物中，室温下搅拌1.5小时。将溴乙酸乙酯(0.09mL)添加到反应混合物中，进一步在室温搅拌30分钟。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。残渣通过碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将1M的氢氧化钠水溶液(1.5mL)添加到所得化合物(211mg)与四氢呋喃(3mL)及乙醇(3mL)的混合物中，在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，再添加1M的盐酸(1.5mL)和水(15mL)，用氯仿/异丙醇进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。将残渣与四氢呋喃(10mL)混合，并添加氯化氢(4M的二噁烷溶液，2mL)。减压下浓缩混合物，向残渣添加二***。过滤收集固体，得到[(3R)-4-{5-[(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸三盐酸盐(185mg)。
实施例9
将5-氯吡嗪-2-羰基氯化物(590mg)添加到5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(820mg)、三乙胺(2mL)及环戊基甲基醚(16mL)的混合物中，在室温下搅拌20小时。向反应混合物添加水(50mL)，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到固体(1.0g)。将3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二盐酸盐(168mg)及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)添加到所得化合物(200mg)及N-甲基吡咯烷酮(4mL)的混合物中，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，再添加水和乙酸乙酯。分离有机层，用水和饱和食盐水进行洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压下进行浓缩。所得化合物通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。
将1M的氢氧化钠水溶液(2mL)添加到所得化合物(249mg)与乙醇(4mL)及四氢呋喃(4mL)的混合物中，在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，再添加1M的盐酸(2mL)及水(20mL)。用氯仿/异丙醇萃取混合物，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下进行浓缩。将残渣与四氢呋喃(10mL)混合，并添加氯化氢(4M的二噁烷溶液，2mL)。减压下浓缩混合物，向残渣添加二***。过滤收集固体，得到固体的3-{(2R)-4-[5-({5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙酸二盐酸盐(251mg)。
实施例144
使用2-丁酮(0.5mL)及二甲基亚砜(0.5mL)将3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸(500mg)及马来酸(148mg)在60℃下搅拌下溶解。向该溶液添加2-丁酮(4.0mL)，在60℃下搅拌30分钟。此后，缓慢冷却至室温，并在室温下搅拌16小时。过滤收集析出的固体，通过减压下的干燥，得到白色晶体的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸二马来酸盐(378mg)。
在本实施例中所得晶体为在粉末X射线衍射中在2θ(°)为5.7、6.6、10.5、12.0、13.3、15.8、16.6、17.3、19.0和26.2处有峰的物质。
与上述制造例或实施例的方法同样地，制造在后述表中所示的制造例及实施例的化合物。
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
PEx PSyn Data
33 PEx33 ESI+:219
34 PEx34 ESI+:222
35 PEx35 ESI+:250
36 PEx36 CI+:256,258
37 PEx37 ESI+:247
38 PEx38 EI:228
39 PEx39 APCI/ESI+:167
40 PEx40 EI:266,268
41 PEx41 ESI+:237
42 PEx42 ESI+:311
43 PEx43 ESI+:590
44 PEx44 ESI+:378[M+Na]+
45 PEx45 ESI+:301
46 PEx1 ESI+:512,514
47 PEx1 ESI+:512
48 PEx1 ESI+:454
49 PEx1 ESI+:512
50 PEx1 ESI+:526,528
51 PEx1 ESI+:540,542
52 PEx1 ESI+:540,542
53 PEx1 ESI+:554,556
54 PEx1 ESI+:516,518
55 PEx1 ESI+:500
56 PEx1 ESI+:514,516
57 PEx1 ESI+:516,518
58 PEx1 ESI+:522
59 PEx1 ESI+:496,498
60 PEx1 ESI+:522,524
61 PEx1 ESI+:536,538
62 PEx1 ESI+:496,498
63 PEx1 ESI+:540,542
64 PEx1 ESI+:530
65 PEx1 ESI+:496
66 PEx1 ESI+:548
[表65]
PEx PSyn Data
67 PEx1 ESI+:540
68 PEx2 ESI+:468
69 PEx2 ESI+:454,456
70 PEx2 ESI+:560,562
71 PEx2 ESI+:510,512
72 PEx2 ESI+:510,512
73 PEx2 ESI+:496,498
74 PEx2 ESI+:510,512
75 PEx2 APCI/ESI+:460
76 PEx2 ESI+:588,590
77 PEx2 APCI/ESI+:498
78 PEx3 ESI+:434,436
79 PEx3 ESI+:448,450
80 PEx3 ESI+:514,516
81 PEx3 ESI+:514,516
82 PEx3 ESI+:502,504
83 PEx3 ESI+:502,504
84 PEx3 ESI+:500,502
85 PEx3 ESI+:514,516
86 PEx3 ESI+:502,504
87 PEx3 ESI+:554,556
88 PEx3 ESI+:468,470
89 PEx3 ESI+:513,515
90 PEx3 ESI+:415,417
91 PEx5 ESI+:372
92 PEx5 ESI-:312
93 PEx5 ESI+:372
94 PEx5 ESI+:376,378
95 PEx5 ESI+:360
96 PEx5 ESI+:374
97 PEx5 ESI+:400
98 PEx5 ESI+:356
99 PEx5 ESI+:382
100 PEx5 ESI+:396
[表66]
[表67]
PEx PSyn Data
123 PEx9 ESI+:201
124 PEx9 ESI+:201
125 PEx9 ESI+:187
126 PEx11 ESI+:414
127 PEx11 ESI+:356
128 PEx11 ESI+:414
129 PEx11 ESI+:416
130 PEx11 ESI+:398
131 PEx11 ESI+:424
132 PEx11 ESI+:438
133 PEx11 ESI+:398
134 PEx11 ESI+:442
135 PEx11 ESI+:424
136 PEx11 APCI/ESI+:432
137 PEx11 APCI/ESI+:398
138 PEx11 ESI+:450
139 PEx11 ESI+:442
140 PEx11 ESI+:412
141 PEx11 ESI+:412
142 PEx11 ESI+:398
143 PEx11 ESI+:412
144 PEx11 ESI+:462,464
145 PEx11 ESI+:490,492
146 PEx11 ESI+:416
147 PEx11 ESI+:416
148 PEx11 ESI+:404
149 PEx11 ESI+:404
150 PEx11 ESI+:402
151 PEx18 ESI+:632,634
152 PEx11 ESI+:418
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154 PEx11 ESI+:416
155 PEx11 ESI+:456
156 PEx12 ESI+:418,420
[表68]
PEx PSyn Data
157 PEx13 ESI+:389
158 PEx13 ESI+:331
159 PEx13 ESI+:389
160 PEx13 ESI+:393
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164 PEx13 ESI+:399
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171 PEx14 ESI+:593,595
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182 PEx17 APCI/ESI+:348
183 PEx17 APCI/ESI+:358,360
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[表69]
[表70]
PEx PSyn Data
219 PEx24 ESI+:523
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241 PEx29 ESI+:752,754
242 PEx29 ESI+:752,754
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244 PEx29 ESI+:724,726
245 PEx29 ESI+:724,726
246 PEx29 ESI-:519,521
247 PEx29 ESI+:664
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249 PEx29 ESI+:663
250 PEx30 ESI+:245
251 PEx30 ESI+:279
252 PEx30 ESI+:279,281
[表71]
PEx PSyn Data
253 PEx30 ESI+:263
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255 PEx30 ESI+:275
256 PEx30 ESI+:303
257 PEx30 ESI+:303
258 PEx30 ESI+:259,261
259 PEx30 ESI+:275
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261 PEx30 ESI+:293
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264 PEx30 ESI+:285
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266 PEx30 ESI+:323,325
267 PEx30 ESI+:197
268 PEx30 ESI+:217,219
269 PEx30 APCI/ESI+:223
270 PEx30 APCI/ESI+:251
271 PEx30 ESI+:211
272 PEx30 ESI+:233
273 PEx30 ESI+:251,253
274 PEx30 APCI/ESI+:261,263
275 PEx30 ESI+:276
276 PEx38 EI:228
277 PEx40 ESI+:155
278 PEx40 EI:194,196
279 PEx41 EI:202
280 PEx43 ESI+:604
281 PEx43 ESI+:604
282 PEx43 ESI+:618
283 PEx45 ESI+:301
284 PEx45 ESI+:301
285 PEx45 ESI+:301
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
工业实用性
式(I)的化合物或其盐作为毒蕈碱M3受体正变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂。

Claims (13)

1.式(I)的化合物或其盐：
[化学式9]
(式中，
R1为-N(-R11)(-R12)、或可被取代的环状氨基，
R11为C1-6烷基，
R12为可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的C3-8环烷基，
R2为可被取代的芳基、可被取代的单环式芳香族杂环、或者可被取代的双环式芳香族杂环，以及
R3可相同或不同，为C1-6烷基，
W为C1-6亚烷基，
N为0至4的整数)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
R1为
i.可被选自由G组及氧代组成的组中的1至5个取代基所取代的环状氨基，或者
ii.-N(-R11)(-R12)，
R11为C1-6烷基，
R12为可被选自G组的(b)至(g)及(n)中记载的取代基的1至3个取代基所取代的C1-6烷基，
R2为
i.可被选自G组的1至5个取代基取代的苯基，
ii.可被选自G组的1至3个取代基取代的噻吩基，
iii.可被选自G组的1至3个取代基取代的吡啶基，或者
iv.可被选自G组的1至5个取代基取代的苯并噻吩基，
G组为由
(a)可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的一个以上的基团所取代的C1-6烷基，
(b)-OH，
(c)-O-(可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的一个以上的基团所取代的C1-6烷基)，
(d)C3-8环烷基，
(e)-O-(C3-8环烷基)，
(f)卤素，
(g)-CN，
(h)-SO2-(C1-6烷基)，
(i)-CO2-(C1-6烷基)及-COOH，
(j)-CO-N(C1-6烷基)2、-CO-NH(C1-6烷基)及-CONH2，
(k)-CO-(C1-6烷基)，
(l)-SO2-N(C1-6烷基)2、-SO2-NH(C1-6烷基)及-SO2NH2，
(m)-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)及-NH2，
(n)饱和杂环，以及
(o)-O-饱和杂环
所构成的组。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中
R1为
i.吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，所述吡咯烷-1-基及哌啶-1-基分别被选自由C1-6烷基及卤代C1-6烷基组成的组中的1至2个取代基所取代，或者
ii.-N(-R11)(-R12)，
R11为C1-6烷基，以及
R12为可被选自由C3-8环烷基及-O-(C1-6烷基)组成的组中的1个基团所取代的C1-6烷基，
R2为
i.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素、C3-8环烷基及-CN组成的组中的1至3个基团所取代的苯基，
ii.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团分别取代的噻吩基，
iii.可被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的组中的1至3个基团分别取代的吡啶基，或者，
iv.苯并噻吩基，
W为C1-3亚烷基，
n为0或1。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中
R2为
(a)被三氟甲基及氟双取代的苯基，
(b)被三氟甲基或氯单取代的噻吩基，或者
(c)被三氟甲基及甲氧基双取代的吡啶基，
W为亚甲基或亚乙基。
5.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中
R1为吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，所述吡咯烷-1-基及哌啶-1-基分别被选自由C1-6烷基及卤代C1-6烷基组成的组中的1至2个基团所取代，
R2为
i.可被选自由卤代C1-6烷基及卤素组成的组中的1至2个基团所取代的噻吩基，或者，
ii.可被选自由卤代C1-6烷基及卤素组成的组中的1至2个基团所取代的苯基，
W为亚甲基或亚乙基。
6.据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
所述化合物为选自下述组中的化合物：
3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
3-[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
3-(4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、
3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
3-[(3R)-3-甲基-4-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基]丙酸、
3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、以及
3-{(2R)-4-[5-({5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙酸。
7.一种医药组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其盐、以及药学上可接受的赋形剂。
8.一种用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的医药组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其盐。
9.用于预防或治疗的根据权利要求8所述的医药组合物，其中与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病为低活动膀胱、低紧张性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌低活动或神经原性膀胱的排尿障碍或储尿障碍。
10.权利要求1所述的化合物或其盐用于制造与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗用医药组合物的用途。
11.权利要求1所述的化合物或其盐用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的用途。
12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗。
13.一种与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗方法，其包括将有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐施用至对象。
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