CN104302628B - 羧酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其中变量基团X、R1、R2、R3、m、n和p如本文所定义。本公开还涉及用于制备至少一种这样的实体的方法、可用于其制备的中间体、含有至少一种所述实体的药物组合物、至少一种所述实体在制备药物中的用途，和至少一种所述实体在治疗病况例如过敏性疾病、自身免疫疾病、病毒疾病和癌症中的用途。

Description

羧酸化合物
技术领域
本公开涉及新的羧酸化合物，更具体地，本公开涉及可用作TLR7激动剂并且同时可呈现有利的相对于TLR8和hERG的选择性的某些羧酸化合物。本公开还涉及用于制备所述化合物的方法和可用于其制备的中间体、含有所述化合物的药物组合物、所述化合物在制备药物中的用途和所述化合物在治疗TLR7介导的病况(例如过敏性疾病、自身免疫疾病、病毒疾病，以及特别是癌症)中的用途。
背景技术
Toll-样受体(TLR)在包括巨噬细胞和树突细胞(DC)在内的多种免疫细胞上表达DC。TLR识别称为病原体-相关的分子模式(PAMP)的病原体上的分子基序。迄今为止，在人中已鉴定13种TLR，这些包括局限于细胞表面的TLR 1、2、4、5和6以及在内体中表达的TLR 3、7、8和9。不同的TLR识别不同的病原体-衍生的配体，例如：TLR2 (细菌脂蛋白)、TLR3 (双链RNA/聚(I:C))、TLR4 (脂多糖)、TLR5 (鞭毛蛋白)、TLR7 (单链RNA)和TLR9 (含有CpG的DNA)。抗原呈递细胞(例如DC)上TLR的连接导致产生促炎细胞因子、DC成熟和对适应性免疫***的引发。TLR7和TLR9由浆细胞样树突细胞(pDC)表达，并且配体识别导致分泌干扰素-α(INF-α)。使用作为单一治疗投药和/或与抗肿瘤剂联用的细菌或病毒组分研究TLR的激活效果的临床前研究已在多种鼠肿瘤模型中显示肿瘤生长抑制。
已描述已用于治疗多种皮肤病况(例如，生殖器疣、***和黑素瘤)的若干小分子TLR7激动剂(包括咪唑并喹啉、咪喹莫特)。在黑素瘤的情况下，局部施用的咪喹莫特(ALDARATM，Graceway Pharmaceuticals，Bristol，TN)证明在皮肤转移性黑素瘤和恶性雀斑样痣中的治疗反应，并且已批准用于治疗表面基底细胞癌(BCC)。临床前和临床研究表明，咪喹莫特可能通过诱导1型IFN和IFN诱导型基因起作用，进而可对肿瘤细胞生长和/或适应性免疫***的调节组分(harness component)具有直接作用。852A为另一种咪唑并喹啉，与咪喹莫特不同，其适合***性给予。目前，852A在多种癌症适应症(包括黑素瘤)中处于II期临床试验。
发明内容
技术问题
然而，仍然需要开发另外的TLR7激动剂，由于它们与其它已知的TLR7激动剂(例如852A)相比具有优异的效能和/或有利的物理性质(例如，较高的溶解度和/或较低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性概况和/或有利的代谢概况，期望它们更有效治疗疾病(例如癌症)。
解决问题的技术方案
如本文证明的，本公开的羧酸化合物能体外激活TLR7。由于该活性，本公开的化合物可作为单一治疗或与其它化疗剂或放疗方案联用，而在预防和/或治疗人疾病(例如，癌症)中具有价值。
发明的有益效果
此外，本公开的化合物可具有出乎意料的有利的相对于TLR8的TLR7选择性。TLR7和TLR8的细胞表达不同，因此使用选择性激动剂刺激诱导不同的细胞因子概况。TLR8刺激(作为TLR8选择性激动剂或TLR7/8双重激动剂)导致增强水平的促炎细胞因子，包括TNFα、IL-1β和IL-6 (Gorden等人(2005) J. Immunol. 174，1259-1268)。相反，TLR8刺激可导致较低水平的IFNα。因此，TLR7选择性激动剂可有利于诱导IFNα，这对于抑制在过敏性疾病中升高的Th2细胞因子是重要的(Huber等人(2010) J. Immunol. 185；813-817)。此外，与TLR8相比，通过使得化合物对TLR7具有选择性，可降低对促炎细胞因子的诱导，因此避免人的炎性反应。
此外，本公开的化合物可具有出乎意料地有利的hERG概况。针对hERG离子通道具有显著活性的化合物是不利的，因为这样的活性意味着发展尖端扭转型室性心动过速和心脏死亡。
附图说明
图1为实施例18的化合物(晶形B)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。
图2为实施例19的化合物(晶形A)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。
图3为实施例20的化合物(晶形E)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。
图4为实施例21的化合物(晶形A)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。
图5为实施例18的化合物(晶形B)的X-射线粉末衍射图案。x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。
图6为实施例19的化合物(晶形A)的X-射线粉末衍射图案，x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。
图7为实施例20的化合物(晶形E)的X-射线粉末衍射图案，x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。
图8为实施例21的化合物(晶形A)的X-射线粉末衍射图案，x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。
图9显示实施例3的化合物对鼠同系肾癌：Renca的肿瘤生长抑制活性结果(平均值和SD)。X-轴：接种后的天数，Y-轴：肿瘤体积，空心菱形：经0.5%甲基纤维素治疗的组，实心圆：经实施例3的化合物治疗的组，*：p<0.05，相对于溶媒。
图10显示实施例4化合物对鼠同系肾癌：Renca的肿瘤生长抑制活性结果(平均值和SD)。X-轴：接种后的天数，Y-轴：肿瘤体积，空心菱形：经0.5%甲基纤维素治疗的组，实心圆：经实施例4的化合物治疗的组，*：p<0.05，相对于溶媒。
图11显示LM8肿瘤生长抑制活性的转移研究的结果(平均值和SD)。X-轴：NT指没有治疗，RT指辐射(2Gy×连续5天)，Y-轴：在第36天的肺重量，*：p<0.05，相对于溶媒，#：p<0.05，相对于RT。
图12显示在CT26中存活率研究的结果。NT指没有治疗，RT指辐射(2Gy×连续5天)。实心圆：NT，实心正方形：RT，实心三角形：RT和实施例3化合物的组合。
图13显示在CT26中存活率研究的结果。NT指没有治疗，RT指辐射(2Gy×连续5天)。实心圆：NT，实心正方形：RT，实心三角形：RT和实施例4化合物的组合。
具体实施方式
根据本公开的第一方面，因此提供至少一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的这样的实体：
(I)
其中：
n为0、1或2；
m为1或2；
p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；
X为氧或单键；
R1选自氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基和甲酰基；
R2选自氢和C1-4烷基；
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成选自任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和及不饱和的4-元至6-元杂环基环的环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；
R3选自氢、羟甲基和2-羟基乙基。
应理解的是，以上定义的某些式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐由于一个或多个不对称碳原子可以光学活性或外消旋形式存在，本公开在其范围内包括任何这样的光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域公知的有机化学的标准技术进行，例如，通过由光学活性原料合成或通过拆分外消旋形式。以上提及的活性可使用下文提及的标准实验室技术来评价。
应理解的是，以上某些式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐可以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，例如，水合形式。应理解的是，本公开包括所有这样的溶剂化的形式。
还应理解的是，某些式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐可以晶形存在并且呈现多晶型。本公开包括所有这样的形式。
术语“C1-4烷基”旨在指1-4个碳原子长度的饱和碳链，其可为直链或支链的。然而，提及个体烷基(例如，“丙基”)特定仅为直链形式，提及个体支链烷基(例如，叔丁基)特定仅为支链形式。 “C1-4烷基”的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基和叔丁基。相应地解释术语"C2-4烷基"和“C1-3烷基”。
术语“C1-3烷氧基”旨在指具有1-3个碳原子长度的饱和碳链的烷氧基，其可直链或支链的。然而，提及个体烷氧基例如“丙氧基”特定仅为直链形式，提及个体支链烷氧基例如异丙氧基特定仅为支链形式。“C1-3烷氧基”的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
术语“C1-3烷氧基-C2-4烷基”旨在指被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基。
术语“其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-”旨在指与其中1、2或3个氢原子被氟原子置换的C1-3烷基部分结合的亚甲基。“其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-”的非限制性实例包括2-单氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
术语“被氰基取代的C1-4烷基”旨在指被氰基取代的C1-4烷基。
术语“C3-6环烷基”旨在指3-元至6-元饱和环烷基。"C3-6环烷基"的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-4烷基羰基”旨在指被C1-4烷基取代的羰基。“C1-4烷基羰基”的非限制性实例包括乙酰、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、2-甲基丙酰基和3-甲基丁酰基。
通过R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成的术语"饱和的4-元至6-元杂环基环"旨在指饱和4-元、5-元或6-元杂环基环。该环可任选含有选自N、O和S的其它杂原子，其中所述N原子可被C1-3烷基任选取代。这样的饱和的4-元至6-元杂环基环的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉代和哌嗪基。
在其中“饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环”在N原子上被C1-3烷基取代的情况下，在可用的N原子上的任何氢原子可被C1-3烷基置换。可被C1-3烷基任选取代的“可用的”氮原子的非限制性实例为在哌嗪-1-基的4位的氮。
通过R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成的术语“不饱和的4-元至6-元杂环基环”旨在指不饱和的4-元、5-元或6-元杂环基环。该环可任选含有选自N、O和S的其它杂原子，其中所述N原子可被C1-3烷基任选取代。“不饱和的4-元至6-元杂环基环”的非限制性实例包括不饱和的5-元和6-元杂环基环。不饱和的4-元至6-元杂环基环的另外的非限制性实例包括咪唑基、吡唑基和噻唑基。
在一个实施方案中，至少一种实体选自式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐：
(IA)
其中X、R1、R2、R3、m、n和p的值可取在上文式(I)中定义的任何值。
式(I)和/或式(IA)中的X、R1、R2、R3、m、n和p可取的值的非限制性实例示于下文。这些值可与本文定义的任何定义、权利要求、方面和/或实施方案共同使用，以提供本公开的其它实施方案或权利要求，除非上下文不允许，所述变量基团定义的任何数字可彼此任意组合使用，以形成其它实施方案、方面和/或权利要求。
(i) m为1；
(ii) m为2；
(iii) n为0或1；
(iv) n为0；
(v) n为1；
(vi) n为2；
(vii) X为单键并且p为1；
(viii) X为氧原子并且p为2；
(ix) X为氧原子并且p为3；
(x) R1选自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基和甲酰基；
(xi) R1选自乙基、2-单氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和乙酰基；
(xii) R1选自乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和乙酰基；
(xiii) R1选自C1-4烷基；
(xiv) R1选自C1-3烷基；
(xv) R1选自甲基、乙基和丙基；
(xvi) R1为被1、2或3个氟原子任选取代的乙基；
(xvii) R1为乙基；
(xviii) R1为2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；
(xix) R1为2,2-二氟乙基；
(xx) R1为2,2,2-三氟乙基；
(xxi) R1选自C1-4烷基羰基；
(xxii) R1为乙酰基；
(xxiii) R2选自氢和C1-4烷基；
(xxiv) R2选自氢和C1-2烷基；
(xxv) R2为氢或甲基；
(xxvi) R2为氢；
(xxvii) R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；
(xxviii) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；
(xxix) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉代或哌嗪基环，其中在4位的氮原子被C1-3烷基任选取代；
(xxx) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代环，其中在4位的氮原子被C1-3烷基任选取代；
(xxxi) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基环；
(xxxii) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的不饱和的5-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；
(xxxiii) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成咪唑基环；
(xxxix) R3为氢、羟甲基或2-羟基乙基；
(xxxv) R3为氢或2-羟基乙基；和
(xxxvi) R3为2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为单键并且p为1，n为0或1。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为单键并且p为1，n为0或1，R2为氢。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为单键并且p为1，n为0或1，R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为单键并且p为1，n为0。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为单键并且p为1，n为0，R2为氢。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为氧并且p为3，n为0。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为氧并且p为3，n为0，R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中X为氧并且p为3，n为0，R1和R2与相邻的氮原子和碳原子共同组合形成吡咯烷基或咪唑基。
在本公开的一个实施方案中，提供一种式(I)或式(IA)的化合物，其中m为1，R3为2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自式(I)的化合物和/或式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其中：
n为0或1；
m为1；
p为1或3，条件是当X为氧时p为3，而当X为单键时p为1；
X为氧或单键；
R1选自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基和C1-4烷基羰基；
R2为氢；
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基，咪唑基或吗啉代环；
R3为氢或2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自式(I)的化合物和/或式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其中：
n为0；
m为1；
p为1；
X为单键；
R1选自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基和C1-4烷基羰基；
R2为氢；
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基，咪唑基或吗啉代环；
R3为氢或2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自式(I)的化合物和/或式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其中：
n为0；
m为1；
p为1；
X为单键；
R1为C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团；
R2为氢；和
R3为氢或2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自以下的实体：
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸；
2-((4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸；
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸；
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸；
3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)丙酸；
3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)丙酸；
2-(N-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)乙酸；
1-(3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸；
3-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)丙酸；
2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酸；
2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸；
1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸；
1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸；
及其药学上可接受的盐。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸及其药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中，提供(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸的药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸及其药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中，提供(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸及其药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中，提供(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自 (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的药学上可接受的盐的实体。
本发明的另一个方面为本文定义的任何实施方案，条件是一个或多个具体实施例(例如实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6等)单独地不相关。
如前面提及的，一些式(I)的化合物可呈现多晶型。通常已知可使用常规技术分析晶体材料，所述技术例如X-射线粉末衍射(下文中称为XRPD)分析、差示扫描量热法(下文中称为DSC)、热重分析(下文中称为TGA)、扩散反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法。这样的晶体材料的水含量可通过卡尔·费歇尔(Karl Fischer)分析来测定。
作为一个实例，实施例3的化合物呈现多晶型，本文中鉴定了三种晶形。
因此，本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形B。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形B，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=6.5°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形B，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=9.5°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形B，其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰，在约2θ=6.5°和9.5°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形B，其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰，在约2θ=6.5，9.5，10.1，10.9，13.9，15.2，16.5和16.8°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形B，其具有与在图5中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形A。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=7.9°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=12.4°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰，在约2θ=7.9°和12.4°。
根据本发明的另一方面，提供一种 (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰，在约2θ=7.9，10.9，12.4，13.1，14.7，15.7，16.3和17.0°。
根据本发明的另一方面，提供一种 (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其具有与在图6中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形E。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形E，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=8.2°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形E，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=11.6°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形E，其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰，在约2θ=8.2°和11.6°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形E，其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰，在约2θ=8.2，11.6，11.9，12.9，14.7，15.6，16.3和18.3°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形E，其具有与在图7中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
已发现实施例4的化合物也呈现多晶型，并且本文鉴定了一种晶形。
因此，本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形A。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=10.9°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰，在约2θ=12.3°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰，在约2θ=10.9°和12.3°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰，在约2θ=7.9，10.9，12.3，13.0，15.7，16.3，16.9和17.8°。
根据本发明的另一方面，提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形，晶形A，其具有与在图8中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
应理解的是，X-射线粉末衍射图案的2θ值在从一个机器到另一个机器或从一个样品到另一个样品可稍微变化，因此，本文引用的值不应解释为绝对值(参见Jenkins，R &Snyder，R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry(X-射线射线粉末衍射学引言)’ John Wiley & Sons 1996；Bunn，C.W. (1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H. P. & Alexander，L. E. (1974)，X-Ray DiffractionProcedures (X-射线衍射程序))。通常，在X-射线粉末衍射图中衍射角的测量误差例如为约正负0.1°的2θ，当考虑X-射线粉末衍射数据时，应考虑这种测量误差的程度。此外，应理解的是，强度可能波动，取决于实验条件和样品制备(优选的取向)。
在本发明的另一方面，提供一种晶形，其特征在于本文记载的XRD 2θ值，其中所述2θ值为正负0.1°的2θ。
还已知可得到具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图案，取决于测量条件(例如使用的设备或机器)。例如，峰的相对强度可受到超过30微米尺寸的晶粒和非单一纵横比的影响。技术人员也将认识到，反射的位置可受到坐落于衍射仪中的样品的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面性也可具有小的影响。因此，应理解的是，除非另外说明，否则上述本发明的晶形不局限于提供与在图5、6、7和8中显示的X-射线粉末衍射图案相同的X-射线粉末衍射图案的晶体，并且提供与在这些图中显示的实质上相同的X-射线粉末衍射图案的任何晶体均落入本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域技术人员能够判断X-射线粉末衍射图案的实质上相同。
在其中式(I)中X为单键并且p为0的情况下，式(I)的化合物可通过流程1显示的顺序制备：
流程1
其中m、n、R1、R2、R3如在式(I)中定义，R4选自C1-4烷基，Lg1、Lg2和Lg3基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团，例如，取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团，例如，对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，和卤素离去基团，例如，碘、溴或氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团，例如，酯，例如，甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
(步骤1)
式(1-3)的化合物可使用式(1-1)和式(1-2)的化合物通过标准烷基化反应来制备。例如，式(1-1)的化合物与碱(例如，NaH、KotBu或六甲基二硅基胺基钠)在合适的溶剂(例如，THF或DMF)中，在合适的温度(例如，0℃-20℃范围的温度)下反应，接着加入式(1-2)的化合物。可加热反应混合物，例如，在50℃-100℃范围的温度下，任选在催化量的碘化物盐(例如，碘化钾)存在下。
(步骤2)
式(1-4)的化合物可通过式(1-3)的化合物与胍或碳酸胍在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中，在升高的温度下(例如，在50℃-150℃范围的温度下)反应而制备。式(1-4)的化合物可作为盐分离。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-4)的化合物及其盐的实体。
(步骤3)
式(1-5)的化合物可通过式(1-4)的化合物与还原剂(例如，三乙基硼氢化锂或氢化铝锂)在合适的溶剂(例如，THF)中，在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-5)的化合物及其盐的实体。
(步骤4)
在其中Lg1为烃基磺酰氧基离去基团(例如，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基或2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基)的情况下，式(1-6)的化合物可通过式(1-5)的化合物与烃基磺酰卤(例如，2-均三甲基苯磺酰氯或2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基氯)在碱(例如，三烷基胺，例如二异丙基乙基胺、三乙胺或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)存在下，在合适的溶剂(例如，THF)中，在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-6)的化合物及其盐的实体。
(步骤5)
在其中Lg2为卤素原子(例如，氯或溴)的情况下，式(1-7)的化合物可如下制备：通过使式(1-6)的化合物与烃基磺酰溴或烃基磺酰氯在溴化锂或氯化锂存在下反应，例如，甲磺酰氯与氯化锂，在合适的溶剂(例如，THF)中，在合适的温度(例如，在10℃-40℃范围的温度)下，接着在合适的溶剂(例如，二氯甲烷或THF)中，在环境温度下(例如，在10℃-40℃范围的温度下)，用酸(例如，HCl在二氧杂环己烷中)处理。
或者，在其中Lg2为烃基磺酰氧基离去基团(例如，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或均三甲基苯磺酰氧基)的情况下，式(1-7)的化合物可通过式(1-6)的化合物与烃基磺酰卤(例如，2-均三甲基苯磺酰氯)在碱(例如，三烷基胺，例如，二异丙基乙基胺或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如，THF)中，在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-7)的化合物及其盐的实体。
(步骤6)
式(1-9)的化合物可通过式(1-7)的化合物与式(1-8)的化合物在碱(例如，碳酸氢钾或碳酸氢钠)存在下，任选与碘化钾或碘化钠在合适的溶剂(例如，乙腈)中，在0℃-100℃范围的温度下反应而制备。步骤5可连续接着步骤6，而没有分离式(1-7)的化合物。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-9)的化合物及其盐的实体。
(步骤7)
式(1-10)的化合物可通过式(1-9)的化合物与过量的适当的胺或氨基醇(其中氨基醇可任选其醇基团被保护)在合适的溶剂(例如，丙腈、丁醇、苯甲醚、氯苯或1,4-二氧杂环己烷)中，在三氟乙酸存在下，在升高的温度下(例如，在50℃-200℃范围的温度下)反应而制备，使用常规的或微波加热。
在一个实施方案中，提供至少一种选自如本文定义的式(1-10)的化合物及其盐的实体。
(步骤8)
式(I)的化合物可通过除去羧酸部分的保护基团而制备。在其中PG1为C1-4烷基的情况下，PG1可通过在碱(例如，氢氧化钠水溶液)存在下，在0℃-40℃范围的温度下的水解反应而除去。在其中PG1为叔丁基的情况下，PG1可通过在酸(例如0.1 N-10 N盐酸或三氟乙酸)存在下，在0℃-100℃范围的温度下的水解而除去。
在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下，保护基团也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
或者，式(I)的化合物可通过流程2显示的顺序制备：
流程2
其中m、n、R1、R2、R3如在式(I)中定义，R4选自C1-4烷基，并且Lg1和Lg3基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团，例如，取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团，例如，对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，和卤素离去基团，例如，碘、溴和氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团，例如，酯，例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
(步骤1)
式(2-2)的化合物可通过与流程1的步骤1类似的方法制备。
(步骤2)
式(2-3)的化合物可通过与流程1的步骤2类似的方法制备。
(步骤3)
式(2-4)的化合物可通过与流程1的步骤4类似的方法制备。
(步骤4)
式(2-5)的化合物可通过与流程1的步骤7类似的方法制备。
(步骤5)
式(2-6)的化合物可通过式(2-5)的化合物与还原剂(例如阮内镍)在合适的溶剂混合物(例如，吡啶、乙酸和水)中，在合适的温度(例如，在20℃-50℃范围的温度)下反应而制备。
(步骤6)
式(2-7)或(1-10)的化合物可通过式(2-6)的化合物与式(1-8)的适当的胺化合物在技术人员公知的还原胺化条件下反应而制备。例如，还原胺化可使用合适的还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠)，在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)和酸例如(像乙酸)中，在活化的分子筛存在下进行，或者通过使用NaBH4在合适的溶剂(例如，甲醇)中进行。
(步骤7)
式(I)的化合物可通过与流程1的步骤8类似的方法制备。
在一个实施方案中，提供至少一种选自式(2-3)的化合物及其盐的实体。在一个实施方案中，提供至少一种选自式(2-4)的化合物及其盐的实体。在一个实施方案中，提供至少一种选自式(2-5)的化合物及其盐的实体。在一个实施方案中，提供至少一种选自式(2-6)的化合物及其盐的实体。
使用技术人员公知的标准脱保护条件，掺入到式(2-7)或式(1-10)的化合物中的任选的保护基团可在合成中任何方便的时间点除去。式(2-7)的化合物和式(1-10)的化合物可作为盐分离。
在其中式(I)中X为氧并且p为2或3的情况下，式(I)的化合物可通过如下所示的流程3-1和3-2显示的顺序制备：
流程3-1
其中m、n、R1和R2如在式(I)中定义，p为2或3，R4选自C1-4烷基，Lg1、Lg4和Lg5基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团，例如，取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团，例如，对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，和/或卤素离去基团，例如，碘、溴和氯离去基团。Pg5基团选自用于羟基的保护基团，例如，三烷基甲硅烷基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基。
(步骤1和2)
式(3-3)的化合物可通过本领域技术人员已知的常规的方法制备。例如，式(3-1)的苯甲醛化合物可与式(3-2)的化合物在碱(例如，碳酸氢钾)存在下，在合适的溶剂(例如，DMF)中，在环境温度下反应，接着用还原剂(例如，硼氢化钠)在合适的溶剂(例如，醇，例如，甲醇或乙醇，或醚，例如，THF)中，在0℃-40℃范围的温度下还原产物，得到式(3-3)的化合物。
(步骤3)
式(3-3)的化合物中的羟基可转化为本领域技术人员公知的常规的离去基团，例如，取代或未取代的烃基磺酰氧基离去基团，例如，对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和均三甲基苯磺酰氧基，或卤素离去基团，例如，碘、溴和氯离去基团，得到式(3-4)的化合物。
(步骤4)
式(3-5)的化合物可使用式(3-4)和式(1-1)的化合物通过标准烷基化反应而制备，如在流程1的步骤1中显示的。例如，式(1-1)的化合物与碱(例如，NaH)在合适的溶剂(例如，THF或DMF)中，在合适的温度(例如，在0℃-20℃范围的温度)下反应，接着加入式(3-4)的化合物。可将反应混合物加热，例如，在50℃-100℃范围的温度下，任选在催化量的碘化物盐(例如，KI)存在下。
(步骤5)
式(3-6)的化合物可通过式(3-5)的化合物与胍或碳酸胍在合适的溶剂(例如，甲醇或乙醇)中，在升高的温度下(例如，在50℃-150℃范围的温度下)反应而制备。式(3-6)的化合物可作为盐分离。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如在流程3-1中定义的式(3-6)的化合物及其盐的实体。
(步骤6)
式(3-6)的化合物的保护基团Pg5可用适当的脱保护剂除去。在其中Pg5为三烷基甲硅烷基的情况下，式(3-6)的化合物可与酸(例如，盐酸)在甲醇中，在0℃-40℃范围的温度下反应，得到式(3-7)的化合物。
(步骤7)
在其中Lg1为烃基磺酰氧基离去基团的情况下，式(3-8)的化合物可通过式(3-7)的化合物与烃基磺酰卤(例如，2-均三甲基磺酰氯)在碱(例如，三烷基胺，例如，二异丙基乙基胺或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如，THF)中，在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如在流程3-1中定义的式(3-8)的化合物及其盐的实体。
(步骤8)
在其中Lg5为烃基磺酰氧基离去基团的情况下，式(3-9)的化合物可通过式(3-8)的化合物与烃基磺酰卤(例如，甲磺酰氯)在合适的溶剂(例如，THF)中，在环境温度下(例如，在10℃-40℃范围的温度下)反应而制备。式(3-9)的化合物还可通过式(3-8)的化合物与卤化剂(例如，溴化锂或氯化锂)在烃基磺酰溴或烃基磺酰氯存在下，在合适的溶剂(例如，THF)中，在环境温度下(例如在10℃-40℃范围的温度下)反应而制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如在流程3-1中定义的式(3-9)的化合物及其盐的实体。
流程3-2
其中m、n、R1、R2和R3如在式(I)中定义，p为2或3，Lg1基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团，例如，取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团，例如，对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，和卤素离去基团，例如，碘、溴和氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团，例如，酯，例如，甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
(步骤9)
式(3-10)的化合物可通过式(3-9)的化合物与式(1-8)的化合物在碱(例如，碳酸氢钾或碳酸氢钠)存在下，任选与碘化钾或碘化钠，在合适的溶剂(例如，乙腈)中，在0℃-100℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(3-10)的化合物及其盐的实体。
(步骤10)
式(3-11)的化合物可通过式(3-10)的化合物与过量的适当的胺或氨基醇(其中氨基醇可任选其醇基团被保护)在合适的溶剂(例如，丙腈、丁醇或1,4-二氧杂环己烷)中，在三氟乙酸存在下，在升高的温度下(例如，在50℃-200℃范围的温度下)反应而制备，使用常规的或微波加热。
在一方面，提供如本文定义的式(3-11)的化合物及其盐。
(步骤11)
式(I)的化合物可通过在碱(例如，氢氧化钠水溶液)存在下，在0℃-40℃范围的温度下除去羧酸部分的保护基团而制备。在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下，其也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
或者，式(I)的化合物可通过流程4显示的顺序制备：
流程4
其中m、n、R1、R2和R3如在式(I)中定义，p为2或3，Lg1和Lg5基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团，例如，取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团，例如，对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，和卤素离去基团，例如，碘、溴和氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团，例如，酯，例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。Pg5基团选自用于羟基的保护基团，例如，三烷基甲硅烷基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基。
(步骤1)
式(4-1)的化合物可通过与流程3-1的步骤7类似的方法制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-1)的化合物及其盐的实体。
(步骤2)
式(4-2)的化合物可通过与流程3-2的步骤10类似的方法制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-2)的化合物及其盐的实体。
(步骤3)
在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基不被保护的情况下，羟基可通过式(4-2)的化合物与乙酸酐或乙酰氯在碱(例如，三烷基胺，例如，二异丙基乙基胺或三乙胺)和催化量的N,N-二甲基-4-氨基吡啶存在下，在合适的溶剂(例如，THF)中，在合适的温度(例如，在10℃-40℃范围的温度)下反应而被保护，接着使用适当的脱保护剂使保护基团Pg5脱保护。在其中Pg5为三烷基甲硅烷基的情况下，中间体可与四丁基氟化铵在THF中在0℃-40℃范围的温度下反应，得到式(4-3)的化合物。
或者，在R3不含游离羟基的情况下，式(4-3)的化合物可通过与流程3-1的步骤6类似的方法制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-3)的化合物及其盐的实体。
(步骤4)
式(4-4)的化合物可通过与流程3-1的步骤8类似的方法制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-4)的化合物及其盐的实体。
(步骤5)
式(4-6)的化合物可通过与流程3-2的步骤9类似的方法制备。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-6)的化合物及其盐的实体。
(步骤6)
式(I)的化合物可通过在碱(例如，氢氧化钠水溶液)存在下，在0℃-40℃范围的温度下除去羧酸部分的保护基团而制备。在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下，其也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
在其中R3中的羟基被保护的情况下，这样的保护基团可为例如烷基酯基团、基于硅的保护基团或基于苄基的保护基团。
在一个实施方案中，这些化合物的原料，式(1-10)、式(2-5)、式(2-6)、式(2-7)、式(3-11)或下式的化合物，的R3中的这样的羟基可通过基于硅的保护基团或基于苄基的保护基团而被保护：
基于硅的保护基团可为三(C1-4烷基)甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。在一个实施方案中，R3为叔丁基二甲基甲硅烷基。
在一个实施方案中，R3中的这样的羟基可通过乙酰基而被保护，在每一个流程中，乙酰基可在最后的步骤中在碱性条件下除去。
式(1-8)的化合物可为市售可得的或可通过本领域技术人员已知的常规的方法制备。例如，当R2为氢或C1-4烷基时，式(1-8)的化合物可根据流程5-1制备：
流程5-1
其中n、R1和R2如在式(I)中定义，Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团，例如，酯，例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
式(1-8)的化合物可通过式(5-1)的化合物与式(5-2)的化合物在碱(例如，三烷基胺，例如，三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，在合适的溶剂(例如，THF、乙腈或二氯甲烷)中，和在合适的温度(例如，在10℃-40℃范围的温度)下反应而制备。
或者，式(1-8)的化合物可通过保护式(5-3)的羧酸而制备，其为市售可得的或可通过本领域技术人员已知的常规的方法制备。当n为1时，式(1-8)的化合物可通过以下流程5-2中的烷基化反应而制备：
流程5-2
其中R1和R2如在式(I)中定义，Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团，例如，酯，例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
式(5-4)的化合物可与式(5-2)的化合物在合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)中反应，得到式(1-8)的化合物。
或者，式(I)的化合物可通过流程6显示的顺序制备：
流程6
其中m、n、R1、R2和R3如在式(I)中定义，R4选自C1-4烷基，Lg1和Lg2基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团，例如，取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团，例如对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，和卤素原子，例如碘、溴或氯。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团，例如，酯，例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。Hal为溴或碘。
(步骤1)
式(6-3)的化合物可使用式(6-1)的化合物与式(6-2)的化合物在碱(例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)存在下，任选与碘化钾或碘化钠在合适的溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)中，在例如0℃-100℃范围的温度下，通过标准N-烷基化反应而制备。
在本公开的一个实施方案中，提供至少一种选自如在流程6中定义的式(6-3)的化合物及其盐的实体。
(步骤2)
式(6-5)的化合物可通过式(6-3)的化合物与式(6-4)的化合物之间的Heck反应而制备。反应可使用钯催化剂(例如Pd(OAc)2或1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)、碱(例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或二环己基甲基胺)和铵盐(例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵)进行。反应可在合适的溶剂(例如四氢呋喃或二甲基乙酰胺)中，在例如50℃-150℃范围的温度下实施。
在本公开的一方面，提供至少一种选自如在流程6中定义的式(6-3)的化合物及其盐的实体。
(步骤3)
式(6-6)的化合物可通过与流程1的步骤2类似的方法制备。
(步骤4)
式(6-7)的化合物可通过与流程1的步骤4类似的方法制备。
(步骤5)
式(6-8)的化合物可通过与流程1的步骤7类似的方法制备。
(步骤6)
式(I)的化合物可通过与流程1的步骤8类似的方法制备。在R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下，其也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
应认识到，在本文提及的一些反应中，可需要或期望保护化合物中的任何敏感基团。需要或期望保护的情况和用于保护的合适的方法为本领域技术人员已知的。常规的保护基团可根据标准实践来使用(其说明参见T.W. Green，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基的基团，可期望在本文提及的一些反应中保护这些基团。
本文描述的化合物可为用于制备式(I)化合物的有用的中间体，并且可作为游离碱/酸或作为盐分离。因此，在本公开的某些方面和实施方案中，提供本文描述的中间体或其盐，其中对于所述中间体描述的任何变量基团可取在本文中结合该基团描述的任何值。
合适的式(I)化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例包括式(I)化合物的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、天冬酰胺或谷氨酰胺。合适的式(I)化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例也包括式(I)化合物的碱加成盐，例如，与无机碱或有机碱的碱加成盐，所述碱例如，钠盐、钾盐、甲基胺或2-氨基乙醇。
至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可以前药形式给予，即，在人或动物体中分解以释放本公开的化合物或盐的化合物。前药可用于改变至少一种本公开的实体的物理性质和/或药代动力学性质。当至少一种本公开的实体含有至少一个可连接至少一个改性基团的合适的基团和/或取代基时，可形成前药。前药的非限制性实例包括体内可裂解的酰胺衍生物，其例如可在至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体中的至少一个氨基处形成。
因此，当通过有机合成可用时并且当通过裂解其前药在人或动物体内可用时，本公开包括前文定义的那些式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。因此，本发明包括通过有机合成手段生产的那些式(I)的化合物，以及通过前体化合物的代谢在人或动物体中产生的这种化合物，也就是，式(I)的化合物可为通过合成方法生产的化合物或通过代谢方法生产的化合物。
式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药的非限制性实例为基于合理的医学判断适合给予人或动物体而没有不期望药理学活性并且没有过度毒性的物质。
例如，在以下文件中已描述前药的各种形式：
a) Methods in Enzymology(酶学方法)，第42卷，第309-396页，K. Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b) Design of Pro-drugs(前药的设计)， H. Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和发展教科书)，Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard编辑，第5章 “Design and Application of Pro-drugs (前药的设计和应用)”，H. Bundgaard，第113-191页(1991)；
d) H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(先进的药物递送综述)，8，1-38 (1992)；
e) H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285 (1988)；
f) N. Kakeya等人，Chem. Pharm. Bull.，32，692 (1984)；
g) T. Higuchi和V. Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems (作为新的递送***的前药)”，A.C.S. Symposium Series，第14卷；和
h) E. Roche (编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆的载体)”，Pergamon Press，1987。
具有氨基的式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药的非限制性实例为其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺的非限制性实例包括与C1-10烷酰基(例如，乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、取代的苯甲酰基和取代的苯基乙酰基)形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的非限制性实例包括氨基甲基、N烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式(I)化合物的体内效果可部分通过在给予式(I)的化合物之后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如前所述，式(I)化合物的体内效果还可通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
根据本公开的一个实施方案，提供一种药物组合物，所述组合物包含至少一种选自前文定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。药物组合物可用于治疗癌症。组合物可为以下形式：适合口服给予，例如，作为片剂或胶囊；适合胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌注)，作为无菌溶液、混悬液或乳液；适合局部给予，例如，作为软膏或膏霜；或适合直肠给予，例如，作为栓剂。
至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体也可作为用于吸入的气雾剂给予。气雾剂(例如，喷剂、气溶胶、干粉制剂等)可任选作为含水溶液或混悬液配制，或者作为由加压包装(通过利用例如液化的推进剂的加压的计量的吸入器)递送的气溶胶。还可使用干粉制剂。适用于吸入的气溶胶可为混悬液或溶液，并且通常含有至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体和任何合适的推进剂，例如，含氟碳或含氢的氯氟碳或其混合物。例如，其可含有氢氟烷烃例如1,1,1,2-四氟乙烷、七氟烷烃(HFA)例如1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷，或其混合物。气溶胶可任选含有本领域技术人员公知的另外的制备赋形剂，例如表面活性剂(例如，油酸或卵磷脂)和助溶剂(例如，乙醇)等。例如，气溶胶制剂可使用称为“TURBUHALER
对于口服给予，至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可与至少一种佐剂和/或载体混合，随后压缩为片剂，所述佐剂和/或载体例如选自：乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，明胶或聚乙烯基吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果期望包衣的片剂，如上所述制备的核可涂布有浓缩的糖溶液，该浓缩的糖溶液可含有例如***胶、明胶、滑石和二氧化钛。或者，片剂可涂布有溶解于容易挥发的有机溶剂中的合适的聚合物。
为了制备软明胶胶囊，至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可与例如植物油或聚乙二醇混合。使用用于片剂的任一种以上提及的赋形剂，硬明胶胶囊可含有至少一种实体的颗粒。至少一种本公开的实体的液体或半固体制剂可填充至硬明胶胶囊中。用于口服施用的液体制剂可为糖浆剂或混悬剂形式，例如，含有至少一种本公开的实体的溶液剂，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精、作为增稠剂的羧甲基纤维素和/或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可以5 mg/m2-5000mg/m2动物的身体面积范围(即，约0.1 mg/m2-100 mg/kg范围)的单位剂量给予对象(例如温血动物)，并且这可提供治疗有效剂量。剂量基于式(I)化合物的重量报道。单位剂型(例如片剂或胶囊)通常含有例如1 mg-250 mg范围的活性成分，例如，式(I)的化合物。例如，可采用在1 mg/kg-50 mg/kg范围的日剂量。然而，日剂量必然根据治疗的宿主、给予的具体途径和待治疗的疾病的严重性而变。因此 最优剂量可由治疗任何具体患者的医师来决定。
关于给予途径和剂量方案的其它信息，请读者参考Comprehensive MedicinalChemistry (Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中的第25.3章。
在本申请的情境中，术语"治疗"也包括"预防"，除非有明确的相反指示。术语"治疗的"和"治疗地"应相应地解释。
本文使用的术语“治疗”旨在具有其处理疾病以完全或部分减轻其症状中的一种、一些或全部，或者校正或补偿潜在的病理学的通常的日常含义。
本文使用的术语“预防”旨在具有其通常的日常含义，并且包括初级预防(以防止疾病发展)和二级预防(其中疾病已发展并且患者被暂时或永久保护免于疾病加重或恶化或发展与疾病相关的新的症状)。
至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可为TLR7的体外有效活化剂。因此，至少一种本公开的实体可预期在治疗或预防单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况中为潜在有用的物质。例如，在以下段落1-8中列举的以下非限制性疾病和病况可使用本公开的化合物治疗。
1. 呼吸道：气道的梗阻性疾病，包括：哮喘，包括支气管、过敏性、内在的、外在的、运动诱导的、药物诱导的(包括阿司匹林和NSAID-诱导的)和灰尘诱导的哮喘(间歇的和持久的，和各种严重程度的)，以及气道高反应性的其它病因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性和嗜酸细胞性支气管炎；气肿；支气管扩张；囊纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化并发性抗肿瘤治疗和慢性感染，包括肺结核和曲霉病和其它真菌感染；肺移植的并发症；肺脉管***的脉管炎和血栓形成病症，和肺高血压；镇咳活性，包括治疗与气道的炎性病况和分泌病况相关的慢性咳嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和呼吸道融合病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒所致的感染；
2. 皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和延迟类型的过敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化性萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤类肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎病、毒性红斑、皮肤性嗜曙红细胞增多、斑秃、男性性秃发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、Weber-Christian综合征、多形性红斑；蜂窝织炎，感染性和非感染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性病变；药物诱导的病症，包括固定性药疹；
3. 眼睛：眼睑炎；结膜炎，包括常年性和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫性、退行性或炎性病症；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
4. 泌尿生殖器的：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质)膀胱炎和亨纳溃疡；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；外阴***炎；佩罗尼病；***机能障碍(男性和女性二者)；
5. 同种异体移植排斥：在例如移植肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜后或在输血后的急性和慢性排斥；或慢性移植物抗宿主病；
6. 其它自身免疫和过敏性病症，包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、***性红斑狼疮、多发性硬化、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和Sazary综合征；
7. 肿瘤学：治疗癌症，包括膀胱、头颈、***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、结直肠、胃、皮肤、肾、肾脏、食道、肝脏、子宫、骨、甲状腺、大脑、胆管和脑的肿瘤和影响骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生***的恶性肿瘤、例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发和肿瘤伴随综合征；和
8. 感染疾病：病毒疾病，例如生殖器疣、寻常性疣、跖疣、乙肝、丙肝、单纯疱疹病毒、***、天花、人免疫缺陷病毒(HIV)、人***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感；细菌疾病，例如肺结核和鸟分支杆菌疾病、麻风；其它感染疾病，例如真菌疾病、衣原体、念珠菌、曲霉菌、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
预期对于本文提及的治疗或预防方法，将至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体给予哺乳动物，例如人。类似地，对于至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体在治疗或预防本文提及的疾病或医学病况中的用途，预期将至少一种实体给予哺乳动物，例如人。
根据本公开的另一方面，因此提供用作药物的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
根据本公开的另一方面，提供用于治疗或预防通过TLR7介导的疾病的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。在本公开的一个实施方案中，所述通过TLR7介导的疾病为癌症。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还预期用于治疗或预防转移、肿瘤复发和肿瘤伴随综合征。
在本公开的另一实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。在本公开的一个实施方案中，所述通过TLR7介导的疾病为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。
根据本公开的另一方面，提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于制备用于治疗或预防通过TLR7介导的疾病的药物的用途。在本公开的一个实施方案中，所述通过TLR7介导的疾病为癌症。在本公开的另一实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。在本公开的一个实施方案中，所述通过TLR7介导的疾病为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。
根据本公开的另一方面，提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。在本公开的一个实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。
根据本公开的另一方面，提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于制备用于治疗或预防哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病的药物的用途。
在本公开的一方面，提供用于治疗癌症的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
根据本公开的另一方面，提供一种使用至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于治疗或预防癌症的方法。因此提供一种治疗或预防需要这种治疗或预防的对象(例如温血动物，进一步例如人)的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。在本公开的一个实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。
根据本公开的另一方面，提供一种使用至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于治疗或预防哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病的方法。
根据本公开的另一方面，提供一种治疗或预防患有其中TLR7的激活有益的疾病的人的方法，所述方法包括给予有需要的人治疗有效量的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体的步骤。在本公开的一个实施方案中，其中TLR7的激活有益的疾病为癌症。在本公开的另一实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。在本公开的一个实施方案中，其中TLR7的激活有益的疾病为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为膀胱癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为头颈癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为***癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为乳腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为肺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为子宫癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为胰腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为肝癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为肾癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为卵巢癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为结肠癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为胃癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为皮肤癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为骨癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为甲状腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为胆管癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为大脑肿瘤。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为恶性骨髓瘤癌症。
在本文描述的任何方面或实施方案中，癌症可为淋巴组织增生肿瘤。
本文定义的抗癌治疗或预防可作为单一治疗施用，或者除了本公开的化合物以外，还可包括常规的手术或放疗或化疗。
这样的常规的手术可在用本发明的化合物治疗之前或之后施用。
这样的放疗可与用本发明的化合物治疗并存、同时、序贯或单独给予，并且可包括使用放射性物质(例如放射性标记的单克隆抗体)的外部光束辐射治疗、内部辐射治疗或全身放射治疗中的一种或多种。
在本发明的另一方面，提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放疗的用于治疗癌症的组合。
在本发明的另一方面，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与有效量的放疗联用。
这样的化疗可与用本发明的化合物治疗并存、同时、序贯或单独给予，并且可包括以下非限制性种类的抗肿瘤剂中的一种或多种：
(i) 用于医学肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、miriplatin、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、苯达莫司汀、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂例如5-氟尿嘧啶等氟嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和嘌呤类似物例如氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像多柔比星、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、氨柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱，像长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类，像泰素和泰索帝和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii) 细胞抑制剂，例如抗***类(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄性激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、防止雄性激素受体的核移位及其与DNA或辅助活化剂蛋白质结合的雄性激素受体拮抗剂MDV3100或ARN-509、CYP17A1的抑制剂例如阿比特龙(ZYTIGA)和雄性激素受体功能和CYP17A1的混合抑制剂例如TOK-001 (galeterone)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂例如非那雄胺；
(iii) 抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂，像4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J. Med. Chem.，2004，47，6658-6661)和博舒替尼(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或类肝素酶的抗体；
(iv) 生长因子功能的抑制剂：例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux、C225]和Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology(肿瘤学/血液学的重要综述)，2005，第54卷，第11-29页)公开的任何生长因子抗体或生长因子受体抗体；这样的抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI 774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、tipifarnib (R115777)、BRAF抑制剂(Vemurafenib)和lonafarnib (SCH66336))、通过MEK(例如，Selumetinib)和/或AKT激酶介导的细胞信号转导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如ZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v) 抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的效果的那些[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AVASTIN)和例如，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212内的实施例240)、化合物例如在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生成抑制因子)]；
(vi) 血管破坏剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii) 内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan (ZD4054)或阿曲生坦；
(viii) 反义疗法，例如针对以上列举的靶标的那些，例如ISIS 2503，一种抗-ras反义物；
(ix) 基因治疗方法，包括例如代替异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT的方法(基因定向酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；和
(x) 免疫疗法方法，包括例如抑制免疫检查点的方法，例如抗-CTLA4抗体ipilimumab (Yervoy)、抗CTLA4抗体(MEDI-1123)、抗PD1抗体(BMS-936558或MK3475)或抗PDL1抗体(BMS-936559)，刺激免疫反应的方法，例如抗-CD40抗体(HCD-122)、抗OX-40抗体或抗4-1BB抗体(BMS-663513或PF-05082566)，诱导凋亡的方法，例如抗-TRAIL抗体(AMG-951)、抗TRAIL-R1抗体(HGS-ETR1)或抗TRAIL-R2抗体(AMG-655)，提高患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子(例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗基因型抗体的方法，降低免疫抑制细胞(例如调节T细胞、骨髓衍生的抑制细胞或表达IDO (吲哚胺2,3,-脱氧酶)的树突细胞)的功能的方法和使用由衍生自肿瘤相关抗原(例如NY-ESO-1、MAGE-3、WT1或HeR2/neu)的蛋白质或肽组成的癌症疫苗的方法。
根据本公开的另一方面，提供一种药物产物，所述产物包含至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体和至少一种本文定义的另外的抗肿瘤物质，用于联合治疗癌症。
根据本公开的该方面，提供一种药物产物，所述产物包含至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和至少一种本文定义的另外的抗肿瘤物质，用于联合治疗癌症。
根据本公开的该方面，提供一种药物产物，所述产物包含至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和至少一种另外的抗肿瘤物质，用于联合治疗癌症。
根据本公开的该方面，提供一种适用于治疗癌症的组合，所述组合包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和至少一种选自在以上(i)-(ix)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂。
根据本发明的该方面，提供一种适用于治疗癌症的组合，所述组合包含如前文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和任一种在以上(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂。
因此，在本公开的另一方面，提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用。
因此，在本发明的另一方面，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂联用。
在一个实施方案中，提供一种组合，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和吉西他滨，用于治疗癌症。
在一个实施方案中，提供一种组合，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和抗CTLA4抗体(例如YervoyMEDI-1123)，用于治疗癌症。
在一个实施方案中，提供一种组合，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和抗PDL1抗体(例如BMS-936559)，用于治疗癌症。
本文中，当使用术语“联用”时，应理解的是指同时、单独或序贯给予。在一个实施方案中，“联用”指同时给予。在另一实施方案中，“联用”指单独给予。
在另一实施方案中，“联用”指序贯给予。当序贯或单独给予时，延迟给予第二组分不应例如失去联用的有益效果。
根据本公开的另一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其与选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用，与至少一种药学上可接受的稀释剂或载体结合。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用，与药学上可接受的稀释剂或载体结合。
根据本公开的另一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用，与至少一种药学上可接受的稀释剂或载体结合，用于治疗癌症。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用，与药学上可接受的稀释剂或载体结合，用于治疗癌症。
根据本公开的另一特征，提供与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体在制造用于温血动物(例如人)癌症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用，与药学上可接受的稀释剂或载体结合，用于治疗癌症。
根据本公开的另一特征，提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用，用于治疗温血动物(例如人)癌症。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用，用于治疗温血动物(例如人)癌症。
因此，在本公开的另一特征中，提供一种治疗治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)癌症的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用。
根据本公开的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用。
根据本公开的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)在第一单位剂型中的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体；
b)在第二单位剂型中的至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂；和
c) 用于含有至少所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本公开的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其与至少一种另外的抗肿瘤剂联用。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)在第一单位剂型中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)在第二单位剂型中的选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂；和
c) 用于含有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与另外的抗肿瘤剂联用。
根据本公开的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)在第一单位剂型中的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体；
b)在第二单位剂型中的至少一种第二抗肿瘤剂；和
c) 用于含有所述第一和第二剂型的容器装置。
在本公开的一方面，至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可用作疫苗佐剂。
作为本公开的另一方面，提供至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其用作疫苗佐剂。
作为本公开的另一方面，提供至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体作为疫苗佐剂在制造用于治疗疾病或病况的疫苗中的用途。
本公开还提供一种治疗或降低疾病或病况的风险的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的疫苗和至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
本公开还提供一种提高患者对疫苗的反应的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的疫苗和至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
实验程序(化学合成和生物学测定)
在以下描述的实验程序中，可能使用以下缩写：
“EtOAc”=乙酸乙酯；“min(s)”=分钟；“THF”=四氢呋喃；“DMF”=N,N-二甲基甲酰胺；“NaH”=氢化钠；“M”=mol/L；“h”=小时；“氨基硅胶”=使用表面被氨基丙基改性的二氧化硅的快速柱层析法(HiFlash Column Amino 40 µM 60 A；目录号W091、W092或W093，填充有表面被氨基丙基改性的硅胶，购自Yamazen Science，Inc)；“DMSO”=二甲基亚砜；“Mes”=均三甲苯基；“Ms”=甲磺酰基；“sat.”=饱和水溶液；“RT”=室温；“LC-MS”=液相色谱法与质谱法；“m/z”=测量的质量与电荷比率；“M”=摩尔浓度；“EtOH”=乙醇。除非另外说明，否则质子核磁共振数据(“1H NMR”)通常在300-500 MHz下使用氘化的DMSO得到。用于1H NMR的缩写有：“s”=单峰，“d”=双峰；“t”=三重峰；“q”=四重峰；“m”=多重峰；“dd”=二双峰；“br s”=宽的单峰；“dt”=双三重峰，“td”=三双峰等。
使用Phenomenex GeminiTM C18 5 μm柱进行制备型反相HPLC (“RPHPLC”)，使用在0.1% NH3水溶液中的CH3CN作为洗脱液。收集流分，接着在例如220或254 nm波长下通过UV光谱法检测。
实施例
实施例1
(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸
如以下描述的制备标题化合物：
(i) 3-甲氧基-4-(2-(甲氧基羰基)-3-氧代丁基)苯甲酸甲酯
在0℃下，经10分钟，向乙酰乙酸乙酯(4.4 mL)在THF (60 mL)中的溶液中分批加入NaH (60%，在矿物油中，1.5 g)。随后将混合物搅拌10分钟。随后，加入4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.5 g)在THF (40 mL)中的溶液，将混合物加热至70℃，搅拌15小时。随后将混合物倒入冰/水(300 mL)中，搅拌30分钟。所得到的含水混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，干燥，真空浓缩，以提供粗产物。以相同的规模重复反应。将两个批次的粗产物合并，通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(15 g)；1H NMR (300MHz，CDCl3) δ= 7.48 (1H，dd)，7.45 (1H，d)，7.24 (1H，d)，4.05 (2H，q)，3.95 (1H，dd)，3.86 (3H，s)，3.84 (3H，s)，3.10 (1H，dd)，3.00 (1H，dd)，2.17 (3H，s)，1.09 (3H，t)。
(ii) 4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向得自步骤(i)的产物(9.0 g)在EtOH (60 mL)中的溶液中加入碳酸胍(7.2 g)，随后将混合物在80℃下加热15小时。冷却后，通过过滤收集所得到的固体。随后将该固体悬浮于水中，通过过滤收集。固体随后用EtOAc洗涤，干燥，得到无色固体状的子标题化合物(5.8 g)，可无需进一步纯化而使用；1H NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ=10.78 (1H，s)，7.46(1H，d)，7.45 (1H，s)，6.98 (1H，d)，6.42 (2H，s)，3.89 (3H，s)，3.83 (3H，s)，3.61 (2H，s)，1.93 (3H，s)；LC-MS：m/z 304。
(iii) 2-氨基-5-(4-(羟甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇
经5分钟，向得自步骤(ii)的产物(5.0 g)在THF (25mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂(93 mL)，将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。向混合物中加入水(60 mL)和2M-盐酸(40 mL)。通过蒸发除去有机溶剂。加入2M-盐酸(16 mL)，将混合物在室温下搅拌4小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，在50℃下真空干燥，得到白色固体状的子标题化合物(4.7 g)；1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)；10.76 (1H，br s)，6.89 (1H，s)，6.77-6.70 (2H，m)，6.30 (2H，br s)，5.10 (1H，t)，4.42 (2H，d)，3.79 (3H，s)，3.51 (2H，s)，1.91 (3H，s)。
(iv) 2-氨基-5-(4-(羟甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯
向二异丙基乙基胺(5.5 mL)和得自步骤(iii)的产物(6.1 g)在THF (200 mL)中的混悬液中加入2-均三甲基苯磺酰氯(7.2 g)，将混合物回流搅拌12小时。所得到的混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到白色固体状的子标题化合物(8.6 g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.92 (2H，s)，6.86 (1H，s)，6.77 (2H，s)，4.67 (2H，br s)，4.64 (2H，d)，3.82(3H，s)，3.81 (2H，s)，2.57 (6H，s)，2.29 (3H，s)，2.21 (3H，s)，1.81 (1H，t)。
(v) 2-氨基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯
向氯化锂(0.74 g)和得自步骤(iv)的产物(4.0 g)在THF (45 mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(1.4 mL)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状的粗产物，其无需进一步纯化用于下一个反应；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.91 (2H，s)，6.83 (1H，s)，6.81-6.74 (2H，m)，4.69(2H，br s)，4.54 (2H，s)，3.82 (3H，s)，3.80 (2H，s)，2.54 (6H，s)，2.29 (3H，s)，2.24(3H，s)。
(vi) 2-(乙基氨基)乙酸乙酯
向N-乙基甘氨酸(2.0 g)在EtOH (15 mL)中的溶液中加入硫酸(3 mL)，将混合物回流搅拌9小时。将混合物冷却至室温，用5M-氢氧化钠和饱和碳酸氢钠水溶液中和。溶液用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。得到浅黄色油状的子标题化合物(1.4 g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；4.17 (2H，q)，3.38 (2H，s)，2.63 (2H，q)，1.25 (3H，t)，1.10 (3H，t)。
(vii) 2-((4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸乙酯
向碳酸氢钾(410 mg)、碘化钾(49 mg)和得自步骤(v)的粗产物在乙腈(5 mL)中的混合物中加入得自步骤(vi)的产物(390 mg)。将混合物在70℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法纯化，得到无色无定形固体状的子标题化合物(490 mg)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.91 (2H，s)，6.87 (1H，s)，6.72 (2H，s)，4.65 (2H，br s)，4.14 (2H，q)，3.82-3.79 (5H，m)，3.70 (2H，s)，3.28 (2H，s)，2.67(2H，q)，2.56 (6H，s)，2.28 (3H，s)，2.23 (3H，s)，1.25 (3H，t)，1.07 (3H，t)。
(viii) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸乙酯
向(S)-3-氨基己-1-醇(300 mg)和得自步骤(vii)的产物(490 mg)在丙腈(5 mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.066 mL)。将混合物在120℃下加热16小时，冷却至室温。通过蒸发除去溶剂。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到无色胶状的子标题化合物(330 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.94 (1H，s)，6.88 (1H，d)，6.79 (1H，d)，4.66 (1H，d)，4.58 (2H，br s)，4.13 (2H，q)，4.11-4.06 (1H，m)，3.88 (3H，s)，3.70 (2H，s)，3.66 (2H，s)，3.42 (1H，ddd)，3.28-3.20 (3H，m)，2.65 (2H，q)，2.34 (3H，s)，1.82-1.74 (1H，m)，1.45-1.33 (1H，m)，1.26-1.21 (5H，m)，1.07-1.02 (5H，m)，0.73 (3H，t)。
(ix) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸
向得自步骤(viii)的产物(310 mg)在甲醇(3 mL)中的溶液中加入3M-氢氧化钠(1mL)。将溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物用4M-盐酸(1mL)中和，用氯仿/EtOH (3/1)萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩，得到无色无定形固体状的子标题化合物(300 mg)；1HNMR (DMSO)；7.00 (1H，s)，6.79 (1H，d)，6.72 (1H，d)，5.87 (2H，br s)，5.63 (1H，d)，4.20-4.14 (1H，m)，3.83 (3H，s)，3.76 (2H，s)，3.60 (2H，s)，3.27 (2H，q)，3.13 (2H，s)，2.66 (2H，q)，2.02 (3H，s)，1.60-1.51 (1H，m)，1.45-1.31 (3H，m)，1.13-1.06 (2H，m)，1.00 (3H，t)，0.75 (3H，t)。
实施例2
2-((4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基) (乙基)氨基)乙酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 2-((4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基-苄基)(乙基)氨基)乙酸乙酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由实施例1步骤(vii)的产物(150 mg)和1-丁基胺(56 mg)，合成子标题化合物。得到黄色油状的子标题化合物(77 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.94 (1H，s)，6.86 (1H，d)，6.77 (1H，d)，4.84 (1H，t)，4.55 (2H，br s)，4.13 (2H，q)，3.88 (3H，s)，3.70 (2H，s)，3.64 (2H，s)，3.30-3.23 (4H，m)，2.66 (2H，q)，2.30 (3H，s)，1.43-1.34 (2H，m)，1.24 (3H，t)，1.19-1.12 (2H，m)，1.06 (3H，t)，0.83 (3H，t)。
(ii) 2-((4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸
通过实施例1步骤(ix)的方法，由步骤(i)的产物(71 mg)，合成子标题化合物。得到膏霜固体状的子标题化合物(74 mg)；1H NMR (DMSO)；7.00 (1H，s)，6.77 (1H，d)，6.65(1H，d)，6.09 (1H，t)，5.85 (2H，br s)，3.83 (3H，s)，3.76 (2H，s)，3.58 (2H，s)，3.22(2H，dt)，3.15 (2H，s)，2.66 (2H，q)，1.96 (3H，s)，1.44-1.34 (2H，m)，1.23-1.10 (2H，m)，1.00 (3H，t)，0.81 (3H，t)。
实施例3
(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 2-(2,2-二氟乙基氨基)乙酸乙酯
向溴乙酸乙酯(5.4 mL)、碘化钾(0.82 g)、二异丙基乙基胺(9.8 mL)在乙腈(100mL)中的悬浮液中加入2,2-二氟乙基胺(4.0 g)，将混合物在室温下搅拌25小时。将混合物减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(7.0g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；5.82 (1H，tt)，4.18 (2H，q)，3.46 (2H，s)，3.00 (2H，dt)，1.26 (3H，t)。
(ii) 2-((4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸乙酯
通过实施例1步骤(vii)的方法，由步骤(i)的产物(490 mg)和实施例1步骤(v)的产物(470 mg)，合成子标题化合物。得到无色无定形固体状的子标题化合物(520 mg)；1HNMR (300 MHz，CDCl3)；6.91 (2H，s)，6.83 (1H，s)，6.76-6.72 (2H，m)，5.75 (1H，tt)，4.65 (2H，br s)，4.10 (2H，q)，3.85 (2H，s)，3.79 (5H，s)，3.11-3.01 (4H，m)，2.55 (6H，s)，2.29 (3H，s)，2.24 (3H，s)，1.25 (3H，t)。
(iii) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸乙酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由步骤(ii)的产物(520 mg)和(S)-3-氨基己-1-醇(300 mg)，合成子标题化合物。得到无色胶状的子标题化合物(340 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.90-6.88 (2H，m)，6.78 (1H，d)，5.73 (1H，tt)，4.60 (1H，d)，4.55 (2H，br s)，4.15(2H，q)，4.11-4.03 (1H，m)，3.88 (3H，s)，3.85 (2H，s)，3.66 (2H，s)，3.47-3.37 (3H，m)，3.25 (1H，ddd)，3.04 (2H，dt)，2.33 (3H，s)，1.83-1.73 (1H，m)，1.51-1.32 (3H，m)，1.25(3H，t)，1.06-0.99 (2H，m)，0.73 (3H，t)。
(iv) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸
通过实施例1步骤(ix)的方法，由步骤(iii)的产物(330 mg)，合成子标题化合物。得到无色无定形固体状的子标题化合物(330 mg)；1H NMR (DMSO)；6.94 (1H，s)，6.76-6.70 (2H，m)，6.40 (2H，br s)，6.02 (1H，tt)，5.93 (1H，d)，4.24-4.17 (1H，m)，3.82(5H，s)，3.60 (2H，s)，3.31-3.25 (4H，m)，3.03 (2H，dt)，2.02 (3H，s)，1.60-1.54 (1H，m)，1.48-1.43 (1H，m)，1.38-1.32 (2H，m)，1.12-1.03 (2H，m)，0.75 (3H，t)。
实施例4
(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙酸乙酯
向溴乙酸乙酯(2.3 mL)、碘化钾(0.34 g)在二异丙基乙基胺(3.3 mL)中的悬浮液中加入2,2,2-三氟乙基胺(2.0 g)，将混合物在室温下搅拌5.5小时。混合物用***(30 mL)稀释，在室温下搅拌30分钟。将悬浮液过滤，减压浓缩。得到黄色油状的子标题化合物(2.6g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；4.19 (2H，q)，3.50 (2H，s)，3.22 (2H，q)，1.26 (3H，t)。
(ii) 2-((4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸乙酯
通过实施例1步骤(vii)的方法，由步骤(i)的产物(190 mg)和实施例1步骤(v)的产物(500 mg)，合成子标题化合物。得到黄色油状的子标题化合物(360 mg)；1H NMR (300MHz，CDCl3)；6.91 (2H，s)，6.86 (1H，s)，6.76-6.68 (2H，m)，4.67 (2H，br s)，4.15 (2H，q)，3.95 (2H，s)，3.79 (5H，s)，3.45 (2H，s)，3.35 (2H，q)，2.53 (6H，s)，2.29 (3H，s)，2.24 (3H，s)，1.04 (3H，t)。
(iii) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸乙酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由步骤(ii)的产物(61 mg)和(S)-3-氨基己-1-醇(34 mg)，合成子标题化合物。得到浅黄色胶状的子标题化合物(24 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.93 (1H，s)，6.89 (1H，d)，6.76 (1H，d)，4.62-4.59 (3H，m)，4.15 (2H，q)，4.10-4.04(1H，m)，3.91 (2H，s)，3.87 (3H，s)，3.66 (2H，s)，3.44 (2H，s)，3.37-3.20 (4H，m)，2.33(3H，s)，1.82-1.69 (1H，m)，1.42-1.32 (3H，m)，1.24 (3H，t)，1.09-0.98 (2H，m)，0.73(3H，t)。
(iv) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸
通过实施例1步骤(ix)的方法，由步骤(iii)的产物(20 mg)，合成子标题化合物。得到浅黄色固体状的子标题化合物(20 mg)；1H NMR (DMSO)；6.90 (1H，s)，6.71 (2H，s)，5.79 (2H，br s)，5.52 (1H，d)，4.17-4.10 (1H，m)，3.87 (2H，s)，3.81 (3H，s)，3.58 (2H，s)，3.54-3.44 (2H，m)，3.23-3.17 (2H，m)，2.95 (2H，s)，2.03 (3H，s)，1.59-1.50 (1H，m)，1.45-1.23 (3H，m)，1.14-1.05 (2H，m)，0.76 (3H，t)。
实施例5
(S)-3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)丙酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 3-(乙基氨基)丙酸乙酯
在0℃下，向丙烯酸乙酯(2.0 g)在EtOH (20 mL)中的悬浮液中加入乙基胺(70%，在水中，5.8 mL)在EtOH (30 mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到浅黄色油状的子标题化合物(2.4g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；4.13 (2H，q)，2.88 (2H，t)，2.66 (2H，q)，2.52 (2H，t)，1.24(2H，t)，1.11 (3H，t)。
(ii) 3-((4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)丙酸乙酯
通过实施例1步骤(vii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(v)的产物(3.1g)，合成子标题化合物。得到黄色胶状的子标题化合物(2.7 g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.91 (2H，s)，6.82 (1H，s)，6.70 (2H，s)，4.65 (2H，br s)，4.10 (2H，q)，3.82-3.79 (5H，m)，3.51 (2H，s)，2.79 (2H，t)，2.56 (6H，s)，2.51-2.45 (4H，m)，2.28 (3H，s)，2.24 (3H，s)，1.21 (3H，t)，1.01 (3H，t)。
(iii) (S)-3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)丙酸乙酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由步骤(ii)的产物(2.7 g)和(S)-3-氨基己-1-醇(1.6 g)，合成子标题化合物。得到无色胶状的子标题化合物(670 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.93 (1H，s)，6.86 (1H，d)，6.76 (1H，d)，4.80-4.65 (3H，m)，4.09 (2H，q)，3.88 (3H，s)，3.65 (2H，s)，3.50 (2H，s)，3.42-3.37 (1H，m)，3.24 (1H，ddd)，2.77 (2H，t)，2.46-2.41(4H，m)，2.02 (3H，s)，1.82-1.72 (1H，m)，1.42-1.29 (1H，m)，1.26-1.19 (5H，m)，1.07-0.96 (5H，m)，0.74 (3H，t)。
(iv) (S)-3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)丙酸
通过实施例1步骤(ix)的方法，由步骤(iii)的产物(670 mg)，合成子标题化合物。得到白色固体状的子标题化合物(640 mg)；1H NMR (DMSO)；6.97 (1H，s)，6.79-6.70 (4H，m)，6.56-6.51 (1H，m)，4.31-4.23 (1H，m)，3.83 (3H，s)，3.64 (2H，s)，3.57 (2H，s)，3.33-3.26 (4H，m)，2.70 (2H，t)，2.36 (2H，t)，2.07 (3H，s)，1.60-1.49 (2H，m)，1.42-1.34 (2H，m)，1.13-1.04 (2H，m)，0.96 (3H，t)，0.76 (3H，t)。
实施例6
(S)-3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)丙酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 3-(2,2-二氟乙基氨基)丙酸乙酯
向3-溴丙酸乙酯(1.1 g)、碘化钾(0.10 g)在二异丙基乙基胺(1.2 mL)中的悬浮液中加入2,2-二氟乙基胺(0.50 g)，将混合物在100℃下搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到浅黄色油状的子标题化合物(0.69 g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；5.81 (1H，tt)，4.13 (2H，q)，2.95 (2H，dt)，2.93(2H，t)，2.48 (2H，t)，1.24 (3H，t)。
(ii) 3-((4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)丙酸乙酯
通过实施例1步骤(vii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(v)的产物(260mg)，合成子标题化合物。得到浅黄色油状的子标题化合物(310 mg)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.91 (2H，s)，6.80 (1H，s)，6.74 (1H，d)，6.68 (1H，d)，5.70 (1H，tt)，4.64 (2H，br s)，4.10 (2H，q)，3.79 (5H，s)，3.65 (2H，s)，2.80 (2H，dt)，2.55 (6H，s)，2.51-2.45(4H，m)，2.29 (3H，s)，2.24 (3H，s)，1.24 (3H，t)。
(iii) (S)-3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)丙酸乙酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由步骤(ii)的产物(190 mg)和(S)-3-氨基己-1-醇(110 mg)，合成子标题化合物。得到无色胶状的子标题化合物(130 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.91 (1H，s)，6.87 (1H，d)，6.79 (1H，d)，5.72 (1H，tt)，5.69 (2H，br s)，4.19-4.15(2H，m)，4.11 (2H，q)，3.89 (3H，s)，3.65-3.64 (4H，m)，3.45-3.40 (1H，m)，3.21 (1H，ddd)，2.90 (2H，t)，2.78 (2H，dt)，2.48-2.43 (5H，m)，1.85-1.74 (1H，m)，1.49-1.37(1H，m)，1.32-1.17 (5H，t)，1.09-0.99 (2H，m)，0.77 (3H，t)。
(iv) (S)-3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)丙酸
通过实施例1步骤(ix)的方法，由步骤(iii)的产物(120 mg)，合成子标题化合物。得到白色固体状的子标题化合物(86 mg)；1H NMR (DMSO)；6.95 (1H，s)，6.75-6.68 (2H，m)，6.01 (1H，tt)，5.74 (2H，br s)，5.59 (1H，d)，4.19-4.12 (1H，m)，3.83 (3H，s)，3.62(2H，s)，3.58 (2H，s)，3.49-3.21 (2H，m)，2.79 (2H，dt)，2.71 (2H，t)，2.19 (2H，t)，2.00(3H，s)，1.59-1.50 (1H，m)，1.43-1.27 (3H，m)，1.16-1.05 (2H，m)，0.76 (3H，t)。
实施例7
(S)-2-(N-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)乙酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 2-(4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基氨基)乙酸乙酯
通过实施例1步骤(vii)的方法，由实施例1步骤(v)的产物(100 mg)和甘氨酸乙酯，合成子标题化合物。得到无色无定形固体状的子标题化合物(23 mg)；1H NMR (300MHz，CDCl3)；6.92 (2H，s)，6.84 (1H，s)，6.76-6.70 (2H，m)，4.68 (2H，br s)，4.18 (2H，q)，3.81 (3H，s)，3.79 (2H，s)，3.77 (2H，s)，3.39 (2H，s)，2.56 (6H，s)，2.28 (3H，s)，2.22 (3H，s)，1.26 (3H，t)；LC-MS：m/z=543。
(ii) 2-(N-(4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)乙酸乙酯
向得自步骤(i)的产物(23 mg)和三乙胺(9 μL)在THF (1 mL)中的溶液中加入乙酸酐(6 μL)，将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用水猝灭，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。得到无色胶状的子标题化合物(25 mg)，其无需进一步纯化用于下一个反应；LC-MS：m/z=585。
(iii) (S)-2-(N-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)乙酸乙酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由步骤(ii)的产物(25 mg)和(S)-3-氨基己-1-醇(15 mg)，合成子标题化合物。得到无色胶状的子标题化合物(5.1 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.93 (1H，d)，6.72-6.67 (2H，m)，4.82 (2H，br s)，4.65 (1H，d)，4.56 (2H，s)，4.18-4.08(3H，m)，3.99 (2H，s)，3.88 (3H，s)，3.65 (2H，s)，3.48-3.42 (1H，m)，3.32-3.26 (1H，m)，2.33 (3H，s)，2.17 (3H，s)，1.84-1.74 (1H，m)，1.46-1.35 (1H，m)，1.23 (3H，t)，1.16-0.97 (4H，m)，0.73 (3H，t)；LC-MS：m/z=502。
(iv) (S)-2-(N-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)乙酸
通过实施例1步骤(ix)的方法，由步骤(iii)的产物(330 mg)，合成子标题化合物。得到无色无定形固体状的子标题化合物(330 mg)；1H NMR (DMSO)；6.96-6.92 (4H，m)，6.81 (1H，d)，5.83 (1H，d)，4.73 (1H，d)，4.50 (1H，d)，4.21-4.10 (1H，m)，3.88 (3H，s)，3.80 (2H，s)，3.60 (2H，s)，3.21-3.06 (2H，m)，2.38 (3H，s)，2.14 (3H，s)，1.81-1.71(1H，m)，1.43-1.37 (1H，m)，1.31-1.09 (4H，m)，0.82 (3H，t)；LC-MS：m/z=474。
实施例8
(R)-1-(3-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸
可通过以下描述的步骤制备标题化合物：
(i) 4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苯甲醛
将4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(10.0 g)、(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(25.0 g)和碳酸氢钾(potassium dicarbonate)(13.6 g)在DMF (100 mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。残余物通过硅胶层析法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到21.3 g黄色油状的子标题化合物[作为与(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷的混合物]。
(ii) {4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苯基}甲醇
向得自步骤(i)的产物(21.3 g)在THF (100 mL)、甲醇(15 mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.24 g)，在室温下搅拌2.5小时。混合物用水和盐水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机溶液干燥，浓缩。残余物通过硅胶层析法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到无色油状的子标题化合物(18.5 g)；1H NMR：7.14 (1H，d)，6.42-6.48 (2H，m)，4.61 (2H，d)，4.06 (2H，t)，3.84 (3H，s)，3.80 (2H，t)，2.15 (1H，t)，1.94-2.02 (2H，m)，0.89 (9H，s)，0.04 (6H，s)。
(iii) 叔丁基{3-[4-(氯甲基)-3-甲氧基苯氧基]丙氧基}二甲基硅烷
在室温下，向得自步骤(ii)的产物(8.47 g)、二异丙基乙基胺(13.4 mL)和氯化锂(3.29 g)在THF (105 mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(4.02 mL)，搅拌40分钟。混合物用水和盐水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到10.0 g黄色油状的子标题化合物；1H NMR：7.23 (1H，dd)，6.44-6.49 (2H，m)，4.63 (2H，s)，4.06 (2H，t)，3.85 (3H，s)，3.79 (2H，t)，1.94-2.02 (2H，m)，0.89 (9H，s)，0.04 (6H，s)。
(iv) 2-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苄基}-3-氧代丁酸甲酯
在0℃下，向NaH (55%油悬浮液，1.70 g)在DMF (60 mL)中的悬浮液中加入乙酰乙酸甲酯(4.18 mL)，在室温下搅拌0.5小时。向混合物中加入在DMF (60 mL)中的得自步骤(iii)的产物(10.0 g)和碘化钾(4.73 g)，在80℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。残余物通过硅胶层析法纯化，得到9.98 g黄色油状的子标题化合物；1H NMR：6.99 (1H，d)，6.42 (1H，d)，6.37(1H，dd)，4.02 (2H，t)，3.89 (1H，t)，3.80 (3H，s)，3.79 (2H，t)，3.67 (3H，s)，2.99-3.14(2H，m)，2.17 (3H，s)，1.92-2.00 (2H，m)，0.88 (9H，s)，0.04 (6H，s)。
(v) 2-氨基-5-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苄基}-6-甲基嘧啶-4-醇
向得自步骤(iv)的产物(11.6 g)在甲醇(116 mL)中的溶液中加入碳酸胍(6.40g)，在75℃下加热8小时。将混合物冷却至室温，浓缩。残余物用EtOAc (50 mL)和水(50 mL)稀释，搅拌5.5小时。收集沉淀物，用水和EtOAc洗涤，得到7.49 g白色固体状的子标题化合物；1H NMR：(d6-DMSO) 10.75 (1H，br s)，6.71 (1H，d)，6.48 (1H，d)，6.36 (1H，dd)，6.30(2H，br s)，3.97 (2H，t)，3.77 (3H，s)，3.73 (2H，t)，3.45 (2H，s)，1.92 (3H，s)，1.82-1.90 (2H，m)，0.85 (9H，s)，0.02 (6H，s)。
(vi) 2-氨基-5-(4-(3-羟基丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇盐酸盐
在室温下，向得自步骤(v)的产物(4.33 g)在甲醇(43 mL)中的溶液中逐滴加入浓盐酸(2.5 mL)，搅拌14小时。将混合物浓缩，用甲醇稀释。通过过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤，干燥，得到2.87 g白色固体状的子标题化合物，可无需进一步纯化而使用；1H NMR (300MHz，d6-DMSO) δ=12.59 (2H，brs)，8.05 (2H，s)，6.89 (1H，d)，6.51 (1H，d)，6.36 (1H，dd)，3.97 (2H，t)，3.52 (2H，t)，3.46 (2H，s)，2.13 (3H，s)，1.78-1.86 (2H，m)；LC-MS：m/z 320。
(vii) 2-氨基-5-(4-(3-羟基丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基 2,4,6-三甲基苯磺酸酯
向二异丙基乙基胺(4.6 mL)和得自步骤(vi)的产物(2.9 g)在THF (200 mL)中的悬浮液中加入2-均三甲基苯磺酰氯(2.7 g)，将混合物回流搅拌18小时。所得到的混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到白色固体状的子标题化合物(3.6 g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.92 (2H，s)，6.71 (1H，d)，6.40 (1H，d)，6.32 (1H，dd)，4.70 (2H，br s)，4.07 (2H，t)，3.88-3.82 (2H，m)，3.76 (3H，s)，3.73 (2H，s)，2.57 (6H，s)，2.29 (3H，s)，2.24 (3H，s)，2.06-1.98 (2H，m)；LC-MS：m/z 502。
(viii) 2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰氧基)丙氧基)苄基)-6-甲基嘧啶-4-基 2,4,6-三甲基苯磺酸酯
向二异丙基乙基胺(0.988 mL)和得自步骤(vii)的产物(0.95 g)在THF (9.5 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.293 mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状的粗产物，其无需进一步纯化用于下一个反应；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.93 (2H，s)，6.73 (1H，d)，6.39 (1H，d)，6.31 (1H，dd)，4.76 (2H，br s)，4.43 (2H，t)，4.03 (2H，t)，3.77 (3H，s)，3.73 (2H，s)，2.98 (3H，s)，2.57 (6H，s)，2.29 (3H，s)，2.25 (3H，s)，2.24-2.16 (2H，m)；LC-MS：m/z580。
(ix) (R)-1-(3-(4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
向碳酸钾(393 mg)、碘化钾(31 mg)和得自步骤(viii)的粗产物在CH3CN (20 mL)中的混合物中加入(R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(485 mg)。将混合物在70℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到白色无定形固体状的子标题化合物(975 mg)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.92 (2H，s)，6.67 (1H，d)，6.39 (1H，d)，6.30(1H，dd)，4.64 (2H，br s)，4.03-3.90 (2H，m)，3.76 (3H，s)，3.73 (2H，s)，3.20-3.00(2H，m)，2.96-2.80 (1H，m)，2.66-2.50 (1H，m)，2.57 (6H，s)，2.46-2.30 (1H，m)，2.28(3H，s)，2.22 (3H，s)，2.21-1.74 (6H，m)，1.43 (9H，s)；LC-MS：m/z 655。
(x) (R)-1-(3-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
向(S)-3-氨基己-1-醇(416 mg)和得自步骤(ix)的产物(775 mg)在丙腈(8 mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.091 mL)。将混合物在120℃下加热16小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到白色胶状的子标题化合物(520 mg)；1H NMR(CDCl3)；6.81 (1H，d)，6.44 (1H，d)，6.38 (1H，dd)，4.80 (2H，br s)，4.13-4.03 (1H，m)，4.03-3.90 (2H，m)，3.84 (3H，s)，3.59 (2H，s)，3.49-3.37 (1H，m)，3.34-3.22 (1H，m)，3.18-3.08 (1H，m)，3.08-3.00 (1H，m)，2.91-2.80 (1H，m)，2.62-2.49 (1H，m)，2.41-2.30(1H，m)，2.35 (3H，s)，2.10-1.70 (8H，m)，1.44-1.34 (1H，m)，1.42 (9H，s)，1.28-0.89(4H，m)，0.75 (3H，t)；LC-MS：m/z 573。
(xi) (R)-1-(3-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸
向得自步骤(x)的产物(505 mg)中加入三氟乙酸(6 mL)，将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩后，向残余物中加入1M-氢氧化钠(20 mL)和甲醇(10 mL)，将混合物在甲醇中搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用水稀释，用氯仿洗涤。水层用6M-盐酸和饱和碳酸氢钠中和，用氯仿/EtOH (3/1)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩。残余物用氯仿稀释，过滤，浓缩，用氯仿/EtOAc稀释。通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤，干燥，得到450 mg白色固体状的子标题化合物；1H NMR (CDCl3)；6.78 (1H，d)，6.48 (1H，d)，6.38 (1H，dd)，5.35-5.20 (1H，m)，4.20-3.97 (3H，m)，3.86 (3H，s)，3.55 (2H，s)，3.63-3.47 (1H，m)，3.40-3.09 (4H，m)，2.91-2.75 (1H，m)，2.60-2.45 (1H，m)，2.35 (3H，s)，2.30-2.02 (4H，m)，2.02-1.70 (3H，m)，1.50-1.33 (1H，m)，1.33-0.95 (5H，m)，0.77 (3H，t)；LC-MS：m/z516。
实施例9
(S)-1-(3-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸
可通过以下描述的步骤制备标题化合物：
(i) 2-氨基-5-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苄基}-6-甲基嘧啶-4-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯
向N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺(3.79 mL，22.7 mmol)和实施例8步骤(v)的产物(6.55 g，15.1 mmol)在THF (66 mL)中的溶液中加入2-均三甲基苯磺酰氯(4.96 g，22.7mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。所得到的混合物用水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥，浓缩。残余物经由层析法在二氧化硅上纯化，得到8.87 g白色固体状的子标题化合物；1H NMR (CDCl3)；6.93 (2H，s)，6.71 (1H，d)，6.41 (1H，d)，6.33 (1H，dd)，4.66 (2H，br s)，4.02 (2H，t)，3.78 (3H，s)，3.77-3.82 (2H，m)，3.75 (2H，s)，2.59(6H，s)，2.31 (3H，s)，2.25 (3H，s)，1.93-2.01 (2H，m)，0.89 (9H，s)，0.05 (6H，s)；LC-MS：m/z 616。
(ii) (S)-3-(2-氨基-5-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基氨基)己-1-醇
向(S)-3-氨基己-1-醇(586 mg)和得自步骤(i)的产物(616 mg)在丙腈(6 mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.154 mL)。将混合物在120℃下加热23小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(430 mg)；1H NMR(CDCl3)；6.83 (1H，d)，6.44 (1H，d)，6.39 (1H，dd)，4.79 (2H，br s)，4.15-4.04 (1H，m)，4.00 (2H，t)，3.85 (3H，s)，3.77 (2H，t)，3.60 (2H，s)，3.50-3.40 (1H，m)，3.33-3.22(1H，m)，2.36 (3H，s)，2.00-1.88 (2H，m)，1.86-1.71 (1H，m)，1.48-1.32 (1H，m)，1.30-0.95 (4H，m)，0.86 (9H，s)，0.75 (3H，t)，0.01 (6H，s)；LC-MS：m/z 534。
(iii) (S)-3-(2-氨基-5-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基氨基)己基乙酸酯
向乙酸酐(0.162 mL)、二异丙基乙基胺(0.697 mL)和得自步骤(ii)的产物(760mg)在THF (10 mL)中的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(催化量)。将混合物在室温下搅拌3.5小时后，反应混合物用水和饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状的粗产物，其无需进一步纯化而用于下一个反应；1HNMR (CDCl3)；6.81 (1H，d)，6.44 (1H，d)，6.38 (1H，dd)，4.79 (2H，br s)，4.25-4.15(1H，m)，3.99 (2H，t)，3.96-3.88 (2H，m)，3.85 (3H，s)，3.76 (2H，t)，3.58 (2H，s)，2.33(3H，s)，1.97 (3H，s)，2.00-1.88 (2H，m)，1.86-1.71 (1H，m)，1.64-1.50 (1H，m)，1.48-1.32 (1H，m)，1.30-0.95 (3H，m)，0.86 (9H，s)，0.76 (3H，t)，0.02 (6H，s)；LC-MS：m/z576。
(iv) (S)-3-(2-氨基-5-(4-(3-羟基丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基-氨基)己基乙酸酯
向得自步骤(iii)的产物在THF (14 mL)中的混合物中加入四-正丁基氟化铵(561mg)。将混合物在室温下搅拌1.5小时后，反应混合物用水和饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(660 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.82 (1H，d)，6.45 (1H，d)，6.39 (1H，dd)，4.71 (2H，br s)，4.23-4.13 (1H，m)，4.07 (2H，t)，3.85 (3H，s)，3.85-3.74 (4H，m)，3.58 (2H，s)，2.33 (3H，s)，2.15 (1H，br s)，2.04-1.97 (2H，m)，1.97 (3H，s)，1.88-1.75 (1H，m)，1.60-1.47 (1H，m)，1.45-1.32 (1H，m)，1.31-1.19 (1H，m)，1.17-1.03 (2H，m)，0.79 (3H，t)；LC-MS：m/z 461。
(v) (S)-3-(2-氨基-5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰氧基)丙氧基)苄基)-6-甲基嘧啶-4-基氨基)己基乙酸酯
向二异丙基乙基胺(0.279 mL)和得自步骤(iv)的产物(0.246 g)在THF (10 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.083 mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，加入另外的二异丙基乙基胺(0.14 mL)和甲磺酰氯(0.042 mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，用水和饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状的粗产物(300mg)，其无需进一步纯化而用于下一个反应；LC-MS：m/z 539。
(vi) (S)-1-(3-(4-((4-((S)-1-乙酰氧基己-3-基氨基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
向碳酸钾(74 mg)、碘化钾(3 mg)和得自步骤(v)的粗产物(75 mg)在乙腈(2 mL)中的混合物中加入(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(44 mg)。将混合物在70℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水和饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法在氨基硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(60 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.80 (1H，d)，6.44 (1H，d)，6.37 (1H，dd)，4.85 (2H，br s)，4.24-4.15 (1H，m)，4.00-3.87 (4H，m)，3.85 (3H，s)，3.67 (3H，s)，3.57 (2H，s)，3.22-3.14 (2H，m)，2.89-2.78 (1H，m)，2.61-2.50 (1H，m)，2.42-2.30 (1H，m)，2.34 (3H，s)，2.16-2.05 (1H，s)，1.97 (3H，s)，1.97-1.70 (6H，m)，1.63-1.49 (1H，m)，1.46-1.32 (1H，m)，1.29-1.15 (1H，m)，1.12-0.98 (2H，m)，0.77 (3H，t)；LC-MS：m/z 572。
(vii) (S)-1-(3-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸
向得自步骤(vi)的产物(60 mg)在甲醇(2 mL)中的溶液中加入1M-氢氧化钠(2mL)，将混合物在室温下搅拌9小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用氯仿洗涤。水层用2M-盐酸中和，用氯仿/EtOH (3/1)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩。残余物用氯仿稀释，过滤，减压浓缩，得到白色固体状的子标题化合物(48 mg)；1H NMR (CDCl3)；6.79 (1H，d)，6.48(1H，d)，6.38 (1H，dd)，6.17 (1H，br s)，5.24 (1H，br s)，4.20-3.97 (3H，m)，3.85 (3H，s)，3.70-3.58 (1H，m)，3.55 (2H，s)，3.48-3.34 (2H，m)，3.32-3.15 (2H，m)，3.05-2.80(1H，m)，2.75-2.55 (1H，m)，2.35 (3H，s)，2.30-2.07 (4H，m)，2.05-1.85 (2H，m)，1.85-1.70 (1H，m)，1.48-1.34 (1H，m)，1.33-0.98 (4H，m)，0.77 (3H，t)；LC-MS：m/z 516。
实施例10
(S)-3-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)丙酸
可通过以下描述的步骤制备标题化合物：
(i) (S)-3-((3-(4-((4-(1-乙酰氧基己-3-基氨基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)丙酸乙酯
通过实施例9步骤(vi)的方法，由实施例9步骤(v)的产物(75 mg)和实施例5步骤(i)的产物，合成子标题化合物。得到浅黄色油状的子标题化合物(60 mg)；1H NMR (300MHz，CDCl3)；6.81 (1H，d)，6.45 (1H，d)，6.37 (1H，dd)，4.95 (2H，br s)，4.28-4.13 (1H，m)，4.09 (2H，q)，3.97-3.86 (4H，m)，3.86 (3H，s)，3.57 (2H，s)，2.77 (2H，t)，2.56 (2H，t)，2.50 (2H，q)，2.41 (2H，t)，2.35 (3H，s)，1.97 (3H，s)，1.92-1.70 (3H，m)，1.63-1.50(1H，m)，1.46-1.32 (1H，m)，1.30-1.15 (2H，m)，1.22 (3H，t)，1.13-0.95 (2H，m)，0.99(3H，t)，0.77 (3H，t)；LC-MS：m/z 588。
(ii) (S)-3-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)丙酸
通过实施例9步骤(vii)的方法，由步骤(i)的产物(60 mg)，合成子标题化合物。得到白色无定形固体状的子标题化合物(47 mg)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.81 (1H，d)，6.44 (1H，d)，6.37 (1H，dd)，5.61 (1H，br s)，5.06-4.92 (1H，m)，4.18-4.04 (1H，m)，3.98 (2H，t)，3.86 (3H，s)，3.58 (2H，s)，3.46-3.36 (1H，m)，3.30-3.19 (1H，m)，2.94-2.66 (6H，m)，2.47 (2H，t)，2.35 (3H，s)，2.08-1.93 (2H，m)，1.85-1.70 (1H，m)，1.48-1.35 (1H，m)，1.34-1.00 (7H，m)，0.77 (3H，t)；LC-MS：m/z 518。
实施例11
(S)-2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酸
可通过以下描述的步骤制备标题化合物：
(i) (S)-2-((3-(4-((4-(1-乙酰氧基己-3-基氨基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酸乙酯
通过实施例9步骤(vi)的方法，由实施例9步骤(v)的产物(75 mg)和实施例1步骤(vi)的产物，合成子标题化合物。得到浅黄色油状的子标题化合物(60 mg)；1H NMR (300MHz，CDCl3)；6.81 (1H，d)，6.44 (1H，d)，6.38 (1H，dd)，4.95 (2H，br s)，4.28-4.05 (3H，m)，4.00-3.85 (4H，m)，3.85 (3H，s)，3.57 (2H，s)，3.32 (2H，s)，2.77-2.62 (4H，m)，2.36(3H，s)，1.97 (3H，s)，1.95-1.72 (3H，m)，1.63-1.50 (1H，m)，1.48-1.33 (1H，m)，1.30-1.15 (2H，m)，1.24 (3H，t)，1.11-0.98 (2H，m)，1.03 (3H，t)，0.77 (3H，t)；LC-MS：m/z574。
(ii) (S)-2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酸
通过实施例9步骤(vii)的方法，由步骤(i)的产物(52 mg)，合成子标题化合物。得到白色无定形固体状的子标题化合物(44 mg)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.90-6.60 (1H，m)，6.79 (1H，d)，6.47 (1H，d)，6.40 (1H，dd)，5.40 (1H，d)，4.20-4.07 (1H，m)，4.03(2H，t)，3.85 (3H，s)，3.55 (2H，s)，3.40-3.30 (1H，m)，3.32 (2H，s)，3.24-3.14 (1H，m)，3.02-2.87 (4H，m)，2.37 (3H，s)，2.10-1.98 (2H，m)，1.85-1.70 (1H，m)，1.49-1.36 (1H，m)，1.34-0.98 (7H，m)，0.78 (3H，t)；LC-MS：m/z 504。
实施例12
(S)-2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸
可通过以下描述的步骤制备标题化合物：
(i) (S)-2-((3-(4-((4-(1-乙酰氧基己-3-基氨基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸乙酯
通过实施例9步骤(vi)的方法，由实施例9步骤(v)的产物(75 mg)和实施例3步骤(i)的产物(112 mg)，合成子标题化合物。得到浅黄色油状的子标题化合物(44 mg)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)；6.81 (1H，d)，6.44 (1H，d)，6.37 (1H，dd)，5.77 (1H，tt)，4.97 (2H，brs)，4.28-4.09 (3H，m)，4.00-3.85 (4H，m)，3.86 (3H，s)，3.58 (2H，s)，3.45 (2H，s)，3.11-2.86 (4H，m)，2.36 (3H，s)，1.97 (3H，s)，1.95-1.74 (3H，m)，1.63-1.50 (1H，m)，1.46-1.33 (1H，m)，1.30-1.15 (5H，m)，1.12-0.98 (2H，m)，0.77 (3H，t)；LC-MS：m/z 610。
(ii) (S)-2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸
通过实施例9步骤(vii)的方法，由步骤(i)的产物(44 mg)，合成子标题化合物。得到白色无定形固体状的子标题化合物(38 mg)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；6.80 (1H，d)，6.48-6.40 (2H，m)，5.89 (1H，tt)，5.89-5.73 (1H，m)，4.28-4.13 (1H，m)，4.07-3.97(2H，m)，3.86 (3H，s)，3.63-3.56 (1H，m)，3.56 (2H，s)，3.40-3.30 (1H，m)，3.33 (2H，s)，3.17-2.85 (5H，m)，2.44 (3H，s)，1.96-1.85 (2H，m)，1.85-1.71 (1H，m)，1.52-1.39 (1H，m)，1.39-1.00 (4H，m)，0.81 (3H，t)；LC-MS：m/z 540。
实施例13
(R)-1-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) (R)-1-(4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
通过实施例1步骤(vii)的方法，由实施例1步骤(v)的产物(200 mg)和(R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(108 mg)，合成子标题化合物。得到无色无定形固体状的子标题化合物(234 mg)；LC-MS：m/z 611。
(2) (R)-1-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由步骤(i)的产物(234 mg)和(S)-3-氨基己-1-醇(X mg)，合成子标题化合物。得到无色无定形固体状的子标题化合物(70 mg)；LC-MS：m/z528。
(iii) (R)-1-(4-((2-氨基-4-((S)-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸
向步骤(ii)的产物(70 mg)在氯仿(1.5 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.5 mL)，将混合物在室温下搅拌。12小时后，在室温下搅拌甲醇(10 mL)。12小时后，将混合物减压浓缩。加入10%碳酸氢钾水溶液，所得到的混合物用氯仿/EtOH (3/1)萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩，得到白色固体状的子标题化合物(50 mg)；1H NMR (甲醇-d4)；7.23 (1H，d)，7.02-6.97 (2H，m)，4.47 (1H，m)，4.34 (2H，s)，3.97 (3H，s)，3.85-3.80 (3H，m)，3.64(1H，m)，3.45-3.41 (2H，m)，2.44 (1H，m)，2.28 (3H，s)，2.11 (2H，m)，1.96 (1H，m)，1.74-1.20 (7H，m)，0.87 (3H，t)；LC-MS：m/z 472。
实施例14
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 1-(4-((2-氨基-4-(均三甲基苯磺酰氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
通过实施例1步骤(vii)的方法，由实施例1步骤(v)的产物(500 mg)和1H-咪唑-5-甲酸甲酯(199 mg)，合成子标题化合物。得到白色固体状的子标题化合物(90 mg)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)；7.73 (1H，s)，7.61 (1H，s)，6.89 (2H，s)，6.83 (1H，d)，6.61 (1H，s)，6.55 (1H，d)，5.42 (2H，s)，3.78 (3H，s)，3.68 (5H，s)，2.46 (3H，s)，2.42 (6H，s)，2.26(3H，s)；LC-MS：m/z 566。
(ii) (S)-1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
通过实施例1步骤(viii)的方法，由步骤(i)的产物(90 mg)和(S)-3-氨基己-1-醇(56 mg)，合成子标题化合物。得到无色油状的子标题化合物(53 mg)；LC-MS：m/z 483。
(ii) (S)-1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸
通过实施例1步骤(ix)的方法，由步骤(ii)的产物(53 mg)，合成子标题化合物。得到无色无定形固体状的子标题化合物(16 mg)；LC-MS：m/z 469。
实施例15
(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的备选程序
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 2-(2,2-二氟乙基氨基)乙酸叔丁酯
向2,2-二氟乙基胺(1.46 g)和碳酸钾(2.48 g)在乙腈(5 mL)中的悬浮液中加入溴乙酸叔丁酯(2.72 g)，将混合物在室温下搅拌24小时。混合物用EtOAc (10 mL)和己烷(10 mL)稀释。悬浮液用NaHCO3水溶液(20 mL)和盐水(10 mL)的混合物洗涤。将有机萃取物干燥，真空浓缩，以提供粗产物。粗产物通过真空蒸馏(12hPa，78-80℃)纯化，得到无色油状的子标题化合物(1.85 g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；5.82 (1H，tt，J=4.4，56 Hz)，3.45(2H，s)，2.98 (2H，dt，J=4.4，15.1 Hz)，1.45 (9H，s)。
(ii) 2-氨基-5-(4-氯甲基-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯
向2-氨基-5-(4-羟基甲基-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇(5.0 g)和N,N-二异丙基乙基胺(11.7 g)在四氢呋喃(50 g)中的溶液中加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(8.3g)，回流10小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入氯化锂(2.3 g)，搅拌0.5小时，经0.25小时逐滴加入甲磺酰氯(4.2 g)，在室温下，将反应混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入水(25 g)，用乙酸乙酯(25 g)萃取。有机层用水(25 mL)洗涤，真空浓缩。向残余物中加入甲苯(20 g)，真空浓缩，得到浅褐色固体。固体用甲苯(30 g)沉淀，得到子标题化合物(6.8g)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ 7.17(2H，s)，6.90-6.82 (3H，m)，5.16 (2H，brs)，4.55(2H，s)，4.10 (2H，七重峰，J=6.8Hz)，3.82 (3H，s)，3.81 (2H，s)，2.91 (1H，七重峰，J=6.8Hz)，2.32 (3H，s)，1.25 (6H，d，J=7.2Hz)，1.19 (12H，d，J=6.8Hz)。
(iii) 2-((4-((2-氨基-4-甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰氧基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸叔丁酯
将步骤(i)的产物(209 mg)、步骤(ii)的产物(500 mg)、碳酸钠(283 mg)和碘化钾(44 mg)在乙腈(4.0 g)中的混合物回流7小时。冷却至室温后，向混合物中加入水(7.5mL)，用EtOAc (10 mL)和正庚烷(4mL)的混合物萃取。有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物用正庚烷(18 g)沉淀，得到子标题化合物(537 mg)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ 7.24(2H，s)，6.83 (1H，s)，6.78 (1H，d，J=7.6Hz)，6.71 (1H，dd，J=7.6Hz，1.2Hz)，5.74 (1H，tt，J=4.4，56 Hz)，4.73 (2H，brs)，4.17-4.08(2H，m)，3.85 (2H，s)，3.80-3.77 (5H，m)，3.33 (2H，s)，3.04 (2H，dt，J=4.4，15 Hz)，2.93-2.85 (1H，m)，2.23 (3H，s)，1.45 (9H，s)，1.18 (6H，d，J=6.8Hz)，1.12 (12H，d，J=6.8Hz)。
(iv) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸叔丁酯
将步骤(iii)的产物(300 mg)、(S)-3-氨基-1-己醇(98 mg)和三氟乙酸(24 mg)在单-氯苯(1.5 mL)中的混合物回流8小时。将混合物冷却至室温，用甲苯(4 mL)和THF (1mL)稀释。混合物用0.5% LiOH水溶液(10 mL)洗涤三次，用盐水(5 mL)洗涤。将有机层干燥，真空浓缩，通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(210 mg)。1HNMR (300 MHz，CD3Cl3)；6.91-6.76 (2H，m)，6.78 (1H，d，J=7.6 Hz)，5.73 (1H，tt，J=4.4，56 Hz)，4.87 (1H，brs)，4.69 (2H，brs)，4.15-4.05 (1H，m)，3.88 (3H，s)，3.85 (2H，s)，3.66 (1H，s)，3.48-3.42 (2H，m)，3.30-3.07 (3H，m)，3.03 (2H，dt，J=4.4，15 Hz)，2.35(3H，s)，1.83-1.75 (1H，m)，1.43-0.99 (15H，m)，0.74 (3H，t，J=7.6 Hz)。
(v) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸
将步骤(iv)的产物(13 mg)在3N HCl (1 mL)中的混合物在50℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，用1N NaOH水溶液将混合物的pH调节至pH 5-pH 6。混合物用乙醇/氯仿(1/3)萃取，将有机层干燥，真空浓缩，得到无色粉末状的子标题化合物(12 mg)。
实施例16：(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的备选程序
通过以下描述的步骤的顺序制备标题化合物：
(i) 2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙酸叔丁酯
通过实施例15步骤(i)的方法，由溴乙酸叔丁酯(13.6 g)和2,2,2-三氟乙基胺(8.9 g)，合成子标题化合物。得到无色油状的子标题化合物(11 g)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)；3.39 (2H，s)，3.20 (2H，q，J=9.4 Hz)，1.44 (9H，s)。
(ii) 2-((4-溴-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸叔丁酯
将1-溴-4-(溴甲基)-2-甲氧基苯(200 mg)、步骤(i)的产物(228 mg)、碳酸钾(179mg)和碘化钾(35 mg)在N,N-二甲基乙酰胺(2 mL)中的混合物在75℃下搅拌2小时。混合物用EtOAc (10 mL)稀释，混合物用水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤。将有机层干燥，真空浓缩，通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(166 mg)；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)；7.51 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.12 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.82 (1H，dd，J=1.6，8.0Hz)，3.89 (2H，s)，3.81 (3H，s)，3.50 (2H，q，J=10 Hz)，3.35 (2H，s)，1.41 (9H，s)。
(iii) 2-(4-(((2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸甲酯
将步骤(ii)的产物(110 mg)、3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(70 mg)、N-甲基二环己基胺(105 mg)、四丁基氯化铵(8 mg)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(19 mg)在N,N-二甲基乙酰胺(1 mL)中的混合物在100℃下搅拌8小时。混合物用EtOAc (10 mL)稀释，用NaHCO3水溶液(10 mL)洗涤。将有机层干燥，真空浓缩，通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(81 mg)；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)；7.01 (1H，d，J=7.6Hz)，6.86 (1H，s)，6.75 (1H，d，J=7.6 Hz)，3.91-3.84 (3H，m)，3.75 (3H，s)，3.57 (3H，s)，3.48 (2H，q，J=10 Hz)，3.04-2.89 (2H，m)，2.13 (3H，s)，1.42 (9H，s)。MS:APCI 462(M+1)。
(iv) 2-((4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸叔丁酯
将步骤(iii)的产物(75 mg)和碳酸胍(50 mg)在MeOH (1 mL)中的混合物在65℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用乙酸将混合物的pH调节为约pH8，搅拌0.5小时。将残余物过滤，滤液通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到无色粉末状的子标题化合物(35mg)；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)；10.71 (1H，s)，6.87-6.84 (1H，m)，6.79-6.77 (1H，m)，6.71-6.68 (1H，m)，6.28 (2H，s)，3.85 (2H，s)，3.78 (3H，s)，3.52-3.45 (4H，m)，1.92(3H，s)，1.41 (9H，s)。
(v) 2-((4-((2-氨基-4-甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰氧基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸叔丁酯
将步骤(iv)的产物(28 mg)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(30 mg)和DABCO (5.5 mg)在THF (1 mL)中的混合物在40℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc (10 mL)稀释。混合物用NaHCO3水溶液(10 mL)洗涤。将有机层干燥，真空浓缩，通过快速柱层析法在硅胶上纯化，得到无色油状的子标题化合物(28 mg)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ 7.16(2H,s)，6.88 (1H，d，J=1.2Hz)，6.79 (1H，d，J=7.6Hz)，6.71 (1H，dd，J=7.6Hz，1.2Hz)，4.73 (2H，brs)，4.15 (2H，七重峰，J=6.8Hz)，3.92 (2H，s)，3.82 (2H，s)，3.80 (3H，s)，3.39-3.32(4H，m)，2.91 (1H，七重峰，J=7.2Hz)，2.25 (3H，s)，1.47 (9H，s)，1.25 (6H，d，J=6.8Hz)，1.19 (12H，d，J=6.4Hz)。
(vi) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸叔丁酯
通过实施例15步骤(iv)的方法，由实施例16步骤(v)的产物(25 mg)，合成子标题化合物。得到无色油状的子标题化合物(12 mg)；1H NMR (300 MHz，CD3OD)；7.01 (1H，s)，6.87-6.85 (1H，m)，6.81-6.78 (1H，m)，4.23-4.20 (1H，m)，3.92 (2H，s)，3.90 (3H，s)，3.72 (2H，s)，3.44-3.30 (6H，m)，2.24 (3H，s)，1.85-1.70 (1H，m)，1.46-1.30 (13H，m)，1.23-1.08 (2H，m)，0.81-0.77 (3H，m)。
(vii) (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸
通过实施例15步骤(v)的方法，由步骤(vi)的产物(12 mg)，合成子标题化合物。得到无色粉末状的子标题化合物(11 mg)。
实施例17：2-((4-((2-氨基-4-甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰氧基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸叔丁酯的备选程序
将2-氨基-5-(4-氯甲基-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(6.0 g)、2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙酸叔丁酯(2.7 g)、碳酸钠(3.4 g)和碘化钾(0.5g)在乙腈(48 g)中的混合物回流8小时。冷却至室温后，向混合物中加入水(30 g)，用甲苯(48 g)萃取。有机层用水(30 g)洗涤，真空浓缩。残余物用正庚烷(18 g)沉淀，得到子标题化合物(12.2 g)。
实施例18：制备实施例3化合物的晶形B
向实施例3步骤(iii)的产物(1.38 g)在MeOH (12.5 mL)中的溶液中加入3 MNaOH水溶液(4.2 mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，用4 M HCl水溶液(5.0 mL)和饱和NaHCO3水溶液(5.0 mL)中和。将所得到的悬浮液浓缩至约一半体积。随后，将沉淀晶体过滤，用冷水(15 mL)洗涤。真空干燥后，得到白色固体状的实施例3的晶形B (1.0 g)。
实施例19：制备实施例3化合物的晶形A
将实施例18的化合物(45 mg)与水(1 mL)和丙酮(0.2 mL)混合，在60℃下搅拌1小时。随后加入水(0.5 mL)，将混合物冷却至环境温度。1小时后，将沉淀晶体过滤。真空干燥后，得到白色固体状的实施例3的晶形A (38 mg)。
实施例20：制备实施例3化合物的晶形E
在90℃下，实施例19的化合物(5mg)用EtOH (50 ml)溶解。将溶液冷却至环境温度。1小时后，将沉淀晶体过滤，放入93 %RH条件中3天。得到白色固体状的实施例3的晶形E(2 mg)。
实施例21：制备实施例4化合物的晶形A
向实施例4步骤(iii)的产物(170 mg)在MeOH (2 mL)中的溶液中加入3N-NaOH(0.5 mL)。将溶液在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用2N-HCl (1.4 mL)酸化，用饱和NaHCO3水溶液(0.3 mL)中和，用CHCl3/EtOH (v/v=3/1)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。向残余物中加入EtOAc (20 mL)，超声处理。将混合物在回流条件下搅拌5分钟，随后冷却至室温。将悬浮液在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物。得到白色固体状的实施例4化合物的晶形A (143 mg)。
实施例22：在实施例18-21中得到的化合物的差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q1000差示扫描量热计(DSC)，研究测试样品对提高温度的量热反应。从10℃到250℃实施测量，斜坡升温速率为10℃/分钟。在氮气流(50 mL/分钟)下，将约0.5-5 mg测试样品放置在带盖(卷曲和有针孔)的铝盘中。
结果示于图1-4。从260℃出现吸热峰和放热峰。
实施例23：在实施例18-21中得到的化合物的X-射线粉末衍射分析
具有单色CuKα辐射(45 kV和40 mA)的Panalytical X´pert Alpha 1***用于分析。主要光学部件容纳金属掩模和自动化发散狭缝。在测量期间旋转的零背景板上制备平的样品。次要光学部件容纳索勒狭缝、自动化抗散射狭缝和单色仪。使用检测器(X’Celerator)检测衍射的信号。以100秒曝光/0.017°的连续扫描模式，在4° ≤ 2θ (theta)≤ 30-40°下采集衍射图案。电子储存原始数据。结果在图5-8和表1-4中显示。
[表1]
表1 实施例18(晶形B)的XRD数据
[表2]
表2 实施例19 (晶形A)的XRD数据
[表3]
表3 实施例20 (晶形E)的XRD数据
[表4]
表4 实施例21 (晶形A)的XRD数据
实施例24：人TLR7测定
重组体人TLR7在已经稳定表达pNiFty2-SEAP报道基因质粒的HEK293细胞系中稳定表达；通过用抗生素zeocin选择，保持报道基因的整合。将人TLR7的最常见的变体序列(由EMBL序列AF240467表示)克隆到哺乳动物细胞表达载体pUNO中，并且转染到该报道基因细胞系中。使用抗生素杀稻瘟素选择具有稳定表达的转染子。在该报道基因细胞系中，通过包含与邻近的ELAM-1启动子组合的五个NFkB部位的NFkB/ELAM-1复合启动子控制分泌的碱性磷酸酶(SEAP)的表达。TLR信号转导导致NFkB移位，并且启动子的激活导致SEAP基因的表达。通过测定在0.1% (v/v)二甲基亚砜(DMSO)存在下于37℃用标准化合物温育细胞过夜后产生的SEAP水平，评价TLR7-特异性激活。化合物对SEAP产生的浓度依赖性诱导表示为该化合物产生SEAP诱导的最大水平的一半时化合物的浓度(EC50)。使用人TLR7测定评价本公开化合物的TLR7活性，结果示于下表5，其中对于每一种化合物，TLR7激活的程度用pEC50值表示。
[表5]
表5
实施例编号的化合物 实施例编号的化合物
1 6.8 8 6.9
2 6.1 9 6.7
3 7.1 10 6.6
4 7.0 11 6.7
5 7.3 12 7.0
6 6.6 13 6.7
7 6.6 14 5.7
实施例25：人TLR8测定
TLR8/NF-kB/SEAPorterTM HEK 293细胞系(Imgenex Corporation)为稳定共转染的细胞系，其在NF-κB应答元件的转录控制下表达全长人TLR8和分泌的碱性磷酸酶(SEAP)报道基因。通过流式细胞术测试了该细胞系中的TLR8表达。使用抗生素杀稻瘟素和遗传霉素选择具有稳定表达的转染子。TLR信号转导导致NF-κB移位，并且启动子的激活导致SEAP基因的表达。通过测定在0.1% (v/v)二甲基亚砜(DMSO)存在下于37℃用标准化合物温育细胞过夜后产生的SEAP水平，评价TLR8-特异性激活。化合物对SEAP产生的浓度依赖性诱导表示为该化合物产生SEAP诱导的最大水平的一半时化合物的浓度(EC50)。使用人TLR8测定评价本公开化合物的TLR8活性，结果示于下表6，其中对于每一种化合物，TLR8激活的程度用pEC50值表示。
[表6]
实施例26：hERG分析—方法1
细胞培养
在潮湿的环境中(5% CO2)，在含有L-谷氨酰胺、10%胎牛血清(FCS)和0.6mg/mL潮霉素(均可得自Sigma-Aldrich)的F-12 Ham培养基中，于37℃培养(Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005)描述的表达hERG的中国仓鼠卵巢K1 (CHO)细胞至半汇合。在使用前，使用预热的(37℃) Versene 1:5,000 (Invitrogen)的3mL等分试样洗涤单层。抽吸该溶液后，将烧瓶在37℃下在培养箱中用另外的2mL Versene 1:5,000温育6分钟的时间。随后，通过轻拍使细胞从***底部脱离，然后向烧瓶中加入10mL含有钙(0.9mM)和镁(0.5mM)的Dulbecco磷酸缓冲盐水(PBS；Invitrogen)，抽吸至15mL离心管中，随后离心(50g，4分钟)。将所得到的上清液丢弃，将沉淀温和地重悬于3mL PBS中。移除0.5mL细胞悬液的等分试样，在自动化读数器(Cedex；Innovatis)中测定存活细胞的数量(基于锥虫蓝排除)，从而可用PBS调节细胞重悬体积，以得到期望的最终细胞浓度。当提及该参数时，是指在引用的测定中此时的细胞浓度。保持用于在IONWORKS HT上调节电压补偿的CHO-Kv1.5细胞，并且采用相同的方式制备以使用。
电生理学
该装置的原理和操作已描述于(Schroeder，Neagle，Trezise，& Worley，2003)。简言之，该技术基于384-孔板(PATCHPLATE)，其中使用抽吸至位置并且在分隔两个分离的流体室的小洞上保持细胞，尝试在每一个孔中记录。一旦已发生密封，将在PATCHPLATEB的溶液。这透化在每一个孔中覆盖洞的细胞膜片，并且实际上允许进行穿孔的完整细胞膜片钳记录。
使用得自Essen Instrument的β-测试IONWORKS HT。在该装置中不能加热溶液，因此，如下在约室温(约21℃)下操作。在"缓冲液"位置的储器加载4 mL PBS，而在"细胞"位置加载上述CHO-hERG细胞悬液。将含有待测试化合物(超过它们的最终测试浓度，为3倍)的96-孔板(V-底，Greiner Bio-one)放置在“板1”位置，将PATCHPLATEPATCHPLATE12个柱中布置，使得能够构建十个8-点浓度-效果曲线；板上的其余两个柱被溶媒(最终浓度0.33%DMSO)占据，以限定测定基线，并且西沙必利(最终浓度10 μM)的超最大阻断浓度限定100%抑制水平。随后，IONWORKS HT的射流头(F-头)向PATCHPLATE3.5µL PBS，并且其下面灌注有具有以下组成(以mM计)的“内部”溶液：葡糖酸钾(100份)、KCl (40份)、MgCl2 (3.2份)、EGTA (3份)和HEPES (5份，pH 7.25-7.30，使用10M KOH)。在致敏(prime)和去气泡后，电子头(E-头)随后围绕实施洞测试(即，施加电压脉冲以确定每一个孔中的洞是否敞开)的PATCHPLATEF-头将3.5µL上述细胞悬液分配到PATCHPLATE200秒以到达和密封每一个孔中的洞。之后，E-头围绕PATCHPLATEPATCHPLATE(以mM计)的“接近”溶液：KCl (140份)、EGTA(1份)、MgCl2 (1份)和HEPES (20份，pH 7.25-7.30，使用10M KOH)，加上100μg/mL两性霉素B (Sigma-Aldrich)。在允许发生9分钟膜片穿孔后，同时E-头围绕PATCHPLATE 48孔移动，得到化合物前hERG电流测量。F-头随后向PATCHPLATE4个孔加入3.5μL来自化合物板的每一个孔的溶液(在每一个孔中，最终DMSO浓度为0.33%)。通过从化合物板的最稀释的孔向最浓缩的孔移动，实现这一点，使得任何化合物遗留的影响最小化。约3.5分钟温育后，E-头随后围绕PATCHPLATE384-孔移动，得到化合物后hERG电流测量。采用这种方式，可产生非累积浓度-效果曲线，其中只要在足够百分数的孔中实现接受标准(参见下文)，测试化合物的每一个浓度的效果基于来自1-4个细胞的记录。
通过单一电压脉冲诱发化合物前和化合物后hERG电流，该电压脉冲包括在-70mV下保持20秒时间，160毫秒步骤至-60mV (以得到泄漏的估计)，100毫秒步骤返回至-70mV，1秒步骤至+ 40mV，2秒步骤至-30mV，最终500毫秒步骤至-70mV。在化合物前和化合物后电压脉冲之间，没有固定(clamp)膜电位。基于在开始电压脉冲方案时+10mV步骤期间诱发的电流的估计，电流为减去泄漏的。采用两种方式中的一种来调节在IONWORKS HT中的任何电压补偿。当测定化合物效能时，将去极化电压斜线上升施加于CHO-Kv1.5细胞，在电流迹线图中存在拐点(即，使用斜线上升方案看到通道激活的点)时记录电压。在常规的电生理学中之前已使用相同的电压指令测定了其发生时的电压，并且实测为-15mV (数据未显示)；因此，使用该值作为参比点，补偿电位可进入IONWORKS HT软件。当测定hERG的基础电生理学性质时，通过在IonWorks HT中测定hERG尾电流逆转电位，将其与在常规的电生理学中实测(-82mV)的相比较，随后在IONWORKS HT软件中进行必要的补偿调节，来调节任何补偿。在2.5kHz下取样电流信号。
通过取在-70 mV下初始保持阶段期间的电流的40ms平均值(基线电流)并且从尾电流反应的峰减去该值，通过IonWorks HT软件，由减去泄漏的迹线图自动化测量扫描前后的hERG电流大小。在每一个孔中诱发的电流的接受标准为：扫描前密封电阻>60MΩ，扫描前hERG尾电流振幅>150pA；扫描后密封电阻>60MΩ。对于每一个孔，通过用扫描后hERG电流除以相应的扫描前hERG电流，可评价hERG电流的抑制程度。参考文献：Persson，F.等人，JCardiovasc. Electrophysiol.，16，329-341 (2005)；和Schroeder，K. 等人，J BiomolScreen.，8，50-64，(2003)。
实施例27：hERG分析—方法2
在稳定表达hERG的中国仓鼠卵巢K1 (CHO)细胞中测量hERG钾电流。使用自动化平面膜片钳***QPATCH HT (Sophion Bioscience A/S)进行实验。使用QPATCH测定软件建立用于形成吉伽封口和完整细胞膜片钳结构而施用的压力。在电压钳模式中进行膜片钳实验，由单个细胞记录完整细胞电流。应用以下刺激方案来研究化合物对hERG钾通道的影响：膜电位保持在-80 mV，并且重复地(每15秒)在脉冲至-50 mV达20 ms以限定基线后去极化至+20 mV达5秒，接着再次极化步骤至-50 mV达5秒以评价尾电流振幅。实验在室温(22±2℃)下进行。
化合物的效果由累积施用增加的4个浓度来确定，并计算为阻断电流的百分数。用希尔方程拟合数据点，以计算半最大抑制浓度。测试溶液包括：
细胞外溶液(mM)：2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、4mM KCl、145 mM NaCl和10mM葡萄糖；和
细胞内溶液(mM)：5.4mM CaCl2、1.8mM MgCl2、10mM HEPES、31mM KOH、10mM EGTA、120mM KCl和4mM ATP。
hERG分析的结果示于表7：
[表7]
表7
实施例编号 hERG (方法1) µM hERG (方法2) µM
1 >33 >10
2 >10
3 >33 >10
4 >10
5 >33 >10
6 >33 >10
7 >10
8 >10
9 >10
实施例28：在Renca鼠同系肾癌肿瘤模型中的肿瘤生长研究
对雌性小鼠(Balb/C基因型，至少5周龄)进行实验。Renca小鼠肿瘤细胞(CancerChemother Pharmacol. 1995；36 (1)：7-12)由Department of Urology, Iwate MedicalUniversity School of Medicine的Dr. T. Fujioka友好提供。在第0天，在小鼠腹部皮下植入Renca小鼠肿瘤细胞(5×104)。在第1天、第8天和第15天，口服(p.o.)给予药物溶媒(0.5%甲基纤维素)、实施例3的化合物(0.3 mg/kg，一周一次)或实施例4的化合物(3 mg/kg，一周一次)，治疗小鼠。通过双侧游标卡尺测量，一周至少两次评价肿瘤体积。
通过比较对照组和经实施例3的化合物治疗的组之间的肿瘤生长速率的差异，评价从开始治疗时的肿瘤生长抑制，如图9所示。
通过比较对照组和经实施例4的化合物治疗的组之间的肿瘤生长速率的差异，评价从开始治疗时的肿瘤生长抑制，如图10所示。
图9和图10显示，经由口服给予，实施例3和实施例4的化合物抑制肿瘤生长。
实施例29：在LM8鼠骨肉瘤肿瘤模型中的转移研究
对雌性小鼠(C3H基因型，至少5周龄)进行实验。LM8小鼠肿瘤细胞(RCB1450)购自RIKEN。在第0天，在小鼠腹部皮下植入LM8小鼠肿瘤细胞(3×106)。在第11、12、13、14和15天，将单独放疗(RT)组和联用组的小鼠麻醉，并且进行辐射治疗(2Gy)。联用组的小鼠也使用任一种药物治疗：在第11、18、25和32天，静脉内(i.v.)给予实施例3的化合物(10 mg/kg，一周一次)或实施例4的化合物(5 mg/kg，一周一次)。在第36天使小鼠安乐死，将肺分离。将每一个肺称重，并且观察转移。
与对照组相比，在经RT治疗的组和联用组中，显著抑制肺转移。与RT组相比，在联用组中显著抑制肺转移肺，如图11所示。
实施例30：在CT26鼠同系结肠癌肿瘤模型中的存活率研究
对雌性小鼠(Balb/C基因型，至少5周龄)进行实验。CT26小鼠肿瘤细胞(CRL-2638)购自ATCC。在第0天，在小鼠腹部皮下植入CT26小鼠肿瘤细胞(1×106)。在第7、8、9、10和11天，将单独放疗(RT)组和联用组的小鼠麻醉，并且进行辐射治疗(2Gy)。在第7、14、22和27天，联用组的小鼠也口服(p.o.)给予实施例3的化合物(30 mg/kg，一周一次)或静脉内(i.v.)给予实施例4的化合物(5 mg/kg，一周一次)进行治疗。通过双侧游标卡尺测量，一周至少两次评价肿瘤体积。由肿瘤的体积达到治疗时的4倍所耗用的时间来确定存活时间。
与比对照或RT治疗组相比，联用治疗组中的小鼠的存活显著更长(图12和13)。

Claims (36)

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
(I)
其中：
n为0、1或2；
m为1或2；
p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；
X为氧或单键；
R1选自氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基和甲酰基；
R2选自氢和C1-4烷基；
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；
R3选自氢、羟甲基和2-羟基乙基；
所述饱和的4-元至6-元杂环基环选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉代和哌嗪基；和
所述不饱和的4-元至6-元杂环基环选自咪唑基和吡唑基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为2-羟基乙基。
4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或C1-4烷基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为单键并且p为1。
7.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧并且p为3。
8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。
9.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述饱和的4-元至6-元杂环基环为吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
12.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成选含有选自N、O和S的其它杂原子的不饱和的5-元或6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述不饱和的5-元或6-元杂环基环为咪唑。
14.权利要求9-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
15.权利要求9-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧并且p为3。
16.权利要求9-13中任一项的化合物，其中X为单键并且p为1。
17.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基、其中C1-3烷基被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基或甲酰基。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基、2-单氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或乙酰基。
19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或乙酰基。
20.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
21.一种药物组合物，其包含：
至少一种选自权利要求1-20中任一项的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和
至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
22.至少一种选自权利要求1-20中任一项的化合物及其药学上可接受的盐的实体在制造用于治疗对象的单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况为癌症。
24.权利要求23的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。
25.权利要求22的用途，其中所述单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。
26.权利要求25的用途，其中所述皮肤病是特应性皮炎。
27.权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病的药物中的用途。
28.一种制备权利要求1-20中任一项的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括步骤(1)和(2)：
(1)在碱存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物接触：
(II)
其中n为0、1或2；
p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；
X为氧或单键；
R1为氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基或甲酰基；
R2为氢或C1-4烷基；
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；
其中所述饱和的4-元至6-元杂环基环选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉代和哌嗪基；和
所述不饱和的4-元至6-元杂环基环选自咪唑基和吡唑基；
Lg1为离去基团；和
Pg1为羧酸的保护基团；
(III)
其中m为1或2；和R3为氢、羟甲基或2-羟基乙基，和
(2) 除去在步骤(1)中得到化合物的保护基团，和
(3) 视需要形成药学上可接受的盐。
29.式(IV)的化合物或其盐：
(IV)
其中：
n为0、1或2；
p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；
X为氧或单键；
R1为氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基或甲酰基；
R2为氢或C1-4烷基；
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；
其中所述饱和的4-元至6-元杂环基环选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉代和哌嗪基；和
所述不饱和的4-元至6-元杂环基环选自咪唑基和吡唑基；
Y为羟基或离去基团；和
PG1为羧酸的保护基团。
30.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸、
2-((4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基) (乙基)氨基)乙酸、
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸、
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸、
3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)丙酸、
3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)丙酸、
2-(N-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)乙酸、
1-(3-(4-((2-氨基-4-(-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸、
3-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)丙酸、
2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酸、
2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸、
1-(4-((2-氨基-4-(-1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸、
1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸。
31.2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸或其药学上可接受的盐。
32.2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸或其药学上可接受的盐。
33.(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸或其药学上可接受的盐。
34.(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸或其药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，其包含：
至少一种选自权利要求31-34中任一项的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和
至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
36.权利要求31-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗对象的单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况的药物中的用途，其中所述疾病或医学病况是癌症，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。
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