CN104220079B - 在其表面上具有组织穿刺突起的粘合结构 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有粘合结构的植入物，所述粘合结构包括具有两个侧面的平表面和具有从所述侧面中的至少一个延伸的锥体尖端的基于矩形立方体的突起，任选地具有多孔基本支撑结构，以及制备和使用此类植入物的方法。

Description

在其表面上具有组织穿刺突起的粘合结构
本发明涉及具有形状和机械性能的基于聚合物的结构，所述形状和机械性能优化了对具体靶标(例如，组织或器官靶标)的粘附性。
存在对具有改善的粘附性的医疗植入物的持续需要。此类植入物可适合用于多种应用，诸如辅助或替代用于闭合外科手术切口的缝合线和钉。
已经开发了匹配或补充下层组织的机械性能的组织增强植入物，其通常称为区域性植入物或网片。这些植入物通常需要围绕植入物的整个周边使用缝合线或钉以将植入物保持在外科手术部位中。非常期望拥有一种可放置在外科手术部位上并且不使用缝合线或钉即可保持其位置的植入物。
授予Ory等人的美国专利7,331,199公布了用于医疗或外科用途的假体针织物，其具有由生物相容且任选地能够部分生物吸收的单丝和/或复丝纱线组成的结构。根据该发明，该针织物包括单丝片材，其在针织物的一个面上形成相对于所述片材垂直地突起的钉状绒毛，即，绒毛均具有基本上直线的主体，以及在该主体的自由端处比主体的宽度更大的头部。
授予Jacobs等人的美国专利6,485,503公开了组织拉近装置和使用该装置的方法。该装置为可植入的、可生物降解的构造(除了疝修补术之外)，其具有源自支撑背衬的附接点。该装置改善了伤口愈合的机械阶段，并且使张力均匀地分布在装置和组织之间的接触区域上。使用该装置的方法包括伤口闭合术、血管吻合术、软组织附接和将软组织附接至骨。若干变型特别适用于在外科美容应用(特别是提眉术)中促进组织拉近。一般来讲，待提升的头皮组织可通过附接点设定在提眉术装置上，并且该装置然后可固定至患者的头盖。描述了该装置的变型以及安装提眉术装置的方法。还描述了对于安装提眉术装置特别有用的工具。
授予Karp等人的世界专利WO2009/067482公开了粘合制品，其包括具有表面的生物相容且能够至少部分地生物降解的基底；以及从该表面延伸的多个突起。所述突起包括生物相容且能够至少部分地生物降解的材料，并具有小于大约1,000微米的平均高度。
对于粘附至基底(如，活组织)而言，通过植入物和基底之间的非化学相互作用提供粘附的植入物将是非常可取的。另外，非常期望提供具有可限制对组织的损伤的粘合结构的植入物，所述粘合结构通过最优化以穿刺并附接至组织而发生接触，但又足够小而不损伤组织。
在第一实施例中，本发明涉及粘合结构，所述粘合结构包括具有两个侧面的平表面和具有从所述侧面中的至少一个延伸的锥体尖端的基于矩形立方体的突起。
在另一个实施例中，本发明涉及制备粘合结构的方法，包括提供具有多个基于矩形立方体的凹陷的模具，所述凹陷具有在平表面下方延伸的锥体尖端；将可熔融加工的聚合物施加到所述模具以便填充所述凹陷和所述平表面，从而形成具有平表面和基于矩形立方体的突起的第一模塑的粘合结构，所述突起具有在所述平表面下方延伸的锥体尖端；以及从所述模具中取出所述模塑的粘合结构。
本发明的另一个实施例涉及外科手术，包括在外科修复部位处将包括粘合结构的植入物***患者内，所述粘合结构包括具有两个侧面的平表面以及具有从所述侧面中的至少一个延伸的锥体尖端的基于矩形立方体的突起；拉近外科修复部位的边缘；以及抵靠外科修复部位按压所述粘合结构。
本发明的另一个实施例涉及外科手术，包括在外科修复部位处将包括粘合结构的植入物***患者内，所述粘合结构包括具有两个侧面的平表面以及具有从所述侧面中的至少一个延伸的锥体尖端的基于矩形立方体的突起；拉近外科修复部位的边缘；以及抵靠外科修复部位按压所述粘合结构，该过程基本上不需要对装置进行机械固定。
本发明的另一个实施例涉及用于制备粘合结构的方法，包括提供具有多个基于矩形立方体的凹陷的模具，所述凹陷具有在平表面下方延伸的锥体尖端；将可熔融加工的聚合物膜施加至所述平表面；将多孔基本结构施加至所述聚合物膜上；将足够的压力和温度施加至所述多孔基本结构和所述聚合物膜，以迫使所述膜的一部分进入所述凹陷并且同时将所述多孔基本结构层合至所述膜；以及从所述模具中取出所述模塑的粘合结构。
本发明的另一个实施例涉及包括具有两个侧面的打孔平表面和从所述侧面中的至少一个延伸的突起的粘合结构。
图1示出了根据本发明的粘合结构的扫描电镜图像，其是具有直壁式突起的聚丙烯基底。
图2A和2B示出了根据本发明的粘合结构的扫描电镜图像，其是具有直壁式突起的聚二氧杂环己酮基底。
图3A和3B示出了根据本发明的粘合结构的扫描电镜图像，其是具有锯齿状壁突起的聚二氧杂环己酮基底。
图4A和4B示出了根据本发明的粘合结构的扫描电镜图像，其是与聚卡普隆25(polyglecaprone25)突起层合的聚丙烯网片。
图5示出了用于使测试样品与真皮组织接触以用于剪切粘附性测试的固定装置。
图6示出了安装在Instron设备中以用于剪切测试的图5的固定装置。
图7示出了本发明的粘合结构的剪切粘附性值，所述粘合结构与平膜相比具有聚丙烯和聚二氧杂环己酮突起。
图8示出了本发明的粘合结构的剪切粘附性值，所述粘合结构相比于与聚卡普隆25膜层合的聚丙烯网片具有与聚卡普隆25突起层合的聚丙烯网片。
图9示出了本发明的粘合结构的剪切粘附性值，所述粘合结构具有与具有弹性体己内酯-乙交酯突起的膜层合的聚丙烯网片。
本发明涉及用于植入物的粘合结构，其通过植入物和靶组织之间的机械性非化学相互作用提供粘附性，并且其通过使粘合突起最优化以穿刺并附接到靶组织，但足够小不会损伤组织，从而限制对靶组织的损伤。
出于本发明的目的，靶基底可包括生物学靶组织、或非组织，如与医疗装置相关的表面。在某些实施例中，靶基底可与粘合结构本身有关，如在基底或膜在其两侧均包含突起的情况下其可被用作双面粘合带。此类双面实施例甚至可围绕自身卷绕或为类似的粘合结构。
本发明涉及基于聚合物的粘合微米/纳米结构，所述结构具有形成的表面结构和机械性能，其能够最优化对特定靶组织的粘合。该结构包含从其表面延伸的柱状组织穿刺突起(图1、2A和2B)，其可具有特定的宽度、长度、纵横比(高度/宽度)和间距，其可由多种聚合物(例如可熔融加工的聚合物)制成。可选择突起的尺寸和形状以提高对特定靶基底(如，各种组织类型)的粘附性。用于本发明的合适聚合物包括可为亲水性的或疏水性的，或为生物可吸收的或非生物可吸收的(即，生物耐久的)聚合物，这取决于其预期用途和靶基底。
在一个方面，本发明涉及包括平基底的粘合结构，所述平基底具有组织穿刺突起(如，具有从其延伸的大致锥体尖端的基于大致正方形的突起，例如基于矩形立方体的突起)从其延伸的表面，如图2B中所示。所述突起提升了粘附性，其不需要化学相互作用，而是通过与靶组织的机械相互作用通过在多个位置中用所述突起穿刺所述靶组织以便增加粘合结构和粘合结构待粘附至的靶表面之间的粘附性，如通过剪切粘附性所测得的。
根据本发明，组织穿刺突起的大致锥体尖端可限定为四方锥，即具有四个相同面积的三角形侧面以及相同面积的正方形底座(作为基于大致正方形的突起的上端或末端)的锥体结构。在有利的实施例中，组织穿刺突起的表面为锯齿状的，例如图3A和3B中所示。
在另一个方面，本发明涉及含有聚合物的粘合结构，所述粘合结构包括具有粘合表面的基底，所述表面包括用于表面的具有足够高度、宽度、纵横比和间距的组织穿刺突起(如，具有大致锥体尖端的基于大致正方形的突起)以与靶表面相互作用，从而提升粘附性，如通过剪切粘附性所测得的。出于本发明的目的，基底包括亚毫米、微米尺寸的结构和亚微米尺寸的结构，如纳米尺寸的结构，其长度(或高度)通常超过其宽度。在另一个实施例中，组织穿刺突起具有带大致锥体尖端的基于大致正方形的突起，其中正方形底座在其近端和远端处的宽度是基本上相同的，并且锥体尖端的夹角为大致54度。
有利地，所述突起基本上垂直于平表面延伸，例如以在垂直于平表面的约+/-10度内，优选地以在垂直于平表面的约+/-5度内的角度延伸。所述突起可具有至少约0.5，有利地至少约1至约5的纵横比(作为高度/宽度的比率测得)。
粘合结构具有矩形立方体底座形状的突起，所述底座具有约1至500微米、或介于约50和250微米之间、或约50至100微米或甚至约10至50微米的宽度，并且所述突起具有大于或等于约0.5微米的高度。突起之间的间距可以是变化的，例如介于约1至500微米之间，或甚至介于约50至250微米之间。尺寸可以被定制成匹配靶组织的对应尺寸，使得可以获得最大的粘附性。
粘合结构可具有约400至约20,000突起/cm2，例如约3500至约15,000突起/cm2的突起密度。出于本发明的目的，“突起密度”可描述为存在于每平方厘米粘合结构表面上的突起或柱的数量。
在非限制性例子中，本发明的粘合结构可为具有平表面的生物相容性聚合物膜，其中突起与所述膜表面成一整体并从其延伸。所述生物相容性聚合物膜和突起的聚合物可为生物耐久的聚合物，即在体内不会再吸收的聚合物，或可生物吸收的聚合物，即在体内会再吸收的聚合物，并且优选地为可生物吸收的聚合物。
可生物吸收的聚合物为能够被生物试剂(如，细菌、酶或水)的作用分解的聚合物。可用作本发明中的膜的合适的可生物吸收的聚合物包括但不限于脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亚烷基二醇酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯、聚酰胺基酯、包含胺基团的聚含氧酸酯、聚(酸酐)、聚磷腈、胶原、弹性蛋白、透明质酸、层粘连蛋白、明胶、角蛋白、硫酸软骨素、聚乙交酯(PGA)、聚(亚丙基富马酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯)、聚(二氧环己酮)、聚(甘油癸二酸酯)(PGS)、聚(甘油癸二酸酯丙烯酸酯)(PGSA)和可生物降解的聚氨酯。
用作本发明中的膜的合适的生物耐久材料包括但不限于聚酰胺(聚己二酰己二胺(尼龙-6,6)、聚癸二酰己二胺(尼龙-6,10)、聚己酰胺(尼龙-6)、聚十二酰胺(尼龙-12)和聚六亚甲基间苯二甲酰胺(尼龙-6,1)、它们的共聚物和共混物)、聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁酯、它们的共聚物和共混物)、含氟聚合物(如聚四氟乙烯共聚物和聚偏二氟乙烯)、聚烯烃(如聚丙烯，包括全同立构和间同立构聚丙烯及其共混物，以及主要由与杂同立构聚丙烯共混的全同立构或间同立构聚丙烯构成的共混物，例如1985年12月10日公布的转让给Ethicon,Inc.的美国专利4,557,264中所描述的，所述专利据此以引用方式并入，以及聚乙烯，例如1985年12月10日公布的转让给Ethicon,Inc.的美国专利4,557,264中所描述的，所述专利据此以引用方式并入)，以及它们的组合。
在下文将详细讨论的特别优选的实施例中，膜聚合物适当地为弹性体聚合物，包括但不限于ε-己内酯和乙交酯的共聚物(ε-己内酯与乙交酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30，优选地为35:65至约65:35，还更优选地为45:55至35:65)；ε-己内酯和丙交酯的弹性体共聚物，包括L-丙交酯、D-丙交酯、它们的共混物或乳酸共聚物(ε-己内酯与丙交酯的摩尔比优选地为约35:65至约65:35，还更优选地为45:55至30:70)；对二氧杂环己酮(1,4-二氧杂环己烷-2-酮)和丙交酯的弹性体共聚物，包括L-丙交酯、D-丙交酯和乳酸(对二氧杂环己酮与丙交酯的摩尔比优选地为约40:60至约60:40)；ε-己内酯和对二氧杂环己酮的弹性体共聚物(ε-己内酯与对二氧杂环己酮的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；对二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯的弹性体共聚物(对二氧杂环己酮与三亚甲基碳酸酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；三亚甲基碳酸酯和乙交酯的弹性体共聚物(三亚甲基碳酸酯与乙交酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；三亚甲基碳酸酯和丙交酯的弹性体共聚物，包括L-丙交酯、D-丙交酯、它们的共混物或乳酸共聚物(三亚甲基碳酸酯与丙交酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；以及它们的共混物。在一个实施例中，弹性体共聚物为乙交酯和ε-己内酯的共聚物。在另一个实施例中，弹性体共聚物为丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
在又一个方面，本发明涉及包括双侧基底的粘合结构，上述组织穿刺突起从该基底的每一侧延伸；即，其中所述突起从粘合结构的平表面的两侧延伸。此类双侧粘合结构可有利地用作例如双面粘合带，其甚至可围绕自身卷绕或为类似的粘合结构。在这种情况下，来自一侧的突起可临时地粘附到另一侧上的突起，以便保持例如管状形状(其可通过套管针等***)。
在特别优选的实施例中，本发明涉及如上所述的粘合结构，其还包括多孔基本结构，例如附接至所述平表面的与所述突起相对的侧面的外科网片。多孔基本结构被提供以增强粘合结构，并且优选地由生物耐久的聚合物组成。
粘合结构层合至的多孔基本结构可为如美国专利6,638,284中所述的外科网片，所述专利全文以引用方式并入本文。期望外科网片织物表现出某些性能和特性。具体地，所述网片应当具有足以确保网片在***患者内后不会破裂或撕裂的破裂强度。所述网片还应当具有使穿过网片的结构易于具备可视化效果的孔尺寸，使照相机光反射最小化并提供足以促进在内窥镜式环境中紧固的交叉纤维密度。此外，所述网片的构造应当提供最大的耐破强度，同时使外来物质量最小化并提高织物可弯曲性。
外科网片优选地由生物相容性的纱线制成。优选的是已经被接受用作缝合线材料的纱线。许多生物相容性的可吸收的(可生物吸收的)和非可吸收的(生物耐久的)纱线可用于制备下文所述的外科网片。
用于本发明中的合适的生物耐久材料包括但不限于棉、亚麻、丝、聚酰胺(聚己二酰己二胺(尼龙-6,6)、聚癸二酰己二胺(尼龙-6,10)、聚己酰胺(尼龙-6)、聚十二酰胺(尼龙-12)和聚六亚甲基间苯二甲酰胺(尼龙-6,1)、它们的共聚物和共混物)、聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁酯、它们的共聚物和共混物)、含氟聚合物(如聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯)、聚烯烃(如聚丙烯，包括全同立构和间同立构聚丙烯及其共混物，以及主要由与杂同立构聚丙烯共混的全同立构或间同立构聚丙烯构成的共混物，例如1985年12月10日公布的转让给Ethicon,Inc.的美国专利4,557,264中所描述的，所述专利据此以引用方式并入，以及聚乙烯，例如1985年12月10日公布的转让给Ethicon,Inc.的美国专利4,557,264中所描述的，所述专利据此以引用方式并入)，以及它们的组合。
此类生物耐久的聚合物还包括但不限于丙烯酸类树脂、聚酰胺酰亚胺(PAI)、聚醚酮(PEEK)、聚碳酸酯、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯、聚酰胺(PA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)和聚偏二氟乙烯-共-六氟丙烯(PVDF/HFP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、膨体聚四氟乙烯(EP-PTFE)和其他聚烯烃。
本发明的优选聚丙烯纱线用作重均分子量为约260,000至约420,000的全同立构聚丙烯均聚物的原料小球。所需等级的聚丙烯可以粉末或小球形式商购获得。
用作纱线的合适的可生物吸收的(或可生物降解的)材料包括但不限于脂族聚酯，其包括但不限于以下单体的均聚物和共聚物及其聚合物共混物：丙交酯(其包括乳酸、d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1,4-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1,3-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮(包括其二聚体1,5,8,12-四氧杂环十四烷-7,14-二酮)、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、6,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-酮。
纤维和/或纱线可由上文在异源纱线或双组分纱线中所述的可生物吸收的和生物耐久的材料制成。另外，在外皮和芯中使用不同材料的纤维还可用于外科网片。
在优选的实施例中，外科网片由单丝纱线制成，所述单丝纱线由聚丙烯树脂形成，例如名称为“Pliablized Polypropylene Surgical Filaments”并转让给Ethicon,Inc.的美国专利4,911,165中所公开的，所述专利的内容全文以引用的方式并入本文。所用的优选单丝聚丙烯纱线具有约3.0至约6.0密耳的直径，还更优选地具有约3.5密耳的直径。作为另一种选择，复丝纱线例如复丝聚丙烯纱线可用于制备根据本发明的外科网片。
多孔基本结构可为具有在其第一主表面和第二主表面之间延伸的孔的结构。在一个实施例中，多孔基本结构优选地包括各向同性材料，或能够沿着第一轴线拉伸较多并且沿着横贯第一轴线的第二轴线拉伸较少的各向异性材料。在某些实施例中，根据本发明的多孔基本结构具有带孔的网片状基本结构，其大小超过孔的总面积的90％，位于1.5mm至8mm的范围内。由于存在相对较大的孔，所以孔优选地占网片状基本结构的基本面积的至少50％。
多孔基本结构在形式上通常为平面的，如作为织造织物、或针织织物、或非织造织物或甚至多孔膜，例如膨胀聚四氟乙烯膜。术语“针织织物”在本文中应以最广泛的意义理解。其还包括例如针织品和其他网片结构，即基本上所有不严格地为织造织物的纺织品材料。基本结构优选地为纬编的或经编的。
多孔基本结构的针织织物优选地具有由纱线针织的近似矩形结构或近似正方形结构。还可以想到蜂窝结构或具有近似圆形开口的结构或其他多边形结构。在一个方面，粘合结构可具有大体椭圆形形状。设想可对粘合结构的具体平面形状进行修改，并且仍落在本发明的范围内。在其他实施例中，植入物可具有圆形、正方形或矩形形状。
通常可以想到大量构型以用于多孔基本结构，例如平面结构、网片状结构、针织网片状结构、组织培养物的支撑物、细胞培养物的支撑物、活性物质的支撑物、纺织品构型和三维结构。
多孔基本结构除了生物耐久聚合物之外可包含可生物吸收的聚合物，优选地包含单丝和/或复丝。细丝优选地为厚度在0.04mm至0.5mm范围内的单丝。此外，可以想到混合形式，包括例如纱线、单丝、复丝或细绳的形式，厚度优选地在0.01mm至0.5mm的范围内，而对于条带而言，宽度优选地在0.05mm至1mm的范围内。
在一个优选的实施例中，多孔基本结构由生物耐久的聚合物和可生物吸收聚合物的粘合结构组成。用于多孔基本结构的特别优选的材料为聚丙烯，以及聚偏二氟乙烯和偏二氟乙烯与六氟丙烯的共聚物的混合物，但还可以想到其他材料。在另一个实施例中，材料包括乙交酯和己内酯的共聚物、聚对二氧杂环己酮和聚丙烯的组合。
在一个特别有利的实施例中，具有层合至其的多孔基本结构的被支撑的粘合结构还包括在多孔基本结构的与粘合结构相对的侧面上的粘连屏障物。粘连屏障物经设计用于在患者从外科手术中恢复并痊愈时抑制在相邻组织和/或器官之间形成手术后粘连，并且同时在多孔基本结构的孔中形成新的组织。
与本发明一起使用的合适的粘连屏障物包括但不限于氧化再生纤维素(如，INTERCEED可吸收的粘连屏障物)、聚合物膜(如，MONOCRYL材料)、SupraSeal、包含D,L-聚交酯的粘连屏障物(PDLA-共聚物)、SurgiWrap(MAST Biosurgery(San Diego,CA))、由聚交酯(PLA)组成的粘连屏障物膜、聚含氧酸酯(美国专利6,403,655，其全文以引用方式并入本文)、PEDG(美国专利7,754,233，其全文以引用方式并入本文)、肠溶性载体材料(美国专利公开2009/0318843，其全文以引用方式并入本文)、生物相容性的水凝胶膜或涂层(如，ETHICON INTERCOATTM可吸收的粘连屏障物凝胶、粘连屏障物(ConfluentSurgical(Waltham,MA))和AdhibitTM防粘连凝胶(Angiotech Pharmaceuticals Inc.(Vancouver,BC))，两者均为基于聚乙二醇的液态前体，其在靶组织上迅速交联以形成柔性的、粘附性的、可生物吸收的凝胶屏障物)、/SP和MediShieldTM(由羧甲基纤维素和聚氧化乙烯组成的可流动的凝胶)、CoSeal防粘连产品(聚乙二醇聚合物)、Teflon聚四氟乙烯材料(如，Gor-tex外科手术膜(美国亚利桑那州旗杆市的戈尔公司(W.L.Gore&Associates,Inc.,Flagstaff,AZ)))、基于透明质酸钠的材料(如，ACP凝胶(意大利的百特公司(Baxter,Italy)))、来自健赞公司(Genzyme)的SEPRAFILM粘连屏障物(改性的透明质酸和羧甲基纤维素，形成亲水性凝胶)、INTERGEL防粘连溶液，以及生物制剂例如溶解纤维蛋白的试剂(如，重组人组织纤溶酶原激活物(rt-PA))和血纤维蛋白胶。
在另一个实施例中，本发明涉及还包括第二平表面的粘合结构，所述第二平表面具有两个侧面，所述侧面具有基于矩形立方体的突起，所述突起具有从其延伸的锥体尖端，所述第二平表面层合至所述多孔基本结构使得所述突起从所述结构的两侧延伸。因此，双侧基底选自单层基底、包括两个表层的双层基底，以及具有芯层和两个表层的三层基底。此类双侧粘合结构可用于在必要时将相邻组织保持在一起。
在一个实施例中，粘合结构优选地包括至少两个可生物吸收的透明膜，每个透明膜均具有大约在约10埃至约300μm、特别是介于约10埃至约200μm之间、甚至介于约20μm至约200μm之间的范围内的厚度。所述两个可生物吸收的透明膜优选地层合至多孔基本结构的相应主表面。
在另一方面，植入物可包括粘合剂膜，例如由聚二氧杂环己酮形成的膜(如PDS膜)，其任选地设有穿过所述可生物吸收的透明膜可见的对齐标记，其设置在第二可吸收膜和组织增强膜的第二主表面之间以将第一和第二可吸收膜层合至多孔基本结构。在一个例子中，各向异性的多孔基本结构包括聚合物网片，并且第一和第二可吸收膜包括MONOCRYL(聚卡普隆25)膜。
对齐标记可以是颜色标记的形式(例如以条纹的形式)，例如借助掺入基本结构的不同颜色的细丝或用压印在多孔基本结构上或甚至PDS粘合剂膜上的标记条纹使植入物的操作更简单，具体取决于应用。
在另一方面，本发明的粘合结构还可包括与靶基底相互作用的反应性化学基团。化学基团可选自压敏粘合剂例如丙烯酸酯，以熔融状态施加的粘合剂(热熔融粘合剂)，溶剂基粘合剂例如聚(乙酸乙烯酯)，可通过辐射、热或水分固化的多部分粘合剂例如氰基丙烯酸酯，和聚氨酯，天然密封剂例如血纤维蛋白密封剂和淀粉，羟基琥珀酰亚胺和醛。化学基团可在粘合结构表面的至少一部分上提供，并能够与靶基底相互作用。
在一个实施例中，粘合结构还可包含活性剂，例如抗微生物剂。在一个实施例中，粘合结构可包含在植入之后优选地局部释放的至少一种生物活性剂。生物活性剂可在与一个或多个粘合结构结合之前施加至复合粘合结构的层中的至少一者，或仅施加至外科网片。
适合作为活性剂的物质可以是天然存在的或合成的，并且可包括但不限于抗生素、抗微生物剂、抗菌药、防腐剂、化学治疗剂、细胞抑制剂、癌细胞转移抑制剂、抗糖尿病药、抗真菌剂、妇科剂、泌尿剂、抗过敏药、性激素、性激素抑制剂、止血剂、激素、肽激素、抗抑郁药、维生素诸如维生素C、抗组胺剂、裸DNA、质粒DNA、阳离子DNA复合物、RNA、细胞成分、疫苗、在体内天然存在的细胞或经基因修饰的细胞。活性剂可以胶囊包封的形式或吸收形式存在。更具体地，在一个实施例中，外科网片、第一可生物吸收的膜和/或第二可生物吸收的膜可用液基治疗剂例如庆大霉素、奥替尼啶、聚六亚甲基双胍(PHMB)来浸渍。
在一个实施例中，活性剂可以是抗生素，包括诸如庆大霉素或ZEVTERATM(头孢托罗酯)牌抗生素(可得自Basilea Pharmaceutica Ltd.(Basel Switzerland))的药剂。在一个实施例中，粘合结构可包含用于抑制不同细菌和酵母(即使在存在体液的情况下)的广谱抗微生物剂，例如奥替尼啶、奥替尼啶二盐酸盐(可作为活性成分以消毒剂得自Schulke&Mayr,Norderstedt,Germany)、聚六亚甲基双胍(PHMB)(可作为活性成分以得自Braun,Switzerland)、三氯生、铜(Cu)、银(Ag)、纳米银、金(Au)、硒(Se)、镓(Ga)、牛磺罗定、N-氯牛磺酸、醇基防腐剂(例如漱口水)、N-α-月桂基-L-精氨酸乙酯(LAE)、肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(MAPD，可作为活性成分以SCHERCODINETM M获得)、油酰胺丙基二甲胺(OAPD，可作为活性成分以SCHERCODINETM O获得)以及硬脂酰胺丙基二甲胺(SAPD，可作为活性成分以SCHERCODINETM S获得)。在一个实施例中，所述药剂可为奥替尼啶二盐酸盐(在下文中称为奥替尼啶)和/或PHMB。活性剂可与可生物吸收的涂料聚合物一起施加以调节该药剂的释放时间。
在另一个实施例中，本发明涉及可形成粘合结构的方法，所述粘合结构具有从大体平表面延伸的组织穿刺突起，所述组织穿刺突起具有大体低于约500微米的尺寸或甚至亚微米尺寸，其足够大以穿透靶组织，但也足够小以将组织损伤降至最低。
本发明的粘合结构可通过以下方式形成：提供具有多个基于矩形立方体的凹陷的模具，所述凹陷具有在平表面下方延伸的锥体尖端；施加可熔融加工的聚合物至所述模具以便填充所述凹陷和所述平表面，从而形成具有平表面和基于矩形立方体的突起的第一模塑的粘合结构，所述突起具有在所述平表面下方延伸的锥体尖端；以及从所述模具中取出所述模塑的粘合结构。
该方法还可包括：制备基本上与所述第一模塑的粘合结构相同的第二模塑的粘合结构，以及将所述第一粘合结构层合至所述第二粘合结构，然后从它们相应的模具中取出所述层合结构。除此之外或作为另一种选择，该方法还可包括：将多孔基本结构(例如外科网片)层合至与所述凹陷相对的所述平表面，然后从所述模具中取出第一模塑的粘合结构，以便形成增强的网片/膜粘合结构。
该方法还可包括：制备第二模塑的粘合结构，以及将所述第二模塑的粘合结构层合至与所述第一模塑的粘合结构相对的所述多孔基本结构，然后从它们相应的模具中取出所述模塑的粘合结构，以制备例如如上所述的在其两面上均具有突起的膜/网片/膜粘合结构。
该方法包括使用通过纳米模塑方法(例如平版印刷术)制备的模具制造上述基于正方形的、锥体尖端粘合结构。在一个实施例中，通过光刻有机硅基底(米勒指数优选地为100，用氢氧化钾蚀刻)来形成具有一系列柱形凹坑(其具有带锥体尖端的基于矩形立方体的突起)的有机硅模具。经蚀刻的有机硅基底可反复用作负向结构或模具，将可适当流动的聚合物膜压入其中，从而形成具有一系列基本上竖直地设置的柱子的正向结构，所述柱子为如本文所述的带锥体尖端的基于矩形立方体的突起的形状。然而，本领域中的技术人员将会认识到此类有机硅模具可能是相当脆的，这限制了其使用寿命。因此，在一个更优选的实施例中，有机硅模具首先用具有较高熔融/软化温度的聚合物材料填充，取出该聚合物材料以制备正向模板。然后通过诸如镍电镀术的方法为正向模板镀镍以形成更坚固的负向模板或模具，并使用该镍模具进行制备本发明公开的粘合结构的方法。
更具体地，制备根据本发明的粘合结构的方法包括：在例如温度和压力足以允许通过聚合物填充模具的凹陷的条件下，将聚合物或聚合物前体引入所关注的具有微米或亚微米尺寸的凹陷的模具中；将模具和聚合物冷却至足以使聚合物基本上凝固的程度；释放模具和聚合物上的压力以提供模塑聚合物基底材料，其包括与模具的凹陷相适应的突起。
在另一方面，本发明涉及用于制备粘合结构的方法，该方法包括在例如温度和压力足以允许网片和膜发生层合或焊接的条件下，将一个或多个膜模塑成网片；在例如温度和压力足以允许通过网片/膜层合物填充模具的凹陷的条件下，将网片/膜层合物引入所关注的具有微米或亚微米尺寸的结构或凹陷的模具；将模具和网片/膜层合物冷却至足以基本上使网片/膜层合物凝固的程度；以及释放模具和网片/膜层合物上的压力以提供模塑的网片/膜层合物基底材料，其包括与模具的凹陷相适应的突起。
最佳地是，该方法可作为单步骤方法进行，其中首先关联或对齐膜和网片两者，随后将膜表面压入模具中以形成突起，同时将网片抵靠膜的背侧挤压以使得它们层合或焊接在一起。此类单步骤方法需要膜材料具有比选择用于网片的材料更低的软化或熔融温度。这样，网片将不会经受接近其软化/熔融点的温度并且将保持强度不受影响。因此，优选的是，网片材料和膜材料之间的熔融/软化点温度的差值(ΔT)为至少约10℃，或甚至约20℃，更优选地约50℃。所述单步骤方法通过减少制造时间和制造成本而在制造过程中提供了巨大优势。
在另一个实施例中，粘合结构是由树脂整体模塑的，所述树脂选自热塑性树脂、热固性树脂和可固化树脂中的至少一种。所谓整体模塑，意指所述结构是以一片的形式由模具形成的，包括其突起。出于本发明的目的，热塑性树脂是当加热时软化并且当冷却时又硬化的树脂。热固性树脂是当加热时硬化、不能够再成型并且可由固体变形为液体的树脂。可固化树脂是通过它们的聚合物链交联而韧化或硬化的树脂，所述交联是由化学添加剂、紫外线、电子束和/或加热引起的。在另一个实施例中，所述粘合结构至少部分地通过选自使用模板的纳米模塑、聚合物自组装、光刻、蚀刻、压花和辊对辊的方法形成。优选地，模塑聚合物为热塑性聚合物，包括但不限于弹性体聚合物。
在另一个实施例中，双侧基底包括一个或多个挤出的树脂层，例如两个或更多个共挤出的树脂层，所述树脂层中的每一个可与基底的另一个树脂层相同或不同。在另一个实施例中，所述双侧基底衍生自由多于一种树脂共挤出的膜。
在另一个方面，制备植入物的方法包括组装预层合结构，所述预层合结构具有带第一主表面和第二主表面的多孔基本结构、搭接在多孔基本结构的第一主表面上的对齐标记、搭接在对齐标记和多孔基本结构的第一主表面上的第一可生物吸收的膜，以及搭接在多孔基本结构的第二主表面上的第二可生物吸收的膜，由此对齐标记设置在第一可生物吸收的膜和第二可生物吸收的膜之间。在一个实施例中，该方法有利地包括施加压力和热至预层合结构，以将第一可吸收的膜和第二可吸收的膜和对齐标记层合至多孔基本结构。
如前所述，本发明的另一个方面涉及制备粘合结构的方法，该方法包括：通过纳米模塑技术(包括平版印刷术)提供包括所关注的结构的凹陷的模具；在足以允许通过聚合物填充模具的凹陷的条件下向模具提供可熔融的聚合物；以及将模具和聚合物处理至足以基本上使聚合物凝固的程度，以提供模塑聚合物基底材料，其包括与模具的凹陷相适应的突起。任选地，该方面还包含至少一个以下条件：其中所述可熔融的聚合物作为软化膜被提供至模具；其中聚合物是热塑性的、可熔融流动的聚合物，如聚二氧杂环己酮或聚卡普隆25。
在一个实施例中，模塑方法在150至220℃的温度范围内、约200至约11,000kPa的压力范围内进行5至30分钟的持续时间，和/或在110至130℃的温度范围内、约200至约11,000kPa的压力范围内进行5至30分钟的持续时间，具体取决于待模塑的聚合物的熔点。
在另一个实施例中，模塑条件足以允许通过聚合物填充模具的凹陷并且包括通过上下水平相对表面提供的压力，在所述表面之间定位有围绕开口的间隙填充垫片，其中从底部设置有1)第一有机硅模具层，2)可熔融的聚合物层，以及3)第二有机硅模具层，并且进一步地其中，4)在下水平相对表面和第一有机硅模具层之间提供任选的保护层和5)在上水平相对表面和第二有机硅模具层之间提供任选的保护层。
为了使合成的吸收性聚合物膜可至少部分地在多孔基本结构两侧上的区域中添加至多孔基本结构，在基本结构的孔中将两个聚合物膜胶合或焊接在一起。当在基本结构的孔中将两个聚合物膜胶合或焊接在一起时，根据本发明的植入物的各个层彼此牢靠地连接。根据所用的材料类型，聚合物膜还可另外胶合或焊接至基本结构。
两个相对面向的膜或膜片的布置存在多种可能。例如，膜片不需要是完全相同的。还可以设想在网片状多孔基本结构上存在若干区段，其中多孔基本结构在两侧上均设置有合成的可生物吸收的聚合物膜。在优选的型式中，至少在多孔基本结构的局部区域中，聚合物膜在它们的整个表面上方连接至多孔基本结构，或连接至相对侧上的相应聚合物膜，但还可以设想逐点连接。
聚合物膜可以为闭合的(即，没有孔)，但至少在部分区域中也可以具有开口。有利地，当膜设有开口时，整个组件呈现更强的柔性和可悬垂性，并因此更易于适形于待施加粘合结构的各种预期靶组织。在一个实施例中，提供具有横跨膜的表面且穿过膜的厚度的一系列穿孔或通孔的聚合物膜。所述穿孔可通过机械冲压穿过膜的孔或通过激光切割穿过膜的孔来提供，但其必须具有将经受住模塑过程的直径或宽度。根据本发明，将穿孔的膜用作模塑的聚合物来源。由于穿孔的存在减少了可用于粘合突起的表面面积，所以突起的总附接力、高度和直径可得到改进，以便补偿穿孔区域中的突起损耗。因此，突起在穿孔的膜上的高度相对于未穿孔的膜有利地增加至介于约400μm至约1000μm之间，并且宽度增加至介于约150μm至约250μm之间，并且相对间距为约300μm至约500μm。
在本发明公开的粘合结构中使用穿孔的膜的另外的优点是穿孔允许血液从受伤区域扩散开，从而防止血液在粘合结构下方积聚。
为了进一步增加本发明的粘合结构的柔性和悬垂性，聚合物膜(无论是穿孔的还是未穿孔的)可由弹性体制成，所述弹性体包括但不限于ε-己内酯和乙交酯的共聚物(ε-己内酯与乙交酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30，优选地为35:65至约65:35，还更优选地为45:55至35:65)；ε-己内酯和丙交酯的弹性体共聚物，包括L-丙交酯、D-丙交酯、它们的共混物或乳酸共聚物(ε-己内酯与丙交酯的摩尔比优选地为约35:65至约65:35，还更优选地为45:55至30:70)；对二氧杂环己酮(1,4-二氧杂环己烷-2-酮)和丙交酯的弹性体共聚物，包括L-丙交酯、D-丙交酯和乳酸(对二氧杂环己酮与丙交酯的摩尔比优选地为约40:60至约60:40)；ε-己内酯和对二氧杂环己酮的弹性体共聚物(ε-己内酯与对二氧杂环己酮的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；对二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯的弹性体共聚物(对二氧杂环己酮与三亚甲基碳酸酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；三亚甲基碳酸酯和乙交酯的弹性体共聚物(三亚甲基碳酸酯与乙交酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；三亚甲基碳酸酯和丙交酯的弹性体共聚物包括L-丙交酯、D-丙交酯、它们的共混物或乳酸共聚物(三亚甲基碳酸酯与丙交酯的摩尔比优选地为约30:70至约70:30)；以及它们的共混物。在一个实施例中，弹性体共聚物为乙交酯和ε-己内酯的共聚物。在另一个实施例中，弹性体共聚物为丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
在另一个实施例中，本发明涉及施加组织增强植入物的外科手术，所述组织增强植入物包括上文特别针对(但不限于)植入物可通过套管针安装、易于部署并且不会粘到其自身的腹膜内或腹腔镜式应用所描述的粘合结构。作为另外一种选择，粘合结构可在更常见的开放式外科手术(例如Lichtenstein修补术、TAPP修补术、肌鞘前(onlay)修补术或膜前/肌后筋(sublay/retromuscular)修补术)期间使用。有利地，组织增强植入物可在外科手术期间重新部署并且可从靶组织释放而不会引起组织损伤，同时具有保持其组织粘附性能的结构。
在另一方面，本文所公开的植入物可用于修复腹壁缺损，例如疝，特别是腹疝、切口疝、***和脐疝，特别适用于腹膜内应用。在一个实施例中，可使用腹腔镜式技术来定位植入物以用于骨盆底修复和失禁治疗。植入物还可用于修复腹壁中的套管针穿刺伤口。网片状多孔基本结构对缺损部位提供支撑，并且最终与组织一起向内生长并结合到腹壁中。
在另一方面，植入物优选地能够折叠以使植入物穿过套管针，然后在从套管针的远端通过之后展开。在一个实施例中，在***穿过套管针之前，植入物优选地卷起以使得对齐标记的标记线形成植入物的中间轴线。在一个实施例中，植入物可穿过套管针***，并且在植入物的部署之后，使用包含标记线的对齐标记来对齐植入物。在一个实施例中，在部署植入物时，标记线优选地从颅侧延伸至尾侧。
此类植入物可适合在各种应用中使用，例如辅助或替代用于闭合外科手术切口的缝合线和缝钉，并且在必需移除和重新部署的情况下，具有所述粘合结构的植入物限制了对组织的损伤，其通过使最优化的粘合结构穿刺并附接至组织而与组织接触，但其足够小而不损伤组织。本发明的植入物装置可定位在外科修复部位处而基本上不需要机械固定所述装置，由此意味着植入物不需要完全围绕其周边的缝合线或钉(现有技术装置需要这些)。然而，如果需要，可在粘合结构的周边周围施加相对较少或有限数量的外科钉或缝合线，以将所述装置固定并稳固在组织缺损部位处。通过消除使用缝合线或缝钉彻底地机械稳固或固定腹壁组织缺损的需要，手术时间得以缩短，且通过使用较少的植入物而使患者受益(植入物质量较小、可能并发症较少、钉或针意外穿刺内部器官或血管的风险降低，并且花费下降)。并且由于手术时间缩短，所以医源性感染的可能性降低、患者处于麻醉状态的时间缩短，且手术的总效率和安全性得到提高。
本文提出了柱形粘合结构，特别是具有带锥体尖端的基于矩形立方体的突起并由聚合物制成的那些，所述锥体尖端从平的区域结构中的至少一者延伸，该柱形粘合结构可在宽范围的手术部位条件下提供对组织的附接。当施加初始力时，这些结构可刺入组织并抓持在组织上。由于粘合结构的形状，它们随后嵌入组织并提供附接，并且变得难以从组织分离，从而提供高的附接力。在一些实施例中，所述附接力可高达20kN/m2，并且优选地高达50kN/m2。
具体地，医疗植入物适用于骨盆底缺陷，适用于修复***脱垂，适用于修复疝(包括***或瘢痕疝)，而且还适用于其他缺陷(例如腹壁闭合)的治疗。
本发明物可以为柔性外科植入物，其适用于局部解剖条件，并且确保在外科手术干预期间以及在愈合期间的稳固配合。
在另一个实施例中，所述目标表面包含生物学组织。虽然本发明不受人体中发现的任何具体组织部位的限制，但植入物可用于广泛范围的外科用途，例如尿道修复、骨盆底修复、疝修复、美容术和筋膜修复、任何其他软组织修复、***修复、血管组织修复、神经组织修复以及骨组织修复。
实例1
本实例的目的为制备具有突起的聚丙烯膜。具使用光刻技术来获得有机硅模，该有机硅模具有一系列腔体，所述腔体具有105微米的正方形底座，直侧壁向下至185微米深并且以又一个65微米深的锋利的锥体尖端结束。该有机硅模具用作模板以压印100微米厚的聚丙烯膜，其得自Ethicon,Inc.(Somerville,NJ,USA)。在受控的温度和压力(180℃，60巴勒)下将聚丙烯膜压入有机硅模具中持续5分钟，聚丙烯熔融并填满具有直侧壁的腔体。在移除压力之前将聚丙烯聚合物和有机硅模具冷却至60℃，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。
实例2
使用与实例1中所示相同的方法，在另一种聚合物上制备突起，所述聚合物为100微米厚的聚二氧杂环己酮膜，其得自Ethicon,Inc.(Somerville,NJ,USA)。在移除压力之前，在120℃、60巴勒下将聚二氧杂环己酮膜压入模具中持续5分钟，随后冷却至60℃。使聚二氧杂环己酮聚合物在真空烘箱中于70℃下退火3小时，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。
实例3
使用与实例1中所示相同的方法在另一种聚合物上制备突起，所述聚合物为100微米厚的聚卡普隆25膜，其得自Ethicon,Inc.(Somerville,NJ,USA)。在移除压力之前，在185℃、60巴勒下将聚卡普隆25膜压入模具中持续5分钟，随后冷却至60℃。使聚卡普隆25聚合物在真空烘箱中于110℃下退火3小时，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。
实例4
本实例的目的是制备具有突起的聚丙烯膜，所述突起在侧壁上具有锯齿状结构。具使用光刻技术来获得有机硅模，该有机硅模具有一系列腔体，所述腔体具有105微米的正方形底座，用快速Bosch DRIE工艺制备的锯齿状侧壁向下至110微米深并且以另一个70微米深的锋利的锥体尖端结束。该有机硅模具用作模板以压印100微米厚的聚丙烯膜，在受控的温度和压力(180℃，60巴勒)下将该聚丙烯膜压入有机硅模具中持续5分钟，聚丙烯熔融并填满具有扇形凹口侧壁的腔体。在移除压力之前，将聚丙烯聚合物和有机硅模具冷却至60℃，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。
实例5
使用与实例4中所示相同的方法在另一种聚合物上制备锯齿状突起，所述聚合物为100微米厚的聚二氧杂环己酮膜，在移除压力之前，在120℃、60巴勒下将该聚二氧杂环己酮膜压入模具中持续5分钟，随后冷却至60℃，使聚二氧杂环己酮聚合物在真空烘箱中于70℃下退火3小时，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。
实例6
使用与实例4中所示相同的方法在另一种聚合物上制备锯齿状突起，所述聚合物为100微米厚的聚卡普隆25膜，在移除压力之前，在185℃、60巴勒下将该聚卡普隆25膜压入模具中持续5分钟，随后冷却至60℃。使聚卡普隆25聚合物在真空烘箱中于110℃下退火3小时，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。
实例7
本实例的目的是制备与具有从实例1和4中获得的突起的聚二氧杂环己酮膜层合的聚丙烯网片。所述聚丙烯网片按如下方式进行制备。网片为由聚丙烯和聚卡普隆25细丝组成的网片。通过在37℃下将聚卡普隆25细丝浸泡在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中一周，而将该细丝从网片移除。
将所得的聚丙烯网片放置在100微米厚的聚二氧杂环己酮膜的顶部上，在单步骤过程中于受控的温度和压力(120℃，60巴勒)下将该聚二氧杂环己酮膜压入有机硅模具中持续5分钟，聚二氧杂环己酮熔融并填满腔体。同时，将聚丙烯网片层合在聚二氧杂环己酮聚合物的顶部上。在移除压力之前，将聚二氧杂环己酮聚合物和有机硅模具冷却至60℃，并使聚合物在真空烘箱中于70℃下退火3小时，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。所获得的最终膜为在单侧上与聚二氧杂环己酮突起层合的聚丙烯网片。
图2A和2B示出了所得的与聚二氧杂环己酮直壁式突起层合的聚丙烯网片的扫描电镜图像，并且图3A和3B示出了与聚二氧杂环己酮锯齿状壁突起层合的聚丙烯网片。
使用相同的方法，可通过在受控的温度和压力下将有机硅模具、聚二氧杂环己酮膜、聚丙烯网片、另一种聚二氧杂环己酮膜和另一种有机硅模具挤压到一起来使聚丙烯网片在两个侧面上与聚二氧杂环己酮突起层合。在使聚合物退火并从两个模具释放之后，可获得在两个侧面上与聚二氧杂环己酮突起层合的聚丙烯网片。
实例8
本实例的目的是制备与从实例1和4中获得的聚卡普隆25突起层合的聚丙烯网片。在受控的温度和压力(185℃，60巴勒)下将100微米厚的聚卡普隆25膜压入有机硅模具中持续5分钟，聚卡普隆25熔融并填满腔体。在移除压力之前，将聚卡普隆25聚合物和有机硅模具冷却至60℃。在聚卡普隆25聚合物仍嵌入在有机硅模具中的情况下，将25微米厚的聚二氧杂环己酮膜(得自Ethicon,Inc.(Somerville,NJ,USA))放置在聚卡普隆25的顶部上，并且将如实例7中所述的聚丙烯网片放置在聚二氧杂环己酮膜的顶部上并在受控的温度和压力(120℃，10巴勒)下一起挤压5分钟，结果是聚二氧杂环己酮聚合物熔融并且聚丙烯网片与聚卡普隆25膜层合在一起。在移除压力之前，将聚合物冷却至60℃，并使聚合物在真空烘箱中于100℃下退火3小时，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。使用薄的聚二氧杂环己酮膜作为接合剂，获得的最终膜为在单侧上与聚卡普隆25突起层合的聚丙烯网片。
根据所用的模具类型，突起可具有如实例1和4所示的直的或锯齿状的侧壁。使用相同的方法，可通过在受控的温度和压力下将嵌入有Monocryl聚合物的有机硅模具、薄的聚二氧杂环己酮膜、聚丙烯网片、另一种聚二氧杂环己酮膜和另一种嵌入有聚卡普隆25聚合物的有机硅模具挤压到一起来使聚丙烯网片在两个侧面上与聚卡普隆25突起层合。在使聚合物退火并从两个模具释放之后，使用聚二氧杂环己酮膜可获得在两个侧面上与聚卡普隆25突起层合的聚丙烯网片。
实例9
本实例的目的是开发出测量样品对组织的剪切附接力的准确且可再现的测试方法。使用Instron机械测试仪(型号：5565，Instron Corporation(Norwood,MA))。真皮组织得自(Lampire Biologicals，并且在使用之前于0.1N氢氧化钾中清洗。将100牛顿负荷传感器安装到Instron十字头，然后将滑动固定装置附接到Instron测试仪的底座。打开Instron的主电源开关，并校准负荷传感器。将剪切固定装置附接到负荷传感器。使标距长度和力读数归零。测试设定如下所示。
表1：Instron设定
负荷传感器 10牛顿
十字头速度 8mm/min
样本宽度 10mm
数据采集速率 10ms
力计算 平均用户所选择的点
样品制备
使用真皮模头切割真皮组织，并将其放置在盐水中。安装对准固定装置并且使用强力胶将切割的真皮附接至剪切测试固定装置的下半部，并且使用双面胶带将测试材料附接至剪切测试固定装置的上半部。然后在对准固定装置中将下部和上部剪切测试固定装置对齐(图5)。使用砝码将安装的对准固定装置与剪切测试固定装置一起放置在停歇支架(dwell stand)上持续预定时间。
测试过程
将测试固定装置(图6)放置在Instron中并紧固。降低附接至负荷传感器的固定装置并使其与剪切测试固定装置的上半部对齐，随后***销以将其保持在适当的位置。首先通过松开顶部螺钉来移除对准固定装置。将天平设定为零并开始测试。在达到峰值载荷之后停止测试。移除剪切固定装置，并且十字头返回至初始位置。使用光标从图表中选择峰值点。加载下一个样品并继续进行测试。在图7和8中以图表的形式提供测试数据，其表明与包含相同聚合物的结构的平膜相比，本发明的粘合结构的粘附性增强。
实例10
为需要接受修复疝缺陷的外科手术的患者做好手术准备，并将其麻醉以进行外科手术。在患者的腹壁中制备一个小的、位置适当的切口，然后将套管针送入该切口中，使得其末端接近疝缺陷。将根据本发明的具有增强网片的粘合结构卷成管状形状，并通过套管针将其***患者的腹腔中。一旦进入，粘合结构便展开成平面形状，并且牢固地抵靠腹膜内壁挤压以使其粘附至缺陷的位置。取出套管针并将切口封闭。
实例11
本实例的目的是使用单步骤方法制备与具有突起的弹性体己内酯-乙交酯(36/64)膜层合的聚丙烯网片。所述聚丙烯网片按如下方式进行制备。网片为由聚丙烯和聚卡普隆25细丝组成的网片。通过在37℃下将聚卡普隆25细丝浸泡在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中一周，而将该细丝从网片移除。将所得的聚丙烯网片放置在150微米厚的己内酯-乙交酯(36/64)膜的顶部上，在受控的温度和压力(121℃，10巴勒)下将该己内酯-乙交酯(36/64)膜压入有机硅模具中持续5分钟，己内酯-乙交酯(36/64)熔融并填满腔体。同时，聚丙烯网片层合在己内酯-乙交酯(36/64)聚合物的顶部上。在移除压力之前，将己内酯-乙交酯(36/64)聚合物和有机硅模具冷却至38℃，之后通过将膜剥离有机硅模具而使聚合物结构脱模并释放。所获得的最终膜为在单侧上与己内酯-乙交酯(36/64)突起层合的聚丙烯网片。
将这些样品按照实例9中列出的过程进行测试。数据在下表2中示出。这表明剪切粘附性与实例8中制备的样品相当。
表2
结构 粘合力(×104N/m2)
与高纵横比的聚卡普隆25柱层合的网片 0.32
与聚卡普隆25微突起层合的网片 4.23
本文引用的所有专利、测试过程以及其他文件(包括优先权文件)均完全以引用方式并入，到这些公开内容不会发生冲突并且在所有司法管辖区内此类引用均被允许的程度。当数值下限和数值上限在本文中列出时，可以设想从任意下限到任意上限的范围。
不需要进一步描述，可以相信本领域技术人员能够使用之前的描述将本发明利用至其最完全的程度。虽然本发明已经描述并且通过参照具体的实施例和实例进行了举例说明，但是本领域普通技术人员将会预期本发明适用于本文没有必要举例说明的那些变化形式。由于此原因，继而，确定本发明真实范围仅应当以所附权利要求为标准。

Claims (20)

1.一种用于医疗植入物的粘合结构，包括具有两个侧面的平表面和具有从所述侧面中的至少一个延伸的锥体尖端的基于矩形立方体的突起，其中所述基于矩形立方体的突起的面为锯齿状的，所述平表面和突起都由可熔融加工的聚合物制成，并且所述突起的矩形立方体底座在水平横截面中基本上为具有1至500微米的宽度的正方形。
2.根据权利要求1所述的粘合结构，其中所述突起基本上垂直于所述平表面延伸或在垂直于所述平表面的+/-10度内延伸。
3.根据权利要求1或2所述的粘合结构，其中所述突起具有至少0.5的纵横比，所述纵横比作为高度/宽度的比率测得。
4.根据权利要求3所述的粘合结构，其中所述突起具有1至5的纵横比，所述纵横比作为高度/宽度的比率测得。
5.根据权利要求1或2所述的粘合结构，其中所述锥体尖端为从所述矩形立方体底座延伸的正四棱锥，所述正四棱锥具有54度的夹角，并且所述突起具有大于或等于0.5微米的高度。
6.根据权利要求1或2所述的粘合结构，其中所述平表面为聚合物膜，并且所述突起与所述膜成一整体。
7.根据权利要求6所述的粘合结构，其中所述聚合物膜选自生物耐久的聚合物膜、可生物吸收的聚合物膜或弹性体膜。
8.根据权利要求1或2所述的粘合结构，还包括层合至所述平表面的与所述突起相对的所述侧面的多孔基本结构。
9.根据权利要求8所述的粘合结构，还包括具有两个侧面的第二平表面，所述侧面具有基于矩形立方体的突起，所述突起具有从其延伸的锥体尖端，所述第二平表面层合至所述多孔基本结构使得所述突起从所述结构的两侧延伸。
10.根据权利要求1或2所述的粘合结构，还包括在所述一个或多个平表面中的穿孔。
11.一种制备用于医疗植入物的粘合结构的方法，包括：
提供具有多个基于矩形立方体的凹陷的模具，所述凹陷具有在平表面下方延伸的锥体尖端，其中所述基于矩形立方体的突起的面为锯齿状的；
将可熔融加工的聚合物膜施加至所述模具；
将足够的压力和温度施加至所述聚合物膜以迫使所述膜的一部分进入所述凹陷中，从而形成具有平表面和基于矩形立方体的突起的第一模塑的粘合结构，所述突起具有在所述平表面下方延伸的锥体尖端，其中所述基于矩形立方体的突起的面为锯齿状的，所述平表面和突起都由可熔融加工的聚合物制成，并且所述突起的矩形立方体底座在水平横截面中基本上为具有1至500微米的宽度的正方形；以及
从所述模具中取出所述模塑的粘合结构。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括在施加所述温度和压力之前将多孔基本结构层压到所述聚合物膜上，以便同时引起所述聚合物流入并填充所述凹陷以及将所述多孔基本结构层合至所述第一模塑的粘合结构。
13.根据权利要求11所述的方法，还包括将多孔基本结构层合至与所述凹陷相对的所述平表面，然后从所述模具中取出所述第一模塑的粘合结构。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，还包括制备基本上与所述第一模塑的粘合结构相同的第二模塑的粘合结构，以及将所述第一模塑的粘合结构层合至所述第二模塑的粘合结构，然后从它们相应的模具中取出所述层合结构。
15.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，还包括制备与所述第一模塑的粘合结构不同的第二模塑的粘合结构，以及将所述第一模塑的粘合结构层合至所述第二模塑的粘合结构，然后从它们相应的模具中取出所述层合结构。
16.根据权利要求12或13所述的方法，其中将第二模塑的粘合结构层合至与所述第一模塑的粘合结构相对的所述多孔基本结构，然后从它们相应的模具中取出所述模塑的粘合结构。
17.权利要求1-10中任一项所述的粘合结构在制备用于外科方法的植入物中的用途，其中所述外科方法包括：
在外科修复部位处将包括粘合结构的植入物***患者内，所述粘合结构包括具有两个侧面的平表面以及具有从所述侧面中的至少一个延伸的锥体尖端的基于矩形立方体的突起；
拉近所述外科修复部位的边缘；以及
抵靠所述外科修复部位按压所述粘合结构。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述外科修复是尿道修复、骨盆底修复、美容术、筋膜修复、***修复、血管组织修复、神经组织修复、骨组织修复、腹壁切口修复或疝修复中的一者。
19.根据权利要求17或18所述的用途，还包括移除并重新定位所述植入物而不损伤所述外科修复部位周围的组织。
20.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述粘合结构向所述外科修复部位提供20kN/m2至50kN/m2的粘合力。
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