CN112062728A - 一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5‑二氯‑6‑乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，涉及合成吉列替尼的中间体技术领域，其技术要点包括将2,6‑二氯吡嗪和甲酰胺加热至70‑130℃，在过硫酸盐的作用下发生自由基氧化反应，得3,5‑二氯吡嗪甲酰胺；脱水剂作用下3,5‑二氯吡嗪甲酰胺加热回流3‑6h，脱水合成3,5‑二氯吡嗪甲腈；甲基化试剂作用下3,5‑二氯吡嗪甲腈在有机溶剂A中通过格式反应制成3,5‑二氯‑2‑乙酰吡嗪；酸性催化剂和硅氢类还原剂作用下，使3,5‑二氯‑2‑乙酰吡嗪在有机溶剂B中还原得3,5‑二氯‑2‑乙基吡嗪；3,5‑二氯‑2‑乙基吡嗪和甲酰胺加热至50‑120℃，过硫酸盐作用下发生自由基氧化反应，得3,5‑二氯‑6‑乙基吡嗪甲酰胺。本发明操作方法简单，合成工艺的反应条件温和，且降低了成本，同时还能带来较高的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及合成吉列替尼的中间体技术领域，更具体地说，它涉及一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法。
背景技术
吉列替尼是一种抑制包括类FMS酪氨酸激酶3在内的多种受体酪氨酸激酶的小分子药物。吉列替尼b能抑制外源性细胞中的FLT3受体信号传导和增殖和表达，包括FLT33-ITD，酪氨酸激酶域突变(TKD)FLT3-ITD-D835Y和FLT3-ITD-D835Y，从而诱导表达FLT3-ITD的白血病细胞凋亡，其化学结构式为
其中3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺是合成吉列替尼关键的中间体，并且它的CAS号为：313340-08-8，其分子结构式为：
目前市场上的3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺不仅没有明确指出采用2,6-二氯吡嗪为原材料合成上述化学物的路线，而且购买的价格昂贵。因此需要提出一种新的技术方案来解决上述问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，不仅操作方法简单，合成工艺的反应条件温和，且降低了成本，同时还能带来较高的经济效益。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，包括如下步骤：
步骤一：将2,6-二氯吡嗪和甲酰胺加热至70-130℃，在过硫酸盐的作用下发生自由基氧化反应，得到3,5-二氯吡嗪甲酰胺；
步骤二：在脱水剂的作用下，3,5-二氯吡嗪甲酰胺加热回流3-6h，脱水合成3,5-二氯吡嗪甲腈；
步骤三：在甲基化试剂的作用下，3,5-二氯吡嗪甲腈在有机溶剂A中控制温度在于-70～30℃，并通过格式反应制成3,5-二氯-2-乙酰吡嗪；
步骤四：在酸性催化剂和硅氢类还原剂的作用下，使得3,5-二氯-2-乙酰吡嗪在有机溶剂B中还原，得到3,5-二氯-2-乙基吡嗪；
步骤五：3,5-二氯-2-乙基吡嗪和甲酰胺加热至10-120℃，在过硫酸盐的作用下发生自由基氧化反应，得到3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺。
通过采用上述技术方案，本发明采用价格较低的2,6-二氯吡嗪作为反应的原材料，通过两次过硫酸盐的自由基氧化反应，一次脱水合成反应，一次格式反应，以及硅氢还原反应后得到产物3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺，整个反应总共5个步骤，合成流程短，且每个步骤操作和反应的条件相对温和，易于控制和工业化。
进一步的，步骤一中，甲酰胺是2,6-二氯吡嗪的5-18个当量；过硫酸盐是2,6-二氯吡嗪的0.9-1.1个当量。
进一步的，步骤二中，脱水剂是3,5-二氯吡嗪甲酰胺的1.5-5个当量；步骤三中，甲基化试剂是3,5-二氯吡嗪甲腈的1-1.5个当量。
进一步的，步骤四中，酸性催化剂是3,5-二氯-2-乙酰吡嗪的0.1-3个当量；硅氢类还原剂是3,5-二氯-2-乙酰吡嗪的1-4个当量。
进一步的，步骤五中，甲酰胺是3,5-二氯-2-乙基吡嗪的5-20个当量；过硫酸盐是3,5-二氯-2-乙基吡嗪的0.8-1个当量。
通过采用上述技术方案，并优化甲酰胺、过硫酸盐、脱水剂、甲基化试剂、酸性催化剂、硅氢类还原剂等物质之间的配比，不仅可以减少对化学试剂的浪费，而且还能有效提高产品的产率。
进一步的，包括如下步骤：
步骤一：2,6-二氯吡嗪和甲酰胺加热到90-100℃，加入过硫酸钠；加料完毕后反应10-15min，加入2000-3000ml水；冷却至室温后再加入的二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水150-250ml洗涤，无水硫酸钠干燥移去溶剂得到3，5-二氯吡嗪甲酰胺；
步骤二：3，5-二氯吡嗪甲酰胺加入到三氯氧磷中，加热回流反应4-5h。冷却倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水150-250ml洗涤,无水硫酸钠干燥，移去溶剂得到3,5-二氯吡嗪甲腈；
步骤三：3,5-二氯吡嗪甲腈加入到600-800ml的四氢呋喃THF，冷却到-10度以下，开始滴加3mol/L的甲基氯化镁，控制温度在小于等于0℃；滴加完毕后自然升温，搅拌2-3h后将其加入到500-600ml的饱和氯化铵水溶液；分液水相再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，移去溶剂得到3,5-二氯-2-乙酰吡嗪；
步骤四：3,5-二氯-2-乙酰吡嗪和乙腈，开始冷却到0度，加入三氟化硼***，滴加三乙基硅烷，室温搅拌2-3h后移去溶剂，得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪直接投入下一步；步骤五：加入3,5-二氯-2-乙基吡嗪和甲酰胺，加热到80-90℃后加入过硫酸钠，保持外温80-90℃，反应3-4h后冷却至40度以下，加入1.5-2.0L水和1.5-2.0L的DCM，分液得到的水相再用DCM萃取，得到的有机相用饱和盐水500-600ml洗涤，无水硫酸钠干燥后直接移去溶剂，再用乙酸乙酯200ml，旋干后加入600-800ml乙酸乙酯打浆，得到3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺。
通过采用上述技术方案，在每一个步骤中根据每个中间产物的性质选择最为恰当和操作方便的方式进行提纯和净化处理，有助于提高中间体和最终产物的纯度，同时整个反应总共5个步骤，合成流程短，且每个步骤操作和反应的条件相对温和，易于控制和工业化。
进一步的，所述过硫酸盐选自过硫酸钠，过硫酸铵或过硫酸钾中的一种；所述脱水剂选自三氯氧磷，氯化亚砜或酰氯中的一种。
进一步的，所述甲基化试剂选自甲基氯化镁，甲基溴化镁或甲基碘化镁中的一种。
进一步的，所述酸性催化剂选自氟化硼***，三氟乙酸，三溴化银或四氯化钛中的一种。
进一步的，所述硅氢类还原剂为三乙基硅烷；所述有机溶剂A为四氢呋喃，有机溶剂B为乙腈。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明不仅操作方法简单，合成工艺的反应条件温和，且降低了成本，同时还能带来较高的经济效益；
2、根据原材料、中间体的性质，选择最为恰当的方式和操作方式进行提纯和净化处理，有效提升整个中间体和最终产物的纯度，同时合成流程短，且每个步骤操作和反应的条件相对温和，易于控制和工业化。
附图说明
图1为一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法的总的化学反应式；
图2为一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法中步骤一的化学反应式；
图3为一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法中步骤二的化学反应式；
图4为一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法中步骤三的化学反应式；
图5为一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法中步骤四的化学反应式；
图6为一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法中步骤五的化学反应式。
具体实施方式
以下结合各实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，包括如下操作步骤：
步骤一：2,6-二氯吡嗪330g和甲酰胺1980g加热到90℃，分三批加入513g的过硫酸钠；加料完毕后反应10min，加入2500ml的水；冷却至室温(即25℃)后每次1000ml的二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并将合并后的有机相用饱和盐水150ml洗涤三次，随后采用无水硫酸钠干燥移去溶剂后得到类白色的固体，即3，5-二氯吡嗪甲酰胺281g，收率65.9％。
3,5-二氯吡嗪甲酰胺核磁数据：
CDCl3,CONH(6.342,br),CONH(7.415,br),CH(8.491,s)。
步骤二：将150g步骤一得到的3，5-二氯吡嗪甲酰胺加入到200g的三氯氧磷中，加热回流反应4h。冷却倒入1L的冰水中，分两次，每次加入500ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，并将合并后的有机相每次均用饱和盐水200ml洗涤三次,然后采用无水硫酸钠干燥，移去溶剂后得到白色固体，即3,5-二氯吡嗪甲腈98g，收率72.6％。
步骤三：将120g步骤二得到的3,5-二氯吡嗪甲腈加入到700ml的四氢呋喃THF，冷却到-10℃，开始滴加3mol/L 254ml的甲基氯化镁，控制温度在-15±5℃；滴加完毕后自然至室温(25℃)，搅拌2h后将其加入到500ml的饱和氯化铵水溶液；分液后的水相每次用200ml的乙酸乙酯萃取，共萃取2次，合并有机相，并将合并后的有机相用150ml的饱和盐水洗涤三次，然后采用无水硫酸钠干燥，移去溶剂得到3,5-二氯-2-乙酰吡嗪117g，收率87.9％。
步骤四：将150g步骤三得到的3,5-二氯-2-乙酰吡嗪和1L的乙腈，开始冷却到0℃，加入15ml的三氟化硼***，滴加182g的三乙基硅烷，室温搅拌2h后移去溶剂，得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪120g。
3,5-二氯-2-乙基吡嗪核磁数据：
CDCl3,CH3(1,292-1.322,t),CH2(2.933-2,978,q),CH(8.49,s)。
步骤五：在3000ml三口瓶中加入步骤四得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪500g和甲酰胺1500ml，随后及其加热到90℃，并加入580g的过硫酸钠，保持外温80℃，反应3h。自然放冷却35℃左右(会形成胶状搅不动)，加入1.5L水和1.5L的DCM，分液得到的水相每次再用700ml的DCM萃取两次，合并有机相，并将得到的有机相用饱和盐水600ml洗涤，然后再采用无水硫酸钠干燥后直接移去溶剂，再用乙酸乙酯200ml，旋干后加入600ml乙酸乙酯打浆，得到类白色固体，即3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺300g，收率为48.3％，
3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺核磁数据：
CDCl3,CH3(1,344-1.374,t),CH2(2.988-3.033,q),CONH(5.861,br),CONH(7.470,br)。
实施例2：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，包括如下操作步骤：
步骤一：2,6-二氯吡嗪330g和甲酰胺1950g加热到95℃，分四批加入428.6g的过硫酸钠；加料完毕后反应12min，加入2000ml水；冷却至室温(20℃)后每次1000ml的二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并将合并后的有机相用饱和盐水200ml洗涤三次，随后采用无水硫酸钠干燥移去溶剂后得到类白色的固体，即3，5-二氯吡嗪甲酰胺295g，收率为69.3％。
步骤二：将150g步骤一得到的3，5-二氯吡嗪甲酰胺加入到179.3g的三氯氧磷中，加热回流反应4.5h。冷却倒入1L的冰水中，每次加入500ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，并将合并后的有机相用饱和盐水150ml洗涤2次,然后采用无水硫酸钠干燥，移去溶剂后得到白色固体，即3,5-二氯吡嗪甲腈100.5g，收率为79.4％。
步骤三：将120g步骤二得到的3,5-二氯吡嗪甲腈加入到600ml的四氢呋喃THF，冷却到-12℃，开始滴加3mol/L 229.9ml的甲基氯化镁，控制温度在-10±5℃；滴加完毕后自然至室温(20℃)，搅拌2.5h后将其加入到550ml的饱和氯化铵水溶液；分液后的水相每次用200ml的乙酸乙酯萃取，共萃取2次，合并有机相，并将合并后的有机相用200ml的饱和盐水洗涤三次，然后采用无水硫酸钠干燥，移去溶剂得到3,5-二氯-2-乙酰吡嗪122g，收率为92.6％。
步骤四：将150g步骤三得到的3,5-二氯-2-乙酰吡嗪和1L的乙腈，开始冷却到0℃，加入9.9ml的三氟化硼***，滴加136.6g的三乙基硅烷，室温搅拌2.5h后移去溶剂，得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪132g，收率为94.9％。
步骤五：在3000ml三口瓶中加入步骤四得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪500g和甲酰胺1178.8ml，随后及其加热到80℃，并加入485.9g的过硫酸钠，保持外温75℃，反应3.5h。自然放冷却25度左右(会形成胶状搅不动)，加入1.8L水和1.8L的DCM，分液得到的水相每次再用700ml的DCM萃取两次，合并有机相，并将得到的有机相用饱和盐水500ml洗涤，然后再采用无水硫酸钠干燥后直接移去溶剂，再用乙酸乙酯200ml，旋干后加入700ml乙酸乙酯打浆，得到类白色固体，即3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺401g，收率为82.3％
实施例3：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，包括如下操作步骤：
步骤一：2,6-二氯吡嗪330g和甲酰胺2340g加热到100℃，分三批加入523.8g的过硫酸钠；加料完毕后反应15min，加入3000ml水；冷却至室温(25℃)后每次1000ml的二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并将合并后的有机相用饱和盐水250ml洗涤三次，随后采用无水硫酸钠干燥移去溶剂后得到类白色的固体，即3，5-二氯吡嗪甲酰胺310g，收率为72.9％。
步骤二：将150g步骤一得到的3，5-二氯吡嗪甲酰胺加入到215.2g的三氯氧磷中，加热回流反应5h。冷却倒入1L的冰水中，每次加入500ml的二氯甲烷萃取2次，合并有机相，并将合并后的有机相用饱和盐水250ml洗涤三次,然后采用无水硫酸钠干燥，移去溶剂后得到白色固体，即3,5-二氯吡嗪甲腈109.5g，收率为90.6％。
步骤三：将120g步骤二得到的3,5-二氯吡嗪甲腈加入到800ml的四氢呋喃THF，冷却到-15℃，开始滴加3mol/L 275.9ml的甲基氯化镁，控制温度在-20℃左右；滴加完毕后自然至室温(25℃)，搅拌3h后将其加入到600ml的饱和氯化铵水溶液；分液后的水相每次用200ml的乙酸乙酯萃取，共萃取2次，合并有机相，并将合并后的有机相用250ml的饱和盐水洗涤三次，然后采用无水硫酸钠干燥，移去溶剂得到3,5-二氯-2-乙酰吡嗪120.6g，收率为92％。
步骤四：将150g步骤三得到的3,5-二氯-2-乙酰吡嗪和1L的乙腈，开始冷却到0℃，加入14.9ml的三氟化硼***，滴加182.2g的三乙基硅烷，室温搅拌3h后移去溶剂，得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪127g，收率为91.4％。
步骤五：在3000ml三口瓶中加入步骤四得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪500g和甲酰胺1616.7ml，随后及其加热到90℃，并加入607.3g的过硫酸钠，保持外温85℃，反应4h。自然放冷却30度左右(会形成胶状搅不动)，加入2.0L水和2.0L的DCM，分液得到的水相每次再用700ml的DCM萃取两次，合并有机相，并将得到的有机相用饱和盐水600ml洗涤，然后再采用无水硫酸钠干燥后直接移去溶剂，再用乙酸乙酯200ml，旋干后加入800ml乙酸乙酯打浆，得到类白色固体，即3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺425.6g，收率为87.4％
实施例4：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，上述过硫酸盐选自过硫酸铵。
实施例5：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，上述过硫酸盐选自过过硫酸钾。
实施例6：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，上述脱水剂采用氯化亚砜。
实施例7：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，上述脱水剂采用酰氯。
实施例8：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，上述甲基化试剂选自甲基溴化镁。
实施例9：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，上述甲基化试剂选自甲基碘化镁。
实施例10：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，上述酸性催化剂选自三氟乙酸。
实施例11：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，上述酸性催化剂选自三溴化银。
实施例12：一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，上述酸性催化剂选自四氯化钛。
具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将2,6-二氯吡嗪和甲酰胺加热至70-130℃，在过硫酸盐的作用下发生自由基氧化反应，得到3,5-二氯吡嗪甲酰胺；
步骤二：在脱水剂的作用下，3,5-二氯吡嗪甲酰胺加热回流3-6h，脱水合成3,5-二氯吡嗪甲腈；
步骤三：在甲基化试剂的作用下，3,5-二氯吡嗪甲腈在有机溶剂A中控制温度在于-70~30℃，并通过格式反应制成3,5-二氯-2-乙酰吡嗪；
步骤四：在酸性催化剂和硅氢类还原剂的作用下，使得3,5-二氯-2-乙酰吡嗪在有机溶剂B中还原，得到3,5-二氯-2-乙基吡嗪；
步骤五：3,5-二氯-2-乙基吡嗪和甲酰胺加热至10-120℃，在过硫酸盐的作用下发生自由基氧化反应，得到3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，步骤一中，甲酰胺是2,6-二氯吡嗪的5-18个当量；过硫酸盐是2,6-二氯吡嗪的0.9-1.1个当量。
3.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，步骤二中，脱水剂是3,5-二氯吡嗪甲酰胺的1.5-5个当量；步骤三中，甲基化试剂是3,5-二氯吡嗪甲腈的1-1.5个当量。
4.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，步骤四中，酸性催化剂是3,5-二氯-2-乙酰吡嗪的0.1-3个当量；硅氢类还原剂是3,5-二氯-2-乙酰吡嗪的1-4个当量。
5.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，步骤五中，甲酰胺是3,5-二氯-2-乙基吡嗪的5-20个当量；过硫酸盐是3,5-二氯-2-乙基吡嗪的0.8-1个当量。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：2,6-二氯吡嗪和甲酰胺加热到90-100℃，加入过硫酸钠；加料完毕后反应10-15min，加入2000-3000ml水；冷却至室温后再加入的二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水150-250ml洗涤，无水硫酸钠干燥移去溶剂得到3，5-二氯吡嗪甲酰胺；
步骤二：3，5-二氯吡嗪甲酰胺加入到三氯氧磷中，加热回流反应4-5h；冷却倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水150-250ml洗涤,无水硫酸钠干燥，移去溶剂得到3,5-二氯吡嗪甲腈；
步骤三：3,5-二氯吡嗪甲腈加入到600-800ml的四氢呋喃THF，冷却到-10度以下，开始滴加3mol/L的甲基氯化镁，控制温度在小于等于0℃；滴加完毕后自然升温，搅拌2-3h后将其加入到500-600ml的饱和氯化铵水溶液；分液水相再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，移去溶剂得到3,5-二氯-2-乙酰吡嗪；
步骤四：3,5-二氯-2-乙酰吡嗪和乙腈，开始冷却到0度，加入三氟化硼***，滴加三乙基硅烷，室温搅拌2-3h后移去溶剂，得到的未经纯化的3,5-二氯-2-乙基吡嗪直接投入下一步；
步骤五：加入3,5-二氯-2-乙基吡嗪和甲酰胺，加热到80-90℃后加入过硫酸钠，保持外温80-90℃，反应3-4h后冷却至40度以下，加入1.5-2.0L水和1.5-2.0L的DCM，分液得到的水相再用DCM萃取，得到的有机相用饱和盐水500-600ml洗涤，无水硫酸钠干燥后直接移去溶剂，再用乙酸乙酯200ml，旋干后加入600-800ml乙酸乙酯打浆，得到3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，所述过硫酸盐选自过硫酸钠，过硫酸铵或过硫酸钾中的一种；所述脱水剂选自三氯氧磷，氯化亚砜或酰氯中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自甲基氯化镁，甲基溴化镁或甲基碘化镁中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，所述酸性催化剂选自氟化硼***，三氟乙酸，三溴化银或四氯化钛中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其特征在于，所述硅氢类还原剂为三乙基硅烷；所述有机溶剂A为四氢呋喃，有机溶剂B为乙腈。
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