CN116134022A - Atr抑制剂和其用途 - Google Patents

Atr抑制剂和其用途 Download PDF

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CN116134022A CN202180057399.5A CN202180057399A CN116134022A CN 116134022 A CN116134022 A CN 116134022A CN 202180057399 A CN202180057399 A CN 202180057399A CN 116134022 A CN116134022 A CN 116134022A
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侯冰
宇文辉
石钟阳
陈朋
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Abstract

本公开涉及可用作ATR激酶抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。

Description

ATR抑制剂和其用途
技术领域
本公开总体上涉及可用作ATR抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。
背景技术
ATR(也称为FRAP相关蛋白1；FRP1、MEC1、SCKL、SECKL1)蛋白激酶是参与基因组的修复和维持以及其稳定性的PI3-激酶样激酶(PIKK)蛋白家族的成员。其对复制细胞的活力至关重要，并且在S期期间被激活，以调节复制起点的启动并且修复受损的复制叉。因此，ATR抑制剂有潜力成为癌症治疗的有效方法。
虽然在ATR抑制剂方面已经取得了进展，但是本领域仍然强烈需要开发具有针对ATR的抑制活性的经改进的药物。
发明内容
本公开提供了能够抑制ATR蛋白激酶的化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体以及前药。还提供了使用此类化合物来治疗如癌症等各种疾病或病状的方法。
一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(I)：
Figure BDA0004113448370000011
或其药学上可接受的盐，
其中
环A不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；
V为直接键、羰基或任选地被一个或多个Rc取代的烷基；
W和L各自独立地为直接键、-O-、-S-或-N(Ra)-；
R1为烷基、氰基、-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3；
R2为氢、卤素或任选地被一个或多个Rb取代的烷基；
环B为
Figure BDA0004113448370000021
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为羟基或卤素；
Rc为羟基、卤素或烷基；
n为0、1、2或3。
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有式(II)或式(III)：
Figure BDA0004113448370000022
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
Figure BDA0004113448370000031
Figure BDA0004113448370000032
以及
Figure BDA0004113448370000041
其中
U为O或NH；
V为直接键、羰基或任选地被一个或多个Rc取代的烷基；
W和L各自独立地为-N(Ra)-；
R1为烷基；
R2为氢、卤素或被一个或多个Rb取代的烷基；
R5为氢或烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为羟基或卤素；并且
Rc为羟基、卤素或烷基。
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有式(V)：
Figure BDA0004113448370000042
或其药学上可接受的盐，
其中
环A不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；Q为直接键或任选地被一个或多个Rd取代的烷基；
L为-O-、-S-或-N(Ra)-；
环B为
Figure BDA0004113448370000051
Ra为氢或烷基；
Rd为羟基、卤素或烷基；
R1选自由以下组成的组：氰基、羟基、卤素、-H、-S(O)2CH3和-S(O)(NH)CH3；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；
n为0、1、2或3。
另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另外的方面，本公开提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在另外的方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
在另外的方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。
在另外的方面，本公开提供了一种用于抑制有需要的受试者体内的ATR激酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
具体实施方式
现在将详细参考本公开的某些实施方式，在所附结构和式中展示了所述实施方式的实例。虽然将结合所列举的实施方式描述本公开，但应理解，所述实施方式不旨在将本公开限于那些实施方式。相反，本公开旨在涵盖所有替代方案、修改和等效物，所述替代方案、修改和等效物可以包括在如权利要求书所定义的本公开的范围内。本领域技术人员将认识到与本文所描述的方法和材料类似或等效的可以在实践本公开时使用的许多方法和材料。本公开绝不限于所描述的方法和材料。在所并入的参考文献和类似材料中的一个或多个(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)与本申请不同或相矛盾的情况下，以本公开为准。本公开中所引用的所有参考文献、专利、专利申请均特此通过引用全文并入。
应理解，为清楚起见而在单独实施方式的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见而在单个实施方式的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。必须指出，除非上下文另外明确指示，否则如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/一种(a或an)”和“所述(the)”包括其复数形式。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括多种化合物。
定义
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,《物理和化学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》,第75版,内封面来标识的，并且具体的官能团总体上是如本文所描述那样定义的。另外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述于以下文献中：《有机化学(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,第2版,索萨利托科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito),2006；Smith和March,《March高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》,第6版,纽约的约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York),2007；Larock,《复杂有机转换(ComprehensiveOrganic Transformations)》,第3版,纽约的VCH出版社有限公司(VCH Publishers,Inc.,New York),2018；Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods ofOrganic Synthesis)》,第4版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),2004；上述文献中的每个文献的全部内容通过引用并入本文。
在本公开的各处，描述了连接取代基。在结构明确需要连接基团的情况下，关于所述基团所列的马库什变量(Markush variable)应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团且所述变量的马库什组定义列出“烷基”，则应理解“烷基”表示连接亚烷基。
在显示与取代基连接的键与连接环中两个原子的键交叉时，此类取代基可以与环中的任何原子键合。在列出取代基，但未指定此类取代基通过哪个原子与给定式的化合物的剩余部分键合时，此取代基可以通过此式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。
在任何变量(例如，Ri)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0至2个Ri部分取代，则所述基团可以任选地被至多两个Ri部分取代，并且Ri在每次出现时各自独立地选自Ri的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。
如本文所使用的，术语“Ci-j”指示碳原子数量的范围，其中i和j是整数，并且碳原子数量的范围包括端点(即，i和j)和其间的每个整数点，并且其中j大于i。例如，C1-6指示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施方式中，术语“C1-12”指示1至12个碳原子，尤其是1至10个碳原子，尤其是1至8个碳原子，尤其是1至6个碳原子，尤其是1至5个碳原子，尤其是1至4个碳原子，尤其是1至3个碳原子或尤其是1至2个碳原子。
如本文所使用的，术语“烷基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个下文所描述的取代基取代的饱和直链或支链烃基。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基含有1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-10烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“C1-6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
如本文所使用的，术语“烯基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基并且包括具有“顺式”取向和“反式”取向或可替代地“E”取向和“Z”取向的基团。在一些实施方式中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，烯基含有2个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、5-己烯基等。
如本文所使用的，术语“炔基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代的具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。在一些实施方式中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，炔基含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，炔基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，炔基含有2个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
如本文所使用的，术语“环烷基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指单价非芳香族饱和或部分不饱和单环和多环体系，其中所有环原子均为碳，并且所述体系含有至少三个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基可以含有3至12个成环碳原子、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子、3至8个成环碳原子、3至7个成环碳原子、3至6个成环碳原子、3至5个成环碳原子、4至12个成环碳原子、4至10个成环碳原子、4至9个成环碳原子、4至8个成环碳原子、4至7个成环碳原子、4至6个成环碳原子、4至5个成环碳原子。环烷基可以为饱和的或部分不饱和的。环烷基可以为经取代的。在一些实施方式中，环烷基可以为饱和环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可以为在其环体系中含有至少一个双键或三键的部分不饱和环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可以为单环的或多环的。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸烷基、双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基等。
如本文所使用的，术语“氰基”是指-CN。
如本文所使用的，术语“卤素”是指选自氟(fluorine或fluoro)、氯(chlorine或chloro)、溴(bromine或bromo)和碘(iodine或iodo)的原子。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指如上文所定义的被一个或多个如上文所定义的卤素取代的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
如本文所使用的，术语“杂原子”是指氮、氧、硫或磷，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮(包括N-氧化物)的任何季铵化形式。
如本文所使用的，术语“杂芳基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指除碳原子之外还具有一个或多个杂原子的芳基。杂芳基可以为单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基还包括杂芳环与一个或多个芳基、环脂基或杂环基环稠合的多环基团，其中连接基团或连接点位于杂芳环上。多环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
如本文所使用的，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和碳环基，其中一个或多个环原子为各自独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，剩余环原子为碳，其中一个或多个环原子可以任选地独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环基为饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基为在其环体系中具有一个或多个双键的部分不饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基可以含有碳、氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括杂环基与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即，芳香族)碳环或杂环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基可以为碳连接的或氮连接的。在一些实施方式中，杂环为碳连接的。在一些实施方式中，杂环为氮连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以为吡咯-1-基(氮连接的)或吡咯-3-基(碳连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可以为咪唑-1-基(氮连接的)或咪唑-3-基(碳连接的)。
在一些实施方式中，术语“3至12元杂环基”是指具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和或部分不饱和单环或多环杂环体系。稠合、螺和桥连环体系也包括在本定义的范围内。单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠环或吡啶基稠环，如喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚嗪基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]***并[4,3-a]吡啶基等。螺杂环基的实例包括但不限于螺吡喃基、螺恶嗪基等。桥连杂环基的实例包括但不限于***烷基、六亚甲基四胺基、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
如本文所使用的，术语“羟基”是指-OH。
如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括芳香族(即，完全不饱和的)部分。
如本文所使用的，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。应当理解，“取代”或“被...取代”包括隐含前提条件，即此类取代与被取代原子的允许化合价一致，并且取代产生稳定的或化学上可行的化合物，例如，不会自发地经历如重排、环化、消除等转化的化合物。除非另有说明，否则“任选地取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有适当的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本领域技术人员应理解，如果合适的话，取代基本身可以被取代。除非特别陈述为“未取代”，否则对本文中的化学部分的提及应理解为包括取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包括取代的变体和未取代的变体两者。
化合物
本公开提供新颖式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、用于制备所述化合物的合成方法以及含有其的药物组合物和所公开的化合物的各种用途。
一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(I)：
Figure BDA0004113448370000111
或其药学上可接受的盐，
其中
环A不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；
V为直接键、羰基或任选地被一个或多个Rc取代的烷基；
W和L各自独立地为直接键、-O-、-S-或-N(Ra)-；
R1为烷基、氰基、-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3；
R2为氢、卤素或任选地被一个或多个Rb取代的烷基；
环B为
Figure BDA0004113448370000112
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为羟基或卤素；
Rc为羟基、卤素或烷基；
n为0、1、2或3。
在一些实施方式中，V为直接键。
在一些实施方式中，V为羰基。
在一些实施方式中，V为任选地被一个或多个Rc取代的烷基。在某些实施方式中，V为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。
在一些实施方式中，环A不存在。
在一些实施方式中，环A为3至6元环烷基。
在某些实施方式中，环A为环丙基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000121
在某些实施方式中，环A为环戊基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000122
在某些实施方式中，环A为环己基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000123
在一些实施方式中，环A为5至6元杂环基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的5元杂环基。在某些实施方式中，环A为含有至少两个氮原子的5元杂环基。在某些实施方式中，环A为含有两个氮原子的5元杂环基。
在一些实施方式中，环A为吡唑基。
在某些实施方式中，环A为6元杂环基。
在一些实施方式中，环A为四氢吡喃基。
在一些实施方式中，环A为5至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的5至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子和选自O、N或S的额外的杂原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为噻唑基、***基或异噁唑基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子和选自O、N或S的额外的杂原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环A为吡啶基。
在一些实施方式中，W为直接键。
在一些实施方式中，W为-N(Ra)-。
在某些实施方式中，W为-N(Ra)-，并且Ra为氢。
在某些实施方式中，W为-N(Ra)-，并且Ra为烷基。在某些实施方式中，W为-N(Ra)-，并且Ra为C1-3烷基。在某些实施方式中，W为-N(Ra)-，并且Ra为甲基。
在一些实施方式中，环A为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基，并且W为直接键。
在一些实施方式中，环A不存在，并且W为-N(Ra)-。
在一些实施方式中，环A不存在，W为-N(Ra)-，并且Ra为氢。
在某些实施方式中，环A不存在，W为-N(Ra)-，并且Ra为烷基。在某些实施方式中，环A不存在，W为-N(Ra)-，并且Ra为C1-3烷基。在某些实施方式中，环A不存在，W为-N(Ra)-，并且Ra为甲基。
在一些实施方式中，环A不存在，并且W为直接键。
在一些实施方式中，R1为烷基。
在一些实施方式中，R1为C1-3烷基。
在一些实施方式中，R1为氰基。
在一些实施方式中，R1为羟基。
在一些实施方式中，R1为-S(O)2CH3。
在一些实施方式中，R1为–S(O)(NH)CH3。
在一些实施方式中，环A不存在，并且R1为氰基或-S(O)2CH3。
在一些实施方式中，环A为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基，并且R1为烷基、羟基、-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
在一些实施方式中，环A为环丙基、环己基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基或异噁唑基，并且R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
在一些实施方式中，环A为环丙基，R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。在一些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000131
R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
在某些实施方式中，环A为环丙基，R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3，并且n为1。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000132
R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3，并且n为1。
在某些实施方式中，环A为环丙基，W为直接键，R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3，并且n为1。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000141
W为直接键，R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3，并且n为1。
在一些实施方式中，
Figure BDA0004113448370000142
为
Figure BDA0004113448370000143
在一些实施方式中，环A为环戊基，并且R1为氰基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000144
并且R1为氰基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000145
R1为氰基，并且n为1。
在某些实施方式中，环A为环戊基，W为直接键，R1为氰基，并且n为1。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000146
W为直接键，R1为氰基，并且n为1。
在一些实施方式中，
Figure BDA0004113448370000147
为
Figure BDA0004113448370000148
在一些实施方式中，环A为环己基，并且R1为氰基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000149
并且R1为氰基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA00041134483700001410
R1为氰基，并且n为1。
在某些实施方式中，环A为环戊基，W为直接键，R1为氰基，并且n为1。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA00041134483700001411
W为直接键，R1为氰基，并且n为1。
在一些实施方式中，
Figure BDA00041134483700001412
为
Figure BDA00041134483700001413
在一些实施方式中，环A为5元杂环基，并且R1为烷基。
在一些实施方式中，环A为吡唑基、异噁唑基或***基，并且R1为C1-3烷基。
在一些实施方式中，环A为吡唑基、异噁唑基或***基，并且R1为甲基。在某些实施方式中，环A为吡唑基、异噁唑基或***基，R1为甲基，并且n为2。
在一些实施方式中，环A为吡唑基、异噁唑基或***基，W为直接键，并且R1为甲基。在某些实施方式中，环A为吡唑基、异噁唑基或***基，W为直接键，R1为甲基，并且n为2。
在一些实施方式中，
Figure BDA0004113448370000151
为
Figure BDA0004113448370000152
在一些实施方式中，环A为5至6元杂芳基，并且R1为-S(O)2CH3。
在某些实施方式中，环A为噻唑基或吡啶基，并且R1为-S(O)2CH3。在某些实施方式中，环A为噻唑基或吡啶基，R1为-S(O)2CH3，并且n为1。
在某些实施方式中，环A为噻唑基或吡啶基，W为直接键，并且R1为-S(O)2CH3。在某些实施方式中，环A为噻唑基或吡啶基，W为直接键，R1为-S(O)2CH3，并且n为1。
在一些实施方式中，
Figure BDA0004113448370000153
为
Figure BDA0004113448370000154
在一些实施方式中，L为键。
在一些实施方式中，L为-O-。
在一些实施方式中，L为-S-。
在一些实施方式中，L为-N(Ra)-。
在某些实施方式中，Ra为氢。
在某些实施方式中，Ra为C1-3烷基。
在一些实施方式中，环B为
Figure BDA0004113448370000155
在一些实施方式中，L为-O-、-S-或-N(Ra)-，并且环B为
Figure BDA0004113448370000156
在某些实施方式中，L为-O-，并且环B为
Figure BDA0004113448370000161
在某些实施方式中，L为-S-，并且环B为
Figure BDA0004113448370000162
在某些实施方式中，L为-N(Ra)-，Ra为氢，并且环B为
Figure BDA0004113448370000163
在某些实施方式中，L为-N(Ra)-，Ra为氢，并且环B为
Figure BDA0004113448370000164
在一些实施方式中，R2为氢。
在一些实施方式中，R2为卤素。在某些实施方式中，R2为氟、氯或溴。在某些实施方式中，R2为氟。
在一些实施方式中，R2为被一个或多个Rb取代的烷基。在某些实施方式中，R2为被一个或多个Rb取代的C1-3烷基。
在一些实施方式中，R2为被一个或多个Rb取代的烷基，并且Rb为羟基或氟。在某些实施方式中，R2为被一个或多个Rb取代的C1-3烷基，并且Rb为羟基或氟。
在一些实施方式中，R2为-CH2OH或-CH2F。
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有式(II)或式(III)：
Figure BDA0004113448370000165
Figure BDA0004113448370000171
其中V、W、L、环A、环B、R1和R2如上文所定义。
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
Figure BDA0004113448370000172
Figure BDA0004113448370000181
以及
Figure BDA0004113448370000182
或其药学上可接受的盐，其中
U为O或NH；
V为直接键、羰基或任选地被一个或多个Rc取代的烷基；
W和L各自独立地为-O-、-S-或-N(Ra)-；
R1为烷基；
R2为氢、卤素或被一个或多个Rb取代的烷基；
R3为卤素；
R5为氢或烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为羟基或卤素；并且
Rc为羟基、卤素或烷基。
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
Figure BDA0004113448370000183
Figure BDA0004113448370000191
Figure BDA0004113448370000201
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(V)：
Figure BDA0004113448370000211
或其药学上可接受的盐，
其中
环A不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；
Q为直接键或任选地被一个或多个Rd取代的烷基；
L为-O-、-S-或-N(Ra)-；
环B为
Figure BDA0004113448370000212
Rd为氢或烷基；
Rd为羟基、卤素或烷基；
R1选自由以下组成的组：氰基、羟基、卤素、-S(O)2CH3和-S(O)(NH)CH3；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；
n为0、1、2或3。
在一些实施方式中，Q为直接键。
在一些实施方式中，Q为烷基。在某些实施方式中，Q为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。
在一些实施方式中，环A为3至6元环烷基。在某些实施方式中，环A为环丙基。在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000213
在一些实施方式中，环A不存在。
在一些实施方式中，环A为5至6元杂环基。在某些实施方式中，环A为四氢吡喃基。
在某些实施方式中，环A为
Figure BDA0004113448370000221
在一些实施方式中，Q为烷基，并且环A不存在。
在一些实施方式中，Q为直接键，并且环A为3至6元环烷基或5至6元杂环基。
在一些实施方式中，R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
在一些实施方式中，R1为氰基、羟基或卤素。
在一些实施方式中，环A不存在，或为3至6元环烷基或5至6元杂环基，并且R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
在一些实施方式中，环A不存在或为3至6元环烷基，并且R1为氰基、羟基或卤素。
在一些实施方式中，L为-O-。
在一些实施方式中，L为-S-。
在一些实施方式中，L为-N(Ra)-，并且Ra为氢。
在一些实施方式中，环B为
Figure BDA0004113448370000222
在一些实施方式中，R5为氢或烷基。
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
Figure BDA0004113448370000223
Figure BDA0004113448370000231
或其药学上可接受的盐。
下表1阐述了本公开的示例性化合物。
表1
Figure BDA0004113448370000232
Figure BDA0004113448370000241
Figure BDA0004113448370000251
Figure BDA0004113448370000261
Figure BDA0004113448370000271
Figure BDA0004113448370000281
Figure BDA0004113448370000291
Figure BDA0004113448370000301
本文所提供的化合物是参考通式和具体化合物来描述的。此外，本公开的化合物可以以多种不同的形式或衍生物存在，包括但不限于前药、软药、活性代谢衍生物(活性代谢物)及其药学上可接受的盐，所有这些都在本公开的范围内。
如本文所使用的，术语“前药”是指在生理条件下代谢或通过溶剂解反应转化时产生期望的活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂化物或水合物。典型地，前药无活性或活性低于活性化合物，但是可以提供一种或多种有利的处置、施用和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢期间中，酯基被裂解以产生活性药物。此外，一些前药被酶促激活以产生活性化合物或在进一步化学反应后产生活性化合物的化合物。前药可以在单个步骤中由前药形式发展为活性形式，或者可以具有一种或多种本身可以具有活性或可以无活性的中间体形式。在以下参考文献中讨论了前药的制备和用途：T.Higuchi和V.Stella,“作为新型递送***的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,A.C.S.研讨会系列(A.C.S.Symposium Series)的第14卷,《药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)》,编辑Edward B.Roche,美国制药协会(AmericanPharmaceutical Association)和培格曼出版社(Pergamon Press),1987；《前药：挑战与回报(Prodrugs:Challenges and Rewards)》,编辑V.Stella,R.Borchardt,M.Hageman,R.Oliyai,H.Maag,J.Tilley,纽约的施普林格出版社(Springer-Verlag New York),2007，所述参考文献特此以全文引用的方式并入。
如本文所使用的，术语“软药”是指发挥药理作用但分解为无活性代谢物降解物使得活性时间有限的化合物。参见例如，“软药：安全药物设计的原则和方法(Soft drugs:Principles and methods for the design of safe drugs)”,Nicholas Bodor,《药物研究综述(Medicinal Research Reviews)》,第4卷,第4期,449-469,1984，所述参考文献特此以全文引用的方式并入。
如本文所使用的，术语“代谢物”，例如活性代谢物，与如上文所描述的前药重叠。因此，此类代谢物是药理学活性化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是由受试者体内的代谢过程产生的衍生物。例如，此类代谢物可以由所施用的化合物或盐或前药的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。其中，活性代谢物是此类药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常无活性或活性低于代谢产物。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性前药。
可以使用本领域已知的常规技术来鉴定前药和活性代谢物。参见例如，Bertolini等人,1997,《药物化学杂志(J Med Chem)》40:2011-2016；Shan等人,《药物科学杂志(JPharm Sci)》86:756-757；Bagshawe,1995,《药物开发研究(DrugDev Res)》34:220-230；Wermuth,同上。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”表明物质或组合物在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或被治疗的受试者相容。
如本文所使用的，除非另外指示，否则术语“药学上可接受的盐”包括保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不合乎需要的盐。所考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其被施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可以通过改变化合物的物理特性而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理学使用。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用以及增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，如含有以下的酸加成盐：硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药学上可接受的盐可以由如以下等酸获得：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎宁酸。
当存在如羧酸或苯酚等酸性官能团时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，如含有以下的碱加成盐：苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。例如，参见《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA),第2卷,第1457页,1995；《药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》,Stahl和Wermuth,德国魏因海姆的Wiley-VCH出版社(Wiley-VCH,Weinheim,Germany),2002。此类盐可以使用适当的对应碱来制备。
药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式可以溶解在合适的溶剂(如含有适当的酸的水溶液或水-醇溶液)中，并且然后通过蒸发溶液来分离。因此，如果特定化合物是碱，则期望的医药学上可接受的盐可以通过本领域中可用的任何合适的方法来制备，例如，用以下酸处理游离碱：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸等有机酸；如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖基酸；如柠檬酸或酒石酸等α-羟基酸；如天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸；如苯甲酸或肉桂酸等芳香族酸；如对甲苯磺酸或乙磺酸等磺酸；等等。
类似地，如果特定化合物为酸，则期望的药学上可接受的盐可以通过任何合适的方法来制备，例如，用如胺(伯、仲或叔)等无机或有机碱、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括衍生自如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸等氨基酸，氨，伯胺、仲胺和叔胺，以及如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪等环胺的有机盐；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
还应理解，本公开的化合物可以以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如，水合形式)和固体形式(例如，晶体形式或多晶形式)存在，并且本公开旨在涵盖所有此类形式。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，并且如果溶剂是醇，所形成的溶剂化物是醇化物(alcoholate)。水合物是通过一个或多个水分子保持其作为H2O的分子状态与一个物质分子组合来形成的。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所使用的，术语“晶体形式”、“结晶形式”、“多晶形式”和“多晶型物”可以互换使用，并且是指化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列而结晶的晶体结构，所有这些晶体结构具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能使一种晶体形式占主导地位。化合物的多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
根据取代基选择，本公开的化合物可以包括一个或多个不对称中心，并且因此可以各种立体异构形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，本文所提供的化合物可以具有不对称碳中心，并且因此本文所提供的化合物可以在碳不对称中心处具有(R)或(S)立体构型。因此，本公开的化合物可以呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可以呈立体异构体的混合物形式。
如本文所使用的，术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体为彼此的不可重叠的镜像。术语“非对映异构体”是指不是彼此的镜像的一对光学异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。
当特定对映异构体为优选的时，在一些实施方式中其可以提供为基本上不含相对对映异构体，并且还可以被称为“光学富集的”。如本文所使用的，“光学富集的”意指化合物由显著较大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方式中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体构成。在其它实施方式中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体构成。优选的对映异构体可以通过所属领域的技术人员已知的任何方法，例如通过色谱或结晶、通过使用立体化学均一的起始材料进行合成或通过立体选择性合成从外消旋混合物中分离出来。任选地，衍生化可以在分离立体异构体之前进行。立体异构体的混合物的分离可以在合成本文所提供的化合物期间在中间步骤进行或其可以对最终外消旋产物进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学来确定，必要时所述结晶产物或结晶中间体用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。可替代地，绝对立体化学可以通过振动圆二色性(VCD)光谱分析来确定。参见例如Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(纽约的威利国际科学出版公司(Wiley Interscience,New York),1981)；Wilen,S.H.等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学(Stereochemistryof Carbon Compounds)》(纽约的麦格劳-希尔出版公司(McGraw-Hill,NY),1962)；Wilen,S.H.《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel,编辑,印地安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre DamePress,IN)1972)。
在一些实施方式中，提供了非对映异构体的混合物，例如富含51％或更多非对映异构体之一的非对映异构体的混合物，包括例如60％或更多、70％或更多、80％或更多或90％或更多非对映异构体之一。
在一些实施方式中，除非另外指示，否则本文所提供的化合物可以具有以Z或E异构体形式存在的一个或多个双键。另外，本公开涵盖呈基本上不含其它异构体的单独异构体形式以及可替代地，呈多种异构体的混合物(例如，对映异构体的外消旋混合物)形式的化合物。
本公开的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、亚胺-烯胺异构化，以及质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式(例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑)。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的相互转化。互变异构体可以处于平衡状态或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。除非另外说明，否则本公开的按名称或结构标识为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
本公开还旨在包括化合物中的原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。例如，除非另外说明，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意在还包括其同位素，如但不限于1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、18F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、124I、127I和131I。在一些实施方式中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，碳包括12C和13C。
化合物的合成
在实施例的合成方案中说明了包括其药学上可接受的盐在内的本文所提供的化合物的合成。本文所提供的化合物可以使用任何已知的有机合成技术来制备并且可以根据多种可能的合成途径中的任何合成途径来合成，并且因此这些方案仅是说明性的并且不旨在限制可以用于制备本文所提供的化合物的其它可能的方法。另外，这些方案中的步骤是为了更好地说明并且可以根据需要进行改变。实施例中的化合物的实施方式是出于研究和可能提交到监管机构的目的而合成的。
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本公开的化合物的反应。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，范围可以为从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上无反应性。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，特定反应步骤的合适溶剂可以由本领域技术人员选择。
本公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需求和对适当的保护基团的选择可以由所属领域的技术人员容易地确定。可以在例如以下参考文献中找到保护基团的化学：T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版,纽约的约翰威利父子出版公司,(1999)；P.Kocienski,《保护基团(Protecting Groups)》,乔治泰米出版社(Georg ThiemeVerlag),2003；和Peter G.M.Wuts,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第5版,Wiley出版社(Wiley),2014，所述参考文献以全文引用的方式并入本文。
可以根据本领域中已知的任何适合方法监测反应。例如，可以通过如核磁共振波谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法等光谱学手段或通过如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱法-质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)等色谱方法来监测产物形成。本领域技术人员可以通过各种方法对化合物进行纯化，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特定方法优化(Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization)”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs《组合化学杂志(J.Combi.Chem.)》2004,6(6),874-883，所述参考文献以全文引用的方式并入本文)和正相硅胶色谱法。
本公开的已知起始材料可以通过使用或根据本领域已知的方法合成，或者可以从商业供应商处购买。除非另有说明，否则分析级溶剂和可商购获得的试剂均在未经进一步纯化的情况下使用。
除非另有说明，否则本公开的反应均在氮气或氩气的正压下或在无水溶剂中使用干燥管进行，并且反应烧瓶通常装配有橡胶隔垫以用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。
出于说明性目的，下面的实施例部分示出了用于制备本公开的化合物以及关键中间体的合成途径。本领域技术人员将理解，可以使用其它合成途径来合成本发明的化合物。尽管描绘了特定的起始材料和试剂，但也可以轻松地以其它起始材料和试剂取代，以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，根据本公开，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
药物组合物
在另外的方面，提供了药物组合物，其包含一种或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于向受试者施用的形式的本公开的含有分子或化合物的制剂。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途而言是可接受的赋形剂。如本文所使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还涵盖“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。
所使用的特定赋形剂将取决于应用本公开的化合物的手段和目的。溶剂通常是基于要向包括人在内的哺乳动物施用的本领域技术人员认为安全的溶剂来选择的。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂，如水和可溶于或可混溶于水中的其它无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等以及其混合物。
在一些实施方式中，合适的赋形剂可以包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；苯扎氯銨；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如，Zn蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方式中，合适的赋形剂可以包括一种或多种稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知添加剂以提供药物(即，本公开的化合物或其药物组合物)的最佳呈现形式或帮助制造药物产品(即，药物)。活性药物成分还可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，所述微胶囊例如分别在胶体药物递送***(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒以及纳米胶囊)或在粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊以及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术公开于《雷明顿氏药物科学》第16版,Osol,A.编辑(1980)中。“脂质体”为可用于将药物(如本文中所公开的化合物和任选地化疗剂)递送到包括人在内的哺乳动物的包括各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂的小囊泡。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。
本文所提供的药物组合物可以呈允许向受试者，包括但不限于人，施用组合物并且允许将组合物调配成与预期施用途径相容的任何形式。
针对本文所提供的药物组合物考虑了多种途径，并且因此本文所提供的药物组合物可以取决于预期施用途径而以散装或单位剂型供应。例如，对于口服、经颊和舌下施用，粉剂、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和囊片作为固体剂型可以为可接受的，并且乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液作为液体剂型可以为可接受的。对于注射施用，乳液和悬浮液作为液体剂型可以为可接受的，并且适于用合适溶液复原的粉剂作为固体剂型可以为可接受的。对于吸入施用，溶液、喷雾剂、干粉和气雾剂可以为可接受的剂型。对于局部(包括经颊和舌下)或经皮施用，粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴片可以为可接受的剂型。对于***施用，***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫和喷雾剂可以为可接受的剂型。
组合物的单位剂型中的活性成分的量为治疗有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防鉴别出的疾病或病状或显示出可检测的治疗或抑制作用的分子、化合物或包含所述分子或化合物的组合物的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测作用。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；施用速率；选择用于施用的治疗或治疗组合；以及处方医师的判断。给定情况的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断内的常规实验来确定。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈口服施用制剂形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈片剂制剂形式。适于片剂制剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的或包衣的，以调节其崩解和后续活性成分在胃肠道内的吸收，或改进其稳定性和/或外观，在任一种情况下，均使用本领域中熟知的常规包衣剂和程序。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水性悬浮液形式，所述水性悬浮液通常含有呈细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***树胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈油性悬浮液形式，所述油性悬浮液通常含有于植物油(如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液体石蜡)中的悬浮活性成分。油性悬浮液还可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂，如上文陈述的甜味剂，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油；或矿物油，如液体石蜡；或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的胶，如***胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如，脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以呈糖浆和酏剂形式，所述糖浆和酏剂可以含有甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖；缓和剂；防腐剂；调味剂和/或着色剂。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈注射施用制剂形式。
在某些实施例中，本公开的药物组合物可以呈无菌可注射制剂形式，如无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据已知技术使用上文提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉剂。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地可用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，如油酸等脂肪酸同样可以用于制备可注射剂。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈吸入施用制剂形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水性和非水性(例如，于碳氟化合物推进剂中)气溶胶形式，所述水性和非水性气溶胶含有任何合适的溶剂和任选地其它化合物，如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂及其组合。载体和稳定剂随具体化合物的要求而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(吐温(Tween)、普朗尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、无害蛋白质类血清白蛋白、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、如甘氨酸等氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈局部或经皮施用制剂形式。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以呈乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液形式，所述乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液通常可以通过将活性成分与常规的局部可接受的赋形剂，如动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物，一起调配而获得。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以以本领域普通技术人员所熟知的经皮皮肤贴片形式调配。
除上文所描述的那些代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体对于本领域技术人员而言通常是已知的并且因此包括在本公开中。在例如以下参考文献中描述了此类赋形剂和载体：《雷明顿氏药物科学》,新泽西州的马克出版公司(1991)；《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,编辑费城科学大学(University of the Sciences in Philadelphia),第21版,LWW(2005)，所述参考文献通过引用并入本文。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成单一剂型。本文所提供的化合物在单一剂型中的量将根据所治疗的受试者和具体的施用模式而变化。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成使得可以施用0.001mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至800mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至700mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至600mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至500mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至400mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至300mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至150mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至80mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至60mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至45mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至40mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至35mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至30mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至25mg/kg体重/天的剂量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，可以采用较大剂量而不会引起任何有害副作用，条件是所述较大剂量首先分成若干小剂量以供全天施用。有关施用途径和剂量方案的更多信息，参见《综合药物化学(ComprehensiveMedicinal Chemistry)》第5卷第25.3章(Corwin Hansch；编辑委员会***),培格曼出版社1990，所述参考文献特别地通过引用并入本文。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成短效、快速释放、长效和持续释放形式。因此，本公开的药物制剂也可以被调配成用于控制释放或缓慢释放。
在另外的方面，还提供了兽用组合物，所述兽用组合物包含一种或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐和兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物的目的的物质，并且可以是原本呈惰性或在兽医学领域中可接受的固体、液体或气态物质，并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外、口服或通过任何其它期望的途径来施用。
药物组合物或兽用组合物可以取决于用于施用药物的方法而以各种方式包装。例如，用于分配的制品可以包括存放有适当形式的组合物的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知，并且包括如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属筒等材料。容器还可以包括防拆组合件以防止轻易获取包装的内容物。另外，容器具有放置其上的描述容器的内含物的标签。标签还可以包括适当的警告。组合物还可以包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液由先前所描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
在另外的方面，还提供了药物组合物，其包含作为第一活性成分的一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性成分。
在一些实施方式中，第二活性成分具有与本文所提供的化合物互补的活性，使得其不会对彼此有不利影响。此类成分合适地以对于预期目的有效的量组合地存在。
在一些实施方式中，第二活性成分可以包括：
(i)如在内科肿瘤学中所使用的抗增殖/抗赘生物药物以及其组合，如烷基化剂(例如，顺铂(cis-platin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，抗叶酸剂，如氟嘧啶(像5-氟尿嘧啶和喃氟啶(tegafur))、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类，像阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、放线菌素(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝***剂(例如，长春花生物碱，像长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine))和紫杉烷(像紫杉醇(paclitaxel)和泰索帝(taxotere)))；以及拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素，像依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide))、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecins))；
(ii)细胞生长抑制剂，如抗***药(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和吲哚昔芬(iodoxyfene))、***受体下调剂(例如，氟维司群(fulvestrant))抗雄激素药(例如，比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))以及5a-还原酶抑制剂(如非那雄胺(finasteride))；
(iii)抗侵袭剂(例如，c-Src激酶家族抑制剂，像4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825))和金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂))；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])；此类抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氟-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氟-4-氟苯基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂，如伊马替尼(imatinib)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，Ras/Raf信号传导抑制剂，如法尼酰转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号传导抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，[例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO01/32651中的实例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)，以及通过其它机制起作用的化合物(例如，利诺胺(linomide)、整联蛋白ανβ3功能抑制剂和血管抑素)]；
(vi)血管损伤剂，如康普瑞汀A4(combretastatin A4)和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，如ISIS 2503，一种抗ras反义剂；
(viii)基因疗法方法，包括例如替换异常基因的方法，如异常p53或异常BRCAl或BRCA2、GDEPT(基因定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和增加对于化学疗法或放射疗法的患者耐受性的方法，如多抗药性基因疗法；以及
(ix)免疫治疗方法，包括增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法(如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)来转染)、降低T-细胞失能的方法、使用转染的免疫细胞(如细胞因子转染的树突细胞)的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
治疗疾病的方法
一方面，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其能够抑制ATR激酶。式(I)化合物的抑制性质可以使用本文所述的测试程序来证明。
因此，式(I)化合物可以用于治疗(治疗性或预防性)受试者的由ATR激酶介导的病状或疾病。
如本文所使用的，“受试者”是指人和非人动物。非人动物的实例包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人类灵长类动物(尤其是高等灵长类动物)、狗、啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)、豚鼠、猫；以及非哺乳动物，如鸟、两栖动物、爬行动物等。在优选的实施方式中，受试者是人类。在另一个实施方式中，受试者是实验动物或适合作为疾病模型的动物。
在一些实施方式中，式(I)化合物可以用作抗肿瘤剂。在一些实施方式中，式(I)化合物可以用作抑制和/或治疗实体和/或液体肿瘤疾病的抗增殖剂、凋亡剂和/或抗侵袭剂。在某些实施方式中，式(I)化合物可用于预防或治疗对抑制ATR敏感的那些肿瘤。在某些实施方式中，式(I)化合物可用于预防或治疗单独或部分由ATR介导的那些肿瘤。
在一些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗增殖性疾病，包括恶性疾病(如癌症)以及非恶性疾病，如炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
在一些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗癌症，例如但不限于血液学恶性肿瘤(如白血病、多发性骨髓瘤)、淋巴瘤(如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)(包括套细胞淋巴瘤))和骨髓增生异常综合征，以及还有实体瘤和其转移瘤(如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌)、中枢神经***肿瘤(如神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合性胶质瘤、成神经管细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、生殖细胞瘤和畸胎瘤)、胃肠道癌症(如胃癌、食道癌、肝细胞(肝)癌、胆管癌、结肠和直肠癌、小肠癌、胰腺癌)、皮肤癌(如黑素瘤(特别是转移性黑素瘤))、甲状腺癌、头颈癌和唾液腺癌、***癌、睾丸癌、卵巢癌、***、子宫癌、***癌、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤))、鳞状细胞癌、肉瘤(如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))和小儿癌症(如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤)。
在一些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗自身免疫性和/或炎性疾病，例如但不限于过敏症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血和血小板减少状态、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、查加斯病(chagas disease)、慢性阻塞性肺病、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、查格-施特劳斯综合征(churg-strauss syndrome)、克罗恩病(Crohn'sdisease)、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、格雷夫斯病(graves'disease)、格林-巴利综合征(guillain-barrésyndrome)、桥本氏病(hashimoto'sdisease)、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、肠易激综合征、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、嗜睡症、神经性肌强直、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、精神***症、败血性休克、硬皮病、舍格伦氏病(Sjogren's disease)、***性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、颞动脉炎、移植器官的组织移植排斥和超急性排斥、血管炎(ANCA相关的血管炎和其它血管炎)、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)。
如本文所使用的，术语“疗法”旨在具有其正常含义，即，处理疾病，以便完全或部分地缓解其症状中的一种、一些或所有症状，或纠正或补偿潜在病理，由此实现有益的或期望的临床结果。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，不恶化)、疾病进展的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“疗法”还可以意指与未接受疗法的情况下的预期存活期相比，存活期延长。需要疗法的情况包括已患有病状或病症的情况以及易于患上病状或病症的情况或要预防病状或病症的情况。除非有相反的特定指示，否则术语“疗法”还涵盖预防。术语“治疗的”和“治疗地”应按对应方式加以解释。
如本文所使用的，术语“预防”(“prophylaxis”或“prophylactic”)旨在具有其正常含义并且包括用于预防疾病发展的一级预防和疾病已经发展并且暂时地或永久地保护患者以防疾病加剧或恶化或罹患与疾病相关的新症状的二级预防。
术语“治疗”与“疗法”同义使用。类似地，术语“治疗”可以被视为“应用疗法”，其中“疗法”如本文所定义。
在另外的方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物的用途，其用于疗法，例如用于与ATR蛋白相关的疗法。
在另外的方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另外的方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。
在一些实施方式中，式(I)化合物可以进一步与其它生物活性成分(如但不限于第二和不同的抗赘生物药剂)和非药物疗法(如但不限于外科手术或放射治疗)组合使用。例如，式(I)化合物可以与其它药物活性化合物或非药物疗法，优选地能够增强式(I)化合物的效果的化合物组合使用。式(I)化合物可以与其它疗法同时(作为单一制剂或单独制剂)或依次施用。通常，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或更多种药物/治疗。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一种或多种传统化疗剂组合使用，所述传统化疗剂涵盖肿瘤学领域中广泛的治疗性治疗。这些药剂在疾病的各个阶段施用以缩小肿瘤、破坏外科手术后留下的剩余癌细胞、诱导缓解、维持缓解和/或减轻与癌症或其治疗有关的症状。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一种或多种调节参与各种疾病状态的蛋白激酶的靶向抗癌剂组合使用。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一种或多种调节非激酶生物靶标、通路或过程的靶向抗癌剂组合使用。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一种或多种其它抗癌剂组合使用，所述抗癌剂包括但不限于基因疗法、RNAi癌症疗法、化学保护剂(例如，阿米福汀(amfostine)、美司钠(mesna)、右雷佐生(dexrazoxane))、抗体缀合物(例如，本妥昔单抗(brentuximabvedotin)、替伊莫单抗(ibritumomab tioxetan)、癌症免疫疗法(如白介素-2)、癌症疫苗(例如，西普鲁塞-T(sipuleucel-T))或单克隆抗体(例如，贝伐单抗、阿仑单抗(Alemtuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、曲妥珠单抗等)。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一种或多种抗炎剂组合使用，所述抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
在一些实施方式中，式(I)化合物与放射疗法或外科手术组合使用。放射线通常从体内(在癌症部位附近植入放射性物质)，或由采用光子(x射线或γ射线)或粒子放射线的机器从体外递送。当组合疗法进一步包括放射治疗时，可在任何合适的时间进行放射治疗，只要从治疗剂与放射治疗的组合的共同作用中实现有益作用即可。
因此，在另外的方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的与ATR激酶相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
实施例
出于说明的目的，包括了以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本公开，并且仅意在表明实践本公开的方法。本领域技术人员将认识到，可以容易地使所描述的化学反应适于制备本公开的多种其它化合物，并且用于制备本公开的化合物的可替代方法被视作处于本公开的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的除所描述的试剂和构建块之外的其它合适的试剂和构建块和/或通过对反应条件进行常规修改，可以成功地合成根据本公开的非示例性化合物。可替代地，本文所公开或本领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。
实施例1
Figure BDA0004113448370000471
步骤1：(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)异烟酸甲酯(1-3)
Figure BDA0004113448370000481
向2,6-二氯吡啶-4-甲酸甲酯(2.5g，12.13mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(1.35g，13.35mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.91g，24.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.44g，0.61mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在100℃下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。在冷却到室温后，用EA(80mL)稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0～15％乙酸乙酯/石油醚)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.01g，产率：31％)。LC-MS(ESI):m/z 271[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(d,J＝0.7Hz,1H),7.00(d,J＝0.7Hz,1H),4.32(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),3.96–3.88(m,2H),3.87(s,3H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.61(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),3.46(td,J＝11.9,3.1Hz,1H),3.13(td,J＝12.7,3.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2.(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)甲醇(1-4)
Figure BDA0004113448370000482
在0℃下，向2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(4.5g，16.62mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiBH4溶液(2.0M于THF中，15.0mL，30.0mmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EA(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0～50％乙酸乙酯/石油醚)对残余物进行纯化，以得到标题产物(3.87g，96％)。LC-MS(ESI):m/z 243[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),6.46(s,1H),4.62(s,2H),4.31–4.23(m,1H),3.99(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.86(dd,J＝13.1,2.9Hz,1H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),3.21(td,J＝12.7,3.8Hz,1H),1.89(s,1H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤3.(R)-4-(6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(1-5)
Figure BDA0004113448370000491
在0℃下，向{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}甲醇(4.0g，16.48mmol)和DMF(0.05mL，0.65mmol)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(10mL，137.8mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在真空下浓缩到干燥。将残余物溶解于DCM(50mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到期望产物(4.08g，产率：95％)。LC-MS(ESI):m/z 261[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.43(s,1H),4.41(s,2H),4.26(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.86(dd,J＝13.1,3.0Hz,1H),3.80–3.76(m,1H),3.73(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),3.22(td,J＝12.7,3.9Hz,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤4.(R)-4-(6-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(1-6)
Figure BDA0004113448370000492
在室温下，在氮气气氛下，将(3R)-4-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(1.50g，5.74mmol)和甲磺酸钠(1.17g，11.49mmol)于DMF(20mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用H2O稀释，并且用EA(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0～50％乙酸乙酯/石油醚)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.55g，产率：89％)。LC-MS(ESI):m/z 305[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.49(s,1H),4.28–4.22(m,1H),4.10(s,2H),4.00(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.90(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.80–3.76(m,1H),3.72(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),3.23(td,J＝12.7,3.9Hz,1H),2.85(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤5.(R)-4-(6-氯-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(1-7)
Figure BDA0004113448370000501
在60℃下，在氮气气氛下，将(3R)-4-[6-氯-4-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(1.55g，5.09mmol)、1,2-二溴乙烷(0.88mL，10.17mmol)、NaOH溶液(10.0M，5.09mL，50.85mmol)和TBAB(330mg，1.02mmol)于甲苯(50mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用H2O稀释，并且用EA(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0～50％乙酸乙酯/石油醚)对残余物进行纯化，以得到期望产物(652mg，产率：39％)。LC-MS(ESI):m/z 331[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(s,1H),6.67(d,J＝0.9Hz,1H),4.26(d,J＝6.9Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.89(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.58(td,J＝11.9,3.1Hz,1H),3.22(td,J＝12.7,3.9Hz,1H),2.83(s,3H),1.88–1.76(m,2H),1.26(d,J＝6.6Hz,5H)。
步骤6.(R)-5-((6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1-9)
Figure BDA0004113448370000502
向(3R)-4-[6-氯-4-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.30mmol)和5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(83mg，0.45mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3催化剂(27mg，0.030mmol)和Cs2CO3(197mg，0.060mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在100℃下搅拌4小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0～60％乙酸乙酯/石油醚)对残余物进行纯化，以得到标题产物(59mg，产率：41％)。LC-MS(ESI):m/z 478[M+H]+。
步骤7.(R)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(1)
Figure BDA0004113448370000511
在室温下，将5-{[4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.12mol)和HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)于DCM(2mL)中的混合物搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在真空下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，20-95％，含0.1％HCOOH的于H2O中的乙腈)对残余物进行纯化，以得到期望产物(14.2mg，产率：30％)。LC-MS(ESI):m/z 378[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.26(d,J＝6.6Hz,1H),3.94(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.65–3.61(m,1H),3.51(s,1H),3.08(d,J＝3.6Hz,1H),2.95(s,3H),1.57(dd,J＝5.8,4.0Hz,2H),1.26(dd,J＝6.3,4.7Hz,2H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例2
Figure BDA0004113448370000512
步骤1.(2,6-二氯-3-甲基吡啶-4-基)甲醇(2-2)
Figure BDA0004113448370000513
在0℃下，在N2气氛下，向2,6-二氯-3-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(290mg，1.24mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LiBH4溶液(2.0M于THF中，0.68mL，1.37mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(220mg，产率：92％)。LC/MS(ESI):m/z 192[M+H]+。
步骤2.2,6-二氯-4-(氯甲基)-3-甲基吡啶(2-3)
Figure BDA0004113448370000521
在0℃下，向(2,6-二氯-3-甲基吡啶-4-基)甲醇(220mg，1.14mmol)和DMF(0.01mL)于无水DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(408mg，3.44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EA(40mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物未经进一步纯化用于下一步骤(230mg，产率：95％)。LC/MS(ESI):m/z 210/212[M+H]+。
步骤3.2,6-二氯-3-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶吗啉(2-4)
Figure BDA0004113448370000522
在室温下，将2,6-二氯-4-(氯甲基)-3-甲基吡啶(259mg，1.23mmol)和CH3SO2Na(253mg，2.48mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌4小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(270mg，产率：86％)。LC/MS(ESI):m/z 254[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(6-氯-5-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(2-6)
Figure BDA0004113448370000523
在180℃下，在微波辐射下，将2,6-二氯-4-(甲磺酰基甲基)-3-甲基吡啶(250mg，0.98mmol)、(3R)-3-甲基吗啉(399mg，3.94mmol)和DIPEA(509mg，3.94mmol)于NMP(3mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到呈白色固体的期望产物(97mg，产率：30％)。LC/MS(ESI):m/z 319[M+H]+。
步骤5.(R)-4-(6-氯-5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(2-7)
Figure BDA0004113448370000531
在60℃下，将(3R)-4-[6-氯-4-(甲磺酰基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(97mg，0.30mmol)、1,2-二溴乙烷(113mg，0.60mmol)、NaOH(10.0M于H2O中，0.3mL，3.05mmol)和TBAB(19mg，0.06mmol)于甲苯(4mL)中的混合物搅拌3小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(29mg，产率：27％)。LC/MS(ESI):m/z 345[M+H]+。
步骤6.(R)-3-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(2)
Figure BDA0004113448370000532
向(3R)-4-[6-氯-4-(1-甲磺酰基环丙基)-5-甲基吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(30mg，0.08mmol)和1H-吡唑-5-胺(14mg，0.16mmol)于二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加BrettPhosPd G3(8mg，0.01mmol)和Cs2CO3(85mg，0.26mmol)。在N2气氛下，在110℃下，将混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(17mg，产率：49％)。LC/MS(ESI):m/z 392[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),7.94(s,1H),7.52(s,1H),6.40(s,1H),6.24(s,1H),4.20(d,J＝5.0Hz,1H),3.92(dd,J＝11.2,3.1Hz,1H),3.71(d,J＝11.4Hz,2H),3.62(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),3.47(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.06–2.98(m,1H),2.95(s,3H),2.17(s,3H),1.87(s,1H),1.52(s,1H),1.24(s,2H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例3
Figure BDA0004113448370000541
步骤1.(R)-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-2-胺(3)
Figure BDA0004113448370000542
向(3R)-4-[6-氯-4-(1-甲磺酰基环丙基)-5-甲基吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(50mg，0.14mmol)和3-甲基-1H-吡唑-5-胺(28mg，0.28mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(13mg，0.01mmol)和Cs2CO3(142mg，0.43mmol)。在N2气氛下，在110℃下，将混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(54mg，产率：91％)。LC/MS(ESI):m/z 406[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),7.69(s,1H),6.21(s,2H),4.20(s,1H),3.92(d,J＝8.2Hz,1H),3.71(d,J＝11.3Hz,2H),3.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.47(dd,J＝11.4,8.9Hz,1H),3.01(t,J＝10.9Hz,1H),2.94(s,3H),2.17(d,J＝15.2Hz,6H),1.86(s,1H),1.51(s,1H),1.23(s,2H),1.10(d,J＝5.9Hz,3H)。
实施例4
Figure BDA0004113448370000551
步骤1.2,6-二氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶(4-3)
Figure BDA0004113448370000552
向2,6-二氯-4-碘吡啶(300mg，1.10mmol)和1,4-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑(267.6mg，1.21mmol)于DME(10mL)中的溶液中添加Na2CO3(232.2mg，2.19mmol)和Pd(dppf)Cl2(80.2mg，0.11mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在90℃下搅拌4小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用EA(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(230mg，产率：86％)。LC/MS(ESI)m/z:243[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(4-5)
Figure BDA0004113448370000553
向2,6-二氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶(230mg，0.95mmol)于NMP(3mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(384.4mg，3.80mmol)。在微波辐射下，在150℃下，将反应搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用水(30mL)稀释，并且用EA(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0～10％乙酸乙酯/石油醚)对残余物进行纯化，以得到期望产物(150mg，产率：51％)。LC/MS(ESI)m/z:307[M+H]+。
步骤3.(R)-5-((4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4-7)
Figure BDA0004113448370000561
向(R)-4-(6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(120mg，0.39mmol)和5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(107.49mg，0.587mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加CS2CO3(637.2mg，1.96mmol)和BrettPhos Pd G3(35.46mg，0.04mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在90℃下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应用水(30mL)稀释，并且用EA(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(80mg，产率：45％)。LC/MS(ESI)m/z:454[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(4)
Figure BDA0004113448370000562
在室温下，将(R)-5-((4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.18mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在真空下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，20-95％的乙腈于H2O中，含0.1％TFA)对残余物进行纯化，以得到期望产物(20mg，产率：32％)。LC/MS(ESI)m/z:354[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.41(s,1H),6.35(d,J＝1.9Hz,1H),6.00(s,1H),4.30(d,J＝6.8Hz,1H),3.97–3.84(m,2H),3.74(s,3H),3.71(s,1H),3.63(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.52–3.45(m,1H),3.11–3.03(m,1H),1.99(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例5
Figure BDA0004113448370000571
步骤1.(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-甲酸甲酯(5-3)
Figure BDA0004113448370000572
在室温下，将2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.5g，7.24mmol)、(3R)-3-甲基吗啉(732mg，7.24mmol)和TEA(1.47g，14.52mmol)于DCM(30mL)中的混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.55g，产率：78％)。LC/MS(ESI):m/z 272[M+H]+。
步骤2.(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲醇(5-4)
Figure BDA0004113448370000581
在0℃下，在N2气氛下，向2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-甲酸甲酯(1g，3.67mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiBH4溶液(2.0M于THF中，3.7mL，7.34mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(800mg，产率：89％)。LC/MS(ESI):m/z 244[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(5-5)
Figure BDA0004113448370000582
在0℃下，向{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲醇(800mg，3.28mmol)和DMF(0.01mL)于无水DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(1.17g，9.84mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EA(40mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物未经进一步纯化用于下一步骤(800mg，产率：93％)。LC/MS(ESI):m/z262/264[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(2-氯-6-((甲基磺酰基)甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(5-6)
Figure BDA0004113448370000583
在室温下，将(3R)-4-[2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(535mg，2.04mmol)和CH3SO2Na(418mg，4.10mmol)于DMF(10mL)中的混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(560mg，产率：90％)。LC/MS(ESI):m/z 306[M+H]+。
步骤5.(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(5-7)
Figure BDA0004113448370000591
在60℃下，将(3R)-4-[2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(125mg，0.41mmol)、1,2-二溴乙烷(154mg，0.82mmol)、NaOH(10.0M于H2O中，0.4mL，4.0mmol)和TBAB(26mg，0.08mmol)于甲苯(4mL)中的混合物搅拌3小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(110mg，产率：81％)。LC/MS(ESI):m/z 332[M+H]+。
步骤6.(R)-5-((4-(3-甲基吗啉代)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(5-9)
Figure BDA0004113448370000592
向(3R)-4-[2-氯-6-(1-甲磺酰基环丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(200mg，0.60mmol)和5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(166mg，0.90mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、Xant-Phos(34mg，0.06mmol)和Cs2CO3(394mg，1.21mmol)。在N2气氛下，在100℃下，将混合物搅拌6小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:2，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(129mg，产率：44％)。LC/MS(ESI):m/z 479[M+H]+。
步骤7.(R)-4-(3-甲基吗啉代)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(5)
Figure BDA0004113448370000601
在室温下，将5-{[4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)于HCl溶液(4.0M于二噁烷中，3.0mL)中的混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(20mg，产率：42％)。LC/MS(ESI):m/z 379[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),9.51(s,1H),7.58(s,1H),6.38(s,2H),4.44(s,1H),4.05(d,J＝12.8Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.74(d,J＝11.4Hz,1H),3.59(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.46(s,1H),3.25(s,3H),3.18(s,1H),1.60(t,J＝5.7Hz,2H),1.50(s,2H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例6
Figure BDA0004113448370000602
步骤1.5-{[4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(6-2)
Figure BDA0004113448370000603
向(3R)-4-[2-氯-6-(1-甲磺酰基环丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.30mmol)和5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(89.2mg，0.45mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(196.4mg，0.60mmol)、Xant-Phos(17.4mg，0.03mmol)和Pd2(dba)3(24.4mg，0.03mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌6小时。
LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(130mg，产率：87％)。LC/MS(ESI):m/z 493[M+H]+。
步骤2.4-(1-甲磺酰基环丙基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-胺(6)
Figure BDA0004113448370000611
向5-{[4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeCN于H2O中，含0.1％氨)对残余物进行纯化，以得到期望产物(32.6mg，产率：34％)。LC/MS(ESI)m/z:393[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),6.31(s,1H),6.15(s,1H),4.40(s,1H),4.02(d,J＝11.7Hz,1H),3.93(d,J＝8.1Hz,1H),3.73(d,J＝11.3Hz,1H),3.58(dd,J＝11.6,2.9Hz,2H),3.25(s,3H),3.16(d,J＝10.8Hz,1H),2.19(s,3H),1.58(s,2H),1.47(s,2H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物6可以使用以下方案制备：
Figure BDA0004113448370000612
Figure BDA0004113448370000621
步骤1.3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(6-3)
Figure BDA0004113448370000622
在0℃下，向3-甲基-1H-吡唑-5-胺(25g，257.41mmol)于THF(800mL)中的溶液中分批添加NaH(60％，10.81g，270.28mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，一次性添加(Boc)2O(58.99g，270.28mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中并且用DCM(600mL×2)萃取两次。将合并的有机层分离，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(19g，产率：37.42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.59(d,J＝0.9Hz,1H),3.89(s,2H),2.44(d,J＝0.9Hz,3H),1.62(s,9H)。
步骤2.(R)-5-甲基-3-((4-(3-甲基吗啉代)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(6-4)
Figure BDA0004113448370000623
向(3R)-4-[2-氯-6-(1-甲磺酰基环丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(15.0g，45.20mmol)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(10.7g，54.24mmol)于二噁烷(600mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(906mg，4.41mmol)和Cs2CO3(29.45g，90.4mmol)。在N2气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物用EA(1.0L)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(17g，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 493[M+H]+。
步骤3.(R)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-胺(6)
Figure BDA0004113448370000631
在室温下，将(R)-5-甲基-3-((4-(3-甲基吗啉代)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(17.0g，34.51mmol)于HCl溶液(4.0M于二噁烷中，100.0mL)中的混合物搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩到干燥，将残余物用EA(200mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将有机层分离，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(10g，产率：73％)。LC/MS(ESI):m/z 393[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),9.10(s,1H),6.23(d,J＝29.9Hz,2H),4.38(s,1H),4.07–3.87(m,2H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.43(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.26(s,3H),3.13(td,J＝12.9,3.7Hz,1H),2.19(s,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例7
Figure BDA0004113448370000632
步骤1.(R)-4-(2-氯-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(7-1)
Figure BDA0004113448370000633
在0℃下，向(3R)-4-[2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(900mg，2.94mmol)和t-BuONa(849mg，8.82mmol)于无水DMF(16mL)中的溶液中逐滴添加CH3I(1.26g，8.85mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液。添加后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(870mg，产率：88％)。LC/MS(ESI):m/z 334[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-N-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(7)
Figure BDA0004113448370000641
在110℃下，在N2气氛下，将(3R)-4-[2-氯-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.30mmol)、1H-吡唑-5-胺(37mg，0.44mmol)、BrettPhos Pd G3(27mg，0.03mmol)和Cs2CO3(293mg，0.90mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(36.7mg，产率：32％)。LC/MS(ESI):m/z 381[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),9.26(s,1H),7.52(s,1H),6.41(s,1H),6.30(s,1H),4.42(s,1H),4.03(d,J＝12.9Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.59(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),3.44(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),3.14(td,J＝12.9,3.7Hz,1H),3.01(s,3H),1.67(s,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例8
Figure BDA0004113448370000642
步骤1.(R)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-2-胺(8)
Figure BDA0004113448370000651
在110℃下，在N2气氛下，将(3R)-4-[6-氯-4-(2-甲磺酰基丙-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.30mmol)、3-甲基-1H-吡唑-5-胺(58mg，0.60mmol)、BrettPhos Pd G3(27mg，0.03mmol)和Cs2CO3(293mg，0.90mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到呈白色固体的期望产物(44.8mg，产率：37％)。LC/MS(ESI):m/z 395[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),9.08(s,1H),8.13(s,1H),6.28(s,1H),6.16(s,1H),4.40(s,1H),4.02(d,J＝13.0Hz,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.59(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.44(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.13(td,J＝13.0,3.7Hz,1H),3.01(s,3H),2.18(s,3H),1.66(s,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例9
Figure BDA0004113448370000652
步骤1.(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯(9-1)
Figure BDA0004113448370000653
在0℃下，向(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲醇(1g，4.10mmol)和TEA(623mg，6.15mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(564mg，4.92mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.06mg，产率：80％)。LC/MS(ESI):m/z 322[M+H]+。
步骤2.(R)-2-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)乙腈(9-2)
Figure BDA0004113448370000661
向NaCN(184mg，3.75mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中逐滴添加(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯(1g，3.10mmol)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用冰水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(300mg，产率：38％)。LC/MS(ESI):m/z 253[M+H]+。
步骤3.(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丙烷甲腈(9-3)
Figure BDA0004113448370000662
向(R)-2-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)乙腈(100mg，0.40mmol)、1,2-二溴乙烷(338mg，1.79mmol)和TBAB(32.2mg，0.1mmol)于2-MeTHF(15mL)中的溶液中添加KOH(1.57g，28.0mmol)于H2O(15mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(50mg，产率：46％)。LC/MS(ESI):m/z 279[M+H]+。
步骤4.(R)-1-(2-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丙烷甲腈(9)
Figure BDA0004113448370000671
向(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丙烷甲腈(50mg，0.18mmol)、3-甲基-1H-吡唑-5-胺(35mg，0.36mmol)和Cs2CO3(117.3mg，0.36mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(16mg，0.018mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(8.2mg，产率：13％)。LC/MS(ESI):m/z 340[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),6.17(s,2H),4.35(s,1H),4.04–3.87(m,2H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.47–3.39(m,4H),3.13(td,J＝12.9,3.7Hz,2H),2.17(s,3H),1.70(s,4H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例10
Figure BDA0004113448370000672
步骤1.(R)-2-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2-甲基丙腈(10-1)
Figure BDA0004113448370000673
在0℃下，向(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯(360mg，1.42mmol)和t-BuONa(274mg，2.85mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中逐滴添加CH3I(605mg，4.26mmol)于无水THF(1mL)中的溶液。添加后，将所得混合物在室温下搅拌12小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(300mg，产率：75％)。LC/MS(ESI):m/z 281[M+H]+。
步骤2.(R)-2-甲基-2-(2-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)丙腈(10)
Figure BDA0004113448370000681
向(R)-2-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2-甲基丙腈(50mg，0.18mmol)、5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.36mmol)和Cs2CO3(174mg，0.53mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(16mg，0.018mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM(4mL)中，然后添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(8mg，产率：13％)。LC/MS(ESI):m/z 342[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),9.07(s,1H),6.26(d,J＝17.8Hz,2H),4.40(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),4.01(d,J＝13.2Hz,1H),3.93(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.45–3.42(m,1H),3.17–3.10(m,1H),2.17(s,3H),1.64(s,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例11
Figure BDA0004113448370000682
步骤1.(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(11-1)
Figure BDA0004113448370000691
在室温下，将(3R)-4-[2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(400mg，1.31mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(905mg，3.93mmol)、TBAB(42mg，0.13mmol)和NaOH(10.0M于H2O中，1.31mL，13.1mmol)于DCM(20mL)中的混合物搅拌24小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(147mg，产率：30％)。LC/MS(ESI):m/z 376[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-甲基吗啉代)-6-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(11)
Figure BDA0004113448370000692
在110℃下，在N2气氛下，将(3R)-4-[2-氯-6-(4-甲磺酰基四氢吡喃-4-基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(70mg，0.19mmol)、1H-吡唑-5-胺(31mg，0.37mmol)、BrettPhos Pd G3(17mg，0.02mmol)和Cs2CO3(182mg，0.56mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(40mg，产率：50％)。LC/MS(ESI):m/z 423[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),9.19(s,1H),7.53(s,1H),6.40(s,2H),4.41(d,J＝4.6Hz,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.91(ddd,J＝16.0,10.8,4.0Hz,3H),3.73(d,J＝11.5Hz,1H),3.61(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.46(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.17(ddd,J＝19.1,16.3,8.1Hz,3H),2.85(s,3H),2.64(d,J＝13.1Hz,2H),2.13(t,J＝11.8Hz,2H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例12
Figure BDA0004113448370000701
步骤1.(R)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-6-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(12)
Figure BDA0004113448370000702
在110℃下，在N2气氛下，将(3R)-4-[2-氯-6-(4-甲磺酰基四氢吡喃-4-基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(70mg，0.18mmol)、3-甲基-1H-吡唑-5-胺(36mg，0.37mmol)、BrettPhosPd G3(17mg，0.02mmol)和Cs2CO3(182mg，0.56mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(48mg，产率：61％)。LC/MS(ESI):m/z 437[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),9.03(s,1H),8.16(s,1H),6.38(s,1H),6.16(s,1H),4.39(s,1H),4.08(d,J＝13.0Hz,1H),3.98–3.84(m,3H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.61(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.46(td,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.16(ddd,J＝19.2,16.3,8.1Hz,3H),2.85(s,3H),2.63(d,J＝13.0Hz,2H),2.24–2.02(m,5H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例13
Figure BDA0004113448370000711
步骤1.(R)-N-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)甲磺酰胺(13-2)
Figure BDA0004113448370000712
向N-(2,6-二氯吡啶-4-基)甲磺酰胺(500mg，2.07mmol)于NMP(15mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(629mg，6.22mmol)。在微波辐射下，在170℃下，将混合物搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用水(60mL)稀释，并且用EA(30mL×3)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(425mg，产率：67.02％)。LC/MS(ESI):m/z 306[M+H]+。
步骤2.(R)-N-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺(13-3)
Figure BDA0004113448370000713
向(R)-N-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)甲磺酰胺(250mg，0.82mmol)和K2CO3(339mg，2.45mmol)于DMF(8mL)中的混合物中添加MeI(174mg，1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物倒入H2O(30mL)中并且用EA(30mL×3)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(218mg，产率：83.4％)。LC/MS(ESI):m/z 320[M+H]+。
步骤3.(R)-N-甲基-N-(2-(3-甲基吗啉代)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)甲磺酰胺(13-5)
Figure BDA0004113448370000721
向(R)-N-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺(100mg，0.31mmol)、1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-λ^2-氯醛基)-1H-吡唑-5-胺(100mg，0.47mmol)和Cs2CO3(306mg，0.94mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(29mg，0.031mmol)和XantPhos(36mg，0.06mmol)。在N2气氛下，在100℃下，将混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(118mg，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 497[M+H]+。
步骤4.(R)-N-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺(13)
Figure BDA0004113448370000722
在60℃下，将(R)-N-甲基-N-(2-(3-甲基吗啉代)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)甲磺酰胺(118mg，0.24mmol)于TBAF溶液(1M于THF中，2mL)中的混合物搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用H2O稀释，并且用EA(30mL×3)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(20mg，产率：23％)。LC/MS(ESI):m/z 367[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(s,1H),6.30(d,J＝2.1Hz,1H),6.05(d,J＝1.2Hz,1H),4.29–4.23(m,1H),3.93(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.77–3.71(m,2H),3.64–3.61(m,1H),3.50–3.49(m,1H),3.19(s,3H),3.07(dd,J＝12.6,3.7Hz,1H),3.01(s,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例14
Figure BDA0004113448370000731
步骤1.(R)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(14-1)
Figure BDA0004113448370000732
向(R)-4-(6-氯-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(356.0mg，1.08mmol)和1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-λ^2-氯醛基)-1H-吡唑-5-胺(343.8mg，1.61mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(98.5mg，0.11mmol)、BrettPhos-Pd-G3(13.7mg，0.015mmol)和Cs2CO3(701.2mg，2.15mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(490mg，产率：89％)。LC/MS(ESI)m/z:508[M+H]+。
步骤2.(R)-N-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(14-2)
Figure BDA0004113448370000741
在0℃下，向(R)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(200mg，0.39mmol)于THF(5mL)中的溶液中分批添加NaH(60％，14.2mg，0.59mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加CH3I(84.0mg，0.59mmol)于THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌另外1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝50:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(110mg，产率：53％)。LC/MS(ESI)(m/z):522[M+H]+。
步骤3.(R)-N-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(14)
Figure BDA0004113448370000742
在室温下，将(R)-N-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(110mg，0.21mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的混合物搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeCN于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(14mg，产率：17％)。LC/MS(ESI)m/z:392[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),8.37(s,1H),7.66(s,1H),6.48(s,1H),6.24(s,1H),6.21(d,J＝1.9Hz,1H),4.27(d,J＝4.9Hz,1H),3.97–3.80(m,3H),3.72(d,J＝11.2Hz,1H),3.62(dd,J＝11.3,2.8Hz,2H),3.53–3.42(m,3H),3.05(td,J＝12.6,3.6Hz,2H),2.91(s,4H),1.53(dd,J＝6.2,4.1Hz,3H),1.22(t,J＝5.1Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,4H)。
实施例15
Figure BDA0004113448370000751
步骤1.2,6-二氯-4-碘烟碱醛(15-2)
Figure BDA0004113448370000752
在-78℃下，向2,6-二氯-4-碘吡啶(1g，3.65mmol)于THF(10ml)中的溶液中逐滴添加LDA溶液(2M于THF中，2.74mL，5.48mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，随后逐滴添加含甲酸乙酯(0.44mL，5.48mmol)的THF(1ml)。将所得混合物在-78℃下搅拌另外2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(40mL×2)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝30:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(553mg，产率：50％)。LC/MS(ESI):m/z 302[M+H]+。
步骤2.2,6-二氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)烟碱醛(15-3)
Figure BDA0004113448370000753
向2,6-二氯-4-碘吡啶-3-甲醛(1.5g，4.97mmol)和1,4-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑(1.32g，5.96mmol)于DME(90mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(360mg，0.50mmol)和Na2CO3(2.0M于H2O中，6mL，12.0mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在100℃下在N2气氛下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并且用EA(100mL×2)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(548mg，产率：41％)。LC/MS(ESI):m/z 270[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),7.79(s,1H),7.37(s,1H),3.59(s,3H),1.79(s,3H)。
步骤3.(R)-2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)烟碱醛(15-4)
Figure BDA0004113448370000761
在130℃下，在微波辐射下，将2,6-二氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醛(330mg，1.22mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(185mg，1.83mmol)于NMP(14mL)中的溶液搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用H2O(40mL)淬灭，并且用EA(50mL×2)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(142mg，产率：35％)。LC/MS(ESI):m/z 335[M+H]+。
步骤4.(R)-(2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)甲醇(15-5)
Figure BDA0004113448370000762
向2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛(140mg，0.42mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加NaBH4(14mg，0.42mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用H2O淬灭，并且用EA(40mL×2)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(140mg，产率：99％)。LC/MS(ESI):m/z 337[M+H]+。
步骤5.(R)-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(15-6)
Figure BDA0004113448370000771
在100℃下，在氮气气氛下，将[2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基]甲醇(135mg，0.40mmol)、1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-λ^2-氯醛基)-1H-吡唑-5-胺(128mg，0.60mmol)、BrettPhos-Pd-G3(36mg，0.04mmol)和Cs2CO3(392mg，1.20mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(46mg，产率：22％)。LC/MS(ESI):m/z 514[M+H]+。
步骤6.(R)-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)甲醇(15)
Figure BDA0004113448370000772
在40℃下，将[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2-{[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-λ^2-氯醛基)-1H-吡唑-5-基]氨基}吡啶-3-基]甲醇(46mg，0.09mmol)于TBAF溶液(1.0M于THF中，5mL，5.0mmol)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的乙腈于H2O中，含0.1％氨的)对残余物进行纯化，以得到期望产物(13.2mg，38％)。LC/MS(ESI)m/z:384[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),8.51(s,1H),7.59(s,1H),7.32(s,1H),6.55(s,1H),5.89(s,1H),5.38(s,1H),4.26(s,1H),4.22–4.14(m,2H),3.96–3.90(m,1H),3.85–3.78(m,1H),3.72(d,J＝11.3Hz,1H),3.64(d,J＝2.6Hz,1H),3.61(d,J＝2.9Hz,1H),3.58(d,J＝1.6Hz,3H),3.10–3.03(m,1H),1.85(s,3H),1.14(dd,J＝6.6,3.0Hz,3H)。
实施例16
Figure BDA0004113448370000781
步骤1.2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(17-2)
Figure BDA0004113448370000782
向2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酸(500mg，2.43mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加CH3I(0.3mL，4.85mmol)和K2CO3(503mg，3.64mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(525mg，产率：98％)。LC/MS(ESI):m/z 220[M+H]+。
步骤2.4-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(17-3)
Figure BDA0004113448370000791
向2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(1g，4.54mmol)于CCl4(40mL)中的溶液中添加NBS(0.97g，5.45mmol)和AIBN(74mg，0.45mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.04g，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 300[M+H]+。
步骤3.2,6-二氯-4-(甲磺酰基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(17-4)
Figure BDA0004113448370000792
向4-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(600mg，2.00mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加甲磺酸钠(410mg，4.01mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(510mg，产率：85％)。LC/MS(ESI):m/z 298[M+H]+。
步骤4.2-氯-4-(甲磺酰基甲基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(17-6)
Figure BDA0004113448370000793
向2,6-二氯-4-(甲磺酰基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，1.01mmol)于NMP(9mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(204mg，2.01mmol)。在微波辐射下，在120℃下，将混合物搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(150mg，产率：41％)。LC/MS(ESI):m/z 363[M+H]+。
步骤5.2-氯-4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(17-7)
Figure BDA0004113448370000801
向2-氯-4-(甲磺酰基甲基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.41mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加TBAB(27mg，0.08mmol)、1,2-二溴乙烷(233mg，1.24mmol)和NaOH水溶液(10M，0.41mL，4.13mmol)。将混合物在60℃下搅拌6小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(100mg，产率：62％)。LC/MS(ESI):m/z 389[M+H]+。
步骤6.[2-氯-4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基]甲醇(17-8)
Figure BDA0004113448370000802
向2-氯-4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.51mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiBH4(2M于THF中，1.03mL，2.06mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(150mg，产率：80％)。LC/MS(ESI):m/z361[M+H]+。
步骤7.(R)-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-3-基)甲醇(17)
Figure BDA0004113448370000811
向(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-3-基)甲醇(50mg，0.14mmol)和1H-吡唑-5-胺(23mg，0.28mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Brettphos-Pd-G3(12.5mmol，0.014mmol)和Cs2CO3(135mg，0.41mmol)。在N2气氛下，在110℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(14mg，产率：24％)。LC/MS(ESI):m/z 408[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),8.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),6.50(s,1H),6.25(s,1H),5.30(s,1H),4.89(d,J＝13.3Hz,1H),4.35(d,J＝12.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.94(d,J＝8.4Hz,1H),3.77(dd,J＝25.7,11.3Hz,2H),3.65(s,2H),3.08(d,J＝11.5Hz,1H),2.96(s,3H),1.84(s,1H),1.49(d,J＝28.1Hz,2H),1.33(s,1H),1.13(dd,J＝18.8,5.4Hz,3H)。
实施例17
Figure BDA0004113448370000812
步骤1.5-{[4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(19-2)
Figure BDA0004113448370000813
在100℃下，在氮气气氛下，将(3R)-4-[6-氯-4-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(450mg，1.36mmol)、5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(402mg，2.04mmol)、BrettPhos-Pd-G3(27mg，0.03mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.40mmol)于二噁烷(40mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(526mg，产率：79％)。LC/MS ESI(m/z):492[M+H]+。
步骤2.4-(1-甲磺酰基环丙基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-胺(19)
Figure BDA0004113448370000821
在室温下，将5-{[4-(1-甲磺酰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(526mg，1.07mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，8mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(213mg，产率：51％)。LC/MS ESI(m/z):392[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.79(s,1H),6.66(s,1H),6.18(s,1H),6.00(s,1H),4.26(d,J＝6.6Hz,1H),3.93(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.81(d,J＝11.1Hz,1H),3.72(d,J＝11.2Hz,1H),3.61(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.47(dd,J＝11.6,8.9Hz,1H),3.04(td,J＝12.5,3.6Hz,1H),2.93(s,3H),2.17(s,3H),1.56(dd,J＝5.7,3.9Hz,2H),1.24(dd,J＝6.2,4.7Hz,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例18
Figure BDA0004113448370000831
步骤1.2,6-二氯-4-碘-3-甲基吡啶(20-2)
Figure BDA0004113448370000832
在-60℃下，向2,6-二氯-3-碘吡啶(2g，7.30mmol)于DMF(40mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，5.48mL，10.95mmol)。将混合物在-60℃下搅拌1小时，然后逐滴添加碘甲烷(0.68mL，10.95mmol)。将所得混合物在-60℃下搅拌另外1小时。LC-MS示出反应完成。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用EA(50mL)萃取。将有机层分离，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.7g，产率：81％)。LC/MS(ESI):m/z 288[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(6-氯-4-碘-5-甲基吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(20-4)
Figure BDA0004113448370000833
向2,6-二氯-4-碘-3-甲基吡啶(1.7g，5.90mmol)于NMP(17.0mL)中的溶液中添加(R)-3-甲基吗啉(1.79g，17.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.93mL，17.71mmol)。在微波辐射下，在180℃下，将混合物搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(750mg，产率：36％)。LC/MS(ESI):m/z 353[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(20-6)
Figure BDA0004113448370000841
向(R)-4-(6-氯-4-碘-5-甲基吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(600mg，1.70mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(182mg，1.87mmol)、四甲基乙酸铵(272mg，2.04mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(132mg，0.17mmol)。在氮气气氛下，在140℃下，将混合物搅拌5小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(400mg，产率：73％)。LC/MS(ESI):m/z 322[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(20)
Figure BDA0004113448370000842
向(R)-4-(6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.31mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.47mmol)、Cs2CO3(203mg，0.62mmol)和BrettPhos-Pd-G3(28mg，0.03mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中，然后添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(10mg，产率：8.7％)。LC/MS(ESI):m/z 369[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),7.56(s,1H),6.46(s,1H),5.97(s,1H),4.24–4.14(m,1H),3.90(dd,J＝11.2,3.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.77–3.71(m,1H),3.69(d,J＝11.5Hz,1H),3.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.46(d,J＝2.6Hz,1H),3.02(t,J＝12.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.82(d,J＝0.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例19
Figure BDA0004113448370000851
步骤1.(R)-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-胺(21)
Figure BDA0004113448370000852
向(R)-4-(6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.31mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加3-甲基-1H-吡唑-5-胺(45mg，0.47mmol)、Cs2CO3(203mg，0.62mmol)和BrettPhos-Pd-G3(28mg，0.03mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中，然后添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(15mg，产率：12.6％)。LC/MS(ESI)m/z:383[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),6.22(s,1H),5.96(s,1H),4.20(s,1H),3.91(dd,J＝11.2,3.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.77–3.72(m,1H),3.70(d,J＝11.8Hz,1H),3.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),3.06–2.98(m,1H),2.20(s,3H),2.09(s,3H),1.80(d,J＝0.7Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例20
Figure BDA0004113448370000861
步骤1：(R)-4-(4,6-二氯吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(22-2)
Figure BDA0004113448370000862
向2,6-二氯-4-碘吡啶(800mg，2.92mmol)和(R)-3-甲基吗啉(325mg，3.21mmol)于DMA(8mL)中的溶液中添加DIEA(755mg，5.84mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在120℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法使用PE/EtOAc(20:1，8:1)洗脱来对所得混合物进行纯化，以得到期望产物(500mg，产率：68.9％)。
步骤2：(R)-4-(6-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(22-3)
Figure BDA0004113448370000863
向(R)-4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(300mg，1.21mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(270.8mg，1.21mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Na2CO3(320mg，3.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法使用PE/EtOAc(3:1，1:1)洗脱来对所得混合物进行纯化，以得到期望产物(320mg，产率：86.02％)。
步骤3：(R)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(3-甲基吗啉代)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(22)
Figure BDA0004113448370000871
向含(R)-4-(6-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(150mg，0.49mmol)和5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.59mmol)的二噁烷(8mL)中添加Cs2CO3(400mg，1.23mmol)和BrettPhos Pd G3(45mg，0.049mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在90℃下搅拌过夜。将反应用水稀释并且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)对残余物进行纯化，以得到期望产物(20mg，产率：11.49％)。LC/MS(ESI)m/z:355.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.03(br s,1H)8.98(br s,1H)7.55(br s,1H)6.33-6.47(m,2H)5.99(s,1H)4.30(br d,J＝5.16Hz,1H)3.94(br dd,J＝11.12,3.20Hz,1H)3.84(br d,J＝11.68Hz,1H)3.71-3.75(m,1H)3.61-3.66(m,1H)3.45-3.52(m,1H)3.03-3.10(m,1H)2.44(s,3H)2.25(s,3H)1.15(d,J＝6.64Hz,3H)。
实施例21
Figure BDA0004113448370000872
步骤1.(3R)-4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(23-3)
Figure BDA0004113448370000881
向2,6-二氯-4-碘吡啶(500mg，1.83mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(554.1mg，5.48mmol)。在微波辐射下，在150℃下，将混合物搅拌1小时。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(250mg，产率：40％)。LC/MS(ESI):m/z 339[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[6-氯-4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(23-5)
Figure BDA0004113448370000882
向(3R)-4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(300mg，0.88mmol)和1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(103.3mg，1.06mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(62.2mg，0.09mmol)和四甲基乙酸铵(141.6mg，1.06mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用DCM(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(210mg，产率：77％)。LC/MS(ESI):m/z 309[M+H]+。
步骤3.4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-胺(23)
Figure BDA0004113448370000883
向(3R)-4-[6-氯-4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(90mg，0.29mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(86.51mg，0.439mmol)、BrettPhos-Pd-G3(26.5mg，0.03mmol)和Cs2CO3(190.5mg，0.59mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeCN于H2O中，含0.1％氨)对残余物进行纯化，以得到期望产物(35mg，产率：32％)。LC/MS(ESI):m/z 369[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),8.92(s,1H),6.55(s,1H),6.07(d,J＝6.1Hz,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.90(dd,J＝14.1,8.1Hz,2H),3.72(d,J＝11.2Hz,1H),3.63(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),3.48(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.07(td,J＝12.5,3.5Hz,1H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例22
Figure BDA0004113448370000891
步骤1.(R)-2-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(24)
Figure BDA0004113448370000892
向含2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}-2-甲基丙腈(60mg，0.21mmol)和1H-吡唑-5-胺(35mg，0.42mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(19mg，0.21mmol)和Cs2CO3(210mg，0.64mmol)。在N2气氛下，在110℃下，将混合物搅拌10小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(60mg，产率：85％)。LC/MS(ESI):m/z 327[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),9.02(s,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.30(d,J＝1.9Hz,1H),6.08(d,J＝1.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.5Hz,1H),3.93(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.79(d,J＝12.8Hz,1H),3.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.62(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.47(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.06(td,J＝12.6,3.7Hz,1H),1.63(s,6H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例23
Figure BDA0004113448370000901
步骤1.2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}-2-甲基丙腈(25-2)
Figure BDA0004113448370000902
在0℃下，向2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}乙腈(173mg，0.69mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(198mg，2.06mmol)和碘甲烷(0.13mL，2.06mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(154mg，产率：80％)。LC/MS ESI(m/z):280[M+H]+。
步骤2.5-{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(25-3)
Figure BDA0004113448370000903
向2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}-2-甲基丙腈(154mg，0.55mmol)和5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(163mg，0.83mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(50mg，0.06mmol)和Cs2CO3(538mg，1.65mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(156mg，产率：64％)。LC/MS ESI(m/z):441[M+H]+。
步骤3.2-甲基-2-{2-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}丙腈(25)
Figure BDA0004113448370000911
在室温下，将5-{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.35mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，4mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(88.5mg，产率：73％)。LC/MS ESI(m/z):341[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.43(s,1H),6.60(s,1H),6.18(s,1H),6.04(s,1H),4.30(dd,J＝6.6,1.9Hz,1H),3.95(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.80(dd,J＝13.1,2.0Hz,1H),3.74(d,J＝11.3Hz,1H),3.64(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.49(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.11(td,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.64(s,6H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例24
Figure BDA0004113448370000912
步骤1.(R)-4-(6-氯-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(26-1)
Figure BDA0004113448370000921
向(3R)-4-[6-氯-4-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(5.8g，19.03mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加CH3I(4.7mL，76.11mmol)和t-BuONa(7.31g，76.11mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用EA(100mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(5.3g，产率：83.7％)。LC/MS(ESI):m/z 333[M+H]+。
步骤2.6-((R)-3-甲基吗啉代)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(26-3)
Figure BDA0004113448370000922
向(3R)-4-[6-氯-4-(2-甲磺酰基丙-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(4.0g，12.02mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(3.0g，18.03mmol)、Brettphos Pd G3(1.09g，1.20mmol)和Cs2CO3(11.8g，36.05mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。将反应用DCM(100mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝30:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(4.45g，产率：80％)。LC/MS(ESI):m/z 464[M+H]+。
步骤3.(R)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(26)
Figure BDA0004113448370000923
向4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-胺(4.45g，9.60mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(50mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用DCM(50mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(2.08g，57％)。LC/MS(ESI):m/z 380[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),8.95(s,1H),7.53(s,1H),6.65(s,1H),6.27(d,J＝60.7Hz,1H),6.19(s,1H),4.28(d,J＝6.2Hz,1H),3.94(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.76(dd,J＝22.8,11.2Hz,2H),3.63(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.48(td,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.05(td,J＝12.6,3.7Hz,1H),2.76(s,3H),1.66(s,6H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例25
Figure BDA0004113448370000931
步骤1.5-{[4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(27-1)
Figure BDA0004113448370000932
在100℃下，在氮气气氛下，将(3R)-4-[6-氯-4-(2-甲磺酰基丙-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(580mg，1.74mmol)、5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(516mg，2.61mmol)、BrettPhos-Pd-G3(157.9mg，0.17mmol)和Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(758mg，产率：88％)。LC/MS ESI(m/z):494[M+H]+。
步骤2.4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-胺(27)
Figure BDA0004113448370000941
在环境温度下，将5-{[4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(758mg，1.54mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，8mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(215mg，产率：35％)。LC/MS ESI(m/z):394[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),8.79(s,1H),6.70(s,1H),6.19(s,1H),6.03(s,1H),4.27(d,J＝6.6Hz,1H),3.94(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.79(d,J＝13.1Hz,1H),3.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.63(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.48(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.04(td,J＝12.6,3.7Hz,1H),2.75(s,3H),2.17(s,3H),1.66(s,6H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例26
Figure BDA0004113448370000942
步骤1.(R)-2-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2-甲基丙腈(28)
Figure BDA0004113448370000943
在110℃下，在N2气氛下，将2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}-2-甲基丙腈(100mg，0.35mmol)、1H-吡唑-5-胺(59mg，0.71mmol)、BrettPhos Pd G3(32mg，0.03mmol)和Cs2CO3(349mg，1.07mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(36mg，产率：31％)。LC/MS(ESI):m/z 328[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(s,1H),9.20(s,1H),8.13(s,1H),7.51(s,1H),6.52(s,1H),6.25(s,1H),4.41(s,1H),4.01(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.43(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.14(td,J＝13.0,3.8Hz,1H),1.65(s,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例27
Figure BDA0004113448370000951
步骤1.2,6-二氯-3-氟-4-碘吡啶(33-2)
Figure BDA0004113448370000952
在-78℃下，在N2气氛下，向2,6-二氯-3-氟吡啶(2.0g，12.05mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2.0M于THF中，6.6mL，13.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后逐滴添加I2(4.0g，15.74mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌另外1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(30mL×3)稀释。将合并的有机层用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE)对残余物进行纯化，以得到期望产物(2.79g，产率：79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝3.5Hz,1H)。
步骤2.2,6-二氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶(33-4)
Figure BDA0004113448370000961
在90℃下，在N2气氛下，将2,6-二氯-3-氟-4-碘吡啶(1.0g，3.42mmol)、(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.76g，3.43mmol)、PdCl2(dppf)(251mg，0.34mmol)和Na2CO3(2.0M于H2O中，3.4mL)于DME(35mL)中的混合物搅拌15小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(744mg，产率：83％)。LC/MS(ESI):m/z 260[M+H]+。
步骤3.6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(33-6)
Figure BDA0004113448370000962
在100℃下，在N2气氛下，将2,6-二氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶(400mg，1.53mmol)、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-胺(329mg，1.54mmol)、Pd2(dba)3(141mg，0.15mmol)、XantPhos(89mg，0.15mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.06mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物搅拌6小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(419mg，产率：62％)。LC/MS(ESI):m/z437[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-6-(3-甲基吗啉代)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(33-8)
Figure BDA0004113448370000971
在100℃下，在N2气氛下，将6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-N-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(400mg，0.91mmol)、(3R)-3-甲基吗啉(278mg，2.74mmol)、Pd2(dba)3(168mg，0.18mmol)、RuPhos(171mg，0.36mmol)和Cs2CO3(1.19g，3.65mmol)于二噁烷(40mL)中的混合物搅拌6小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(437mg，产率：95％)。LC/MS(ESI):m/z 502[M+H]+。
步骤5.(R)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-6-(3-甲基吗啉代)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(33)
Figure BDA0004113448370000972
在70℃下，将4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(417mg，0.83mmol)于TBAF溶液(1.0M于THF中，8mL，8mmol)中的混合物搅拌5小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水(20mL×2)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以获得棕色固体(252mg)，所述棕色固体可通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)进一步纯化以得到期望产物(66.9mg，产率：21％)。LC/MS(ESI):m/z 372[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),8.89(s,1H),7.59(s,1H),7.37(s,1H),6.51(s,1H),5.94(s,1H),4.20(d,J＝4.8Hz,1H),3.97–3.89(m,1H),3.77–3.69(m,5H),3.63(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),3.51(s,1H),3.05(td,J＝12.6,3.7Hz,1H),1.96(s,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例28
Figure BDA0004113448370000981
步骤1.2,6-二氯-3-氟异烟碱醛(34-3)
Figure BDA0004113448370000982
在-78℃下，向2,6-二氯-3-氟吡啶(3g，18.07mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2.5M于THF中，9.4mL，23.50mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后逐滴添加甲酸乙酯(2.2mL，27.11mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌另外1小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.7g，产率：48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤2.(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(34-4)
Figure BDA0004113448370000991
在0℃下，向2,6-二氯-3-氟异烟碱醛(1.7g，8.76mmol)于THF(30mL)中的溶液中分批添加NaBH4(590mg，17.53mmol)。加入后，将混合物在0℃下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.62g，产率：95％)。LC/MS(ESI):m/z 196[M+H]+。
步骤3.2,6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶(34-5)
Figure BDA0004113448370000992
在0℃下，向(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(1.6g，8.16mmol)和DMF(0.05mL，0.68mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(1.2mL，16.33mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物浓缩以得到期望产物(1.7g，产率：97％)。LC/MS(ESI)m/z:214[M+H]+。
步骤4.2,6-二氯-3-氟-4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶(34-6)
Figure BDA0004113448370000993
在0℃下，向2,6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶(1.7g，7.93mmol)于DMF(30mL)中的溶液中分批添加CH3SO2Na(1.21g，11.89mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物倒入H2O(20mL)中并且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶快速柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.76g，产率：86％)。LC/MS(ESI):m/z 258[M+H]+。
步骤5.2,6-二氯-3-氟-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶(34-7)
Figure BDA0004113448370001001
向2,6-二氯-3-氟-4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶(1.76g，6.82mmol)、1,2-二溴乙烷(1.5mL，17.05mmol)和TBAB(440mg，1.36mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中添加NaOH(10M于H2O中，6.82mL，68.19mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物倒入H2O(30mL)中并且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.6g，产率：83％)。LC/MS(ESI):m/z 284[M+H]+。
步骤6.6-氯-3-氟-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(34-9)
Figure BDA0004113448370001002
向2,6-二氯-3-氟-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶(600mg，2.11mmol)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-胺(450mg，2.11mmol)、XantPhos(244mg，0.42mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(193mg，0.21mmol)和CS2CO3(1.38g，4.22mmol)。在N2气氛下，在100℃下，将混合物搅拌6小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(715mg，产率：73.5％)。LC/MS(ESI):m/z 461[M+H]+。
步骤7.(R)-3-氟-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(34-11)
Figure BDA0004113448370001011
向6-氯-3-氟-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(640mg，1.39mmol)、(3R)-3-甲基吗啉(281mg，2.78mmol)和RuPhos(130mg，0.28mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(127mg，0.14mmol)和CS2CO3(1.36g，4.16mmol)。在N2气氛下，在100℃下，将混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(DCM:MeOH＝50:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(450mg，产率：62％)。LC/MS(ESI):m/z 527[M+H]+。
步骤8.(R)-3-氟-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(34)
Figure BDA0004113448370001012
在60℃下，将(R)-3-氟-6-(3-甲基吗啉代)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(450mg，0.86mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，5mL)中的混合物搅拌1.5小时。LC-MS示出反应完成。将混合物在真空下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(DCM:MeOH＝30:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到浅黄色油，所述浅黄色油可通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)进一步纯化以得到期望产物(45mg，产率：13％)。LC/MS(ESI):m/z 396[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.80(s,1H),7.58(s,1H),6.47(s,1H),6.11(s,1H),4.22–4.15(m,1H),3.93(dd,J＝11.2,3.1Hz,1H),3.74–3.66(m,2H),3.61(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),3.48–3.46(m,1H),3.04(dd,J＝12.5,3.7Hz,1H),2.98(s,3H),1.70–1.62(m,2H),1.37–1.30(m,2H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例29
Figure BDA0004113448370001021
步骤1.2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}乙腈(35-1)
Figure BDA0004113448370001022
向(3R)-4-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(778mg，2.98mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中分批添加NaCN(219mg，4.47mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(253mg，产率：34％)。LC/MS ESI(m/z):252[M+H]+。
步骤2.1-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}环丙烷-1-甲腈(35-2)
Figure BDA0004113448370001023
在60℃下，在氮气气氛下，将2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}乙腈(80mg，0.32mmol)、1,2-二溴乙烷(0.06mL，0.64mmol)、KOH(500mg，8.91mmol)和TBAB(21mg，0.06mmol)于2-甲基四氢呋喃(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(64mg，产率：73％)。LC/MS ESI(m/z):278[M+H]+。
步骤3.5-{[4-(1-氰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)
Figure BDA0004113448370001031
在100℃下，在氮气气氛下，将1-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}环丙烷-1-甲腈(64mg，0.23mmol)、5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.35mmol)、BrettPhos-Pd-G3(20mg，0.02mmol)和Cs2CO3(225mg，0.69mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(62mg，产率：61％)。LC/MS ESI(m/z):439[M+H]+。
步骤4.1-{2-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}环丙烷-1-甲腈(35)
Figure BDA0004113448370001032
在环境温度下，将5-{[4-(1-氰基环丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.14mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，4mL)中的溶液搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(15.4mg，产率：32％)。LC/MS ESI(m/z):339[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(br,1H),8.81(s,1H),6.57(s,1H),5.99(s,1H),5.77(s,1H),4.30(d,J＝6.5Hz,1H),3.92(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.76(d,J＝12.7Hz,1H),3.71(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.47–3.44(m,1H),3.03(dd,J＝12.6,9.0Hz,1H),2.17(s,3H),1.71(dd,J＝7.5,4.4Hz,2H),1.50(dd,J＝7.7,4.4Hz,2H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例30
Figure BDA0004113448370001041
步骤1.(R)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(36)
Figure BDA0004113448370001042
向(R)-4-(6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.27mmol)、5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.53mmol)和Cs2CO3(261mg，0.80mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(24mg，0.027mmol)。在N2气氛下，在100℃下，将混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(12mg，产率：10％)。LC/MS(ESI):m/z 436[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.82(s,1H),6.70(s,1H),6.17(s,1H),6.05(s,1H),4.31–4.23(m,1H),3.96–3.83(m,4H),3.72(d,J＝11.2Hz,1H),3.64(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),3.49(td,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.26–3.18(m,2H),3.05(td,J＝12.7,3.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.43(d,J＝13.7Hz,2H),2.24–2.16(m,5H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例31
Figure BDA0004113448370001051
步骤1.1-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}环戊烷-1-甲腈(37-1)
Figure BDA0004113448370001052
在70℃下，将2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}乙腈(210mg，0.83mmol)、1,4-二溴丁烷(1mL，8.34mmol)、KOH(3g，53.47mmol)和TBAB(54mg，0.17mmol)于2-甲基四氢呋喃(15mL)和H2O(3mL)的共溶剂中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(192mg，产率：75％)。LC/MSESI(m/z):306[M+H]+。
步骤2.5-{[4-(1-氰基环戊基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(37-2)
Figure BDA0004113448370001053
向1-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}环戊烷-1-甲腈(100mg，0.33mmol)和5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.49mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(29.6mg，0.03mmol)和Cs2CO3(319.6mg，0.98mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(104mg，产率：70％)。LC/MS ESI(m/z):453[M+H]+。
步骤3.1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1H-吡唑-5-基)氨基]吡啶-4-基}环戊烷-1-甲腈(37)
Figure BDA0004113448370001061
在环境温度下，将5-{[4-(1-氰基环戊基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.23mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，4mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(42.5mg，产率：52％)。LC/MS ESI(m/z):353[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),9.01(s,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.30(d,J＝2.2Hz,1H),6.07(d,J＝0.9Hz,1H),4.35–4.29(m,1H),3.93(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.62(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.48(dd,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.09–3.02(m,1H),2.34–2.28(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.90–1.85(m,4H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例32
Figure BDA0004113448370001062
步骤1.1-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}环己烷-1-甲腈(38-1)
Figure BDA0004113448370001063
在70℃下，将2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}乙腈(210mg，0.83mmol)、1,5-二溴戊烷(1.2mL，8.34mmol)、KOH(3g，53.47mmol)和TBAB(54mg，0.17mmol)于2-甲基四氢呋喃(15mL)和H2O(3mL)的共溶剂中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(194mg，产率：73％)。LC/MS ESI(m/z):320[M+H]+。
步骤2.5-{[4-(1-氰基环己基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(38-2)
Figure BDA0004113448370001071
向1-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}环己烷-1-甲腈(100mg，0.31mmol)和5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.47mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(28mg，0.03mmol)和Cs2CO3(306mg，0.94mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(102mg，产率：70％)。LC/MS ESI(m/z):467[M+H]+。
步骤3.1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1H-吡唑-5-基)氨基]吡啶-4-基}环己烷-1-甲腈(38)
Figure BDA0004113448370001072
在环境温度下，将5-{[4-(1-氰基环己基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.22mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，4mL)中的混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物在减压下浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(36.6mg，产率：46％)。LC/MS ESI(m/z):367[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),9.00(s,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.29(d,J＝2.1Hz,1H),6.11(d,J＝0.8Hz,1H),4.32(d,J＝6.6Hz,1H),3.93(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.73(d,J＝11.1Hz,1H),3.62(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.47(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.05(td,J＝12.6,3.7Hz,1H),2.00(d,J＝12.4Hz,2H),1.81(dd,J＝16.4,6.6Hz,4H),1.73(d,J＝13.6Hz,1H),1.66–1.56(m,2H),1.34–1.24(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例33
Figure BDA0004113448370001081
步骤1.(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(39-1)
Figure BDA0004113448370001082
在60℃下，将2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}乙腈(180mg，0.72mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(660mg，2.85mmol)、TBAB(46mg，0.14mmol)和NaOH(10.0M于H2O中，14.0mmol，1.4mL)于甲苯(10mL)中的混合物中搅拌2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(157mg，产率：68％)。LC/MS(ESI):m/z 322[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(39)
Figure BDA0004113448370001091
在110℃下，在N2气氛下，将4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基}四氢吡喃-4-甲腈(80mg，0.25mmol)、1H-吡唑-5-胺(41mg，0.49mmol)、BrettPhos-Pd-G3(22mg，0.02mmol)和Cs2CO3(244mg，0.75mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(37mg，产率：40％)。LC/MS(ESI):m/z 369[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),9.04(s,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.29(s,1H),6.13(s,1H),4.34(d,J＝6.9Hz,1H),4.00(dd,J＝11.2,3.0Hz,2H),3.93(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.82(d,J＝12.8Hz,1H),3.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.68–3.59(m,3H),3.47(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.06(td,J＝12.6,3.7Hz,1H),2.13–1.95(m,4H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例34
Figure BDA0004113448370001092
步骤1.(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环戊烷-1-甲腈(40-1)
Figure BDA0004113448370001093
向(R)-2-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)乙腈(200mg，0.79mmol)、1,4-二溴丁烷(0.95mL，7.91mmol)和TBAB(26mg，0.08mmol)于2-MeTHF(15mL)中的溶液中添加KOH水溶液(10M，1.58mL，15.8mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(220mg，产率：91％)。LC/MS(ESI):m/z 307[M+H]+。
步骤2.(R)-1-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环戊烷-1-甲腈(40)
Figure BDA0004113448370001101
向(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环戊烷-1-甲腈(100mg，0.33mmol)、1H-吡唑-5-胺(41mg，0.49mmol)和Cs2CO3(319mg，0.98mmol)于二噁烷(8mL)中的悬浮液中添加BrettPhos-Pd-G3(29mg，0.03mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(30mg，产率：26％)。LC/MS(ESI):m/z 354.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),9.19(s,1H),7.52(s,1H),6.49(s,1H),6.28(s,1H),4.40(d,J＝5.4Hz,1H),4.00(d,J＝12.9Hz,1H),3.93(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.59(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.46–3.40(m,1H),3.14(td,J＝12.9,3.7Hz,1H),2.31–2.22(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例35
Figure BDA0004113448370001102
步骤1.(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环己烷-1-甲腈(41-1)
Figure BDA0004113448370001111
向(R)-2-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)乙腈(200mg，0.79mmol)、1,5-二溴戊烷(1.08mL，7.91mmol)和TBAB(26mg，0.08mmol)于2-MeTHF(15mL)中的悬浮液中添加KOH水溶液(10M，1.58mL，15.8mmol)。将混合物在70℃下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(210mg，产率：83％)。LC/MS(ESI):m/z 321[M+H]+。
步骤2.(R)-1-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环己烷-1-甲腈(41)
Figure BDA0004113448370001112
向(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环己烷-1-甲腈(100mg，0.31mmol)、1H-吡唑-5-胺(39mg，0.47mmol)和Cs2CO3(305mg，0.94mmol)于二噁烷(8mL)中的悬浮液中添加BrettPhos-Pd-G3(28mg，0.03mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(20mg，产率：17.5％)。LC/MS(ESI):m/z 368.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),9.18(s,1H),7.51(s,1H),6.52(s,1H),6.26(s,1H),4.46–4.34(m,1H),4.01(d,J＝13.3Hz,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.43(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.14(td,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.09–2.02(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.85–1.78(m,2H),1.77–1.70(m,1H),1.65–1.53(m,2H),1.32–1.22(m,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例36
Figure BDA0004113448370001121
步骤1.(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(42-1)
Figure BDA0004113448370001122
向(R)-2-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)乙腈(200mg，0.79mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(367mg，1.58mmol)、氢氧化钠(10M于H2O中，0.79mL，7.91mmol)和TBAB(52mg，0.16mmol)。将反应在60℃下搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝3:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(180mg，产率：70％)。LC/MS(ESI):m/z 323[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(42)
Figure BDA0004113448370001123
向(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(80mg，0.25mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加1H-吡唑-5-胺(31mg，0.37mmol)、Cs2CO3(162mg，0.50mmol)和BrettPhos-Pd-G3(45mg，0.05mmol)。在氮气气氛下，在100℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(15mg，产率：16％)。LC/MS(ESI):m/z 370[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),9.14(s,1H),7.54(s,1H),6.60(s,1H),6.29(s,1H),4.43(s,1H),4.07–3.96(m,3H),3.93(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.63(dd,J＝12.0,10.3Hz,2H),3.57(d,J＝3.0Hz,1H),3.43(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.15(td,J＝12.9,3.6Hz,1H),2.20–2.12(m,2H),2.03(d,J＝12.3Hz,2H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例37
Figure BDA0004113448370001131
步骤1.1-(2,6-二氯吡啶-4-基)环己-1-醇(43-3)
Figure BDA0004113448370001132
在-78℃下，向4-溴-2,6-二氯吡啶(300mg，1.32mmol)和环己酮(156mg，1.59mmol)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M于THF中，0.74mL，1.85mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(30mL×3)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(252mg，产率：77％)。LC/MS(ESI):m/z 246[M+H]+。
步骤2.(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)环己-1-醇(43-5)
Figure BDA0004113448370001133
向1-(2,6-二氯吡啶-4-基)环己-1-醇(250mg，1.02mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(308mg，3.05mmol)。将混合物在150℃下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(42mg，产率：13.3％)。LC/MS(ESI):m/z 311[M+H]+。
步骤3.(R)-1-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)环己-1-醇(43)
Figure BDA0004113448370001141
向(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)环己-1-醇(42mg，0.135mmol)、1H-吡唑-5-胺(23mg，0.270mmol)和Cs2CO3(132mg，0.405mmol)于二噁烷(6mL)中的悬浮液中添加BrettPhos-Pd-G3(12mg，0.01mmol)。在N2气氛下，在100℃下，将混合物搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(10mg，产率：21％)。LC/MS(ESI):m/z 358[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.74(s,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),6.15(s,1H),4.60(s,1H),4.32–4.23(m,1H),3.93(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.77–3.68(m,2H),3.62(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.47(td,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.03(td,J＝12.5,3.6Hz,1H),1.73–1.53(m,7H),1.51–1.43(m,2H),1.27–1.17(m,1H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例38
Figure BDA0004113448370001151
步骤1.4-溴-2,6-二氯嘧啶(44-3)
Figure BDA0004113448370001152
在-60℃下，向2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加四甲基哌啶锂溶液(1.0M于THF中，8.0mL，8.05mmol)。将混合物在-60℃下搅拌1小时，然后逐滴添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(3.28g，10.07mmol)于THF(5mL)中的溶液。将所得混合物在-60℃下搅拌另外2小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(60mL)萃取。将有机层分离，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝50:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(600mg，产率：39％)。LC/MS(ESI):m/z 228[M+H]+。
步骤2.1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)环己-1-醇(44-5)
Figure BDA0004113448370001153
在-60℃下，向4-溴-2,6-二氯嘧啶(600mg，2.63mmol)和环己酮(0.32mL，3.16mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于THF中，1.5mL，3.69mmol)。将混合物在-60℃下搅拌30分钟。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EA(60mL)萃取。将有机层分离，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝20:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(200mg，产率：30％)。LC/MS(ESI):m/z 248[M+H]+。
步骤3.(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环己-1-醇(44-7)
Figure BDA0004113448370001161
向1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)环己-1-醇(200mg，0.81mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加(R)-3-甲基吗啉(246mg，2.43mmol)。在微波辐射下，在120℃下，将混合物搅拌1小时。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(200mg，产率：79％)。LC/MS(ESI):m/z 312[M+H]+。
步骤4.(R)-1-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)环己-1-醇(44)
Figure BDA0004113448370001162
向(R)-1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环己-1-醇(80mg，0.26mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加1H-吡唑-5-胺(32mg，0.39mmol)、Cs2CO3(167mg，0.51mmol)和BrettPhos-Pd-G3(23mg，0.03mmol)。在氮气气氛下，在80℃下，将混合物搅拌过夜。LC-MS示出反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(20mg，产率：21％)。LC/MS(ESI)m/z:317[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(d,J＝1.7Hz,1H),6.38(s,1H),4.86(s,1H),4.35(d,J＝4.7Hz,1H),3.94(dd,J＝19.7,8.5Hz,2H),3.73(d,J＝11.3Hz,1H),3.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.43(d,J＝2.9Hz,1H),3.12(dd,J＝12.6,9.2Hz,1H),1.85(dt,J＝12.2,7.2Hz,2H),1.69(dd,J＝24.2,11.5Hz,3H),1.49(t,J＝13.8Hz,4H),1.24(s,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例39
Figure BDA0004113448370001171
步骤1.(R)-4-(6-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(45-1)
Figure BDA0004113448370001172
向(3R)-4-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-3-甲基吗啉(2g，7.66mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加CH3SO2Na(1.56g，15.32mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(100mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(1.6g，产率：68％)。LC/MS(ESI):m/z 305[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(45-2)
Figure BDA0004113448370001173
向(R)-4-(6-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(800mg，2.62mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.83g，7.87mmol)和TBAB(170mg，0.53mmol)于甲苯(26mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(10M，2.63mL，26.25mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(550mg，产率：56％)。LC/MS(ESI):m/z 375[M+H]+。
步骤3.(R)-6-(3-甲基吗啉代)-4-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(45)
Figure BDA0004113448370001181
向(R)-4-(6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.27mmol)、1H-吡唑-5(44mg，0.53mmol)和Cs2CO3(261mg，0.80mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加BrettPhos-Pd-G3(24mg，0.03mmol)。将混合物在100℃下搅拌5小时。LC-MS示出反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％的MeOH于H2O中，含0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，以得到期望产物(37mg，产率：33％)。LC/MS(ESI):m/z 422[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H),8.98(s,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,1H),6.18(s,1H),4.32–4.23(m,1H),3.97–3.83(m,4H),3.73(d,J＝11.1Hz,1H),3.64(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.52–3.46(m,1H),3.26–3.20(m,2H),3.06(td,J＝12.7,3.7Hz,1H),2.71(s,3H),2.44(d,J＝13.7Hz,2H),2.25–2.14(m,2H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例40
Figure BDA0004113448370001182
步骤1：(R)-4-(6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(46-2)
Figure BDA0004113448370001191
向(R)-4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(150mg，0.44mmol)和1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑(108.24mg，0.49mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加K2CO3(121.44mg，0.89mmol)和Pd(dppf)Cl2(32.20mg，0.04mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用EA(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法使用PE/EtOAc(3:1，V/V)洗脱来对所得混合物进行纯化，以得到期望产物(110mg，产率：80.93％)。
步骤2：(R)-5-((4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(46-3)
Figure BDA0004113448370001192
向(R)-4-(6-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(110mg，0.36mmol)和5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(84.86mg，0.43mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加CS2CO3(350.47mg，1.08mmol)和BrettPhos Pd G3(32.67mg，0.036mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在90℃下搅拌过夜。将反应用水稀释并且用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法使用PE/EtOAc(2:1，V/V)洗脱来对所得混合物进行纯化，以得到期望产物(120mg，产率：71.58％)。
步骤3：(R)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-胺(46)
Figure BDA0004113448370001201
向(R)-5-((4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1mL)，将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物在真空中浓缩。向混合物中添加NaHCO3的饱和溶液，直到pH＝7～8为止，并且用DCM(10mL×2)进行萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，V/V)对残余物进行纯化，以得到期望产物(10mg，产率：25.45％)。LC/MS(ESI)m/z:368.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.69(br s,1H)8.88(br s,1H)7.31(s,1H)6.49(br s,1H)6.05(br s,1H)5.98-6.01(m,1H)4.29(br d,J＝6.16Hz,1H)3.86-3.96(m,2H)3.73(s,3H)3.69-3.72(m,1H)3.61-3.66(m,1H)3.45-3.52(m,1H)3.07(td,J＝12.58,3.34Hz,1H)2.18(s,3H)1.98(s,3H)1.15(d,J＝6.54Hz,3H)。
实施例41
Figure BDA0004113448370001202
步骤1.(R)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-胺(47)
向含(R)-4-(6-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吗啉(150mg，0.49mmol)和5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(116mg，0.59mmol)的二噁烷(8mL)中添加Cs2CO3(400mg，1.23mmol)和BrettPhos Pd G3(45mg，0.049mmol)。向混合物中注入两次N2，然后在90℃下搅拌过夜。将反应用水稀释并且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)对残余物进行纯化，以得到期望产物(30mg，产率：16.67％)。LC/MS(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.68(br s,1H)8.80(br s,1H)6.52(br s,1H)6.05(br s,1H)5.98(s,1H)4.33-4.34(m,1H)4.29(br d,J＝6.52Hz,1H)3.93(br dd,J＝11.16,3.01Hz,1H)3.82-3.88(m,1H)3.70-3.74(m,1H)3.61-3.65(m,1H)3.48(td,J＝11.72,2.82Hz,1H)3.06(td,J＝12.68,3.64Hz,1H)2.43(s,3H)2.25(s,3H)2.18(s,3H)1.15(d,J＝6.64Hz,3H)。
实施例42
生物化学测试
测试1：ATR抑制测试
ATR激酶活性的检测利用迁移率变动分析来测量底物蛋白FAM-RAD17(GL，目录号：514318，批号：P19042-MJ524315)的磷酸化。所述分析由睿智化学公司(Chempartner)开发并实施。将所有测试化合物溶解于浓度为20mM的100％DMSO中，然后制备化合物并进行如下测定：
1)将80μl 20mM化合物转移到96孔板中的40μl 100％DMSO中。
2)通过在下一个孔中转移20μl至60μl的100％DMSO来连续稀释化合物，并且以此类推，总共稀释10个浓度。
3)向同一个96孔板中的两个空孔中添加100μl 100％DMSO，用于无化合物对照和无酶对照。将板标记为源板。
4)将40μl化合物从源板转移到新的384孔板作为中间板。
5)通过Echo将60nl化合物转移到测定板。
6)将ATR激酶(欧陆(Eurofins)，目录号：14-953，批号：D14JP007N)添加到激酶碱缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5；0.0015％Brij-35；0.01％Triton)中以制备2x酶溶液，然后向384孔板的每个孔中添加10μl 2x酶溶液，在室温下温育10分钟。
7)在激酶碱缓冲液中添加FAM-RAD17和ATP(西格玛公司(Sigma)，目录号：A7699-1G，CAS号：987-65-5)以制备2x肽溶液，然后向测定板中添加10μl。
8)在28℃下温育，持续指定的时间段。添加40μl终止缓冲液(100mM HEPES，pH7.5；0.015％Brij-35；0.2％涂层试剂#3；50mM EDTA)以停止反应。
9)收集卡尺上的数据。将转换值转换为抑制值。
抑制百分数＝(最大转化率)/(max-min)*100
其中“max”代表DMSO对照；“min”代表低对照。
拟合XLFit excel插件5.4.0.8版中的数据以获得IC50值。所使用的公式为：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)^希尔斜率)
其中X意指未转换成对数形式的浓度。
下表2列出了示例性式(I)化合物的IC50值。
表2
Figure BDA0004113448370001221
Figure BDA0004113448370001231
测试2：肿瘤细胞抗增殖测试(CTG测试)
人结直肠癌细胞HT-29(HTB-38)和LoVo(CCL-229)被选择用于CTG测定，这两种细胞系最初从美国模式培养物集存库(the American Type Culture Collection，ATCC)获得。向基础培养基中添加FBS和适当的添加剂以制备完全培养基，然后用0.25％(w/v)胰蛋白酶-0.038％(w/v)EDTA溶液短暂冲洗细胞层，以去除所有含有胰蛋白酶抑制剂的痕量血清，之后向烧瓶中添加适当体积的胰蛋白酶-EDTA溶液，并且在倒置显微镜下观察细胞，直到细胞层分散为止，最后加入适当体积的完全生长培养基，并且通过轻轻移液吸取细胞。用Vi-cell XR收集细胞并对细胞进行计数并且调整细胞密度，在CO2温育箱中将细胞接种到96孔不透明壁透明底部组织培养物处理的板中持续20-24小时。所有测试化合物在DMSO中的浓度将为10mM。然后将化合物以3倍连续稀释添加到细胞培养基中，最终DMSO浓度为0.5％。在5％CO2下，在37℃下将板温育96小时。在测量之前，将适当体积的CellTiter-Glo缓冲液转移到含有CellTiter-Glo底物的琥珀色瓶中，以重构冻干的酶/底物混合物，轻轻混合，这形成了CellTiter-Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)目录号：G7573)。将板和其内含物平衡至室温持续大约30分钟，然后将100μL CellTiter-Glo试剂添加到测定板，在回旋振荡器上混合内含物2分钟以诱导细胞裂解，在室温下温育10分钟以稳定发光信号，最后用白背密封剂粘贴透明底部并且用Enspire记录发光。通过XLFit曲线拟合软件，使用4参数逻辑模型Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)^希尔斜率)计算IC50值和GI50值。
下表3提供了示例性式(I)化合物的IC50(Y＝50％)值。
表3
Figure BDA0004113448370001232
Figure BDA0004113448370001241
前述说明书被认为仅是对本公开的基本原则的说明。进一步地，由于许多修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的，所以并不期望将本发明限于如上文所描述的所示确切构造和过程。因此，所有合适的修改和等效物可以被视为落入由所附权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (73)

1.一种化合物，其具有式(I)：
Figure FDA0004113448360000011
或其药学上可接受的盐，
其中
环A不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；
V为直接键、羰基或任选地被一个或多个Rc取代的烷基；
W和L各自独立地为直接键、-O-、-S-或-N(Ra)-；
R1为烷基、氰基、羟基、-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3；
R2为氢、卤素或任选地被一个或多个Rb取代的烷基；
环B为
Figure FDA0004113448360000012
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为羟基或卤素；
Rc为羟基、卤素或烷基；
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为直接键。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为羰基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为任选地被一个或多个Rc取代的烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为3至6元环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丙基、环戊基或环己基，优选地为
Figure FDA0004113448360000021
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5至6元杂环基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡唑基或四氢吡喃基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5至6元杂芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为噻唑基、***基、吡啶基或异噁唑基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为直接键。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-N(Ra)-。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在，并且W为-N(Ra)-。
15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢或甲基。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在，并且W为直接键。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-3烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基或羟基。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基，并且R1为烷基、羟基、-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丙基、环己基、四氢吡喃基、噻唑基、***基、吡啶基或异噁唑基。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5至6元杂环基，并且R1为烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡唑基、***基或异噁唑基，并且R1为C1-3烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡唑基、***基或异噁唑基，并且R1为甲基。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在，并且R1为氰基或-S(O)2CH3。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键。
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-O-。
29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-S-。
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-N(Ra)-。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢。
32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
Figure FDA0004113448360000031
33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-O-、-S-或-N(Ra)-，并且环B为
Figure FDA0004113448360000032
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢。
35.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢或烷基。
36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氟。
39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被一个或多个Rb取代的烷基。
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被一个或多个Rb取代的C1-3烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被一个或多个Rb取代的甲基。
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为羟基或氟。
43.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)或式(III)：
Figure FDA0004113448360000041
44.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自由以下组成的组的式：
Figure FDA0004113448360000051
Figure FDA0004113448360000052
以及
Figure FDA0004113448360000061
其中
U为O或NH；
V为直接键、羰基或任选地被一个或多个Rc取代的烷基；
W和L各自独立地为-O-、-S-或-N(Ra)-；
R1为烷基；
R2为氢、卤素或被一个或多个Rb取代的烷基；
R5为氢或烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为羟基或卤素；并且
Rc为羟基、卤素或烷基。
45.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0004113448360000062
Figure FDA0004113448360000071
Figure FDA0004113448360000081
或其药学上可接受的盐。
46.一种化合物，其具有式(V)：
Figure FDA0004113448360000082
或其药学上可接受的盐，
其中
环A不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；
Q为直接键或任选地被一个或多个Rd取代的烷基；
L为-O-、-S-或-N(Ra)-；
环B为
Figure FDA0004113448360000091
Ra为氢或烷基；
Rd为羟基、卤素或烷基；
R1选自由以下组成的组：氰基、羟基、卤素、-S(O)2CH3和-S(O)(NH)CH3；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；
n为0、1、2或3。
47.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为直接键。
48.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为C1-3烷基。
50.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为3至6元环烷基。
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丙基。
52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为
Figure FDA0004113448360000092
53.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在。
54.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5至6元杂环基。
55.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为四氢吡喃基。
56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为
Figure FDA0004113448360000093
57.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为烷基，并且环A不存在。
58.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为直接键，并且环A为3至6元环烷基或5至6元杂环基。
59.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
60.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基、羟基或卤素。
61.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在，或为3至6元环烷基或5至6元杂环基，并且R1为-S(O)2CH3或-S(O)(NH)CH3。
62.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在或为3至6元环烷基，并且R1为氰基、羟基或卤素。
63.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-O-。
64.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-S-。
65.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-N(Ra)-，并且Ra为氢。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
Figure FDA0004113448360000101
67.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢或烷基。
68.根据权利要求46所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0004113448360000102
Figure FDA0004113448360000111
或其药学上可接受的盐。
69.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
70.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物。
71.一种根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
72.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
73.一种用于抑制有需要的受试者体内的ATR激酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物。
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