BR112016012728A2 - compostos inibidores de tirosina quinase de bruton, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos - Google Patents

compostos inibidores de tirosina quinase de bruton, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112016012728A2
BR112016012728A2 BR112016012728-5A BR112016012728A BR112016012728A2 BR 112016012728 A2 BR112016012728 A2 BR 112016012728A2 BR 112016012728 A BR112016012728 A BR 112016012728A BR 112016012728 A2 BR112016012728 A2 BR 112016012728A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
formula
amino
compound
Prior art date
Application number
BR112016012728-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhaozhong J. Jia
D. Thomas William
Wei Chen
Original Assignee
Pharmacyclics Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacyclics Llc filed Critical Pharmacyclics Llc
Publication of BR112016012728A2 publication Critical patent/BR112016012728A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE DE BRUTON São revelados no presente documento inibidores reversíveis e irreversíveis de tirosina quinase de Bruton (Btk). Também são reveladas composições farmacêuticas que incluem os compostos. Os métodos de uso dos inibidores de Btk são descritos, em separado ou em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento de doenças ou condições autoimunes, doenças ou condições heteroimunes, câncer, incluindo linfoma, e doenças ou condições inflamatórias.

Description

"INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE DE BRUTON"
REFERÊNCIA CRUZADA Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US Nº 61/912.483, depositado em 5 de dezembro de 2013 que é incorporado no presente documento por referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO Descrito no presente documento são compostos, métodos de preparação de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos contendo tais compostos, e métodos de uso de tais compostos e composições para inibir a atividade de tirosina quinases.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A tirosina quinase de Bruton (Btk), um membro da família Tec de tirosina-quinases não receptoras, é uma enzima de sinalização chave expressa em todos os tipos de células hematopoiéticas, exceto linfócitos T e células assassinas naturais. Btk tem um papel essencial na via de sinalização de células B que liga a estimulação do receptor de células B de superfície celular (BCR) às respostas intracelulares a jusante. Btk é um regulador chave de desenvolvimento, ativação, sinalização, e sobrevivência de células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer e Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Além disso, Btk desempenha um papel em um número de outras vias de sinalização de célula hematopoiética, por exemplo, receptor semelhante a Toll (TLR) e produção de TNF-α mediada por receptor de citocina em macrófagos, sinalização de receptor de IgE (FcepsilonRI) em Mastócitos, inibição de sinalização apoptótica de Fas/APO-1 em células linfoides de linhagem B, e agregação de plaquetas estimulada por colágeno. Ver, por exemplo, C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of
Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, e Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São descritos no presente documento inibidores de tirosina quinase de Bruton (Btk). Também são descritos no presente documento inibidores irreversíveis de Btk. Também são descritos no presente documento inibidores reversíveis de Btk. Ainda são descritos inibidores irreversíveis de Btk que formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína em Btk. São descritos ainda no presente documento inibidores irreversíveis de outras tirosinas quinases, em que as outras tirosinas quinases compartilham homologia com Btk por ter um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo de Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com o inibidor irreversível (tais tirosinas quinases, são denominadas no presente documento como “homólogos de tirosina quinase cisteína de Btk”). Também são descritos no presente documento métodos para sintetizar tais inibidores reversíveis ou irreversíveis, métodos para usar tais inibidores reversíveis ou irreversíveis no tratamento de doenças (incluindo doenças em que a inibição irreversível de Btk proporciona benefício terapêutico a um paciente que tem a doença). Ainda são descritas formulações farmacêuticas que incluem um inibidor reversível ou irreversível de Btk. Em um aspecto, é proporcionado no presente documento um composto de Fórmula (IA) que tem a estrutura:
G X W A Y N N Z
H H2 N O Fórmula (IA);
em que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; W é -C(R2)- ou -N-; X é -C(R2)- ou -N-; Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é -CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2O-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)- , -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1- C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R 1' (R6)p N R5 (R 7 )q
N R1 R5 (R 7) q ( )n
N (R6)p ( )n
N G é , ou ; R1 é -R4, -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, - C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; R1’ é -C(O)R9’, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R2 é independentemente H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, -CN, ou halogênio; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; cada R4 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; ou R1 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; ou R1 e R6 são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R10
R9 é -R4, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou - L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-,
ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; n é 0-3; p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo; com a condição de que quando W é N, e R1 é H, t-Boc, ou –C(O)-CH=CH2; então X é diferente de C-Et ou N; e R 1' (R6)p N (R 7)q R5 ( )n
N quando W é N, G é ; então X é CH ou N; quando W é N, e X é CH; então R1’ é diferente de – C(O)Me, ou t-Boc; e quando n é 0; então cada de p e q é independentemente 0, 1, ou 2. Em um outro aspecto, é proporcionado no presente documento um composto de Fórmula (I) que tem a estrutura:
G X W A Y N N Z
H H2 N O Fórmula (I); em que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; W é -C(R2)- ou -N-; X é -C(R2)- ou -N-; Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é -CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2O-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)- , -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1-C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 R5 (R 6) p
N R1 N R1 (R7 )q (R 7) q (R 6)p
N
N G é , ou ; R1 é -R4, -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, - C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R2 é independentemente H, -CN, ou halogênio; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; cada R4 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; ou R1 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; ou R1 e R6 são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R10
R9 é -R4, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou - L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-,
ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade é um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que Y está ausente, -CH2O- , -OCH2-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)-, -C(O)N(R3)-, ou C1-C4alquileno substituído ou não substituído.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que Y está ausente, -C(O)-, ou -C(O)N(R3)-. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que Z é C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que R1 é -C(O)R9. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de
Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é piridila.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que Y está ausente, -CH2O-, -OCH2-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, - N(R3)C(O)-, -C(O)N(R3)-, ou C1-C4alquileno substituído ou não substituído.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que Y está ausente, -C(O)-, ou - C(O)N(R3)-. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que R1 é -C(O)R9. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade adicional das modalidades mencionadas anteriormente está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que X é -C(H)-. Em uma modalidade adicional das modalidades mencionadas anteriormente está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que X é -N-. Em uma modalidade adicional das modalidades mencionadas anteriormente está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que W é -C(H)-. Em uma modalidade adicional das modalidades mencionadas anteriormente está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que W é -N-. Em um outro aspecto está uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (IA) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulada para uma via de administração selecionada a partir de administração oral, administração parenteral, administração bucal, administração nasal,
administração tópica, ou administração retal.
Em um outro aspecto está um método para tratar uma doença ou condição autoimune compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade a doença autoimune é selecionada a partir de artrite reumatoide ou lúpus.
Em um aspecto adicional está um método para tratar uma doença ou condição heteroimune compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em ainda uma outra modalidade está um método para tratar um câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade o câncer é um transtorno proliferativo de células B.
Em uma outra modalidade o transtorno proliferativo de células B é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de células do manto, ou leucemia linfocítica crônica.
Em ainda um aspecto adicional está um método para tratar mastocitose compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto está um método para tratar osteoporose ou transtornos de ressorção óssea compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um aspecto adicional está um método para tratar uma doença ou condição inflamatória compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as várias variáveis é contemplada no presente documento.
É entendido que os substituintes e padrões de substituição nos compostos proporcionados no presente documento podem ser selecionados por um técnico ordinário no assunto para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados por técnicas conhecidas no assunto, bem como aqueles apresentados no presente documento.
Em um aspecto adicional, são proporcionadas composições farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de qualquer dos compostos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Em certas modalidades, as composições proporcionadas no presente documento incluem ainda um diluente, excipiente e/ou ligante farmaceuticamente aceitável(is). As composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos proporcionados no presente documento, ou derivados farmaceuticamente eficazes dos mesmos, que administram quantidades eficazes para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de doenças, transtornos ou condições que são moduladas ou de outro modo afetadas pela atividade de tirosina quinase, ou em que a atividade de tirosina quinase é implicada, são proporcionadas.
As quantidades eficazes e concentrações são eficazes para melhorar quaisquer dos sintomas de quaisquer das doenças, transtornos ou condições reveladas no presente documento.
Em certas modalidades, é proporcionado no presente documento uma composição farmacêutica contendo: i) um veículo fisiologicamente aceitável, diluente, e/ou excipiente; e ii) um ou mais compostos proporcionados no presente documento.
Em um aspecto, são proporcionados no presente documento métodos para tratar um paciente por meio da administração de um composto proporcionado no presente documento.
Em algumas modalidades, é proporcionado no presente documento um método de inibição da atividade de tirosina(s) quinase(s), tal como Btk, ou de tratamento de uma doença, transtorno, ou condição, que que se beneficiaria da inibição de tirosina(s) quinase(s), tal como Btk, em um paciente, que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de qualquer dos compostos no presente documento, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, proporcionado no presente documento é o uso de um composto revelado no presente documento para inibir a atividade de tirosina quinase de Bruton (Btk) ou para o tratamento de uma doença, transtorno, ou condição, que que se beneficiaria da inibição de atividade de tirosina quinase de Bruton (Btk). Em algumas modalidades, os compostos proporcionados no presente documento são administrados a um ser humano.
Em algumas modalidades, os compostos proporcionados no presente documento são administrados oralmente.
Em outras modalidades, os compostos proporcionados no presente documento são usados para a formulação de um medicamento para a inibição de atividade de tirosina quinase.
Em algumas outras modalidades, os compostos proporcionados no presente documento são usados para a formulação de um medicamento para a inibição de atividade de tirosina quinase de Bruton (Btk). Artigos de manufatura incluindo material de embalagem, um composto ou composição ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo proporcionado no presente documento, que é eficaz para inibir a atividade de tirosina(s) quinase(s), tal como Btk, dentro do material de embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para inibir a atividade de tirosina(s) quinase(s), tal como Btk, são proporcionados.
Em um aspecto adicional, é proporcionado no presente documento um método para inibir tirosina quinase de Bruton em um indivíduo em necessidade do mesmo por meio da administração de ao indivíduo do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb). Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade está sofrendo de uma doença autoimune, por exemplo, doença inflamatória do intestino, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplásica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fatiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, ou vulvodínia.
Em outras modalidades, o indivíduo em necessidade está sofrendo de uma condição ou doença heteroimune, por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, ou dermatite atópica.
Em certas modalidades, o indivíduo em necessidade está sofrendo de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.
Em modalidades adicionais, o indivíduo em necessidade está sofrendo de um câncer.
Em uma modalidade, o câncer é um transtorno proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma esplênico de zona marginal, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma de grandes células B do mediastino (tímico), linfoma de grandes células B intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt, ou granulomatose linfomatoide.
Em algumas modalidades, onde o indivíduo está sofrendo de um câncer, um agente anticâncer é administrado ao indivíduo além de um dos compostos mencionados acima.
Em uma modalidade, o agente anticâncer é um inibidor de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002. Em modalidades adicionais, o indivíduo em necessidade está sofrendo de um transtorno tromboembólico, por exemplo, infarto do miocárdio, angina pectoris, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após bypass aortocoronário, restenose após bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um transtorno oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar, ou trombose venosa profunda.
Em um aspecto adicional, é proporcionado no presente documento um método para tratar uma doença autoimune por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em uma modalidade, a doença autoimune é artrite.
Em uma outra modalidade, a doença autoimune é lúpus.
Em algumas modalidades, a doença autoimune é doença inflamatória do intestino (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplásica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fatiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, ou vulvodínia.
Em um aspecto adicional, é proporcionado no presente documento um método para tratar uma condição ou doença heteroimune por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em algumas modalidades, a condição ou doença heteroimune é doença do enxerto contra o hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, ou dermatite atópica.
Em um aspecto adicional, é proporcionado no presente documento um método para tratar uma doença inflamatória por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em algumas modalidades, a doença inflamatória é asma, doença inflamatória do intestino (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite,
salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.
Em ainda um outro aspecto, é proporcionado no presente documento um método para tratar um câncer por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em uma modalidade, o câncer é um transtorno proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma esplênico de zona marginal, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma de grandes células B do mediastino (tímico), linfoma de grandes células B intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt, ou granulomatose linfomatoide.
Em algumas modalidades, onde o indivíduo está sofrendo de um câncer, um agente anticâncer é administrado ao indivíduo além de um dos compostos mencionados acima.
Em uma modalidade, o agente anticâncer é um inibidor de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002. Em um outro aspecto, é proporcionado no presente documento um método para tratar um transtorno tromboembólico por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em algumas modalidades, o transtorno tromboembólico é infarto do miocárdio, angina pectoris, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após bypass aortocoronário, restenose após bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um transtorno oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar, ou trombose venosa profunda.
Em um aspecto adicional, é proporcionado no presente documento um método para tratar uma doença autoimune por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com tirosina quinase de Bruton.
Em uma modalidade, o composto forma uma ligação covalente com a forma ativada de tirosina quinase de Bruton.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto irreversivelmente inibe a tirosina quinase de Bruton à qual é covalentemente ligada.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína em tirosina quinase de Bruton.
Em um aspecto adicional, é proporcionado no presente documento um método para tratar uma condição ou doença heteroimune por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com tirosina quinase de Bruton.
Em uma modalidade, o composto forma uma ligação covalente com a forma ativada de tirosina quinase de Bruton.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto irreversivelmente inibe a tirosina quinase de Bruton à qual é covalentemente ligada.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína em tirosina quinase de Bruton.
Em um aspecto adicional, é proporcionado no presente documento um método para tratar uma doença inflamatória por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com tirosina quinase de Bruton.
Em uma modalidade, o composto forma uma ligação covalente com a forma ativada de tirosina quinase de Bruton.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto irreversivelmente inibe a tirosina quinase de Bruton à qual é covalentemente ligada.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína em tirosina quinase de Bruton.
Em ainda um outro aspecto, é proporcionado no presente documento um método para tratar um câncer por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com tirosina quinase de Bruton.
Em uma modalidade, o composto forma uma ligação covalente com a forma ativada de tirosina quinase de Bruton.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto irreversivelmente inibe a tirosina quinase de Bruton à qual é covalentemente ligada.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína em tirosina quinase de Bruton.
Em um outro aspecto, é proporcionado no presente documento um método para tratar um transtorno tromboembólico por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com tirosina quinase de Bruton.
Em uma modalidade, o composto forma uma ligação covalente com a forma ativada de tirosina quinase de Bruton.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto irreversivelmente inibe a tirosina quinase de Bruton à qual é covalentemente ligada.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína em tirosina quinase de Bruton.
Em um outro aspecto estão métodos para modular, incluindo inibir irreversivelmente a atividade de Btk ou outras tirosinas quinases, em que as outras tirosinas quinases compartilham homologia com Btk por ter um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo de Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com pelo menos um inibidor irreversível descrito no presente documento, em um mamífero compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em um outro aspecto estão métodos para modular, incluindo inibir reversivelmente ou irreversivelmente, a atividade de Btk em um mamífero compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em um outro aspecto estão métodos para tratar condições ou doenças mediadas por Btk ou dependentes de Btk, compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em um outro aspecto estão métodos para tratar a inflamação compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Um aspecto adicional são métodos para o tratamento de câncer compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). O tipo de câncer pode incluir, mas não é limitado a, câncer pancreático e outros tumores hematológicos ou sólidos.
Em um outro aspecto estão métodos para tratar doenças respiratórias compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em uma modalidade adicional deste aspecto, a doença respiratória é asma.
Em uma modalidade adicional deste aspecto, a doença respiratória inclui, mas não é limitada a, síndrome do desconforto respiratório do adulto e asma (extrínseca) alérgica, asma (intrínseca) não alérgica, asma severa aguda, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida pelo alérgeno, asma sensível à aspirina, asma induzida pelo exercício, hiperventilação isocápnica, asma infantil de início, asma de início do adulto, asma variante de tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, e asma sazonal.
Em um outro aspecto estão métodos para prevenir a artrite reumatoide e osteoartrite compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Em um outro aspecto estão métodos para tratar respostas inflamatórias da pele compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Tais respostas inflamatórias da pele incluem, por meio de exemplo, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticaria, rosácea, e cicatrizes.
Em um outro aspecto estão métodos para reduzir lesões psoriáticas na pele, articulações, ou outros tecidos ou órgãos, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um primeiro composto que tem a estrutura de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb).
Em um outro aspecto está o uso de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição inflamatória em um animal em que a atividade de Btk ou outras tirosinas quinases, em que as outras tirosinas quinases compartilham homologia com Btk por ter um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo de Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com pelo menos um inibidor irreversível descrito no presente documento, contribui à patologia e/ou sintomas da doença ou condição.
Em uma modalidade deste aspecto, a tirosina quinase proteína é Btk.
Em uma outra modalidade ou adicional deste aspecto, a doença inflamatória ou condições são doenças respiratórias, cardiovasculares, ou proliferativas.
Em qualquer dos aspectos mencionados anteriormente são modalidades adicionais em que a administração é enteral, parenteral, ou ambas, e em que (a) a quantidade eficaz do composto é administrada sistemicamente ao mamífero; (b) a quantidade eficaz do composto é administrada oralmente ao mamífero; (c) a quantidade eficaz do composto é administrada intravenosamente ao mamífero; (d) a quantidade eficaz do composto administrado por inalação; (e) a quantidade eficaz do composto é administrada por administração nasal; ou (f) a quantidade eficaz do composto é administrada por injeção ao mamífero; (g) a quantidade eficaz do composto é administrada topicamente (dérmica) ao mamífero; (h) a quantidade eficaz do composto é administrada por administração oftálmica; ou (i) a quantidade eficaz do composto é administrada retalmente ao mamífero.
Em qualquer dos aspectos mencionados anteriormente são modalidades adicionais compreendendo administrações individuais da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado ao mamífero uma vez; (ii) o composto é administrado ao mamífero múltiplas vezes ao longo da duração de um dia; (iii)
o composto é administrado ao mamífero continuamente; ou (iv) o composto é administrado ao mamífero continuamente.
Em qualquer dos aspectos mencionados anteriormente estão modalidades adicionais compreendendo administrações múltiplas da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado em uma dose única; (ii) o tempo entre administrações múltiplas é a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero a cada 8 horas.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o método compreende um descanso de fármacos, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto sendo administrado é temporariamente reduzida; no final do descanso de fármacos, a dosagem do composto é reiniciada.
A duração do descanso de fármacos pode variar de 2 dias a 1 ano.
Em qualquer dos aspectos mencionados anteriormente que envolve o tratamento de transtornos proliferativos, incluindo câncer, são modalidades adicionais compreendendo administrar pelo menos um agente adicional selecionado a partir do grupo consistindo em alemtuzumab, trióxido arsênico, asparaginase (pegilada ou não pegilada), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracil, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, ou classes de fármacos incluindo hormônios (um antiestrógeno, um antiandrógeno, ou análogos de hormônio de liberação de gonadotropina, interferons tais como alfa interferon, mostardas de nitrogênio tais como busulfan ou melfalano ou mecloretamina, retinoides tais como tretinoína, inibidores de topoisomerase tais como irinotecan ou topotecan, inibidores de tirosina quinase tais como gefinitinib ou imatinib, ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.
Em qualquer dos aspectos mencionados anteriormente que envolve a prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas por tirosina quinase ou dependentes de Btk estão modalidades adicionais compreendendo identificar pacientes por meio da triagem para um haplótipo de gene de tirosina quinase.
Em modalidades adicionais ou alternativas o haplótipo de gene de tirosina quinase é um gene de via de tirosina quinase, enquanto em ainda modalidades adicionais ou alternativas, o haplótipo de gene de tirosina quinase é um haplótipo de Btk.
Em umas modalidades adicionais ou alternativas, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) são inibidores reversíveis de tirosina quinase de Bruton (Btk), enquanto em ainda modalidades adicionais ou alternativas, tais inibidores reversíveis são seletivos para Btk.
Em ainda modalidades adicionais ou alternativas, tais inibidores têm uma IC50 abaixo de 10 microM em ensaio de enzima.
Em uma modalidade, um inibidor reversível de Btk tem uma IC50 de menos de 1 microM, e em uma outra modalidade, menos de 0,25 microM.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) são inibidores reversíveis seletivos para Btk sobre Itk.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) são inibidores reversíveis seletivos para Btk sobre Lck.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) são inibidores reversíveis seletivos para Btk sobre ABL.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) são inibidores reversíveis seletivos para Btk sobre CMET.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) são inibidores reversíveis seletivos para Btk sobre EGFR.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) são inibidores reversíveis seletivos para Btk sobre Lyn.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os inibidores reversíveis de Btk são também inibidores de EGFR.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), são inibidores irreversíveis de tirosina quinase de Bruton (Btk), enquanto em ainda modalidades adicionais ou alternativas, tais inibidores irreversíveis são seletivos para Btk.
Em ainda modalidades adicionais ou alternativas, tais inibidores têm uma IC50 abaixo de 10 microM em ensaio de enzima.
Em uma modalidade, um inibidor irreversível de Btk tem uma IC50 de menos de 1 microM, e em uma outra modalidade, menos de 0,25 microM.
Em modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são inibidores irreversíveis seletivos para Btk sobre Itk.
Em modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são inibidores irreversíveis seletivos para Btk sobre Lck.
Em modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são inibidores irreversíveis seletivos para Btk sobre ABL.
Em modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são inibidores irreversíveis seletivos para Btk sobre CMET.
Em modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), são inibidores irreversíveis seletivos para Btk sobre EGFR.
Em modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), são inibidores irreversíveis seletivos para Btk sobre Lyn.
Em modalidades adicionais ou alternativas, os inibidores irreversíveis de Btk são também inibidores de EGFR.
Outros objetos, características e vantagens dos métodos e composições descritos no presente documento se tornarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada.
Seria entendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, enquanto indicando modalidades específicas, são dados por meio de ilustração somente, uma vez que várias alterações e modificações dentro do espírito e escopo da presente revelação se tornarão aparentes aos técnicos no assunto a partir desta descrição detalhada.
Os títulos das seções usados no presente documento são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.
Todos os documentos, ou porções de documentos, citado no pedido, incluindo, mas não limitado a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados são aqui expressamente incorporados por referência na sua totalidade para qualquer finalidade.
Determinada Terminologia A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que é normalmente entendido por um técnico no assunto ao qual a matéria reivindicada pertence.
No evento de que exista uma pluralidade de definições para os termos no presente documento, aquelas nesta seção prevalecem.
Onde a referência é feita a uma URL ou outro tal identificador ou endereço, é entendido que tais identificadores podem mudar e a informação particular na internet pode ir e vir, mas a informação equivalente pode ser encontrada buscando na internet.
A referência à mesma evidencia a disponibilidade e disseminação pública de tal informação.
Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a seguinte descrição detalhada são apenas exemplificativas e explicativas e não são restritivas de qualquer objeto reivindicado.
Neste pedido, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente indicado de outra forma.
Deve ser notado que, como utilizado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “a/o” incluem os referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.
Neste pedido de patente, o uso de “ou” significa “e/ou” a menos que indicado de outra forma.
Além disso, a utilização do termo “incluindo” bem como outras formas, tais como “incluem”, “inclui”, e “incluir”, não é limitante.
Os títulos das seções usados no presente documento são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.
Todos os documentos, ou porções de documentos, citado no pedido, incluindo, mas não limitado a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados são aqui expressamente incorporados por referência na sua totalidade para qualquer finalidade.
Definições de termos padrão da química podem ser encontradas em obras de referência, incluindo Carey e th Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 ed.” Vols.
A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova Iorque.
A menos que seja indicado o contrário, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante e farmacologia, dentro da especialidade da técnica são usadas.
Salvo definições específicas são fornecidas, a nomenclatura empregada em ligação com, e os procedimentos e as técnicas laboratoriais de, química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica descrita no presente documento são os conhecidos na técnica.
As técnicas padrão podem ser usadas para as sínteses químicas, análises químicas, preparações farmacêuticas, formulação, e entrega e tratamento de pacientes.
As técnicas padrão podem ser usadas para o ADN recombinante, síntese de oligonucleotídeos, e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). As reações e as técnicas de purificação podem ser realizadas, por exemplo, usando kits de especificações do fabricante ou como comumente conseguido no assunto ou como descrito no presente documento.
As técnicas e procedimentos anteriores podem ser geralmente realizados a partir de métodos convencionais bem conhecidos no assunto e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo de todo o presente relatório descritivo.
Deve ser compreendido que os métodos e composições aqui descritos não estão limitados à metodologia, protocolos, linhagens de células, construções, e reagentes aqui descritos e, como tal, podem variar.
Também deve ser compreendido que a terminologia aqui usada é para o propósito de descrever apenas as modalidades particulares, e não se destina a limitar o escopo dos métodos e composições aqui descritos, que serão limitados apenas pelas reivindicações anexas.
Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento são incorporadas no presente documento por referência na sua totalidade para o propósito de descrever e revelar, por exemplo, as construções e metodologias que são descritas nas publicações, que poderiam ser usadas em conjunto com os métodos, composições e compostos descritos no presente documento.
As publicações discutidas no presente documento são proporcionadas unicamente para sua revelação antes da data de depósito do presente pedido.
Nada no presente documento é para ser interpretado como um reconhecimento de que os inventores descritos no presente documento não são titulares à antedata de tal revelação em virtude de invenção anterior ou por qualquer outra razão. “Alquila” se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquila). A alquila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila (Me), etila (Et), n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila), 3-metilhexila, 2-metilhexila, e semelhantes.
A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, a a a a trimetilsilanila, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
O grupo alquila poderia também ser uma “alquila de cadeia curta” que tem 1 a 6 átomos de carbono.
Como usado no presente documento, C1-Cx inclui C1-C2, C1- C3 . . . C1-Cx. “Alquenila” se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada grupo consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, e que tem de dois a doze átomos de carbono.
Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono.
Em outras modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono.
A alquenila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila
(isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e semelhantes.
A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila. “Alquinila” se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada grupo consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, que tem de dois a doze átomos de carbono.
Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono.
Em outras modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono.
A alquinila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e semelhantes.
A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma alquinila grupo é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, a a a a trimetilsilanila, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila. “Alquileno” ou “cadeia de alquileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e que tem de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes.
A cadeia de alquileno é unida ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo de radical através de uma ligação simples.
Os pontos de união da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo de radical podem ser através de um carbono na cadeia de alquileno ou através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, tioxo, a a a a trimetilsilanila, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila. “Alquenileno” ou “cadeia de alquenileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla e que tem de dois a doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e semelhantes.
A cadeia de alquenileno é unida ao resto da molécula através de uma ligação dupla ou uma ligação simples e ao grupo de radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Os pontos de união de a cadeia de alquenileno ao resto da molécula e ao grupo de radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquenileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, tioxo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído com um ou mais halo grupos), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto multicíclico ou monocíclico aromático por meio da remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel.
O sistema de anel de hidrocarboneto multicíclico ou monocíclico aromático contém somente hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, onde pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de π– elétron (4n+2) cíclico, deslocalizado de acordo com a teoria de Hückel.
Grupos arila incluem, mas não são limitados a, grupos tais como fenila, fluorenila, e naftila.
A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “arila” ou o prefixo “ar-“ (tal como em “aralquila”) significa que inclui radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos halo), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificado, e Rc é uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificado, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “Aralquila” se refere a um radical da fórmula -Rc-arila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e semelhantes.
A cadeia de alquileno parte do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquileno.
A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. “Aralquenila” se refere a um radical da fórmula – Rd-arila onde Rd é uma cadeia de alquenileno como definido acima.
A parte arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila.
A parte de cadeia alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída como definido acima para um alquenilene grupo. “Aralquinila” se refere a um radical da fórmula e e -R -arila, onde R é uma cadeia de alquinileno como definido acima.
A parte arila do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila.
A parte de cadeia de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia de alquinileno. “Carbociclila” se refere a um radical hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anel fusionados ou unidos por ponte, que tem de três a quinze átomos de carbono.
Em certas modalidades, uma carbociclila compreende três a dez átomos de carbono.
Em outras modalidades, uma carbociclila compreende cinco a sete átomos de carbono.
A carbociclila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples.
A carbociclila é opcionalmente saturada, (isto é, contendo ligações simples C- C somente) ou insaturada (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclila completamente saturado é também denominado como “cicloalquila.” Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e ciclooctila.
Uma carbociclila insaturada é também denominada como “cicloalquenila.” Exemplos de cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, e ciclooctenila.
Radicais carbociclila policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila, e semelhantes.
A não ser que de outro modo indicado especificamente no relatório descritivo, o termo “carbociclila” significa que inclui radicais carbociclila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2),
-Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificado, e Rc é uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificado, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “Halo” ou “halogênio” se refere a bromo, cloro, fluoro ou iodo substituintes.
Os termos “haloalquila,” “haloalquenila,” “haloalquinila” e “haloalcoxi” incluem estruturas de alquila, alquenila, alquinila e alcoxi em que pelo menos um hidrogênio é substituído com um átomo de halogênio.
Em certas modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogêneo, os átomos de halogênio são todos iguais entre si.
Em outras modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio, nem todos os átomos de halogêneo são iguais um ao outro. “Fluoroalquila” se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais fluoro, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila, e semelhantes.
A parte alquila do radical fluoroalquila é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.
Como usado no presente documento, o termo “heterociclo não aromático”, “heterocicloalquila” ou “heteroalicíclico” se refere a um anel não aromático em que um ou mais átomos que formam o anel é um heteroátomo.
Um grupo ou “heterociclo não aromático” “heterocicloalquila” se refere a um grupo cicloalquila que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Os radicais podem ser fusionados com uma arila ou heteroarila.
Os anéis de heterocicloalquila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos. Os anéis de heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, os heterociclos não aromáticos contêm um ou mais grupos carbonila ou tiocarbonila, tais como, por exemplo, grupos contendo oxo- e tio-. Os exemplos de heterocicloalquilas incluem, mas não estão limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetra- hidrotiopirano, 4H-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetra- hidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, di-hidrouracila, morfolina, trioxano, hexahidro- 1,3,5-triazina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3- dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3-oxatiolano. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila, também referidos como heterociclos não aromáticos, incluem:
O O O O O O O S N N S N N N O O O , , , , , S , , , N O O N O O , , , , N N , , N N , , N N H H O S O N N O , , , , N N N H H H O N S O O N
N , N , , O e semelhantes. O termo heteroalicíclico também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, mas não se limitando aos monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos. Dependendo da estrutura, um grupo heterocicloalquila pode ser um monoradical ou um dirradical (isto é, um grupo heterocicloalquileno). “Heteroarila” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende um a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical heteroarila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um de os anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de π–elétron (4n+2) cíclico, deslocalizado de acordo com a teoria de Hückel. Heteroarila inclui sistemas de anel fusionados ou unidos por ponte. O(s) heteroátomo(s) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se estiverem presentes, são opcionalmente quaternizados. A heteroarila é unida ao resto da molécula através de qualquer átomo(s) do anel. Exemplos de heteroarilas incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[d]pirimidinila,
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-dihidro-5H- benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinila, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinila, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinila,isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6-naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila , 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3-c]pridinila, e tiofenila (isto é, tienila). A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “heteroarila” significa que inclui radicais heteroarila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, haloalquenila, haloalquinila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificado, e Rc é uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificado, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “N-heteroarila” se refere a uma radical heteroarila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de união do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila.
Um radical N- heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroarila. “C-heteroarila” se refere a uma radical heteroarila como definido acima e onde o ponto de união do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um carbono átomo no radical heteroarila.
Um radical C- heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroarila. “Heteroarilalquila” se refere a um radical da fórmula – c R -heteroarila, onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima.
Se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio.
A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia de alquileno.
A parte heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila. “Sulfanila” se refere ao radical -S-. “Sulfinila” se refere ao radical -S(=O)-. “Sulfonila” se refere ao radical -S(=O)2-. “Amino” se refere ao radical –NH2. “Ciano” se refere ao radical -CN. “Nitro” se refere ao radical -NO2. “Oxa” se refere ao radical -O-. “Oxo” se refere ao radical =O. “Imino” se refere ao radical =NH. “Tioxo” se refere ao radical =S.
Um grupo “alcoxi” se refere a um grupo (alquil)O-, onde alquila é como foi definido no presente documento.
Um grupo “ariloxi” se refere a um grupo (aril)O-, onde arila é como foi definido no presente documento. “Cicloalquilalquila” significa um radical alquila, como definido no presente documento, substituído com um grupo cicloalquila.
Grupos cicloalquilalquila não limitantes incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, e semelhantes.
Como usado no presente documento, os termos “heteroalquila” “heteroalquenila” e “heteroalquinila” incluem radicais alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituída em que um ou mais átomos da cadeia principal é um heteroátomo, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo ou combinações dos mesmos.
O(s) heteroátomo(s) pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição na qual o grupo heteroalquila é unido ao restante da molécula.
Exemplos incluem, mas não são limitados a, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2- CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e – CH=CH-N(CH3)-CH3. Além disso, até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por meio de exemplo, -CH2-NH-OCH3 e
–CH2-O-Si(CH3)3. O termo “heteroátomo” se refere a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio.
Os heteroátomos são tipicamente selecionados independentemente de entre oxigênio, enxofre, nitrogênio, silício e fósforo, mas não estão limitados a estes átomos.
Em modalidades em que dois ou mais heteroátomos estão presentes, os dois ou mais heteroátomos podem ser os mesmos um e outro, ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos cada um deles pode ser diferente um do outro.
O termo “ligação” ou “ligação simples” se refere a uma ligação química entre os dois átomos ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte da subestrutura maior.
Um grupo “isocianato” se refere a um grupo -NCO.
Um grupo “isotiocianato” se refere a um grupo -NCS.
O termo “fração” se refere a um segmento ou grupo funcional de uma molécula.
Frações químicas são frequentemente entidades químicas reconhecidas embutidas em ou apensas a uma molécula.
Um grupo “tioalcoxi” ou “alquiltio” se refere a um grupo -S-alquila.
Um grupo “alquiltioalquila” se refere a um grupo alquila substituído com um grupo –S-alquila.
Como usado no presente documento, o termo “O-carboxi” ou “aciloxi” se refere a um grupo de fórmula RC(=O)O-. “Carboxi” significa um radical -C(O)OH.
Como usado no presente documento, o termo “acetila” se refere a um grupo de fórmula -C(=O)CH3. “Acila” se refere ao grupo -C(O)R.
Como usado no presente documento, o termo “trihalometanossulfonila” se refere a um grupo de fórmula X3CS(=O)2- onde X é um halogênio. “Cianoalquila” significa um radical alquila, como definido no presente documento, substituído com pelo menos um grupo ciano.
Como usado no presente documento, o termo “N-
sulfonamido” ou “sulfonilamino” se refere a um grupo de fórmula RS(=O)2NH-. Como usado no presente documento, o termo “O-carbamila” se refere a um grupo de fórmula -OC(=O)NR2. Como usado no presente documento, o termo “N-carbamila” se refere a um grupo de fórmula ROC(=O)NH-. Como usado no presente documento, o termo “O- tiocarbamila” se refere a um grupo de fórmula -OC(=S)NR2. Como usado no presente documento, “N-tiocarbamila” se refere a um grupo de fórmula ROC(=S)NH-. Como usado no presente documento, o termo “C-amido” se refere a um grupo de fórmula -C(=O)NR2. “Aminocarbonila” se refere a um radical -CONH2. Como usado no presente documento, o termo “N-amido” se refere a um grupo de fórmula RC(=O)NH-. Como usado no presente documento, o substituinte “R” que aparece por si mesmo e sem uma designação de número se refere a um substituinte selecionado a partir de entre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono do anel) e heterociclo não aromático (ligado através de um carbono do anel). “Hidroxialquila” se refere a um radical alquila, como definido no presente documento, substituído com pelo menos um grupo hidroxi.
Exemplos não limitantes de uma hidroxialquila incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1- (hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3- hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-dihidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-dihidroxibutila, 3,4- dihidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila. “Alcoxialquila” se refere a um radical alquila, como definido no presente documento, substituído com um grupo alcoxi, como definido no presente documento.
Um grupo “alqueniloxi” se refere a um grupo (alquenil)O- , onde alquenila é como foi definido no presente documento.
O termo “alquilamina” se refere ao grupo –N(alquil)xHy,
onde x e y são selecionados a partir de entre x = 1, y = 1 e x = 2, y = 0. Quando x = 2, os grupos alquila, tomados juntos com o átomo de N ao qual são unidos, podem opcionalmente formar um sistema de anel cíclico. “Alquilaminoalquila” se refere a um radical alquila, como definido no presente documento, substituído com uma alquilamina, como definido no presente documento.
Uma “amida” é uma fração química com a fórmula C(O)NHR ou -NHC(O)R, onde R é selecionado a partir de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligado através de um anel de carbono). Em algumas modalidades, uma fração amida forma uma ligação entre um aminoácido ou um peptídeo e molécula de um composto aqui descrito, formando assim um pró-fármaco.
Qualquer amina, ou cadeia lateral carboxil nos compostos aqui descritos pode ser amidificada.
Os procedimentos e grupos específicos para formar essas amidas são encontrados em fontes, tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, que é incorporado no presente documento por referência na sua totalidade.
O termo “éster” se refere a uma porção química com fórmula COOR, em que R é selecionado a partir de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligado através de um anel de carbono). Qualquer hidroxi, ou cadeia lateral de carboxil nos compostos aqui descritos pode ser esterificado.
Os procedimentos e grupos específicos para tornar tais ésteres são encontrados em fontes, tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, que é incorporado no presente documento por referência na sua totalidade.
Como usado no presente documento, o termo “anel” se refere a qualquer estrutura covalentemente fechada.
Anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilas e cicloalquilas), heterociclos (por exemplo, heteroarilas e heterociclos não aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilas e heteroarilas), e não aromáticos (por exemplo, cicloalquilas e heterociclos não aromáticos). Os anéis podem ser opcionalmente substituídos.
Os anéis podem ser monocíclicos ou policíclicos.
Como usado no presente documento, o termo “sistema de anel” se refere a um, ou mais do que um anel.
O termo “anel de membros” pode abraçar qualquer estrutura cíclica.
O termo “membros” se destina a indicar o número de átomos do esqueleto que constitui o anel.
Assim, por exemplo, ciclohexila, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros e ciclopentila, pirrol, furano, e tiofeno são anéis de 5 membros.
O termo “fusionado” se refere a estruturas nas quais dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.
O termo “opcionalmente substituído” ou “substituído” significa que o grupo referenciado pode estar substituído com um ou mais grupo(s) individual e independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, acila, nitro, haloalquila, fluoroalquila, haloalcoxi, amino, incluindo grupos amino mono e di substituídos, e o N-óxido e derivados protegidos do mesmo; ou “opcionalmente substituído” ou “substituído” pode ser -LsRs, em que cada Ls é independentemente selecionado a partir de uma ligação, -O-, - C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, - N(CH3)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, - OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -( C1-C6 alquila substituída ou não substituída)-, ou -( C2-C6 alquenila substituída ou não substituída)-; e cada Rs é independentemente selecionado a partir de H, C1-C6alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6cicloalquila, C2-C7heterocicloalquila, heteroarila, ou heteroalquila.
Os grupos de proteção que podem formar os derivados protetores dos substituintes acima são conhecidos aos técnicos no assunto e podem ser encontrados em referências tais como Greene e Wuts, acima.
O termo “nucleófilo” ou “nucleofílico” se refere a um composto rico em elétrons, ou fração do mesmo.
Um exemplo de um nucleófilo inclui, mas de nenhuma maneira é limitado a, um resíduo de cisteína de uma molécula, tal como, por exemplo, Cys 481 de Btk.
O termo “eletrófilo”, ou “eletrofílico” se refere a uma molécula pobre em elétrons ou deficiente em elétrons, ou fração da mesma.
Exemplos de eletrófilos incluem, mas de nenhuma maneira são limitados a, frações aceptoras de Micheal.
O termo “aceitável” ou “farmaceuticamente aceitável”, no que diz respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo a ser tratado ou não anula a atividade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente não tóxico.
Como usado no presente documento, o termo “agonista” se refere a um composto, cuja presença resulta em uma atividade biológica de uma proteína que é a mesma que a atividade biológica que resulta da presença de um ligando de ocorrência natural para a proteína, tal como, por exemplo, Btk.
Como usado no presente documento, o termo “agonista parcial” se refere a um composto cuja presença resulta em uma atividade biológica de uma proteína que é do mesmo tipo que essa que resulta da presença de um ligando de ocorrência natural para a proteína, mas de uma magnitude menor.
Como usado no presente documento, o termo “antagonista” se refere a um composto, cuja presença resulta em uma diminuição na magnitude de uma atividade biológica de uma proteína.
Em certas modalidades, a presença de um antagonista resulta em inibição completa de uma atividade biológica de uma proteína, tal como, por exemplo, Btk.
Em certas modalidades, um antagonista é um inibidor.
Como usado no presente documento, “melhora” dos sintomas de uma doença, transtorno ou condição particular por meio da administração de um composto ou composição farmacêutica particular se refere a qualquer diminuição da gravidade, atraso do início, desaceleração da progressão, ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporário, duradouro ou transiente que pode ser atribuído a ou associado com a administração do composto ou composição. “Biodisponibilidade” se refere à porcentagem do peso de compostos revelados no presente documento, tais como, compostos de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), dosificado que é entregue na circulação geral do animal ou ser humano estudado.
A exposição total (AUC(0-∞)) de um fármaco quando administrado por via intravenosa é geralmente definida como 100 % biodisponível (F%). “Biodisponibilidade oral” se refere à extensão em que os compostos revelados no presente documento, tais como, compostos de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), são absorvidos pela a circulação geral, quando a composição farmacêutica é administrada por via oral em comparação com a injeção intravenosa. “Concentração no plasma sanguíneo” se refere à concentração de compostos revelados no presente documento, tais como, compostos de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), no componente plasma do sangue de um indivíduo.
Deve ser entendido que a concentração no plasma de compostos de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), pode variar significativamente entre pacientes, devido a variabilidade no que diz respeito ao metabolismo e/ou as possíveis interações com outros agentes terapêuticos.
De acordo com uma modalidade revelada no presente documento, a concentração plasmática no sangue dos compostos de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), pode variar de indivíduo para indivíduo. Do mesmo modo, valores tais como a concentração máxima no plasma (Cmáx) ou o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmáx), ou a área total sob a curva de tempo de concentração no plasma (AUC(0-∞)) pode variar de indivíduo para indivíduo. Devido a esta variabilidade, a quantidade necessária para constituir uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), pode variar de indivíduo para indivíduo. O termo “tirosina quinase de Bruton,” tal como aqui usado, se refere a tirosina quinase de Bruton do Homo sapiens, tal como divulgado, por exemplo, na Patente US N°
632.6469 (número de acesso do GenBank NP_000052). O termo “homólogo da tirosina quinase de Bruton,” tal como aqui usado, se refere à ortólogos da tirosina quinase de Bruton, por exemplo, os ortólogos de camundongo (Nº de Acesso do GenBank AAB47246), cachorro (Nº de Acesso do GenBank XP_549139.), rato (Nº de Acesso do GenBank NP_001007799), galinha (Nº de Acesso do GenBank NP_989564), ou feixe zebra (Nº de Acesso do GenBank XP_698117), e proteínas de fusão de qualquer um dos anteriores que exibam atividade de quinase para um ou mais substratos da tirosina quinase de Bruton (por exemplo, um substrato de peptídeo possuindo a sequência de aminoácidos “AVLESEEELYSSARQ”). Os termos “coadministração” ou semelhantes, como usados no presente documento, serve para abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma ou diferente via de administração ou ao mesmo tempo ou diferentes. Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado no presente documento, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto a ser administrado que vai aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada.
O resultado pode ser a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico.
Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para fins terapêuticos é a quantidade da composição que inclui um composto, como aqui divulgado, necessário para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença sem efeitos colaterais adversos indevidos.
Uma “quantidade eficaz” adequada em qualquer caso individual pode ser determinada utilizando técnicas, tais como um estudo de escalonamento de dose.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui, por exemplo, uma quantidade profilacticamente eficaz.
Uma “quantidade eficaz” de um composto aqui descrito é uma quantidade eficaz para atingir um efeito farmacológico ou melhoria terapêutica desejada sem efeitos colaterais adversos indevidos.
Deve ser entendido que “uma quantidade eficaz” ou “uma quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar de indivíduo para indivíduo, devido à variação no metabolismo do composto de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb), idade, peso, estado geral do indivíduo, a condição a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, e do julgamento do médico que prescreve.
A título de exemplo apenas, quantidades terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por experimentação de rotina, incluindo, mas não se limitando a um ensaio clínico de escalonamento de dose.
Os termos “melhorar” ou “reforçar” significa aumentar ou prolongar, quer em potência ou duração de um efeito desejado.
A título de exemplo, “melhorar” o efeito de agentes terapêuticos se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, tanto a potência ou duração, o efeito de agentes terapêuticos sobre durante o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição.
Uma “quantidade eficaz de aumento”, tal como usado no presente documento, se refere a uma quantidade adequada para melhorar o efeito de um agente terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição.
Quando utilizado em um doente, as quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e curso da doença, distúrbio ou estado, terapia anterior, estado de saúde do paciente e da resposta aos medicamentos, e o julgamento do médico assistente.
O termo “homólogo de cisteína,” como no presente documento usado se refere a um resíduo de cisteína encontrado dentro de uma posição da sequência que é homóloga à da cisteína 481 de tirosina quinase de Bruton, tal como definido no presente documento.
Por exemplo, a cisteína 482 é a cisteína homóloga do rato ortóloga da tirosina quinase de Bruton; cisteína 479 é a cisteína homóloga do ortólogo da galinha; e cisteína 481 é a cisteína homóloga do ortólogo do peixe zebra.
Em outro exemplo, o homólogo da cisteína TXK, um membro da família Tec quinase relacionado com a tirosina de Bruton, é Cys 350. O termo “idêntico,” como usado no presente documento, se refere a duas ou mais sequências ou subsequências que são as mesmas.
Além disso, o termo “substancialmente idêntico,” como usado no presente documento, se refere a duas ou mais sequências que têm uma porcentagem de unidades sequenciais que são as mesmas quando comparadas e alinhadas para correspondência máxima sobre uma janela de comparação, ou região designada conforme medido usando algoritmos de comparação ou por alinhamento manual e inspeção visual.
Por meio de exemplo somente, duas ou mais sequências podem ser “substancialmente idênticas” se as unidades sequenciais forem cerca de 60 % idênticas, cerca de 65 % idênticas, cerca de 70 % idênticas, cerca de 75 % idênticas, cerca de 80 % idênticas, cerca de 85 % idênticas, cerca de 90 % idênticas, ou cerca de 95 % idênticas em relação a uma região especificada.
Tais porcentagens para descrever a “porcentagem de identidade” de duas ou mais sequências.
A identidade de uma sequência pode existir em relação a uma região que é pelo menos cerca de 75-100 unidades sequenciais em comprimento, em relação a uma região que é cerca de 50 unidades sequenciais em comprimento, ou, onde não especificado, através de toda a sequência.
Esta definição também se refere ao complemento de uma sequência de teste.
Por meio de exemplo somente, duas ou mais sequências de polipeptídeos são idênticas quando os resíduos de aminoácido são as mesmas, enquanto duas ou mais sequências de polipeptídeos são “substancialmente idênticas” se os resíduos de aminoácido forem cerca de 60 % idênticos, cerca de 65 % idênticos, cerca de 70 % idênticos, cerca de 75 % idênticos, cerca de 80 % idênticos, cerca de 85 % idênticos, cerca de 90 % idênticos, ou cerca de 95 % idênticos em relação a uma região especificada.
A identidade pode existir em relação a uma região que é pelo menos cerca de 75-100 aminoácidos em comprimento, em relação a uma região que é cerca de 50 aminoácidos em comprimento, ou, onde não especificado, através de toda a sequência de um polipeptídeo sequência.
Além disso, por meio de exemplo somente, duas ou mais sequências de polinucleotídeos são idênticas quando os resíduos de ácido nucleico são as mesmas, enquanto duas ou mais sequências de polinucleotídeos são “substancialmente idêntico” se os resíduos de ácido nucleico forem cerca de 60 % idênticos, cerca de 65 % idênticos, cerca de 70 % idênticos, cerca de 75 % idênticos, cerca de 80 % idênticos, cerca de 85 % idênticos, cerca de 90 % idênticos, ou cerca de 95 % idênticos em relação a uma região especificada.
A identidade pode existir em relação a uma região que é pelo menos cerca de 75-100 ácidos nucleicos em comprimento, em relação a uma região que é cerca de 50 ácidos nucleicos em comprimento, ou, onde não especificado, através de toda a sequência de uma sequência de polinucleotídeos.
Os termos “inibe”, “inibir”, ou “inibidor” de uma quinase, como usado no presente documento, se referem à inibição de atividade de fosfotransferase enzimática.
O termo “inibidor irreversível,” como usado no presente documento, se refere a um composto que, após o contato com uma proteína alvo (por exemplo, uma quinase) causa a formação de uma nova ligação covalente com ou dentro da proteína, pelo qual uma ou mais das atividades biológicas da proteína alvo (por exemplo, atividade de fosfotransferase) é diminuída ou abolida apesar da subsequente presença ou ausência do inibidor irreversível.
Em contraste, um composto de inibidor reversível após o contato com uma proteína alvo não causa a formação de uma nova ligação covalente com ou dentro da proteína e, portanto pode se associar e se dissociar da proteína alvo.
O termo “inibidor irreversível de Btk,” como usado no presente documento, se refere a um inibidor de Btk que pode formar uma ligação covalente com um resíduo de aminoácido de Btk.
Em uma modalidade, o inibidor irreversível de Btk pode formar uma ligação covalente com um resíduo Cys de Btk; em modalidades particulares, o inibidor irreversível pode formar uma ligação covalente com um resíduo de Cys 481 (ou um homólogo do mesmo) de Btk ou um resíduo de cisteína na posição homóloga correspondente de uma outra tirosina quinase.
O termo “isolado,” como usado no presente documento, se refere a separar e remover um componente de interesse a partir dos componentes não de interesse.
Substâncias isoladas podem ser em um estado seco ou semisseco, ou em solução, incluindo, mas não limitado a uma solução aquosa.
O componente isolado pode ser em um estado homogêneo ou o componente isolado pode ser uma parte de uma composição farmacêutica que compreende veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais.
Por meio de exemplo somente, ácidos nucleicos ou proteínas são “isolados” quando tais ácidos nucleicos ou proteínas estão livres de pelo menos algum dos componentes celulares com que é associado no estado natural, ou que o ácido nucleico ou proteína foi concentrado a um nível maior que a concentração de sua produção in vivo ou in vitro.
Também, por meio de exemplo, um gene é isolado quando separado de quadros de leitura abertos que flanqueiam o gene e codificam uma proteína diferente do gene de interesse.
Um “metabolito” de um composto é revelado no presente documento um derivado desse composto que é formado quando o composto é metabolizado.
O termo “metabolito ativo” se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado.
O termo “metabolizado,” como usado no presente documento, se refere à soma dos processos (incluindo, mas não limitado a, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas, tais como, reações de oxidação) pelo qual uma substância particular é alterada por um organismo.
Assim, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto.
Por exemplo, citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutoras enquanto uridina difosfato glucuronil transferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativado a álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres.
Informação adicional sobre metabolismo pode ser obtida de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Edição, McGraw-Hill (1996). Os metabolitos dos compostos revelados no presente documento podem ser identificados por meio da administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou pela incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes.
Ambos os métodos são bem conhecidos no assunto.
Em algumas modalidades, os metabolitos de um composto são formados por processos oxidativos e correspondem ao composto contendo hidroxi correspondente.
Em algumas modalidades, um composto é metabolizado a metabolitos farmacologicamente ativos.
O termo “modular,” como usado no presente documento, significa interagir com um alvo diretamente ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, por meio de exemplo somente, aumentar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo, ou estender a atividade do alvo.
Como usado no presente documento, o termo “modulador” se refere a um composto que altera uma atividade de uma molécula.
Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude de uma certa atividade de uma molécula em comparação com a magnitude da atividade na ausência do modulador.
Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula.
Em certas modalidades, um inibidor previne completamente uma ou mais atividades de uma molécula.
Em certas modalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula.
Em certas modalidades a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.
O termo “quantidade profilaticamente eficaz,” como usado no presente documento, se refere a essa quantidade de uma composição aplicada a um paciente que aliviará em algum grau um ou mais dos sintomas de uma doença, condição ou transtorno sendo tratado.
Em tais aplicações profiláticas, tais quantidades podem depender do estado de saúde do paciente, peso, e semelhantes.
É considerado bem dentro da habilidade na técnica para alguém determinar tais quantidades profilaticamente eficazes pela experimentação de rotina, incluindo, mas não limitado a, um ensaio clínico de escalamento de dose.
Como usado no presente documento, o termo “composto de ligação seletiva” se refere a um composto que se liga seletivamente a qualquer porção de uma ou mais proteínas alvo.
Como usado no presente documento, o termo “se liga seletivamente” se refere à capacidade de um composto de ligação seletiva de se ligar a uma proteína alvo, tal como,
por exemplo, Btk, com maior afinidade que se liga a uma proteína não alvo.
Em certas modalidades, a ligação específica se refere à ligação a um alvo com uma afinidade que é pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 ou mais vezes maior que a afinidade para um não alvo.
Como usado no presente documento, o termo “modulador seletivo” se refere a um composto que modula seletivamente uma atividade alvo em relação a uma atividade não alvo.
Em certas modalidades, o modulador específico se refere a modular uma atividade alvo pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 vezes mais que uma atividade não alvo.
O termo “substancialmente purificado,” como usado no presente documento, se refere a um componente de interesse que pode ser substancialmente ou essencialmente livre de outros componentes que normalmente acompanham ou interagem com o componente de interesse antes da purificação.
Por meio de exemplo somente, um componente de interesse pode ser “substancialmente purificado” quando a preparação do componente de interesse contém menos de cerca de 30 %, menos de cerca de 25 %, menos de cerca de 20 %, menos de cerca de 15 %, menos de cerca de 10 %, menos de cerca de 5 %, menos de cerca de 4 %, menos de cerca de 3 %, menos de cerca de 2 %, ou menos de cerca de 1 % (em peso seco) de componentes contaminantes.
Assim, um componente “substancialmente purificado” de interesse pode ter um nível de pureza de cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 96 %, cerca de 97 %, cerca de 98 %, cerca de 99 % ou mais.
O termo “sujeito” como usado no presente documento, se refere a um animal que é o objeto de tratamento, observação ou experimento.
Por meio de exemplo somente, um sujeito pode ser, mas não é limitado a, um mamífero incluindo, mas não limitado a, um ser humano.
Como usado no presente documento, o termo “atividade alvo” se refere a uma atividade biológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo.
Certas atividades alvo exemplares incluem, mas não são limitadas a, afinidade de ligação, transdução de sinal, atividade enzimática, crescimento de tumor, inflamação ou processos relacionados com a inflamação, e melhora de um ou mais sintomas associados com uma doença ou condição. Como usado no presente documento, o termo “proteína alvo” se refere a uma molécula ou uma porção de uma proteína capaz de ser ligada por um composto de ligação seletiva. Em certas modalidades, uma proteína alvo é Btk. Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, tal como usado no presente documento, incluem aliviar, diminuir ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição, prevenção de sintomas adicionais, melhoramento ou prevenção das causas metabólicas subjacentes de sintomas, a inibição da doença ou condição, por exemplo, fim do desenvolvimento da doença ou condição, o alívio da doença ou condição, provocar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou parar os sintomas da doença ou condição. Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, incluem, mas não estão limitados a, profilaxia e/ou tratamentos terapêuticos. Tal como usado no presente documento, IC50 se refere a uma quantidade, concentração ou dose de um composto testado em particular que atinja uma inibição de 50 % de uma resposta máxima, tal como a inibição da Btk, em um ensaio que mede tal resposta. Tal como usado no presente documento, EC50 se refere a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto testado em particular que evocar uma resposta dependente da dose a 50 % da expressão máxima de uma determinada resposta que é induzida, provocada ou potencializada pelo composto testado em particular.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Os métodos descritos no presente documento incluem administrar a um indivíduo em necessidade uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de inibidor reversível ou irreversível de Btk descritos no presente documento.
Sem estar preso à teoria, os diversos papéis desempenhados pela sinalização de Btk em várias funções de célula hematopoiética, por exemplo, ativação de receptor de célula B, sugere que inibidores de Btk de molécula pequena são úteis para reduzir o risco de ou tratar uma variedade de doenças afetadas por ou que afetam many tipos de célula da linhagem hematopoiética incluindo, por exemplo, doenças autoimunes, condições ou doenças heteroimunes, doenças inflamatórias, câncer (por exemplo, transtornos proliferativos de células B), e transtornos tromboembólicos.
Além disso, os compostos de inibidor irreversível de Btk descritos no presente documento podem ser usados para inibir um pequeno subconjunto de outras tirosinas quinases que compartilham homologia com Btk por ter um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo de Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com o inibidor irreversível.
Assim, também se espera que um subconjunto de tirosinas quinases diferentes de Btk seja útil como alvos terapêuticos em um número de condições de saúde.
Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar uma doença autoimune, que inclui, mas não é limitado a, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplásica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fatiga crônica,
disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, e vulvodínia.
Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar condições ou doenças heteroimunes, que incluem, mas não são limitadas a doença do enxerto contra o hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a pólens de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de inseto, pelo animal, caspa animal, ácaros da poeira, ou cálice de barata), hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica.
Em modalidades adicionais, os métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar uma doença inflamatória, que inclui, mas não é limitada a asma, doença inflamatória do intestino, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, e vulvite.
Em ainda outras modalidades, os métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar um câncer, por exemplo, transtornos proliferativos de células B, que incluem, mas não são limitados a linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma esplênico de zona marginal, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma de grandes células B do mediastino (tímico), linfoma de grandes células B intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt, e granulomatose linfomatoide.
Em modalidades adicionais, os métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar transtornos tromboembólicos, que incluem, mas não são limitados a infarto do miocárdio, angina pectoris (incluindo angina instável), reoclusões ou restenoses após angioplastia ou bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, transtornos oclusivos arteriais periféricos, embolismos pulmonares, e tromboses venosas profundas.
Sintomas, testes de diagnóstico, e testes de prognóstico para cada uma das condições mencionadas acima são conhecidos no assunto.
Ver, por exemplo, Harrison’s Principles of Internal Medicine©,” 16ª ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc.
Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), e o sistema de classificação “Revised European American Lymphoma” (REAL) (ver, por exemplo, o website mantido pelo National Cancer Institute). Um número de modelos animais é útil para estabelecer uma faixa de doses terapeuticamente eficazes de compostos de inibidor reversível ou irreversível de Btk para tratar qualquer das doenças anteriores.
Por exemplo, a dosagem de compostos de inibidor reversível ou irreversível de Btk para tratar uma doença autoimune pode ser avaliada em um modelo de camundongo de artrite reumatoide.
Neste modelo, a artrite é induzida em camundongos Balb/c por meio da administração de anticorpos anti-colágeno e lipopolissacarídeo.
Ver Nandakumar et al. (2003), Am.
J.
Pathol 163:1827-1837. Em um outro exemplo, a dosagem de inibidores reversíveis ou irreversíveis de Btk para o tratamento de transtornos proliferativos de células B pode ser examinada em, por exemplo, um modelo xenoenxerto humano-a-camundongo em que células de linfoma de células B humanas (por exemplo, células Ramos) são implantadas em camundongos imunodeficientes (por exemplo, camundongos “nude”) como descrito em, por exemplo, Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866. Os modelos animais para tratamento de transtornos tromboembólicos são também conhecidos.
A eficácia terapêutica do composto para uma das doenças anteriores pode ser otimizada durante um curso de tratamento.
Por exemplo, um indivíduo sendo tratado pode passar por uma avaliação de diagnóstico para correlacionar o alívio de sintomas da doença ou patologias para inibir a atividade de Btk in vivo alcançada por meio da administração de uma dada dose de um inibidor irreversível de Btk.
Os ensaios celulares conhecidos no assunto podem ser usados para determinar a atividade in vivo de Btk na presença ou ausência de um inibidor irreversível de Btk.
Por exemplo, uma vez que a Btk ativada seja fosforilada na tirosina 223 (Y223) e tirosina 551 (Y551), a coloração imunocitoquímica fosfo-específica de P-Y223 ou células P-Y551-positivas podem ser usadas para detectar ou quantificar a ativação de Bkt em uma população de células (por exemplo, pela análise de FACS de células coradas vs não coradas). Ver, por exemplo, Nisitani et al. (1999), Proc.
Natl.
Acad.
Sci, USA 96:2221-2226. Assim, a quantidade do composto de inibidor de Btk que é administrada a um indivíduo pode ser aumentada ou diminuída conforme for necessário de modo a manter um nível de inibição de Btk ótimo para tratar o estado da doença do indivíduo.
Compostos Na seguinte descrição de compostos de Btk reversíveis ou irreversíveis adequados para uso nos métodos descritos no presente documento, as definições dos referidos termos padrão de química podem ser encontradas em obras de referência (se não definidos no presente documento), incluindo Carey e Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4ª Ed. “Vols.
A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova Iorque.
A menos que seja indicado o contrário, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante e farmacologia, dentro dos peritos vulgares da técnica são empregadas.
Além disso, sequências de ácido nucleico e aminoácido para Btk (por exemplo, Btk humana) são conhecidas no assunto como revelado em, por exemplo, Patente US N° 6.326.469. Salvo definições específicas sejam fornecidas, a nomenclatura empregada em ligação com, e os procedimentos e as técnicas de laboratório, química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica descrita no presente documento são os conhecidos na técnica.
As técnicas padrão podem ser usadas para as sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e entrega e tratamento de pacientes.
Os compostos de inibidor de Btk descritos no presente documento são seletivos para Btk e quinases que têm um resíduo de cisteína em uma posição de sequência de aminoácidos da tirosina quinase que é homóloga à posição de sequência de aminoácidos de cisteína 481 em Btk.
Os compostos de inibidor descritos no presente documento incluem um Michael aceptor fração.
Geralmente, um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível usado nos métodos descritos no presente documento é identificado ou caracterizado em um ensaio in vitro, por exemplo, um ensaio bioquímico acelular ou um ensaio funcional celular.
Tais ensaios são úteis para determinar uma IC50 in vitro para um composto de inibidor reversível ou irreversível de Btk.
Por exemplo, um ensaio de quinase acelular pode ser usado para determinar a atividade de Btk após incubação da quinase na ausência ou presença de uma faixa de concentrações de um composto candidato de inibidor irreversível de Btk.
Se o composto candidato é de fato um inibidor irreversível de Btk, a atividade de quinase Btk não será recuperada pela lavagem repetida com meio livre de inibidor.
Ver, por exemplo, J.
B.
Smaill, et al. (1999), J.
Med.
Chem. 42(10):1803-1815. Além disso, a formação de complexo covalente entre Btk e um inibidor irreversível de Btk candidato é um indicador útil de inibição irreversível de Btk que pode ser prontamente determinado por um número de métodos conhecidos no assunto (por exemplo, espectrometria de massa). Por exemplo, alguns compostos de inibidor de Btk irreversível podem formar uma ligação covalente com Cys 481 de Btk (por exemplo, via uma reação de Michael). Ensaios funcionais celulares para inibição de Btk incluem a medição de um ou mais pontos finais celulares em resposta ao estímulo de uma via mediada por Btk em uma linhagem celular (por exemplo, ativação de BCR em células Ramos) na ausência ou presença de uma faixa de concentrações de um composto candidato de inibidor irreversível de Btk.
Pontos finais úteis para determinar uma resposta à ativação de BCR incluem, por exemplo, autofosforilação de Btk, fosforilação de uma proteína alvo de Btk (por exemplo, PLC- γ), e fluxo de cálcio citoplasmático.
Os ensaios de elevado rendimento para muitos ensaios bioquímicos acelulares (por exemplo, ensaios de quinase) e os ensaios funcionais celulares (por exemplo, fluxo de cálcio) são bem conhecidos dos peritos vulgares na técnica.
Adicionalmente, os sistemas de rastreio de alto rendimento estão comercialmente disponíveis (ver, por exemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc.
Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, etc.). Estes sistemas tipicamente automatizam procedimentos inteiros, incluindo todas as amostras e pipetagem de reagentes, distribuição de líquidos, incubações temporizadas, e leituras finais da microplaca em detector(es) apropriado(s) para o ensaio.
Os sistemas automatizados permitem, assim, a identificação e caracterização de um grande número de compostos de Btk reversíveis ou irreversíveis sem esforço indevido.
Os compostos de inibidor reversível ou irreversível de Btk podem ser usados para a fabricação de um medicamento para tratar qualquer das condições anteriores (por exemplo,
doenças autoimunes, doenças inflamatórias, transtornos de alergia, transtornos proliferativos de células B, ou transtornos tromboembólicos). Em algumas modalidades, o composto de inibidor reversível ou irreversível de Btk usado para os métodos descritos no presente documento inibe Btk ou uma atividade de quinase de homólogo de Btk com uma IC50 in vitro de menos de cerca de 10 µM. (por exemplo, menos de cerca de 1 µM, menos de cerca de 0,5 µM, menos de cerca de 0,4 µM, menos de cerca de 0,3 µM, menos de cerca de 0,1, menos de cerca de 0,08 µM, menos de cerca de 0,06 µM, menos de cerca de 0,05 µM, menos de cerca de 0,04 µM, menos de cerca de 0,03 µM, menos de cerca de 0,02 µM, menos de cerca de 0,01, menos de cerca de 0,008 µM, menos de cerca de 0,006 µM, menos de cerca de 0,005 µM, menos de cerca de 0,004 µM, menos de cerca de 0,003 µM, menos de cerca de 0,002 µM, menos de cerca de 0,001, menos de cerca de 0,00099 µM, menos de cerca de 0,00098 µM, menos de cerca de 0,00097 µM, menos de cerca de 0,00096 µM, menos de cerca de 0,00095 µM, menos de cerca de 0,00094 µM, menos de cerca de 0,00093 µM, menos de cerca de 0,00092, ou menos de cerca de 0,00090 µM). Em uma modalidade, o composto de inibidor irreversível de Btk seletivamente e irreversivelmente inibe uma forma ativada de sua tirosina quinase alvo (por exemplo, uma forma fosforilada da tirosina quinase). Por exemplo, Btk ativada é transfosforilada na tirosina 551. Assim, nestas modalidades o inibidor irreversível de Btk inibe a quinase alvo em células somente uma vez que a quinase alvo seja ativada pelos eventos de sinalização.
São descritos no presente documento compostos de qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). Também são descritos no presente documento sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente ativos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. As composições farmacêuticas que incluem pelo menos um tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, farmaceuticamente metabolito ativo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de tal composto, são proporcionadas. Em algumas modalidades, quando os compostos revelados no presente documento contêm um átomo de nitrogênio oxidável, o átomo de nitrogênio pode ser convertido a um N-óxido pelos métodos bem conhecidos no assunto. Em certas modalidades, isômeros e formas quimicamente protegidas de compostos que têm uma estrutura representada por qualquer de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são também proporcionados. Em uma outra modalidade são compostos que têm a estrutura de Fórmula (IA):
G X W A Y N N Z
H H2 N O Fórmula (IA); em que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; W é -C(R2)- ou -N-; X é -C(R2)- ou -N-; Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é -CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2O-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)- , -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1- C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R 1' (R6)p N R5 (R 7)q
N R1 R5 (R 7) q ( )n
N (R6)p ( )n
N G é , ou ; R1 é -R4, -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, - C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; R1’ é -C(O)R9’, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R2 é independentemente H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, -CN, ou halogênio; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; cada R4 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; ou R1 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; ou R1 e R6 são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R10
R9 é -R4, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou - L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-, ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; n é 0-3; p é 0-3; e q é 0-3;
ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo; com a condição de que quando W é N, e R1 é H, t-Boc, ou –C(O)-CH=CH2; então X é diferente de C-Et ou N; e R 1' (R6)p N (R 7)q R5 ( )n
N quando W é N, G é ; então X é CH ou N; quando W é N, e X é CH; então R1’ é diferente de – C(O)Me, ou t-Boc; e quando n é 0; então cada de p e q é independentemente 0, 1, ou 2. Em uma modalidade, cada R2 é independentemente H, -CN, ou halogênio. Em uma outra modalidade, cada de W e X é N. Em uma outra modalidade, cada de W e X é N, anel A é fenila, Y é -C(O)-, e Z é morfolinila. Em uma outra modalidade, cada de W e X é N, e R1’ é - C(O)R9’, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9. Em uma outra modalidade, cada de W e X é N, e R1’ é - C(O)R9’, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9. Em uma outra modalidade, X é CH. Em uma outra modalidade, W é N, X é CH, e R1’ é -C(O)R9’, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9. Em uma outra modalidade, W é N, X é CH, e R1’ é -C(O)R9’, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9. Em uma outra modalidade são compostos que têm a estrutura de Fórmula (I):
G X W A Y N N Z
H H2 N O Fórmula (I); em que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; W é -C(R2)- ou -N-; X é -C(R2)- ou -N-; Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é -CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2O-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)- , -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1-C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 R5 (R 6) p
N R1 N R1 (R7 )q (R 7) q (R 6)p
N
N G é , ou ; R1 é -R4, -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, - C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R2 é independentemente H, -CN, ou halogênio; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; cada R4 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; ou R1 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; ou R1 e R6 são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R10
R9 é -R4, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou - L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-,
ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade é um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1- C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é uma pirimidina substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é um oxazol substituído ou não substituído.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1- C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é substituído ou não substituído morfolina. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C6-C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que G é . Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N ou (I) em que a Fórmula (IA) ou (I) em que G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um
R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C1- C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é piridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é pirimidina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é tiazol substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é
R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é tiofeno substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é quinolina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é imidazopiridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é C1-C6alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N (I) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é - C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N Fórmula (IA) ou (I) em que G é , R5 é H, p e q são
R10 0, R1 é -C(O)R9, e R9 é R 12 R11 . Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R10 R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 (R 6) p
N R1 (R7 )q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R10 R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N ou (I) em que G é . Em uma outra modalidade está R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N ou (I) em que G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em
R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N (I) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é piridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é pirimidina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é tiazol substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é tiofeno substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é quinolina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é - R4, e R4 é imidazopiridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C1-C6alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N (I) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N Fórmula (IA) ou (I) em que G é , R5 é H, p e q são R10 0, R1 é -C(O)R9, e R9 é R 12 R11 . Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é R5 R1 N R10 (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um
R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N composto de Fórmula (IA) ou (I) em que G é , R5 é R10 H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma outra modalidade são compostos que têm a estrutura de Fórmula (Ia):
G O N N N N O N
H H2N O Fórmula (Ia); em que: R5 R5 (R 6) p
N R1 N R1 (R7 )q (R 7) q (R 6)p
N
N G é , ou ; R1 é -R4, -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, - C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; cada R4 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; ou R1 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; ou R1 e R6 são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R10
R9 é -R4, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou - L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-, ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila,
C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N em que G é . Em uma outra modalidade está um R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N composto de Fórmula (Ia) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é
R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é piridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é pirimidina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é tiazol substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é tiofeno substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é quinolina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é imidazopiridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C1-C6alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, e R9 é R10 R 12 R11 . Em uma outra modalidade está um composto de R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N Fórmula (Ia) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 R10 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 (R6) p
N R1 (R7)q
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R10 R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia)
R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N em que G é . Em uma outra modalidade está um R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N composto de Fórmula (Ia) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é piridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é pirimidina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é tiazol substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é tiofeno substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é quinolina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é imidazopiridina substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C1-C6alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é
R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é -R4, e R4 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, e R9 é R10 R 12 R11 . Em uma outra modalidade está um composto de R5 R1 N (R 7) q (R 6)p
N Fórmula (Ia) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é R10 -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (Ia) em que G é R5 R1 N R10 (R 7) q (R 6)p
N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma outra modalidade são compostos que têm a estrutura de Fórmula (II):
G N N A Y N N Z
H H2N O Fórmula (II); em que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída;
Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é -CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2O-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)- , -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1-C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R1 R1 (R 7)q N
N (R7 )q R5 R5 (R6 )p N N (R 6) p G é , ou ; R1 é -C(O)R9, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; R4 é C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; cada R6 e R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R9 é C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-
C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, C1-C12heteroarila R10 substituída ou não substituída, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou - L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-, ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é C1- C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1- C3alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é uma pirimidina substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é um oxazol substituído ou não substituído.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é
-C(O)-, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1- C3alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é substituído ou não substituído morfolina. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C6- C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1- C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N em que G é . Em uma outra modalidade está um R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N composto de Fórmula (II) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que G é R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C6- C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que G é R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N um composto de Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N de Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, e R9 é C1-C6alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1
R10 é -C(O)R9, e R9 é R 12 R11 . Em uma outra modalidade está um R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N composto de Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e R10 q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é - R10 C(O)R9, R9 é R 12 R11 , R10 e R12 são cada H, R11 é -L1-L2, L1 é -CH2-, e L2 é -N(CH3)2. Em uma outra modalidade está um R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N composto de Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e R10 q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p em que G é . Em uma outra modalidade está um R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p composto de Fórmula (II) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que
R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que G é R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C6- C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que G é R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p um composto de Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, e R9 é C1-C6alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que G é R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C2-
C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que G é R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, e R9 é R10 R 12 R11 . Em uma outra modalidade está um composto de R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 R10 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (II) em que G é R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R10 R 12 R11 , R10 e R12 são cada H, R11 é -L1-L2, L1 é -CH2-, e L2 é -N(CH3)2. Em uma outra modalidade está um composto de R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p Fórmula (II) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 R10 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma outra modalidade são compostos que têm a estrutura de Fórmula (III):
G N A Y N N Z
H H2N O Fórmula (III); em que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é -CH2O-, -OCH2-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)-, - C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1-C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R1 R1 (R 7)q N
N (R7 )q R5 R5 (R6 )p N N (R 6) p G é , ou ; R1 é -C(O)R9, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; R4 é C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída;
R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; cada R6 e R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - NH2, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R9 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, C1-C12heteroarila R10 substituída ou não substituída, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou - L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-, ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila;
p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é C1- C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de
Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é uma pirimidina substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é um oxazol substituído ou não substituído.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é - C(O)-, e Z é substituído ou não substituído morfolina.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula
R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N (III) em que G é . Em uma outra modalidade está R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N um composto de Fórmula (III) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N que G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que G é R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C6- C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que G é R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N um composto de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0,
R1 é -C(O)R9, R9 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R10 R1 é -C(O)R9, e R9 é R 12 R11 . Em uma outra modalidade está R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N um composto de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, R10 p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um composto de R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R10 R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , R10 e R12 são cada H, R11 é -L1- L2, L1 é -CH2-, e L2 é -N(CH3)2. Em uma outra modalidade está R1 (R 7 )q
N R5 (R6 )p N um composto de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, R10 p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p (III) em que G é . Em uma outra modalidade está
R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p um composto de Fórmula (III) em que G é e R5 é H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p que G é , R5 é H, e p e q são 0. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que G é R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C6- C12arila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (III) em que G é R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é fenila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p um composto de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade está um composto de R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 R10 é -C(O)R9, e R9 é R 12 R11 . Em uma outra modalidade está um R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p composto de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e R10 q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R10, R11, e R12 são cada H. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p (III) em que G é , R5 é H, p e q são 0, R1 é - R10 C(O)R9, R9 é R 12 R11 , R10 e R12 são cada H, R11 é -L1-L2, L1 é -CH2-, e L2 é -N(CH3)2. Em uma outra modalidade está um R1
N (R7 )q R5
N (R 6) p composto de Fórmula (III) em que G é , R5 é H, p e R10 q são 0, R1 é -C(O)R9, R9 é R 12 R11 , e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação. Em uma modalidade particular, com respect to os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), G é
R5 (R 6) p
N R1
N . Em uma modalidade, p é 0. Em uma outra modalidade, p é 1. Em uma outra modalidade, com respect to os compostos de R5
N R1 R6 N Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), G é . Em uma modalidade, R5 é H ou alquila. Em uma outra modalidade, R5 é H. Em uma outra modalidade, com respect to os compostos de
H
N R1 R6 N Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), G é . Em uma modalidade particular é um composto de Fórmula (IV) que tem a estrutura R5
N R1 R6 N
X W A Y N N Z
H H 2N O Fórmula (IV); em que A, W, X, Y, Z, R1, R5, e R6 são como foram descritos para a Fórmula (I); com a condição de que quando W é N, e R1 é H, t-Boc, ou –C(O)-CH=CH2; então X é diferente de C-Et ou N. Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV)
em que o anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é C1- C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1- C3alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é uma pirimidina substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y está ausente, e Z é um oxazol substituído ou não substituído.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1-C3alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1- C3alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é substituído ou não substituído morfolina.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C6- C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IV) em que o anel A é fenila substituída ou não substituída, Y é -C(O)-, e Z é C1- C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade, R5 é H ou alquila.
Em uma outra modalidade, R5 é H.
Em uma modalidade, R6 é halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1- C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2. Em uma outra modalidade, R6 é C1- C4alquila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade particular, R6 é Me.
Em uma modalidade, R1 é -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, - C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9. Em uma modalidade particular, R1 é -C(O)R9. Em uma modalidade, R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, R9 é -R4, e R4 é fenila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, R9 é -R4, e R4 é heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, R9 é -R4, e R4 é piridina substituída ou não substituída ou pirimidina.
Em uma outra modalidade, R9 é -R4, e R4 é C1-C6alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, R9 é -R4, e R4 é C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, R9 é -R4, e R4 é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída.
R10
Em uma outra modalidade, R9 é R 12 R11 . Em uma outra R10 modalidade, R9 é R 12 R11 ; e R10, R11, e R12 são cada H.
Em R10 uma outra modalidade, R9 é R 12 R11 ; e R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação.
R 10 Em uma outra modalidade, R9 é . Em uma modalidade, X é C(R2). Em uma outra modalidade, X é C(R2); e R2 é C1-C4alquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, R2 é Me, Et, i-Pr, ou CF3. Em uma outra modalidade, R2 é CN.
Em uma outra modalidade, R2 é halogênio.
Em uma outra modalidade, R2 é F, Cl, ou Br.
Em uma modalidade particular, R2 é H.
Em uma modalidade, R5 é H, Me, Et, ou i-Pr.
Em uma modalidade particular, R5 é H.
Em uma outra modalidade, X é N.
Em uma modalidade, W é C(R2). Em uma outra modalidade, W é C(R2); e R2 é C1-C4alquila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade, R2 é Me, Et, i-Pr, ou CF3. Em uma outra modalidade, R2 é CN. Em uma outra modalidade, R2 é halogênio. Em uma outra modalidade, R2 é F, Cl, ou Br. Em uma modalidade particular, R2 é H. Em uma outra modalidade, W é N. Em uma outra modalidade particular está um composto de Fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), ou (Vh) que tem a estrutura: R3 H t R9a H N N R4 N N N R4
OR O OR 6 N R6 N 6 N
X W X W X W N A Y A Y N A Y N N Z N Z N Z H H
H H2 N O H 2N O H2 N O Fórmula (Va), Fórmula (Vb), Fórmula (Vc), R3 H t N N R4 N N R4 S S
OO O R6 O N R6 N
X W X W N A Y A Y N N Z N Z
H H H2 N O H 2N O Fórmula (Vd), Fórmula (Ve), R1 t t N N R1 N
O R6 N N t N
X W X W X W A Y A Y N A Y N N N Z N Z N Z
H H H H2 N O H2 N O H2 N O Fórmula (Vf), Fórmula (Vg)ouFórmula (Vh) em que A, W, X, Y, Z, R1, R3, R4, e R6 são como foram descritos para a Fórmula (I); R9a é C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, substituído ou não substituído C3-C6heterocicloalquila, C1-C4alcoxi substituído ou não substituído, substituído ou não substituído fenoxi, halo, ou CN; e t é 1, 2, ou 3. Em uma modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Va). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Vb). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Vc). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Vd). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Ve). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Vf). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Vg). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (Vh). Em uma modalidade, R9a é Me, Et, i-Pr, t-Bu, ciclopropila, OMe, F, ou Cl. Em uma modalidade, cada um de R3 e R4 é independentemente H, ou Me. Em uma outra modalidade, R4 é fenila substituída ou não substituída. Em uma modalidade particular, R4 é Me, Et, ou 2-clorofenila. Em uma modalidade, R1 é Me, Et, -C(O)NMe2, ou –C(O)- ciclopropila. Em uma modalidade, R6 é H, Me, Et, ou hidroximetila. Em uma outra modalidade, R6 é Me ou CH2OH. Em uma modalidade particular, R6 é (R)-Me. Em uma modalidade, t é 1. Em uma outra modalidade, t é
2. Em uma outra modalidade, t é 3. Em uma modalidade, cada de W e X é N. Em uma outra modalidade, W é N; e X é CH. Em uma modalidade, o anel A é fenila substituída ou não substituída, piridila substituída ou não substituída, quinolinila substituída ou não substituída, tiazolila substituída ou não substituída, isotiazolila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, isoxazolila substituída ou não substituída, benzotiazolila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, o anel A é fenila substituída ou não substituída, ou isotiazolila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade, Y está ausente.
Em uma outra modalidade, Y é –O-, ou –S(O)2-. Em uma modalidade, Z é como foi descrito para a Fórmula (I). Em uma outra modalidade, Z é alquila substituída ou não substituída, ou fenila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é halo, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ou heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é Cl, F, Me, Et, i-Pr, ciclopropila substituída ou não substituída, piranila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, piperizinila substituída ou não substituída, ou morfolinila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é ciclopropila substituída ou não substituída com CN, ou amido.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é piperidinila não substituída ou substituída com alquila, cicloalquila, fenila, ou piridila cada uma das quais é não substituída ou substituída com uma, dois ou três alquila substituída ou não substituída, ou acila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é piperizinila não substituída ou substituída com alquila, cicloalquila, fenila, ou piridila cada uma das quais é não substituída ou substituída com uma, dois ou três alquila substituída ou não substituída, ou acila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade particular, o grupo –A-Y-Z é:
O R 14 R 14
N N
N N O R 15 , , , R 14 O
N S Z S N
O Z , , ou R 16 , em que Z é como foi descrito para a Fórmula (I); R14 é C1-C4alquila substituída ou não substituída, C1-C4acila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, ou - C(O)NR14aR14b; cada um de R14a e R14b é independentemente C1-C4alquila substituída ou não substituída ou R14a e R14b juntamente com o N são unidos para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada um de R15 e R16 é independentemente H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, CN, ou- C(O)NR14aR14b. Em uma modalidade, R14 é Me, Et, i-Pr, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em uma modalidade particular, R14 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em uma outra modalidade particular, R14 é C(O)Me, ou C(O)Et. Em uma modalidade, R15 é H, Me, ou CN. Em uma modalidade, R16 é H, Me, CF3, CN, CH2-NH2, OH, NH2, –C(O)NH2, ou –C(O)NMe2. Em uma modalidade, Z é Me, Et, i-Pr, ciclopropila, ou Ph. Em uma modalidade mais particular, R14 é –C(O)Et, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila; e R15 é H, CN, ou Me. Em uma modalidade mais particular, o grupo –A-Y-Z é:
O N N N N
O , , , , COEt N N N
N Me Me Me Me , , , , CONMe 2 N
N N N
CN CN CN Me , , , ,
O N N N
S Me O CONH 2 CONH 2 CONH 2 , , , , O O Me CF3 Me S N Me Me , , , Me CN CONH 2 CONMe2 , , , , OH NH 2 CH 2NH2 , , ou
O , .
Em uma outra modalidade particular está um composto de Fórmula (VIa), ou (VIb) que tem a estrutura:
R 10a R 10a t t
N N R5 R5
O N O N X W X W N A Y N A Y N Z N Z
H H H2 N O H2 N O Fórmula (VIa) ou Fórmula (VIb) em que A, W, X, Y, Z, e R5 são como foram descritos para a Fórmula (I); R10a é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída; e t é 1, 2, ou 3; com a condição de que quando W é N; então X é CH ou N. Em uma modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (VIa). Em uma outra modalidade, o composto é de acordo com Fórmula (VIb). Em uma modalidade, R10a é H, Me, CH2-NMe2, ou CH2-N(Me)- ciclopropila. Em uma modalidade particular, o composto é de acordo com Fórmula (VIb), e R10a é Me. Em uma modalidade, t é
1. Em uma outra modalidade, t é 2. Em uma outra modalidade, t é 3. Em uma modalidade, cada de W e X é N. Em uma outra modalidade, W é N; e X é CH. Em uma modalidade, o anel A é fenila substituída ou não substituída, piridila substituída ou não substituída, quinolinila substituída ou não substituída, tiazolila substituída ou não substituída, isotiazolila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, isoxazolila substituída ou não substituída, benzotiazolila substituída ou não substituída. Em uma outra modalidade, o anel A é fenila substituída ou não substituída, ou isotiazolila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, Y está ausente. Em uma outra modalidade, Y é –O-, ou –S(O)2-. Em uma modalidade, Z é como foi descrito para a Fórmula (I). Em uma outra modalidade, Z é alquila substituída ou não substituída, ou fenila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é halo, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ou heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é Cl, F, Me, Et, i-Pr, ciclopropila substituída ou não substituída, piranila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, piperizinila substituída ou não substituída, ou morfolinila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é ciclopropila substituída ou não substituída com CN, ou amido.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é piperidinila não substituída ou substituída com alquila, cicloalquila, fenila, ou piridila cada uma das quais é não substituída ou substituída com uma, dois ou três alquila substituída ou não substituída, ou acila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade, Y está ausente; e Z é piperizinila não substituída ou substituída com alquila, cicloalquila, fenila, ou piridila cada uma das quais é não substituída ou substituída com uma, dois ou três alquila substituída ou não substituída, ou acila substituída ou não substituída.
Em uma outra modalidade está um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) em que o anel A é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade particular, anel A é piridila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em uma modalidade particular, o grupo –A-Y-Z é:
O R 14 R 14
N N
N N O R 15 , , , R 14 O
N S Z S N
O Z , , ou R 16 , em que Z é como foi descrito para a Fórmula (I); R14 é C1-C4alquila substituída ou não substituída, C1-C4acila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, ou - C(O)NR14aR14b; cada um de R14a e R14b é independentemente C1-C4alquila substituída ou não substituída ou R14a e R14b juntamente com o N são unidos para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada um de R15 e R16 é independentemente H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, CN, ou- C(O)NR14aR14b. Em uma modalidade, R14 é Me, Et, i-Pr, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em uma modalidade particular, R14 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em uma outra modalidade particular, R14 é C(O)Me, ou C(O)Et. Em uma modalidade, R15 é H, Me, ou CN. Em uma modalidade, R16 é H, Me, CF3, CN, CH2-NH2, OH, NH2, –C(O)NH2, ou –C(O)NMe2. Em uma modalidade, Z é Me, Et, i-Pr, ciclopropila, ou Ph. Em uma modalidade mais particular, R14 é –C(O)Et, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila; e R15 é H, CN, ou Me. Em uma modalidade mais particular, o grupo –A-Y-Z é:
O N N N N
O , , , , COEt N N N
N Me Me Me Me , , , , CONMe 2 N
N N N
CN CN CN Me , , , ,
O N N N
S Me O CONH 2 CONH 2 CONH 2 , , , , O O Me CF3 Me S N Me Me , , , Me CN CONH 2 CONMe2 , , , , OH NH 2 CH 2NH2 , , ou
O , . Em uma modalidade particular, o composto é qualquer um dos compostos selecionados a partir do grupo consistindo em: 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-
carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)pirrolidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- (trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-[(3R)-3-ciclopropanoamidopiperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-{[(3R)-1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-3-il]amino}-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-{[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpiperidin-3-il]amino}-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-{[(3R)-1- (prop-2-enoil)piperidin-3-il]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-metilbenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-[4- (trifluorometil)benzamido]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-cianobenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-clorobenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-fluorobenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida;
3-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-ciclobutanoamidopiperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- [(pirrolidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- propanamidopiperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- (prop-2-enamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-ciclopropilbenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(ciclopentilamino)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- [(propan-2-il)amino]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-etanossulfonamidopiperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(morfolina-4-carbonil)amino]piperidin-1-il]- 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; (3R)-3-[(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)amino]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila; (3R)-3-[(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butila;
3-[(3R)-3-(2-cianoacetamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(1-cianociclopropanoamido)piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(2-metilpropanamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- (piridina-3-amido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-benzamidopiperidin-1-il]-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-{[(3R)- pirrolidin-3-il]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-{[(3R)- piperidin-3-il]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-{[(3R)-1- (prop-2-enoil)pirrolidin-3-il]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-{[(3R)-1-[(2E)-4-[ciclopropil(metil)amino]but-2- enoil]pirrolidin-3-il]amino}-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-{[(3R)-1- propanoilpiperidin-3-il]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-{[(3R)-1-[(2E)-4-[ciclopropil(metil)amino]but-2- enoil]piperidin-3-il]amino}-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-{[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin- 3-il]amino}-5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-benzenossulfonamidopiperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-
(piridina-4-amido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- (piridina-2-amido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-benzamidopirrolidin-1-il]-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- (oxano-4-amido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(1-metilpiperidina-4-amido)piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(1-acetilpiperidina-4-amido)piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-ciclopentanoamidopiperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(5-clorotiofeno-2-amido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il]quinolina-3-carboxamida; 3-[(3R)-3-(N-metil4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]- 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-[(5- fluoropiridin-3-il)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-[(4- metilfenil)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-[(3- metilfenil)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (pirimidin-2-il)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-{[3-
(pirimidin-2-il)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-(2- oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-{metil[(3R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-3-il]amino}-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(isoquinolin-1-iloxi)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- (pirimidina-2-amido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-(1,3- tiazol-2-amido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(1-ciclopropilpiperidina-4-amido)piperidin-1- il]-5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(1-ciclopentilpiperidina-4-amido)piperidin-1- il]-5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(but-2-inamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-{imidazo[1,2-a]piridina-6-amido}piperidin-1- il]-5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 3-[(3R)-3-{imidazo[1,2-a]piridina-7-amido}piperidin-1- il]-5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (1,3-oxazol-2-il)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(morfolina-4-carbonil)amino]piperidin-1-il]- 5-{[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-{[metil(fenil)carbamoil]amino}piperidin-1-il]-
5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-{[4- (piperidin-1-il)piperidina-1-carbonil]amino}piperidin-1-il]- 1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-5-[(4- metanossulfonilfenil)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{metil[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]amino}-3- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-{[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin- 3-il](metil)amino}-3-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- {[(propan-2-iloxi)carbonil]({[(propan-2- iloxi)carbonil]amino})amino}piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxo-1,2- dihidroisoquinolin-2-il)piperidin-1-il]-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1- il)oxi]piperidin-1-il]-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- [(fenilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il]quinolina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-(1- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]-1,2,4-
triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-[4- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzamido]piperidin-1-il]-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(5-metiltiofeno-2-amido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4- (1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-{[(3R)-1-(but-2-inoil)piperidin-3-il](metil)amino}-3- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-{[(3R)-1-[(2E)-4-[ciclopropil(metil)amino]but-2- enoil]piperidin-3-il](metil)amino}-3-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[(3R)-1-(but-2-inoil)piperidin-3-il]amino}-5-[(4- metanossulfonilfenil)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-{[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin- 3-il]amino}-5-[(4-metanossulfonilfenil)amino]-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 3-{[(3R)-1-[(2E)-4-[ciclopropil(metil)amino]but-2- enoil]piperidin-3-il]amino}-5-[(4- metanossulfonilfenil)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-[(3R)-3-{[(4-terc- butilfenil)carbamoil]amino}piperidin-1-il]-5-{[4-(morfolina- 4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-{[(4-metoxifenil)carbamoil]amino}piperidin-1- il]-5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina- 6-carboxamida;
3-[(3R)-3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-(4- propoxibenzamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-[4- (propan-2-iloxi)benzamido]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-amido)piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il]-1- (propan-2-il)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida; 3-[(3R)-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-amido)piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-[(3R)-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-amido)piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il]-1,3- benzotiazol-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(1- propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[1-(cianometil)piperidin-4-il]fenil}amino)-5- [(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-({4-[1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 3-[(3R)-3-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-amido)piperidin-1- il]-5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-(4-
fenoxibenzamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-{[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(3- oxomorfolin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il]-1,3- benzoxazol-2-carboxamida; 5-{[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin- 3-il](metil)amino}-3-[(4-fenoxifenil)amino]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-[(3- metil-1,2-tiazol-5-il)amino]pirazina-2-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-metil-1,3-tiazol-2-amido)piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}amino)-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[2-(dimetil-oxo-$l^{5}-azanil)etoxi]fenil}amino)- 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(dimetilcarbamoil)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}amino)- 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il]-1- etil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il]-1- ciclopropil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida; N-[(3R)-1-(6-carbamoil-5-{[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il]-1- propil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-{[4-
(propan-2-il)piperidina-1-carbonil]amino}piperidin-1-il]- 1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-({4-[1- (propan-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-formilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-{[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-[(3R)-3-[2- oxo-2-(piperidin-1-il)acetamido]piperidin-1-il]-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4- (morfolin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-[(6-etoxipiridin-3-il)amino]-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-[(4-metanossulfonilfenil)amino]-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(2- oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-metanossulfonilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-({4-[1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il]fenil}amino)-5- [(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-[(4-metanossulfonilfenil)amino]-5-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(2-etoxietoxi)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-[(4-etoxifenil)amino]-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4- (oxan-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida;
5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(2- oxopiperidin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]- 5-[(quinolin-3-il)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]- 5-[(quinolin-7-il)amino]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-5- {[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-({4-[1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il]fenil}amino)- 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]- 3-{[4-(1-propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-formilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[6- (morfolin-4-il)piridin-3-il]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3- [(quinolin-6-il)amino]pirazina-2-carboxamida; 3-[(1,3-benzotiazol-6-il)amino]-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-[(4- metoxifenil)amino]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(2- metoxietoxi)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il]fenil}amino)-5- [(3R)-3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3-
[(4-metanossulfonilfenil)amino]pirazina-2-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(dietilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-({4-[1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il]fenil}amino)-5- [(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(1-propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(4-cianofenil)amino]-3-[(3R)-3-(4- etoxibenzamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-{[4-(1-etilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]- 5-{[4-(1-propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 5-{[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 5-{[4-(1-formilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4-(1- metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]amino}-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)fenil]amino}-3-[(3R)-3- (4-etoxibenzamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida;
3-[(3R)-3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (pirrolidina-1-carboximidoil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3-[(3R)- 3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 5-({4-[1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il]fenil}amino)-3- [(3R)-3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 3-[(3R)-3-[(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]- 5-({4-[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]fenil}amino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-{[etil(metil)carbamoil]amino}piperidin-1-il]- 3-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dietilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3-{[4- (1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-fluorobenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4- (propan-2-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1,1-dioxo-1λ⁶-tiomorfolin-4-il)fenil]amino}-5- [(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-{[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}-3-[(3R)-3- [(piperidina-1-carbonil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 3-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-5-{[4- (piperidin-4-il)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 5-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3-[(3R)- 3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-
carboxamida; 5-{[4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-[(3R)- 3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-({4-[4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}amino)- 3-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-1,2,4-triazina- 6-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]piperidin-1- il]-3-{[4-(1,1-dioxo-1λ⁶-tiomorfolin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[2-fluoro-4-(piperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3- (4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[3-fluoro-4-(piperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3- (4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]piperidin-1- il]-3-{[4-(1-propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]piperidin-1- il]-3-({4-[1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4- il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]piperidin-1- il]-3-{[4-(1-metanossulfonilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1,1-dioxo-1λ⁶-tiomorfolin-4-il)fenil]amino}-5- [(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-{imidazo[1,2-a]piridina-6-amido}piperidin-1- il]-3-{[4-(oxan-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-{5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-6- amido}piperidin-1-il]-3-{[4-(oxan-4-il)fenil]amino}pirazina- 2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4- (piperidin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida;
3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(1,1-dioxo-1λ⁶-tiomorfolin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-etilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(3- metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-{[etil(metil)carbamoil]amino}piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-propanamidopiperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 5-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3-[(3R)- 3-propanamidopiperidin-1-il]-1,2,4-triazina-6-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(4-fluorobenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- (fenilamino)pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(1-etilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-[(4-clorofenil)amino]-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2-
carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 4-[4-({3-carbamoil-6-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazin-2- il}amino)fenil]-1-(propan-2-il)piperidin-1-ium-1-olate; 3-[(4-cloro-3-metoxifenil)amino]-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(3-metoxi-4-metilfenil)amino]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(4-metil-1-propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina- 2-carboxamida; 3-({4-[1-(dimetilcarbamoil)-4-metilpiperidin-4- il]fenil}amino)-5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin- 1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(4-fluorofenil)amino]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[(piridin-2-il)carbamoil]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-{[metil(fenil)carbamoil]amino}piperidin-1-il]- 3-(fenilamino)pirazina-2-carboxamida; 3-{[2-cloro-4-(piperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2-
carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina- 2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(4-{1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperidin-4- il}fenil)amino]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4- il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin- 1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(1-metanossulfonilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-(5-carbamoil-6-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazin-2-il)piperidin-3-il]carbamato de etila; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)amino]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(dimetilcarbamoil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(1-fenilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)-
3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-formamidopiperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-metanossulfonamidopiperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-etanossulfonamidopiperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-benzamidopiperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(piridina-3-amido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(5-fluoropiridina-3-amido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-ciclopropanoamidopiperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(2S,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1-
il]pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[4-metil-1-(propan-2-il)piperidin-4- il]fenil}amino)-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[4-metil-1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il]fenil}amino)-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-formil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(4-metil-1-propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropanocarbonil-4-metilpiperidin-4- il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilsulfamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[1-(dimetilsulfamoil)piperidin-4-il]fenil}amino)pirazina- 2-carboxamida; 5-[(2R,3R)-3-amino-2-metilpiperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(2S,3R)-3-amino-2-metilpiperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-{[4-(1-
ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-[(4-ciclohexilfenil)amino]-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-cianociclopentil)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-{spiro[3,3]heptano-2-amido}piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(4-fenilbenzamido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(6-fenilpiridina-3-amido)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(2R,3R)-3-benzamido-2-metilpiperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(2S,3R)-3-benzamido-2-metilpiperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(1-benzotiofeno-2-amido)piperidin-1-il]-3-{[4- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-(3-clorobenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(4-clorobenzamido)piperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(5-clorotiofeno-2-amido)piperidin-1-il]-3-{[4- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-ciclopentanoamidopiperidin-1-il]-3-{[4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-2-amido)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(5-cloropiridina-3-amido)piperidin-1-il]-3- {[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-
carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(naftaleno-2-amido)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-carbamoil-1-metiletil)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-cianociclopentil)fenil]amino}-5-[(2R,3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-carbamoilciclopentil)fenil]amino}-5-[(2R,3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(4-ciano-1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(4-carbamoil-1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3aR,7aR)-1-(dimetilcarbamoil)-octahidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-4-il]-3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3aR,7aR)-1-ciclopropanocarbonil-octahidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-4-il]-3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida;
3-{[4-(1-cianociclopropil)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-carbamoilciclopropil)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(4-ciano-1-ciclobutilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3aR,7aR)-octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4-il]-3- {[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[3-(3-clorofenil)-2-oxoimidazolidin-1- il]piperidin-1-il]-3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]-3-{[4-(4-metilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]-3-(fenilamino)pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]-3-({4-[1- (trifluorometil)ciclopropil]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 5-[(3aR,7aR)-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il]-3- {[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida;
3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazinan-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(3R,4R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-4-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3aS,7aR)-1-(dimetilcarbamoil)-octahidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il]-3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3aS,7aR)-1-ciclopropanocarbonil-octahidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il]-3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(4-metil-1-propanoilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin- 1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il]-3-{[4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(4-ciano-1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida;
3-{[4-(4-carbamoil-1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenil]amino}-5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2- metilpiperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin- 1-il]-3-({4-[1- (trifluorometil)ciclopropil]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-cianociclopropil)fenil]amino}-5-[(2R,3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-carbamoilciclopropil)fenil]amino}-5-[(2R,3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-({4-[1-(aminometil)ciclopentil]fenil}amino)-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- ({4-[1-(dimetilcarbamoil)ciclopropil]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-({[3-cloro-5- (trifluorometil)fenil](metil)carbamoil}amino)piperidin-1-il]- 3-[(4-fluorofenil)amino]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-({[3-cloro-5- (trifluorometil)fenil](metil)carbamoil}amino)piperidin-1-il]- 3-{[4-(1-cianociclopropil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-carbamoilciclopropil)fenil]amino}-5-[(3R)-3- ({[3-cloro-5- (trifluorometil)fenil](metil)carbamoil}amino)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazinan-1-il)piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazinan-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-[(3R)-3-
[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-[(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazinan-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}- 5-[(3R)-3-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazinan-1- il)piperidin-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[1-(aminometil)ciclopropil]fenil}amino)-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}amino)-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)amino]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-[(dimetilcarbamoil)amino]azepan-1-il]pirazina-2- carboxamida; 3-{[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-[(3R)- 3-ciclopropanoamidoazepan-1-il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[1-(1-ciclopentilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il]amino}-5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[1-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il]amino}-5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[1-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il]amino}-5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-
il]pirazina-2-carboxamida; (4aR,8aR)-5-(5-carbamoil-6-{[4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenil]amino}pirazin-2-il)-N,N-dimetil-decahidro-1,5- naftiridina-1-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(3-metil-1,2-tiazol-5-il)amino]pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)amino]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(propan-2-iloxi)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- {[4-(2-metoxietoxi)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida; 3-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}amino)-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]-3- [(4-nitrofenil)amino]pirazina-2-carboxamida; 3-{[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5- [(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-etilpiperidin-1- il]pirazina-2-carboxamida; 3-{[(3R)-1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il]amino}-5-{[4- (morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-1,2,4-triazina-6- carboxamida; 3-{[4-(ciclopentiloxi)fenil]amino}-5-[(3R)-3- [(dimetilcarbamoil)amino]piperidin-1-il]pirazina-2- carboxamida; 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin- 1-il]-3-[(3-metil-1,2-tiazol-5-il)amino]pirazina-2- carboxamida; 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin- 1-il]-3-{[4-(propan-2-iloxi)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida; e 5-[(2R,3R)-3-[(dimetilcarbamoil)amino]-2-metilpiperidin- 1-il]-3-[(4-metanossulfonilfenil)amino]pirazina-2- carboxamida;
ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Pelo menos alguns dos nomes químicos dos compostos da invenção como dados e apresentados neste pedido, podem ter sido gerados em uma base automatizada pelouso de um programa de software de nomes químicos comercialmente disponível, e não foram independentemente verificados.
Programas representativos que realizam esta função incluem a ferramenta de nomes Chemdraw vendida pela Cambridge Software, Inc. e a ferramenta Instant JChem Software vendida pela ChemAxon, Inc.
No caso onde o nome químico indicado e a estrutura representada diferirem, a estrutura representada prevalecerá.
Em um outro aspecto está uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)- (Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulada para uma via de administração selecionada a partir de administração oral, administração parenteral, administração bucal, administração nasal, administração tópica, ou administração retal.
Em um outro aspecto está um método para tratar uma doença ou condição autoimune compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade a doença autoimune é selecionada a partir de artrite reumatoide ou lúpus.
Em um aspecto adicional está um método para tratar uma doença ou condição heteroimune compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)- (Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em ainda uma outra modalidade está um método para tratar um câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade o câncer é um transtorno proliferativo de células B.
Em uma outra modalidade o transtorno proliferativo de células B é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de células do manto, ou leucemia linfocítica crônica.
Em ainda um aspecto adicional está um método para tratar mastocitose compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)- (Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto está um método para tratar osteoporose ou transtornos de ressorção óssea compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um aspecto adicional está um método para tratar uma doença ou condição inflamatória compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as várias variáveis é contemplada no presente documento.
É entendido que os substituintes e padrões de substituição nos compostos proporcionados no presente documento podem ser selecionados por um técnico ordinário no assunto para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados por técnicas conhecidas no assunto, bem como aqueles apresentados no presente documento.
Ao longo de todo o relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um especialista no campo para proporcionar frações e compostos estáveis.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) reversivelmente inibem Btk e em outras modalidades são usados para tratar pacientes que sofrem de condições ou doenças mediadas por tirosina quinase de Bruton ou dependente de tirosina quinase de Bruton, incluindo, mas não limitado a, câncer, doenças autoimunes e outras doenças inflamatórias.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) irreversivelmente inibem Btk e em outras modalidades são usados para tratar pacientes que sofrem de condições ou doenças mediadas por tirosina quinase de Bruton ou dependente de tirosina quinase de Bruton, incluindo, mas não limitado a, câncer, doenças autoimunes e outras doenças inflamatórias.
Preparação dos compostos Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) podem ser sintetizadas usando reações sintéticas padrão conhecidos dos técnicos no assunto ou através de métodos do estado da técnica.
As reações podem ser empregadas em uma sequência linear para proporcionar os compostos ou elas podem ser usadas para sintetizar fragmentos que são subsequentemente unidos pelos métodos do estado da técnica.
São descritos no presente documento compostos que inibem a atividade da(s) tirosina(s) quinase, tais como a Btk, e processos para a sua preparação.
Também são descritos no presente documento sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente ativos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
As composições farmacêuticas que incluem pelo menos um tal composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou pró-farmaco farmaceuticamente aceitável de tal composto, são fornecidos.
O material de partida usado para a síntese dos compostos descritos no presente documento pode ser sintetizado ou pode ser obtido a partir de fontes comerciais, tais como, mas não se limitando a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, Califórnia), ou Sigma Chemical Co. (St.
Louis, Mo.). Os compostos descritos no presente documento, e outros compostos relacionados possuindo diferentes substituintes podem ser sintetizados usando técnicas e materiais conhecidos dos técnicos no assunto, tal como descrito, por exemplo, em March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª Ed., (Wiley 1992); Carey e Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª Ed., Vols.
A e B (Pleem um 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3ª Ed., (Wiley 1999); Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); e Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). (Todos os quais são no presente documento incorporados na sua totalidade por referência). Outros métodos para a síntese dos compostos descritos no presente documento podem ser encontrados na Publicação Internacional de Patente N° WO 01/01982901, Arnold et al.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Os métodos gerais para a preparação do composto como no presente documento divulgado podem ser derivados a partir de reações conhecidas na área, e as reações podem ser modificadas através do uso de reagentes e condições apropriadas, como seria reconhecido pelo especialista, para a introdução das diversas porções encontradas nas fórmulas tal como no presente documento proporcionado.
Os produtos das reações podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo, mas não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes.
Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Os compostos descritos no presente documento podem ser preparados como um único isômero ou uma mistura de isômeros.
Outras Formas dos Compostos Os compostos no presente documento divulgados têm uma estrutura da Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa) - (VIb ). Deve ser entendido que quando é feita referência aos compostos descritos no presente documento, isto se destina a incluir os compostos de qualquer de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), bem como a todos os compostos específicos que se enquadram dentro do âmbito destas fórmulas genéricas, a menos que indicado de outra forma.
Os compostos descritos no presente documento podem possuir um ou mais estereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou S.
Os compostos no presente documento apresentados incluem todas as formas diastereomérica,
enantiomérica, e epiméricas, bem como as suas misturas apropriadas.
Os estereoisômeros podem ser obtidos, se desejado, por métodos conhecidos na técnica como, por exemplo, a separação de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais.
As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais na base das suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
Em uma modalidade, os enantiômeros podem ser separados por colunas cromatográficas quirais.
Em outras modalidades, os enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, álcool), separação dos diastereômeros e conversão dos diastereômeros (por exemplo, hidrólise) individuais para os correspondentes enantiômeros puros.
Todos esses isômeros, incluindo diastereômeros, enantiômeros e suas misturas são considerados como parte das composições no presente documento descritas.
Os métodos e formulações descritos no presente documento incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento, bem como metabólitos ativos destes compostos possuindo o mesmo tipo de atividade.
Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros.
Todos os tautômeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos no presente documento apresentados.
Além disso, os compostos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes.
As formas solvatadas dos compostos no presente documento apresentados são também consideradas como estando no presente documento divulgadas.
Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) a forma não oxidada pode ser preparada a partir de N-óxidos dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) pelo tratamento com um agente redutor, tal como, mas não limitado a, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou outros semelhantes, em um solvente orgânico inerte adequado, tal como, mas não limitado a, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou semelhantes, a 0 a 80 °C.
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró-fármacos.
Um “pró- fármaco” se refere a um agente que é convertido no fármaco precursor in vivo.
Os pró-fármacos são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco original.
Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis por administração oral ao passo que o parental não é.
O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmaceuticas em relação ao fármaco original.
Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto no presente documento descrito, o qual é administrado como um éster (o “pró-fármaco”) para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade em água é prejudicada em relação a mobilidade, mas que, em seguida, é metabolicamente hidrolisado ao ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula, onde a solubilidade em água é benéfica.
Um outro exemplo de um pró-fármaco pode ser um peptídeo pequeno (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido, em que o peptídeo é metabolizado para revelar a unidade ativa.
Em certas modalidades, após a administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.
Em certas modalidades, um pró-fármaco é metabolizado enzimaticamente por uma ou mais etapas ou processos para forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.
Para produzir um pró-farmaco, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de tal modo que o composto ativo será regenerado após administração in vivo.
O pró-fármaco pode ser concebido para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco.
Em virtude do conhecimento dos processos farmacodinâmicos e do metabolismo do fármaco in vivo, aqueles especialistas na área, uma vez que um composto ativo farmaceuticamente é conhecido, podem conceber pró-farmacos do composto. (Ver, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova York, páginas 388- 392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Formas de pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um derivado como no presente documento estabelecido estão incluídas dentro do âmbito das reivindicações.
Em alguns casos, alguns dos compostos descritos no presente documento podem ser um pró-fármaco de um outro composto ou derivado ativo.
Os pró-fármacos são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco original.
Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis por administração oral ao passo que o parental não é.
O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original.
Os pró-fármacos podem ser concebidos como derivados reversíveis do fármaco, para uso como modificadores para melhorar o transporte do fármaco a tecidos sítio específicos.
Em algumas modalidades, a criação de um pró-fármaco aumenta a solubilidade efetiva em água.
Ver, por exemplo, Fedorak et al., Am.
J.
Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed.
Chrom., 6:283-286 (1992); J.
Larsen and H.
Bundgaard, Int.
J.
Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J.
Larsen et al., Int.
J.
Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J.
Pharm.
Sci., 64:181-210 (1975); T.
Higuchi and V.
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S.
Symposium Series; and Edward B.
Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,todos no presente documento incorporados na sua totalidade.
Os sítios na porção do anel aromático dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) podem ser suscetíveis a várias reações metabólicas, consequentemente, a incorporação dos substituintes apropriados nas estruturas do anel aromático, tal como, a título de exemplo apenas, halogêneos podem reduzir, minimizar ou eliminar esta via metabólica.
Os compostos descritos no presente documento incluem compostos marcados isotopicamente, os quais são idênticos aos indicados nas várias fórmulas e estruturas no presente documento apresentadas, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, 2 3 13 14 oxigênio, enxofre, flúor e cloro, tais como H, H, C, C, 15 18 17 35 18 36 N, O, O, S, F, Cl, respectivamente.
Certos compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento, por 3 exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como H 14 e C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição do fármaco e/ou do tecido substrato.
Além disso, a 2 substituição com isótopos tais como deutério, i.e., H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requerimento de dose reduzida.
Em modalidades adicionais ou novas, os compostos descritos no presente documento são metabolizados após administração a um organismo em necessidade de produzir um metabólito que é então usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.
Os compostos descritos no presente documento podem ser formados como, e/ou usado como, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os tipos de sais farmaceuticamente aceitáveis, incluem, mas não estão limitados a: (1) sais ácidos de adição, formados pela reação da forma de base livre do composto com um veículo farmaceuticamente aceitável: ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, e semelhantes; ou com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco- heptônico, 4,4’-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftôico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes; (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental quer é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íon alcalino-terroso (por exemplo magnésio ou cálcio), ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica.
Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e semelhantes.
As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e semelhantes.
Os contra-íons correspondentes dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser analisados e identificados usando vários métodos, incluindo, mas não se limitando a, cromatografia de troca iônica, cromatografia iônica, eletroforese capilar, indutivamente acoplada de plasma, espectroscopia de absorção atômica, espectrometria de massa, ou qualquer combinação das mesmas.
Os sais são recuperados por meio de pelo menos uma das seguintes técnicas: filtração, precipitação com um não solvente seguido por filtração, evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, liofilização.
Deve ser entendido que uma referência a um seu sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou formas cristalinas destes, particularmente solvatos ou polimorfos.
Os solvatos contêm quer quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes.
Os hidratos se formam quando o solvente é a água, ou os alcoolatos se formam quando o solvente é um álcool.
Os solvatos dos compostos descritos no presente documento podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento.
Além disso, os compostos no presente documento proporcionados podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas.
Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos dos compostos e métodos no presente documento proporcionados.
Deve ser entendido que uma referência a um sal inclui as formas de adição de solvente ou formas cristalinas destes, particularmente solvatos ou polimorfos.
Os solvatos contêm quer quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e são muitas vezes formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes.
Os hidratos se formam quando o solvente é a água, ou os alcoolatos se formam quando o solvente é um álcool.
Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristalino da mesma composição elementar de um composto.
Polimorfos geralmente têm diferentes padrões de difração de raios-X, espectros infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, forma cristalina, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade.
Vários fatores, tais como o solvente de recristalização, a velocidade de cristalização, e a temperatura de armazenamento podem fazer com que uma forma cristalina única predomine.
Os compostos descritos no presente documento podem estar em várias formas, incluindo, mas não se limitando a, formas amorfas, formas trituradas e formas de nanopartículas.
Além disso, os compostos descritos no presente documento incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos.
Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristalino da mesma composição elementar de um composto.
Polimorfos geralmente têm diferentes padrões de difração de raios-X, espectros infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, forma cristalina, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade.
Vários fatores, tais como o solvente de recristalização, a velocidade de cristalização, e a temperatura de armazenagem podem fazer com que uma forma cristalina única predomine.
A seleção e caracterização dos seus sais, polimorfos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis pode ser realizada usando uma variedade de técnicas incluindo, mas não limitadas a, análise térmica, difração de raios X, espectroscopia, absorção de vapor, e microscopia.
Métodos de análise térmica tratam da degradação termoquímica ou processos termo físicos, incluindo, mas não se limitando a, transições polimórficas, e tais métodos são usados para analisar as relações entre as formas polimórficas, determinar a perda de peso, para encontrar a temperatura de transição vítrea, ou para estudos de compatibilidade de excipiente.
Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, calorimetria diferencial de varrimento (DSC), Calorimetria de Varredura Diferencial modulada (MDCs), análise termogravimétrica (TGA), análise e Termogravimétrica e infravermelha (TG/IV). Métodos de difração de raios-X incluem, mas não estão limitados a, difratômetros de cristal único e em pó e fontes síncrotron.
As várias técnicas espectroscópicas usadas incluem, mas não estão limitadas a, Raman, FTIR, UVIS, e RMN (no estado líquido e sólido). As várias técnicas de microscopia incluem, mas não estão limitadas a, microscopia de luz polarizada, Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) com Análise da Energia Dispersiva de Raios-X (EDX), Microscopia Eletrônica de Varredura com EDX (em atmosfera gasosa ou vapor de água), microscopia de infravermelho, e microscopia de Raman.
Ao longo da especificação, os grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um perito na área para proporcionar porções estáveis e compostos.
Composição farmacêutica/Formulação As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.
Qualquer uma das técnicas bem conhecidas, transportadores, e excipientes podem ser usados como adequado e como entendido na técnica.
Um resumo das composições farmacêuticas no presente documento descritas pode ser encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds.,
Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 17ª edição. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), no presente documento incorporado por referência na sua totalidade.
Uma composição farmacêutica, tal como no presente documento usado, se refere a uma mistura de um composto no presente documento descrito, tal como, por exemplo, os compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), com outros componentes químicos, tais como transportadores, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes.
A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo.
Na prática dos métodos de tratamento ou uso no presente documento proporcionados, quantidades terapeuticamente eficazes de compostos descritos no presente documento são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero com uma doença, distúrbio ou condição a ser tratada.
De preferência, o mamífero é um ser humano.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado e de outros fatores.
Os compostos podem ser usados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
Em certas modalidades, as composições podem também incluir um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes tamponantes, incluindo ácidos, tais como acético, bórico, cítrico, lático, fosfórico e os ácidos clorídrico; bases, tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônia.
Tais ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade requerida para manter o pH da composição em um intervalo aceitável.
Em outras modalidades, as composições podem também incluir um ou mais sais em uma quantidade necessária para trazer a osmolalidade do composto para uma faixa aceitável.
Tais sais incluem aqueles que possuem cátions de sódio, potássio ou amônia e ânions cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; Os sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônia.
O termo “combinação farmacêutica”, como no presente documento usado, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas e não fixas de ingredientes ativos.
O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto no presente documento descrito e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem.
O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto no presente documento descrito e um co-agente, são administrados a um paciente como entidades separadas quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo de intervenção específico, tal administração proporciona níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente.
Este último também se aplica a terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
As formulações farmacêuticas no presente documento descritas podem ser administradas a um indivíduo por várias vias de administração, incluindo mas não se limitando a, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, retal, ou vias de administração transdérmicas.
As formulações farmacêuticas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitadas a, dispersões líquidas aquosas, dispersões auto emulsionantes, soluções sólidas, dispersões de lipossomas, os aerossóis, as formas farmacêuticas sólidas, pós, formulações de liberação imediata, as formulações de liberação controlada, formulações de derretimento rápido, comprimidos, cápsulas, pílulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsáteis, formulações multiparticuladas, e formulações de liberação imediata e controlada misturadas.
As composições farmacêuticas incluindo um composto no presente documento descrito podem ser produzidas de um modo convencional, tal como, a título de exemplo apenas, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, processos de encapsulação, aprisionamento ou compressão.
As composições farmacêuticas irão incluir pelo menos um composto no presente documento descrito, tal como, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), como um ingrediente ativo na forma livre de ácid ou na forma livre de base, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável.
Além disso, os métodos e composições farmacêuticas no presente documento descritas incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem como metabólitos ativos destes compostos possuindo o mesmo tipo de atividade.
Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros.
Todos os tautômeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos no presente documento apresentados.
Além disso, os compostos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes.
As formas solvatadas dos compostos no presente documento apresentados são também consideradas como estando no presente documento divulgadas. “Agentes antiespuma” reduzem a formação de espuma durante o processamento o que pode resultar na coagulação de dispersões aquosas, bolhas na película acabado, ou geralmente prejudicam o processamento.
Agentes antiespuma exemplares incluem emulsões de silicone ou sesquoleato de sorbitano. “Antioxidantes” incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio e tocoferol.
Em certas modalidades, antioxidantes melhoram a estabilidade química, se necessário.
Em certas modalidades, as composições no presente documento proporcionadas também podem incluir um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana.
Os conservantes adequados incluem substâncias que contêm mercúrio, como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos quaternários de amônia tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônia e cloreto de cetilpiridínio.
As formulações no presente documento descritas podem se beneficiar de antioxidantes, agentes quelantes de metais, compostos contendo tiol e outros agentes de estabilização gerais.
Exemplos de tais agentes estabilizantes incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5 % a cerca de 2 % p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1 % a cerca de 1 % p/v de metionina, (c) cerca de 0,1 % a cerca de 2 % p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01 % a cerca de 2 % p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003 % a cerca de 0,02 % p/v de polissorbato 80, (g) 0,001 % a cerca de 0,05 % p/v de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polissulfato de pentosano e outros heparinoides, (m) cátions divalentes, tais como magnésio e zinco; ou (n) combinações. “Ligantes” conferem qualidades coesivas e incluem, por exemplo, ácido algínico e seus sais; derivados de celulose tais como carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®), hidroxipropil metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®), etilcelulose (por exemplo, Ethocel®), e celulose microcristalina (por ® exemplo, Avicel ); dextrose microcristalina; amilose; silicato de alumínio magnésio; polissacarídeos ácidos;
bentonitas; gelatina; polivinilpirrolidona/acetato de vinila; crospovidona; povidona; amido; amido pré-gelatinizado; tragacanto, dextrina, um açúcar, tal como a sacarose (por exemplo, Dipac®), glicose, dextrose, melaço, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®), e lactose; uma goma natural ou sintética, tais como gomo acácia, tragacanto, ghatti, mucilagem de cascas de isapol, polivinilpirrolidona (por exemplo, Polividona® CL, Kollidon CL, Poliplasdona® XL- 10), arabogalactano de larício, Veegum®, polietilenoglicol, ceras, alginato de sódio, e outros semelhantes.
Um “carreador” ou “materiais carreadores” incluem quaisquer excipientes comumente usados em produtos farmacêuticos e devem ser selecionados com base na compatibilidade com os compostos no presente documento revelados, tais como, compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)- (VIb), e as propriedades do perfil de liberação da forma farmacêutica desejada.
Exemplos de materiais carreadores incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, Agentes de preenchimento, agentes tensoativos, solubilizadores, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes, diluentes e semelhantes. “Materiais carreadores farmaceuticamente compatíveis” podem incluir, mas não estão limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, cloreto de sódio, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, celulose e conjugados de celulose, açúcares estearoil-lactilato de sódio, carragenina, monoglicerídeos, diglicerídeos, amido pré-gelatinizado e semelhantes.
Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton,
Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 17ª edição. (Lippincott Williams & Wilkins1999). “Agentes dispersantes”, e/ou “agentes de modulação da viscosidade” incluem materiais que controlam a difusão e a homogeneidade de um fármaco através de um meio líquido ou um método de granulação ou método de mistura.
Em algumas modalidades, estes agentes também facilitam a eficácia de uma matriz de revestimento ou erosão.
Exemplos de facilitadores de difusão/agentes de dispersão incluem, por exemplo, ® polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecido como Plasdone®), e os agentes de dispersão com base em carboidratos, tais como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC-SL, e HPC-L), hidroxipropil metilceluloses (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, e HPMC K100M), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), celulose não cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), vinil pirrolidona/acetato de vinila (S630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxameros (por exemplo, Pluronics F68®, F88®, e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamina 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, NJ)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (S-630), polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou cerca de 3350 a cerca de 4000, ou cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, gomas, tais como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, materiais celulósicos, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polissorbato- 80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, carbómeros, álcool polivinílico (PVA), alginatos, quitosanos e suas combinações.
Plastificantes tais como celulose ou trietilcelulose, também podem ser usados como agentes de dispersão.
Os agentes de dispersão particularmente úteis em dispersões lipossomicas e dispersões auto- emulsionantes são dimiristoil fosfatidil colina, fosfatidil colina natural a partir de ovos, glicerol de fosfatidil natural a partir de ovos, colesterol e miristato de isopropila.
As combinações de uma ou mais facilitadores de erosão com uma ou mais facilitadores de difusão pode também ser usado nas presentes composições.
O termo “diluente” se refere a compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da entrega.
Os diluentes podem também ser usados para estabilizar compostos porque podem proporcionar um ambiente mais estável.
Os sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também podem proporcionar controle do pH ou manutenção), são usados como diluentes na técnica, incluindo, mas não limitado a uma solução salina tamponada com fosfato.
Em certas modalidades, diluentes aumentam o volume da composição para facilitar a compressão ou criar grandes quantidades suficientes para a mistura homogênea para o preenchimento da cápsula.
Tais compostos incluem, por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina, tal como Avicel®; fosfato de cálcio dibásico, di-hidrato de fosfato dicálcico; fosfato tricálcico, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca por pulverização; amido pré- gelatinizado, açúcar compressível, tal como di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropil metilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, diluentes à base de sacarose, açúcar de confeiteiro; sulfato de cálcio monoidrato monobásico, sulfato de cálcio di-hidratado; tri-hidrato de lactato de cálcio, dextratos; sólidos de cereais hidrolisados, amilose; celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina, caulim; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonita, e semelhantes.
O termo “desintegrar” inclui quer a dissolução e a dispersão da forma farmacêutica quando em contato com o fluido gastrointestinal. “Os agentes de desintegração ou agentes de desintegração” facilitam a separação ou desintegração de uma substância.
Exemplos de agentes de desintegração incluem amido, por exemplo, um amido natural tal como o amido de milho ou amido de batata, um amido pré- gelatinizado, tal como National 1551 ou Amijel®, ou sódio glicolato de amido, tal como Promogel® ou Explotab®, uma celulose tal como um produto de madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado, tal como sódio glicolato de amido, um polímero reticulado tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como o ácido algínico ou um sal do ácido alginico tais como alginato de sódio, uma argila tal como Veegum® HV (silicato de magnésio e alumínio), uma goma tal como agar, guar, alfarroba, karaya, pectina, ou tragacanto, sódio glicolato de amido, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina tal como uma resina de permuta catiônica, polpa de citricos, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação de amido, e semelhantes. “Absorção do fármaco” ou “absorção” tipicamente se refere ao processo de movimento de fármaco do local de administração de um fármaco através de uma barreira para um vaso sanguíneo ou no sítio de ação, por exemplo, um fármaco em movimento a partir do trato gastrointestinal para a veia porta ou do sistema linfático.
Um “revestimento entérico” é uma substância que permanece substancialmente intacta no estômago, mas se dissolve e libera o fármaco no intestino delgado ou no cólon.
Geralmente, o revestimento entérico compreende um material polimérico que impede a liberação no ambiente de pH baixo do estômago, mas que ioniza a um pH mais elevado, tipicamente um pH de 6 a 7, e, portanto, se dissolve suficientemente no intestino delgado ou cólon, para liberar a substância ativa agente nele. “Facilitadores de erosão” incluem materiais que controlam a erosão de um material em particular no fluido gastrointestinal.
Facilitadores de erosão são geralmente conhecidos dos técnicos no assunto.
Facilitadores erosão exemplificativos incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, proteínas, peptídeos, e ácidos aminados. “Agentes de preenchimento” incluem compostos tais como lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextran, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol, e semelhantes. “Os agentes flavorizantes” e/ou “edulcorantes” úteis nas formulações no presente documento descritas, incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme Bavária, baga, groselha preta, caramelo, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, chiclete, citrus, ponche de frutas cítricas, creme de cítricos, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilamate, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de fruta, gengibre, glicirretinato, glicirrhiza (alcaçuz) xarope, uva, uva, mel, isomalte, limão, creme de limão, monoamônio glirrhizinato (Magnasweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de menta, baga mista, neo- hesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã- pimenta, creme de menta, Prosweet® pó, framboesa, cerveja, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de menta, morango, creme de morango, stevia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, acessulfame de potássio, manitol, talina, silitol, sucralose, sorbitol, creme suíça, tagatose, tangerina, taumatina, Tutti frutti, baunilha, noz, melancia, cereja selvagem, wintergreen, xilitol ou qualquer combinação destes ingredientes flavorizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja-anis, canela- laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, lima- limão, limão e hortelã, mentol-eucalipto, laranja-creme, baunilha-hortelã, e suas misturas. “Lubrificantes” e “glidantes” são compostos que previnem, reduzem ou inibem a aderência ou o atrito de materiais.
Lubrificantes exemplificativos incluem, por exemplo, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, estearil fumarato de sódio, um hidrocarboneto tal como óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado tal como o óleo de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos graxos superiores e os seus sais de metal alcalino e alcalino-terroso de metais, tais como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietileno glicol (por exemplo, PEG 4000) ou um metoxipolietileno glicol tal como Carbowax®, oleato de sódio, benzoato de sódio, gliceril beenato, polietileno glicol, lauril sulfato de magnésio ou de sódio, sílica ® ® coloidal, tal como Syloid , Cab-O-Sil , um amido tal como amido de milho, óleo de silicone, um agente tensoativo, e outros semelhantes.
Uma “concentração medida no soro” ou “concentração medida no plasma” descreve a concentração no soro sanguíneo ou plasma sanguíneo, tipicamente medido em mg, µg, ou ng do agente terapêutico por ml, dl, ou L de soro do sangue, absorvida na corrente sanguínea após a administração.
Tal como no presente documento usado, as concentrações medidas no plasma são tipicamente medidas em ng/ml ou µg/ml. “Farmacodinâmica” se refere aos fatores que determinam a resposta biológica observada em relação à concentração do fármaco no sítio de ação. “Farmacocinética” se refere aos fatores que determinam a realização e manutenção da concentração adequada de fármacos em um sítio de ação. “Plastificantes” são compostos usados para amolecer o material de microencapsulação ou película de revestimentos para torná-los menos frágeis.
Os plastificantes adequados incluem, por exemplo, polietileno glicóis tais como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, o ácido esteárico, propilenoglicol, ácido oleico, trietil celulose e triacetina.
Em algumas modalidades, os plastificantes podem também funcionar como agentes de dispersão ou agentes umectantes. “Solubilizantes” incluem compostos tais como triacetina, citrato de trietila, oleato de etila, caprilato de etila, lauril sulfato de sódio, doccusato de sódio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N- hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, n- butanol, álcool isopropílico, colesterol, sais biliares, polietileno glicol 200-600, glicofurol, transcutol, propileno glicol, e dimetil isosorbido e outros semelhantes. “Estabilizantes” incluem compostos tais como quaisquer agentes antioxidantes, tampões, ácidos, conservantes e outros semelhantes.
“Estado de equilíbrio”, tal como no presente documento usado, é quando a quantidade de fármaco administrada é igual à quantidade de fármaco eliminada dentro de um intervalo de dose, resultando em uma exposição ao fármaco platô ou plasma constante. “Os agentes de suspensão” incluem compostos tais como polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinil pirrilidona/acetato de vinila (S630), polietileno glicol, por exemplo, o polietileno-glicol pode ter um peso de cerca de 300 a cerca de 6000, ou cerca de 3350 a cerca de 4000, ou cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, estearato de acetato de hidroximetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas, tais como, por exemplo, goma adragante e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, materiais celulósicos, tais como, monolaurato de sorbitano, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, polietoxilado monolaurato de sorbitano, polietoxilados, povidona e semelhantes. “Tensoativos” incluem compostos tais como laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxomeros, sais biliares, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic (BASF), e semelhantes.
Alguns outros agentes tensoativos incluem glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, polioxietileno (60) óleo de rícino hidrogenado; e alquiléteres de polioxietileno e éteres de alquilfenil, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. Em algumas modalidades, os agentes tensoativos podem ser incluídos para melhorar a estabilidade física ou para outras finalidades. “Agentes de aumento de viscosidade” incluem, por exemplo, metil-celulose, goma xantana, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, acetato de hidroxipropil metilcelulose estearato, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, carbômero, álcool polivinílico, alginatos, acácia, quitosanas e suas combinações. “Agentes umectantes” incluem compostos tais como o ácido oleico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, docusato de sódio, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, doccusato de sódio, triacetina, Tween 80, vitamina e TPGS, sais de amônio e semelhantes.
Formas farmacêuticas As composições no presente documento descritas podem ser formuladas para administração a um indivíduo através de qualquer meio convencional incluindo, mas não se limitando às vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, ou intramuscular), bucal, intranasal, retal ou transdérmica.
Tal como no presente documento usado, o termo “indivíduo” é usado para significar um animal, preferencialmente um mamífero, incluindo um ser humano ou não humano.
O termo paciente e indivíduo podem ser usados indiferentemente.
Além disso, as composições farmacêuticas no presente documento descritas, as quais incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)- (Vh), ou (VIa)-(VIb) podem ser formulados em qualquer forma farmacêutica adequada, incluindo mas não se limitando a, dispersões orais aquosas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado, formas sólidas de dosagem oral, aerossóis, formulações de liberação controlada e rápida derretem formulações, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsáteis, formulações de multiparticuladas, e mistura de formulações de liberação imediata e de liberação controlada.
As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas misturando um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos no presente documento, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, a se obter comprimidos ou núcleos de drágeas.
Os excipientes adequados incluem, por exemplo, agentes de preenchimento, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose, carboxi metilcelulose de sódio; ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio.
Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como a croscarmelose de sódio reticulada, polivinilpirrolidona, Agar, ou ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio.
Os núcleos das drágeas são fornecidos com revestimentos adequados.
Para este fim, podem ser usadas soluções concentradas de açúcar, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes.
Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos das drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses do composto ativo.
As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como macias, cápsulas seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol.
As capsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com enchimentos tais como lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes.
Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou susemplastros em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis líquidos.
Além disso, podem ser adicionados estabilizantes.
Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração.
Em algumas modalidades, as formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas podem estar na forma de um comprimido (incluindo um comprimido de suspensão, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido desintegração por mordida, um comprimido de rápida desintegração, um comprimido efervescente, ou uma cápsula), um comprimido, um pó (incluindo um pó esterilizado embalado, um pó dispensável, ou um pó efervescente) uma cápsula (incluindo cápsulas, tanto moles ou duras, por exemplo, cápsulas feitas a partir de gelatina de origem animal ou HPMC derivadas de plantas, ou “cápsulas de aspersão”), dispersão sólida, solução sólida, formas farmacêuticas biodegradáveis, formulações de liberação controlada, formas farmacêuticas de liberação pulsátil, formas farmacêuticas multiparticuladas, peletes, grânulos, ou um aerossol.
Em outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um pó.
Em ainda outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um comprimido, incluindo, mas não se limitando a, um comprimido de desintegração rápida.
Além disso, as formulações farmacêuticas no presente documento descritas podem ser administradas como uma forma farmacêutica de cápsula única, ou em cápsula múltipla.
Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em duas, ou três, ou quatro, cápsulas ou comprimidos.
Em algumas modalidades, formas farmacêuticas sólidas,
por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes, e cápsulas, são preparados através da mistura de partículas de um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de mistura a granel.
Quando nos referimos a estas composições de mistura a granel como homogêneas, isso deve significar que as partículas do composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), está disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
As unidades de dosagem individuais podem também incluir películas de revestimentos, que se desintegram por ingestão oral ou por contato com diluente.
Estas formulações podem ser produzidas por meio de técnicas farmacológicas convencionais.
Técnicas farmacológicas convencionais incluem, por exemplo, uma ou uma combinação de métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação seca ou não-aquosa, (5) granulação úmida, ou (6) fusão.
Ver, por exemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Pharmacy Industrial (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por aspersão, revestimento em autoclave, granulação por fusão, granulação, secagem em leito fluidizado ou revestimento por pulverização (por exemplo, revestimento de Wurster), revestimento tangencial, pulverização de topo, formação de comprimidos, extrusão e semelhantes.
As formas farmacêuticas sólidas farmacêuticas no presente documento descritas podem incluir um composto no presente documento descrito e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis descritos, tais como um transportador compatível, ligante, agente de preenchimento, agente de suspensão, agente flavorizante, agente edulcorante, agente de desintegração, agente de dispersão, agente tensoativo, lubrificante, corante, diluente, agente solubilizante, agente plastificante, estabilizante, melhorador de penetração, agente umectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante, ou uma ou mais combinações dos mesmos.
Em ainda outros aspectos, usando procedimentos de revestimento convencionais, tais como os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª Edição (2000), uma película de revestimento é proporcionado em torno da formulação do composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb). Em uma modalidade, algumass ou a totalidade das partículas do composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), são revestidas.
Em uma outra modalidade, algumas ou a totalidade das partículas do composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), são microencapsuladas.
Em ainda outra modalidade, as partículas do composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), não são microencapsuladas e não são revestidas.
Os veículos apropriados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, estearoil lactilato de sódio, carragenina, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pré gelatinizado, hidroxipropil metilcelulose, acetato de hidroxipropil metilcelulose estearato, sacarose, celulose microcristalina, lactose, manitol e semelhantes.
Os agentes de preenchimento adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose,
dextrose, dextratos, dextran, amidos, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose estearato de etila (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol, e semelhantes.
A fim de liberar o composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)- (VIb), a partir de uma matriz de forma farmacêutica sólida de um modo tão eficiente quanto possível, desintegrantes são muitas vezes usados na formulação, especialmente quando as formas farmacêuticas são comprimidos com ligantes.
Os desintegrantes ajudam a romper a matriz da forma farmacêutica por expansão ou por ação capilar quando a umidade é absorvida pela forma farmacêutica.
Os desintegrantes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, amido natural, tal como amido de milho ou amido de batata, amido pré- gelatinizado, tais como National 1551 ou Amijel®, ou sódio glicolato de amido, tais como Promogel® ou Explotab®, uma celulose tal como um produto de madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado, tal como sódio glicolato de amido, um polímero reticulado tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como o ácido algínico ou um sal do ácido alginico tais como alginato de sódio, uma argila tal como Veegum® HV (silicato de magnésio e alumínio), uma goma tal como agar, guar, de alfarroba, karaya, pectina ou tragacanto, sódio glicolato de amido, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina tal como uma resina de troca catiônica, polpa de citricos, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido, e semelhantes.
Ligantes conferem coesão a formulações de formas farmacêuticas sólidas orais: para formulação em cápsulas cheias de pó, eles auxiliam na formação de um tampão que pode ser preenchido em cápsulas de revestimento mole ou duro e para a formulação de comprimidos, que asseguram o restante do comprimido intacto após compressão e ajudam a assegurar a uniformidade da mistura antes de um passo de compressão ou preenchimento.
Os materiais adequados para uso como ligantes em formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, ® carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel ), hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Hipromelose USP- Pharmacoat 603, hidroxipropil metilcelulose estearato de etila (Aqoate HS-LF e HS), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®), etilcelulose ® (por exemplo, Ethocel ), e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), dextrose microcristalina, amilose, silicato de alumínio magnésio, ácidos de polissacarídeos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, crospovidona, povidona, amido, amido pré-gelatinizado, goma tragacanto, dextrina, um açúcar, tal como a sacarose (por exemplo, ® Dipac ), glicose, dextrose, melaço, manitol, sorbitol, ® xilitol (por exemplo, Xylitab ), lactose, uma gomo natural ou sintética tal como acácia, tragacanto, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, amido, polivinilpirrolidona (por ® ® ® exemplo, Povidona CL, Kollidon CL, Polyplasdone XL-10, e ® Povidona K-12), arabogalactano de larício, Veegum®, polietileno glicol, ceras, alginato de sódio, e semelhantes.
De um modo geral, os níveis de ligante de 20-70 % são usados em formulações de cápsulas de gelatina cheias de pó.
Nível de uso de ligantes em formulações de comprimidos varia com compressão direta, granulação a úmido, compactação com rolo, ou uso de outros excipientes, tais como enchimentos que podem agir como aglutinante moderado.
Formuladores especializados na técnica podem determinar o nível de aglutinante para as formulações, mas é comum o nível de uso ligante de até 70 % nas formulações de comprimidos.
Os lubrificantes adequados ou glidantes para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, estearil fumarato de sódio, sais de metais de metal alcalino e alcalino- terrosos, tais como de alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato de zinco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietileno glicol ou um metoxipolietilenoglicol tais como Carbowax®, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenoglicol, oleato de sódio, gliceril beenato, gliceril palmitoestearato, gliceril benzoato, lauril sulfato de magnésio ou sódio, e semelhantes.
Os diluentes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, açúcares (incluindo a lactose, sacarose, e dextrose), polissacarídeos (incluindo dextratos e maltodextrina) e polióis (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas e semelhantes.
O termo “diluente não solúvel em água” representa compostos normalmente usados na formulação de produtos farmacêuticos, tais como fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados e celulose microcristalina, e microcelulose (por exemplo, tendo uma 3 densidade de cerca de 0,45 g de/cm , por exemplo, Avicel, celulose em pó), e talco.
Os agentes umectantes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, por exemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, os ® compostos de amônio quaternário (por exemplo, Polyquat 10 ),
oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, docusato de sódio, triacetina, vitamina e TPGS e semelhantes.
Agentes tensoativos adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, por exemplo, lauril sulfato de sódio, o monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxomeros, sais biliares, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF), e semelhantes.
Os agentes de suspensão adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou K30 polivinilpirrolidona, polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou cerca de 3350 a cerca de 4000, ou cerca de 7000 a cerca de 5400, vinil pirrilidona/acetato de vinila (S630), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas, tais como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, materiais celulósicos, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e semelhantes.
Os antioxidantes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas incluem, por exemplo, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio e tocoferol.
Deve ser apreciado que existe uma sobreposição considerável entre os aditivos usados nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas.
Assim,
os aditivos acima listados devem ser tomados como meramente exemplificativos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas.
As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por um técnico no assunto, de acordo com as propriedades específicas desejadas.
Em outras modalidades, uma ou mais camadas da formulação farmacêutica são plastificadas.
Ilustrativamente, um plastificante tem geralmente um ponto de ebulição elevado sólido ou líquido.
Os plastificantes adequados podem ser adicionados a partir de cerca de 0,01 % a cerca de 50 % por peso (p/p) da composição de revestimento.
Os plastificantes incluem, mas não estão limitados a, dietil ftalato, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropileno glicol, polietileno glicol, citrato de trietila, dibutil sebacato, ácido esteárico, estearol, estearato, e óleo de rícino.
Os comprimidos prensados são formas farmacêuticas sólida preparados compactando a mistura de grandes quantidades das formulações descritas acima.
Em várias modalidades, os comprimidos que são concebidos para se dissolverem na boca irão incluir um ou mais agentes flavorizantes comprimidos.
Em outras modalidades, os comprimidos incluirão uma película em torno do comprimido final comprimido.
Em algumas modalidades, a película de revestimento pode proporcionar uma liberação retardada do composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)- (Vh), ou (VIa)-(VIb), a partir da formulação.
Em outras modalidades, os auxiliares de película de revestimento em conformidade com o indivíduo (por exemplo, revestimentos de açúcar ou revestimento Opadry®). Revestimentos de película, incluindo Opadry® variam tipicamente desde cerca de 1 % a cerca de 3 % do peso do comprimido.
Em outras modalidades, os comprimidos incluem um ou mais excipientes.
Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, colocando a mistura em massa da formulação do composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), descritas acima, dentro de uma cápsula.
Em algumas modalidades, as formulações (suspensões não aquosas e soluções) são colocadas em uma cápsula de gelatina mole.
Em outras modalidades, as formulações são colocadas em cápsulas padrão de gelatina ou cápsulas de não gelatina, tais como cápsulas compreendendo HPMC.
Em outras modalidades, a formulação é colocada em uma cápsula de aspersão, em que a cápsula pode ser engolida inteira ou a cápsula pode ser aberta e o conteúdo misturado com os alimentos antes de comer.
Em algumas modalidades, a dose terapêutica é dividida em múltiplas cápsulas (por exemplo, duas, três, ou quatro). Em algumas modalidades, toda a dose da formulação é fornecida em uma forma de cápsula.
Em várias modalidades, as partículas do composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), e um ou mais excipientes são misturados a seco e comprimidos em uma massa, como um comprimido, tendo uma dureza suficiente para proporcionar uma composição farmacêutica que se desintegra substancialmente dentro de menos de cerca de 30 minutos, menos do que cerca de 35 minutos, menos do que cerca de 40 minutos, menos do que cerca de 45 minutos, menos do que cerca de 50 minutos, menos do que cerca de 55 minutos, ou menos de cerca de 60 minutos, após a administração oral, liberando assim a formulação para o fluido gastrointestinal.
Em outro aspecto, as formas farmacêuticas podem incluir formulações micro encapsuladas.
Em algumas modalidades, um ou mais outros materiais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação.
Materiais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, modificadores de pH, facilitadores de erosão, agentes antiespumante, antioxidantes, agentes flavorizantes, e materiais carreadores, tais como ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de preenchimento, tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes e diluentes.
Os materiais úteis para a microencapsulação descritos no presente documento incluem materiais compatíveis com os compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), que isolam suficientemente o composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), a partir de outros excipientes não compatíveis.
Os materiais compatíveis com compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), são aqueles que atrasam a liberação dos compostos de qualquer uma das Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), in vivo.
Exemplos de materiais de microencapsulação úteis para atrasar a liberação das formulações incluindo os compostos descritos no presente documento, incluem, mas não estão limitados a, éteres de hidroxipropil celulose (HPC) tais como o Klucel® ou Nisso HPC, éteres de hidroxipropil celulose de baixa substituição (L-HPC), éteres de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), tais como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-e, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, e Benecel MP843, polímeros de metilcelulose, tais como Methocel®-A, acetato de hidroxipropilmetilcelulose estearato Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) e Metolose®, etilceluloses (CE) e suas misturas, como E461, Ethocel®, Aqualon®-CE, Surelease®, álcool polivinílico (PVA) como Opadry AMB, tais como as hidroxietilceluloses, carboximetilceluloses Natrosol® e sais de carboximetilcelulose (CMC) como Aqualon®-CMC, co-polímeros de álcool polivinílico e polietileno glicol, tais como Kollicoat IR®, monoglicerídeos (Myverol), triglicerídeos (KLX), polietileno glicóis, amido alimentar modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose tais como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D- 55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, e Eudragit® NE 40D, ftalato de acetato de celulose, películas sepi, tais como misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas e misturas destes materiais.
Em ainda outras modalidades, plastificantes, tais como polietileno glicóis, por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oleico, e triacetina são incorporados no material de microencapsulação.
Em outras modalidades, o material de microencapsulamento útil para retardar a liberação das composições farmacêuticas é da USP ou National Formulary (NF). Em ainda outras modalidades, o material de microencapsulamento é Klucel.
Em ainda outras modalidades, o material de microencapsulamento é methocel.
Os compostos microencapsulados de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), podem ser formulados por métodos conhecidos por um especialista na técnica.
Tais métodos conhecidos incluem, por exemplo, processos de secagem spray, processos de fiação de disco-solvente, processos de fusão a quente, métodos de refrigeração spray, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, separação da suspensão por rotação, polimerização na interface líquido-gás ou sólido-gás, extrusão por pressão, ou extração com solvente por banho de pulverização.
Além destes, várias técnicas químicas, por exemplo, coacervação complexa, evaporação do solvente, incompatibilidade polímero-polímero, polimerização interfacial em meios líquidos, polimerização in situ, secagem in-líquido e dessolvatação em meios líquidos poderiam também ser usados.
Além disso, podem também ser usados outros métodos tais como a compactação por rolos, extrusão/esferonização, coacervação, ou revestimento de nanopartículas.
Em uma modalidade, as partículas de compostos de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), são microencapsuladas antes de serem formuladas em uma das formas acima.
Em ainda outra modalidade, algumas ou a maioria das partículas são revestidas antes de ser ainda formuladas pelo uso de procedimentos de revestimento convencionais, tais como os a descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20 Edição (2000). Em outras modalidades, as formulações de dosagem sólidas dos compostos de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), são plastificadas (revestidas) com uma ou mais camadas.
Ilustrativamente, um plastificante tem geralmente um ponto de ebulição elevado sólido ou líquido.
Os plastificantes adequados podem ser adicionados a partir de cerca de 0,01 % a cerca de 50 % por peso (p/p) da composição de revestimento.
Os plastificantes incluem, mas não estão limitados a, dietil ftalato, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropileno glicol, polietileno glicol, citrato de trietila, dibutil sebacato, ácido esteárico, estearol, estearato, e óleo de rícino.
Em outras modalidades, um pó, incluindo as formulações com um composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), no presente documento descritas, podem ser formuladas para incluir um ou mais excipientes farmacêuticos e flavorizantes.
Um tal pó pode ser preparado, por exemplo, por mistura da formulação e excipientes farmacêuticos opcionais para formar uma composição de mistura a granel.
Modalidades adicionais também incluem um agente de suspensão e/ou um agente umectante.
Esta mistura a granel é uniformemente subdividida em embalagens de dosagem unitária ou unidades de embalagem de múltiplas doses.
Ainda em outras modalidades, pós-efervescentes são também preparados de acordo com a presente divulgação.
Sais efervescentes têm sido usados para dispersar fármacos em água para administração oral.
Sais efervescentes são grânulos ou pós-ásperos, contendo um agente medicinal em uma mistura seca, geralmente compostas de bicarbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico.
Quando os sais das composições no presente documento descritas são adicionados à água, os ácidos e a base reagem para liberar dióxido de carbono gasoso, provocando deste modo “efervescência”. Exemplos de sais efervescentes incluem, por exemplo, os seguintes ingredientes: bicarbonato de sódio ou uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico.
Qualquer combinação de ácido-base, que resulta na liberação de dióxido de carbono pode ser usado em lugar da combinação de bicarbonato de sódio e ácido cítrico e tartárico, desde que os ingredientes foram adequados para uso farmacêutico e resultar em um pH de cerca de 6,0 ou maior.
Em outras modalidades, as formulações no presente documento descritas, as quais incluem um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)- (VIb), são dispersões sólidas.
Métodos de produção de tais dispersões sólidas são do estado da técnica e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, Patente americana US.. N°s. 4.343.789, 5.340.591, 5.456.923, 5.700.485, 5.723.269, e pedido de patente publicado US 2004/0013734, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência.
Em ainda outras modalidades, as formulações no presente documento descritas são soluções sólidas.
As soluções sólidas incorporam uma substância juntamente com o agente ativo e outros excipientes tais que o aquecimento das mistura resulta em dissolução do fármaco e a composição resultante é, em seguida, refrigerada para proporcionar uma mistura sólida que pode ser ainda formulada ou adicionada diretamente a uma cápsula ou comprimidas em um comprimido.
Métodos de produção de tais soluções sólidas são do estado da técnica e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, patente americana US.
N°s. 4.151.273, 5.281.420, e 6.083.518, cada uma das quais é especificamente incorporadas por referência.
As formas farmacêuticas sólidas de dosagem oral, incluindo as formulações no presente documento descritas, as quais incluem um composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (IA), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), pode ser ainda formuladas para proporcionar uma liberação controlada do composto de fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(VH), ou (VIa)-(VIb). A liberação controlada se refere à liberação do composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), a partir de uma forma farmacêutica em que é incorporada de acordo com um perfil desejado ao longo de um período de tempo prolongado.
Perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, liberação sustentada, liberação prolongada, liberação pulsátil, e perfis de liberação retardada.
Em contraste com as composições de liberação imediata, as composições de liberação controlada permitem a entrega de um agente a um indivíduo durante um período de tempo prolongado de acordo com um perfil predeterminado.
Tais taxas de liberação podem fornecer níveis terapeuticamente eficazes do agente durante um longo período de tempo e, assim, fornecer um período mais longo de resposta farmacológica ao mesmo tempo minimizando os efeitos adversos, em comparação com formas farmacêuticas de liberação rápida convencionais.
Tais períodos mais longos de resposta proporcionam muitos benefícios inerentes que não são alcançados com a curta atuação correspondente, preparações de liberação imediata.
Em algumas modalidades, as formas farmacêuticas sólidas no presente documento descritas podem ser formuladas como formas de um revestimento entérico de liberação retardada por via oral de dosagem, isto é, como uma forma farmacêutica oral de uma composição farmacêutica tais como no presente documento descritas, que utilizam um revestimento entérico para afetar a liberação no pequeno intestino do trato gastrointestinal.
A forma farmacêutica com revestimento entérico pode ser um comprimido/matriz comprimido ou moldado ou extrudido (revestido ou não revestido) contendo grânulos, pó, pastilhas, grânulos ou partículas do ingrediente ativo e/ou outros componentes da composição, que são eles próprios, revestidos ou não revestidos.
A forma farmacêutica oral com revestimento entérico pode também ser uma cápsula (revestida ou não revestida) contendo pelotas, pérolas ou grânulos do veículo sólido ou a composição, que são elas próprias, revestidas ou não revestidas.
O termo “liberação retardada”, tal como no presente documento usado se refere à entrega de modo que a liberação pode ser realizada em algum local geralmente previsível no trato intestinal mais distal ao que teria sido realizada, se não tivesse havido alterações de liberação retardada.
Em algumas modalidades do método de retardamento da liberação é o revestimento.
Qualquer revestimento deve ser aplicado a uma espessura suficiente de tal modo que todo o revestimento não se dissolve nos fluidos gastrointestinais a um pH abaixo de cerca de 5, mas se dissolve a um pH de cerca de 5 e acima.
Deve ser eserado que qualquer polímero aniônico que exibe um perfil de solubilidade dependente de pH pode ser usado como um revestimento entérico nos métodos e composições descritos no presente documento para conseguir a entrega no trato gastrointestinal inferior.
Em algumas modalidades os polímeros descritos no presente documento são polímeros carboxílicos aniônicos.
Em outras modalidades, os polímeros e as misturas compatíveis destes, e algumas das suas propriedades, incluem, mas não estão limitados a: goma-laca, também chamado laca purificada, um produto refinado obtido a partir da secreção resinosa de um inseto.
Este revestimento se dissolve em meio de pH >7; polímeros acrílicos.
O desempenho dos polímeros acrílicos (principalmente a sua solubilidade nos fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituição.
Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de amônio.
A série Eudragit E, L, S, RL, RS e NE (Rohm Pharma) estão disponíveis como solubilizados em solvente orgânico, a dispersão aquosa, ou pós secos.
A série Eudragit RL, NE, e RS são insolúveis no trato gastrintestinal, mas são permeáveis e são usados principalmente para primariamente no cólon.
A série Eudragit
E dissolve no estômago.
A série Eudragit L, L-30D e S são insolúveis no estômago e se dissolvem no intestino; Derivados de celulose.
Exemplos de derivados de celulose adequados são: etil celulose; as misturas de reação de ésteres de acetato de celulose parciais com anidrido ftálico.
O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição.
Acetato de ftalato celulose (CAP) se dissolve no pH> 6. Aquateric (FMC) é um sistema de base aquosa e seco por pulverização é um psuedolátex PAC com partículas <1 µm.
Outros componentes em Aquateric podem incluir Pluronics, Tweens, e monoglicerídeos acetilados.
Outros derivados de celulose adequados incluem: acetato de trimelitato celulose (Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); e succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, AQOAT (Shin Etsu)). O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição.
Por exemplo, HPMCP tal como, HP-50, HP-55, HP- 55S, tipos HP-55F são adequados.
O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição.
Por exemplo, os tipos apropriados de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose incluem, mas não estão limitados a, AS-LG (LF), que se dissolve a pH 5, AS-MG (MF), que se dissolve a um pH de 5,5, e AS-HG (HF), que se dissolve a pH mais elevado.
Estes polímeros estão disponíveis na forma de grânulos, ou como pós-finos para dispersões aquosas; Ftalato de Poli Vinil Acetato (PVAP). PVAP se dissolve a pH> 5, e é muito menos permeável ao vapor de água e fluidos gástricos.
Em algumas modalidades, o revestimento pode, e geralmente contém um plastificante e eventualmente outros excipientes de revestimento tais como corantes, talco e/ou estearato de magnésio, que são bem do estado da técnica.
Os plastificantes adequados incluem citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerila), acetilcitrato de trietila (Citroflec A2), Carbowax 400
(polietileno glicol 400), ftalato de dietila, citrato de tributila, monoglicerídeos acetilados, glicerina, ésteres de ácidos graxos, propileno glicol, e dibutil ftalato. Em particular, os polímeros acrílicos carboxílicos aniônicos contêm normalmente 10-25 % em peso de um plastificante, especialmente dibutil ftalato, polietileno glicol, citrato de trietila e triacetina. Técnicas de revestimento convencionais tais como por pulverização ou revestimento em tambor são empregadas para aplicar revestimentos. A espessura do revestimento deve ser suficiente para assegurar que a forma farmacêutica oral permaneça intacta até ao sítio desejado para a liberação tópica no trato intestinal ser atingido. Corantes, agentes antiadesivos, agentes tensoativos, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos além plastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento, e para melhorar o desempenho do revestimento e do produto revestido. Em outras modalidades, as formulações no presente documento descritas, as quais incluem um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)- (VIb), são administrados usando uma forma farmacêutica pulsátil. Uma forma farmacêutica pulsátil é capaz de proporcionar uma ou mais pulsações de liberação imediatas em períodos de tempo predeterminados após um intervalo de tempo controlado ou em locais específicos. As formas farmacêuticas pulsáteis incluindo as formulações no presente documento descritas, as quais incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), podem ser administradas usando uma variedade de formulações pulsáteis conhecidas na técnica. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não estão limitados aos descritas nas patentes americanas US. N°s. 5.011.692,
5.017.381, 5.229.135, e 5.840.329, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência. Outras formas farmacêuticas de liberação pulsátil adequadas para uso com as presentes formulações incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, patente americana US N°s. 4.871.549, 5.260.068,
5.260.069, 5.508.040, 5.567.441 e 5.837.284, todas as quais são especificamente incorporadas por referência. Em uma modalidade, a forma farmacêutica de liberação controlada é a forma farmacêutica pulsátil oral sólida de liberação, incluindo, pelo menos, dois grupos de partículas, (isto é multiparticulada) cada uma contendo a formulação no presente documento descrita. O primeiro grupo de partículas proporciona uma dose substancialmente imediata do composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), após ingestão por um mamífero. O primeiro grupo de partículas pode ser não revestido ou incluir um revestimento e/ou vedante. O segundo grupo de partículas compreende partículas revestidas, que inclui desde cerca de 2 % a cerca de 75 %, desde cerca de 2,5 % a cerca de 70 %, ou desde cerca de 40 % a cerca de 70 %, em peso do total da dose do composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), em que a referida formulação, em mistura com um ou mais ligantes. O revestimento inclui um ingrediente farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para proporcionar um atraso desde cerca de 2 horas até cerca de 7 horas a seguir à ingestão antes da liberação da segunda dose. Os revestimentos adequados incluem um ou mais revestimentos diferencialmente degradáveis, tais como, a título de exemplo apenas, os revestimentos sensíveis ao pH (revestimentos entéricos), tais como resinas acrílicas (por exemplo, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100- 55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5 e Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D®) isoladamente ou misturados com derivados de celulose, por exemplo, revestimentos de etilcelulose, ou não entéricos com uma espessura variável para proporcionar a liberação diferencial da formulação que inclui um composto de qualquer uma das fórmula (IA), (I),
(Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb). Muitos outros tipos de sistemas de liberação controlada conhecidos dos especialistas na técnica e são adequados para uso nas formulações no presente documento descritas. Exemplos de tais sistemas de liberação incluem, por exemplo, os sistemas à base de polímeros, tais como ácido poliláctico e poliglicólico, plianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemas baseados em não polimeros que são lipídeos, incluindo esteróis, tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos ou gorduras neutras, tais como mono-, di- e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas de silastic; sistemas com base em peptídeos; revestimentos de cera, formas farmacêuticas bioerodíveis, comprimidos prensados usando ligantes convencionais e semelhantes. Ver, por exemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2ª ed, pp 751-753 (2002); patente americana US. N°s. 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923,
5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175,
6.465.014 e 6.932.983, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações farmacêuticas que incluem partículas dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), no presente documento descritas e, pelo menos, um agente de dispersão ou um agente de suspensão para administração oral a um indivíduo. As formulações podem ser um pó e/ou granulados para suspensão, e após mistura com água, uma suspensão substancialmente uniforme é obtida. As formas farmacêuticas de formulações líquidas para administração oral podem ser suspensões aquosas selecionadas a partir do grupo incluindo, mas não se limitando a, dispersões farmaceuticamente aceitáveis aquosas orais, soluções, emulsões, elixires, géis, e xaropes. Ver, e.g., Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2ª
Ed., Pp. 754-757 (2002). Além das partículas do composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), as formas farmacêuticas líquidas podem conter aditivos, tais como: (a) agentes de desintegração; (B) agentes de dispersão; (c) agentes umectantes; (d) pelo menos um conservante, (e) agentes de aumento de viscosidade, (f) pelo menos um agente edulcorante, e (g) pelo menos um agente aromatizante.
Em algumas modalidades, as dispersões aquosas podem ainda incluir um inibidor cristalino.
As suspensões e dispersões aquosas no presente documento descritas podem permanecer em um estado homogêneo, conforme definido na The USP Pharmacists' Pharmacopeia (edição de 2005, capítulo 905), por pelo menos 4 horas.
A homogeneidade deve ser determinada por um método de amostragem consistente no que diz respeito a determinar a homogeneidade da composição inteira.
Em uma modalidade, uma suspensão aquosa pode ser ressuspendida em uma suspensão homogênea por agitação física com duração inferior a 1 minuto.
Em uma outra modalidade, uma suspensão aquosa pode ser ressuspendida em uma suspensão homogênea por agitação física com duração inferior a 45 segundos.
Em ainda outra modalidade, uma suspensão aquosa pode ser ressuspendida em uma suspensão homogênea por agitação física com duração inferior a 30 segundos.
Em ainda outra modalidade, não é necessária agitação para manter uma dispersão aquosa homogênea.
Exemplos de agentes de desintegração para uso nas suspensões aquosas e dispersões incluem, mas não estão limitados a, um amido, por exemplo, um amido natural tal como o amido de milho ou amido de batata, um amido pré- gelatinizado, tais como National 1551 ou Amijel®, ou amido glicolato de sódio, tais como Promogel® ou Explotab; uma celulose tal como um produto de madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada; um amido reticulado, tal como amido glicolato de sódio; um polímero reticulado tal como crospovidona; uma polivinilpirrolidona reticulada; alginato tal como o ácido algínico ou um sal do ácido algínico tal como alginato de sódio; uma argila tal como Veegum® HV (silicato de magnésio e alumínio); uma goma, tal como agar, guar, alfarroba, karaya, pectina, ou tragacanto; amido glicolato de sódio; bentonita; uma esponja natural; um tensoativo; uma resina tal como uma resina de troca catiônica; polpa de cítricos; lauril sulfato de sódio; lauril sulfato de sódio em combinação com amido; e semelhantes.
Em algumas modalidades, os agentes dispersantes adequados para as suspensões aquosas e as dispersões no presente documento descritas são do estado da técnica e incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecido como Plasdone®), e agentes de dispersão à base de carboidratos tais como, por exemplo, hidroxipropilcelulose e ésteres de hidroxipropilcelulose (por exemplo, HPC, HPC-SL, e HPC-L), hidroxipropilmetilcelulose e éteres de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, e HPMC K100M), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, estearato de hidroxipropilmetilcelulose acetato, celulose não cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (Plasdone®, por exemplo, S-630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)- fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxameros (por exemplo, Pluronics F68®, F88®, e F108®, que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamina 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). Em outras modalidades, o agente dispersante é selecionado de um grupo que não compreende um dos seguintes agentes: polímeros hidrófilos; eletrólitos; Tween® 60 ou 80; PEG; polivinilpirrolidona (PVP); éteres hidroxipropilcelulose e hidroxipropil celulose (por exemplo, HPC, HPC-SL, e HPC-L); hidroxipropilmetilcelulose e metilcelulose hidroxipropil éteres (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, K100M HPMC, e Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); carboximetilcelulose de sódio; metilcelulose; hidroxietilcelulose; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; estearato de hidroxipropilmetilcelulose acetato; celulose não cristalina; silicato de alumínio e magnésio; trietanolamina; álcool polivinílico (PVA); polímero de 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com o óxido de etileno e formaldeído; poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88®, e F108®, que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); ou poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecida como Poloxamina 908®). Os agentes umectantes adequados para as suspensões aquosas e as dispersões no presente documento descritas são do estado da técnica e incluem, mas não estão limitados a, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano (por exemplo, Tweens® comercialmente disponível tal como, por exemplo, Tween 20® e Tween 80 (ICI Specialty Chemicals)), e polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3350® e 1450®, e Carbopol 934® (Union Carbide)), ácido oleico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitano polioxietileno, monolaurato de polioxietileno sorbitano, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS, taurocolato de sódio, simeticona, fosfotidilcolina e semelhantes.
Os conservantes adequados para suspensões aquosas ou dispersões no presente documento descritas incluem, por exemplo, sorbato de potássio, parabenos (por exemplo, metilparabeno e propilparabeno), ácido benzóico e seus sais, outros ésteres do ácido parahidroxibenzóico, tais como butilparabeno, álcoois, tais como, álcool etílico ou álcool benzílico, compostos fenólicos, tais como fenol, ou compostos quaternários, tais como cloreto de benzalcônio.
Conservantes, como no presente documento usado, são incorporados na forma farmacêutica a uma concentração suficiente para inibir o crescimento microbiano.
Agentes de aumento da viscosidade adequados para as suspensões aquosas ou dispersões no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, metilcelulose, goma xantana, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, Plasdon® S-630, carbomero, álcool polivinílico, alginatos, acácia, quitosanas e suas combinações.
A concentração do agente de aumento da viscosidade irá depender do agente selecionado e da viscosidade desejada.
Os exemplos de agentes edulcorantes adequados para as suspensões aquosas ou dispersões no presente documento descritas incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme Bavária, baga, groselha preta, doce de manteiga, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, chiclete, cítrico, ponche de cítricos, creme de cítricos, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítricos fresco, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de frutas, gengibre, glicirretinato, glicirriza (alcaçuz) xarope, uva, toranja, mel, isomalte, limão, creme de limão, glirrizinato de monoamônio ® (MagnaSweet ), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de menta, baga mista, neo-hesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã-pimenta, creme de menta, ® Prosweet em pó, framboesa, cerveja, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de menta, morango, creme de morango,
stevia, sucralose, sacarose, sacarina sódica, sacarina, aspartame, acessulfame de potássio, manitol, talina, sucralose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti frutti, baunilha, noz, melancia, cereja selvagem, gaultéria, xilitol, ou qualquer combinação destes ingredientes flavorizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja- anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel- limão, lima-limão, limão e hortelã, mentol-eucalipto, laranja-creme, baunilha-hortelã, e suas misturas.
Em uma modalidade, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente edulcorante ou agente aromatizante em uma concentração que varia desde cerca de 0,001 % a cerca de 1,0 % do volume da dispersão aquosa.
Em uma outra modalidade, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente edulcorante ou agente aromatizante em uma concentração que varia desde cerca de 0,005 % a cerca de 0,5 % do volume da dispersão aquosa.
Em ainda outra modalidade, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente edulcorante ou agente aromatizante em uma concentração que varia desde cerca de 0,01 % a cerca de 1,0 % do volume da dispersão aquosa.
Adicionalmente aos aditivos mencionados acima, as formulações líquidas também podem incluir diluentes inertes habitualmente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes.
Os emulsionantes exemplificativos são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, dimetilformamida, lauril sulfato de sódio, doccusate de sódio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, óleos, tais como óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino, e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ou misturas destas substâncias, e semelhantes.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas no presente documento descritas podem ser sistemas de liberação de fármacos auto emulsionantes (SEDDS). As emulsões são dispersões de uma fase imiscível em outra, geralmente sob a forma de gotículas. Geralmente, as emulsões são criadas por dispersão mecânica vigorosa. SEDDS, em oposição às emulsões ou micro emulsões, formam emulsões espontaneamente quando adicionada a um excesso de água sem qualquer dispersão mecânica externa ou agitação. Uma vantagem da SEDDS é que somente uma mistura suave é necessária para distribuir as gotas por toda a solução. Além disso, a água ou a fase aquosa pode ser adicionada imediatamente antes da administração, o que assegura a estabilidade de um ingrediente ativo instável ou hidrofóbico. Assim, a SEDDS proporciona um sistema de entrega eficaz para a administração oral e parenteral de princípios ativos hidrófobos. SEDDS pode proporcionar a melhora da biodisponibilidade de ingredientes ativos hidrófobos. Métodos de produção de formas farmacêuticas auto emulsionantes são do estado da técnica e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, patentes americanas US. N°s.
5.858.401, 6.667.048, e 6.960.563, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência. Deve ser apreciado que existe uma sobreposição entre os aditivos acima listados usados nas dispersões aquosas ou suspensões no presente documento descritas, uma vez que um determinado aditivo é frequentemente classificado de forma diferente por diferentes profissionais da área, ou é usado para qualquer uma das várias funções diferentes. Assim, os aditivos acima listados devem ser tomados como meramente exemplificativos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formulações no presente documento descritas. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por um técnico no assunto, de acordo com as propriedades específicas desejadas. Formulações intranasais As formulações intranasais são conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, nas patentes americanas US. N°s.
4.476.116, 5.116.817 e 6.391.452, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência.
As formulações que incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), que são preparadas de acordo com estas e outras técnicas bem conhecidas na técnica são preparadas como soluções em solução salina, usando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou conhecidos na técnica de dispersão.
Veja, por exemplo, Ansel, H.
C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sexta Ed. (1995). De preferência, estas composições e formulações são preparadas com ingredientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis adequados.
Estes ingredientes são conhecidos dos peritos na preparação de formas farmacêuticas nasais e alguns destes podem ser encontrados em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21ª edição, 2005, uma referência padrão neste campo.
A escolha de veículos adequados é altamente dependente da natureza exata da forma farmacêutica nasal desejada, por exemplo, soluções, suspensões, pomadas, ou géis.
As formas farmacêuticas nasais contêm geralmente grandes quantidades de água além do ingrediente ativo.
Quantidades menores de outros ingredientes tais como ajustadores de pH, emulsionantes ou agentes dispersantes, conservantes, tensoativos, agentes gelificantes, ou outros agentes de tamponamento e estabilizantes e solubilizantes podem também estar presentes.
A forma farmacêutica nasal deve ser isotônica com secreções nasais.
Para administração por inalação, os compostos de qualquer uma das Fómulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), descritos no presente documento, podem estar em uma forma como um aerossol, um vapor ou um pó.
As composições farmacêuticas no presente documento descritas são convenientemente entregues na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de, tal como, a título de exemplo apenas, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó do composto no presente documento descrito e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido. Formulações Bucais As formulações bucais que incluem compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)- (Vh), ou (VIa)-(VIb), podem ser administradas usando uma variedade de formulações conhecidas na técnica. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não estão limitados às patentes americanas US. N°s. 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386, e
5.739.136, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência. Além disso, as formas farmacêuticas bucais no presente documento descritas podem ainda incluir um transportador biodegradável (hidrolisável) polimérico que serve também para fazer aderir a forma farmacêutica à mucosa bucal. A forma farmacêutica bucal é fabricada de modo a erodir gradualmente ao longo de um período de tempo predeterminado, em que a entrega do composto de qualquer uma das fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), é fornecida essencialmente inteiramente. A entrega do fármaco bucal, tal como será apreciada pelos técnicos no assunto, evita as desvantagens encontradas pela administração oral de fármacos, por exemplo, a absorção lenta, degradação do agente ativo por fluidos presentes no trato gastrointestinal e/ou inativação na primeira passagem no fígado. No que diz respeito ao transportador biodegradável (hidrolisável) polimérico, será apreciado que, virtualmente, qualquer tal transportador pode ser usado, desde que o perfil de liberação do fármaco desejado não seja comprometido, e o veículo seja compatível com o composto de qualquer uma das
Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), e quaisquer outros componentes que podem estar presentes na unidade de dosagem bucal. Geralmente, o veículo polimérico compreende polímeros hidrófilos solúveis em água (e que incham com a água) que aderem à superfície úmida da mucosa bucal. Exemplos de transportadores poliméricos úteis na presente invenção incluem polímeros de ácido acrílico e co, por exemplo, aqueles conhecidos como “carbômeros” (Carbopol®, que podem ser obtidos a partir de B.F. Goodrich, é um tal polímero). Outros componentes podem também ser incorporados nas formas farmacêuticas bucais no presente documento descritas incluem, mas não estão limitados a, desintegrantes, diluentes, ligantes, lubrificantes, flaavorizantes, corantes, conservantes, e semelhantes. Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, pastilhas, ou géis formulados de um modo convencional. Formulações transdérmicas As formulações transdérmicas no presente documento descritas podem ser administradas usando uma variedade de dispositivos que têm sido descritos na técnica. Por exemplo, tais dispositivos incluem, mas não estão limitados às patentes americanas US. Nºs. 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795,
3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995,
3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084,
4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299,
4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090,
6.923.983, 6.929.801 e 6.946.144, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência na sua totalidade. As formas farmacêuticas transdérmicas no presente documento descritas podem incorporar determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais na técnica. Em umas modalidades, as formulações transdérmicas no presente documento descritas incluem pelo menos três componentes: (1) uma formulação de um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-
(Vh), ou (VIa)-(VIb); (2) um intensificador de penetração; e (3) um adjuvante aquoso.
Além disso, as formulações transdérmicas podem incluir componentes adicionais, tais como, mas não limitados a, agentes gelificantes, bases de pomadas e cremes, e outros semelhantes.
Em algumas modalidades, a formulação transdérmica pode ainda incluir um material de suporte tecido ou não tecido para aumentar a absorção e impedir a remoção da formulação transdérmica a partir da pele.
Em outras modalidades, as formulações transdérmicas no presente documento descritas podem manter um estado saturado ou supersaturado para promover a difusão na pele.
As formulações adequadas para administração transdérmica dos compostos descritos no presente documento podem empregar dispositivos de liberação transdérmica e emplastros adesivos para administração transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo.
Tais emplastros podem ser construídos para administração contínua, pulsátil, ou a pedido de agentes farmacêuticos.
Ainda adicionalmente, a entrega transdérmica dos compostos descritos no presente documento pode ser realizada por meio de emplastros iontoforéticos e semelhantes.
Além disso, os sistemas transdérmicos podem proporcionar a entrega controlada dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb). A taxa de absorção pode ser retardada, usando membranas de controle da taxa ou por aprisionamento do composto dentro de uma matriz de polímero ou gel.
Por outro lado, os intensificadores de absorção podem ser usados para aumentar a absorção.
Um intensificador de absorção ou transportador pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele.
Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira controladora da taxa para entregar o composto à pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo à pele.
Formulações injetáveis As formulações que incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb), adequado para injeção intramuscular, subcutânea, ou injeção intravenosa podem incluir soluções aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos adequados aquosos e não aquosos, incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietileno glicol, glicerol, Cremophor e semelhantes), suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila.
A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerida no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
As formulações adequadas para injeção subcutânea, podem também conter aditivos tais como agentes conservantes, umectantes, emulsionantes e dispersantes.
A prevenção do crescimento de microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes.
Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes.
A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pelo uso de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Para injeções intravenosas, os compostos descritos no presente documento podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hank, solução de Ringer, ou tampão salino fisiológico.
Para administração transmucosa, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação.
Tais penetrantes são geralmente do estado da técnica.
Para outras injeções parenterais, as formulações adequadas podem incluir soluções aquosas ou não aquosas, de preferência com tampões ou excipientes fisiologicamente compatíveis.
Tais excipientes são geralmente do estado da técnica.
Injeções parentéricas podem envolver a injeção de bolus ou infusão contínua.
As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma farmacêutica unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado.
A composição farmacêutica no presente documento descrita pode estar em uma forma adequada para injeção parenteral como uma solução estéril de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.
As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água.
Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas.
Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas.
As suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrano.
Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirogênios, antes do uso.
Outras Formulações
Em certas modalidades, podem ser empregados sistemas de entrega para compostos farmacêuticos, tais como, por exemplo, lipossomas e emulsões.
Em certas modalidades, as composições no presente documento proporcionadas podem também incluir um polímero muco-adesivo, selecionado de entre, por exemplo, carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, policarbofil, ácido acrílico/acrilato de butila, alginato de sódio e dextrano . Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados por via tópica e podem ser formulados em uma variedade de composições para administração tópica, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bálsamos, bastões fármacosos, cremes ou pomadas.
Tais compostos farmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos descritos no presente documento podem também ser formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios em geléias ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG e semelhantes.
Em formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como, mas não se limitando a, uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos, eventualmente em combinação com a manteiga de cacau é inicialmente fundida.
Exemplos de métodos de dosagem e Regimes de Tratamento Os compostos descritos no presente documento podem ser usados na preparação de fármacos para a inibição de Btk ou um homólogo desta, ou para o tratamento de doenças ou condições que beneficiariam, pelo menos em parte, a partir da inibição de Btk ou um homólogo da mesma.
Além disso, um método para o tratamento de qualquer das doenças ou condições no presente documento descritas em um indivíduo necessitado de um tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de qualquer uma das Fórmulas (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)- (Vh), ou (VIa)-(VIb), no presente documento descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito indivíduo.
As composições contendo o(s) composto(s) no presente documento descritas podem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos.
Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parar parcialmente os sintomas da doença ou condição.
As quantidades eficazes para este uso dependerão da gravidade e do curso da doença ou condição, terapia anterior, o estado de saúde do paciente, peso, e resposta às fármacos, e do juízo do médico assistente.
Deve ser considerado bem dentro do estado da técnica para alguém como determinar tais quantidades terapeuticamente eficazes por experimentação de rotina (incluindo, mas não limitado a, um ensaio clínico de escalonamento de dose). Em aplicações profiláticas, composições contendo os compostos descritos no presente documento são administradas a um paciente suscetível a, ou de outro modo em risco de uma determinada doença, desordem ou condição.
Uma tal quantidade é definida como sendo uma “quantidade ou dose profilaticamente eficaz”. Neste uso, as quantidades exatas dependem também do estado do paciente de saúde, peso, e outros semelhantes.
Deve ser considerado bem dentro do estado da técnica estado da técnica para alguém como determinar tais quantidades profiláticamente eficazes por experimentação de rotina (por exemplo, um ensaio clínico de escalonamento de dose). Quando usado em um doente, as quantidades eficazes para este uso dependerão da gravidade e curso da doença,
distúrbio ou condição, terapia anterior, estado de saúde do paciente e a resposta aos fármacos, e o julgamento do médico assistente.
No caso de a condição do paciente não melhorar, ao critério do médico, a administração dos compostos pode ser administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo ao longo da duração da vida do paciente, a fim de melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
No caso de o estado do paciente não melhorar, ao critério do médico, a administração dos compostos pode ser administrado continuamente; alternativamente, a dose do fármaco a ser administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um determinado período de tempo (isto é, umas “férias de fármacos”). A duração das férias fármaco pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo, a título de exemplo apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, ou 365 dias.
A redução da dose durante umas férias dos fármacos pode ser de 10 %-100 %, incluindo, por meio apenas de exemplo, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, ou 100 %. Uma vez que a melhora das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada, se necessário.
Subsequentemente, a dose ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como em função dos sintomas, para um nível em que a doença, desordem ou condição melhorada seja mantida.
Os pacientes podem, contudo, requerer um tratamento intermitente em uma base de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas.
A quantidade de um dado agente que vai corresponder a uma tal quantidade vai variar dependendo de fatores tais como o composto particular, doença ou condição e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do indivíduo ou hospedeiro necessitado de tratamento, mas pode, no entanto, ser rotineiramente determinada de um modo conhecido na técnica de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico a ser administrado, a via de administração, a condição a ser tratada, e o indivíduo ou hospedeiro a ser tratado.
Em geral, contudo, as doses empregadas para o tratamento de seres humanos adultos estará tipicamente na faixa de 0,02-5000 mg por dia, ou cerca de 1-1500 mg por dia.
A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou durante um curto período de tempo) ou em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
A composição farmacêutica no presente documento descrita pode estar em formas farmacêuticas unitária adequadas para administração única de doses precisas.
Na forma farmacêutica unitária, a formulação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos.
A unidade de dosagem pode estar na forma de uma embalagem contendo quantidades discretas da formulação.
Exemplos não limitativos são comprimidos ou cápsulas embalados, e pós em frascos ou ampolas.
As composições em suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes de dose única para um único uso.
Alternativamente, os recipientes de dose múltipla para aberturas repetidas podem ser usadas, caso em que é típico para incluir um conservante na composição.
A título de exemplo apenas, as formulações para injeção parenteral podem ser apresentadas em forma de unidade de dosagem, que incluem, mas não se limita a ampolas, ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado.
As faixas precedentes são meramente sugestivas, já que o número de variáveis no que respeita a um regime de tratamento individual é grande, e incursões consideráveis a partir destes valores recomendados não são incomuns.
Tais doses podem ser alteradas dependendo de um número de variáveis, não se limitando à atividade do composto usado, a doença ou condição a ser tratado, o modo de administração, os requisitos únicos do indivíduo, a gravidade da doença ou condição sendo tratada, e o julgamento do médico.
A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não limitado a, a determinação da DL50 (a dose letal para 50 % da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A razão da dose entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão entre LD50 e ED50. Os compostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos.
Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura de células e estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em humanos.
A dosagem de tais compostos se situa preferencialmente dentro de uma faixa de concentração na circulação que inclui a ED50 com toxicidade mínima.
A dose pode variar dentro desta faixa dependendo da forma farmacêutica empregada e da via de administração usada.
Tratamentos de combinação As composições de inibidor de Btk reversíveis ou irreversíveis no presente documento descritas também podem ser usadas em combinação com outros reagentes terapêuticos bem conhecidos que são selecionados pelo seu valor terapêutico para a condição a ser tratada.
Em geral, as composições no presente documento descritas e, em modalidades em que a terapia de combinação é empregada, outros agentes não têm que ser administrados na mesma composição farmacêutica, e podem, por causa das diferentes características físicas e químicas, ter que ser administrados por vias diferentes.
A determinação do modo de administração e a conveniência de administração, quando possível, na mesma composição farmacêutica estão bem dentro do conhecimento do médico especialista.
A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos na técnica, e, em seguida, com base nos efeitos observados, a dose, modos de administração e os tempos de administração podem ser modificados pelo médico especialista.
Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível descritos no presente documento em combinação com outro agente terapêutico.
A título de exemplo apenas, se um dos efeitos adversos experimentados por um doente ao receber um dos compostos de inibidor de Btk reversíveis ou irreversíveis descritos no presente documento ser a náusea, em seguida, pode ser apropriado administrar um agente antináuseas em combinação com o agente terapêutico inicial.
Ou, apenas por meio de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos no presente documento pode ser aumentada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante pode ter um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o agente benefício terapêutico global para o paciente é melhorado). Ou, apenas por meio de exemplo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostos descritos no presente documento com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição a ser tratado, o benefício geral experimentado pelo paciente pode ser simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.
A escolha particular dos compostos usados irá depender do diagnóstico dos médicos assistentes e o seu julgamento do estado do paciente e o protocolo de tratamento apropriado.
Os compostos podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, ao mesmo tempo, essencialmente, ao mesmo tempo ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, distúrbio ou condição, da condição do paciente, e a escolha real dos compostos usados.
A determinação da ordem de administração, e o número de repetições da administração de cada agente terapêutico, durante um protocolo de tratamento, estão bem dentro do conhecimento do especialista médico, após a avaliação da doença a ser tratada e da condição do paciente.
É conhecido dos técnicos no assunto que as doses terapeuticamente eficazes podem variar quando os fármacos são usados em tratamento de combinações.
Os métodos para determinar experimentalmente as doses terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são descritas na literatura.
Por exemplo, o uso da dosagem metronômica, poer exemplo, proporcionando as doses mais baixas mais frequentemente, a fim de minimizar os efeitos adversos tóxicos, tem sido descrita extensivamente na literatura.
Tratamento de combinação inclui ainda tratamentos periódicos que iniciam e param em vários momentos para auxiliar com o cuidado clínico do paciente.
As terapias de combinação no presente documento descritas, as dosaes dos compostos coadministrados irão evidentemente variar dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou condição a ser tratada e assim por diante.
Além disso, quando coadministrado com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto no presente documento proporcionado pode ser administrado simultaneamente com o(s) agente(s) biologicamente ativo(s), ou em sequência.
Se administrado em sequência, o médico assistente decidirá sobre a sequência apropriada de administração da proteína em combinação com o(s) agente(s) biologicamente ativo(s). Em qualquer caso, os agentes terapêuticos múltiplos (um dos quais é um composto de Fórmula (IA), (I), (Ia), (II), (III), (IV), (Va)-(Vh), ou (VIa)-(VIb) no presente documento descrito) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente.
Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos de forma única, unificada,
ou em várias formas (apenas por meio de exemplo, quer como um comprimido único ou como dois comprimidos separados). Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em doses múltiplas, ou ambos podem ser dados como doses múltiplas.
Se não for simultânea, o intervalo entre as doses múltiplas pode variar de mais do que zero semanas a menos de quatro semanas.
Além disso, a combinação de métodos, composições e formulações não devem ser limitadas ao uso de apenas dois agentes; o uso de múltiplas combinações terapêuticas é também considerado.
Deve ser entendido que o regime de dosagem para tratar, prevenir, ou melhorar a(s) condição(ões) para o qual o alívio é procurdo, pode ser modificado de acordo com uma variedade de fatores.
Estes fatores incluem a desordem a qual o indivíduo sofre, bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo.
Assim, o regime de dosagem realmente empregado pode variar amplamente e, portanto pode se desviar dos regimes de dosagem no presente documento definidos.
Os agentes farmacêuticos que fazem a terapia de combinação no presente documento descrita podem ser uma forma combinada de dosagem ou em formas farmacêuticas separadas destinadas a administração substancialmente simultânea.
Os agentes farmacêuticos que fazem a terapia de combinação podem também ser administrados sequencialmente, com qualquer composto terapêutico a ser administrado por um regime que clame por administração em duas etapas.
O regime de administração de duas etapas podem exigir administração sequencial dos agentes ativos ou administração espaçada dos agentes ativos separados.
O período de tempo entre as múltiplas etapas de administração pode variar desde, de alguns minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, tais como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia vida no plasma e perfil cinético do agente farmacêutico.
A variação circadiana da concentração da molécula alvo pode também determinar o intervalo ótimo de dose.
Além disso, os compostos descritos no presente documento também podem ser usados em combinação com procedimentos que podem proporcionar benefício adicional ou sinérgico ao paciente.
Apenas a título de exemplo, os pacientes são esperados para encontrar o benefício terapêutico e/ou profilático nos métodos descritos no presente documento, em que a composição farmacêutica de um composto no presente documento descrito e/ou em combinações com outros agentes terapêuticos são combinados com os testes genéticos para determinar se o indivíduo é um portador de um gene mutante que é conhecido como sendo correlacionado com certas doenças ou condições.
Os compostos descritos no presente documento e as terapias de combinação podem ser administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o momento de administração da composição contendo um composto pode variar.
Assim, por exemplo, os compostos podem ser usados como um tratamento profilático e pode ser administrado continuamente a indivíduos com uma propensão para desenvolver condições ou doenças, a fim de evitar a ocorrência da doença ou condição.
Os compostos e composições podem ser administrados a um indivíduo durante ou logo que possível após o início dos sintomas.
A administração dos compostos pode ser iniciada nas primeiras 48 horas do aparecimento dos sintomas, dentro das primeiras 6 horas do aparecimento dos sintomas, ou dentro de 3 horas do aparecimento dos sintomas.
A administração inicial pode ser através de qualquer via prática, tal como, por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção de bolus, infusão ao longo de 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, emplastros transdérmicos, administração bucal, e semelhante, ou combinação das mesmas.
Um composto deve ser administrado logo que possível após o aparecimento de uma doença ou condição ser detectada ou suspeita, e durante um período de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, entre cerca de 1 mês a cerca de 3 meses.
A duração do tratamento pode variar para cada indivíduo, e a duração pode ser determinada usando os critérios conhecidos.
Por exemplo, o composto ou uma formulação contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, entre cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, ou entre cerca de 1 mês a cerca de 3 anos.
Agentes Terapêuticos exemplares para uso em combinação com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível Sempre que o indivíduo sofra de ou em risco de sofrer de uma doença autoimune, uma doença inflamatória, ou uma doença alergica, um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível pode ser usado com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos em qualquer combinação: imunossupressores (por exemplo, tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato, ou FTY720), glicocorticoides (por exemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), fármacos não esteroides antinflamatórios (por exemplo, salicilatos, ácidos arilalcanoicos, 2 ácidos arilpropiônicos, ácidos N- arilantranilicos, oxicamos, coxibes, ou sulfonanilidas), inibidores específicos de Cox-2 (por exemplo, valdecoxib, celecoxib, ou rofecoxib), leflunomida, tioglicose de ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação ao TNF-α (por exemplo, infliximab, etanercept, ou adalimumab), abatacept, anakinra, interferon-β, interferon-γ, interleucina -2, vacinas contra alergia, anti-histamínicos, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina, ou anticolinérgicos.
Sempre que o indivíduo sofra de ou em risco de sofrer de um distúrbio proliferativo de células B (por exemplo, mieloma de células plasmáticas), o indivíduo pode ser tratado com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer.
Em algumas modalidades, um ou mais dos agentes anticâncer são agentes pró-apoptóticos.
Exemplos de agentes anticâncer incluem, mas não estão limitados a, qualquer um dos seguintes: gossifol, genasense, polifenol E, clorofusina, todos os ácidos trans-retinóico (ATRA), briostatina, fator de necrose tumoral relacionado com o lingante indutor de apoptose (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, todos os ácidos trans retinóicos, doxorrubicina, vincristina, etoposideo, gemcitabina, imatinib (Gleevec®), geldanamicina, 17-N- alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, ou PD184352, Taxol®, também referido como “paclitaxel”, que é um fármaco anticâncer bem conhecido que atua melhorando e estabilizando a formação de microtúbulos, e análogos do ® ® Taxol , tais como o Taxotere . Os compostos que têm o esqueleto báscio do taxano como uma característica estrutural básica comum, também têm demonstrado ter a capacidade de reter as células nas fases G2-M devido aos microtúbulos estabilizados e podem ser úteis para o tratamento do câncer em combinação com os compostos descritos no presente documento.
Outros exemplos de agentes anticâncer para uso em combinação com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível incluem inibidores de sinalização da proteína quinase mitogênio ativada, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43- 9006, wortmanina ou LY294002; inibidores da Syk; inibidores da mTOR; e anticorpos (por exemplo, rituxan). Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível incluem adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa;
nitrogêniomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; estramustina fosfato de sódio; etanidazol; etoposideo; fosfato de etoposideo; etoprina; cloridrato fadrozol; fazarabina; fenretinide; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rlL2), interferon alfa-2a; interferon alfa- 2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-l a; interferon faixa-l b; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolide; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina;
perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotídeo; verteporfin; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina.
Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível incluem: 20-epi-1, 25-di-hidroxivitamina D3; 5- etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicin; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; anti-dorsalizante proteína-1 morfogenética; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotideos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara- CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III;
balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílestaurosporina; derivados de beta lactama; beta- aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida- amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da caseína-quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos do clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogos da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados da criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citoestatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro- 5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolassetrom; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristeride; estramustina análogo; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposideo; exemestano; fadrozola; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestana; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores da gelatinase; gemcitabina; inibidores da glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator-1 de crescimento semelhante à insulina; agonistas do interferon; interferons; interleucinas; iobenguane; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazole; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; caalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator inibidor da leucemia; interferon alfa de leucócito; leuprolida + estrogênio + progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores da matrilisina; inibidores da metaloproteinase da matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cadeia dupla; mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafida; saporina fator de crescimento de mitotoxina fibroblastos; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil-lípido A + parede celular sk de miobactéria; mopidamol; inibidor de múltiplos genes de resistência a fármacos; terapia baseada em supressores de tumores múltiplo 1; agente mostarda anticancerígeno; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N- acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; benzilguanina-O6; octreotida; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrom; ondansetrom; oracina; indutor de citocinas orais; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; pamidronato dissódico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosana sódica; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; plasminogênio inibidor do ativador; complexo de platina; compostos de platina; complexo platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imunológico baseado na proteína-A; inibidor da protea-quinase C; inibidores da proteína-quinase C, microalga; proteína inibidora da tirosina-fosfatase; inibidores da fosforilase do nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado da hemoglobina piridoxilada polioxietilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras proteína farnesil-transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; rênio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos da Sdi 1; semustina; inibidor derivado da senescência 1; oligonucleotídeos sentido; inibidores da transdução de sinal; moduladores da transdução do sinal; proteína de cadeia única de ligação ao antigênio; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células-tronco; inibidores da divisão de células- tronco; estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina; antagonista super-ativo do peptídeo intestinal vasoativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapiriloo; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido;
tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; miméticos da trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireoide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator totipotente de células-tronco; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropissetrom; turosterida; inibidores de tirosina-cinase; tirfostinas; inibidores da UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado de seio urogenital; antagonistas do receptor de urocinase; vapreotídeo; variolina B; sistema de vetor, terapia de genes de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina estimalamer.
No entanto, outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais, ou hormônioss, por exemplo, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas não estão limitados aos análogos do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina). Exemplos de produtos naturais úteis em combinação com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível incluem, mas não estão limitados aos vinca alcaloides (por exemplo, vinblastina, vincristina), as epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposideo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), ou modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferon alfa).
Exemplos de agentes de alquilação que podem ser empregados em combinação um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível incluem, mas não estão limitados a, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, meifalan, etc.), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, busulfan), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas não estão limitados aos análogos do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxouridina, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina.
Exemplos de hormônios e antagonistas úteis em combinação com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível incluem, mas não estão limitados a, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, diethlystilbestrol, etinilestradiol), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno), androgênios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), anti-androgênios (por exemplo, a flutamida), análogo do hormônio de liberação da gonadotropina (por exemplo, leuprolida). Outros agentes que podem ser usados nos métodos e composições no presente documento descritas para o tratamento ou prevenção de câncer incluem complexos de coordenação da platina (por exemplo, cisplatina, carboblatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivados da metil-hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressores adrenocorticais (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida). Os exemplos de agentes anti-câncer que atuam em células nas fases G2-M devido aos microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto de inibidor de
Btk reversível ou irreversível incluem, sem limitação, os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: erbulozol (também conhecido como R-55104), dolastatina 10 (também conhecido como DLS-10 e NSC-376128), isetionato de Mivobulin (também conhecido como CI-980), vincristina, NSC-639829, discodermolida (também conhecida como NVP-XX-a-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E- 7010), Altorirtinas (tais como Altorirtina A e Altorirtina C), espongistatinas (tais como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 e espongistatina 9), cloridrato de cemadotina (também conhecido como FR-103793 e NSC-D-669356), epotilonas (tal como epotilona A, epotilona B, epotilona C (também conhecida como desoxiepotilona A ou dEpoA), epotilona D (também referida como KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), epotilona E, epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecida como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (também conhecida como desoxiepotilona F e dEpoF), 26- fluoroepotilona), auristatina PE (também conhecida como NSC- 654663), Soblidotina (também conhecida como TZT-1027), LS- 4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia de Ciências da Hungria), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM- 97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecido como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina
(também conhecida como NSC-106969), T-138067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138,067 e TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, também conhecido como DDE-261 e WHI-261), H10 (Universidade do Estado do Kansas), H16 (Universidade do Estado do Kansas), Oncocidina A1 (também conhecido como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Escola de Medicina de Mt.
Sinai, também conhecido como MF-569), Narcosina (também conhecido como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-Baabu (Cytoskeleton/Escola de Medicina de Mt.
Sinai, também conhecido como MF-191), TMPN (Universodade do Estado do Arizona), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, lnanocina (também conhecido como NSC-698666), 3- lAABE (citoesqueleto/Escola de Medicina de Mt.
Sinai), A- 204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, também conhecido como T- 900607), RPR- 115781 (Aventis), eleuterobinas (tais como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, lsoeleuterobina A, e Z-eleuterobina), Caribaeosídeo, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-fenil-histina (também conhecido como NSCL- 96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, igualmente conhecido como D- 81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D- 82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de resverastatina, BPR-OY-007 (Institutos Nacionais de pesquisa em Saúde) e SSR-250411 (Sanofi). Sempre que o indivíduo sofra de ou em risco de sofrer de uma desordem tromboembólica (por exemplo, acidente vascular cerebral), o indivíduo pode ser tratado com um composto de inibidor de Btk reversível ou irreversível em qualquer combinação com um ou mais outros agentes antitromboembólicos.
Exemplos de agentes antitromboembólicos incluem, mas não estão limitados de qualquer dos seguintes: agentes trombolíticos (por exemplo, alteplase anistreplase, estreptoquinase, uroquinase ou ativador do plasminogênio tecidual), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatran (por exemplo, etexilato de dabigatran), inibidores de fator Xa (por exemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX- 9065a, otamixaban, LY517717, ou YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran, ou BIBR 1048. Kits/Artigos de Produção Também são descritos no presente documento kits e artigos de produção para uso nas aplicações terapêuticas no presente documento descritas.
Tais kits podem incluir um carreador, embalagem ou recipiente que é compartimentado para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e similares, cada um dos recipientes, incluindo um dos elementos separados a ser usado em um método no presente documento descrito.
Os recipientes adequados incluem, por exemplo, tubos, garrafas, frascos, seringas, e tubos de ensaio.
Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.
Os artigos de produção no presente documento fornecidos contêm materiais de embalagem.
Os materiais de embalagem para uso em embalagens de produtos farmacêuticos são bem conhecidos dos técnicos no assunto.
Ver, por exemplo, Patentes US Nº 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, mas não estão limitados a, embalagens blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas, e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento pretendido.
Uma grande variedade de formulações dos compostos e composições proporcionados são no presente documento contemplados como uma variedade de tratamentos para qualquer doença, distúrbio ou condição que possa se beneficiar da inibição de Btk, ou em que a Btk é um mediador ou contribuinte para os sintomas ou causa.
Por exemplo, o(s) recipiente(s) pode incluir um ou mais compostos descritos no presente documento, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente como no presente documento divulgado.
O(s) recipiente(s), opcionalmente, tem uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco possuindo uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits compreendendo opcionalmente um composto com uma descrição de identificação ou etiqueta ou instruções relativas ao seu uso nos métodos descritos no presente documento.
Um kit tipicamente pode incluir um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto no presente documento descrito.
Exemplos não limitativos de tais materiais incluem, mas não se limitam a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; carreadores, embalagem, recipiente, frasco e/ou etiqueta de listagem do conteúdo dos tubos e/ou instruções de uso, e bulas com instruções de uso.
Um conjunto de instruções também irá tipicamente ser incluído.
Uma etiqueta pode estar colocada ou associada ao recipiente.
Uma etiqueta pode ser colocada em um recipiente quando as letras, números ou outros caracteres que formam a etiqueta estão ligados, moldados ou gravados no próprio recipiente; uma etiqueta pode estar associada a um recipiente quando ela está presente em um receptáculo ou suporte, que também envolve o recipiente, por exemplo, como uma bula.
Uma etiqueta pode ser usada para indicar que os conteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica.
O marcador também pode indicar instruções para uso dos conteúdos, tal como nos métodos descritos neste documento.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas farmacêuticas unitárias, contendo um composto no presente documento proporcionado.
A embalagem, por exemplo, contém folha metálica ou plástica, tal como uma embalagem blister.
A embalagem ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhada por instruções para administração.
O embalagem ou dispensador também pode ser acompanhada com um aviso associado com o recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a produção, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso esse que é o reflexo da aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária.
Tal notificação, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pelo Food and Drug Administration norte-americano para fármacos prescritos, ou a bula do produto aprovado.
As composições contendo um composto no presente documento proporcionado formulado em um veículo farmacêutico compatível podem também ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
Exemplos Os seguintes exemplos específicos e não limitantes são para serem interpretados como meramente ilustrativos, e não limitam a presente revelação de nenhuma maneira.
Sem mais delongas, acredita-se que um técnico no assunto possa, com base na descrição no presente documento, utilizar a presente revelação na sua extensão mais completa.
Todas as publicações citadas no presente documento são pelo presente documento incorporadas por referência na sua totalidade.
Onde referência é feita a uma URL ou outro tal identificador ou endereço, é entendido que tais identificadores podem mudar e a informação particular sobre a internet pode ir e vir, mas uma informação equivalente pode ser encontrada buscando na internet.
Referência à mesma evidencia a disponibilidade e disseminação pública de tal informação.
Exemplo 1: Síntese de (E)-4-(6-amino-9-(3-(4-(dimetilamino)- N-metilbut-2-enamido)fenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)- N-(piridin-2-il)benzamida (6)
NH O
O O O HN MeO2 C O Cl O NH NH2 3
O
N N N N N + N NH2
S S 1 2
O O O O O O NH NH2 NH NH2 NH NH2
O HO N N N N N N N N N O N N N N
O O HN HN NH 2 4 5 6
O O A 5-cloro-3-(metiltio)-1,2,4-triazina-6-carboxilato de etila (1) (350 mg, 1,50 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado 4-aminobenzoato de metila (340 mg, 2,25 mmol) e então diisopropiletilamina (DIEA, 0,39 ml, 2,25 mmol). A mistura foi agitada a TA por 3 h. À mistura foi então adicionada amônia (solução a 7,0 N em metanol, 30 ml). A mistura foi agitada durante a noite. O sólido foi isolado por meio de filtração, lavado com uma quantidade mínima de acetonitrila fria e então lavado com hexano. O sólido foi seco em um forno a vácuo para propiciar 4-(6-carbamoil-3- (metiltio)-1,2,4-triazin-5-ilamino)benzoato de metila (2) (348 mg, 73 % de rendimento) em alta pureza. A uma solução de 2 (200 mg, 0,62 mmol) em NMP (10 ml) foi adicionado mCPBA (77 % de potência, 420 mg, 1,86 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 h. À mistura foi adicionado DIEA (0,52 ml, 3,00 mmol) e (R)-(3-BOC-amino)piperidina (3) (240 mg, 1,20 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 90 min. A mistura foi resfriada, diluída com 200 ml de EtOAc, lavada com NaOH a 1 N e salmoura, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 30 % de EtOAc em DCM para produzir 4-(3-(3-
(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-6-carbamoil-1,2,4- triazin-5-ilamino)benzoato de (R)-metila (4) em rendimento quantitativo.
A uma solução de 4 em MeOH (10 ml), água (10 ml) e THF (40 ml) a TA foi adicionado hidrato de LiOH (126 mg, 3,0 mmol). A mistura foi agitada durante a noite.
A mistura foi concentrada a vácuo, acidificada com HCl (até pH ~2), e extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos e concentrados a vácuo até a secura para produzir ácido (R)-4-(3-(3-(terc- butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-6-carbamoil-1,2,4- triazin-5-ilamino) benzoico (5) em rendimento quantitativo.
O composto 5 (90 mg, 0,20 mmol) foi misturado com morfolina (53 µL, 0,60 mmol) em DMF (5 ml). À mistura foram adicionados DIEA (105 µL, 0,60 mmol) e PyBOP (312 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada por 5 min, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com salmoura x2, seca, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 50 a 100 % de EtOAc em hexano para isolar 1-(6-carbamoil-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3- il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila em rendimento quantitativo. 1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila foi tratado com DCM (10 ml) e TFA (3 ml) por 1 h a TA.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura.
O resíduo foi submetido a HPLC prep de fase reversa para isolar a (R)-3-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (6) como HCl sal.
MS encontrada para C20H26N8O3 como (M+H)+ 427,1, (M-H)- 425,2. UV: λ = 270 nm.
Exemplo 2: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (7)
O
O O N H2 N NH NH 2 O
NH N N N O N N O N N N
N 6 NH2 7
HN
O A uma solução de sal de HCl de 6 (46 mg, 0,10 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado DIEA (70 µL, 0,40 mmol) e então cloreto de 4-terc-butilbenzoila (39 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada a TA por 45 min, extinta com TFA (0,1 ml), diluída com água (2 ml), e submetida a HPLC prep de fase reversa para propiciar (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (7) (27 mg) como sal de HCl. MS encontrada para C31H38N8O4 como (M+H)+ 587,2, (M-H)- 585,4. UV: λ = 273 nm. Exemplo 3: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc-butil-N- metilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (11)
O O NH NH 2
N
N N H 2N O O N
O N N N N O O O N N N
O O H 8 9 10 11 A uma solução de 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (8) (6,27 g, 33,5 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado DIEA (8,75 ml, 50,3 mmol) e então cloreto de 4- terc-butilbenzoila (8,0 ml, 43,6 mmol) de um modo gota a gota. A mistura foi agitada por 3 h a TA, diluída com DCM, lavada com NaOH a 1 N, seca, e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 10 % de EtOAc em DCM para dar 3-(4-terc-butilbenzamido)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (11,0 g, 91 %). A uma solução de 3-(4-terc-butilbenzamido)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (850 mg, 2,36 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 190 mg, 4,72 mmol). A mistura foi agitada a TA por 10 min e então iodometano (0,44 ml, 7,08 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada a TA por 1 h, e diluída com 150 ml de EtOAc.
A mistura foi lavada com água x2, seca, e concentrada.
O resíduo foi submetido a coluna flash com 0 a 3 % de MeOH em DCM para propiciar 3-(4-terc- butil-N-metilbenzamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (9) em rendimento quantitativo.
Foi tratado com 15 ml de HCl a 4 N em dioxano a TA por 1 h.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura para propiciar sal de HCl de (R)-4-terc-butil-N-metil-N-(piperidin-3-il)benzamida (10) em rendimento quantitativo.
A uma solução de 3-(metiltio)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (75 mg, 0,20 mmol) em NMP (5 ml) foi adicionado mCPBA (77 % de potência, 150 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 h para produzir uma mistura de sulfona correspondente e sulfóxido.
À mistura foi adicionado DIEA (0,35 ml, 2,00 mmol) e 10 (125 mg, 0,40 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 90 min.
A mistura foi resfriada, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com NaOH a 1 N e salmoura, seca, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 5 % de MeOH em DCM e purificado posteriormente usando HPLC preparativa de fase reversa para produzir o composto do título (11) como sal de HCl (100 mg). MS + - encontrada para C32H40N8O4 como (M+H) 601,3, (M-H) 599,3. UV: λ = 277 nm.
Exemplo 4: Síntese de (R)-3-(3-(4-metilbenzamido)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (12)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 12 A uma solução de sal de HCl de 6 (90 mg, 0,19 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado DIEA (135 µL, 0,76 mmol) e então cloreto de p-toluoila (50 µL, 0,38 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água, seca, e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 7 % de MeOH em DCM para isolar o composto do título (12) (61 mg). MS encontrada para C28H32N8O4 como (M+H)+ 545,2, (M-H)- 543,2. UV: λ = 272 nm. Exemplo 5: Síntese de (R)-3-(3-benzamidopiperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (13)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 13 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-benzamidopiperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (13) foi preparada usando cloreto de benzoila. MS encontrada para + - C27H30N8O4 como (M+H) 531,1, (M-H) 529,3. UV: λ = 274 nm. Exemplo 6: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(4- (trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-
carboxamida (14)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 14 CF3 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(4- (trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (14) foi preparada usando cloreto de 3- trifluorometilbenzoila. MS encontrada para C28H29F3N8O4 como (M+H)+ 599,1, (M-H)- 597,2. UV: λ = 275 nm. Exemplo 7: Síntese de (R)-3-(3-(4-cianobenzamido)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (15)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 15
CN De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-cianobenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (15) foi preparada usando cloreto de 4-cianobenzoila. MS encontrada para C28H29N9O4 como (M+H)+ 556,2, (M-H)- 554,3. UV: λ = 272 nm. Exemplo 8: Síntese de (R)-3-(3-(4-clorobenzamido)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-
carboxamida (16)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 16 Cl De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-clorobenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (16) foi preparada usando cloreto de 4-clorobenzoila. MS encontrada para C27H29ClN8O4 como (M+H)+ 565,1 (padrão de cloro), (M-H)- 563,2 (padrão de cloro). UV: λ = 272 nm. Exemplo 9: Síntese de (R)-3-(3-(4-fluorobenzamido)piperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (17)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 17
F De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-fluorobenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (17) foi preparada usando cloreto de 4-fluoro benzoila. MS encontrada para C27H29FN8O4 como (M+H)+ 549,2, (M-H)- 547,3. UV: λ = 274 nm. Exemplo 10: Síntese de (R)-3-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-
6-carboxamida (18)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 18
O A uma solução de 6 (65 mg, 0,14 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado ácido p-anísico (43 mg, 0,28 mmol), DIEA (200 µL, 1,12 mmol) e então PyBOP (150 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 h, acidificada com TFA (0,3 ml), diluída com água (2 ml), e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (18) (55 mg) como sal de HCl. MS encontrada para C28H32N8O5 como (M+H)+ 561,2, (M-H)- 559,3. UV: λ = 261 nm. Exemplo 11: Síntese de (R)-3-(3-(4- ciclopropilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (19)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 19 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(4-ciclopropilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (19) foi preparada usando ácido 4- ciclopropilbenzoico. MS encontrada para C30H34N8O4 como (M+H)+
571,2, (M-H)- 569,3. UV: λ = 260 nm. Exemplo 12: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(picolinamido)piperidin-1-il)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (20)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 20 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3- (picolinamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (20) foi preparada usando ácido picolínico. MS encontrada C26H29N9O4 como (M+H)+ 532,2, (M-H)- 530,3. UV: λ = 269 nm. Exemplo 13: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(nicotinamido)piperidin-1-il)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (21)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 21
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3- (nicotinamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (21) foi preparada usando ácido nicotínico. MS encontrada C26H29N9O4 como (M+H)+ 532,1, (M-H)- 530,3. UV: λ = 269 nm. Exemplo 14: Síntese de (R)-3-(3-(isonicotinamido)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-
carboxamida (22)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 22
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(isonicotinamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (22) foi preparada usando ácido isonicotínico. MS encontrada C26H29N9O4 como (M+H)+ 532,2, (M-H)- 530,3. UV: λ = 270 nm. Exemplo 15: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(pirimidina-2- carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (23)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 23 N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(pirimidina- 2-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (23) foi preparada usando pirimidina-2-carboxílico ácido. MS encontrada C25H28N10O4 como (M+H)+ 533,2, (M-H)- 531,2. UV: λ = 271 nm. Exemplo 16: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)tiazol-2-carboxamida (24)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 24
S
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)tiazol-2-carboxamida (24) foi preparada usando ácido tiazol-2-carboxílico. MS + - encontrada C24H27N9O4S como (M+H) 538,2, (M-H) 536,2. UV: λ = 275 nm. Exemplo 17: Síntese de (R)-3-(3-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (25)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 25
S Cl De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (25) foi preparada usando ácido 5-clorotiofeno-2- carboxílico. MS encontrada C25H27ClN8O4S como (M+H)+ 570,1, (M- H)- 569,2. UV: λ = 278 nm. Exemplo 18: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)quinolina-3-carboxamida (26)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 26
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)quinolina-3-carboxamida (26) foi preparado usando ácido quinolina-3-carboxílico. MS encontrada C30H31N9O4 como (M+H)+ 582,2, (M-H)- 580,3. UV: λ = 277 nm. Exemplo 19: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (27)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 27
N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida (27) foi preparada usando ácido imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico. MS encontrada C28H30N10O4 como (M+H)+ 571,2, (M-H)- 569,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 20: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxamida (28)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 28
N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxamida (28) foi preparada usando ácido imidazo[1,2- a]piridina-7-carboxílico. MS encontrada C28H30N10O4 como (M+H)+ 571,2, (M-H)- 569,3. UV: λ = 281 nm. Exemplo 21: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-propionamidopiperidin-1-il)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (29)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 29 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3- propionamidopiperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (29) foi preparada usando cloreto de propionila. MS encontrada para C23H30N8O4 como (M+H)+ 483,1, (M-H)- 481,2. UV: λ = 275 nm. Exemplo 22: Síntese de (R)-3-(3-acrilamidopiperidin-1-il)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (30)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 30 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-acrilamidopiperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (30) foi preparada usando cloreto de acriloila. MS encontrada para C23H28N8O4 como (M+H)+ 481,1, (M-H)- 479,3. UV: λ = 274 nm. Exemplo 23: Síntese de (R)-3-(3-but-2-inamidopiperidin-1-il)- 5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (31)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 31 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-but-2-inamidopiperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (31) foi preparada usando ácido but-2-inoico. MS encontrada C24H28N8O4 como (M+H)+ 493,1, (M-H)- 491,2. UV: λ = 274 nm. Exemplo 24: Síntese de (R)-3-(3-isobutiramidopiperidin-1-il)- 5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (32)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 32 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-isobutiramidopiperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (32) foi preparada usando cloreto de isobutirila. MS encontrada para C24H32N8O4 como (M+H)+ 497,2, (M-H)- 495,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 25: Síntese de (R)-3-(3- (ciclopropanocarboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (33)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 33 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(ciclopropanocarboxamido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (33) foi preparada usando cloreto de ciclopropanocarbonila. MS encontrada para C24H30N8O4 como (M+H)+ 495,1, (M-H)- 493,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 26: Síntese de (R)-3-(3- (ciclobutanocarboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (34)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 34 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(ciclobutanocarboxamido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (34) foi preparado usando ácido ciclobutanocarboxílico. MS encontrada para C25H32N8O4 como + - (M+H) 509,1, (M-H) 507,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 27: Síntese de (R)-3-(3-(2-cianoacetamido)piperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (35)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 35
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(2-cianoacetamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (35) foi preparada usando ácido 2-cianoacético. MS encontrada para + - C23H27N9O4 como (M+H) 494,1, (M-H) 492,2. UV: λ = 275 nm. Exemplo 28: Síntese de (R)-3-(3-(1- cianociclopropanocarboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (36)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 36
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(1-cianociclopropanocarboxamido)piperidin-1-il)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (36) foi preparada usando ácido 1- cianociclopropanocarboxílico. MS encontrada para C25H29N9O4 + - como (M+H) 520,2, (M-H) 518,2. UV: λ = 276 nm. Exemplo 29: Síntese de (R)-3-(3- (ciclopentanocarboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (37)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 37 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(ciclopentanocarboxamido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (37) foi preparada usando cloreto de ciclopentanocarbonila. MS encontrada para C26H34N8O4 como + - (M+H) 523,2, (M-H) 521,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 30: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4- carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (38)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 38
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(tetrahidro- 2H-piran-4-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (38) foi preparada usando ácido tetrahidro-2H- piran-4-carboxílico. MS encontrada para C26H34N8O5 como (M+H)+ 539,2, (M-H)- 537,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 31: Síntese de (R)-3-(3-(1-metilpiperidina-4- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (39)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 39
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(tetrahidro- 2H-piran-4-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (39) foi preparada usando ácido 1- metilpiperidina-4-carboxílico. MS encontrada para C27H37N9O4 como (M+H)+ 552,2, (M-H)- 550,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 32: Síntese de (R)-3-(3-(1-ciclopropilpiperidina-4- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (40)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 40
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(1-ciclopropilpiperidina-4-carboxamido)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (40) foi preparada usando ácido 1- ciclopropilpiperidina-4-carboxílico. MS encontrada para C29H39N9O4 como (M+H)+ 578,2, (M-H)- 576,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 33: Síntese de (R)-3-(3-(1-ciclopentilpiperidina-4- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (41)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 41
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(1-ciclopentilpiperidina-4-carboxamido)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (41) foi preparada usando ácido 1- ciclopentilpiperidina-4-carboxílico. MS encontrada para C31H43N9O4 como (M+H)+ 606,3, (M-H)- 604,4. UV: λ = 276 nm. Exemplo 34: Síntese de (R)-3-(3-(1-acetilpiperidina-4-
carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (42)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN NH 2 6 42
N
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(1-acetilpiperidina-4-carboxamido)piperidin-1-il)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (42) foi preparada usando ácido 1- acetilpiperidina-4-carboxílico. MS encontrada para C28H37N9O5 como (M+H)+ 580,2, (M-H)- 578,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 35: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(pirrolidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (43)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN NH 2 N 6 43 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(pirrolidina- 1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (43) foi preparada usando cloreto de 1-pirrolidinacarbonila. MS encontrada para C25H33N9O4 como (M+H)+ 524,2, (M-H)- 522,3. UV: λ = 275 nm.
Exemplo 36: Síntese de (R)-3-(3-(1-acetilpiperidina-4- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (44)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN NH 2 N 6 44 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(1-acetilpiperidina-4-carboxamido)piperidin-1-il)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (44) foi preparada usando cloreto de 1- piperidinacarbonila. MS encontrada para C26H35N9O4 como (M+H)+ 538,2, (M-H)- 536,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 37: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)- 1,4'-bipiperidina-1'-carboxamida (45)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN NH 2 N 6 45
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-1,4'-bipiperidina-1'- carboxamida (45) foi preparada usando cloreto de 4-
piperidinopiperidina-1-carbonila. MS encontrada para C31H44N10O4 como (M+H)+ 621,2, (M-H)- 619,4. UV: λ = 277 nm. Exemplo 38: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)morfolina-4-carboxamida (46)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN NH 2 N 6 46
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)morfolina-4-carboxamida (46) foi preparada usando cloreto de morfolina-4-carbonila. MS encontrada para C25H33N9O5 como (M+H)+ 540,2, (M-H)- 538,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 39: Síntese de (R)-3-(3-(3-metil-3- fenilureido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (47)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN NH 2 N 6 47 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(3-metil-3-fenilureido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (47) foi preparada usando cloreto de N-metil-N- fenilcarbamoila. MS encontrada para C28H33N9O4 como (M+H)+ 560,2, (M-H)- 558,3. UV: λ = 279 nm.
Exemplo 40: Síntese de (R)-3-(3- (ciclopropanosulfonamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (48)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN S O NH 2 6 48 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(ciclopropanosulfonamido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (48) foi preparada usando cloreto de ciclopropanosulfonila. MS encontrada para C23H30N8O5S como (M+H)+ 519,1, (M-H)- 517,2. UV: λ = 275 nm. Exemplo 41: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(fenilsulfonamido)piperidin-1-il)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (49)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
HN S O NH 2 6 49 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3- (fenilsulfonamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (49) foi preparada usando cloreto de benzenossulfonila. MS encontrada para C26H30N8O5S como (M+H)+ 567,1, (M-H)- 565,2. UV: λ = 273 nm. Exemplo 42: Síntese de (R)-3-(3-(isopropilamino)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-
carboxamida (50)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N
HN NH 2 6 50 A uma solução de sal de HCl de (R)-3-(3-aminopiperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) e dioxano (10 ml) foi adicionado DIEA (0,18 ml, 1,05 mmol) e então acetona (0,31 ml, 4,2 mmol). A mistura foi agitada por 3 h a TA. À mistura foi adicionado HOAc (0,12 ml, 2,1 mmol) e então NaBH(OAc)3 (223 mg, 1,05 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite e então água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi concentrada a vácuo e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para propiciar o composto do título como sal de HCl (50) (17 mg). MS encontrada para C23H32N8O3 como (M+H)+ 469,2, (M-H)- 467,3. UV: λ = 268 nm.
Exemplo 43: Síntese de (R)-3-(3-(ciclopentilamino)piperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (51)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N
HN NH 2 6 51 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 42, (R)-3-(3-(ciclopentilamino)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4-
carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (51) foi preparada usando ciclopentanona. MS encontrada para C25H34N8O3 como (M+H)+ 495,2, (M-H)- 493,3. UV: λ = 270 nm. Exemplo 44: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (52)
O O O O NH NH 2 NH NH 2 N
N N N N N O N O N N N O
N NH 2 6 52 A uma solução de sal de HCl de (R)-3-(3-aminopiperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (6) (90 mg, 0,19 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado DIEA (0,27 ml, 1,52 mmol) e então cloreto de 3- bromopropanoila (108 mg, 0,58 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 h e então a 60 °C por 1 h. A mistura foi resfriada até a TA, diluída com EtOAc, lavada com água e concentrada a vácuo para propiciar (R)-3-(3-(4-clorobutanamido)piperidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida bruta. A uma solução de (R)-3-(3-(4- clorobutanamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 30 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 h. A mistura foi diluída com água, acidificada com TFA, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (52) como sal de HCl (31 mg). MS encontrada para C24H30N8O4 como (M+H)+ 495,1, (M-H)- 493,2. UV: λ = 275 nm. Exemplo 45: Síntese de (R)-3-(3-(isoquinolin-1- iloxi)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (55)
OH N O
N N O N O + HO
O
O 53
O O NH NH 2
N N N O N NH
N O N 54 55 N
O Uma mistura de 1-hidroxiisoquinolina (1,00 g, 6,9 mmol), (S)-1-BOC-3-hidroxipiperidina (4,17 g, 20,7 mmol), Ph3P (7,23 g, 27,6 mmol) em THF (40 ml) foi agitada a TA em uma solução limpa. DIAD (5,43 ml, 27,6 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a TA por 1 h e então a 50 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água x3, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 % a 15 % de EtOAc em DCM para propiciar (R)-3-(isoquinolin-1-iloxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (53). O composto 53 foi tratado com HCl a 4 N em dioxano (40 ml) a TA por 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo para dar um óleo viscoso que foi dissolvido em MeCN (200 ml). À solução foi adicionado pó de NaHCO3 (2,0 g). A mistura foi agitada a TA durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 % - 100 % de EtOAc em DCM e então 0 % - 9 % de MeOH em DCM para isolar (R)-1- (piperidin-3-iloxi)isoquinolina (54). A uma solução de 3-(metiltio)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (75 mg, 0,20 mmol) em NMP (4 ml) foi adicionado mCPBA (77 % de potência, 140 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 m para produzir uma mistura de sulfona correspondente e sulfóxido. À mistura foi então adicionado DIEA (0,28 ml, 1,60 mmol) e Composto 54 (100 mg, 0,40 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 90 min. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com NaOH a 1 N e salmoura, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 50 a 100 % de EtOAc em DCM e submetido ainda a HPLC preparativa de fase reversa para propiciar o composto do título (55) como um sal de HCl (45 mg). MS encontrada para C29H30N8O4 como (M+H)+ 555,2, (M-H)- 553,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 46: Síntese de 1-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)hydrazine-1,2-dicarboxilato de (R)-diisopropila (56)
O O O N O N H N O N N N N O N
H H2 N O 56 O composto do título (56) foi isolado como um subproduto de a mistura de reação de etapa final durante preparação sintética de (R)-3-(3-(isoquinolin-1-iloxi)piperidin-1-il)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (55) como um sal de HCl usando HPLC preparativa de fase reversa. MS encontrada para C28H39N9O7 como (M+H)+ 614,2, (M-H)- 612,3. UV: λ = 277 nm. Exemplo 47: Síntese de (R)-3-(3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1- oxoisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (60)
F OH F O N O N O F O
N N O N + HO
O + O
N
O 57 58
O O NH NH 2
N F O F O N N N O NH O N N N N
O 57 59 O
N F 60 Uma mistura de 6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1-ol (500 mg, 2,46 mmol), (S)-1-BOC-3-hidroxipiperidina (1,49 g, 7,39 mmol), Ph3P (2,58 g, 9,84 mmol) em THF (20 ml) foi agitada a TA em uma solução limpa. DIAD (1,94 ml, 9,84 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a TA por 48 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água x3, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 % a 5 % de EtOAc em DCM para propiciar 3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin- 2(1H)-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (57) como produto menor e 3-(6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1- iloxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como produto maior (58). O composto 57 foi tratado com HCl a 4 N em dioxano (20 ml) a TA por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o sólido resíduo foi triturado com MTBE (40 ml) a TA durante a noite. O sólido foi filtrado, lavado com MTBE e seco a vácuo para dar cloridrato de (R)-6-ciclopropil-8-fluoro-2- (piperidin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona (59) (51 mg). De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 3, (R)-3-(3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)- il)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (60) foi preparada usando cloridrato de (R)-6-ciclopropil-8-fluoro-2-(piperidin-3- il)isoquinolin-1(2H)-ona (59). MS encontrada para C32H33FN8O4 como (M+H)+ 613,1, (M-H)- 611,3. UV: λ = 246, 267, 274, 323, 328 nm. Exemplo 48: Síntese de (R)-3-(3-(6-ciclopropil-8- fluoroisoquinolin-1-iloxi)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (62)
O O
N NH NH 2
N O NH O F O F O N N O N N N N
N 58 61 62
O
F De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 47, (R)-3-(3-(6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1- iloxi)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (62) foi preparada usando 3-(6- ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1-iloxi)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (58). MS encontrada para + - C32H33FN8O4 como (M+H) 613,2, (M-H) 611,3. UV: λ = 282 nm. Exemplo 49: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)pirrolidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (63)
O
O N NH2
NH O N N N N NH
O 63
De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)pirrolidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (63) foi preparada usando (R)-3-BOC- aminopirrolidina e cloreto de 4-terc-butilbenzoila. MS encontrada para C30H36N8O4 como (M+H)+ 573,2, (M-H)- 571,4. UV: λ = 244 nm. Exemplo 50: Síntese de (R)-3-(3-benzamidopirrolidin-1- il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (64)
O
O N NH2
NH O N N N N NH
O 64 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 5, (R)-3-(3-benzamidopirrolidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (64) foi preparada usando (R)-3-BOC-aminopirrolidina. MS encontrada para C26H28N8O4 como (M+H)+ 517,1, (M-H)- 515,2. UV: λ = 238, 247, 268, 270 nm. Exemplo 51: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(2,2,2- trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (65)
O
O N NH2
NH O N N N N NH
O CF3 65 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(2,2,2- trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (65) foi preparada usando (R)-3-BOC- aminopirrolidina e cloreto de trifluoroacetila. MS encontrada para C21H23F3N8O4 como (M+H)+ 509,1, (M-H)- 507,2. UV: λ = 239, 275 nm. Exemplo 52: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(5-fluoropiridin-3-ilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (66)
N O NH NH 2
F N N N N O
HN 66 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(5- fluoropiridin-3-ilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (66) foi preparada usando 3-amino-5-fluoropiridina e cloreto de 4- terc-butilbenzoila. MS encontrada para C25H29FN8O2 como (M+H)+ 493,2, (M-H)- 491,3. UV: λ = 259, 323, 343 nm. Exemplo 53: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc-
butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(p-tolilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (67)
O NH NH 2
N N N N O
HN 67 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(p- tolilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (67) foi preparada usando p-toluidina e cloreto de 4-terc-butilbenzoila. MS + - encontrada para C27H33N7O2 como (M+H) 488,2, (M-H) 486,3. UV: λ = 240, 248, 256, 322, 347 nm. Exemplo 54: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(m-tolilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (68)
O NH NH 2
N N N N O
HN 68 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(m- tolilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (68) foi preparada usando m-toluidina e cloreto de 4-terc-butilbenzoila. MS encontrada para C27H33N7O2 como (M+H)+ 488,2, (M-H)- 486,3. UV:
λ = 258, 319, 347 nm. Exemplo 55: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (69)
O O O S NH NH 2
N N N N O
HN 69 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (69) foi preparada usando 4-metilsulfonilanilina e cloreto de 4- terc-butilbenzoila. MS encontrada para C27H33N7O4S como (M+H)+ 552,2, (M-H)- 550,3. UV: λ = 283 nm. Exemplo 56: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(pirimidin-2- il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (70)
N O NH NH 2
N N N N N O
HN 70 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4- (pirimidin-2-il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (70)
foi preparada usando 4-(pirimidin-2-il)anilina e cloreto de 4-terc-butilbenzoila. MS encontrada para C30H33N9O2 como (M+H)+ 522,2, (M-H)- 550,3. UV: λ = 260, 313 nm. Exemplo 57: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(3-(pirimidin-2- il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (71)
O NH NH2
N N N N N N O
HN 71 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(3- (pirimidin-2-il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (71) foi preparada usando 3-(pirimidin-2-il)anilina e cloreto de 4-terc-butilbenzoila. MS encontrada para C30H33N9O2 como (M+H)+ 522,2, (M-H)- 550,3. UV: λ = 259, 331, 334 nm. Exemplo 58: Síntese de (R)-3-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(oxazol-2-il)fenilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (72)
N O NH NH 2
O N N N N O
HN 72 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(oxazol-
2-il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (72) foi preparada usando 4-(oxazol-2-il)anilina e cloreto de 4-terc- butilbenzoila. MS encontrada para C29H32N8O3 como (M+H)+ 541,2, (M-H)- 539,3. UV: λ = 311 nm. Exemplo 59: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(oxazol-2- il)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)morfolina-4- carboxamida (73)
N O NH NH 2
O N N N N O HN
N 73
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(oxazol-2-il)fenilamino)-1,2,4- triazin-3-il)piperidin-3-il)morfolina-4-carboxamida (73) foi preparada usando 4-(oxazol-2-il)anilina e cloreto de morfolina-4-carbonila. MS encontrada para C23H27N9O4 como (M+H)+ 494,2, (M-H)- 492,2. UV: λ = 310 nm. Exemplo 60: Síntese de 3-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-ilamino)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (74)
O
N O NH NH2
O N N N HN O
N 74 O A uma solução de 3-(metiltio)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (170 mg, 0,46 mmol) em NMP (20 ml) foi adicionado mCPBA (77 % de potência, 310 mg, 1,38 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 h para produzir uma mistura de sulfona correspondente e sulfóxido. À mistura foi então adicionado DIEA (0,40 ml, 2,30 mmol) e 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (184 mg, 0,92 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 90 m. A mistura foi resfriada, diluída com 300 ml de EtOAc, lavada com NaOH a 1 N e salmoura, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 6 % de MeOH em DCM para produzir o composto do título (74) (210 mg, 87 % de rendimento). MS encontrada C25H34N8O5 como (M+H)+ 527,2, (M-H)- 525,3. UV: λ = 252, 267, 283 nm. Exemplo 61: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(piperidin-3-ilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (75)
O
N O NH NH2
O N N N HN
NH 75 3-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (74) (180 mg) foi tratado com HCl a 4 N em dioxano (30 ml) a TA por 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (75) como sal de HCl em rendimento quantitativo. MS encontrada C20H26N8O3 como (M+H)+ 427,1, (M-H)- 425,2. UV: λ = 264, 283 nm. Exemplo 62: Síntese de (R)-3-(1-(4-terc- butilbenzoil)piperidin-3-ilamino)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (76)
O
N O NH NH2
O N N N HN O
N 76 A uma solução de sal de HCl de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(piperidin-3-ilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (75) (60 mg, 0,13 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado DIEA (90 µL, 0,76 mmol) e então cloreto de 4-terc- butilbenzoila (39 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada a TA por 20 min, extinta com TFA (0,1 ml), diluída com 2 ml água, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para propiciar o composto do título (76) como um sal de HCl. MS encontrada para C31H38N8O4 como (M+H)+ 587,2, (M-H)- 585,2. UV: λ = 268, 287 nm. Exemplo 63: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(1-propionilpiperidin-3-ilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (77)
O
N O NH NH2
O N N N HN O
N 77 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 62, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(1- propionilpiperidin-3-ilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (77) foi preparada usando cloreto de propionila. MS + - encontrada para C23H30N8O4 como (M+H) 483,2, (M-H) 481,3. UV:
λ = 243, 268, 279 nm. Exemplo 64: Síntese de (R)-3-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (78)
O
N O NH NH2
O N N N HN O
N 78 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 62, (R)-3-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (78) foi preparada usando cloreto de ciclopropanocarbonila. MS encontrada para C24H30N8O4 como (M+H)+ 495,1, (M-H)- 493,2. UV: λ = 269, 280 nm. Exemplo 65: Síntese de (R)-3-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)- 5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (79)
O
N O NH NH2
O N N N HN O
N 79 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 62, (R)-3-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (79) foi preparada usando cloreto de acriloila. MS encontrada para C23H28N8O4 como (M+H)+ 481,1, (M-H)- 479,2. UV: como coeficiente angular, sem pico óbvio.
Exemplo 66: Síntese de (R,E)-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)piperidin-3-ilamino)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (80)
O
N O NH NH2
O N N N HN O
N 80
N A uma solução de sal de HCl de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(piperidin-3-ilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (47 mg, 0,10 mmol) em NMP (4 ml) foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (50 mg, 0,30 mmol), DIEA (180 µL, 1,0 mmol) e então PyBOP (104 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 h, extinta com TFA (0,2 ml), diluída com 2 ml água, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (80) como um sal de HCl (32 mg). MS encontrada para C26H35N9O4 como (M+H)+ 538,2, (M-H)- 536,3. UV: λ = 246 nm. Exemplo 67: Síntese de (R,E)-3-(1-(4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-ilamino)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (81)
O
N O NH NH2
O N N N HN O
N 81
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 66,
(R,E)-3-(1-(4-(ciclopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin- 3-ilamino)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (81) foi preparada usando ácido (E)-4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoico. MS encontrada para C28H37N9O4 como (M+H)+ 564,2, (M-H)- 562,3. UV: λ = 247 nm. Exemplo 68: Síntese de 3-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-ilamino)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (82)
O
N O NH NH 2
O N N N
HN 82 N O
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 60, 3-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4- triazin-3-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (82) foi preparado usando 3-aminopirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila. MS encontrada para C24H32N8O5 como (M+H)+ 513,2, (M-H)- 511,3. UV: λ = 247, 265, 283 nm. Exemplo 69: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(pirrolidin-3-ilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (83)
O
N O NH NH 2
O N N N
HN 83 NH 3-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (82) (160 mg) foi tratado com HCl a 4 N em dioxano (30 ml) a TA por 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (83) como um sal de HCl em rendimento quantitativo. MS encontrada C19H24N8O3 como (M+H)+ 413,1, (M-H)- 411,3. UV: λ = 264, 283 nm. Exemplo 70: Síntese de (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3- ilamino)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (84)
O
N O NH NH 2
O N N N
HN 84 N
O A uma solução de sal de HCl de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(pirrolidin-3-ilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (83) (60 mg, 0,13 mmol) em NMP (4 ml) foi adicionado DIEA (160 µL, 0,90 mmol) e então cloreto de acriloila (25 µL, 0,30 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, extinta com TFA (0,2 ml), diluída com 2 ml de água, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para propiciar o composto do título (84) como um sal de HCl. MS encontrada para C22H26N8O4 como (M+H)+ 467,1, (M-H)- 465,2. UV: λ = 242 nm. Exemplo 71: Síntese de (R,E)-3-(1-(4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-ilamino)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (85)
O
N O NH NH 2
O N N N
HN 85 N N
O A uma solução de ácido (E)-4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoico (2,00 g, 12,9 mmol) em DCM (60 ml) foi adicionado DMF (0,2 ml) e cloreto de oxalila (4,42 ml, 51,6 mmol). A mistura foi agitada a TA por 4 h e concentrada a vácuo até a secura para propiciar cloreto de (E)-4-(ciclopropil(metil)amino)but-2-enoila. De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 70, (R,E)-3-(1-(4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-ilamino)-5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (85) foi preparada usando cloreto de (E)-4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoila. MS encontrada para + - C27H35N9O4 como (M+H) 550,2, (M-H) 548,3. UV: λ = 248 nm. Exemplo 72: Síntese de (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3- ilamino)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (86)
O
N O NH NH 2
O N N N
HN 86 N
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 70, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-ilamino)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (86) foi preparada usando 3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato de
(R)-terc-butila. MS encontrada para C23H28N8O4 como (M+H)+ 481,1, (M-H)- 479,2. UV: λ = 265 nm. Exemplo 73: Síntese de (R)-5-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (91)
NH Cl CN O
O NH CN Cl CN HN N
N N
O N N N N 3
N O
N Cl
O HN O
O HN 87 88 O
O O O O O O NH NH 2 NH NH2 NH NH 2 N
N N N N N N N N O O O N N N O
O HN HN NH 2 89 90 91
O A uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (500 mg, 2,87 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada (R)-(3-BOC- amino)piperidina (690 mg, 3,45 mmol) e então DIEA (1,0 ml, 5,74 mmol) de uma maneira gota a gota. A mistura foi agitada a TA por 90 min. A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água x2, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 25 % de EtOAc em DCM para isolar 1-(6-cloro-5-cianopirazin-2- il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (87) (940 mg, 97 % de rendimento). Uma mistura de 1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin- 3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (400 mg, 1,19 mmol), (4- aminofenil)(morfolino)metanona (490 mg, 2,38 mmol), Pd(OAc)2 (54 mg, 0,24 mmol), BINAP (150 mg, 0,24 mmol), pó fino de Cs2CO3 (1,55 g, 4,76 mmol) em dioxano (40 ml) foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min. A mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 115 °C por 2,5 h.
A mistura foi resfriada, diluída com 100 ml de EtOAc, filtrada através de celite, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 65 % de EtOAc em DCM para dar 1-(5-ciano-6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (88) (rendimento >85 %). A uma solução de 1-(5-ciano-6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (88) em MeOH (15 ml) e DMSO (1,5 ml) foi adicionado NaOH sólido (200 mg) e H2O2 a 30 % (1,5 ml). A mistura foi agitada a TA por 20 min, diluída com acetonitrila (10 ml), e EtOAc (200 ml) 10 min depois.
A fase orgânica foi lavada com água x2, seca, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 7 % de MeOH em DCM para isolar 1-(5-carbamoil-6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (89) (rendimento >95 %). 1-(5-carbamoil-6-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila (89) foi tratado com HCl a 4 N em dioxano (30 ml) por 40 min.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura para propiciar cloridrato de (R)-5-(3- aminopiperidin-1-il)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (90). A uma solução de cloridrato de (R)-5-(3-aminopiperidin- 1-il)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (90) (120 mg, 0,27 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado DIEA (190 µL, 1,08 mmol) e então cloreto de 4- terc-butilbenzoila (106 mg, 0,54 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 h, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar o composto do título (91) (rendimento 114 mg). MS encontrada para C32H39N7O4 como (M+H)+ 586,2, (M-H)- 584,3. UV: λ = 259, 276, 286, 314, 344, 369 nm.
Exemplo 74: Síntese de (R)-5-((1-acriloilpiperidin-3-
il)(metil)amino)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (93)
HN N N O N O O N O N N N N N H N O N O O N N
H H H 2N O H 2N O 92 93 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 73, (R)-5-(metil(piperidin-3-il)amino)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida cloridrato (92) foi preparada usando 3-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila. A uma solução de cloridrato de (R)-5-(metil(piperidin-3- il)amino)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (92) (40 mg, 0,084 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado DIEA (150 µL, 0,84 mmol) e então cloreto de acriloila (23 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 h, extinta com TFA (0,2 ml), diluída com 2 ml de água, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (93) como um sal de HCl (25 mg). MS encontrada para C25H31N7O4 como (M+H)+ 494,1, (M-H)- 492,3. UV: λ = 275, 280, 313, 343, 369 nm. Exemplo 75: Síntese de (R,E)-5-((1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)piperidin-3-il)(metil)amino)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (94)
N N N O O N N N O N
H H 2N O 94 A uma solução de cloridrato de (R)-5-(metil(piperidin-3- il)amino)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (92) (40 mg, 0,084 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (42 mg, 0,25 mmol), DIEA (150 µL, 0,84 mmol) e então PyBOP (88 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 h, extinta com TFA (0,2 ml), diluída com 2 ml de água, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (94) como um sal de HCl (29 mg). MS encontrada para C28H38N8O4 como (M+H)+ 551,3, (M-H)- 549,3. UV: λ = 274, 281, 313, 344, 369 nm. Exemplo 76: Síntese de (R)-5-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)picolinamida (99)
NH Br CN O
O NH CN Br CN HN N
N
O N N 3 O
N N F O HN O
O HN 95 96 O
O O O O O O NH NH2 NH NH2 NH NH 2 N
N N N N N O O O N N N O
O HN HN NH 2 97 98 99
O A uma solução de 3-bromo-5-fluoropicolinonitrila (660 mg, 3,28 mmol) em NMP (20 ml) foi adicionado (R)-(3-BOC- amino)piperidina (1,31 g, 6,56 mmol) e então DIEA (2,28 ml, 13,12 mmol) de uma maneira gota a gota. A mistura foi agitada a 100 °C por 90 min. A mistura foi diluída com EtOAc (300 ml), lavada com água x2, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 10 a 50 % de EtOAc em hexano para isolar 1-(5-bromo-6- cianopiridin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila
(95) (1,30 g, rendimento quantitativo). Uma mistura de 1-(5-bromo-6-cianopiridin-3-il)piperidin- 3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (95) (300 mg, 0,78 mmol), (4-aminofenil)(morfolino)metanona (322 mg, 1,56 mmol), Pd2(dba)3 (73 mg, 0,08 mmol), XantPhos (93 mg, 0,16 mmol), pó fino de Cs2CO3 (765 mg, 2,34 mmol) em dioxano (50 ml) foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min.
A mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 115 °C por 2 h.
A mistura foi resfriada, diluída com 200 ml de EtOAc, filtrada através de celite, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 20 a 100 % de EtOAc em DCM para isolar 1-(6-ciano-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)piridin-3-il)piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila (96) (rendimento >80 %). A uma solução de 1-(6-ciano-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)piridin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (96) em MeOH (15 ml) e DMSO (1,5 ml) foi adicionado NaOH sólido (100 mg) e H2O2 a 30 % (1,5 ml). A mistura foi agitada a TA por 20 min, diluída com acetonitrila (5 ml), e EtOAc (200 ml) 10 min depois.
A fase orgânica foi lavada com água x2, seca, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 5 % de MeOH em DCM para dar 1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)piridin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (97) (rendimento >90 %). 1-(6-carbamoil-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)piridin-3-il)piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila (97) foi tratado com HCl a 4 N em dioxano (30 ml) por 30 min.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura para propiciar (R)-5-(3-aminopiperidin-1- il)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)picolinamida, sal de HCl (98). A uma solução de (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)picolinamida, sal de HCl (98) (99 mg, 0,50 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado DIEA (230 µL, 1,32 mmol) e então cloreto de 4-terc-butilbenzoila (106 mg, 0,54 mmol). A mistura foi agitada a TA por 10 min,
diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash com 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar o composto do título (99). MS encontrada para C33H40N6O4 como (M+H)+ 585,2, (M-H)- 583,3. UV: λ = 263, 310 nm. Exemplo 77: Síntese de (R)-5-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(3-metilisotiazol-5- ilamino)picolinamida (100)
O
N S NH NH2
N N O
HN 100 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 76, (R)-5-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(3- metilisotiazol-5-ilamino)picolinamida (100) foi preparada usando 3-metilisotiazol-5-amina. MS encontrada para C26H32N6O2S como (M+H)+ 493,1, (M-H)- 491,3. UV: λ = 307 nm. Exemplo 78: Síntese de ((R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(3-fenilureido)piperidin-1-il)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (101)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 101 HN A uma solução de 6 (50 mg, 0,11 mmol) em NMP (3 ml) foram adicionados DIEA (96 µL, 0,55 mmol) e então isocianato de fenila (26 mg, 0,22 mmol), A mistura foi agitada a TA por 50 m e tratado com TFA (0,2 ml). A mistura foi submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (101) (36 mg) como sal de HCl. MS encontrada para C27H31N9O4 como (M+H)+ 546,2, (M-H)- 544,3. UV: λ = 240, 257, 276 nm. Exemplo 79: Síntese de (R)-3-(3-(3-(4-terc- butilfenil)ureido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (102)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 102 HN A uma solução de 6 (50 mg, 0,11 mmol) em NMP (3 ml) foram adicionados DIEA (96 µL, 0,55 mmol) e então 4-terc- butilisocianato de fenila (39 mg, 0,22 mmol), A mistura foi agitada a TA por 1 h e tratado com TFA (0,2 ml). A mistura foi submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (102) (73 mg) como sal de HCl. MS encontrada para C31H39N9O4 como (M+H)+ 602,2, (M-H)- 600,4. UV: λ = 243, 260, 278 nm. Exemplo 80: Síntese de (R)-3-(3-(3-(4- metoxifenil)ureido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (103)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 103 HN O
A uma solução de 6 (50 mg, 0,11 mmol) em NMP (3 ml) foram adicionados DIEA (96 µL, 0,55 mmol) e então isocianato de 4-metoxifenila (33 mg, 0,22 mmol), A mistura foi agitada a TA por 1 h e tratada com TFA (0,2 ml). A mistura foi submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título (103) (75 mg) como sal de HCl. MS + - encontrada para C28H33N9O5 como (M+H) 576,2, (M-H) 574,2. UV: λ = 244, 262, 279 nm. Exemplo 81: Síntese de (R)-3-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (104)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 104 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (104) foi preparada usando cloreto de dimetilcarbâmico. MS encontrada para C23H31N9O4 como (M+H)+ 498,2, (M-H)- 496,3. UV: λ = 273 nm. Exemplo 82: Síntese de (R)-3-(3-(4-isopropilpiperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (105)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 105 N O trifosgênio (62 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seco e agitado em banho de gelo. A isso foi adicionado uma solução de 4-isopropilpiperidina (81 µL, 0,55 mmol) em 5 ml de diclorometano com DIEA (190 µL, 1,1 mmol) de uma maneira gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite. Foi diluída com 50 ml de EtOAc, filtrada através de um plugue de sílica pequeno. O plugue foi enxaguado com EtOAc três vezes. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. A uma solução de sal de HCl de 6 (50 mg, 0,11 mmol) em NMP (4 ml) foi adicionado DIEA (191 µL, 1,1 mmol) e então o cloreto de 4-isopropilpiperidinacarbonila bruto como preparado acima. A mistura foi agitada a TA por 2,5 h, extinta com TFA (0,3 ml) e submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título (105) (33 mg) como sal de HCl. MS encontrada para C29H41N9O4 como (M+H)+ 580,3, (M-H)- 578,3. UV: λ = 278 nm. Exemplo 83: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(2-oxo-2-(piperidin-1- il)acetamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (106)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 106 N
O
A uma solução de sal de HCl de 6 (60 mg, 0,13 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado DIEA (180 µL, 1,04 mmol) e então cloroglioxilato de etila (43 µL, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, diluída com EtOAc, lavada com solução aq de cloreto de amônio sat e água, concentrada a vácuo até a secura. Foi dissolvida em 20 ml THF, a isso foram adicionados 2 ml de água e hidrato de hidróxido de lítio (100 mg, 2,38 mmol). A mistura foi agitada por 2 h, acidificada, concentrada a vácuo e submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar ácido (R)-2-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-ilamino)- 2-oxoacético como sal de HCl. Foi dissolvido em 3 ml de DMF. A isso foram adicionados piperidina (130 µL, 1,30 mmol) e então PyBOP (200 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a TA por 3,5 h, extinta com TFA (0,3 ml) e submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título (106) (16 mg) como sal de HCl. MS encontrada para C27H35N9O5 como (M+H)+ 566,3, (M-H)- 564,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 84: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)quinolina-2-carboxamida (107)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 107 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)quinolina-2-carboxamida (107) foi preparada usando ácido quináldico. MS encontrada C30H31N9O4 como (M+H)+ 582,2, (M-H)- 580,3. UV: λ = 238, 255,
279 nm. Exemplo 85: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)quinolina-6-carboxamida (108)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 108
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)quinolina-6-carboxamida (108) foi preparada usando ácido quinolin-6-carboxílico. MS encontrada C30H31N9O4 como (M+H)+ 582,2, (M-H)- 580,3. UV: λ = 237, 255, 275 nm. Exemplo 86: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (109)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 109
F F F
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-
carboxamida (109) foi preparada usando ácido 4-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzoico. MS encontrada C29H31F3N8O5 como + - (M+H) 629,2, (M-H) 627,3. UV: λ = 270 nm. Exemplo 87: Síntese de (R)-3-(3-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (110)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 110
S De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (110) foi preparada usando ácido 5-metiltiofeno- 2-carboxílico. MS encontrada C26H30N8O4S como (M+H)+ 551,2, (M- H)- 549,2. UV: λ = 278 nm. Exemplo 88: Síntese de (R)-3-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (111)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 111
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (111) foi preparada usando ácido 4-etoxibenzoico. MS encontrada C29H34N8O5 como (M+H)+ 575,2, (M-H)- 573,3. UV: λ = 262 nm. Exemplo 89: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(4-propoxibenzamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (112)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 112
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(4- propoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (112) foi preparada usando ácido 4-propoxibenzoico. MS + - encontrada C30H36N8O5 como (M+H) 589,2, (M-H) 587,3. UV: λ = 263 nm. Exemplo 90: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(4-isopropoxibenzamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (113)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 113
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-3-(3-(4-isopropoxibenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-
(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (113) foi preparada usando ácido 4- + isopropoxibenzoico. MS encontrada C30H36N8O5 como (M+H) 589,2, - (M-H) 587,3. UV: λ = 263 nm. Exemplo 91: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-5- metilisoxazol-3-carboxamida (114)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 114
N
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida (114) foi preparada usando ácido 5-metilisoxazol- 3-carboxílico. MS encontrada C25H29N9O5 como (M+H)+ 536,1, (M- H)- 534,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 92: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-5- metiltiazol-2-carboxamida (115)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 115
S
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-
1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-5-metiltiazol-2- carboxamida (115) foi preparada usando ácido 5-metiltiazol-2- carboxílico. MS encontrada C25H29N9O4S como (M+H)+ 552,1, (M- H)- 550,2. UV: λ = 282 nm. Exemplo 93: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-2- metiltiazol-5-carboxamida (116)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 116
S
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-2-metiltiazol-5- carboxamida (116) foi preparada usando ácido 2-metiltiazol-5- carboxílico. MS encontrada C25H29N9O4S como (M+H)+ 552,1, (M- H)- 550,2. UV: λ = 265 nm. Exemplo 94: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (117)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 117
S
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-
1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2- carboxamida (117) foi preparada usando ácido benzo[d]tiazol- 2-carboxílico. MS encontrada C28H29N9O4S como (M+H)+ 588,1, (M- H)- 586,2. UV: λ = 243, 251, 282 nm. Exemplo 95: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-5- ciclopropilisoxazol-3-carboxamida (118)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 118
N
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-3- carboxamida (118) foi preparada usando ácido 5- ciclopropilisoxazol-3-carboxílico. MS encontrada C27H31N9O5 como (M+H)+ 562,2, (M-H)- 560,3. UV: λ = 273 nm. Exemplo 96: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(4-fenoxibenzamido)piperidin-1-il)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (119)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 119
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10,
(R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(4- fenoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (119) foi preparada usando ácido 4-fenoxibenzoico. MS + - encontrada C33H34N8O5 como (M+H) 623,2, (M-H) 621,3. UV: λ = 265 nm. Exemplo 97: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3- il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida (120)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 120
O
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)benzo[d]oxazol-2- carboxamida (120) foi preparada usando ácido benzo[d]oxazol- 2-carboxílico. MS encontrada C28H29N9O5 como (M+H)+ 572,1, (M- H)- 570,3. UV: λ = 279 nm. Exemplo 98: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-4- metiltiazol-2-carboxamida (121)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 121
S N
De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-4-metiltiazol-2- carboxamida (121) foi preparada usando ácido 4-metiltiazol-2- carboxílico. MS encontrada C25H29N9O4S como (M+H)+ 552,1, (M- H)- 550,2. UV: λ = 281 nm. Exemplo 99: Síntese de (R)-3-(3-(3,3-dietilureido)piperidin- 1-il)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida (122)
O O O O NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N O N O N N N
O NH 2 HN 6 122 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 4, (R)-3-(3-(3,3-dietilureido)piperidin-1-il)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (122) foi preparada usando cloreto de dietilcarbâmico. MS encontrada para C25H35N9O4 como (M+H)+ 526,2, (M-H)- 524,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 100: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3- il)piperidin-3-il)-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxamida (123)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 123
N N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-1-etil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida (123) foi preparada usando ácido 1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico. MS encontrada C29H33N11O4 como (M+H)+ 600,2, (M-H)- 598,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 101: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3- il)piperidin-3-il)-1-isopropil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxamida (124)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 124
N N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-1-isopropil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida (124) foi preparada usando ácido 1-isopropil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxílico. MS encontrada C30H35N11O4 como (M+H)+ 614,2, (M-H)-
612,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 102: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3- il)piperidin-3-il)-1-ciclopropil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxamida (125)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 125
N N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-1-ciclopropil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida (125) foi preparada usando ácido 1-ciclopropil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxílico. MS encontrada C30H33N11O4 como (M+H)+ 612,2, (M-H)- 610,3. UV: λ = 276 nm. Exemplo 103: Síntese de (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazin-3- il)piperidin-3-il)-1-propil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxamida (126)
O O O O NH NH2 NH NH2
N N N N N N O N O N N N
O NH2 HN 6 126
N N N
De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 10, (R)-N-(1-(6-carbamoil-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-il)-1-propil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida (126) foi preparada usando ácido 1-propil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxílico. MS encontrada C30H35N11O4 como (M+H)+ 614,2, (M-H)- 612,3. UV: λ = 277 nm. Exemplo 104: Síntese de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (128)
O O O O O O NH NH 2 NH NH 2 NH NH 2
N N N N N N N N N O N O N O N
N N N NH 2 NH N 6 127 128
O O
O A uma solução de sal de HCl de 6 (70 mg, 0,15 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado DIEA (210 µL, 1,2 mmol) e então 2- bromometilbenzoato de metila (103 mg, 0,45 mmol). A mistura foi agitada a TA por 3 h, diluída com EtOAc, lavada com salmoura duas vezes, seca, concentrada a vácuo e submetida a coluna flash com 0-15 % de MeOH em diclorometano para isolar o composto 127. Foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foi adicionado DIEA (0,2 ml). A mistura foi agitada a 80 °C por 2 h. Foi acidificada com TFA (0,3 ml) e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título, (R)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-3-(3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (128) como sal de HCl. MS encontrada para + - C28H30N8O4 como (M+H) 543,2, (M-H) 541,3. UV: λ = 272 nm. Exemplo 105: Síntese de (R)-3-(1-but-2-inoilpiperidin-3- ilamino)-5-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (129)
O O O S NH NH 2
N N N HN
O 129 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 66, (R)-3-(1-but-2-inoilpiperidin-3-ilamino)-5-(4- (metilsulfonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (129) foi preparada usando 4-metilsulfonilanilina e ácido 2- butinoico. MS encontrada para C20H23N7O4S como (M+H)+ 458,1, (M-H)- 456,1. UV: λ = 256, 269, 293 nm. Exemplo 106: Síntese de (R,E)-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)piperidin-3-ilamino)-5-(4-(metilsulfonil)fenilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (130)
O O O S NH NH 2
N N N HN
O 130 N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 66, (R,E)-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-ilamino)- 5-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (130) foi preparada usando 4-metilsulfonilanilina e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico. MS encontrada para + - C22H30N8O4S como (M+H) 503,1, (M-H) 501,2. UV: λ = 258, 272, 286 nm. Exemplo 107: Síntese de (R,E)-3-(1-(4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-ilamino)-5- (4-(metilsulfonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (131)
O O O S NH NH 2
N N N HN
O 131 N
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 66, (R,E)-3-(1-(4-(ciclopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin- 3-ilamino)-5-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (131) foi preparada usando 4-metilsulfonilanilina e ácido (E)-4-(ciclopropil(metil)amino)but-2-enoico. MS encontrada para C24H32N8O4S como (M+H)+ 529,1, (M-H)- 527,3. UV: λ = 259, 270, 287 nm. Exemplo 108: Síntese de (R)-3-(3-(piperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(quinolin-3-ilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (132)
O NH NH2
N N N N N O
HN 132 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 36, (R)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-5- (quinolin-3-ilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (132) foi preparada usando 3-aminoquinolina. MS encontrada para C24H29N9O2 como (M+H)+ 476,1, (M-H)- 474,2. UV: λ = 268, 316, 333 nm. Exemplo 109: Síntese de (R)-3-(3-(piperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(quinolin-7-ilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (133)
N
O NH NH2
N N N N O
HN 133 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 36, (R)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-5- (quinolin-7-ilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (133) foi preparada usando 7-aminoquinolina. MS encontrada para + - C24H29N9O2 como (M+H) 476,2, (M-H) 474,3. UV: λ = 273, 330, 372 nm. Exemplo 110: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4- metoxifenilamino)pirazina-2-carboxamida (137) Cl CN
N N Cl CN Cl CN
N N N N N O N N HN
O HN NH 2 87 O 134 135 O
O O NH CN O NH NH 2
N N N N N N O O
HN HN 136 137
O O 1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (87) (1,5 g) foi tratado com 30 ml de “HCl a 4 N em dioxano” a TA por 1 h.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura para propiciar cloridrato de (R)-5-(3- aminopiperidin-1-il)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (134) em rendimento quantitativo.
O composto 134 (1,20 g, 4,4 mmol) e ácido p-anísico (1,34 g, 8,8 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de DMF com DIEA (3,82 ml, 22,0 mmol). A isso foi adicionado PyBOP (4,58 g, 8,8 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 m.
Foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com NaOH a 1 N e água.
A fase orgânica foi seca, concentrada e submetida a coluna flash com 0 a 50 % de EtOAc em DCM para isolar (R)-N- (1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)-4- metoxibenzamida, composto 135 (rendimento >90 %). A mistura de composto 135 (70 mg, 0,19 mmol), p- anisidina (70 mg, 0,57 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0,10 mmol), BINAP (62 mg, 0,10 mmol), pó fino de Cs2CO3 (326 mg, 1,00 mmol) em 15 ml dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 m.
Foi agitada a 115 °C sob atmosfera de nitrogênio por 3 h.
Foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, vigorosamente agitada, e filtrada através de celite.
O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash com 0 a 3 % de MeOH em diclorometano para propiciar (R)-N-(1-(5-ciano-6-(4-metoxifenilamino)pirazin-2- il)piperidin-3-il)-4-metoxibenzamida, composto 136. O composto 136 foi dissolvido na mistura de 3 ml de DMSO e 6 ml de MeOH e agitado a TA.
A isso foram adicionados um chip de cristal de NaOH (cerca de 50 a 100 mg) e o 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 2,5 h, diluída com 3 ml acetonitrila, e concentrada a vácuo.
A mistura foi diluída com água, acidificada com HCl até o pH cerca de 2. O sólido foi isolado por meio de filtração, lavado com água e MTBE.
Foi seco a vácuo para propiciar (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4- metoxifenilamino)pirazina-2-carboxamida (137) como sal de HCl (25 mg). MS encontrada C25H28N6O4 como (M+H)+ 477,1, (M-H)- 475,3. UV: λ = 258, 279, 303, 338, 373 nm.
Exemplo 111: Síntese de (R)-3-(4-etoxifenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (138)
O O NH NH 2
N N N O
HN 138
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-3-(4-etoxifenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin- 1-il)pirazina-2-carboxamida (138) foi preparada usando 4- + etoxianilina. MS encontrada para C26H30N6O4 como (M+H) 491,1, - (M-H) 489,2. UV: λ = 258, 279, 303, 339, 373 nm. Exemplo 112: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(2- metoxietoxi)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (139)
O O NH NH 2
O N N N O
HN 139
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(2- metoxietoxi)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (139) foi preparada usando 4-(2-metoxietoxi)anilina. MS encontrada para C27H32N6O5 como (M+H)+ 521,2, (M-H)- 519,3. UV: λ = 257, 279, 303, 338, 373 nm. Exemplo 113: Síntese de (R)-3-(4-(2-etoxietoxi)fenilamino)-5-
(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (140)
O O NH NH 2
O N N N O
HN 140
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-3-(4-(2-etoxietoxi)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (140) foi preparada usando 4-(2-etoxietoxi)anilina. MS encontrada para C28H34N6O5 como (M+H)+ 535,2, (M-H)- 533,3. UV: λ = 257, 279, 303, 338, 373 nm. Exemplo 114: Síntese de (R)-3-(6-etoxipiridin-3-ilamino)-5- (3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (141)
N O O NH NH 2
N N N O
HN 141
O A mistura de composto 135 (65 mg, 0,17 mmol), 6- etoxipiridin-3-amina (71 mg, 0,51 mmol), Pd(OAc)2 (19 mg, 0,085 mmol), BINAP (53 mg, 0,085 mmol), pó fino de Cs2CO3 (280 mg, 0,85 mmol) em 10 ml dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 m. Foi agitada a 115 °C sob atmosfera de nitrogênio por 3 h. Foi resfriada até a TA,
diluída com 100 ml de EtOAc, vigorosamente agitada, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash com 0 a 4 % de MeOH em diclorometano para propiciar (R)-N-(1-(5-ciano-6-(6- etoxipiridin-3-ilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)-4- metoxibenzamida. Foi dissolvida na mistura de 3 ml de DMSO e 6 ml de MeOH e agitada a TA. A isso foram adicionados um chip de cristal de NaOH (cerca de 50 a 100 mg) e o 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1 h, diluída com 3 ml acetonitrila, e concentrada a vácuo. A mistura foi acidificada com TFA (1 ml) e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar (R)-3-(6-etoxipiridin-3- ilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (141) como sal de HCl (58 mg). MS encontrada C25H29N7O4 como (M+H)+ 492,2, (M-H)- 490,3. UV: λ = 257, 278, 300, 336, 369 nm. Exemplo 115: Síntese de (R)-3-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (142)
O O NH NH 2
N N N N O
HN 142
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (142) foi preparada usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina. MS encontrada para C28H35N7O4 como (M+H)+ 534,2, (M-H)- 532,3. UV: λ = 258, 279, 303, 337, 373 nm. Exemplo 116: Síntese de óxido de (R)-2-(4-(3-carbamoil-6-(3-
(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazin-2-ilamino)fenoxi)- N,N-dimetiletanamina (143)
O O NH NH 2
N N N O N O
HN 143
O Óxido de (R)-2-(4-(3-carbamoil-6-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazin-2-ilamino)fenoxi)-N,N- dimetiletanamina (143) foi isolado como um subproduto durante a síntese de (R)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenilamino)-5- (3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (142) no Exemplo 115. MS encontrada para C28H35N7O5 como (M+H)+ 550,2, (M-H)- 548,4. UV: λ = 258, 279, 303, 337, 373 nm. Exemplo 117: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (144)
O O O S NH NH 2
N N N O
HN 144
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (144) foi preparada usando 4-metilsulfonilanilina. MS encontrada para C25H28N6O5S como (M+H)+ 525,1, (M-H)- 523,3. UV: λ = 256, 262,
274, 293, 318, 346, 367 nm. Exemplo 118: Síntese de (R)-3-(4- (dimetilcarbamoil)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (145)
O O NH NH 2
N N N N O
HN 145
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (145) foi preparada usando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida. MS encontrada para C27H31N7O4 como (M+H)+ 518,2, (M-H)- 516,3. UV: λ = 256, 262, 272, 288, 313, 342, 370 nm. Exemplo 119: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(3-metilisotiazol-5- ilamino)pirazina-2-carboxamida (146)
O NH NH 2
N S N N N O
HN 146
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(3- metilisotiazol-5-ilamino)pirazina-2-carboxamida (146) foi preparada usando 3-metilisotiazol-5-amina. MS encontrada para
C22H25N7O3S como (M+H)+ 468,1, (M-H)- 466,2. UV: λ = 257, 262, 271, 289, 314, 341, 368 nm. Exemplo 120: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(quinolin-6- ilamino)pirazina-2-carboxamida (147)
O N NH NH 2
N N N O
HN 147
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(quinolin-6- ilamino)pirazina-2-carboxamida (147) foi preparada usando 6- aminoquinolina. MS encontrada para C27H27N7O3 como (M+H)+ 498,2, (M-H)- 496,3. UV: λ = 264, 273, 284, 300, 338, 369 nm. Exemplo 121: Síntese de (R)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5- (3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (148)
S
O N NH NH 2
N N N O
HN 148
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (148)
foi preparada usando 6-aminobenzotiazol. MS encontrada para C25H25N7O3S como (M+H)+ 504,1, (M-H)- 502,3. UV: λ = 317, 348, 370 nm. Exemplo 122: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (149)
O O NH NH 2
N N N O
HN 149
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (149) foi preparada usando 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)anilina. MS + - encontrada para C29H34N6O4 como (M+H) 531,2, (M-H) 529,3. UV: λ = 257, 279, 304, 335, 372 nm. Exemplo 123: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4- morfolinofenilamino)pirazina-2-carboxamida (150)
O O N NH NH 2
N N N O
HN 150
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-
morfolinofenilamino)pirazina-2-carboxamida (150) foi preparada usando 4-morfolinoanilina. MS encontrada para + - C28H33N7O4 como (M+H) 532,2, (M-H) 530,3. UV: λ = 259, 285, 309, 345, 372 nm. Exemplo 124: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(6-morfolinopiridin-3- ilamino)pirazina-2-carboxamida (151)
N O O N NH NH 2
N N N O
HN 151
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(6- morfolinopiridin-3-ilamino)pirazina-2-carboxamida (151) foi preparada usando 6-morfolinopiridin-3-amina. MS encontrada para C27H32N8O4 como (M+H)+ 533,2, (M-H)- 531,3. UV: λ = 257, 285, 308, 337, 367 nm. Exemplo 125: Síntese de (R)-3-(3-fluoro-4- morfolinofenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (152)
O O N NH NH 2
F N N N O
HN 152
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114,
(R)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (152) foi preparada usando 3-fluoro-4-morfolinoanilina. MS + - encontrada para C28H32FN7O4 como (M+H) 550,2, (M-H) 548,3. UV: λ = 310, 343, 372 nm. Exemplo 126: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(3- oxomorfolino)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (153)
O O N NH NH 2
O N N N O
HN 153
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(3- oxomorfolino)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (153) foi preparada usando 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona. MS encontrada para C28H31N7O5 como (M+H)+ 546,2, (M-H)- 544,3. UV: λ = 261, 285, 308, 338, 372 nm. Exemplo 127: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(2-oxopiridin-1(2H)- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (154)
O N NH NH2
O N N N O
HN 154
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114,
(R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(2- oxopiridin-1(2H)-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (154) foi preparada usando 1-(4-aminofenil)piridin-2(1H)-ona. MS + - encontrada para C29H29N7O4 como (M+H) 540,1, (M-H) 538,3. UV: λ = 260, 285, 308, 346, 369 nm. Síntese de 1-(4- aminofenil)piridin-2(1H)-ona: A mistura de 4-iodoanilina (1,00 g, 4,56 mmol), 2-hidroxipiridina (650 mg, 6,84 mmol), pó fino de Cs2CO3 (2,97 g, 9,12 mmol), pó fino de CuI (180 mg, 0,92 mmol), 8-hidroxiquinolina (140 mg, 0,92 mmol) em 6 ml de DMSO e 10 ml dioxano foi agitada em um tubo vedado a 120 °C por 15 h. A mistura foi diluída com 300 ml de EtOAc, filtrada através de celite, lavada com salmoura, seca, concentrada e submetida a coluna flash com 0 a 7 % de MeOH em diclorometano para isolar este composto (590 mg, rendimento de 70 %). Exemplo 128: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(2-oxopiperidin-1- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (155)
O N NH NH 2
O N N N O
HN 155
O O composto (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)- 3-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (154) (20 mg) foi dissolvido em 20 ml de MeOH. A isso foi adicionado Pd a 10 %/C (20 mg). A mistura foi agitada a TA durante a noite sob um balão de hidrogênio. Foi filtrada através de celite, concentrada a vácuo e submetida a HPLC preparativa reversa para isolar (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(2-oxopiperidin-1-
il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (155) como sal de HCl. MS encontrada para C29H33N7O4 como (M+H)+ 544,2, (M-H)- 542,3. UV: λ = 259, 282, 307, 337, 372 nm. Exemplo 129: Síntese de (R)-5-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (156)
O N N NH NH 2
N N N O
HN 156 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-5-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (156) foi preparada usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e cloreto de 4-terc-butilbenzoila. MS encontrada para C32H42N8O2 como (M+H)+ 571,3, (M-H)- 569,4. UV: λ = 309, 346, 372 nm. Exemplo 130: Síntese de (R)-5-(3-(4-terc- butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (157)
O N NH NH 2
N N N O
HN 157 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114,
(R)-5-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (157) foi preparada usando 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina e cloreto de 4-terc-butilbenzoila. MS encontrada para C33H43N7O2 como (M+H)+ 570,3, (M-H)- 568,4. UV: λ = 264, 277, 305, 335, 372 nm. Exemplo 131: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (158)
O N NH NH2
N N N O
HN 158
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (158) foi preparada usando 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina. MS + - encontrada para C30H37N7O3 como (M+H) 544,2, (M-H) 542,3. UV: λ = 258, 280, 305, 336, 372 nm. Exemplo 132: Síntese de (R)-3-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (159)
O N NH NH2
N N N O
HN 159
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-3-(4-(1-etilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (159) foi preparada usando 4-(1-etilpiperidin-4-il)anilina. MS encontrada para C31H39N7O3 como (M+H)+ 558,2, (M-H)- 556,3. UV: λ = 258, 280, 305, 336, 372 nm. Exemplo 133: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (160)
O N NH NH2
N N N O
HN 160
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 114, (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (160) foi preparada usando 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)anilina. MS encontrada para C32H39N7O3 como (M+H)+ 570,2, (M-H)- 568,3. UV: λ = 258, 280, 305, 336, 372 nm. Exemplo 134: Síntese de (R)-3-(4-(1-isopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (164)
O O O Cl CN N NH CN N NH NH 2
O O N N N N N N N N N O O O
HN HN HN 135 161 162
O O O
O O HN NH NH 2 N NH NH 2
N N N N N N O O
HN HN 163 164
O O A mistura de composto 135 (580 mg, 1,56 mmol), 4-(4- aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (870 mg, 3,12 mmol), Pd(OAc)2 (70 mg, 0,31 mmol), BINAP (200 mg, 0,31 mmol), pó fino de Cs2CO3 (2,04 g, 6,24 mmol) em 80 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 m. Foi agitado a 115 °C sob atmosfera de nitrogênio por 3 h. Foi resfriada até a TA, diluída com 300 ml de EtOAc, vigorosamente agitada, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash com 0 a 5 % de MeOH em diclorometano para propiciar o composto 161. O composto 161 foi dissolvido na mistura de 10 ml de DMSO e 40 ml de MeOH e agitado a TA. A isso foram adicionados três chips de cristal de NaOH (cerca de 150 a 300 mg) e os 10 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1 h, diluída com 10 ml acetonitrila. À mistura então foram vertidos 200 ml de água. A mistura foi vigorosamente agitada. Os precipitados sólidos foram isolados por meio de filtração, lavados com água minuciosamente e secos a vácuo para propiciar o composto 162 em boa pureza (1,00 g). O composto 162 foi tratado com 50 ml de “HCl a 4 N em dioxano” a TA durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e bombeada até a secura para propiciar (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (163) como sal de HCl. O composto 163 (70 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 8 ml 1,2-dicloroetano e 8 ml de dioxano com DIEA (105 µL, 0,60 mmol). A isso foi adicionado acetona (180 µL, 2,4 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 h. A isso foram adicionados ácido acético (68 µL, 1,2 mmol) e então NaBH(OAc)3 (127 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Foi diluída com 2 ml de água, concentrada a vácuo, tratada com TFA (0,2 ml) e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-3-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)fenilamino)- 5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (164) como sal de HCl (34 mg). MS encontrada para C32H41N7O3 como (M+H)+ 572,3, (M-H)- 570,4. UV: λ = 258, 279, 305, 335, 372 nm. Exemplo 135: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (165)
O N NH NH 2
N N N O
HN 165
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 134, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (165) foi preparada usando ciclopentanona. MS encontrada para C34H43N7O3 como (M+H)+ 598,3, (M-H)- 596,4. UV: λ = 258, 279, 305, 335, 372 nm.
Exemplo 136: Síntese de (R)-3-(4-(1-(cianometil)piperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (166)
O N NH NH 2
NC N N N O
HN 166
O O composto 163 (50 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (74 µL, 0,43 mmol) e então bromoacetonitrila (31 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada a TA por 4 h. Foi acidificada com TFA (0,2 ml) e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-3-(4-(1-(cianometil)piperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (166) como sal de HCl (37 mg). MS encontrada para C31H36N8O3 como (M+H)+ 569,2, (M-H)- 567,3. UV: λ = 256, 280, 305, 335, 372 nm. Exemplo 137: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (167)
O N NH NH 2 F3 C
N N N O
HN 167
O
O composto 163 (50 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (74 µL, 0,43 mmol) e então trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (60 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada a TA por 4 h. Foi acidificada com TFA (0,2 ml) e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (167) como sal de HCl (8 mg). MS encontrada para C31H36F3N7O3 como (M+H)+ 612,2, (M-H)- 610,3. UV: λ = 305, 335, 372 nm. Exemplo 138: Síntese de (R)-3-(4-(1-formilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (168)
O O N NH NH 2
H N N N O
HN 168
O O composto 163 (36 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 3 ml de DMF com 0,5 ml de DIEA em um tubo vedado. A mistura foi agitada a 130 °C por 2 dias. Foi resfriada até a TA, acidificada com 1 ml TFA, e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-3-(4-(1- formilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (168) como sal de HCl (9 mg). MS encontrada para C30H35N7O4 como (M+H)+ 558,2, (M-H)- 556,3. UV: λ = 257, 279, 304, 335, 372 nm. Exemplo 139: Síntese de (R)-3-(4-(1-acetilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-
il)pirazina-2-carboxamida (169)
O O N NH NH 2
N N N O
HN 169
O O composto 163 (42 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 2 ml de DMSO com 1 ml ácido acético e 1 ml Et3N. À mistura foi adicionado PyBOP (200 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, concentrada a vácuo, acidificada com TFA (1 ml), e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-3-(4-(1-acetilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (169) como sal de HCl (12 mg). MS encontrada para C31H37N7O4 como (M+H)+ 572,2, (M-H)- 570,4. UV: λ = 257, 279, 304, 335, 372 nm. Exemplo 140: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (170)
O O N NH NH 2
N N N O
HN 170
O O composto 163 (50 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (74 µL, 0,425 mmol) e então cloreto de propionila (23 mg, 0,255 mmol). A reação foi extinta em 10 m usando TFA (0,2 ml). A mistura foi diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- propionilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (170) como sal de HCl. MS encontrada para C32H39N7O4 como (M+H)+ 586,2, (M-H)- 584,4. UV: λ = 257, 279, 304, 335, 372 nm. Exemplo 141: Síntese de (R)-3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (171)
O O N NH NH 2
CN N N N O
HN 171
O O composto 163 (50 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados ácido cianoacético (22 mg, 0,255 mmol), DIEA 150 µL, 0,85 mmol) e então PyBOP (88 mg, 0,17 mmol). A reação foi extinta em 1,5 h usando TFA (0,2 ml). A mistura foi diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-3-(4-(1-(2- cianoacetil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (171) como sal de HCl. MS encontrada para C32H36N8O4 como (M+H)+ 597,2, (M-H)- 595,3. UV: λ = 305, 336, 372 nm. Exemplo 142: Síntese de (R)-3-(4-(1- (dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (172)
O O N NH NH 2
N N N N O
HN 172
O O composto 163 (40 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (125 µL, 0,71 mmol) e então cloreto de dimetilcarbâmico (20 µL, 0,21 mmol). A reação foi extinta em 1 h usando TFA (0,2 ml). A mistura foi diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-3-(4-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (172) como sal de HCl (13 mg). MS encontrada para C32H40N8O4 como (M+H)+ 601,3, (M-H)- 599,3. UV: λ = 257, 279, 304, 336, 372 nm. Exemplo 143: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (173)
O O O S N NH NH 2
N N N O
HN 173
O O composto 163 (32 mg, 0,056 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (60 µL, 0,34 mmol) e então cloreto de metanossulfonila (13 µL, 0,17 mmol). A reação foi extinta em 20 m usando TFA (0,1 ml). A mistura foi diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (173) como sal de HCl. MS encontrada para C30H37N7O5S como (M+H)+ 608,2, (M-H)- 606,3. UV: λ = 304, 335, 372 nm. Exemplo 144: Síntese de (R)-3-(4-(4- (dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (177)
O O N NH CN N NH CN O HO N N N N N N O O
HN HN 174 175
O O
O O O O N NH NH 2 N NH NH 2
HO N N N N N N N O O
HN HN 176 177
O O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-etila 1-(4-(3-ciano-6-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazin-2-ilamino)fenil)piperidina-4-carboxilato (174) foi preparada usando 1-(4-aminofenil)piperidina-4-carboxilato de etila. O composto 174 (155 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em 20 ml THF. A isso foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (61 mg, 1,5 mmol) e 5 ml de água. A mistura foi agitada a TA durante a noite e concentrada a vácuo até a secura para propiciar o composto bruto 175. Foi dissolvida em 15 ml de MeOH e 3 ml de DMSO.
A isso foi adicionado NaOH (100 mg) e então 2 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1 h e diluída com acetonitrila (3 ml). A mistura foi concentrada a vácuo, acidificada e submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto 176 como sal de HCl.
O composto 176 (70 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP.
A isso foram adicionados dimetilamina (solução a 2,0 M em THF, 0,6 ml, 1,2 mmol) e então PyBOP (125 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada durante a noite.
Foi extinta com TFA (1 ml) e então diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar (R)-3-(4-(4- (dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (177) como sal de HCl (36 mg). MS encontrada para C32H40N8O4 como (M+H)+ 601,2, (M-H)- 599,4. UV: λ = 262, 285, 308, 335, 369 nm.
Exemplo 145: Síntese de (R)-3-(4-(metilsulfonil)fenilamino)- 5-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (180)
Cl CN O
O S NH CN
N N Cl CN N N
N N N N O N HN O N HN
N NH 2 134 178 179
O O O S NH NH 2
N N N O HN
N 180 O composto 134 (600 mg, 2,2 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF e 10 ml de dioxano. À solução agitada foram adicionados DIEA (1,9 ml, 11 mmol) e então gota a gota cloreto de 1-piperidinacarbonila (550 µL, 4,4 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, concentrada a vácuo, tomada em 200 ml de EtOAc, lavada com salmoura, seca, concentrada e submetida a coluna flash com 0 a 4 % de MeOH em diclorometano para propiciar o composto 178 (730 mg, 95 %). A mistura de composto 178 (90 mg, 0,26 mmol), 4- metilsulfonilanilina (133 mg, 0,78 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol), BINAP (81 mg, 0,13 mmol), pó fino de Cs2CO3 (430 mg, 1,30 mmol) em 15 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 m. Foi agitada a 115 °C sob atmosfera de nitrogênio por 3 h. Foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, vigorosamente agitada, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash com 0 a 5 % de MeOH em diclorometano para propiciar o composto 179. O composto 179 foi dissolvido na mistura de 3 ml de DMSO e 6 ml de MeOH e agitado a TA. A isso foram adicionados um chip de cristal de NaOH (cerca de 50 a 100 mg) e o 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1 h, diluída com 3 ml acetonitrila, e concentrada a vácuo. Foi acidificada com TFAS (0,2 ml) e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa para propiciar (R)-3-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-5- (3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (180) como sal de HCl (61 mg). MS encontrada C23H31N7O4S como (M+H)+ 502,1, (M-H)- 500,2. UV: λ = 280, 293, 319, 346, 367 nm. Exemplo 146: Síntese de (R)-3-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-5-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (181)
O N N NH NH2
N N N O HN
N 181 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 145, (R)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-(3-(piperidina- 1-carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (181) foi preparada usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina. MS + - encontrada para C27H39N9O2 como (M+H) 522,3, (M-H) 520,4. UV: λ = 310, 346, 373 nm. Exemplo 147: Síntese de (R)-3-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (182)
O N NH NH2
N N N O HN
N 182 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 145, (R)-3-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(piperidina- 1-carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (182) foi preparada usando 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina. MS + - encontrada para C28H40N8O2 como (M+H) 521,3, (M-H) 519,4. UV: λ = 268, 278, 306, 336, 372 nm. Exemplo 148: Síntese de (R)-3-(4-(1-formilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (183)
O O N NH NH2
H N N N O HN
N 183 De um modo similar ao que foi descrito em Exemplo138 e Exemplo 145, (R)-3-(4-(1-formilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (183) foi preparada. MS encontrada para C28H38N8O3 como (M+H)+ 535,2, (M-H)- 533,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. Exemplo 149: Síntese de (R)-5-(3-(piperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (184)
O O N NH NH2
N N N O HN
N 184 De um modo similar ao que foi descrito em Exemplo140 e Exemplo 145, (R)-5-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-3-(4-(1-propionilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (184) foi preparada. MS encontrada para C30H42N8O3 como (M+H)+ 563,2, (M-H)- 561,4. UV: λ = 268, 277, 305, 336, 372 nm. Exemplo 150: Síntese de (R)-3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (185)
O O N NH NH2
CN N N N O HN
N 185 De um modo similar ao que foi descrito em Exemplo141 e Exemplo 145, (R)-3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (185) foi preparada. MS encontrada para C30H39N9O3 como (M+H)+ 574,2, (M-H)- 572,4. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 151: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (186)
O O O S NH NH 2
N N N O HN
N 186 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 145, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (186) foi preparada usando cloreto de dimetilcarbâmico. MS encontrada para C20H27N7O4S como (M+H)+ 462,1, (M-H)- 460,2. UV: λ = 280, 293, 319, 346, 367 nm. Exemplo 152: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (187)
O O N NH NH 2
N N N O HN
N 187 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 149, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- propionilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (187) foi preparada usando cloreto de dimetilcarbâmico. MS encontrada para C27H38N8O3 como (M+H)+ 523,2, (M-H)- 521,4. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 372 nm. Exemplo 153: Síntese de (R)-3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (188)
O O N NH NH2
CN N N N O HN
N 188 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 149, (R)-3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (188) foi preparada usando cloreto de dimetilcarbâmico. MS encontrada para C27H35N9O3 como (M+H)+ 534,2, (M-H)- 532,3. UV: λ = 268, 277, 305, 336, 372 nm. Exemplo 154: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (189)
O HN NH NH2
N N N O HN
N 189 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 134, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (189) foi preparada usando cloreto de dimetilcarbâmico. MS encontrada para C24H34N8O2 como (M+H)+ 467,2, (M-H)- (weak). UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. Exemplo 155: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (190)
O N NH NH2
N N N O HN
N 190 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 135, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (190) foi preparada usando cloreto de dimetilcarbâmico. MS encontrada para C29H42N8O2 como (M+H)+ 535,3, (M-H)- 533,4. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,2 (1H, dd, J = 13,0; 3,5 Hz), 4,20 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,56 (1H, m), 3,27-3,10 (4H, m), 2,87 (7H, s), 2,25-2,10 (4H, m), 2,05-1,85 (7H, m), 1,80-1/.65 (5H, m) ppm. Exemplo 156: Síntese de (R,E)-5-((1-(4- (ciclopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3- il)(metil)amino)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (191)
N N N O O N N N O N
H 191 H 2N O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 75, (R,E)-5-((1-(4-(ciclopropil(metil)amino)but-2- enoil)piperidin-3-il)(metil)amino)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (191) foi preparada usando ácido (E)-4-(ciclopropil(metil)amino)but-2-
enoico. MS encontrada para C30H40N8O4 como (M+H)+ 577,2, (M-H)- 575,4. UV: λ = 274, 281, 313, 344, 369 nm. Exemplo 157: Síntese de (R)-5-((1-but-2-inoilpiperidin-3- il)(metil)amino)-3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (192)
N N O O N N N O N
H 192 H 2N O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 75, (R)-5-((1-but-2-inoilpiperidin-3-il)(metil)amino)-3-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (192) foi preparada usando ácido 2-butinoico. MS encontrada para C26H31N7O4 como (M+H)+ 506,2, (M-H)- 504,3. UV: λ = 313, 342, 369 nm. Exemplo 158: Síntese de (R,E)-5-((1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)piperidin-3-il)(metil)amino)-3-(4- fenoxifenilamino)pirazina-2-carboxamida (193)
N N N O O N N N
H 193 H2 N O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 75, (R,E)-5-((1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3- il)(metil)amino)-3-(4-fenoxifenilamino)pirazina-2-carboxamida (193) foi preparada usando 4-fenoxianilina. MS encontrada para C29H35N7O3 como (M+H)+ 530,2, (M-H)- 528,3. UV: λ = 265, 274, 302, 335, 372 nm. Exemplo 159: Síntese de (R)-5-(4-cianofenilamino)-3-(3-(4- etoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (194)
O NC NH NH 2
N N N N O
HN 194
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-5-(4-cianofenilamino)-3-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (194) foi preparada usando 4-aminobenzonitrila e ácido 4-etoxibenzoico. MS encontrada para C25H26N8O3 como (M+H)+ 487,1, (M-H)- 485,3. UV: λ = 275 nm. Exemplo 160: Síntese de (R)-3-(4-isopropilfenilamino)-5-(3- (4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (195).
O NH NH2
N N N O
HN 195
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-3-(4-isopropilfenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (195) foi preparada usando 4-isopropilanilina. MS encontrada para C27H32N6O3 como (M+H)+ 489,1, (M-H)- 487,3. UV: λ = 257, 279, 304, 335, 372 nm. Exemplo 161: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1,1- dioxotiomorfolino)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (196).
O O S N NH NH2
O N N N O
HN 196
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4- dioxotiomorfolinofenilamino)pirazina-2-carboxamida (196) foi preparada usando 4-(1,1-dioxotiomorfolino)anilina. MS encontrada para C28H33N7O5S como (M+H)+ 580,1, (M-H)- 578,2. UV: λ = 309, 349, 375 nm. Exemplo 162: Síntese de (R)-3-(2-fluoro-4-(piperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (201).
F Br NH2 F F
O O O O N B N NH2 N NH2
O O O O 197 198 199
F F
O O O N NH NH 2 HN NH NH 2
O N N N N N N O O
HN HN 200 201
O O 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (197, 1,95 g, 6,32 mmol), 4-bromo-2fluoroanilina (1,00 g, 5,26 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (0,43 g, 0,526 mmol), K2CO3 (1,45 g, 10,5 mmol) foram misturados em 40 ml de dioxano e 20 ml de água. A mistura foi desgaseificada com corrente de N2 por 3 min e agitada a 90 °C em atmosfera de N2 durante a noite. A mistura foi resfriada até a TA, concentrada a vácuo, diluída com 120 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica para isolar 4-(4-amino-3- fluorofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (198, 1,55 g, rendimento quantitativo) usando 0 a 25 % de EtOAc em hexano.
Foi dissolvida em 150 ml de iPrOH, e a isso foi hidrogenado com Pd a 10 %/C usando um balão durante a noite.
A mistura foi filtrada através de celite, concentrada a vácuo para propiciar 4-(4-amino-3- fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (199) em rendimento quantitativo.
De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, 4-(4-(3-carbamoil-6-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazin-2-ilamino)-3-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (200) foi preparado usando 4-(4-amino-3- fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
Foi tratado com 1:1 TFA/DCM a TA por 30 min, e (R)-3-(2-fluoro-4- (piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (201) foi isolado como sal de HCl usando HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis.
MS encontrada para C29H34FN7O3 como (M+H)+ 548,2, (M-H)- 546,3. UV: λ = 257, 280, 306, 334, 369 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 8,34 (1H, m), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,46 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,86 (3H, m), 3,45 (1H, s), 3,42 (1H, s), 3,25 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,01-1,94 (3H, m), 1,81-1,70 (4H, m) ppm.
Exemplo 163: Síntese de (R)-3-(3-fluoro-4-(piperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (202).
F
O HN NH NH2
N N N
O 202 HN
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 162, (R)-3-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (202) foi preparada usando 4-bromo-3-fluoroanilina. MS encontrada para C29H34FN7O3 como (M+H)+ 548,2, (M-H)- 546,3. UV: λ = 259, 281, 307, 335, 372 nm. RMN (CD3OD): δ 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,45 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,86 (3H, m), 3,46 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,13-3,06 (3H, m), 2,13 (1H, m), 2,04-1,86 (5H, m), 1,82-1,70 (2H, m) ppm. Exemplo 164: Síntese de (R)-5-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin-1- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (203).
O N NH NH 2
N N N O
HN 203
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 110, (R)-5-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin- 1-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (203) foi preparada usando 4-(piperidin-1-il)anilina. MS encontrada para C29H35N7O3 como (M+H)+ 530,4. UV: λ = 261, 285, 308, 335, 369 nm. RMN (CD3OD): δ 7,83 (4H, m), 7,76 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,86 (3H, m), 3,46 (2H, m), 3,22 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,01-1,94 (6H, m), 1,84-1,69 (3H, m) ppm. Exemplo 165: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O Cl CN N NH CN N NH NH 2 N NH NH 2
N N N N N N N N N N N N
O O O HN HN HN NH2 87 O 204 O 205 O 206
O N NH NH 2
N N N O
HN 207 N A mistura de 1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila (87, 240 mg, 0,71 mmol), 4-(1- metilpiperidin-4-il)anilina (280 mg, 1,42 mmol), pó fino de carbonato de césio (930 mg, 2,84 mmol), Pd(OAc)2 (32 mg, 0,14 mmol), BINAP (88 mg, 0,14 mmol) em 20 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min. Foi então agitada em 115 °C banho em atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 15 % de MeOH em clorofórmio para isolar 1-(5-ciano-6-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)- terc-butila (204) em >90 % de rendimento. Foi dissolvido em 30 ml de MeOH e 3 ml de DMSO. A isso foram adicionados duas esferas sólidas de NaOH (cerca de 200 mg) e então 1 ml de
H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 2 horas, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap. O resíduo foi diluído com 120 ml de EtOAc, lavado com água, concentrado a vácuo até a secura para dar 1-(5- carbamoil-6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2- il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila bruto (205). Foi tratado com 40 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano por 40 min, e concentrado a vácuo para propiciar cloridrato de (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida bruto (206). Cloridrato bruto 206 (60 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 3 ml de DMF. A isso foram adicionados DIEA (210 µL, 1,2 mmol) e cloreto de dimetilcarbamoila (34 µL, 0,36 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, acidificada com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-5- (3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (207) como sal de HCl (36 mg). MS encontrada para C25H36N8O2 como (M+H)+ 481,2, (M- H)- 479,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 166: Síntese de (R)-5-(3-(3-etil-3- metilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O N NH NH 2
N N N O
HN 208 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 165, (R)-5-(3-(3-etil-3-metilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (208) foi preparada usando cloreto de etil(metil)carbâmico. MS + - encontrada para C26H38N8O2 como (M+H) 495,2, (M-H) 493,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm.
Exemplo 167: Síntese de (R)-5-(3-(3,3-dietilureido)piperidin- 1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida.
O N NH NH2
N N N O
HN 209 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 165, (R)-5-(3-(3,3-dietilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (209) foi preparada usando cloreto de dietilcarbâmico. MS + - encontrada para C27H40N8O2 como (M+H) 509,2, (M-H) 507,4. UV: λ = 267, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 168: Síntese de (R)-5-(3-(4- fluorobenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O N NH NH 2
N N N O
HN 210
F De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 165, (R)-5-(3-(4-fluorobenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (210) foi preparada usando cloreto de 4-fluoro benzoila. MS encontrada para C29H34FN7O2 como (M+H)+ 532,1, (M-H)- 530,3. UV: λ = 266, 276, 305, 336, 372 nm. Exemplo 169: Síntese de (R)-5-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin- 1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-
carboxamida.
O N NH NH 2
N N N O
HN 211
O De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 165, ((R)-5-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (210) foi preparada usando ácido 4-etoxibenzoico e PyBOP. MS encontrada para C31H39N7O3 como (M+H)+ 558,2, (M-H)- 556,3. UV: λ = 259, 280, 305, 336, 372 nm. Exemplo 170: Síntese de (R)-3-(4-(1- (dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH 2
N N N N O
HN 212 N Sal de TFA de (R)-5-(3-(3,3-Dimetilureido)piperidin-1- il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (189) (115 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 4 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (350 µL, 2,0 mmol) e então cloreto de dimetilcarbamoila (55 µL, 0,60 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, extinta com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3- (4-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (207)
como sal de HCl (90 mg). MS encontrada para C27H39N9O3 como (M+H)+ 538,7, (M-H)- 536,3. UV: λ = 267, 276, 305, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,62 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,33 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,80-3,73 (3H, m), 3,19 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,89 (6H, s), 2,88 (6H, s), 2,67 (1H, m) 2,02 (1H, m), 1,88-1,82 (3H, m), 1,72-1,62 (4H, m) ppm. Exemplo 171: Síntese de (R)-3-(4-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH 2
N N N O
HN 213 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 170, (R)-3-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)fenilamino)- 5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (213) foi preparada usando cloreto de ciclopropanocarbonila. MS encontrada para C28H38N8O3 como (M+H)+ 535,7, (M-H)- 533,3. UV: λ = 268, 277, 305, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,62 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,65 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,88 (6H, s), 2,79 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,96 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,70-1,55 (4H, m), 0,89 (2H, m), 0,82 (2H, m) ppm. Exemplo 172: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida.
O O O S N NH NH2
N N N O
HN 214 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 170, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (214) foi preparada usando cloreto de metanossulfonila. MS encontrada para C25H36N8O4S como (M+H)+ 545,6, (M-H)- 543,2. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,35 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,89 (6H, s), 2,86 (3H, s), 2,85-2,80 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,96 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,78 (2H, m), 1,66 (2H, m) ppm. Exemplo 173: Síntese de (R)-3-(4-(1-(N,N- dimetilsulfamoil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O O S N NH NH2
N N N N O
HN 215 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 170, (R)-3-(4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-il)fenilamino)- 5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (215) foi preparada usando cloreto de dimetilsulfamoila. MS encontrada para C26H39N9O4S como (M+H)+ 571,8, (M-H)- 569,3. UV: λ = 266, 276, 305, 335, 373 nm.
Exemplo 174: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(piridin-2- il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
N O N NH NH2
N N N O
HN 216 N Sal de HCl de (R)-5-(3-(3,3-Dimetilureido)piperidin-1- il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (189) (44 mg, 0,082 mmol) foi dissolvido em 4 ml de NMP em um tubo vedado. A isso foram adicionados DIEA (150 µL, 0,82 mmol) e então 2-fluoropiridina (35 µL, 0,41 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C por 3 horas, extinta com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)- 5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(piridin-2- il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (216) como sal de HCl. MS encontrada para C29H37N9O2 como (M+H)+ 544,4. UV: λ = 307, 344, 370 nm. Exemplo 175: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
O N NH NH 2
N N N O
HN 217 N Sal de TFA de (R)-5-(3-(3,3-Dimetilureido)piperidin-1- il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (189) (115 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 10 ml de dioxano e 10 ml 1,2-dicloroetano (DCE) com DIEA (175 µL, 1,0 mmol). A isso foi adicionado ciclobutanona (450 µL, 6,0 mmol), e a mistura foi agitada a TA durante a noite. A isso foram adicionados HOAc (112 µL, 2,0 mmol) e então NaBH(OAc)3 (212 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, diluída com 10 ml de MeOH, concentrada a vácuo, acidificada com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (217) como sal de HCl (73 mg). MS encontrada para C28H40N8O2 como (M+H)+ 521,7, (M-H)- 519,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,29 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,60 (1H, s), 3,57 (1H, s), 3,30-3,20 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,86 (1H, m), 2,37 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,90 (5H, m), 1,67 (2H, m) ppm. Exemplo 176: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH2
N N N O
HN 218 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 175, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina- 2-carboxamida (218) foi preparada usando dihidro-2H-piran- 4(3H)-ona. MS encontrada para C29H42N8O3 como (M+H)+ 551,5. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. O composto 219, (R)-5-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(2-(2- hidroxietoxi)etil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida, foi também encontrado e isolado como um subproduto. Exemplo 177: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(2-(2- hidroxietoxi)etil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida.
O N NH NH2
O N N OH N O
HN 219 N (R)-5-(3-(3,3-Dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(2- (2-hidroxietoxi)etil)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (219) foi encontrada e isolada como um subproduto na etapa final para a preparação de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (218). MS encontrada para C28H42N8O4 como (M+H)+ 555,6, (M-H)- 553,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. Exemplo 178: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH2
N N N O
HN 220 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 175, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-(oxetan- 3-il)piperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (220) foi preparada usando 3-oxetanona. MS encontrada para C27H38N8O3 como (M+H)+ 523,8, (M-H)- 521,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,56 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,75 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,31 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,74 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,60 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,94-1,78 (5H, m), 1,64 (2H, m) ppm. Exemplo 179: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenilamino)pirazina- 2-carboxamida.
O Cl CN Cl CN Cl CN F NH CN F NH NH 2
N N N N N N N N N N N N N N N
O O O O HN NH 2 HN HN HN O 221 222 N 223 N 224 N 87 1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (87, 2,00 g, 5,93 mmol) foi tratado com 25 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 2 horas. Foi concentrado a vácuo para propiciar cloridrato de (R)-5-(3- aminopiperidin-1-il)-3-cloropirazina-2-carbonitrila bruto (221) como sólido branco. Foi dissolvido em 10 ml de DMF e 50 ml de dioxano. A isso foram adicionados DIEA (8,25 ml, 47,4 mmol) e então gota a gota cloreto de dimetilcarbamoila (1,64 ml, 17,8 mmol). A mistura foi agitada a TA por 3 horas. Foi concentrada a vácuo, diluída com 200 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, concentrada a vácuo, submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar (R)-3-(1- (6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)-1,1-dimetilureia (222) (1,47 g, 80 %) como um sólido branco. (R)-3-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)- 1,1-dimetilureia (222, 40 mg, 0,13 mmol), 4-fluoroanilina (29 mg, 0,26 mmol), pó fino de carbonato de césio (170 mg, 0,52 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,04 mmol), BINAP (25 mg, 0,04mmol) em 15 ml de dioxano foi desgaseificado com corrente de nitrogênio por 3 min. Foi então agitado em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 1 hora. A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 60 ml de EtOAc, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 7 % de MeOH em clorofórmio para isolar (R)-3-(1- (5-ciano-6-(4-fluorofenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)- 1,1-dimetilureia (223). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 2 ml de DMSO. A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg) e então 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, concentrada a vácuo, acidificada com 0,2 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4- fluorofenilamino)pirazina-2-carboxamida (224) como sal de HCl (40 mg, 76 %). MS encontrada para C19H24FN7O2 como (M+H)+ 402,1, (M-H)- 400,1. UV: λ = 264, 274, 300, 331, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,02 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,34 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,89 (6H, s), 2,02 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,70-1,61 (2H, m) ppm. Exemplo 180: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(fenilamino)pirazina-2- carboxamida.
O NH NH 2
N N N O
HN 225 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3- (fenilamino)pirazina-2-carboxamida (225) foi preparada usando anilina. MS encontrada para C19H25N7O2 como (M+H)+ 384,4, (M- H)- 382,1. UV: λ = 266, 276, 306, 333, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5Hz), 4,32 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,88 (6H, s), 2,02 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,70-1,60 (2H, m) ppm.
Exemplo 181: Síntese de (R)-3-(4-clorofenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O Cl NH NH 2
N N N O
HN 226 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-clorofenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)pirazina-2-carboxamida (226) foi preparada usando 4- cloroanilina. MS encontrada para C19H24ClN7O2 como (M+H)+ 418,1 (padrão de cloro), (M-H)- 416,1 (padrão de cloro). UV: λ = 269, 278, 306, 335, 370 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,37 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,89 (6H, s), 2,02 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,70-1,60 (2H, m) ppm. Exemplo 182: Síntese de (R)-3-(4-cloro-3-metoxifenilamino)-5- (3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O
O Cl NH NH 2
N N N O
HN 227 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-cloro-3-metoxifenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (227) foi preparada usando 4-cloro-3-metoxianilina. MS encontrada para C20H26ClN7O3 como (M+H)+ 448,1 (padrão de cloro), (M-H)- 446,1 (padrão de cloro). UV: λ = 267, 277, 308, 339, 373 nm. Exemplo 183: Síntese de (R)-5-(3-(3,3-
dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(3-metoxi-4- metilfenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O
O NH NH2
N N N O
HN 228 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(3-metoxi-4- metilfenilamino)pirazina-2-carboxamida (228) foi preparada usando 3-metoxi-4-toluidina. MS encontrada para C21H29N7O3 como (M+H)+ 428,3. UV: λ = 267, 277, 308, 339, 373 nm. Exemplo 184: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(5-fluoro-6-metilpiridin-2- ilamino)pirazina-2-carboxamida.
N O F NH NH2
N N N O
HN 229 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(5-fluoro-6- metilpiridin-2-ilamino)pirazina-2-carboxamida (229) foi preparada usando 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. MS encontrada para C19H25FN8O2 como (M+H)+ 417,4, (M-H)- 415,1. UV: λ = 268, 271, 296, 303, 311, 334, 366 nm. Exemplo 185: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(1-metil-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida.
O
O N NH NH 2
N N N O
HN 230 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(1-metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida (230) foi preparada usando 4-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona. MS encontrada para C19H26N8O3 como (M+H)+ 415,2, (M-H)- 413,2. UV: λ = 279, 291, 315, 344, 364 nm. Exemplo 186: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ilamino)pirazina-2-carboxamida.
N O O NH NH 2
N N N O
HN 231 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-ilamino)pirazina-2-carboxamida (231) foi preparada usando 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona. MS encontrada para C19H26N8O3 como (M+H)+ 415,2, (M-H)- 413,1. UV: λ = 300, 335, 369 nm. Exemplo 187: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(3-metilisotiazol-5- ilamino)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH 2
N S N N N O
HN 232 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(3- metilisotiazol-5-ilamino)pirazina-2-carboxamida (232) foi preparada usando cloridrato de 5-amino-3-metilisotiazol. MS encontrada para C17H24N8O2S como (M+H)+ 405,3, (M-H)- 403,1. UV: λ = 280, 286, 315, 344, 368 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,91 (1H, s), 6,92 (1H, s), 4,45 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,90 (6H, s), 2,49 (3H,s), 2,08 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,74 (2H, m) ppm. Exemplo 188: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4- isopropoxifenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O NH NH2
N N N O
HN 233 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4- isopropoxifenilamino)pirazina-2-carboxamida (233) foi preparada usando 4-isopropoxianilina. MS encontrada para C22H31N7O3 como (M+H)+ 442,4, (M-H)- 440,2. UV: λ = 269, 275, 304, 339, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,59 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,88 (6H, s), 2,02 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,30 (6H, d, J = 6,0 Hz) ppm.
Exemplo 189: Síntese de (R)-3-(4-(ciclopentiloxi)fenilamino)- 5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida.
O O NH NH2
N N N O
HN 234 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(ciclopentiloxi)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (234) foi preparada usando 4-ciclopentoxianilina. MS encontrada para C24H33N7O3 como (M+H)+ 468,4. UV: λ = 270, 276, 304, 340, 373 nm. Exemplo 190: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(2- metoxietoxi)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O NH NH2
N N O N O
HN 235 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(2- metoxietoxi)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (235) foi preparada usando 4-(2-metoxietoxi)anilina. MS encontrada para C22H31N7O4 como (M+H)+ 458,2, (M-H)- 456,2. UV: λ = 270, 275, 303, 339, 373 nm. Exemplo 191: Síntese de (R)-3-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O NH NH2
N N N N O
HN 236 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (236) foi preparada usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina. MS encontrada para C23H34N8O3 como (M+H)+ 471,3. UV: λ = 270, 275, 304, 337, 373 nm. Exemplo 192: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-nitrofenilamino)pirazina- 2-carboxamida.
O O2 N NH NH2
N N N O
HN 237 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4- nitrofenilamino)pirazina-2-carboxamida (237) foi preparada usando 4-nitroanilina. MS encontrada para C19H24N8O4 como + - (M+H) 429,1, (M-H) 427,1. UV: λ = 283, 308, 359 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 8,20 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, s), 4,53 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,93 (6H, s), 2,05 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,68 (2H, m) ppm. Exemplo 193: Síntese de (R)-3-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH2
N N N N O
HN 238 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (238) foi preparada usando 4-((dimetilamino)metil)anilina. MS encontrada para C22H32N8O2 como (M+H)+ 441,3. UV: λ = 271, 282, 310, 337, 372 nm. Exemplo 194: Síntese de (R)-3-(4- (dimetilcarbamoil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O NH NH 2
N N N N O
HN 239 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (239) foi preparada usando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida. MS encontrada para C22H30N8O3 como (M+H)+ 455,6, (M-H)- 453,2. UV: λ = 278, 288, 312, 343, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,38 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,09 (7H, s), 2,89 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,69 (2H, m) ppm. Exemplo 195: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O NH NH 2
N N N N O
HN 240 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (240) foi preparada usando (4-aminofenil)(pirrolidin-1- il)metanona. MS encontrada para C24H32N8O3 como (M+H)+ 481,5, (M-H)-479,2. UV: λ = 280, 286, 315, 345, 370 nm. Exemplo 196: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(piridin-2- ilcarbamoil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O NH N
HN H 2
N N N N O
HN 241 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(piridin-2- ilcarbamoil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (241) foi preparada usando 4-amino-N-(piridin-2-il)benzamida. MS + - encontrada para C25H29N9O3 como (M+H) 504,2, (M-H) 502,2. UV: λ = 288, 299, 343 nm. Exemplo 197: Síntese de (R)-3-(4-(2-cianopropan-2- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH2
NC N N N O
HN 242 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(2-cianopropan-2-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (242) foi preparada usando 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanonitrila. MS encontrada para C23H30N8O2 como (M+H)+ 451,5, (M-H)- 449,2. UV: λ = 268, 278, 306, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,43 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,05 (7H, s), 2,90 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,71 (6H, s), 1,66 (2H, m) ppm. Na etapa final, (R)-3-(4-(1-amino- 2-metil-1-oxopropan-2-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (243) foi também encontrada e isolada como o subproduto principal. Exemplo 198: Síntese de (R)-3-(4-(1-amino-2-metil-1- oxopropan-2-il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH2
O NH2 N N
N O
HN 243 N (R)-3-(4-(1-Amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenilamino)- 5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (243) foi encontrada e isolada como o subproduto principal na etapa final durante a preparação de (R)-3-(4-(2-cianopropan- 2-il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (242). MS encontrada para C23H32N8O3 como (M+H)+ 469,4, (M-H)-467,2. UV: 269, 278, 307, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,40 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,05 (7H, s), 2,90 (6H, s), 2,02 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,54 (6H, s) ppm. Exemplo 199: Síntese de (R)-3-(4-(1- cianociclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH2
NC N N N O
HN 244 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(1-cianociclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (244) foi preparada usando 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarbonitrila. MS encontrada para C23H28N8O2 como (M+H)+ 449,4, (M-H)- 447,1. UV: λ = 270, 279, 308, 337, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,41 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,91 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,66 (4H, m), 1,43 (2H, m) ppm. Na etapa final, (R)-3-(4-(1- carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (245) foi também encontrada e isolada como o subproduto principal. Exemplo 200: Síntese de (R)-3-(4-(1- carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH2
O NH2 N N
N O
HN 245 N (R)-3-(4-(1-Carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (243) foi encontrada e isolada como o subproduto principal na etapa final durante preparação de (R)-3-(4-(1- cianociclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (244). MS encontrada para C23H30N8O3 como (M+H)+ 467,3, (M-H)-465,2. UV: 270, 279, 307, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,66 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,43 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,05 (1H, s), 2,90 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,08 (2H, m) ppm. Exemplo 201: Síntese de (R)-3-(4-(1- (aminometil)ciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH 2 NH 2 N N
N O
HN 246 N (R)-3-(4-(1-Cianociclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (244, 25 mg, 0,05 mmol) foi dissolvida em 5 ml de MeOH. A isso foram adicionados CoCl2 (20 mg, 0,15 mmol) e então NaBH4 (19 mg, 0,5 mmol). A mistura se tornou preta imediatamente. Foi agitada a TA por 15 min, e extinta com 1 ml de MeCN e 0,5 ml de TFA. A mistura foi agitada a TA por 10 min, filtrada, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3- (4-(1-(aminometil)ciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (246) como sal de HCl. MS encontrada para C23H32N8O2 como (M+H)+ 453,3. UV: λ = 269, 278, 307, 336, 373 nm. Exemplo 202: Síntese de (R)-3-(4-(1- (dimetilcarbamoil)ciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. Br Br NH NH2 O O O Boc O
OH N N N 247 248 249 250
O NH NH 2
O N N N N O
HN 251 N Ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (247, 1,00 g, 4,15 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF e 90 ml de dioxano. A isso foram adicionados dimetilamina (2 M em THF, 10,4 ml, 20,7 mmol) e então PyBOP (4,32 g, 8,30 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, concentrada a vácuo, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada a vácuo, e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 3 % de MeOH em DCM para isolar 1-(4-bromofenil)- N,N-dimetilciclopropanocarboxamida (248) em rendimento quantitativo. Foi dissolvida em 100 ml de dioxano. À solução foram adicionados carbamato de terc-butila (2,91 g, 24,9 mmol), Pd2(dba)3 (760 mg, 0,83 mmol), XantPhos (1,44 g, 2,49 mmol), pó fino de carbonato de césio (8,12 g, 24,9 mmol). A mistura foi desgaseificada usando corrente de N2 por 5 min, e agitada sob atmosfera de N2 a 115 °C por 2 dias. Foi resfriada até a TA, concentrada a vácuo, diluída com 200 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica para isolar 4-(1- (dimetilcarbamoil)ciclopropil)fenilcarbamato de terc-butila
(249, 600 mg). Foi tratada com 20 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 1,5 horas. A mistura foi concentrada a vácuo até a secura para dar 1-(4-aminofenil)-N,N- dimetilciclopropanocarboxamida (250) como sal de HCl. De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(1-(dimetilcarbamoil)ciclopropil)fenilamino)-5-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (251) foi preparada usando 1-(4-aminofenil)-N,N- dimetilciclopropanocarboxamida (250). MS encontrada para C25H34N8O3 como (M+H)+ 495,4, (M-H)- 493,2. UV: λ = 271, 279, 308, 338, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,37 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,75(1H, m), 3,19 (1H, m), 3,07 (1H, s), 2,96 (6H, s), 2,89 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,33 (2H, m), 1,20 (2H, m) ppm. Exemplo 203: Síntese de (R)-3-(4-(1- cianociclopentil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH 2
NC N N N O
HN 252 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(1-cianociclopentil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (252) foi preparada usando 1-(4-aminofenil)ciclopentanocarbonitrila. MS encontrada para C25H32N8O2 como (M+H)+ 477,5, (M-H)- 475,2. UV: λ = 269, 279, 307, 335, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,42 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,90 (6H, s), 2,42 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,04- 1,97 (5H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, m) ppm.
Exemplo 204: Síntese de (R)-3-(4-(1- (aminometil)ciclopentil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH 2 NH 2 N N
N O
HN 253 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 201, (R)-3-(4-(1-(aminometil)ciclopentil)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (253) foi preparada usando(R)-3-(4-(1-cianociclopentil)fenilamino)-5- (3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (252). MS encontrada para C25H36N8O2 como (M+H)+ 481,3. UV: λ = 269, 278, 307, 336, 372 nm. Exemplo 205: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1,1- dioxotiomorfolino)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O
S N NH NH 2
O N N N O HN
N 254 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1,1- dioxotiomorfolino)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (254) foi preparada usando 4-(1,1-dioxotiomorfolino)anilina. MS encontrada para C23H32N8O4S como (M+H)+ 517,4, (M-H)- 515,2. UV: λ = 310, 349, 374 nm. Exemplo 206: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-
il)pirazina-2-carboxamida. HN NO2 N NO2 N NH2 255 256 257
O N NH NH 2
N N N O HN
N 258 4-(4-Nitrofenil)piperidina (1,00 g, 4,85 mmol) foi dissolvido em 80 ml de MeOH e 2 ml HOAc. A isso foi adicionado (1-etoxicicloproxi)trimetilsilano, e a mistura foi agitada a TA por 40 min. A isso foi então adicionado NaBH3CN (1,83 g, 29,0 mmol), e a mistura foi agitada em 65 °C banho durante a noite. Foi concentrada a vácuo até a secura, diluída com 120 ml de EtOAc, lavada com NaOH a 1 N e água x2, seca, concentrada a vácuo, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 1- ciclopropil-4-(4-nitrofenil)piperidina (256). Foi dissolvida em 50 ml de EtOAc. A isso foi adicionado Pd a 10 %/C (0,5 g), e a mistura foi hidrogenada usando um balão de H2 a TA durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, e concentrada a vácuo para dar 4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)anilina (257) (960 mg, 91 % global) como um sólido branco. De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (258) foi preparada usando 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)anilina (257). MS encontrada para C27H38N8O2 como (M+H)+ 507,7, (M-H)- 505,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,29 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,75 (3H, m), 3,33 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,92-2,80 (8H, m), 2,14 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,96-1,83 (3H, m), 1,66 (2H, m), 1,02 (4H, m) ppm.
Exemplo 207: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. HN NO2 N NO2 N NH2 255 259 260
O N NH NH 2
N N N O HN
N 261 4-(4-Nitrofenil)piperidina (255, 500 mg g, 2,4 mmol) foi dissolvida em 30 ml de MeCN. A isso foram adicionados DIEA (830 µL, 4,8 mmol) e então EtOTf (460 µL, 3,6 mmol). A mistura foi agitada a TA por 10 min, e a isso foi adicionado 0,5 ml morfolina. Foi concentrada a vácuo e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 7 % de MeOH em DCM para isolar 1-etil-4-(4-nitrofenil)piperidina (259). Foi dissolvida em 40 ml de EtOAc. A isso foi adicionado Pd a 10 %/C (0,3 g), e a mistura foi hidrogenada usando um balão de H2 a TA durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, e concentrada a vácuo para dar 4-(1-etilpiperidin-4- il)anilina (260) (410 mg, 83 % global) como um sólido branco. De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- etilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (261) foi preparada usando 4-(1-etilpiperidin-4-il)anilina (260). MS encontrada para C26H38N8O2 como (M+H)+ 495,6, (M-H)- 493,2. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,29 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,67 (2H, m), 3,22-3,05 (6H, m), 2,89 (6H, s), 2,84 (1H, m), 2,12 (2H, m), 2,00 (3H, m), 1,87 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz) ppm.
Exemplo 208: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-isopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O N NH NH 2
N N N O HN
N 262 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 207, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- isopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (262) foi preparada usando 2-iodopropano e carbonato de césio para alquilar 4-(4-nitrofenil)piperidina (255) em um tubo vedado a 80 °C durante a noite. MS encontrada para C27H40N8O2 como (M+H)+ 509,7, (M-H)- 507,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,29 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,56 (3H, m), 3,24-3,12 (4H, m), 2,88 (6H, s), 2,85 (1H, m), 2,13 (2H, m), 2,05 (3H, m), 1,86 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,39 (6H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Na etapa final, 1-óxido de (R)-4-(4-(3-carbamoil-6-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazin-2-ilamino)fenil)-1- isopropilpiperidina (263) foi também encontrado e isolado como um subproduto. Exemplo 209: Síntese de 1-óxido de (R)-4-(4-(3-carbamoil-6- (3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazin-2- ilamino)fenil)-1-isopropilpiperidina.
O N NH NH2
O N N N O HN
N 263 1-Óxido de (R)-4-(4-(3-carbamoil-6-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazin-2-ilamino)fenil)-1- isopropilpiperidina (263) foi encontrado e isolado como um subproduto na etapa final durante a preparação de (R)-5-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- isopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (262). MS encontrada para C27H40N8O3 como (M+H)+ 525,4. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. Exemplo 210: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclohexilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
O N NH NH 2
N N N O HN
N 264 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (264) foi preparada usando 4-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)anilina. MS + - encontrada para C30H44N8O2 como (M+H) 549,9, (M-H) 547,4. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,29 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,60 (1H, s), 3,57 (1H, s), 3,24-3,15 (5H, m), 2,86 (6H, s), 2,84 (1H, m), 2,14 (4H, m), 2,03-1,95 (5H, m), 1,87 (1H, m), 1,75-1,65 (3H,
m), 1,54 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,24 (1H, m) ppm. Exemplo 211: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-fenilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O N NH NH 2
N N N O HN
N 265 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- fenilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (265) foi preparada usando 4-(1-fenilpiperidin-4-il)anilina. MS + - encontrada para C30H38N8O2 como (M+H) 543,9, (M-H) 541,3. UV: λ = 267, 278, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,72 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65-7,62 (5H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,31 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,80-3,75 (5H, m), 3,23 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,89 (6H, s), 2,23 (4H, m), 2,03 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,74-1,64 (2H, m) ppm. Exemplo 212: Síntese de (R)-3-(4-ciclohexilfenilamino)-5-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O NH NH2
N N N O HN
N 266 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-ciclohexilfenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (266) foi preparada usando 4-ciclohexilanilina. MS encontrada para
C25H35N7O2 como (M+H)+ 466,5. UV: λ = 267, 276, 305, 336, 373 nm. Exemplo 213: Síntese de (R)-3-(2-cloro-4-(piperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. Cl
O HN NH NH2
N N N O HN
N 267 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 162, (R)-3-(2-cloro-4-(piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (267) foi preparada. MS encontrada para C24H33ClN8O2 como (M+H)+ 501,2 (padrão de cloro). UV: λ = 309, 344, 388 nm. Exemplo 214: Síntese de (R)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
O N N NH NH 2
N N
N N NH N N NO2 N N NH2
O
HN 268 269 270 N 271 1-Ciclopropilpiperazina (268, 1,76 g, 14,0 mmol) foi dissolvida em 15 ml de DMF. A isso foram adicionados 1- fluoro-4-nitrobenzeno (1,00 g, 7,0 mmol) e DIEA (1,24 ml, 7,0 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante a noite, resfriada até a TA, diluída com EtOAc, lavada com água x2, seca, concentrada a vácuo, submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 40 % de EtOAc em DCM para isolar 1-ciclopropil-4- (4-nitrofenil)piperazina (269). Foi dissolvida em 2:1 EtOAc/MeOH (80 ml/40 ml), e a isso foram adicionados 40 µL de HCl a 6 N e Pd a 10 %/C (0,5 g). A mistura foi agitada a TA durante a noite sob um balão de hidrogênio. Foi filtrada através de celite, concentrada a vácuo até a secura para propiciar cloridrato de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)anilina (270, 1,30 g, 73 % global) como um sólido branco pérola. De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (271) foi preparada usando cloridrato de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)anilina (270). MS encontrada para C26H37N9O2 como (M+H)+ 508,5. UV: λ = 309, 346, 375 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,58 (3H, m), 7,03 (2H, m), 4,28 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,65-3,50 (5H, m), 3,20 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,93 (7H, s), 2,02 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,69 (2H, m), 1,09-1,00 (4H, m) ppm. Exemplo 215: Síntese de(R)-3-(4-(4-ciclopentilpiperazin-1- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
O N N NH NH2
N N N O HN
N 272 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 214, (R)-3-(4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (272) foi preparado usando 1-ciclopentilpiperazina. MS encontrada para C28H41N9O2 como (M+H)+ 536,3. UV: λ = 309, 347, 374 nm. Exemplo 216: Síntese de (R)-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- ilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida.
O
N NH NH 2
N N N N O HN
N 273 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (273) foi preparada usando 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina. MS + - encontrada para C19H27N9O2 como (M+H) 414,4, (M-H) 412,2. UV: λ = 254, 270, 298, 331, 376 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,97 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,55 (1H, s), 4,38 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,87 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,06 (2H, m), 0,99 (2H, m) ppm. Exemplo 217: Síntese de (R)-3-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4- ilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida.
O
N NH NH 2
N N N N O HN
N 274 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-ilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (274) foi preparada usando 1-ciclopentil-1H-pirazol-4-amina. MS encontrada para C21H31N9O2 como (M+H)+ 442,5, (M-H)- 440,2. UV: λ = 254, 270, 298, 332, 375 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 8,05 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,59 (1H, s), 4,71 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,11 (1H,
m), 2,87 (6H, s), 2,16 (2H, m), 2,04-1,96 (3H, m), 1,87 (3H, m), 1,74 (2H, m), 1 (2H, m) ppm. Exemplo 218: Síntese de(R)-3-(1-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-ilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)pirazina-2-carboxamida.
O
N N NH CN NH NH2
N N
N N N N N NH2 N N
N 222 Boc Boc
N N
N Boc
O O
HN HN 275 276 N 277 N
O O
N N NH NH2 NH NH2
N N N N N N HN N N N O O
HN HN 278 N 279 N A mistura de (R)-3-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2- il)piperidin-3-il)-1,1-dimetilureia (222, 330 mg, 1,07 mmol), 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (275, 426 mg, 1,60 mmol), pó fino de carbonato de césio (1,05 g, 3,21 mmol), Pd(OAc)2 (72 mg, 0,32 mmol), BINAP (200 mg, 0,32 mmol) em 60 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min. Foi então agitada em 115 °C banho em atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 60 ml de EtOAc, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 6 % de MeOH em clorofórmio para isolar 4-(4-(3-ciano-6-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)pirazin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (276). Foi dissolvida em 20 ml de MeOH e 4 ml de DMSO. A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg) e, em seguida, 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 2 horas, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, concentrada a vácuo, diluída com EtOAc 150 ml, lavada com água x3, seca,
concentrada a vácuo para propiciar 4-(4-(3-carbamoil-6-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazin-2-ilamino)-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila de bruto (277). 4-(4-(3-Carbamoil-6-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1- il)pirazin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila bruto (277, 108 mg, 0,19 mmol) foi tratado com 2:1 DCM/TFA a TA por 1 hora e concentrado a vácuo para obter sal de TFA de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida (278). Foi dissolvido em 10 ml de DCE e 2 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (330 µL, 1,9 mmol) e ciclopentanona (480 mg, 5,7 mmol). A mistura foi agitada a TA por 5 horas, e a isso foram adicionados HOAc (220 µL, 3,8 mmol) e NaBH(OAc)3 (240 mg, 1,14 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite. Foi diluída com 10 ml de MeOH, concentrada a vácuo, acidificada com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3-(1-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-ilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)pirazina-2-carboxamida (279) como sal de HCl (45 mg, 45 %). MS encontrada para C26H40N10O2 como (M+H)+ 525,6, (M-H)- 523,3. UV: λ = 254, 270, 297, 331, 374 nm. Exemplo 219: Síntese de (R)-3-(1-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida.
O
N NH NH2
N N N N N O O
HN 280 N 4-(4-(3-carbamoil-6-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-
il)pirazin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila bruto (277, 72 mg, 0,13 mmol) foi tratado com 2:1 DCM/TFA a TA por 1 hora e concentrado a vácuo para obter sal de TFA de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida (278). Foi dissolvido em 4 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (230 µL, 1,3 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbobila (41 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, acidificada com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3-(1-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (280) como sal de HCl (32 mg, 47 %). MS encontrada para C25H36N10O3 como (M+H)+ 525,5, (M-H)- 523,3. UV: λ = 253, 269, 298, 331, 374 nm. De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 179, (R)-3-(4-ciclohexilfenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (266) foi preparada usando 4-ciclohexilanilina. MS encontrada para C25H35N7O2 como (M+H)+ 466,5. UV: λ = 267, 276, 305, 336, 373 nm. Exemplo 220: Síntese de (R)-3-(1-(1-ciclopentilazetidin-3- il)-1H-pirazol-4-ilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)pirazina-2-carboxamida.
O
N NH NH 2
N N N N N O HN
N 281 De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 218, (R)-3-(1-(1-ciclopentilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-
5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (281) foi preparada usando 3-(4-amino-1H-pirazol-1- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. MS encontrada para C24H36N10O2 como (M+H)+ 497,4, (M-H)- 495,2. UV: λ = 253, 269, 298, 330, 372 nm. Exemplo 221: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (289).
O Br Br Br
OH N N N O O N N
H O O O O Boc 282 283 284 285 286
O O NH2 HN NH NH 2
N NH CN O
N N N N 222
N N N Boc
O O 287 288 HN 289 HN
N N A -30 °C e sob atmosfera de N2, a uma solução de 4- oxopiperidina-1-carboxilato de etila (282) (6,0 g, 35,1 mmol) em Et2O anidro (100 ml) foi adicionado MeMgBr (3,0 M, 14 ml, 42,1 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 2 horas antes de ser extinta com solução aquosa de NH4Cl. A mistura foi extraída com DCM (30 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, concentradas a vácuo e submetidas a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 50 % de EtOAc em PE (petróleo éter) para isolar 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de etila (283) (4 g, 61 %) como um óleo. A 0 °C sob atmosfera de N2, a uma solução de 4-hidroxi- 4-metilpiperidina-1-carboxilato de etila (283) (2,4 g, 12,8 mmol) em bromobenzeno (20,1 g, 128 mmol) foi adicionado ácido trifluorometanossulfônico (19,2 g, 128 mmol). A mistura resultante foi agitada a TA por 3 horas antes de ser vertida em gelo.
A mistura foi basificada com NaOH a 1 N e extraída com DCM (20 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas a vácuo e submetidas a coluna flash de sílica usando 0 a 20 % de EtOAc em PE para dar 4-(4-bromofenil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato de etila (284) (3,4 g, 81 %) como um óleo amarelo claro.
A uma solução de 4-(4-bromofenil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato de etila (284) (5,36 g, 16 mmol) em EtOH (75 ml) foi adicionado KOH (17,9 g, 320 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante a noite antes de ser resfriada até a TA.
O solvente foi removido e o resíduo foi dividido em partições em água (30 ml) e DCM (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 ml x5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, e concentradas a vácuo para dar 4-(4-bromofenil)-4- metilpiperidina bruta (285) em rendimento quantitativo, que foi usada diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional.
A uma solução de 4-(4-bromofenil)-4-metilpiperidina (285) (4,1 g, 16 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado (BOC)2O (5,7 g, 26 mmol). A mistura resultante foi agitada a TA por 30 min antes de ser diluída com água (10 ml). A mistura foi extraída com DCM (10 ml x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas a vácuo, e submetidas a coluna flash de sílica usando 0 a 20 % de EtOAc em PE para dar 4-(4-bromofenil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (286) (5 g, 88 %) como óleo incolor.
Um tubo vedado foi carregado com 4-(4-bromofenil)-4- metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (286) (2,6 g, 7,37 mmol), (diciclohexilfosfino)bifenila (65 mg, 0,18 mmol), Pd2(dba)3 (68 mg, 0,074 mmol) e LiHMDS (1M, 14,7 ml, 14,7 mmol) em THF anidro (15 ml). A mistura resultante foi purgada com corrente de N2 e agitada em banho a 65 °C durante a noite.
Após ser resfriada até a TA, a mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com DCM (5 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas a vácuo, e submetidas a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 30 % de EtOAc em PE para propiciar 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (287) (750 mg, 36 %) como um sólido branco.
RMN de prótons (CDCl3): δ 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,67-3,57 (2H, m), 3,54-3,44 (2H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 2,03 (2H, s), 1,67-1,61 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,22 (3H, s) ppm.
A mistura de 3-((2R,3R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)- 2-metilpiperidin-3-il)-1,1-dimetilureia (222) (250 mg, 0,81 mmol), 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (287) (400 mg, 1,22 mmol), pó fino de carbonato de césio (800 mg, 2,43 mmol), Pd(OAc)2 (55 mg, 0,24 mmol), BINAP (150 mg, 0,24 mmol) em 30 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min.
Foi então agitada em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 2 horas.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, e filtrada usando funil descartável ChemGlass OP-6602-12. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 8 % de MeOH em DCM para isolar 4-(4-(3-ciano-6-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazin-2-ilamino)fenil)-4- metilpiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (288). Foi dissolvida em 10 ml de MeOH e 3 ml de DMSO.
A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg) e então 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA durante a noite, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap.
O resíduo foi diluído com 150 ml de EtOAc, lavado com água x3, seco, e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 10 % de MeOH em DCM para isolar 4-(4-(3- carbamoil-6-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazin-2- ilamino)fenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila.
Foi tratado com 20 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 45 min, e concentrado até a secura para dar
(R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida bruta (289) como sal de HCl. Foi submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis for purificação. MS encontrada para C25H36N8O2 como (M+H)+ 481,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. Exemplo 222: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O N NH NH 2
N N N
O 290 HN
N (R)-5-(3-(3,3-Dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (289) (190 mg, 0,4 mmol) foi dissolvida em 20 ml de DCE e 20 ml de dioxano. A isso foram adicionados DIEA (350 µL, 2,0 mmol) e ciclopentanona (710 µL, 8,0 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, e a isso foram adicionados HOAc (250 µL, 4,0 mmol) e NaBH(OAc)3 (430 mg, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas. Foi diluída com 10 ml de MeOH, concentrada a vácuo, acidificada com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3- (4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (290) como sal de HCl (82 mg, 37 %). MS encontrada para C30H44N8O2 como (M+H)+ 549,6. UV: λ = 268, 278, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,71-7,63 (3H, m), 7,36-7,33 (2H, m), 4,38-4,32 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,66- 3,50 (2H, m), 3,28-3,10 (2H, m), 2,89 (6H, s), 2,86-2,80 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,23-1,62 (16H, m), 1,42-1,26 (3H, s) ppm. Exemplo 223: Síntese de (R)-3-(4-(1-(dimetilcarbamoil)-4-
metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH2
N N N N
O 291 HN
N (R)-5-(3-(3,3-Dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (289) (90 mg, 0,2 mmol) foi dissolvida em 4 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (350 µL, 2,0 mmol) e então cloreto de dimetilcarbamoila (55 µL, 0,6 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, extinta com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3-(4-(1- (dimetilcarbamoil)-4-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3- (3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (291) como sal de HCl (61 mg, 55 %). MS encontrada para C28H41N9O3 como (M+H)+ 552,4, (M-H)-550,3. UV: λ = 268, 277, 305, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,37 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,37-3,31 (2H, m), 3,21-3,15 (3H, m), 3,10 (1H, m), 2,88 (6H, s), 2,83 (6H, s), 2,15 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,75-1,63 (4H, m), 1,26 (3H, s) ppm. Exemplo 224: Síntese de (R)-5-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metil-1- propionilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH2
N N N
O 292 HN
N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 223, (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metil-1- propionilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (292) foi preparada usando cloreto de propionila. MS encontrada para C28H40N8O3 como (M+H)+ 537,4, (M-H)- 535,3. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,37 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,81-3,77 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,88 (6H, s), 2,42 (2H, m), 2,20-2,11 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,71-1,61 (3H, m), 1,27 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm. Exemplo 225: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
Cl CN Cl CN Cl CN O
N NH CN N N N N N N O N N N N N N O O O HN N N O
O O N N 87 293 294 295 N
O O O O N NH NH2 HN NH NH2 N NH NH2
O N N N N N N N N N O O O
N N N 296 N 297 N 298 N
1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (87, 550 mg, 1,63 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DMF.
A isso foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 98 mg, 2,45 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, e então iodometano (305 µL, 4,89 mmol) foi adicionado.
Foi agitada por 1,5 horas, diluída com 120 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada, e submetida a coluna flash usando 0 a 50 % de EtOAc em hexano para isolar 1-(6- cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butila (293). Foi tratada com 20 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 1 hora, e a mistura foi concentrada a vácuo até a secura.
Foi dissolvida em 5 ml de DMF e 15 ml de dioxano.
A isso foram adicionados DIEA (1,45 ml, 8,15 mmol) e então cloreto de dimetilcarbamoila (300 µL, 3,26 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, diluída com 120 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar (R)-1-(1-(6-cloro-5- cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)-1,3,3-trimetilureia (294, 490 mg, 93 % global) como um sólido branco.
A mistura de (R)-1-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2- il)piperidin-3-il)-1,3,3-trimetilureia (294, 390 mg, 1,21 mmol), 4-(4-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (670 mg, 2,42 mmol), pó fino de carbonato de césio (1600 mg, 4,84 mmol), Pd(OAc)2 (134 mg, 0,60 mmol), BINAP (374 mg, 0,60 mmol) em 60 ml de dioxano foi desgaseificado com corrente de nitrogênio por 5 min.
Foi então agitado em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 2 horas.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 120 ml de EtOAc, e filtrada.
O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 20 a 100 % de EtOAc em DCM para isolar 4-(4-(3-ciano-6-(3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1- il)pirazin-2-ilamino)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (295) em >80 % de rendimento.
Foi dissolvida em 40 ml de MeOH e 10 ml de DMSO.
A isso foram adicionados duas esferas sólidas de NaOH (cerca de 200 mg) e então 2 ml de
H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 3 horas, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap.
O resíduo foi diluído com 120 ml de EtOAc, lavado com água x2, concentrado, e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 7 % de MeOH em DCM para dar 4-(4-(3- carbamoil-6-(3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1-il)pirazin- 2-ilamino)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila bruto (296). Foi tratado com 30 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano por 90 min, e concentrado a vácuo para propiciar cloridrato de (R)-3-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3- (1,3,3-trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida bruto (297). (R)-3-(4-(Piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(1,3,3- trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida bruta (297) (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em 10 ml de DCE e 10 ml de dioxano.
A isso foram adicionados DIEA (160 µL, 0,90 mmol) e ciclopentanona (320 µL, 3,60 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, e a isso foram adicionados HOAc (100 µL, 1,8 mmol) e NaBH(OAc)3 (190 mg, 0,90 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite.
Foi diluída com 10 ml de MeOH, concentrada a vácuo, acidificada com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (298) como sal de HCl (29 mg, 29 %). MS + encontrada para C30H44N8O2 como (M+H) 549,6. UV: λ = 269, 276, 306, 335, 373 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,53 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,72 (1H, s), 3,70 (1H, s), 3,56 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,13 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,77 (6H, s), 2,21 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,03-1,65 (12H, m) ppm.
Exemplo 226: Síntese de (R)-3-(4-(1- (dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(1,3,3- trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH2
N N N N O
N 299 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 223, (R)-3-(4-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (299) foi preparada usando (R)-3-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (297). MS encontrada para C28H41N9O3 como (M+H)+ 552,5. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,61 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,54 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,80 (1H, s), 3,77 (1H, s), 3,58 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,82 (3H, s), 2,78 (6H, s), 2,65 (1H, m), 2,42 (2H, m), 1,98-1,63 (8H, m) ppm. Exemplo 227: Síntese de (R)-3-(4-(1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
O O N NH NH2
N N N O
N 300 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 226, (R)-3-(4-(1-propionilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(1,3,3- trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (300) foi preparada usando cloreto de propionila. MS encontrada para C28H40N8O3 como (M+H)+ 537,5. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 373 nm. Exemplo 228: Síntese de (R)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-
4-il)fenilamino)-5-(3-(1,3,3-trimetilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida.
O O2S N NH NH2
N N N O
N 301 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 226, (R)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3- (1,3,3-trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (301) foi preparada usando cloreto de metanossulfonila. MS encontrada para C26H38N8O4S como (M+H)+ 559,4. UV: λ = 268, 277, 305, 336, 372 nm. Exemplo 229: Síntese de (R)-3-(4-(1,1- dioxotiomorfolino)fenilamino)-5-(3-(1,3,3- trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
O O2 S N NH NH2
N N N O
N 302 N De um modo similar ao que foi descrito no Exemplo 226, (R)-3-(4-(1,1-dioxotiomorfolino)fenilamino)-5-(3-(1,3,3- trimetilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (302) foi preparada usando 4-(1,1-dioxotiomorfolino)anilina. MS encontrada para C24H34N8O4S como (M+H)+ 531,1, (M-H)- 529,3. UV: λ = 310, 348, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,61 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,54 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,77 (4H, m), 3,56 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,16 (4H, m), 2,99 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,78 (6H, s), 2,01-1,88 (3H, m), 1,65 (1H, m) ppm. Exemplo 230: Síntese de 5-((2R,3R)-3-amino-2-metilpiperidin-
1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina- 2-carboxamida. .
NH
N N O2N O2N 303 H2N 304 BocHN BocHN BocHN BocHN
O N O NHCBz O NHCBz HO O NHCBz N
H 305 306 307 BocHN BocHN +
N N CBz CBz 308 309 BocHN BocHN BocHN BocHN N N N 304
N N N
N CBz H N N 308 Cl N 310 311 H CN CN 312 BocHN H 2N
N N N N N N N N N N
H H H 2N O H 2N O 313 314 4-(4-Nitrofenil)piperidina (5 g, 24 mmol) foi dissolvida em MeOH (240 ml). À solução foram adicionados ciclopentanona (6,5 ml, 73 mmol) e ácido acético (3 ml). A mistura foi agitada por 1 hora, e então NaBH3CN (6,1 g, 97 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em EtOAc. A suspensão orgânica foi lavada com NaOH a 1 N (aq), água e salmoura, seca, concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna flash (MeOH/DCM) para obter 1-ciclopentil-4-(4- nitrofenil)piperidina (303) (6,5 g, 24 mmol, 100 % de rendimento). 1-Ciclopentil-4-(4-nitrofenil)piperidina (303) (6,5 g,
24 mmol) foi dissolvida em IPA (70 ml) e HCl a 2 M (aq) (18 ml), e Pd a 10 %/C (2 g) foi adicionado.
A mistura resultante foi agitada em agitador Parr sob 50 psi (~344,74 kPa) de hidrogênio por 18 horas.
A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar cloridrato de 4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)anilina (304) (4,0 g, 14 mmol, 60 % de rendimento). A um frasco de fundo redondo de 1 litro foram adicionados ácido (R)-5-(benziloxicarbonilamino)-2-(terc- butoxicarbonilamino)pentanoico (10 g, 27 mmol), N-metoxi-N- metilamina-HCl (5,3 g, 55 mmol), PyBOP (21 g, 41 mmol), e MeCN (400 ml). DIEA (19 ml, 110 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente por 12 horas.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em EtOAc e lavado com NaOH a 1 N (aq) (x3) então HCl a 2 N (aq) (x2), então NaHCO3 saturado (aq) (x1), então salmoura (x1). O produto foi então purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAc / hexanos) para dar N- metoxi-N-metil-(R)-5-(benziloxicarbonilamino)-2-(terc- butoxicarbonilamino)pentanamida (305) (10,9 g, 26,7 mmol, 99 % de rendimento) como um óleo limpo.
N-Metoxi-N-metil-(R)-5-(Benziloxicarbonilamino)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-pentanamida (305) (10 g, 24 mmol) foi dissolvido em THF (250 ml) e a solução foi resfriada a -30 °C em um banho de acetona e gelo seco.
MeMgBr (3 M em Et2O, 123 ml, 369 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 minutos.
A temperatura do banho foi lentamente deixada que aumentasse até 0 °C e então foi mantida a 0 °C até que a TLC não mostrasse nenhum progresso adicional da reação (~80-90 % completo). NH4Cl saturado (aq) foi então lentamente adicionado à mistura de reação a 0 °C e a THF foi removida sob pressão reduzida.
A solução aquosa resultante foi então extraída com EtOAc e os extratos foram lavados com água e então salmoura.
O resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos) para dar (R)-6- (benziloxicarbonilamino)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-
hexanona (306), (6,5 g, 18 mmol, 75 % de rendimento). (R)-6-(Benziloxicarbonilamino)-3-(terc- butoxicarbonilamino)-2-hexanona (306) (14,3g, 39,3 mmol) foi dividida em 2 lotes iguais e cada lote foi dissolvido em IPA (70 ml), combinado com Pd a 10 %/C (5,5g), e hidrogenado em um agitador Parr a pressão de 50 psi (~344,74 kPa) por 12 horas.
Os lotes foram combinados, filtrados através de celite e concentrados a vácuo para dar 2-metilpiperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila (307), (8,2 g, 38 mmol, 97 % de rendimento) como um óleo limpo. 2-Metilpiperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (307) (8,2 g, 38 mmol) foi suspenso em uma solução de DCM (500 ml) e DIEA (13,4 ml, 76,9 mmol). Cloroformato de benzila (6,6 ml, 46 mmol) foi então adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos e a reação foi agitado a 0 °C por 30 minutos.
Água foi então adicionada e a mistura foi deixasse que chegasse até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos.
A fase orgânica foi separada, lavada com HCl a 1 M (aq), NaHCO3 saturado (aq), e salmoura.
Em TLC, o isômero trans (309) mostrou um valor de Rf sílica mais alto que o isômero cis (308). Os dois diastereômeros foram separados por meio de cromatografia flash em coluna de sílica (EtOAc/hexanos). As frações misturadas da primeira purificação foram combinadas e submetidas a uma segunda purificação.
Após duas purificações, 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,3R)-benzila (308) (2,5 g, 7,2 mmol, 19 % de rendimento) e 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpiperidina- 1-carboxilato de (2S,3R)-benzila (309) (8 g, 23 mmol, 61 % de rendimento) foram obtidos. 3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato de (2R,3R)-benzila (308) (1,7 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em IPA (20 ml). Pd a 10 %/C (1 g) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada em um agitador Parr a pressão de 50 psi (~344,74 kPa) por 12 horas.
A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar (2R,3R)-2-metilpiperidin-3-
ilcarbamato de terc-butila (310), (1,1 g, 5,1 mmol, 100 % de rendimento). (2R,3R)-2-Metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (310) (1,1g, 5,1 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml). À solução agitada foi adicionado DIEA (1,34 ml, 7,7 mmol), seguido de 3,5-dicloropirazina-2-cabonitrila (1,07 g, 6,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
Uma quantidade adicional de 3,5-dicloropirazina-2- carbonitrila (200 mg, 1,2 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada por uma outra hora.
O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em EtOAc.
A mistura orgânica foi lavada com HCl a 1 N (aq), NaHCO3 saturado (aq) e salmoura, seca, e concentrada a vácuo.
O resíduo foi então purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica (EtOAc/hexanos) para dar (2R,3R)-1-(6- cloro-5-cianopirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (311), (1,54 g, 4,38 mmol, 86 % de rendimento). (2R,3R)-1-(6-Cloro-5-cianopirazin-2-il)-2- metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (311) (390 mg, 1,1 mmol), sal de HCl de 4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)anilina (304) (406 mg, 1,7 mmol), pó fino de Cs2CO3 (1,1 g, 3,3 mmol), BINAP (207 mg, 0,33 mmol), e Pd(OAc)2 (75 mg, 0,33 mmol) foram combinados e suspensos em dioxano (30 ml) e água (1 ml). A mistura foi aspergida com corrente de nitrogênio por 10 minutos, e então agitada sob atmosfera de nitrogênio em banho de óleo a 115 °C por 5 horas.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com EtOAc (100 ml), agitada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash em coluna de sílica (MeOH/DCM) para dar (2R,3R)-1-(5-ciano-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-2- metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (312) (430 mg, 0,74 mmol, 68 % de rendimento). (2R,3R)-1-(5-Ciano-6-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (312) (430 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em MeOH
(25 ml), DMSO (4,4 ml), e TEA (0,22 ml, 1,6 mmol). A solução foi resfriada até 0 °C, e uma solução pré-misturada de H2O2 a 30 % (175 µL, 1,5 mmol) e NaOH a 4 N (384 µL, 1,5 mmol) foi adicionado.
A reação foi agitada por 1 hora a 0 °C.
Uma quantidade adicional da solução pré-misturada de H2O2 a 30 % (175 µL, 1,5 mmol) e NaOH a 4 N (384 µL, 1,5 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada para uma hora adicional a 0 °C.
MeCN (10 ml) foi então adicionado e a solução foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em coluna de sílica (MeOH/DCM) para dar (2R,3R)-1-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-2- metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (313) (430 mg, 0,74 mmol, 97 % de rendimento). (2R,3R)-1-(5-Carbamoil-6-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (313) (430 mg, 0,74 mmol) foi tratado em DCM (20 ml) e TFA (7 ml) à temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura foi concentrada a vácuo, dissolvida em MeOH/água, e submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl em água e MeCN puro como fases móveis para isolar 5-((2R,3R)-3- amino-2-metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (314) como sal de HCl.
LC-MS (ESI): m/z (M +1) 478,5. UV: λ = 264, 274, 304, 335, 372 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 7,66 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,03 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,72 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,56 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,14 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,22-1,70 (16H, m), 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm.
Exemplo 231: Síntese de 5-((2S,3R)-3-amino-2-metilpiperidin- 1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina- 2-carboxamida. .
H2 N
N N N N N
H H 2N O 315 O composto do título, 5-((2S,3R)-3-amino-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (315), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 230 usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato de (2S,3R)-benzila (309). Foi isolado como sal de HCl usando HPLC prep de fase reversa. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 478,4. UV: λ = 263, 272, 304, 334, 370 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,70 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,89 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,72 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,56 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,24-1,71 (16H, m), 1,39 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 232: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 316 5-((2R,3R)-3-Amino-2-metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (314) (15 mg, 0,027 mmol, HCL sal) foi dissolvida em 3 ml de NMP e agitada a TA. A isso foram adicionados DIEA (47 µL,
0,27 mmol) e então cloreto de dimetilcarbamoila (15 µL, 0,162 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora, extinta com TFA (0,1 ml), e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- ((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (316) como sal de HCl (14 mg). LC- MS (ESI): m/z (M +1) 549,8. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,98 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,54 (1H, m), 3,13 (2H, m), 3,04 (1H, m), 3,02 (6H, s), 2,85 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,88 (4H, m), 1,79-1,64 (5H, m), 1,17 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 233: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2S,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 317 O composto do título, 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2S,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (317), foi preparada pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 232 usando 5-((2S,3R)-3-amino-2-metilpiperidin-1-il)- 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (315). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,8. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. Exemplo 234: Síntese de 5-((2R,3R)-3-benzamido-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 318 O composto do título, 5-((2R,3R)-3-benzamido-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (318), foi preparado pelo mesmo método de síntese ilustrado para o Exemplo 232 usando cloreto de benzoila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 582,8. UV: λ = 268, 276, 304, 334, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,24 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,54 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,07 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,20 (2H, m), 2,04 (3H, m), 1,97 (1H, m), 1,85 (5H, m), 1,74 (5H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 235: Síntese de 5-((2S,3R)-3-benzamido-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 319 O composto do título, 5-((2S,3R)-3-benzamido-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (319), foi preparado pelo mesmo método de síntese ilustrado para o Exemplo 233 usando cloreto de benzoila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 582,9.
UV: λ = 267, 277, 306, 336, 373 nm. Exemplo 236: Síntese de 3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- etilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 320 O composto do título, 3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- etilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (320), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 232 usando reagente EtMgBr comercial e ciclobutanona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,6. UV: λ = 269, 280, 307, 337, 373 nm. Exemplo 237: Síntese de 3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
NH N N O2N O2N H 2N 321 322
H
N N H2 N H H O
N N N N N N O O N N N
H N O O O O Cl
CN 323 324 325 326
H H N N N N O O N N N N N N N N
N N 327 H H 328
CN H 2N O 4-(4-Nitrofenil)piperidina (3,0 g, 14,5 mmol) foi dissolvida em 200 ml de MeOH e 6 ml de ácido acético. A isso foi adicionado (1-etoxicicloproxi)trimetilsilano (8,8 ml, 43,6 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 2 horas. A isso foi então adicionado NaBH3CN (5,5 g, 87,3 mmol), e a mistura foi enviada ao banho a 65 °C com um condensador unido. A reação foi encontrada limpamente completa em 16 horas. A mistura foi concentrada em um rotavap, e EtOAc foi vertido no resíduo. A mistura orgânica foi lavada com NaOH a 1 N e água (x2), seca em MgSO4, concentrada em rotavap e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 1-ciclopropil-4-(4-nitrofenil)piperidina (321) como um óleo espesso. Foi dissolvida em 300 ml de iPrOH. A isso foram adicionados 40 µL HCl a 6 N e Pd a 10 %/C (1,0 g). A mistura foi hidrogenada a 40 psi em um agitador Parr por 16 horas. Foi filtrada através de celite, e o bolo sólido foi minuciosamente enxaguado com MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)anilina (322, sal de HCl) como um sólido branco (3,06 g, 83 % para duas etapas). 3-Amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,3R)- benzila comercial (323, CAS: 104461-49-7) (900 mg, 3,63 mmol)
foi dissolvido em 30 ml de MeCN e agitado a TA.
A isso foram adicionados DIEA (1,89 ml, 10,89 mmol) e então gota a gota cloreto de dimetilcarbamoila (1,00 ml, 10,89 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, concentrada em rotavap, diluída com EtOAc, lavada com água x2, seca em MgSO4, concentrada em rotavap, submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em DCM para dar 3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidina- 1-carboxilato de (2R,3R)-benzila (324). Foi dissolvida em 100 ml de iPrOH, e submetida a hidrogenação a 35 psi (~241,32) em agitador Parr com Pd a 10 %/C (1,0 g) durante a noite.
A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo para propiciar 1,1-dimetil-3-((2R,3R)-2- metilpiperidin-3-il)ureia (325) como um óleo espesso.
Foi dissolvido em 30 ml de DMF seca.
A isso foram adicionados 3,5-dicloropirazina-2-cabonitrila (630 mg, 3,6 mmol) e então DIEA (1,25 ml, 7,2 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite.
Foi diluída com 300 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca em MgSO4, concentrada em rotavap, e submetida a coluna flash de sílica com 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 3- ((2R,3R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3- il)-1,1-dimetilureia (326) (850 mg, 73 % de rendimento global para três etapas). A mistura de 3-((2R,3R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)- 2-metilpiperidin-3-il)-1,1-dimetilureia (326) (80 mg, 0,25 mmol), 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)anilina (322, sal de HCl, 76 mg, 0,30 mmol), pó fino de carbonato de césio (326 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol), BINAP (50 mg, 0,08 mmol) em 15 ml de dioxano foi desgaseificado com corrente de nitrogênio por 3 min.
Foi então agitado em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 3 horas.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, e filtrada usando funil descartável ChemGlass OP-6602-12. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 3- ((2R,3R)-1-(5-ciano-6-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3-il)-1,1-
dimetilureia (327). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 2 ml de DMSO. A isso foram adicionados 100 µL de Et3N, 100 mg de pó de carbonato de césio, e então 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, concentrada em rotavap. O resíduo foi tratado com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (328) como sal de HCl (76 mg, 58 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 521,8. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,98 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,77 (1H, s), 3,74 (1H, s), 3,34 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,95 (6H, s), 2,90 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,15 (2H, m), 1,95-1,65 (6H, m), 1,17 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (4H, m) ppm. Exemplo 238: Síntese de 3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (329).
H N N O N N N N
N H 329 H 2N O O composto do título, 3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (329), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 237 usando ciclobutanona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 535,8. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H,
d, J = 8,5 Hz), 4,97 (1H, m), 4,35(1H, m), 3,87 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,59 (1H, s), 3,56 (1H, s), 3,04 (1H, m), 2,96 (6H, s), 2,92 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,37 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,95-1,90 (6H, m), 1,73 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,17 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 239: Síntese de 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)fenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
H N N O N F F N F F
F N F H2 N N
H 330 331 H2N O 1-Bromo-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzeno (1,00 g, 3,77 mmol) foi misturado com carbamato de terc-butila (1,77 g, 15,1 mmol), Pd2(dba)3 (350 mg, 0,38 mmol), XantPhos (650 mg, 1,13 mmol), pó fino de carbonato de césio (7,40 g, 22,6 mmol) em 80 ml de dioxano. A mistura foi desgaseificada usando corrente de nitrogênio por 5 min, e agitada em banho a 115 °C sob atmosfera de nitrogênio por 7 horas. Foi resfriada até a TA, diluída com 200 ml de EtOAc, bem agitada, filtrada usando funil descartável ChemGlass OP-6602-12, concentrada a vácuo, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 1 % de MeOH em DCM para isolar 4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)fenilcarbamato de terc-butila. Foi tratada com DCM/TFA 1:1 (10 ml/10 ml) a TA por 10 min, concentrada a vácuo, tomada em clorofórmio, lavada com NaOH a 1 N (aq) e água, seca, concentrada e submetida a coluna flash de sílica para isolar 4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)anilina (330) (300 mg, 40 %). O composto do título, 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-
2-metilpiperidin-1-il)-3-(4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (331), foi preparado usando o mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 237 usando 4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)anilina (330). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 506,5. UV: λ = 269, 279, 307, 334, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,05 (1H, m), 4,29 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,96 (6H, s), 1,89 (2H, m), 1,74 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (2H, m) ppm. Exemplo 240: Síntese de 3-(4-(1-cianociclopropil)fenilamino)- 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 332 O composto do título, 3-(4-(1- cianociclopropil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (332), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 237 usando 1-(4- aminofenil)ciclopropanocarbonitrila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 463,4. UV: λ = 270, 280, 308, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,08 (1H, m), 4,27 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,97 (6H, s), 1,90 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,67 (3H, m), 1,43 (2H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. O composto 333, 3-(4-(1-carbamoilciclopropil)fenilamino)-5- ((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-
il)pirazina-2-carboxamida, foi também encontrado e isolado como um subproduto maior na etapa final. Exemplo 241: Síntese de 3-(4-(1- carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O
N NH2
N N O N
H H2 N O 333 O composto do título, 3-(4-(1- carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (333), foi encontrado e isolado como um subproduto maior na etapa final durante a preparação de 3-(4-(1- cianociclopropil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (332). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 481,3. UV: λ = 270, 279, 307, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,08 (1H, m), 4,27 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,96 (6H, s), 1,90 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,48 (2H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,06 (2H, m) ppm. Exemplo 242: Síntese de 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamino)pirazina- 2-carboxamida. .
H N N O N N S N N N
H H 2N O 334 O composto do título, 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)- 2-metilpiperidin-1-il)-3-(3-metilisotiazol-5- ilamino)pirazina-2-carboxamida (334), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 237 usando cloridrato de 5-amino-3-metilisotiazol. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 419,5. UV: λ = 279, 287, 315, 343, 368 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,88 (1H, s), 6,89 (1H, s), 5,05 (1H, m), 4,44 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,95 (6H, s), 2,47 (3H, s), 1,99-1,90 (2H, m), 1,80-1,72 (2H, m), 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 243: Síntese de 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-isopropoxifenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
H N N O N O N N N
H H2N O 335 O composto do título, 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)- 2-metilpiperidin-1-il)-3-(4-isopropoxifenilamino)pirazina-2- carboxamida (335), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 237 usando 4- isopropoxianilina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 456,3. UV: λ = 269, 275, 304, 339, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,58 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz),
4,97 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,95 (6H, s), 1,87 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,30 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,14 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 244: Síntese de 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenilamino)pirazina- 2-carboxamida. .
H N N
O N O2
S N N N
H H 2N O 336 O composto do título, 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)- 2-metilpiperidin-1-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (336), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 237 usando 4-metilsulfonilanilina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 476,2. UV: λ = 280, 293, 319, 346, 367 nm. Exemplo 245: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
NH 2 H H
N N N N
O O 326
O O N N O N N O
N N N Boc N N
N N 287 H 337 H CN 338 H 2N O
H H N N N N O O N NH N N N N N N N N
H H H 2N O 339 H 2N O 340 A mistura de 3-((2R,3R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)- 2-metilpiperidin-3-il)-1,1-dimetilureia (326) (300 mg, 0,93 mmol), 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (287) (325 mg, 1,12 mmol), pó fino de carbonato de césio (1300 mg, 4,00 mmol), Pd(OAc)2 (67 mg, 0,30 mmol), BINAP (190 mg, 0,30 mmol) em 45 ml de dioxano foi desgaseificado com corrente de nitrogênio por 3 min.
Foi então agitado em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 3 horas.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 150 ml de EtOAc, e filtrado usando funil descartável ChemGlass OP-6602-12. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 4-(4-(3-ciano-6-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazin-2- ilamino)fenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (337). Foi dissolvido em 20 ml de MeOH e 4 ml de DMSO.
A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg) e então 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1 hora, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap.
O resíduo foi diluído com 150 ml de EtOAc, lavado com água (x2), seco, e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 4-(4-(3- carbamoil-6-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidin- 1-il)pirazin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (338). Foi tratado com 2:1 DCM e TFA (10 ml/5 ml) a TA por 30 min e concentrado até a secura para dar 5- ((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)-3-(4- (4-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida bruta (339) como sal de TFA.
Metade deste sal foi dissolvido em 10 ml 1,2-dicloroetano (DCE) e 2 ml de NMP.
A isso foram adicionados DIEA (700 µL, 4,0 mmol) e ciclopentanona (1,06 ml, 12,0 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas.
A isso foram então adicionados ácido acético (450 µL, 8,0 mmol) e então NaBH(OAc)3 (510 mg, 2,4 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite, diluída com 20 ml de MeOH, concentrada a vácuo, acidificada com TFA (1 ml). e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(1-ciclopentil-4-
metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (340) como sal de HCl (142 mg, 54 % rendimento global por 4 etapas). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 564,0. UV: λ = 268, 278, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,73-7,63 (3H, m), 7,34 (2H, m), 5,05 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,64-3,50 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,96 (6H, s), 2,89-2,63 (3H, m), 2,23-2,09 (4H, m), 2,01-1,91 (4H, m), 1,89-1,62 (8H, m), 1,41-1,27 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 246: Síntese de 3-(4-(1-ciclobutil-4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 341 O composto do título, 3-(4-(1-ciclobutil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (341), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 245 usando ciclobutanona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,9. UV: λ = 268, 278, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,72-7,64 (3H, m), 7,34 (2H, m), 5,06 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,51-3,35 (2H, m), 3,12-3,04 (1H, m), 2,95 (6H, s), 2,70-2,61 (3H, m), 2,40-2,11 (6H, m), 1,93- 1,64 (8H, m), 1,40-1,27 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm. Exemplo 247: Síntese de 3-(4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
Br NH 2 Br H
N N
O 326 N N
N N N N H N N
H 285 341 342 CN 343
H N N O N N N N N
H 344 H 2N O A uma solução de 4-(4-bromofenil)-4-metilpiperidina (285) (10,5 g, 41,3 mmol), (1- etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (18,0 g,103,6 mmol) e NaBH3CN (12,46 g, 198,1 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado ácido acético (0,5 ml). A mistura resultante foi agitada a 90 °C sob atmosfera de N2 por 2 horas. Após a reação ter sido resfriada até a TA, o solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições em NaHCO3 aquoso (200 ml) e DCM (200 ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas e submetidas a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 5 % de EtOAc em PE para propiciar 4-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-4- metilpiperidina (341) (8 g, 66 %) como um óleo. A um suspenso de 4-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-4- metilpiperidina (341) (16,0 g, 54,5 mmol), (diciclohexilfosfino)bifenila (1,9 g, 5,4 mmol) e Pd2(dba)3 (2,5 g, 27,2 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionado LiHMDS (1M, 109 ml, 109 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 e então agitada a 60 °C durante a noite sob atmosfera de N2. Após ter sido resfriada até a TA, a mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com DCM (50 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas e submetidas a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 50 % de EtOAc em PE para dar 4-
(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)anilina (342) (5 g, 40 %) como um sólido branco.
RMN de prótons (CDCl3): δ 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, s), 2,82- 2,65 (2H, m), 2,64-2,49 (2H, m), 2,14-2,04 (2H, m), 1,77-1,65 (2H, m), 1,21 (3H, s), 0,96-0,82 (1H, m), 0,56-0,28 (4H, m) ppm.
A mistura de 3-((2R,3R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)- 2-metilpiperidin-3-il)-1,1-dimetilureia (326) (75 mg, 0,23 mmol), 4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)anilina (342) (65 mg, 0,28 mmol), pó fino de carbonato de césio (230 mg, 0,70 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol), BINAP (44 mg, 0,07 mmol) em 20 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min.
Foi então agitada em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 2 horas.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, e filtrada usando funil descartável ChemGlass OP-6602-12. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 10 % de MeOH em DCM para isolar 3-((2R,3R)-1-(5- ciano-6-(4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3-il)-1,1- dimetilureia (343). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 2 ml de DMSO.
A isso foram adicionados pó fino de carbonato de césio (50 mg), DIEA (60 µL), e então 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 30 min, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap.
O resíduo foi acidificado com TFA (0,5 ml) e diretamente submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (344) como sal de HCl (68 mg, 55 % rendimento global por 2 etapas). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 535,9. UV: λ = 268, 278, 306, 336, 372 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 7,74-7,64 (3H, m), 7,38-7,33 (2H, m), 5,08 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,62-3,47 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,96 (6H, s), 2,70-2,64 (2H, m), 2,20-2,12 (2H, m), 1,91-1,86 (4H, m), 1,75 (1H, m),
1,66 (1H, m), 1,45-1,26 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02-0,89 (4H, m) ppm. Exemplo 248: Síntese de 3-(4-(1-cianociclopentil)fenilamino)- 5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 345 O composto do título, 3-(4-(1- cianociclopentil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (345), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 247 usando 1-(4- aminofenil)ciclopentanocarbonitrila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 491,6. UV: λ = 269, 279, 307, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,08 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,96 (6H, s), 2,42 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,99 (4H, m), 1,90 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. O composto 346, 3-(4-(1- carbamoilciclopentil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida, foi também encontrado e isolado como um subproduto maior na etapa final. Exemplo 249: Síntese de 3-(4-(1- carbamoilciclopentil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O
N NH 2
N N O N
H H2N O 346 O composto do título, 3-(4-(1- carbamoilciclopentil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (346), foi encontrado e isolado como um subproduto maior na etapa final durante a preparação de 3-(4-(1- cianociclopentil)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (345). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 509,5. UV: λ = 270, 278, 307, 336, 372 nm. Exemplo 250: Síntese de 3-(4-(4-ciano-1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (54). .
H
H N N Boc NH 2 Br Boc NC
NC NC NC 326
N N N N
H H 347 348 349 350
H H H N N N N N N N N N O O O N N N O N CN N
N CN N N NH 2
N N N
N H H H 351 352 353 CN H 2N O H 2N O A mistura de 4-(4-bromofenil)piperidina-4-carbonitrila (347, 520 mg, 1,96 mmol), carbamato de terc-butila (460 mg, 3,92 mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0,20 mmol), XantPhos (350 mg, 0,60 mmol), pó fino de Cs2CO3 (1,96 g, 6,0 mmol) em 30 ml de dioxano foi desgaseificada usando corrente de N2 por 5 min e agitada em banho a 115 ºC em atmosfera de N2 durante a noite.
Foi resfriada até a TA, diluída com EtOAc 200 ml e filtrada.
O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 30 % de MeOH em DCM para propiciar 4-(4- cianopiperidin-4-il)fenilcarbamato de terc-butila (348, 230 mg, 39 %). O composto 348 (230 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em 20 ml de MeOH e 1 ml de HOAc.
À solução foi adicionada ciclopentanona (280 µL, 3,08 mmol) e a mistura foi agitada a TA por 2,5 horas.
Então NaBH3CN (290 mg, 4,62 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a TA durante a noite.
Foi concentrado a vácuo, diluído com EtOAc 150 ml, lavado com NaOH a 1 N e água, seco, concentrado a vácuo até a secura para dar 4-(4-ciano-1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilcarbamato de terc-butila bruto (349, 280 mg, 98 %). Foi tratado com HCl a 4 N em dioxano a TA por 4 horas e concentrado a vácuo até a secura para dar cloridrato de 4-(4- aminofenil)-1-ciclopentilpiperidina-4-carbonitrila (350, 250 mg, rendimento quantitativo). A mistura de cloridrato de 3-((2R,3R)-1-(6-cloro-5- cianopirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3-il)-1,1-dimetilureia (326) (100 mg, 0,31 mmol), 4-(4-aminofenil)-1- ciclopentilpiperidina-4-carbonitrila (350) (114 mg, 0,37 mmol), pó fino de carbonato de césio (400 mg, 1,24 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0,1 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol) em 20 ml de dioxano foi desgaseificado com corrente de nitrogênio por 3 min.
Foi então agitado em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 2,5 horas.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, e filtrada.
O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 10 % de MeOH em clorofórmio para isolar 3- ((2R,3R)-1-(5-ciano-6-(4-(4-ciano-1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)-2-metilpiperidin-3-il)-1,1- dimetilureia (351). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 1 ml de DMSO.
A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg), DIEA (60 µL), e então 1 ml de H2O2 a 30 %.
A mistura foi agitada a TA por 1 hora, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap. O resíduo foi acidificado com TFA (0,5 ml) e diretamente submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(4-ciano-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (352) como sal de HCl (22 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 574,6. UV: λ = 270, 281, 309, 336, 371 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,67 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,09 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,88 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,09 (1H, m), 2,97 (6H, s), 2,51 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,26 (2H, m), 1,89 (4H, m), 1,86-1,66 (6H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,5Hz) ppm. O composto 353, 3-(4-(4-carbamoil-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida, foi também encontrado e isolado como um subproduto maior na etapa final. Exemplo 251: Síntese de 3-(4-(4-carbamoil-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N N O N O
N N NH 2
N
H H2 N O 353 O composto do título, 3-(4-(4-carbamoil-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-3-(3,3- dimetilureido)-2-metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (353, 15 mg), foi encontrado e isolado como sal de HCl como um subproduto maior na etapa final durante a preparação de 3-
(4-(4-ciano-1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- ((2R,3R)-3-(3,3-dimetilureido)-2-metilpiperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (352). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 592,7. UV: λ = 271, 281, 309, 337, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,82-7,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,46- 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,96 (6H, s), 2,83 (2H, m), 2,39-2,22 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,87 (4H, m), 1,76-1,63 (6H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm. Exemplo 252: Síntese de 5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H 2N HN N N N
N N O O N N N O O O O O O O N
H 323 354 355 356
N N N N N N O O O O O
N N N O N N O 287
N N N
N N N Cl N N 357 H 358 H 359
CN CN H2N O
N N O N NH N N N
H 360 H2 N O 3-Amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,3R)- benzila (323, 610 mg, 2,46 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF seca. A isso foi adicionado isocianato de 2-cloroetila (210 µL, 2,46 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 2 horas. A isso foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 120 mg, 2,95 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. Um outro lote de NaH (120 mg, 2,95 mmol) foi então adicionado para guiar a ciclização à conclusão durante a noite.
A mistura foi diluída com 150 ml de EtOAc e 50 ml de água.
A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca, concentrada a vácuo, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 2-metil-3-(2- oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (2R,3R)- benzila (354, 490 mg, 63 %) como um sólido branco.
O composto 354 (490 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em 15 ml de THF seca.
Foi tratado com NaH (60 % em óleo mineral, 125 mg, 3,1 mmol) por 15 min a TA.
À mistura foi então adicionado iodometano (200 µL, 3,1 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, diluída com 150 ml de EtOAc e 50 água.
A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (2R,3R)- benzila (355, 470 mg, 92 %). Foi dissolvido em 100 ml de iPrOH.
A isso foi adicionado Pd a 10 %/C (0,5 g), e a mistura foi hidrogenada a 40 psi (~275,79 kPa) em um agitador Parr durante a noite.
A mistura foi filtrada através de celite e concentrada a vácuo para dar 1-metil-3-((2R,3R)-2- metilpiperidin-3-il)imidazolidin-2-ona (356) como um sólido branco em rendimento quantitativo.
O composto 356 a partir do acima foi dissolvido em 10 ml de DMF.
A isso foram adicionados 3,5-dicloropirazina-2- cabonitrila (250 mg, 1,42 mmol) e DIEA (500 µL, 2,84 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, diluída com 150 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada a vácuo, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 3 % de MeOH em DCM para isolar 3-cloro-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila (357, 200 mg, 42 % de rendimento). A mistura de 3-cloro-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila (357) (100 mg, 0,60 mmol), 4-(4-aminofenil)-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (287) (175 mg,
0,60 mmol), pó fino de carbonato de césio (590 mg, 1,80 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0,2 mmol), BINAP (125 mg, 0,2 mmol) em 30 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min.
Foi então agitada em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 70 min.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 120 ml de EtOAc, e filtrada.
O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em clorofórmio para isolar 4-(4-(3- ciano-6-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (358). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 2 ml de DMSO.
A isso foram adicionados pó fino de Cs2CO3 (50 mg) e então 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 30 min, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap.
O resíduo foi diluído com 150 ml de EtOAc, lavado com água x3, seco, concentrado a vácuo, e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 4-(4-(3-carbamoil-6-((2R,3R)-2-metil- 3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2- ilamino)fenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (359). Foi tratado com 2:1 DCM/TFA (12 ml/6 ml) a TA por 30 min.
A mistura foi concentrada a vácuo.
Um terço do resíduo foi dissolvido em MeOH/água e diretamente submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (360) como sal de HCl (65 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 507,8. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 7,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,11 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,53 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,06 (3H, m), 2,81 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,95 (3H, m), 1,83 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm.
Exemplo 253: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentil-4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-
oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 361 H 2N O Um sal de TFA de 5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida bruto (360) (0,2 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DCE e 2 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (350 µL, 2,0 mmol) e ciclopentanona (530 µL, 6,0 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2,5 horas. A isso foram então adicionados HOAc (230 µL, 4,0 mmol) e NaBH(OAc)3 (260 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, diluída com 10 ml de MeOH, agitada, concentrada a vácuo, acidificada com 0,6 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(1-ciclopentil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3- metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (361) como sal de HCl (80 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 575,9. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,72-7,62 (3H, m), 7,35 (2H, m), 5,12 (1H, m), 4,29 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,65-3,45 (4H, m), 3,40-3,37 (2H, m), 3,09 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,23-1,62 (16H, m), 1,42-1,27 (3H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 254: Síntese de 3-(4-(1-ciclobutil-4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N N
H 362 H 2N O O composto do título, 3-(4-(1-ciclobutil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3- metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (362), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 20 usando ciclobutanona. LC- MS (ESI): m/z (M +1) 575,9. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 255: Síntese de 3-(4-(4-metil-1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O O N N N N N
H H 2N O 363 Cloridrato de 5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (360) (50 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (160 µL, 0,92 mmol) e cloreto de propionila (32 µL, 0,36 mmol). A mistura foi agitada a TA por 20 min, extinta com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(4-metil-1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-
oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (363) como sal de HCl (46 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 563,7. UV: λ = 268, 277, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,10 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,45-3,35 (4H, m), 3,08 (1H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,41 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,05- 1,65 (6H, m), 1,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm. Exemplo 256: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
Cl
HN H N N H2 N N HN N N N
O O O O N N N N N
H Boc Boc Boc Boc 364 365 366 367
N N N N N N O O O N NH N N N N N N N N
N N N Cl H H 368 369 370 CN H 2N O H2 N O A uma solução de 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (50 g, 250 mmol) e Et3N (50,5 g, 500 mmol) em DCM (500 ml) foi adicionado isocianato de 2-cloroetila (31,65 g, 300 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a TA por 4 horas antes de ser extinta com água (100 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 50 % de EA para isolar 3-(3-(2- cloroetil)ureido)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (364) (63,6 g, 81,5 %) como um óleo incolor. A 0 °C, a uma solução de 3-(3-(2-cloroetil)ureido)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (364, 31,0 g, 102 mmol) em THF anidro (350 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 4,82 g, 122 mmol) em pequenas porções lentamente.
A mistura resultante foi agitada a TA por 6 horas antes de ser extinta com água (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas e submetidas a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (365) (25,4 g, 93 %) como um sólido branco.
A 0 °C, a uma solução de 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidina- 1- carboxilato de (R)-terc-butila (365) (16,2 g, 60,2 mmol) em THF anidro (160 ml) foi adicionado NaH (60 %, 3,6 g, 90,3 mmol) em pequenas porções.
A mistura resultante foi agitada a TA por 30 min, resfriada de volta a 0 °C, e então iodometano (12,9 g, 90,3 mmol) foi adicionado gota a gota.
Após a adição, a mistura foi agitada a TA por 3 horas.
A reação foi extinta com água e extraída com DCM (50 ml x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas, e purificadas por meio de coluna flash de sílica usando 0 a 3 % de MeOH em DCM para obter 3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (366) (13,0 g, 74 %) como um óleo amarelo claro. 3-(3- Metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (366) (3,5 g, 12,37 mmol) foi tratado com 40 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 2 horas.
O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi basificado até o pH 9 com hidróxido de amônio.
O solvente foi então removido a vácuo, e o resíduo foi submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 10 % de MeOH em DCM para isolar (R)-1-metil-3- (piperidin-3-il)imidazolidin-2-ona (367) (1,2 g, 53 %) como um óleo.
LC-MS (ESI): m/z (M +1) 184,2. RMN de prótons (CDCl3): δ 3,95-3,83 (2H, m), 3,75 (1H, s), 3,39-3,26 (5H, m), 3,08-2,97 (1H, m), 2,93-2,79 (1H, m), 2,78 (3H, s), 1,94- 1,86 (2H, m), 1,82-1,56 (2H, m), 1,48-1,21 (1H, m) ppm.
O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (370), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 252 e Exemplo 253 usando (R)-1-metil-3-(piperidin-3- il)imidazolidin-2-ona (367) via os intermediários (R)-3- cloro-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carbonitrila (368) e (R)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (369). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 547,5. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,41-4,36 (2H, m), 3,78-3,71 (3H, m), 3,56 (1H, m), 3,50-3,42 (2H, m), 3,38-3,31 (2H, m), 3,19- 3,11 (3H, m), 3,03 (1H, m), 2,87 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,22 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,96-1,84 (7H, m), 1,77-1,67 (5H, m) ppm. Exemplo 257: Síntese de (R)-3-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 371 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (371), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando aldeído. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 507,4. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 372 nm. Exemplo 258: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4-
il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 372 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (372), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando ciclobutanona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 533,8. UV: λ = 268, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,40-4,34 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,59 (1H, s), 3,56 (1H, s), 3,47 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,92-2,87 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,37 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,95-1,85 (7H, m), 1,66 (1H, m) ppm. Exemplo 259: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 373 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-
il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (373), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando cloridrato de 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)anilina (322). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 519,2. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,40-4,35 (2H, m), 3,77 (3H, m), 3,48 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,17 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,92-2,85 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,14 (2H, m), 1,95-1,85 (5H, m), 1,66 (1H, m), 1,02 (4H, m) ppm. Exemplo 260: Síntese de (R)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1,1- dioxotiomorfolino)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
N N
O N SO2
N N N
N H 374 H 2N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1,1- dioxotiomorfolino)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (374), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 4-(1,1-dioxotiomorfolino)anilina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 529,3. UV: λ = 309, 348, 374 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,60 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,43 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,78 (5H, m), 3,47-3,33 (4H, m), 3,17 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,81 (3H, s), 1,97-1,83 (3H, m), 1,66 (1H, m) ppm. Exemplo 261: Síntese de (R)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piperidin-1-il)-3-(fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N
N H 375 H 2N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(fenilamino)pirazina- 2-carboxamida (375), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando anilina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 396,3. UV: λ = 265, 275, 303, 333, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,42 (1H, m), 4,36 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,47-3,41 (2H, m), 3,37- 3,32 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,80 (3H, s), 1,95- 1,83 (3H, m), 1,67 (1H, m) ppm Exemplo 262: Síntese de (R)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)fenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
N N O
N N CF3
N
N H 376 H2N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (376), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)anilina (330). LC-MS (ESI): m/z
(M +1) 504,5. UV: λ = 268, 278, 306, 334, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,47 (1H, m), 4,32 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,48-3,40 (2H, m), 3,47-3,34 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,82 (3H, s), 1,96-1,82 (3H, m), 1,68 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,05 (2H, m) ppm. Exemplo 263: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 377 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (377), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin- 4-il)anilina (342). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 533,7. UV: λ = 269, 277, 306, 335, 372 nm. Exemplo 264: Síntese de (R)-3-(4-(1-isopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 378 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-isopropil-4-
metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (378), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (287) e acetona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 535,9. UV: λ = 269, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 265: Síntese de (R)-3-(4-(4-metil-1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O O N N N N
N H 379 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(4-metil-1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (379), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (287) e oxetan-3-ona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,8. UV: λ = 269, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,46 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,32 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,95-1,65 (4H, m), 1,23 (3H, s) ppm. Exemplo 266: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclobutil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 380 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclobutil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (379), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (287) e ciclobutanona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 547,9. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,69-7,61 (3H, m), 7,34-7,32 (2H, m), 4,48-4,43 (1H, m), 4,38-4,35 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,50- 3,35 (6H, m), 3,16-3,02 (3H, m), 2,80 (3H, s), 2,67-2,64 (2H, m), 2,42-1,65 (14H, m), 1,40-1,27 (3H, s) ppm. Exemplo 267: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 381 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (381), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (287) e ciclopentanona. LC-MS
(ESI): m/z (M +1) 561,9. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,69-7,61 (3H, m), 7,34-7,32 (2H, m), 4,47-4,43 (1H, m), 4,38-4,35 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,55- 3,35 (6H, m), 3,16-2,82 (3H, m), 2,80 (3H, s), 2,66-2,63 (2H, m), 2,25-1,60 (16H, m), 1,42-1,27 (3H, s) ppm. Exemplo 268: Síntese de (R)-3-(4-(1-formil-4-metilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O O N N H N N N
H H2 N O 382 O composto do título, (R)-3-(4-(1-formil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (382), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 255 usando (R)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (369), ácido fórmico e PyBOP. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 521,5. UV: λ = 268, 276, 305, 335, 372 nm. Exemplo 269: Síntese de (R)-3-(4-(4-metil-1- propionilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O O N N N N N
H H 2N O 383
O composto do título, (R)-3-(4-(4-metil-1- propionilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (383), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 255 usando (R)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (369). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,7. UV: λ = 268, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,48 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,47-3,33 (7H, m), 3,12-2,99 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 1,96-1,65 (6H, m), 1,27 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm. Exemplo 270: Síntese de (R)-3-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O O N N N N N
H H2 N O 384 O composto do título, (R)-3-(4-(1- (ciclopropanocarbonil)-4-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (384), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 255 usando (R)-5-(3-(3- metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(piperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (369) e cloreto de ciclopropanocarbonila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 561,7. UV: λ = 268, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,48 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,78 (2H, m), 3,61
(1H, m), 3,47-3,34 (5H, m), 3,12 -2,98 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,97-1,65 (6H, m), 1,29 (3H, s), 0,88-0,78 (4H, m) ppm. Exemplo 271: Síntese de (R)-3-(4-(4-ciano-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N N O N N CN N N
H H 2N O 385 O composto do título, (R)-3-(4-(4-ciano-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (385), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando cloridrato de 4-(4-aminofenil)-1- ciclopentilpiperidina-4-carbonitrila (350). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 572,8. UV: λ = 270, 280, 308, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,47 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,88 (1H, s), 3,85 (1H, s), 3,76 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,47-3,34 (6H, m), 3,10 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,52-2,40 (4H, m), 2,25 (2H, m), 1,95-1,65 (10H, m) ppm. O composto 386, (R)-3-(4-(4-carbamoil-1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida, foi também encontrado e isolado como um subproduto maior na etapa final. Exemplo 272: Síntese de (R)-3-(4-(4-carbamoil-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N N O N O
N N NH 2
N
H H2N O 386 O composto do título, (R)-3-(4-(4-carbamoil-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (386), foi encontrado e isolado como um subproduto maior na etapa final durante a preparação de(R)-3-(4-(4-ciano-1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (385). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 590,5. UV: λ = 271, 280, 309, 337, 372 nm. Exemplo 273: Síntese de (R)-3-(4-(4-ciano-1- ciclobutilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N N O N N CN N N
H H 2N O 387 O composto do título, (R)-3-(4-(4-ciano-1- ciclobutilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (387), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 271 usando ciclobutanona. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 558,8. UV: λ = 270, 279, 308, 336, 370 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,48 (2H,
d, J = 9,0 Hz), 4,49 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,73 (2H, m), 3,49-3,35 (4H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,82 (3H, s), 2,52-2,32 (8H, m), 1,95-1,66 (6H, m) ppm. Exemplo 274: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
HN N O N N N N
N H 388 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (388), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando 3-(2- oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc- butila (365) sem metilação por iodometano e hidreto de sódio. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 533,8. UV: λ = 268, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,43(1H, m), 4,36 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,72 (1H, s), 3,70 (1H, s), 3,59-3,52 (3H, m), 3,42 (2H, m), 3,13 (3H, m), 3,01 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,97-1,64 (12H, m) ppm. Exemplo 275: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin- 1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 389 H 2N O
O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (389), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando iodoetano. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 561,8. UV: λ = 268, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,38 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,73 (1H, s), 3,70 (1H, s), 3,51 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,17 (1H, m), 3,14 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,22 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,98-1,66 (12H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 276: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-etil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 390 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-etil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (390), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 275 usando 4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin- 4-il)anilina (342). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 547,5. UV: λ = 269, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,70- 7,62 (3H, m), 7,36-7,32 (2H, m), 4,47-4,35 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,61-3,37 (6H, m), 3,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,16-2,99 (3H, m), 2,69-2,62 (2H, m), 2,16-1,66 (8H, m), 1,44-1,26 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,02-0,87 (4H, m) ppm. Exemplo 277: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-
il)fenilamino)-5-(3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N HN N N N N N O N O O O N N N
H N Boc Boc
N Cl
CN 365 391 392 393
N N O N N N N
N H 394 H2N O A uma solução de 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (365) (10,0 g, 31,17 mmol), ácido ciclopropilborônico (6,39 g, 74,35 mmol) e piridina (8,82 g, 111,5 mmol) em DMF anidro (100 ml) foi adicionado Cu(OAc)2 (6,75 g, 37,17 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40 °C sob O2 atmosfera (balão) por 48 horas. Após extinguir com NH3.H2O (10 ml), a mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas, concentradas, e submetidas a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 70 % de EtOAc em PE para isolar 3-(3- ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-il) piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (391) (2,6 g, 23 %) como um óleo amarelo claro. 3-(3-Ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (391) (3,0 g, 9,7 mmol) foi tratado com HCl a 4 N comercial em dioxano a TA para propiciar cloridrato de (R)-1-ciclopropil-3-(piperidin-3- il)imidazolidin-2-ona (392) (2,05 g, 86 %) como um sólido marrom claro após concentração a vácuo. RMN de prótons (DMSO-
d6): δ 9,37 (1H, s), 8,99 (1H, s), 3,89-3,82 (1H, m), 3,64- 3,57 (1H, m), 3,28-3,18 (4H, m), 3,11-3,03 (1H, m), 2,97-2,87 (1H, m), 2,77-2,67 (1H, m), 2,44-2,29 (1H, m), 1,89-1,80 (1H, m), 1,75-1,64 (3H, m), 0,81-0,36 (4H, m) ppm. O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (394), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 252 usando cloridrato de (R)-1-ciclopropil-3-(piperidin-3- il)imidazolidin-2-ona (392) e cloridrato de 4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)anilina (304) via os intermediários (R)-3-cloro-5-(3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila (393). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 573,7. UV: λ = 268, 277, 305, 335, 372 nm. Exemplo 278: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 395 H2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (395), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 277 usando cloridrato de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)anilina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 559,9. UV: λ = 268, 276, 305, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,37 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,59 (1H, s), 3,57 (1H, s), 3,43 (1H, m), 3,36 (3H, m), 3,15 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,92 (2H, m),
2,84 (1H, m), 2,40 (3H, m), 2,29 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,97- 1,65 (8H, m), 0,72-0,66 (4H, m) ppm. Exemplo 279: Síntese de (R)-5-(3-(3-ciclopropil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 396 H2 N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-ciclopropil-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (396), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 277 usando 4-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4- il)anilina (342). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 559,8. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,71-7,61 (3H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 4,45-4,35 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,60-3,36 (7H, m), 3,16-2,99 (3H, m), 2,70-2,64 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,19-1,66 (7H, m), 1,45-1,26 (3H, s), 1,02-0,87 (4H, m), 0,72-0,67 (4H, m) ppm. Exemplo 280: Síntese de (R)-5-(3-(3-(3-clorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
Boc Cl Cl Boc H N Cl
N N O Br N N NH2 N H N H Cl 397 398 399
N N N N
H N Cl O O O Cl N N Cl N
N N N N N
N N Cl H 400 401 402 CN H2 N O Uma mistura de 3-cloroanilina (50 g, 0,39 mol) e 1,2- dibromoetano (73 g, 0,39 mol) em MeCN (500 ml) foi aquecido a 80 °C por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada em rotavap e submetido a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 30 % de EtOAc em PE para isolar N-(2-bromoetil)-3- cloroanilina (397) (9,0 g, 10 %) como um sólido amarelo. A uma solução de N-(2-bromoetil)-3-cloroanilina (397) (9,0 g, 38,46 mmol) e 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (7,74 g, 38,46 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado DIEA (14,88 g, 115,38 mmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 2 dias. Foi dividida em partições em EtOAc (50 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAC (50 ml x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca, concentrada e submetida a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 3-(2-(3- clorofenilamino)etilamino)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (398) (10,1 g, 74,4 %) como um sólido branco. Em banho de gelo e sob atmosfera de N2, a uma solução agitada de 3-(2-(3-clorofenilamino)etilamino)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (398) (10,1 g, 28,37 mmol) e Et3N (3,01 g, 29,8 mmol) em DCM anidro (300 ml) foi adicionado uma solução de trifosgênio (2,95 g, 9,93 mmol) em DCM (100 ml) gota a gota. A mistura resultante foi agitada em banho de gelo por 1 hora, e extinta com NaHCO3 (aq.) (1M, 50 ml). A mistura foi extraída com DCM (100 ml x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca, concentrada e submetida a cromatografia flash em coluna de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 3-(3-(3-clorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il) piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (399) (4 g, 37 %) como um sólido branco.
Foi tratado com 40 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano para dar cloridrato de (R)-1-(3-clorofenil)-3-(piperidin-3- il)imidazolidin-2-ona (400) (3,3 g, quant.) como um sólido branco.
RMN de prótons (DMSO-d6): δ 9,26 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,77 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,47-7,40 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 4,10-3,94 (1H, m), 3,89-3,76 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,25-3,14 (2H, m), 3,06-2,97 (1H, m), 2,82-2,72 (1H, m), 1,95-1,86 (1H, m), 1,83-1,68 (3H, m) ppm.
O composto do título, (R)-5-(3-(3-(3-clorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (402), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 252 usando cloridrato de (R)-1-(3-clorofenil)- 3-(piperidin-3-il)imidazolidin-2-ona (400) e cloridrato de 4- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)anilina (304) via os intermediários (R)-3-cloro-5-(3-(3-(3-clorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila (401). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 644,4. UV: λ = 255, 276, 304, 335, 372 nm.
Exemplo 281: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
N N H 2N N N
N N O O N N N O N N O O H O O
N Cl
CN 323 403 404 405
N N N N O O N N N N N N N N
N N H 406 H 407
CN H2 N O 3-Amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,3R)- benzila (323, 270 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF seca. A isso foi adicionado isocianato de 3-cloropropila (112 µL, 1,09 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 3 horas. A isso foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 87 mg, 2,18 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. Um outro lote de NaH (87 mg, 2,18 mmol) foi então adicionado para guiar a ciclização à conclusão em 4 horas. À mistura foi adicionado iodometano (540 µL, 8,64 mmol), e foi agitada a TA durante a noite. Foi diluída com 120 ml de EtOAc e 30 ml de água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca, concentrada e submetida a coluna flash de sílica com 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 2-metil-3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de (2R,3R)-benzila (403) (350 mg, 93 %) como um óleo espesso. Foi dissolvido em 100 ml de MeOH, e com Pd a 10 %/C (0,5 g) foi hidrogenado a 40 psi (~275,79 kPa) em um agitador Parr durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo para propiciar 1-metil-3- ((2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (404). 1-Metil-3-((2R,3R)-2-metilpiperidin-3- il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (404, 120 mg, 0,55 mmol) foi dissolvida em 10 ml de DMF.
A isso foram adicionados 3,5- dicloropirazina-2-cabonitrila (175 mg, 1,0 mmol) e DIEA (350 µL, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, diluída com 150 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada a vácuo, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 3,5 % de MeOH em DCM para isolar 3-cloro-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3- metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carbonitrila (405, 60 mg, 31 % de rendimento). A mistura de 3-cloro-5-((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carbonitrila (405) (60 mg, 0,17 mmol), cloridrato de 4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)anilina (304) (58 mg, 0,21 mmol), pó fino de carbonato de césio (230 mg, 0,68 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol) em 15 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min.
Foi então agitada em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 1 hora.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, e filtrada.
O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 10 % de MeOH em clorofórmio para isolar 3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((2R,3R)-2-metil-3- (3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carbonitrila (406). Foi dissolvida em 10 ml de MeOH e 2 ml de DMSO.
A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg), Et3N (60 µL), e então 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 30 min, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap.
O resíduo foi diluído com 150 ml de EtOAc, lavado com água x3, seco, concentrado a vácuo, acidificado com 0,2 ml de TFA, e diretamente submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- ((2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (407) como sal de HCl (58 mg, 59 %). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 575,8. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 372 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64
(1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,93 (1H, m), 4,56-4,30 (3H, m), 3,71 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,38 (3H, m), 3,13 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,84 (1H, m), 2,25-1,65 (18H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm. Exemplo 282: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H 2N HN N N N N N
O O O N N N N
H Boc Boc Boc 408 409 410
N N N N O O N N N N N
N N Cl N 411 H 412
CN H2 N O 3-Aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1,28 g, 6,4 mmol) foi dissolvido em 15 ml de THF seca. A isso foi adicionado isocianato de 3-cloropropila (660 µL, 6,4 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 3 horas. A isso foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 310 mg, 7,68 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. Um outro lote de NaH (310 mg, 7,68 mmol) foi então adicionado para guiar a ciclização à conclusão, A mistura foi diluída com 200 ml de EtOAc, lavada com água, seca, concentrada e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 3-(2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (408) (1,53 g, 84 %) como um sólido branco. Foi dissolvido em 50 ml de THF seca. À solução foi adicionado NaH (440 mg, 10,80 mmol), e a mistura foi agitada por 15 min a TA. Então iodometano (680 µL, 10,80 mmol) foi adicionado, e foi agitado a TA durante a noite. Foi diluída com 200 ml de EtOAc e 30 ml de água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca, concentrada e submetida a coluna flash de sílica com 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar 3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (409) (1,52 g, 95 %) como um sólido branco. Foi tratado com 20 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 30 min para produzir cloridrato de (R)-1-metil-3- (piperidin-3-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (410) (1,27 g) como um sólido branco após evaporação a vácuo até a secura. O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin- 1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (412), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 281 usando cloridrato de (R)-1-metil-3-(piperidin-3- il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (410) e cloridrato de 4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)anilina (304) via os intermediários (R)-3-cloro-5-(3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila (411). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 561,9. UV: λ = 268, 277, 305, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,44 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,26 (1H, m), 3,72 (1H, s), 3,69 (1H, s), 3,54 (1H, m), 3,40-3,32 (4H, m), 3,14-3,06 (3H, m), 2,96 (3H, s), 2,92-2,82 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,00-1,65 (14H, m) ppm. Exemplo 283: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
N N O N N N N
N H 413 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-
oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (413), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 282 usando (R)-3-cloro-5-(3- (3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carbonitrila (411) e 4-(1-ciclopentil-4- metilpiperidin-4-il)anilina cloridrato. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 575,9. UV: λ = 269, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,70-7,61 (3H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 4,46 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,29 (1H, m), 3,67-3,50 (2H, m), 3,40-3,32 (4H, m), 3,10 (1H, m), 2,96 (3H, s), 2,93-2,82 (3H, m), 2,64 (1H, m), 2,24-1,62 (18H, m), 1,42-1,27 (3H, s) ppm. Exemplo 284: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)- il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
N N O N N N N
N H 414 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin- 1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (414), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 282 usando (R)-3-cloro-5-(3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carbonitrila (411) e 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)anilina (322) cloridrato. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 533,7. UV: λ = 269, 277, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,43 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,76 (1H, s), 3,73 (1H, s), 3,48-3,32 (5H, m), 3,08 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,93-2,81 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,03-1,95 (4H, m), 1,90-1,85 (3H, m),
1,65 (1H, m), 1,11-0,98 (4H, m) ppm. Exemplo 285: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
N N O N N N N
N H 415 H 2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-(3-(3-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (415), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 282 usando (R)-3-cloro-5-(3- (3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carbonitrila (411) and4-(1-ciclopropil-4- metilpiperidin-4-il)anilina (342). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 547,8. UV: λ = 269, 277, 306, 336, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,70-7,60 (3H, m), 7,35-7,31 (2H, m), 4,47-4,36 (2H, m), 4,29 (1H, m), 3,64-3,47 (3H, m), 3,37-3,32 (3H, m), 3,11-3,05 (2H, m), 2,96 (3H, s), 2,93 (1H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,00-1,85 (7H, m), 1,67 (1H, m), 1,44-1,26 (3H, s), 1,03-0,87 (4H, m) ppm. Exemplo 286: Preparação de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3aR,7aR)-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 4(2H,5H,6H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida. .
Boc Boc N Rac N Rac O Rac
O N N N N N N
N N N H Cl N
H
CN CN 416 417 418 Boc H N Rac N Rac
N N N N N N N N N N
H H H 2N O 419 H 2N O 420 Octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de (3aR,7aR)-terc-butila comercial (416, CAS: 1251010-63-5, 476 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em 15 ml de DMF. A isso foram adicionados 3,5-dicloropirazina-2-cabonitrila (340 mg, 1,9 mmol) e DIEA (500 µL, 2,9 mmol). A mistura foi agitada a TA por 3,5 horas, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada a vácuo, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 3 % de MeOH em DCM para isolar 4-(6-cloro- 5-cianopirazin-2-il)octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1- carboxilato de (3aR,7aR)-terc-butila (417, 670 mg, 88 %) como um sólido branco. A mistura de 4-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)octahidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de (3aR,7aR)-terc- butila (417) (400 mg, 1,10 mmol), cloridrato de 4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)anilina (304) (340 mg, 1,21 mmol), pó fino de carbonato de césio (1,08 g, 3,30 mmol), Pd(OAc)2 (74 mg, 0,33 mmol), BINAP (206 mg, 0,33 mmol) em 40 ml de dioxano foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min. Foi então agitada em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 1,5 horas. A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 150 ml de EtOAc, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 6 % de MeOH em DCM para isolar 4-(5-ciano-6-(4-(1-
ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)octahidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de (3aR,7aR)-terc- butila (418) (480 mg, 76 %). Foi dissolvido em 25 ml de MeOH e 2 ml de DMSO. A isso foram adicionados pó fino de Cs2CO3 (100 mg) e então 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1 hora, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada em rotavap. O resíduo foi diluído com 150 ml de EtOAc, lavado com água x2, concentrado a vácuo para dar 4-(5- carbamoil-6-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)octahidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-1-carboxilato de (3aR,7aR)-terc-butila bruto (419). Foi tratado com 1:1 TFA/DCM a TA por 5 min, concentrada a vácuo, e submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- ((3aR,7aR)-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 4(2H,5H,6H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida (420) como sal de HCl. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 490,4. UV: λ = 263, 272, 303, 334, 370 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,68 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,16 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,72 (2H, d, J = 13,0 Hz), 3,58 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,12 (3H, m), 2,89 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,20 (2H, m), 2,14-1,71 (15H, m) ppm. Exemplo 287: Preparação de (3aR,7aR)-4-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-N,N- dimetiloctahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxamida. .
N
O N Rac
N N N N N
H H 2N O 421
3-(4-(1-Ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- ((3aR,7aR)-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 4(2H,5H,6H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida (420) (82 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (290 µL, 1,68 mmol) e então cloreto de dimetilcarbamoila (62 µL, 0,67 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, extinto com 0,5 ml de TFA, e submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (3aR,7aR)-4-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-N,N- dimetiloctahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxamida (421) como sal de HCl (61 mg, 64 %). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 561,9. UV: λ = 267, 275, 304, 334, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,64 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,18 (2H, m), 3,71 (3H, m), 3,61-3,56 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,13 (3H, m), 2,90 (7H, s), 2,21 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,07 (1H, m), 1,95 (3H, m), 1,87 (3H, m), 1,73 (4H, m), 1,61 (2H, m) ppm. Exemplo 288: Preparação de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3aR,7aR)-1-(ciclopropanocarbonil)dihidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H,5H,6H,7H,7aH)-il)pirazina-2- carboxamida. .
O N Rac
N N N N N
H H 2N O 422 3-(4-(1-Ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- ((3aR,7aR)-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 4(2H,5H,6H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida (420) (82 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (290 µL, 1,68 mmol) e então cloreto de ciclopropanocarbonila (61 µL, 0,67 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, extinta com 0,5 ml de TFA, e submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar 3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-((3aR,7aR)-1- (ciclopropanocarbonil)dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 4(2H,5H,6H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida (422) como sal de HCl (58 mg, 62 %). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 558,8. UV: λ = 266, 274, 304, 334, 372 nm. Exemplo 289: Preparação de (4aR,8aR)-5-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-N,N- dimetiloctahidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxamida. .
N O N O N O Rac Rac N Rac N Rac
H N N N N N N N N N N H N N N N N
N H H 423 Cl CN 426 424 425 H2 N O
CN (4aR,8aR)-Decahidro-1,5-naftiridina comercial (423, 120 mg, 0,86 mmol) foi dissolvida em 2 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (150 µL, 0,86 mmol) e então 3,5- dicloropirazina-2-cabonitrila (150 mg, 0,86 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, e a isso foram adicionados DIEA (450 µL, 2,58 mmol) e cloreto de dimetilcarbamoila (240 µL, 2,58 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite. Foi diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, concentrada a vácuo, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 3 % de MeOH em DCM para isolar (4aR,8aR)-5-(6- cloro-5-cianopirazin-2-il)-N,N-dimetiloctahidro-1,5- naftiridina-1(2H)-carboxamida (424, 56 mg, 19 %). Foi misturado com cloridrato de 4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)anilina (304) (90 mg, 0,32 mmol), pó fino de carbonato de césio (210 mg, 0,64 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol) em 15 ml de dioxano. A mistura foi desgaseificada com corrente de nitrogênio por 3 min. Foi então agitada em banho a 115 °C em atmosfera de nitrogênio por 1,5 horas. A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 100 ml de EtOAc, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 11 % de MeOH em DCM para isolar (4aR,8aR)-5-(5-ciano-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-N,N- dimetiloctahidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxamida (425). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 2 ml de DMSO. A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg), Et3N (60 µL) e então 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 30 min, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, e concentrada, acidificada com 0,3 ml de TFA, e submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (4aR,8aR)-5-(5- carbamoil-6-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)-N,N-dimetiloctahidro-1,5- naftiridina-1(2H)-carboxamida (426) como sal de HCl (23 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 575,8. UV: λ = 269, 276, 305, 335, 372 nm. Exemplo 290: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3R,4R)-3-(3,3-dimetilureido)-4- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H H
N O N O N N N N H2N HN HN O O
N N N
N N N N N Boc H N Boc N N Cl
H 427 428 429 430 CN H2 N O 431 3-Amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-terc- butila comercial (427, 250 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF seca. A isso foram adicionados DIEA (610 µL, 3,50 mmol) e cloreto de dimetilcarbamoila (214 µL, 2,32 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de MeOH em DCM para isolar 3-(3,3-dimetilureido)-4-metilpiperidina-1-
carboxilato de (3R,4R)-terc-butila (428, 350 mg) em rendimento quantitativo como um sólido branco. Foi tratado com 15 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 40 min para produzir cloridrato de 1,1-dimetil-3-((3R,4R)-4- metilpiperidin-3-il)ureia (429). O composto do título, 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3R,4R)-3-(3,3-dimetilureido)-4- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (431), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 282 usando cloridrato de 1,1-dimetil-3-((3R,4R)-4- metilpiperidin-3-il)ureia (429) e cloridrato de 4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)anilina (304) via o intermediário 3-((3R,4R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)-4-metilpiperidin- 3-il)-1,1-dimetilureia (430). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,9. UV: λ = 268, 278, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,61 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,61 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,73 (1H, s), 3,71 (1H, s), 3,56 (1H, m), 3,20-3,09 (4H m), 2,87 (1H, m), 2,70 (6H, s), 2,23 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,08-1,61 (11H, m), 0,99 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm. Exemplo 291: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3aR,7aR)-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida. .
HN Rac Rac
N N Boc N
N N N H N
H H 2N O 432 433 O composto do título, 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3aR,7aR)-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida (433), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o
Exemplo 286 usando octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1- carboxilato de (3aS,7aR)-terc-butila racêmico comercial (432). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 490,4. UV: λ = 262, 272, 303, 334, 370 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,67 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,5; 8,0 Hz), 4,12 (1H, dt, J = 13,0; 5,0 Hz), 3,87 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 15,0; 4,0 Hz), 3,73 (1H, s), 3,71 (1H, s), 3,56 (1H, m), 3,45-3,32 (3H, m), 3,14 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,14-1,96 (6H, m), 1,88 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,62 (1H, m) ppm. Exemplo 292: Síntese de (3aS,7aR)-6-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-N,N- dimetiloctahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxamida. .
N
N Rac
O N N N N N
H H 2N O 434 O composto do título, (3aS,7aR)-6-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)-N,N- dimetiloctahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxamida (434), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 287 usando 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3aR,7aR)-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida racêmica (433). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 561,9. UV: λ = 268, 279, 307, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,75 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,73 (1H, s), 3,70 (1H, s), 3,56 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,15-3,12 (4H, m), 2,86 (1H, m), 2,53 (7H, s), 2,25-2,14 (4H, m), 1,99-1,87 (6H, m), 1,78-1,72 (5H,
m), 1,62 (1H, m) ppm. Exemplo 293: Síntese de 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3aS,7aR)-1- (ciclopropanocarbonil)tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 6(2H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida. .
N Rac
O N N N N N
H H 2N O 435 O composto do título, 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3aS,7aR)-1- (ciclopropanocarbonil)tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 6(2H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida (435), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 288 usando racemic3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)- 5-((3aR,7aR)-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 6(2H,7H,7aH)-il)pirazina-2-carboxamida (433). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 558,8. UV: λ = 267, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 294: Síntese de (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
H 2N
N N N N
N H 436 H2N O O composto do título, (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3- (4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-
carboxamida (436), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para cloridrato de (R)-5-(3-aminopiperidin- 1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (206), mostrado no Exemplo 165 usando cloridrato de 4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)anilina (304). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 464,3. UV: λ = 263, 273, 304, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,68 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 13,0; 3,0 Hz), 4,01 (1H, dt, J = 9,0; 4,5 Hz), 3,72 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,58-3,54 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,14 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,22-1,71 (16H, m) ppm. Exemplo 295: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-formamidopiperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
H H N O N N N N
N H 437 H 2N O (R)-5-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (436) (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 4 ml de DMF. A isso foram adicionados ácido fórmico (20 µL, 0,5 mmol), DIEA (180 µL, 1,0 mmol) e então PyBOP (105 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas, extinta com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro para isolar o composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-formamidopiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (437), como sal de HCl (24 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 492,7. UV: λ = 267, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 8,06 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,19 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,71
(2H, d, J = 12,0 Hz), 3,54 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,22-1,66 (16H, m) ppm. Exemplo 296: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-propionamidopiperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 438 (R)-5-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (436) (40 mg, 0,075 mmol) foi dissolvida em 3 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (80 µL, 0,45 mmol) e então cloreto de propionila (20 µL, 0,23 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, extinta com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro para isolar o composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-propionamidopiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (438), como sal de HCl (23 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 520,6. UV: λ = 267, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,62 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,19 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,72 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,55 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,22-1,64 (18H, m), 1,12 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm. Exemplo 297: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3-etil-3-metilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 439 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3-etil-3-metilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (436), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloreto de N-etil-N-metilcarbamoila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,6. UV: λ = 268, 277, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,28 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,56 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,26- 3,16 (3H, m), 3,12 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,24- 1,63 (18H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz) ppm. Exemplo 298: Síntese de 1-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin- 3-ilcarbamato de (R)-etila. .
H O N O N N N N N
H H 2N O 440 O composto do título, 1-(5-carbamoil-6-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin- 3-ilcarbamato de (R)-etila (440), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloroformato de etila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 536,8. UV: λ = 267, 276, 305, 335, 373 nm.
Exemplo 299: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(ciclopropanocarboxamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 441 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(ciclopropanocarboxamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (441), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloreto de ciclopropanocarbonila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 532,8. UV: λ = 267, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 300: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(metilsulfonamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N
S O2
N N N N N
H H 2N O 442 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(metilsulfonamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (442), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloreto de metanossulfonila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 542,9. UV: λ = 266, 275, 304, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,63 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5
Hz), 4,55 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,70 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,55 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,14-3,06 (3H, m), 2,93 (3H, s), 2,86 (1H, m), 2,24-1,61 918H, m) ppm. Exemplo 301: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(etilsulfonamido)piperidin-1-il)pirazina- 2-carboxamida. .
H N
S O2
N N N N N
H H 2N O 443 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(etilsulfonamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (443), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloreto de etanossulfonila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 556,9. UV: λ = 266, 276, 305, 335, 372 nm. Exemplo 302: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(N,N-dimetilsulfamoilamino)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N
S O2
N N N N N
H H 2N O 444 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(N,N-dimetilsulfamoilamino)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (444), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloreto de dimetilsulfamoila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 571,8. UV: λ = 266, 276, 305, 335, 373 nm. Exemplo 303: Síntese de (R)-5-(3-benzamidopiperidin-1-il)-3- (4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 445 O composto do título, (R)-5-(3-benzamidopiperidin-1-il)- 3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (445), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloreto de benzoila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 568,9. UV: λ = 267, 276, 305, 335, 372 nm. Exemplo 304: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(nicotinamido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
N H N O N N N N N
H H 2N O 446 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(nicotinamido)piperidin-1-il)pirazina- 2-carboxamida (446), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando ácido nicotínico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 569,6. UV: λ = 265, 277, 305, 336,
373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 9,13 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,0; 5,5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H,d, J = 8,5 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 13,0; 3,5 Hz), 4,17 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,69 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,57-3,47 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,11 (2H, td, J = 12,5; 2,5 Hz), 2,84 (1H, tt, J = 12,5; 3,5 Hz), 2,23-1,71 (18H, m) ppm. Exemplo 305: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(5-fluoronicotinamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
N H N F O N N N N N
H H 2N O 447 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(5-fluoronicotinamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (447), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando 5- fluoroácido nicotínico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 587,9. UV: λ = 268, 278, 305, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 8,85 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,08 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 13,0; 3,5 Hz), 4,16(1H, m), 4,12 (1H, m), 3,69 (2H, d, J = 11,5 Hz), 3,54 (1H, m), 3,46-3,37 (2H, m), 3,11 (2H, td, J = 12,5; 2,5 Hz), 2,82 (1H, tt, J = 12,5; 3,5 Hz), 2,25-1,70 (18H, m) ppm. Exemplo 306: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
O Br H2N HN N
O N N N N N N N N N N N N N N N
H H H H 2N O H 2N O H 2N O 436 448 449 (R)-5-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (436) (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em 4 ml de DMF. A isso foram adicionados DIEA (180 µL, 1,0 mmol) e então cloreto de 4-bromobutirila (56 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, diluída com 60 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada a vácuo para propiciar (R)-5-(3-(4- bromobutanamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida bruta (448). Foi dissolvida em 3 ml de DMF seca e a solução foi agitada a TA. A isso foi adicionado NaH (60 %, 30 mg), e a mistura foi agitada por 1 hora. Foi extinta com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro para isolar o composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- (3-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (449), como sal de HCl (7 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 532,6. UV: λ = 267, 275, 305, 335, 373 nm. Exemplo 307: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H 2N N
O N N N N N N N N N N
H H H 2N O H 2N O 436 450
(R)-5-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (436) (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 4 ml de DMF. A isso foram adicionados DIEA (180 µL, 1,0 mmol) e então 2- bromometilbenzoato de metila (46 mg, 0,2 mmol) a TA. A temperatura de reação foi elevada até 60 °C e a mistura foi agitada durante a noite. Foi resfriada até a TA, extinta com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro para isolar o composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (450), como sal de HCl (19 mg). LC- MS (ESI): m/z (M +1) 580,8. UV: λ = 269, 275, 304, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,66-7,58 (2H, m), 7,56-7,52 (3H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,67-4,57 (3H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 3,64 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,27-3,06 (4H, m), 2,76 (1H, m), 2,24-1,72 (18 H, m) ppm. Exemplo 308: Síntese de (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
H2 N
N N N N N
H H 2N O 451 O composto do título, (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3- (4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (451), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para cloridrato de (R)-5-(3-aminopiperidin- 1-il)-3-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (206), mostrado no Exemplo 165 usando cloridrato de 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)anilina (322). LC-MS (ESI):
m/z (M +1) 436,2. UV: λ = 263, 272, 304, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,69 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 13,0; 3,5 Hz), 4,01 (1H, m), 3,75 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,54 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,35 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,20-1,70 (8H, m), 1,10 (2H, m), 0,98 (2H, m) ppm. Exemplo 309: Síntese de 3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3R)-3-(spiro[3,3]heptano-2- carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 452 O composto do título, 3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-((3R)-3-(spiro[3,3]heptano-2- carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (452), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido espiro[3,3]heptano-2-carboxílico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 558,9. UV: λ = 267, 277, 306, 336, 372 nm. Exemplo 310: Síntese de (R)-5-(3- (ciclopentanocarboxamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida.
H N O N N N N N
H H 2N O 453
O composto do título, (R)-5-(3- (ciclopentanocarboxamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (453), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (451) e ácido ciclopentanocarboxílico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 532,8. UV: λ = 267, 277, 306, 336, 372nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,61 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 13,0; 3,0 Hz), 3,98 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,76 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,44-3,34 (3H, m), 2,88-2,81 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,13 (2H, m), 2,02-1,55 (15H, m), 1,07-0,98 (4H, m) ppm. Exemplo 311: Síntese de (R)-5-(3-(4-clorobenzamido)piperidin- 1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina- 2-carboxamida. .
Cl
H N O N N N N N
H H 2N O 454 O composto do título, (R)-5-(3-(4- clorobenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (454), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido 4-clorobenzoico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 574,2 (padrão de cloro). UV: λ = 265, 276, 305, 335, 372 nm. Exemplo 312: Síntese de (R)-5-(3-(3-clorobenzamido)piperidin- 1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina- 2-carboxamida. .
H
N Cl
O N N N N N
H H 2N O 455 O composto do título, (R)-5-(3-(3- clorobenzamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (455), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido 3-clorobenzoico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 574,2 (padrão de cloro). UV: λ = 305, 336, 373 nm. Exemplo 313: Síntese de (R)-5-(3-(5- cloronicotinamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
N H
N Cl
O N N N N N
H H 2N O 456 O composto do título, (R)-5-(3-(5- cloronicotinamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (455), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (451) e ácido 5-cloronicotínico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 575,2 (padrão de cloro). UV: λ = 269, 275, 305, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,75 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,21 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 13,5; 3,5 Hz), 4,16 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 13,0; 8,0 Hz), 3,47- 3,43 (2H, m), 3,33 (1H, m), 2,87-2,81 (2H, m), 2,17-1,70 (8H, m), 1,04-0,98 (4H, m) ppm. Exemplo 314: Síntese de (R)-5-(3-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H Cl N
S O N N N N N
H H 2N O 457 O composto do título, (R)-5-(3-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (457), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido 5-clorotiofenocarboxílico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 580,2 (padrão de cloro). UV: λ = 265, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,66 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,52 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,69 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,14-1,70 (8H, m), 1,02-0,98 (4H, m) ppm. Exemplo 315: Síntese de (R)-5-(3-(benzo[b]tiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H N S O N N N N N
H H 2N O 458 O composto do título, (R)-5-(3-(benzo[b]tiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (458), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido 2-benzotiofenocarboxílico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 596,8. UV: λ = 301, 336, 372 nm. Exemplo 316: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N S O N N N N N
H H 2N O 459 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (459), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxílico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 601,0. UV: λ = 268, 272,
302, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,42 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 11,5 Hz), 3,24 (4H, m), 2,86-2,78 (4H, m), 2,61 (2H, m), 2,10-1,67 (12H, m), 1,04-0,98 (4H, m) ppm. Exemplo 317: Síntese de (R)-5-(3-(2-naftamido)piperidin-1- il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 460 O composto do título, (R)-5-(3-(2-naftamido)piperidin-1- il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (460), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3- aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido 2- naftalenocarboxílico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 590,8. UV: λ = 270, 274, 304, 337, 372 nm. Exemplo 318: Síntese de (R)-5-(3-bifenil-4- ilcarboxamidopiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 461 O composto do título, (R)-5-(3-bifenil-4- ilcarboxamidopiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (461), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1- ciclopropilpiperidin-4-il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido bifenil-4-carboxílico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 616,8. UV: λ = 268, 289, 299, 335, 373 nm. Exemplo 319: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(6-fenilnicotinamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 462 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(6-fenilnicotinamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (462), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 295 usando (R)-5- (3-aminopiperidin-1-il)-3-(4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (451) e ácido 6- fenilnicotínico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 617,5. UV: λ = 265,
272, 300, 336, 372 nm. Exemplo 320: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(4-fluorobenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
F H N O N N N N N
H H 2N O 463 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(4-fluorobenzamido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (463), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 296 usando cloreto de 4-fluoro benzoila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 586,6. UV: λ = 267, 276, 305, 335, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,85 (2H, dd, J = 9,0; 5,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,15 (4H, m), 4,57 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,18-4,11 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,07 (2H, m), 2,79 (2H, m), 2,21-1,72 (16H, m) ppm. Exemplo 321: Síntese de (R)-5-(3-(3-metil-3- fenilureido)piperidin-1-il)-3-(fenilamino)pirazina-2- carboxamida. .
H
N N N Boc
O O N N N N N N
N N N Cl Cl N
H 87 CN 464 CN 465 H 2N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-metil-3- fenilureido)piperidin-1-il)-3-(fenilamino)pirazina-2-
carboxamida (465), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 179 usando cloreto de N- metil-N-fenilcarbamoila e anilina via o intermediário (R)-3- (1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)-1-metil-1- fenilureia (464). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 446,3. UV: λ = 264, 277, 305, 334, 372 nm. Exemplo 322: Síntese de (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)-3-(4- fluorofenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H F3 C NH2 F3 C N F3 C NH F3 C N Cl Boc 221
O Cl Cl Cl Cl 466 467 468
H H F3 C N N F3 C N N
O O
N N Cl Cl F
N N
N N Cl N 469 470 H
CN H2 N O 3-Cloro-5-trifluorometilanilina (3,66 g, 18,7 mmol) foi dissolvida em 70 ml de THF e agitado em um banho de gelo. A isso foram adicionados Boc2O (4,48 g, 20,6 mmol) e DMAP (2,51 g, 20,6 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi tomado em 200 ml de EtOAc, lavado com água x3, seco, submetido a rotavap, e submetido a coluna flash de sílica usando 1 % de MeOH em DCM para obter 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilcarbamato de terc-butila (466, 3,37 g, 61 %) como um sólido branco. Foi dissolvido em 100 ml de THF seca e tratado com NaH (60 % em óleo mineral, 910 mg, 22,8 mmol) a TA por 15 min e então iodometano (1,42 ml, 22,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite, concentrada, tomada em 200 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de EtOAc em DCM para isolar o produto de metilação como um óleo.
Foi tratado com 1:1 TFA/DCM (10 ml/10 ml) a TA por 3 horas, concentrado a vácuo, tomado em 200 ml de EtAOc e 50 ml de NaOH a 1 N.
A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca, submetida a coluna flash de sílica com 1 % de MeOH em DCM para isolar 3-cloro-N-metil-5- (trifluorometil)anilina (467, 1,76 g, 53 %) como um óleo. 3-Cloro-N-metil-5-(trifluorometil)anilina (467, 1,24 g, 5,9 mmol) foi dissolvida em 15 ml de tolueno seco.
A isso foi adicionado Et3N (1,1 ml, 7,9 mmol), e a mistura foi agitada em banho de gelo.
A isso foi gota a gota adicionado uma solução pré-preparada de trifosgênio (2,46 g, 8,3 mmol) em 7,5 ml de tolueno seco.
A mistura foi então agitada em banho de gelo por 3 horas.
EtOAc (120 ml) e água (50 ml) foram então vertidos na mistura, e a fase orgânica foi separada.
Foi lavada com solução de NaHCO3 saturado (aq), seca, concentrada a vácuo para propiciar cloreto de 3-cloro-5- (trifluorometil)fenil(metil)carbâmico bruto (468) como um óleo. 1-(6-Cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (87, 950 mg, 2,8 mmol) foi tratado com DCM/TFA 2:1 (20 ml/10 ml) a TA por 20 min.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura como (R)-5-(3- aminopiperidin-1-il)-3-cloropirazina-2-carbonitrila bruta (221, sal de TFA). Foi dissolvida em 18 ml de DMF.
A isso foram adicionados DIEA (3,9 ml, 22,4 mmol) e então o 468 bruto (estimado 5,9 mmol) foi preparado.
A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, diluída com 120 ml de EtOAc, lavada com água e solução de NaHCO3 saturado (aq), seca, concentrada e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 3,5 % de MeOH em DCM para isolar (R)-1-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2- il)piperidin-3-il)-1-metilureia (469) em rendimento quantitativo.
O composto do título, (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)-3-(4- fluorofenilamino)pirazina-2-carboxamida (470), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 179 usando (R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(6-cloro- 5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)-1-metilureia (469) e 4- fluoroanilina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 566,1 (padrão de cloro). UV: λ = 261, 275, 300, 332, 372 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,61 (1H, s), 7,59-7,56 (2H, m), 7,49-7,47 (3H, m), 7,02-6,99 (2H, m), 4,09 (1H, dd, J = 13,0; 3,0 Hz), 3,90 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,49-3,42 (2H, m), 3,24 (3H, s), 1,98 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,64 (1H, m) ppm. Exemplo 323: Síntese de (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- cianociclopropil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H F3 C N N
O
N Cl
N CN N
N 471 H H 2N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)-3-(4-(1- cianociclopropil)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (471), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 322 usando 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarbonitrila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 613,2 (padrão de cloro). UV: λ = 267, 282, 308, 337, 376 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,65-7,63 (3H m), 7,49-7,46 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 12,5; 2,5 Hz), 3,89 (2H, m), 3,54-3,45 (2H, m), 3,25 (3H, s), 1,99 (1H, m), 1,81-1,64 (5H, m), 1,39 (2H, m) ppm. Na etapa final, composto (R)-3-(4-(1- carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)pirazina- 2-carboxamida (472) foi encontrado como um subproduto e isolado como sal de HCl. Exemplo 324: Síntese de (R)-3-(4-(1-
carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)pirazina- 2-carboxamida.
H F3C N N
O
N Cl NH2
N N O
N 472 H H2N O O composto do título, (R)-3-(4-(1- carbamoilciclopropil)fenilamino)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)pirazina- 2-carboxamida (472), foi encontrado e isolado como um subproduto na etapa final durante a preparação de (R)-5-(3- (3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin- 1-il)-3-(4-(1-cianociclopropil)fenilamino)pirazina-2- carboxamida (471). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 631,2 (padrão de cloro). UV: λ = 267, 280, 308, 337, 373 nm. Exemplo 325: Síntese de (R)-N-(1-(5-carbamoil-6-(4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin- 3-il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida. .
N N N N
H H H 2N N N
O O N N N O N N N
N N N Cl Cl N 221 473 474 H
CN CN CN N N N N H H N N HO O O N O N O N N N N
N N 475 H 476 H H2 N O H2 N O
(R)-5-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-cloropirazina-2- carbonitrila (221, sal de HCl, 350 mg, 1,28 mmol) foi dissolvida em 10 ml de DMF.
A isso foram adicionados ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (310 mg, 1,92 mmol), DIEA (890 µL, 5,12 mmol) e então PyBOP (1,00 g, 1,92 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 hora, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 7 % de MeOH em DCM para isolar (R)-N-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (473). O composto 473 (75 mg, 0,20 mmol) foi misturado com 4-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)anilina (106 mg, 0,60 mmol), pó fino de carbonato de césio (326 mg, 1,00 mmol), acetato de paládio (22 mg, 0,10 mmol), BINAP (62 mg, 0,10 mmol) em 15 ml de dioxano.
A mistura foi desgaseificada usando corrente de nitrogênio por 3 min, e agitada em atmosfera de nitrogênio a 115 °C por 1 hora.
Foi resfriada até a TA, diluída com 50 ml de EtOAc, agitada e filtrada.
O filtrado foi concentrado e submetido a coluna flash de sílica usando 0 a 11 % de MeOH em DCM para isolar (R)-N-(1-(5-ciano-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxamida (474). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 3 ml de DMSO.
A isso foram adicionados uma esfera sólida de NaOH (cerca de 100 mg) e 1 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, extinta com 5 ml de MeCN, agitada, concentrada, acidificada com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar o composto do título, (R)-N-(1-(5-carbamoil-6-(4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (475) (24 mg) como sal de HCl, e também o subproduto, (R)-N-(1-(5-carbamoil-6- (4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilamino)pirazin-2- il)piperidin-3-il)-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida (476) (15 mg) como sal de HCl.
Para o composto 475, LC-MS (ESI): m/z (M +1) 541,3. UV: λ = 304, 336, 373 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 9,26 (1H, s), 8,30 (2H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,41 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,92 (2H, m), 3,44 (4H, m), 2,66 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,62 (3H, m), 1,56 (1H, m) ppm. Exemplo 326: Síntese de (R)-N-(1-(5-carbamoil-6-(4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin- 3-il)-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida. .
N N H N HO O N O N N
N 476 H H2 N O O composto do título, (R)-N-(1-(5-carbamoil-6-(4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin- 3-il)-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (476), foi encontrado e isolado como subproduto durante a preparação de (R)-N-(1-(5-ciano-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)fenilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxamida (474) na etapa final. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 557,3. UV: λ = 309, 358, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 8,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,21 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,49 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,83-1,60 (6H, m) ppm. Exemplo 327: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)azepan-1-il)pirazina- 2-carboxamida. .
H N N O N N N N N
H H 2N O 478 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(3,3-dimetilureido)azepan-1- il)pirazina-2-carboxamida (478), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 286 e Exemplo 287 usando (R)-3-Boc-aminoazepano. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 549,8. UV: λ = 267, 278, 306, 336, 373 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,70-7,63 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,02 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,57-3,53 (2H, m), 3,15-3,11 (2H, m), 2,88-2,78 (9H, m), 2,23 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,05-1,93 (4H, m), 1,89-1,59 (9H, m), 1,43 (1H, m) ppm. Exemplo 328: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(ciclopropanocarboxamido)azepan-1- il)pirazina-2-carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 479 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(ciclopropanocarboxamido)azepan-1- il)pirazina-2-carboxamida (479), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 286 e Exemplo 288 usando (R)-3-Boc-aminoazepano. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 546,9. Exemplo 329: Síntese de (R)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-3-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin-1-il)-1,2,4-
triazina-6-carboxamida. .
H
N Boc
O S S N N N N N N N N N
N N N Cl N N
H H EtO O 1 H 2N O H 2N O 480 481
H H N H2 N N N Boc
O N N N N N N N N N N N N N N N N N N
H H H H2N O H2N O H2N O 482 483 484 A 5-cloro-3-(metiltio)-1,2,4-triazina-6-carboxilato de etila (1) (120 mg, 0,50 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado cloridrato de 4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)anilina (304) (140 mg, 0,50 mmol) e então DIEA (180 µL, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min. À mistura foi então adicionada amônia (solução a 7,0 N em metanol, 15 ml). A mistura se tornou opaca em 10 min e então em uma suspensão. A mistura foi agitada por 2 horas, concentrada a vácuo até 1/2 do volume, e o sólido foi isolado por meio de filtração. Foi lavado com acetonitrila fria (10 ml x2) e então lavado com hexano (10 ml x3). O sólido foi seco em um forno a vácuo para propiciar 5-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-3-(metiltio)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (480) (170 mg, 0,41 mmol, 82 % de rendimento) em alta pureza. Foi dissolvido em 10 ml de NMP. A isso foi adicionado mCPBA seco (77 % de potência, 320 mg, 1,44 mmol). A mistura foi agitada a TA por 2 horas. À mistura foi adicionado DIEA (720 µL, 4,10 mmol) e (R)-(3-BOC-amino)piperidina (3) (170 mg, 0,82 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada até a TA, diluída com água 30 ml, extraída com EtOAc 25 ml x5. A fase de extrato orgânico combinado foi lavada com salmoura, seca, concentrada e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 40 % de MeOH em DCM para isolar 1-óxido de (R)-4-(4-(3-(3-(terc-
butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-6-carbamoil-1,2,4- triazin-5-ilamino)fenil)-1-ciclopentilpiperidina (481). Foi dissolvido em 10 ml de MeCN seco e 3 ml de NMP. À solução agitada foi adicionado bis(pinacolato)diborano (100 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a TA por 10 min, extinta com 5 ml de MeOH, agitada por 30 min, concentrada e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 15 % de MeOH em DCM para isolar 1-(6-carbamoil-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (482) (160 mg, 69 % de rendimento por 2 etapas). Foi tratado com 20 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 1,5 horas para dar cloridrato de (R)-3-(3- aminopiperidin-1-il)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (483) em rendimento quantitativo. O composto 483 (88 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em 5 ml de NMP. A isso foram adicionados DIEA (330 µL, 1,9 mmol) e então cloreto de dimetilcarbamoila (70 µL, 0,76 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, extinta com 0,5 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar o composto do título, (R)-5-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-3-(3-(3,3- dimetilureido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (484), como sal de HCl (49 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 536,3. UV: λ = 260 nm. Exemplo 330: Síntese de (R)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-3-(3-propionamidopiperidin-1-il)-1,2,4- triazina-6-carboxamida. .
H N O N N N N N N
H H 2N O 485
O composto do título, (R)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-3-(3-propionamidopiperidin-1-il)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (485), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 329 usando cloridrato de (R)-3-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (483) e cloreto de propionila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 521,4. UV: λ = 260 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 13,0; 3,5 Hz), 3,99 (1H, m), 3,73 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,59-3,54 (2H, m), 3,47-3,44 (2H, m), 3,17-3,13 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,25-2,14 (6H, m), 2,06-1,95 (4H, m), 1,88 (2H, m), 1,80-1,68 (6H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm. Exemplo 331: Síntese de (R)-5-(4-(4-ciclopentilpiperazin-1- il)fenilamino)-3-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4- triazina-6-carboxamida. .
O H N O N N N N N N N
H H 2N O 486 O composto do título, (R)-5-(4-(4-ciclopentilpiperazin- 1-il)fenilamino)-3-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (486), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 330 usando cloreto de 4-metoxi benzoila e 4-(4-ciclopentilpiperazin-1- il)anilina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 600,2. UV: λ = 251 nm. Exemplo 332: Síntese de (R)-5-(4-(4- (dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)fenilamino)-3-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida.
O H N N O N O N N N N N
H H 2N O 487 O composto do título, (R)-5-(4-(4- (dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)fenilamino)-3-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (487), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 330 usando 1-(4-aminofenil)-N,N- dimetilpiperidina-4-carboxamida e cloreto de 4-metoxi benzoila. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 602,2. UV: λ = 259 nm. Exemplo 333: Síntese de (R)-5-(4-(4- (dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)fenilamino)-3-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida. .
O O
H H H2 N N N
O O N N N
H Boc Boc 488 489
O O H H
N N S Boc S N O Boc O
N N N NH N N N N N N N N N
N Cl N N N
H N N EtO O 1 H H H2N O 490 H2N O 491 H2 N O 492 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1,70 g, 8,5 mmol) foi misturado com ácido p-anísico (1,42 g, 9,35 mmol) em 5 ml de DMF e 25 ml de dioxano. A mistura foi agitada a TA, e a isso foram adicionados DIEA (2,07 ml, 11,9 mmol) e então PyBOP (4,86 g, 9,35 mmol). A mistura foi agitada a TA por 3 horas, diluída com 150 ml de EtOAc, lavada com água 60 ml x3, seca, concentrada, submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 20 % de EtOAc em DCM para isolar
3-(4-metoxibenzamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (488) em rendimento quantitativo.
O composto 488 (1,86 g, 5,56 mmol) foi tratado com 30 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 15 min, dando cloridrato de (R)-4-metoxi-N- (piperidin-3-il)benzamida (489) em rendimento quantitativo como um sólido branco.
A 5-cloro-3-(metiltio)-1,2,4-triazina-6-carboxilato de etila (1) (1,20 g, 5,15 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi adicionado 4-(4-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (2,14 g, 7,73 mmol) e então DIEA (1350 µL, 7,73 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 hora.
À mistura foi então adicionada amônia (solução a 7,0 N em metanol, 30 ml). A mistura se tornou opaca em 10 min e então em uma suspensão.
A mistura foi agitada por 8 horas, e o sólido foi isolado por meio de filtração.
Foi lavado com acetonitrila fria (10 ml x2) e então lavado com hexano (10 ml x3). O sólido foi seco em um forno a vácuo para propiciar 4-(4-(6-carbamoil-3- (metiltio)-1,2,4-triazin-5-ilamino)fenil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (490) (1,82 g, 79 % de rendimento) em alta pureza.
O composto 490 (600 mg, 1,35 mmol) foi dissolvido em 20 ml de NMP.
A isso foram adicionado mCPBA seco (77 % de potência, 840 mg, 3,38 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 hora.
À mistura foi adicionado DIEA (2,10 ml, 12,1 mmol) e cloridrato de (R)-4-metoxi-N-(piperidin-3- il)benzamida (489) (550 mg, 2,03 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C por 30 min.
A mistura foi resfriada até a TA, diluída com 200 ml de clorofórmio, lavada com NaOH a 1 N (aq) x2 e água, seca, concentrada a vácuo até a secura para 4-(4-(6- carbamoil-3-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4- triazin-5-ilamino)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila bruto (491) (740 mg, 87 %). Foi tratado com 35 ml de HCl a 4 N comercial em dioxano a TA por 45 min.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura para propiciar (R)-3-(3-(4- metoxibenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida bruta (492). Uma pequena quantidade de bruto 492 foi purificada usando HPLC prep de fase reversa para isolar como sal de HCl. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 531,1. UV: λ = 255 nm. Exemplo 334: Síntese de (R)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-3-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4- triazina-6-carboxamida. .
O H N O N N N N N N
H H 2N O 493 O composto do título, (R)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-3-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida (493), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando (R)-3- (3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (492). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 599,2. UV: λ = 257 nm. Exemplo 335: Síntese de (R)-5-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)- 3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4- triazina-6-carboxamida. .
H N N O N NH N N N N
H H 2N O 494 O composto do título, (R)-5-(4-(piperidin-4- il)fenilamino)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (494), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 333 usando cloreto de piperidina-1-carbonila para substituir ácido p-
anísico/PyBOP. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 508,2. UV: λ = 261 nm. Exemplo 336: Síntese de (R)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida. .
H N N O N N N N N N
H 495 H 2N O O composto do título, (R)-5-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (493), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 256 usando(R)-5-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)-3-(3-(piperidina- 1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (494). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 576,3. UV: λ = 265, 323, 337 nm. Exemplo 337: (R)-5-(4-(1-formilpiperidin-4-il)fenilamino)-3- (3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida. .
H N N O O N N H N N N N
H 496 H2N O Cloridrato de (R)-5-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)-3-(3- (piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (494) (60 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 3 ml de DMF. A isso foram adicionados ácido fórmico (25 mg, 0,55 mmol), DIEA (200 µL, 1,10 mmol) e então PyBOP (115 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 hora, extinta com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título, (R)-5-(4-(1- formilpiperidin-4-il)fenilamino)-3-(3-(piperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (496), como sal de HCl (37 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 536,2. UV: λ = 261, 329, 337 nm. Exemplo 338: (R)-5-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenilamino)-3- (3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina- 6-carboxamida. .
H N N O O N N N N N N
H 497 H 2N O Cloridrato de (R)-5-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)-3-(3- (piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (494) (70 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 4 ml de DMF. A isso foram adicionados DIEA (230 µL, 1,30 mmol) e então anidrido acético (37 µL, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 hora, extinta com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título, (R)-5-(4-(1-acetilpiperidin-4- il)fenilamino)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (497), como sal de HCl (47 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 550,3. UV: λ = 261, 329, 337 nm. Exemplo 339: (R)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-5-(4-(1-propionilpiperidin-4-il)fenilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida. .
H N N O O N N N N N N
H 498 H 2N O Cloridrato de (R)-5-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)-3-(3- (piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (494) (70 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 4 ml de DMF. A isso foram adicionados DIEA (230 µL, 1,30 mmol) e então cloreto de propionila (36 µL, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a TA por 1 hora, extinta com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título, (R)-3-(3-(piperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (498), como sal de HCl (45 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 564,3. UV: λ = 263, 329, 338 nm. Exemplo 340: (R)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-5-(4-(1-propionilpiperidin-4-il)fenilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida. .
H N N O O N N N N N N
H 499 H 2N O Cloridrato de (R)-5-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)-3-(3- (piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (494) (60 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 3 ml de DMF. A isso foram adicionados DIEA (190 µL, 1,10 mmol) e então cloreto de acriloila (30 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada a TA por 20 min, extinta com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título, (R)-3-(3-(piperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-5-(4-(1-propionilpiperidin-4- il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (499), como sal de HCl (35 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 562,3. UV: λ = 258, 329, 337 nm. Exemplo 341: (R)-5-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin-4- il)fenilamino)-3-(3-(piperidina-1-carboxamido)piperidin-1- il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida. .
H N N O O N N CN N N N N
H 500 H 2N O Cloridrato de (R)-5-(4-(piperidin-4-il)fenilamino)-3-(3- (piperidina-1-carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (494) (75 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 4 ml de DMF. A isso foram adicionados 2-cianoácido acético (36 mg, 0,42 mmol), DIEA (250 µL, 1,40 mmol) e então PyBOP (150 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada a TA por 45 min, extinta com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa para isolar o composto do título, (R)-5-(4-(1- (2-cianoacetil)piperidin-4-il)fenilamino)-3-(3-(piperidina-1- carboxamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (500), como sal de HCl (76 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 575,3. UV: λ = 262, 329, 337 nm. Exemplo 342: (R)-5-(4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)fenilamino)- 3-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida. .
O O O H H H N N N O O O N N NH N NH CN N N N N O N N N N N N N N N
H H H H 2N O 194 H 2N O 501 H 2N O 502
(R)-5-(4-Cianofenilamino)-3-(3-(4- etoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (194) (90 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em 25 ml de MeOH seco. Foi resfriado em um banho de gelo, e foi então carregado com gás HCl de uma garrafa de leitura usando uma agulha longa para borbulhar o gás no fundo da solução até alcançar a saturação. A mistura resultante foi agitada a TA durante a noite, e foi colocada de volta ao banho de gelo para carregar o gás HCl repetido até a saturação. A mistura resultante foi agitada de novo durante a noite, e concentrada a vácuo até a secura para propiciar 4-(6-carbamoil-3-(3-(4- etoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazin-5- ilamino)benzimidato de (R)-metila bruto (501). Foi dissolvido em 15 ml de MeOH seco. A isso foi adicionado dimetilamina (2 M em THF, 1,0 ml). A mistura foi enviada a banho a 60 °C e agitada por 1 hora. Foi resfriada até a TA, concentrada a vácuo, acidificada com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetida a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e a seguir MeCN como fases móveis para isolar o composto do título, (R)-5-(4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)fenilamino)-3-(3- (4-etoxibenzamido)piperidin-1-il)-1,2,4-triazina-6- carboxamida (502), como sal de HCl (59 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 532,2. UV: λ = 267 nm. Exemplo 343: Síntese de (R)-3-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin- 1-il)-5-(4-(imino(pirrolidin-1-il)metil)fenilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida. .
O H N O N NH N N N N N
H H 2N O 503 O composto do título, (R)-3-(3-(4- etoxibenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(imino(pirrolidin-1-
il)metil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (503), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 342 usando pirrolidina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 558,2. UV: λ = 268 nm. Exemplo 344: Síntese de (R)-3-(3-(4-etoxibenzamido)piperidin- 1-il)-5-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenilamino)- 1,2,4-triazina-6-carboxamida. .
O H N O N N N N N N N
H H2N O 504 O composto do título, (R)-3-(3-(4- etoxibenzamido)piperidin-1-il)-5-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1H- imidazol-2-il)fenilamino)-1,2,4-triazina-6-carboxamida (504), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 342 usando N-metiletilenodiamina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 532,2. UV: λ = 267 nm. Exemplo 345: (R)-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-3-ilamino)-5-(4- (morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4-triazina-6- carboxamida. .
N O NH O N N N N O N
H H2 N O 505 A uma solução de (R)-5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenilamino)-3-(pirrolidin-3-ilamino)-1,2,4-triazina-
6-carboxamida (83) (90 mg, 0,22 mmol) em NMP (4 ml) foram ácido 2-butinoico (55 mg, 0,66 mmol), DIEA (380 µL, 2,2 mmol) e então PyBOP (230 mg, 0,44 mmol). A mistura foi agitada a TA por 30 min, extinta com TFA (0,6 ml), diluída com 2 ml de água, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa usando 0,1 % de ácido fórmico em água e MeCN puro para isolar o composto do título, (R)-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-3- ilamino)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-1,2,4- triazina-6-carboxamida (505) como sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 479,1. UV: λ = 280 nm. RMN de prótons (CD3OD): δ 7,87 (2H, m), 7,47 (2H, m), 4,56 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,88-3,77 (2H, m), 3,75-3,44 (9H, m), 2,37 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,05 (3H, s) ppm. Exemplo 346: Síntese de 3-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5- ((R)-3-(3-((S)-1-feniletil)ureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
H H N N O N O N O N N
H H 2N O 506 A uma solução de (R)-5-(3-(3,3-dimetilureido)piperidin- 1-il)-3-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirazina-2-carboxamida (235) (14 mg, 0,03 mmol) em 1 ml de NMP em um tubo vedado adicionado (S)-(-)-1-feniletilamina (50 µL). A mistura foi agitada em 100 °C banho durante a noite. Foi acidificada com 0,5 ml de TFA, e submetida a HPLC preparativa de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro para isolar o composto do título, 3-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5-((R)-3-(3-((S)-1- feniletil)ureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (506) como sal de HCl (9,5 mg). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 534,2. UV: λ = 268, 276, 304, 339, 375 nm.
Exemplo 347: Síntese de 3-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5- ((R)-3-(3-((R)-1-feniletil)ureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida. .
H H N N O N O N O N N
H H2N O 507 O composto do título, 3-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5- ((R)-3-(3-((R)-1-feniletil)ureido)piperidin-1-il)pirazina-2- carboxamida (507), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 346 usando (R)-(+)-1- feniletilamina. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 534,3. UV: λ = 268, 276, 304, 338, 373 nm. Exemplo 348: Síntese de (R)-3-(5-carbamoil-6-(3- metilisotiazol-5-ilamino)pirazin-2-ilamino)-N,N- dimetilazepano-1-carboxamida.
O N N N NH N NH HN N N O O N S N N
N N NHBoc NH 2 Cl N
H 508 509 CN 510 CN
N NH N O N S N N N
H H2 N O 511 (R)-terc-Butil-azepan-3-ilcarbamato (250 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 ml), e DIEA (0,41 ml, 2,3 mmol). Cloreto de dimetilcarbamoila (0,16 ml, 1,8 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada a TA por 1 hora. Uma alíquota adicional de cloreto de dimetilcarbamoila (0,16 ml,
1,8 mmol), DIEA (0,41 ml, 2,3 mmol), e DMF (0,5 ml) foram adicionados e a reação foi agitada por 6 horas.
A solução foi diluída com água (1 ml) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e H2O e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos, e concentrados.
O material bruto (300 mg) foi dissolvido em HCl/dioxano (4 M, 2 ml) e agitado a TA por 1 hora.
O sólido que se formou durante a reação foi removido por meio de filtração, suspenso em EtOAc, e lavado com NaOH (aq) a 1 M.
A solução aquosa foi então extraída com EtOAc (x3) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, e concentrados para dar (R)-3-amino-N,N- dimetilazepano-1-carboxamida (508) (~200 mg bruto). (R)-3-Amino-N,N-dimetilazepano-1-carboxamida (508) (~200 mg bruto) foi dissolvida em THF (7 ml), e DIEA (0,30 ml, 1,7 mmol) foi adicionado, seguido de 3,5-dicloropirazina-2- carbonitrila (100 mg, 0,57 mmol). A reação foi agitada a TA por 12 horas.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica (MeOH, DCM) para dar (R)-3- (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino)-N,N-dimetilazepano-1- carboxamida (509) (53 mg, 0,16 mmol, 14 % de rendimento ao longo de 3 etapas). (R)-3-(6-Cloro-5-cianopirazin-2-ilamino)-N,N- dimetilazepano-1-carboxamida (509) (53 mg, 0,16 mmol) foi combinada com cloridrato de 3-metilisotiazol-5-amina (45 mg, 0,39 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,062 mmol), BINAP (36 mg, 0,058 mmol), e Cs2CO3 (196 mg, 0,601 mmol). Os sólidos foram suspensos em dioxano (10 ml desgaseificado por 10 minutos com Pulverização de nitrogênio) e a suspensão resultante foi agitada a 115 °C por 4 horas.
A mistura de reação foi resfriada até a TA, filtrada, e purificada por meio de TLC prep (EtOAc/DCM) para dar (R)-3-(5-ciano-6-(3-metilisotiazol- 5-ilamino)pirazin-2-ilamino)-N,N-dimetilazepano-1-carboxamida (510) (20 mg, 0,050 mmol, 31 % de rendimento).
(R)-3-(5-Ciano-6-(3-metilisotiazol-5-ilamino)pirazin-2- ilamino)-N,N-dimetilazepano-1-carboxamida (510) (20 mg, 0,050 mmol) foi dissolvida em 5 ml de TFA, e a solução foi aquecida até 80 °C. H2SO4 concentrado (7 gotas) foi adicionado gota a gota, e a reação foi deixada a agitar por 30 min. H2SO4 adicional (15 gotas) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar por 30 minutos. A reação foi resfriada até a TA, e diluída com 2 ml de água e 2 ml de metanol. A mistura foi então diretamente submetida a HPLC preparativa de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis, e liofilizada para dar (R)-3-(5-carbamoil-6-(3- metilisotiazol-5-ilamino)pirazin-2-ilamino)-N,N- dimetilazepano-1-carboxamida (511) (16 mg, 0,038 mmol, 76 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 419,6. RMN de prótons (DMSO-d6): δ 12,27 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,48- 7,44 (2H, m), 6,85 (1H, s), 4,46 (1H, m), 3,35 (4H, m), 2,70 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,02 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,57 (2H, m) ppm. Exemplo 349: Síntese de (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin-4- il)fenilamino)-5-(3-(ciclopropanocarboxamido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N O N N N N N
H H 2N O 512 O composto do título, (R)-3-(4-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)fenilamino)-5-(3-(ciclopropanocarboxamido)-2- metilpiperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (512), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 234 usando 2-metilpiperidin-3-ilcarbamato de (R)- terc-butila (307) e cloreto de ciclopropanocarbonila. LC-MS
(ESI): m/z (M +1) 546,8. UV: λ = 268, 277, 306, 335, 372 nm. Exemplo 350: Síntese de (R)-3-(ciclopropilamino)-5-(3-(3- metil-3-fenilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
Boc H H H
N N N N N N HN O O O N N N N N N N N
N N N N Cl N N Cl H H 87 513 514 CN 515 CN CN H 2N O 1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (87, 400 mg, 1,20 mmol) foi tratado com 10 ml de HCl a 4 N em dioxano por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo até a secura. Foi dissolvida em 3 ml de DMF/15 ml de dioxano. A isso foram adicionados DIEA (2,09 ml, 12 mmol) e então cloreto de N-metil-N-fenilcarbamoila (610 mg, 3,6 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas, diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água x3, seca, concentrada e submetida a coluna flash com 0 a 4 % de MeOH em DCM para isolar (R)-3-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)- 1-metil-1-fenilureia (513, 530 mg) em rendimento quantitativo. (R)-3-(1-(6-Cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)-1- metil-1-fenilureia (513, 100 mg) foi dissolvido em 4 ml de DMSO em um tubo vedado. A isso foi adicionado ciclopropilamina (210 µL, 3 mmol) e a mistura foi agitada em 70 °C banho por 16 horas. Foi diluída com 60 ml de EtOAc, lavada com água x2, concentrada a vácuo para propiciar (R)-3- (1-(5-ciano-6-(ciclopropilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)- 1-metil-1-fenilureia bruta (514). Foi dissolvida em 4 ml de MeOH e 2 ml de DMSO. A isso foram adicionados um pellet sólido de NaOH (cerca de 50-100 mg) e então 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 45 min, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, concentrada em rotavap. O resíduo foi tratado com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq)
e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-3- (ciclopropilamino)-5-(3-(3-metil-3-fenilureido)piperidin-1- il)pirazina-2-carboxamida (515) como sal de HCl (74 mg, 67 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 410,3. UV: λ = 283, 317, 369 nm. Exemplo 351: Síntese de (R)-3-(ciclopentilamino)-5-(3-(3- metil-3-fenilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida. .
H N N O N N N N
H 516 H2 N O O composto do título, (R)-3-(ciclopentilamino)-5-(3-(3- metil-3-fenilureido)piperidin-1-il)pirazina-2-carboxamida (516), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 350 usando ciclopentilamina. Foi isolado como sal de HCl usando HPLC prep de fase reversa. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 438,3. UV: λ = 283, 319, 372 nm. Exemplo 352: Síntese de (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)-3- (ciclopropilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H F3 C NH2 F3 C N F3 C NH F3C N Cl Boc 221
O Cl Cl Cl Cl 517 518 519 520
H H H F3 C N N F3 C N N F3 C N N
O O O N N
N Cl Cl Cl N N
N
N N N N 523 N 521 Cl 522 H
H
CN CN H2 N O
3-Cloro-5-trifluorometilanilina (517, 3,66 g, 18. 7 mmol) foi dissolvida em 70 ml de THF e agitada em um banho de gelo.
A isso foram adicionados Boc2O (4,48 g, 20,6 mmol) e DMAP (2,51 g, 20,6 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, e foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi tomado em 200 ml de EtOAc, lavado com água x3, seco, submetido a rotavap, e submetido a coluna flash de sílica usando 1 % de MeOH em DCM para obter 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilcarbamato de terc- butila (518, 3,37 g, 61 %) como um sólido branco.
Foi dissolvido em 100 ml de THF seca e tratado com NaH (60 % em óleo mineral, 910 mg, 22,8 mmol) a TA por 15 min e então iodometano (1,42 ml, 22,8 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite, concentrada, tomada em 200 ml de EtOAc, lavada com água x2, seca, concentrada, e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 5 % de EtOAc em DCM para isolar o produto de metilação como um óleo.
Foi tratado com TFA/DCM 1:1 (10 ml/10 ml) a TA por 3 horas, concentrado a vácuo, tomado em 200 ml de EtAOc e 50 ml de NaOH a 1 N.
A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca, submetida a coluna flash de sílica com 1 % de MeOH em DCM para isolar 3-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)anilina (519, 1,76 g, 53 %) como um óleo. 3-Cloro-N-metil-5-(trifluorometil)anilina (519, 1,24 g, 5,9 mmol) foi dissolvida em 15 ml de tolueno seco.
A isso foi adicionado Et3N (1,1 ml, 7,9 mmol), e a mistura foi agitada em banho de gelo.
A isso foi gota a gota adicionada uma solução pré-preparada de trifosgênio (2,46 g, 8,3 mmol) em 7,5 ml de tolueno seco.
A mistura foi então agitada em banho de gelo por 3 horas.
EtOAc (120 ml) e água (50 ml) foram então vertidos na mistura, e a fase orgânica foi separada.
Foi lavada com solução de NaHCO3 saturado (aq), seca, concentrada a vácuo para propiciar cloreto de 3-cloro-5- (trifluorometil)fenil(metil)carbâmico bruto (520) como um óleo. 1-(6-Cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (87, 950 mg, 2,8 mmol) foi tratado com
DCM/TFA 2:1 (20 ml/10 ml) a TA por 20 min.
A mistura foi concentrada a vácuo até a secura como (R)-5-(3- aminopiperidin-1-il)-3-cloropirazina-2-carbonitrila bruta (221, sal de TFA). Foi dissolvido em 18 ml de DMF.
A isso foram adicionados DIEA (3,9 ml, 22,4 mmol) e então o 520 bruto (estimado 5,9 mmol) foi preparado.
A mistura foi agitada a TA por 1,5 horas, diluída com 120 ml de EtOAc, lavada com água e solução de NaHCO3 saturado (aq), seca, concentrada e submetida a coluna flash de sílica usando 0 a 3,5 % de MeOH em DCM para isolar (R)-1-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2- il)piperidin-3-il)-1-metilureia (521) em rendimento quantitativo. (R)-1-(3-Cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(6-cloro-5- cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)-1-metilureia (521, 50 mg, 0,10 mmol) foi dissolvida em 2 ml de NMP em um tubo vedado.
A isso foi adicionada ciclopropilamina (210 µL, 3,0 mmol), e a mistura foi agitada em banho a 70 °C durante a noite.
Foi diluída com 50 ml de EtOAc, lavada com solução de NH4Cl saturado (aq) e água x2, concentrada a vácuo para dar (R)-1- (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(5-ciano-6- (ciclopropilamino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)-1-metilureia bruto (522). Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 2 ml de DMSO.
A isso foram adicionados um pellet sólido de NaOH (cerca de 50-100 mg) e então 0,5 ml de H2O2 a 30 %. A mistura foi agitada a TA por 1 hora, diluída com 10 ml de MeCN, agitada por 5 min, concentrada em rotavap.
O resíduo foi tratado com 0,3 ml de TFA, e diretamente submetido a HPLC prep de fase reversa usando 5 mM de HCl (aq) e MeCN puro como fases móveis para isolar (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3- metilureido)piperidin-1-il)-3-(ciclopropilamino)pirazina-2- carboxamida (523 como sal de HCl (32 mg, 62 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z (M +1) 512,2 (padrão de cloro). UV: λ = 282, 318, 369 nm.
RMN de prótons (CD3OD): δ 7,53 (1H, m), 7,51 (1H, s largo), 7,48 (1H, s largo), 7,46 (1H, s), 3,98 (1H, dd, J = 13,5; 3,5 Hz), 3,90 (1H, m), 3,81 (1H, m), 3,66 (1H,
m), 3,52 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,71 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,78 (2H, m), 1,62 (1H, m), 0,76 (2H, m), 0,45 (2H, m) ppm. Exemplo 353: Síntese de (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida . .
H Cl N N
O N F F N O F N N
H 525 H 2N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-3-metilureido)piperidin-1-il)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida (525), foi preparado pelo mesmo esquema de síntese ilustrado para o Exemplo 352 usando tetrahidro-2H-piran-4-amina. Foi isolado como sal de HCl usando HPLC prep de fase reversa. LC-MS (ESI): m/z (M +1) 556,2 (padrão de cloro). UV: λ = 281, 317, 369 nm. Exemplo 354: Síntese de (R)-5-(3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)ureido)piperidin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirazina-2-carboxamida. .
H H N N O O N N O
N 526 N
H H 2N O O composto do título, (R)-5-(3-(3-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)ureido)piperidin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirazina-2-carboxamida (526), foi encontrado e isolado como um subproduto maior durante a etapa final de a preparação de (R)-5-(3-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 3-metilureido)piperidin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirazina-2-carboxamida (525). Foi isolado como sal de HCl usando HPLC prep de fase reversa.
LC-MS (ESI): m/z (M +1) 448,3. UV: λ = 281, 317, 369 nm.
Exemplo 355a: Atividade Inibidora in vitro de Btk (método A) As IC50 de Btk dos compostos revelados no presente documento é determinada em ambos um ensaio de quinase celular e em um ensaio funcional celular de fluxo de cálcio induzido por BCR como descrito a seguir.
A atividade de quinase de Btk é determinada usando uma metodologia transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). As medições são realizadas em um volume de reação de 50 µL usando placas de ensaio de 96 poços.
Enzima quinase, inibidor, ATP (no Km para a quinase), e 1 µM de substrato de peptídeo (Biotina- AVLESEEELYSSARQ-NH2) são incubados em um tampão de reação composto de 20 mM de Tris, 50 mM de NaCl, MgCl2 (5-25 mM dependendo da quinase), MnCl2 (0-10 mM), 1 mM de DTT, 0,1 mM de EDTA, 0,01 % de albumina de soro bovino, 0,005 % de Tween- 20, e 10 % de DMSO a pH 7,4 por uma hora.
A reação é extinta pela adição de 1,2 equivalentes de EDTA (em relação ao cátion divalente) em 25 µL de 1x tampão Lance (Perkin-Elmer). Estreptavidina-APC (Perkin-Elmer) e anticorpo p-Tyr100 marcado com Eu (Perkin-Elmer) em 1x tampão Lance são adicionados em um volume de 25 µL para dar concentrações finais de 100 nM e 2,5 nM, respectivamente, e a mistura é deixada a incubar por uma hora.
O sinal TR-FRET é medido em um leitor de placa multimodo com um comprimento de onda de excitação (λEx) de 330 nm e comprimentos de onda de detecção (λEm) de 615 e 665 nm.
A atividade é determinada pela razão da fluorescência a 665 nm em relação a essa a 615 nm.
Para cada composto, a atividade da enzima é medida em várias concentrações de composto.
Reações de controle negativo são realizadas na ausência de inibidor em replicatas de seis, e dois controles não-enzima são usados para determinar níveis de fluorescência de avaliação inicial.
As constantes de inibição, Ki(ap), foram obtidas usando o programa BatchKi (Kuzmic et al. (2000), Anal.
Biochem. 286:45-50). As IC50 são obtidas de acordo com a equação: IC50 = {Ki(ap)/(1+[ATP]/KmATP)} + [E]total/2; Para todas as quinases, [ATP] = KmATP, [Btk]total = 0,5 nM e [Lck]total = 6 nM.
Exemplo 355b: Atividade Inibidora in vitro de Btk (método B) A atividade de quinase é medida in vitro usando ensaio de deslocamento de mobilidade eletroforética.
As reações de quinase são montadas em um volume total de 25 µL em placas de 384 poços.
As reações compreendem: enzima BTK (1 nM, BTK humana de comprimento completo, recombinante, com cauda de His6 N-terminal, purificada a partir de sistema de célula de inseto baculovírus Sf21), inibidor, ATP (16 µM, o Km aparente para a quinase), substrato de peptídeo fluorescentemente marcado (1 µM, FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2) em um tampão de reação composto de 100 mM de HEPES, pH7,5, 5 mM de MgCl2 1 mM de DTT, 0,1 % de albumina de soro bovino, 0,01 % de Triton X- 100, e 1 % de DMSO.
A reação é incubada por uma hora e é extinta pela adição de 45 µL de tampão de terminação (100 mM de HEPES, pH7,5, 0,01 % de Triton X-100, 30 mM de EDTA). As reações terminadas são analisadas usando instrumento de detecção microfluido de 12 canais LabChip® 3000 (Caliper Life Sciences). A fosforilação enzimática do peptídeo resulta em uma mudança em carga líquida, possibilitando a separação eletroforética de produto a partir do peptídeo de substrato.
À medida que os peptídeos de substrato e de produto são separados, dois picos de fluorescência são observados.
A mudança na intensidade de fluorescência relativa dos picos de substrato e produto é o parâmetro medido, refletindo a atividade da enzima.
Na presença de um inibidor, a razão entre produto e substrato é alterada: o sinal do produto diminui, enquanto que o sinal do substrato aumenta.
A atividade em cada amostra é determinada como a razão de produto em relação à soma (PSR): P/(S+P), onde P é a altura do pico do peptídeo do produto e S é a altura do pico do peptídeo do substrato.
Para cada composto, a atividade da enzima é medida em várias concentrações (12 concentrações de composto separadas em intervalos de diluição de 3x). Amostras de controle negativo (0 % - inibição na ausência de inibidor) e amostras de controle positivo (100 % - inibição, na presença de 20 mM de EDTA) são montadas em replicatas de quatro e são usadas para calcular % - valores de inibição para cada inibidor em cada concentração.
A porcentagem de inibição (Pinh) é determinada usando a seguinte equação: Pin = (PSR0 % - PSRin)/(PSR0 % - PSR100 %)*100, onde PSRin é a razão de soma de produto na presença de inibidor, PSR0 % é a razão de soma de produto média na ausência de inibidor e PSR100 % é a razão de soma de produto média em 100 % - amostras de controle de inibição; Os valores de IC50 de inibidores são determinados por ajuste de modelo de dose-resposta sigmoidal de 4 parâmetros das curvas de inibição (Pin versus concentração de inibidor) usando software XLfit 4. Exemplo 355c: Atividade Inibidora in vitro de Btk (método C) Quinase Btk humana (Nº de acesso do Genbank NP_000052) foi purificada a partir de células de inseto como um construto de comprimento completo contendo uma cauda de 6X- His N-terminal.
A atividade de quinase Btk foi determinada usando um ensaio de ligação de filtro radiométrico.
As medições são realizadas em placas de ensaio de 384 poços com volume de reação de baixo µL.
A enzima BTK (8 nM final em reação), inibidor (em doses resuisitadas), e 0,2 mg/ml de substrato de peptídeo (Poli-Glu-Tyr, razão 4:1) são incubados em um tampão de reação composto de 20 mM de Hepes (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,02 % de Brij35, 0,02 mg/ml de BSA, 0,1 mM de Na3VO4, 2 mM de DTT, 1 % de DMSO por 15 min, seguido de adição de 1 µM de ATP para iniciar o ensaio.
As reações de quinase são levadas a cabo por 120 min. à temperatura ambiente.
A reação foi interrompida manchando a amostra de reação em papel de troca catiônica P81 (Whatman).
O fosfato não ligado foi removido pela extensa lavagem de filtros em 0,75 % de ácido fosfórico.
Após subtração do fundo derivado das reações de controle contendo enzima inativa (via adição de EDTA de saturação), os dados de atividade de quinase para cada dose de composto testado foram expressos como a porcentagem de atividade de quinase restante em amostras de teste em comparação com reações de veículo (sulfóxido de dimetila). Os valores de IC50 e ajustes de curva foram obtidos usando Prism (GraphPad Software). O grau de inibição de Btk foi determinado usando um dos métodos delineados no Exemplo 355a, 355b e 355c.
TABELA 1: Valores de IC50 de BTK para os Compostos Exemplares da Invenção
IC50 IC50 IC50 Nº do Nº do Nº do IC50 de de de Nº do Exemplo Exemplo Exemplo de BTK BTK BTK Exemplo BTK 18 B 36 B 54 D 1 D 19 A 37 B 55 A 2 A 20 B 38 B 56 C 3 B 21 B 39 B 57 C 4 A 22 A 40 B 58 B 5 A 23 B 41 A 59 B 6 A 24 B 42 C 60 C 7 B 25 B 43 C 61 D 8 A 26 B 44 B 62 B 9 A 27 B 45 C 63 A 10 A 28 B 46 B 64 A 11 A 29 B 47 A 65 A 12 A 30 B 48 C 66 A 13 B 31 B 49 C 67 A 14 A 32 B 50 C 68 C 15 B 33 B 51 C 69 B 16 A 34 B 52 C 70 A 17 A 35 B 53 D 71 B
IC50 IC50 IC50 IC50 Nº do Nº do Nº do Nº do de de de de Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo
BTK BTK BTK BTK 72 A 103 A 134 A 165 A 73 A 104 B 135 A 166 A 74 A 105 A 136 B 167 A 75 A 106 A 137 B 168 A 76 C 107 A 138 A 169 A 77 B 108 C 139 A 170 A 78 A 109 C 140 A 171 A 79 B 110 B 141 A 172 A 80 B 111 B 142 B 173 B 81 B 112 B 143 B 174 B 82 B 113 B 144 A 175 A 83 C 114 C 145 A 176 A 84 B 115 A 146 B 177 A 85 B 116 B 147 A 178 A 86 A 117 A 148 A 179 B 87 B 118 B 149 B 180 C 88 A 119 B 150 A 181 B 89 A 120 B 151 A 182 C 90 B 121 B 152 A 183 C 91 B 122 A 153 A 184 D 92 A 123 A 154 A 185 C 93 A 124 A 155 A 186 B 94 A 125 A 156 A 187 B 95 B 126 A 157 A 188 A 96 B 127 B 158 A 189 B 97 B 128 A 159 C 190 B 98 B 129 A 160 B 191 B 99 A 130 A 161 A 192 B 100 A 131 A 162 A 193 B 101 A 132 A 163 A 194 A 102 A 133 A 164 A 195 A
IC50 IC50 IC50 IC50 Nº do Nº do Nº do Nº do de de de de Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo
BTK BTK BTK BTK 196 B 227 B 258 A 289 B 197 A 228 B 259 A 290 B 198 B 229 B 260 A 291 C 199 A 230 B 261 B 292 B 200 A 231 C 262 B 293 B 201 B 232 A 263 A 294 C 202 A 233 C 264 A 295 A 203 A 234 A 265 A 296 A 204 B 235 C 266 A 297 A 205 B 236 A 267 A 298 A 206 A 237 A 268 A 299 A 207 B 238 A 269 A 300 B 208 A 239 A 270 A 301 B 209 B 240 A 271 A 302 B 210 A 241 A 272 A 303 A 211 B 242 A 273 A 304 A 212 C 243 A 274 A 305 A 213 B 244 A 275 A 306 A 214 A 245 A 276 A 307 A 215 A 246 A 277 A 308 C 216 B 247 A 278 A 309 C 217 B 248 A 279 A 310 B 218 A 249 A 280 A 311 A 219 B 250 A 281 A 312 A 220 B 251 A 282 A 313 A 221 A 252 A 283 A 314 B 222 A 253 A 284 A 315 B 223 A 254 A 285 A 316 A 224 A 255 A 286 B 317 B 225 A 256 A 287 B 318 B 226 B 257 A 288 B 319 A
IC50 IC50 Nº do Nº do de de Exemplo Exemplo
BTK BTK 320 A 351 D 321 C 352 D 322 C 353 D 323 C 354 D 324 B 325 A 326 A 327 A 328 A 329 A 330 A 331 A 332 A 333 A 334 A 335 A 336 A 337 A 338 A 339 A 340 A 341 A 342 B 343 A 344 B 345 A 346 B 347 B 348 B 349 A 350 D
IC50: A <10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1 µM; 1 µM < D < 10 µM; E >10 µM Exemplo 356: Inibição de um Painel de Quinases O grau de inibição de um painel de quinases é determinado usando o ensaio de quinase HotSpot in vitro 33 (enzimas purificadas, P-ATP, um substrato apropriado e 1 uM de ATP). TABELA 2: Valores de IC50 para os Compostos Exemplares da Invenção
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 47 A N/D E A N/D 48 C N/D E E N/D 55 B N/D E A N/D 70 A C B C A 74 A N/D C C B 75 A N/D D C D 78 A N/D D C N/D 79 B N/D N/D C N/D 80 B N/D N/D C N/D 81 B N/D C N/D D 82 B N/D N/D C D 83 C N/D N/D D C 84 B N/D E D N/D 85 B N/D D C N/D 86 A N/D E C N/D 87 B N/D E C N/D 88 A N/D N/D C N/D 89 A N/D N/D C N/D 90 B N/D N/D C N/D 91 B N/D N/D C N/D 92 A N/D N/D C C 93 A N/D N/D C C
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 94 A N/D N/D C C 95 B N/D N/D C C 97 B N/D N/D C C 98 B N/D N/D C C 99 A N/D D D C 100 A N/D N/D C C 101 A N/D N/D D N/D 102 A N/D N/D C C 103 B N/D N/D D C 104 B N/D E C N/D 105 A N/D D B C 106 A N/D C B C 107 A N/D D B D 108 C N/D N/D D E 109 C N/D N/D D E 110 B N/D E E E 111 B N/D N/D E E 112 B N/D E E E 113 B N/D N/D E E 114 C N/D N/D E E 115 A N/D N/D N/D C 117 A N/D N/D E C 118 B N/D N/D D C 119 B N/D N/D C C 120 B N/D E E E 121 B N/D E E E 122 A N/D N/D E C 123 A N/D N/D D C 124 B N/D E E E 125 A N/D N/D D D 126 B N/D N/D D C 127 B N/D N/D E C
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 128 A N/D N/D D C 129 A N/D E C C 130 A N/D D C C 131 A A C B B 132 A N/D C B B 133 A B E C C 134 A N/D N/D B B 135 A A N/D B B 136 B N/D N/D D E 137 B N/D N/D D E 138 A N/D N/D D C 139 A B E E C 140 A N/D N/D C E 141 A B N/D E E 142 B N/D E N/D D 143 B N/D N/D E E 144 A A N/D C B 145 A N/D N/D D C 146 B N/D N/D C N/D 147 A N/D N/D C N/D 148 A N/D D C C 149 B N/D C N/D D 150 A N/D D C C 151 A B D C C 152 A B D C C 153 A B D C C 154 A B D C C 155 A B D B B 156 A N/D D C D 157 A N/D D C C 159 C N/D E E E 161 A N/D N/D E C
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 162 B N/D N/D C D 163 A N/D N/D B C 164 A N/D N/D E D 165 A N/D C B C 166 A N/D D C C 167 A N/D D C C 168 A N/D C B C 170 A B D D C 171 A B D C C 172 A B D C C 173 B B N/D N/D B 174 B B D C C 175 A B D C B 176 A B D C C 177 A B C C C 178 A B D C C 179 B C N/D N/D D 182 C D N/D N/D E 183 C D N/D N/D E 184 C D E E E 185 C C E D D 186 B C N/D E D 187 B B N/D C C 188 A B N/D D C 189 B B D D C 190 B C N/D D D 191 B B N/D C C 192 B C N/D D D 193 B B D C C 194 A B D D C 195 A B D D C 196 B C N/D N/D C
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 197 A B N/D N/D C 198 B B N/D N/D C 199 A B N/D C C 200 A B N/D C C 201 B B E C D 202 A B D C C 203 A B N/D N/D C 204 B B D C D 205 B N/D N/D C C 206 A B C C C 207 B B D C C 208 A B D C C 210 A B D C B 211 B C E E C 212 C C N/D N/D D 213 B B N/D N/D B 214 A B N/D N/D C 215 A B N/D N/D C 216 B B E D D 217 B B E C D 218 A B D B C 219 B B D C C 220 B B D C C 221 A A D B C 222 A A N/D N/D B 223 A B N/D N/D C 224 A A N/D N/D C 225 B N/D N/D C C 226 B N/D N/D C C 227 B N/D N/D C C 228 B N/D N/D E C 229 B N/D N/D D C
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 230 B B N/D N/D B 231 C C N/D N/D C 232 A A C B B 233 C C E C C 234 A A N/D N/D B 235 C C N/D N/D C 236 A B C B B 237 A A N/D N/D C 238 A A N/D B B 239 A B N/D C C 240 A A C C C 241 A A D C C 242 A A N/D C C 243 A B N/D C C 244 A A N/D C C 245 A A C B B 246 A A C B B 247 A A C B B 248 A A N/D N/D C 249 A A N/D N/D C 250 A A N/D A B 251 A A N/D A B 252 A A N/D A B 253 A A B A B 254 A A N/D A B 255 A A N/D B B 256 A A C B B 257 A N/D N/D N/D B 258 A B N/D B B 259 A B N/D B B 260 A A N/D C B 261 B B N/D D D
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 261 B C N/D D C 263 A A D B B 264 A A D B B 265 A A C B B 266 A A C B B 267 A A C B B 268 A A C C B 269 A A C C B 270 A A C C C 271 A A N/D B B 272 A A N/D B B 273 A A N/D B B 274 A A N/D B B 275 A A D B B 276 A A D B C 277 A B N/D B B 278 A B N/D B B 279 A B N/D B B 280 A A N/D A B 281 A A C B B 282 A A N/D B B 283 A A C B B 284 A A C B B 285 A A D B B 286 B B N/D B B 287 B B N/D B B 288 B B N/D B B 289 B B D B C 290 B C N/D C D 291 C C N/D B B 292 B C N/D C C 293 B B N/D B B
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 294 C C C B B 295 A B C B B 296 A B N/D B B 297 A N/D N/D N/D C 298 A B C C B 299 A A D C B 300 B B C B B 302 B B N/D N/D C 303 A A C B B 304 A A N/D B B 305 A A C B B 306 A A C B B 307 A A D B B 308 C C N/D N/D C 309 C C N/D N/D D 310 B B N/D N/D C 311 A B N/D N/D E 312 A B N/D N/D C 313 A A N/D N/D B 314 B C N/D N/D E 315 B B N/D N/D E 316 A A N/D N/D E 317 B B N/D N/D E 318 B C N/D N/D E 319 A B N/D N/D E 320 A A N/D B B 321 C E N/D N/D E 322 C E D D E 323 C C E D E 324 B B E C E 325 A N/D N/D C B 326 A N/D N/D D C
ID do Btk Btk C481S EGFR LCK JAK3 Comp (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) (IC50) 327 A A C B A 328 A B C B A 329 A B N/D B B 330 A B N/D B B 336 A N/D C C B 337 A N/D D C B 338 A N/D D C B 339 A N/D D C B 341 B N/D D C C 342 B N/D D D C 343 A N/D D C C 344 B N/D D C C 345 A C D C C IC50: A <10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1 µM; 1 µM < D < 10 µM; E >10 µM
Exemplo 357: Composições Farmacêuticas As composições descritas a seguir são apresentadas com um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) para propósitos ilustrativos.
Exemplo 357a: Composição Parenteral Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) é dissolvido em DMSO e então misturado com 10 ml de 0,9 % de solução salina estéril.
A mistura é incorporada em uma forma de dosagem unitária adequada para administração por injeção.
Exemplo 357b: Composição Oral Para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, 100 mg de um composto de Fórmula (IA),
Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) é misturada com 750 mg de amido.
A mistura é incorporada em uma unidade dosagem oral para, tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
Exemplo 357c: Composição Sublingual (Pastilha Dura) Para preparar uma composição farmacêutica para administração bucal, tal como uma pastilha dura, misturar 100 mg de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) com 420 mg de açúcar em pó misturado, com 1,6 ml de xarope de milho light, 2,4 ml de água destilada, e 0,42 ml de extrato de menta.
A mistura é suavemente mesclada e vertida em um molde para formar uma pastilha adequada para administração bucal.
Exemplo 357d: Composição para Inalação Para preparar uma composição farmacêutica para administração por inalação, 20 mg de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 ml de 0,9 % de solução de cloreto de sódio.
A mistura é incorporada em uma unidade de administração por inalação, tal como um nebulizador, que é adequado para administração por inalação.
Exemplo 357e: Composição em Gel Retal Para preparar uma composição farmacêutica para administração retal, 100 mg de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são misturados com 2,5 g de metilcelulose (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina e 100 ml de água purificada.
A mistura em gel resultante é então incorporada em unidades de administração retal, tais como seringas, que são adequadas para administração retal.
Exemplo 357f: Composição em Gel Tópico Para preparar uma composição farmacêutica em gel tópico,
100 mg de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são misturados com 1,75 g de hidroxipropil celulose, 10 ml de propileno glicol, 10 ml de miristato de isopropila e 100 ml de álcool USP purificado.
A mistura em gel resultante é então incorporada em recipientes, tais como tubos, que são adequados para administração tópica.
Exemplo 357g: Composição de Solução Oftálmica Para preparar uma composição farmacêutica de solução oftálmica, 100 mg de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 ml de água purificada e filtrados usando um filtro de 0,2 mícron.
A solução isotônica resultante é então incorporada em unidades de administração oftálmica, tais como recipientes de colírios, que são adequados para administração oftálmica.
Exemplo 358: Ensaio Clínico da Segurança e Eficácia de um Composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) em Pacientes com Artrite Reumatoide O propósito deste estudo é determinar a segurança e eficácia de um composto de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb) em pacientes com artrite reumatoide.
Critérios de Inclusão • Homens/Mulheres Adultos de idade de 18~80 anos. • Pacientes que estão tomando NSAIDs para o tratamento de artrite reumatoide. • Pacientes que pertencem à classe funcional de ACR 1, 2, 3. Critérios de Exclusão • Pacientes que pertencem à classe funcional de ACR 4. • Pacientes que são hipersensíveis a medicinas ou excipiente do ensaio clínico.
• Pacientes que têm experiência de sangramento Cerebrovascular, transtorno de sangramento.
Design do Estudo • Alocação: Randomizado, placebo-controlado. • Modelo de Intervenção: Atribuição de Grupo Individual. • Mascaramento: Duplo Cego (Sujeito, Cuidador). • Propósito Primário: Cuidado de Auxílio.
Medições de Resultado Primário • Mudanças em valor de '100 mm dor VAS' da avaliação inicial [ Janela de Tempo: -14, 0, 14, 28, 42 dias ] [ Designado como problema de segurança: Não ]. • Determinar PK de um composto administrado oralmente de Fórmula (IA), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (Va)-(Vh), ou Fórmula (VIa)-(VIb). É entendido que os exemplos e modalidades descritos no presente documento são para propósitos ilustrativos somente e que várias modificações ou mudanças à luz dos mesmos serão sugeridos aos técnicos no assunto e são para serem incluídos dentro do espírito e alcance deste pedido e escopo das reivindicações apensas.
Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados no presente documento são pelo presente documento incorporados por referência na sua totalidade para todos os propósitos.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (IA) que tem a estrutura:
G
X W
A Y
N
N Z
H H2 N O Fórmula (IA); caracterizado pelo fato de que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; W é -C(R2)- ou -N-; X é -C(R2)- ou -N-; Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é - CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2O-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)-, - C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1- C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1- C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R 1' (R6)p N R5 (R 7 )q
N R1 R5 (R 7) q ( )n
N (R6)p ( )n
N G é , ou ;
R1 é -R4, -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, - C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; R1’ é -C(O)R9’, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, -C(O)N(R3)(R4), ou - S(O)2R9; cada R2 é independentemente H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, -CN, ou halogênio; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; cada R4 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; ou R1 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1- C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; ou R1 e R6 são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1- C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R10
R9 é -R4, ou R 12 R11 ;
R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-, ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; n é 0-3; p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo; com a condição de que i) quando W é N, e R1 é H, t-Boc, ou –C(O)-CH=CH2; então X é diferente de C-Et ou N; e
R 1' (R6)p N (R 7)q R5 ( )n
N ii) quando W é N, G é ; então X é CH ou N; iii) quando W é N, e X é CH; então R1’ é diferente de – C(O)Me, ou t-Boc; e iv) quando n é 0; então cada de p e q é independentemente 0, 1, ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I) que tem a estrutura:
G
X W
A Y
N
N Z
H H2 N O Fórmula (I); em que: anel A é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; W é -C(R2)- ou -N-; X é -C(R2)- ou -N-; Y está opcionalmente presente e quando estiver presente é - CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2O-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)-, - C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, - S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, -C(=NH)N(R3)-, ou C1- C4alquileno substituído ou não substituído; Z está opcionalmente presente e quando estiver presente é C1-
C3alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 R5 (R 6) p
N R1 N R1 (R7 )q (R 7) q (R 6)p
N
N G é , ou ; R1 é -R4, -CH2R4, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR4, - C(O)N(R3)(R4), ou -S(O)2R9; cada R2 é independentemente H, -CN, ou halogênio; cada R3 é independentemente é H, ou C1-C4alquila substituída ou não substituída; cada R4 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; R5 é H, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída; ou R1 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1- C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; ou R1 e R6 são combinados para formar um anel C2-C9heterocicloalquila substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -NH2, C1-
C4alcoxi substituído ou não substituído, C1-C4alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou -N(R3)2; R10 R9 é -R4, ou R 12 R11 ; R10 é H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; R11 e R12 são independentemente H, halogênio, -CN, ou -L1-L2; ou R11 e R12 tomados juntos formam uma ligação; cada L1 está opcionalmente presente e quando estiver presente cada L1 é independentemente C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída, -C(=O)-, -O-, ou -S-; cada L2 é independentemente H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, C1- C12heteroarila substituída ou não substituída ou -N(R13)2; cada R13 é independentemente H, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6heteroalquila, C2-C7 heterocicloalquila, C6-C12arila, ou C1-C12heteroarila; p é 0-3; e q é 0-3; ou um solvato farmaceuticamente aceitável, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
R5 (R 6) p
N R1
N G é .
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5
N R1 R6 N G é .
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que
H
N R1 R6 N G é .
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV) que tem a estrutura: R5
N R1 R6 N
X W
A Y
N
N Z
H H 2N O Fórmula (IV); em que A, W, X, Y, Z, R1, R5, e R6 são como na reivindicação
2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R6 é Me.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o anel A é C6-C12arila substituída ou não substituída.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que Y está ausente, -CH2O-, -OCH2-, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)-, - C(O)N(R3)-, ou C1-C4alquileno substituído ou não substituído.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que Y está ausente, -C(O)-, ou -C(O)N(R3)-.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que Z é C2- C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6- C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que R1 é - C(O)R9.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1- C12heteroarila substituída ou não substituída.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o anel A é C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, em que o anel A é piridila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que Y está ausente, -CH2O-, -OCH2-
, -O-, -N(R3)-, -C(O)-, -N(R3)C(O)-, -C(O)N(R3)-, ou C1- C4alquileno substituído ou não substituído.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Y está ausente, -C(O)-, ou - C(O)N(R3)-.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Z é C2-C7heterocicloalquila substituída ou não substituída, C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)R9.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R9 é -R4, e R4 é C6-C12arila substituída ou não substituída, ou C1-C12heteroarila substituída ou não substituída.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, caracterizado pelo fato de que X é - C(H)-.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, caracterizado pelo fato de que X é -N-.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, caracterizado pelo fato de que W é - C(H)-.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, caracterizado pelo fato de que W é -N-.
26. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por ser formulada para uma via de administração selecionada a partir de administração oral, administração parenteral, administração bucal, administração nasal, administração tópica, ou administração retal.
28. Método para tratar uma doença ou condição autoimune caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune é selecionada a partir de artrite reumatoide ou lúpus.
30. Método para tratar uma doença ou condição heteroimune caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25.
31. Método para tratar um câncer caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o câncer é um transtorno proliferativo de células B.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o transtorno proliferativo de células B é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de células do manto, ou leucemia linfocítica crônica.
34. Método para tratar mastocitose caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25.
35. Método para tratar osteoporose ou transtornos de ressorção óssea caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25.
36. Método para tratar uma doença ou condição inflamatória caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25.
BR112016012728-5A 2013-12-05 2014-12-03 compostos inibidores de tirosina quinase de bruton, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos BR112016012728A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912483P 2013-12-05 2013-12-05
US61/912,483 2013-12-05
PCT/US2014/068434 WO2015084998A1 (en) 2013-12-05 2014-12-03 Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112016012728A2 true BR112016012728A2 (pt) 2020-08-11

Family

ID=52302318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016012728-5A BR112016012728A2 (pt) 2013-12-05 2014-12-03 compostos inibidores de tirosina quinase de bruton, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos

Country Status (12)

Country Link
US (5) US9382246B2 (pt)
EP (1) EP3077388A1 (pt)
JP (3) JP6345786B2 (pt)
KR (1) KR20160093675A (pt)
CN (1) CN105960404B (pt)
AR (1) AR099367A1 (pt)
AU (3) AU2014360446A1 (pt)
BR (1) BR112016012728A2 (pt)
CA (1) CA2932609A1 (pt)
MX (2) MX2016007111A (pt)
TW (2) TWI708771B (pt)
WO (1) WO2015084998A1 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015084998A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR20180021740A (ko) * 2015-06-02 2018-03-05 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
CA3048376A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
CN107382836A (zh) * 2017-08-04 2017-11-24 吴赣药业（苏州）有限公司 一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法
CN107445981B (zh) * 2017-08-25 2018-06-22 牡丹江医学院 一种用于防治***的活性化合物
AU2018371010B2 (en) * 2017-11-21 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
CA3093189A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
EP3867242A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
EP3870579A4 (en) * 2018-10-22 2022-10-19 Alumis Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020272937A1 (en) 2019-04-09 2021-10-21 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for Cbl-b inhibition, and use of a Cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
US11530229B2 (en) 2019-05-17 2022-12-20 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for CBL-B inhibition and uses thereof
US20220227729A1 (en) 2019-05-21 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
CN110066259A (zh) * 2019-05-22 2019-07-30 南京合巨药业有限公司 一种n-环戊基-1,1-二氧代-4-硫代吗啉甲酰胺的合成方法
KR20220026581A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 누릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Cbl-b 억제를 위한 치환된 벤질-트리아졸 화합물, 및 이의 추가의 용도
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN111018842B (zh) * 2019-12-04 2021-02-12 宜春市人民医院 一种唑代嘧啶衍生物、其药物组合物和在抗肿瘤中的应用
MX2022006672A (es) * 2019-12-04 2022-08-08 Nurix Therapeutics Inc Compuestos bifuncionales para la degradacion de btk a traves de la via de proteosomas de ubiquitina.
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022032484A1 (zh) * 2020-08-11 2022-02-17 北京诺诚健华医药科技有限公司 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2022071772A1 (ko) * 2020-09-29 2022-04-07 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
CA3223769A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Xinglu ZHOU Bruton's tyrosine kinase and mutant degrader, composition and application thereof
WO2023088477A1 (zh) * 2021-11-22 2023-05-25 杭州和正医药有限公司 一种可降解btk激酶的多功能化合物、组合物及应用
CN114349707B (zh) * 2022-01-20 2024-01-09 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种n-取代脲类化合物及其制备方法和应用
CN115417827B (zh) * 2022-09-30 2023-05-26 中国药科大学 6-氨基-1,3,5-三嗪类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US4151273A (en) 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
EP0230654B1 (en) 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
ES2149781T3 (es) 1991-11-22 2000-11-16 Procter & Gamble Pharma Composiciones de risedronato de liberacion retardada.
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
DE69332291T2 (de) 1992-10-16 2003-07-31 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
CA2220451A1 (en) 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Methods and compositions for improving digestion and absorption in the small intestine
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
ATE288420T1 (de) 1999-06-09 2005-02-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neuartige heterocyclische carboxamid-derivate
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
DE60014372T2 (de) 1999-06-25 2006-02-02 The Governors Of The University Of Alberta, Edmonton Polypeptid-enthaltende zusammensetzungen, hergestellt durch verwendung von matrizen in gestalt eines coiled-coil und deren gebrauch
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
EP1518855B1 (en) 2002-06-28 2011-10-26 Astellas Pharma Inc. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
EP2046759A1 (en) 2006-07-21 2009-04-15 Novartis AG 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
WO2008024978A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
WO2009114470A2 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Curis, Inc. Tetrahydroindole and tetrahdyroindazole as hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
FR2928645A1 (fr) 2008-03-14 2009-09-18 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
WO2009145856A1 (en) 2008-04-16 2009-12-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
ES2554615T3 (es) 2008-05-06 2015-12-22 Gilead Connecticut, Inc. Amidas sustituidas, método de preparación y utilización como inhibidores de Btk
BRPI0914682B8 (pt) * 2008-06-27 2021-05-25 Avila Therapeutics Inc compostos de heteroarila e composições compreendendo os referidos compostos
WO2010058846A1 (ja) 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
KR20100097077A (ko) 2009-02-25 2010-09-02 주식회사 중외제약 Ｈｓｐ90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체
US8367689B2 (en) 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
PL2428508T3 (pl) 2009-05-08 2016-05-31 Astellas Pharma Inc Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
US20130023497A1 (en) 2009-06-08 2013-01-24 Chunlin Tao Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
CN102311389A (zh) 2010-06-29 2012-01-11 王小龙 一种氮芳香取代吡唑衍生物、及其合成和抗癌应用
KR101789129B1 (ko) 2010-06-30 2017-11-20 후지필름 가부시키가이샤 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
JP2014005206A (ja) * 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
US8846928B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2665711A1 (en) 2011-01-21 2013-11-27 Abbvie Inc. Picolinamide inhibitors of kinases
TWI681952B (zh) 2011-04-22 2020-01-11 美商標誌製藥公司 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013054351A1 (en) 2011-08-08 2013-04-18 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
EP2762476A4 (en) 2011-09-30 2015-03-25 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
CA2856306A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Selective kinase inhibitors
IN2014CN04065A (pt) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
DK2799431T3 (en) 2011-12-28 2018-03-26 Fujifilm Corp Hitherto unknown nicotinamide derivatives or salts thereof
TWI532727B (zh) 2012-01-17 2016-05-11 安斯泰來製藥股份有限公司 吡羧醯胺化合物
US9040530B2 (en) * 2012-06-22 2015-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
US20140113931A1 (en) 2012-06-22 2014-04-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted picolinamide kinase inhibitors
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN104870437A (zh) 2013-01-17 2015-08-26 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
JP2016113366A (ja) 2013-03-29 2016-06-23 大鵬薬品工業株式会社 アセトアミド基を有する１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
JP2014198693A (ja) * 2013-03-29 2014-10-23 大鵬薬品工業株式会社 免疫疾患の予防及び／又は治療剤
CN104262328B (zh) 2013-09-18 2016-09-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
WO2015084998A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019202507B2 (en) 2020-08-13
CA2932609A1 (en) 2015-06-11
JP2018158926A (ja) 2018-10-11
US9382246B2 (en) 2016-07-05
TW201607937A (zh) 2016-03-01
US9656988B2 (en) 2017-05-23
AU2020267189A1 (en) 2020-12-03
AU2019202507A1 (en) 2019-05-02
TWI672294B (zh) 2019-09-21
US20180030027A1 (en) 2018-02-01
US20150158865A1 (en) 2015-06-11
TW201938549A (zh) 2019-10-01
US20190100505A1 (en) 2019-04-04
WO2015084998A1 (en) 2015-06-11
MX2016007111A (es) 2016-08-11
US20160355498A1 (en) 2016-12-08
AR099367A1 (es) 2016-07-20
JP6345786B2 (ja) 2018-06-20
JP2020121988A (ja) 2020-08-13
EP3077388A1 (en) 2016-10-12
JP2016539152A (ja) 2016-12-15
US20200079754A1 (en) 2020-03-12
MX2020010412A (es) 2020-10-28
CN105960404B (zh) 2019-09-03
JP6689314B2 (ja) 2020-04-28
KR20160093675A (ko) 2016-08-08
TWI708771B (zh) 2020-11-01
AU2014360446A1 (en) 2016-06-09
CN105960404A (zh) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019202507B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
US9624224B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
US9096604B2 (en) Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9580416B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
WO2017205762A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
TW202039504A (zh) Ｍｅｎｉｎ-ｍｌｌ相互作用之不可逆抑制劑
WO2017205766A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2022133064A1 (en) Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
WO2023086341A1 (en) Inhibitors of kras
WO2017205769A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2023235618A1 (en) Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements