KR20130129244A - 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20130129244A
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루이스 제이 가자드
에밀리 하난
사무엘 킨츠
조셉 피 리시카토스
한스 에드워드 퍼키
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 조성물 및 사용 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00568

상기 식에서,
X1은 N 또는 N+-O-이고;
X2, X3 및 X4 중 하나는 N 또는 N+-O-이고 X2, X3 및 X4 중 나머지는 C이고;
R2, R3, R4, R5, R6, A, B 및 Y는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도{SUBSTITUTED 6,6-FUSED NITROGENOUS HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 Abl 타이로신 키나아제의 과활성화로부터 야기하는 질병 및 질환을 치료하기에 유용한 Abl 타이로신 키나아제(예를 들어, c-Abl, ABL1, v-Abl) 및 관련된 타이로신 키나아제(예를 들어, Abl-관련된 유전자; ABL2)의 억제제에 관한 것이다.
비수용체 키나아제의 Abl 패밀리는 주요 일원으로서 c-Abl 및 Arg를 함유한다. c-Abl은 포유동물에서 보편적으로 발현되고, 핵, 세포질, 미토콘드리아, 소포체 및 세포 코렉스를 포함하는 많은 세포 아래 부위에 위치하는 것으로 발견되었고, 여기서 c-Abl은 신호화 어댑터, 키나아제, 포스파타아제, 세포-주기 조절자, 전사 인자 및 세포골격 단백질을 포함하는 많은 종류의 세포성 단백질과 상호작용한다. 세포 생장의 조절에서 c-Abl의 기능은 잘 확립되어 있다. 발암적으로 활성화된 c-Abl 키나아제는 조혈성 악성종양 및 고체 종양 암의 진행에서 주요한 역할에 연루되어 있다. 추가적으로, c-Abl이 신경계의 발달 및 재생에서 기능함이 또한 제시되었다. 뇌에서, c-Abl은 신경 가소성, 신경돌기 성장 및 신경발생에 수반된다. 또한, c-Abl의 과활성화 또는 목적하지 않은 활성화는 비제한적으로 특히 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병을 포함하는 신경 질환에서 주요한 역할을 할 수 있다. 상기의 관점에서, 비정상적인 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제 활성이 관찰된 질병, 예를 들어, 암 및 신경병성 질병 및/또는 질환에서 치료에 사용될 수 있는 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제의 소분자 억제제를 가질 것이 요구된다.
일 양상에서, 본 발명은 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제를 억제할 수 있는 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 신경병성 질병 또는 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증(Tauopathy) 및 아밀로이드증(Amyoloidosis))의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증 및 아밀로이드증의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)의 용도를 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증 및 아밀로이드증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 갖는 포유동물의 치료 방법으로서, 상기 포유동물에게 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 암(예를 들어, 유방암, 난소암, 비-소 세포 폐암(Non-Small Cell Lung Cancer: NSCLC), 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프성 백혈병)의 치료를 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)의 용도를 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 유방암, 난소암, NSCLC, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)의 용도를 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 유방암, 난소암, NSCLC, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 포유동물의 치료 방법으로서, 상기 포유동물에게 효과량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 신경병성 질병 또는 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증 및 아밀로이드증)의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하기 화학식 I의 화합물에서:
[화학식 I]
Figure pct00001
Y는 존재하지 않거나, -C(=O)-, -N(H)C(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -O-C(=O)-, -N(H)S(O)1-2-, -N(Ra)S(O)1-2- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ra는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (Xb)0-1-Rb이고, 이때 Xb는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, 3 내지 6 원 사이클로알킬렌 및 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Xb 및 Rb의 지방족 및 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1-4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1-4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1-4 알킬)2, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1-4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3-6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 Rb가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 1 내지 3개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고;
X1은 N 또는 N+-O-이고;
X2, X3 및 X4는 각각 C이거나, X2, X3 및 X4 중 하나는 N 또는 N+-O-이고, X2, X3 및 X4 중 나머지는 각각 C이고;
R3은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, C1 -6 알콕시, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, X4 가 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
R5는 (Xc)0-1-Rc이고, 이때 Xc는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 헤테로알킬렌, C2-6 알키닐렌, -N(H)-, -N(Rxc)-, -O-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)- 및 -OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rxc는 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc는 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xc 및 Rc의 지방족 및 방향족 부분은 C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -O(C1-6 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1-4 알킬)2, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3 -6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rc1 치환기로 선택적으로 치환되거나, R5는 X3이 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R6은 X2가 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
A는 존재하지 않거나, -O-, -N(H)-, -N(Rd)-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -(Xd)0-1-N(H)C(=O)-, -(Xd)0-1-N(Rd)C(=O)-, -Xd-, -(Xd)0-1-C(=O)N(H)-, -(Xd)0-1-C(=O)N(Rd), -(Xd)0-1-C(=O)-, -C(=O)-(Xd)0-1-, -(Xd)0-1-OC(=O)- 및 -(Xd)0-1-C(=O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알콕시 C1 -6 헤테로알킬렌, 6 내지 10 원 아릴렌, 5 내지 9 원 헤테로아릴렌, 3 내지 10 원 사이클로알킬렌, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rd는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 헤테로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd 및 Rd의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rd1 치환기로 선택적으로 치환되고;
B는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 4 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C3 -6 헤테로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -(Xe)0-1-CN, -(Xe)0-1-NO2, -(Xe)0-1-N3, -(Xe)0-1-OH, -(Xe)0-1-H, -(Xe)0-1-N(H)Re, -(Xe)0-1-N(Re)2, -(Xe)0-1-SRe, -(Xe)0-1-C(O)Re, -(Xe)0-1-S(O)2Re, -(Xe)0-1-S(O)Re, -N(H)S(O)2Re, -N(Re)S(O)2Re, -(Xe)0-1-C(=O)ORe, -(Xe)0-1-C(=O)OH, -(Xe)0-1-C(=O)N(H)Re, -(Xe)0-1-C(=O)N(Re)Re, -(Xe)0-1-N(H)C(=O)Re, -(Xe)0-1-N(Re)C(=O)Re로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되고, B가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1 내지 3개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 Xe는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C3 -6 사이클로알킬렌 및 C3 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Re는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xe 및 Re의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Re1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 기는 선택적으로 결합되어 하기 예시된 화학식 I의 단서 조항과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7 원 헤테로환형 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
도 1a 및 도 1b는 화학식 I의 화합물의 R2 기에서 특정 Rb 치환기를 도시한다.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e는 화학식 I의 화합물의 특정 B 기를 도시한다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로, 달리 언급하지 않으면, 지정된 탄소 원자의 수(즉, C1 -8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, s-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타다이에닐), 2,4-펜타다이에닐, 3-(1,4-펜타다이에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬", "탄소환형" 또는 "탄소환"은 나타낸 수의 고리 원자(예를 들어, 3 내지 6 원 사이클로알킬)를 갖고 완전히 포화되거나 고리 정점 사이에 하나 초과의 이중 결합을 갖지 않는 탄화수소 고리를 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 "사이클로알킬", "탄소환형" 또는 "탄소환"은 이환형, 다환형 및 스피로환형 탄화수소 고리, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노르보렌, 스피로환형 C5-12 알칸 등을 지칭하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐", "알키닐", "사이클로알킬", "탄소환" 및 "탄소환형"은 이의 모노- 및 폴리-할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 언급하지 않으면, 명시된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 부분에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착된 부분을 포함하여, 헤테로알킬 기의 임의의 부분에 위치할 수 있다. "헤테로알킬"은 3개 이하의 불포화 단위를 함유할 수 있고, 또한 모노- 및 폴리-할로겐화된 변이체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2 -CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자가 연속될 수 있는데, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다.
용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 나타낸 수의 고리 원자(예를 들어, 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)를 갖는 사이클로알칸 기를 지칭하고, 이때 고리 원자로서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자는 선택적으로 4차화된다. 달리 언급하지 않으면, "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리는 일환형, 이환형, 스피로환형 또는 다환형 고리 시스템일 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈라미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘 및 트로판 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"은 이의 모노- 및 폴리-할로겐화된 변이체를 포함할 수 있다.
용어 "알킬렌"은 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시된 바와 같이 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 이들 기가 본 발명에서 바람직하다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 지칭한다. 또한, "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 모노- 및 폴리-할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "헤테로알킬렌"은 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2NHCH2, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2 및 -S-CH2-C≡C-에 의해 예시된 바와 같이 헤테로알킬로부터 유도된 포화된 또는 불포화된 또는 다불포화된 2가 라디칼을 의미한다. 또한, 헤테로알킬렌 기에 대하여, 헤테로원자는 쇄 말단의 하나 또는 모두(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노 및 알킬렌다이아미노 등)를 점유할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로알킬렌"은 모노- 및 폴리-할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 알킬 기를 지칭하고, 또한 이의 모노- 및 폴리-할로겐화된 변이체를 포함한다. 추가적으로, 다이알킬아미노 기에 대하여, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 결합되어 각각이 부착된 질소 원자를 갖는 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로서 나타낸 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로, 달리 언급하지 않으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, 예컨대 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 언급하지 않으면, 다불포화된 전형적으로 방향족인 단일 고리 또는 함께 융합된 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하는 반면, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미니디닐, 트라이아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트라이아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트라이아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아다이아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 명시된 각각의 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 선택적인 치환기는 추가로 하기에 기재된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 용어(예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 나타낸 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘다를 포함할 수 있다. 라디칼의 각각의 유형에 대하여 바람직한 치환기는 하기에 제시된다.
알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로서 종종 언급된 이들 기를 포함함)에 대한 치환기는 비제한적으로 0 내지 (2m'+1)의 범위의 수의 -할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -NR'''C(NR'R'')=N-CN, -NR'''C(NR'R'')=NOR', -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -NR'''S(O)2NR'R'', -CN, -NO2-, (CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R'', -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R''R''', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4CONR'R''을 포함하는 다양한 기일 수 있고, 이때 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 예를 들어, 수소, 비치환된 C1 -6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기, 비치환된 헤테로아릴, 특히 치환된 헤테로아릴을 포함하는 기를 지칭한다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들은 질소 원자와 결합되어 3, 4, 5, 6 또는 7 원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 헤테로알킬, 알킬렌을 포함하는 알킬 라디칼에 대한 다른 치환기는 예를 들어 =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH를 포함하고, 이때 R'은 상기 기재된 바와 같은 치환기를 포함한다. 알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로서 종종 지칭된 이들 기를 포함함)에 대한 치환기가 알킬렌 연결기(예를 들어, -(CH2)1-4-NR'R")를 함유하는 경우 알킬렌 연결기는 또한 할로 변이체를 포함한다. 예를 들어, 치환기의 부분으로서 사용된 경우 연결기 "-(CH2)1-4-"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하고 일반적으로 비제한적으로 방향족 고리 시스템상의 개방 원자가의 0 내지 총 수의 범위의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)2R', -NR'C(O)NR''R''', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -N3, 퍼플루오로-C1 -4 알콕시, 및 퍼플루오로-C14 알킬, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R'', -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R''R''', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4CONR'R''을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이때 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1 -4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C1 -4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자로부터의 알킬렌 쇄에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대한 치환기가 알킬렌 연결기(예를 들어, -(CH2)1-4-NR'R")를 함유하는 경우 알킬렌 연결기는 또한 할로 변이체를 포함한다. 예를 들어, 치환기의 부분으로서 사용된 경우 연결기 "-(CH2)1-4-"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 파트너에서 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구조를 갖지만, 공간 중에 원자 또는 기의 배열에 관해 상이한 화합물을 지칭한다.
화학 구조에서 결합을 교차시키는 본원에 사용된 물결선 "
Figure pct00002
"은 물결 모양의 결합이 분자의 나머지에 또는 분자의 분획의 나머지에 화학 구조로 연결되는 원자의 부착점을 나타낸다.
본원에 사용된 괄호 다음에 아랫 첨자의 정수 범위(예를 들어, (Xd)0-2)의 기의 표시(예를 들어, Xd)는, 정수 범위에 의해 지정된 수의 발생을 가질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, (Xd)0-2는 기 Xd가 존재할 수 없거나, 1 또는 2 회 발생할 수 있음을 의미한다.
"부분입체이성질체"는 키랄의 2개 이상의 중심을 갖고 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물을 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 비중첩가능한 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "지방족 및 방향족 부분"은, 명시된 치환기로 치환될 수 있는 화학식의 화합물 상의 기(예를 들어, R1 기)의 부분을 기술하는데 사용된 경우 기의 모든 비방향족 및 방향족 부분을 포함하여 이러한 기의 모든 부분을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 형식은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Term (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley 및 Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세믹 혼합물은 본 발명의 부분을 형성하는 것이다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성 형태로 존재하는데, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성 화합물의 기술에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면 편광의 회전의 징후를 나타내기 위해 사용되고, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d를 접두어로 사용하는 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조를 위해, 이들 입체이성질체는 그들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 또한, 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 50:50 혼합물의 거울상이성질체는 라세믹 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정 중 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적인 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 지칭됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-에나민 이성질체화를 포하한다. 원자가 호변이성질체는 일부의 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "보호 기"는 통상적으로 화합물에서 특정 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 사용된 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호 기"는 화합물에서 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호 기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호 기"는 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호 기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호 기"는 카복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상의 카복시-보호 기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 기 및 이의 용도의 일반적인 설명을 위해, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Group in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 비제한적으로 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 각각 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분량의 목적 염기와 접촉함으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2 철, 제 1 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제 1 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유도되는 염은 치환된 아민, 환형 아민, 자연적으로 발생하는 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분량의 목적 산과 접촉함으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등으로부터 유도된 것뿐만 아니라 비교적 비독성 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 말델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 유기산, 예컨대 글루콘산 또는 갈락투노르산 등의 염을 포함한다(예를 들어, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기 또는 산 부가 염 중 어느 하나로 전환될 화합물을 허용하는 염기성 및 산성 작용기를 둘다 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉하는 단계 및 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리하는 단계에 의해 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에서 다양한 염 형태와 다르지만, 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태와 등가물이다.
염 형태뿐 아니라, 본 발명은 전구약물 형태로 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리적 조건하에 화학 변화를 쉽게 진행하는 화합물을 지칭한다. 추가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약을 갖는 경피 패치 저장소 중에 방치된 경우 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유결합으로 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로 통상적으로 3글자 기호에 의해 지정된 20개의 자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하고 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, γ-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르빌린, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 t-부틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가 유형이 또한 포괄된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 자유 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌[Fleisher, D. et al., Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrug Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115 (1996)]에 요약된 바와 같이, 하이드록시 기를 예컨대, 비제한적으로 포스페이트 에스터, 헤미숙시네이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일 기로 전환하는 단계에 의해 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물은 카보네이트 전구약물과 마찬가지로 하이드록시 기의 설포네이트 에스터 및 하이드록시 기의 설페이트 에스터로서 포함된다. (아크릴옥시)메틸 및 (아크릴옥시)에틸 에터로서 하이드록시 기의 유도체화(아실 기가 비제한적으로 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기가 상기 기재된 바와 같이 아미노산 에스터인 경우)가 또한 포함된다. 이 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 알코올 기의 수소 원자를 기, 예컨대 (C1 -6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, (C1 -6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1 -6)알칸오일, α-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실로 대체하는 것을 포함하고, 이때 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연적으로 발생하는 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1 -6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택된다.
전구약물 유도체의 추가 예를 위해, 예를 들어, (a) 문헌[H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396], 문헌[K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]에 의해 편집된 전구약물의 고안; (b) 문헌[Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrug," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]에 의해 편집된, 약물 고안 및 개발의 교본; (c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; (d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 (e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)](각각이 참고로서 본원에 명확하게 혼입됨)을 참조한다.
추가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물질을 제공한다. 본원에 사용된 "대사물질"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 몸체에서 물질대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분열 등에 의해 야기될 수 있다.
대사물질 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사성표지된 동위원소(예를 들어, 14C 또는 3H)를 제조하는 단계, 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 또는 인간에게 비경구적으로 투여하는 단계, 신진대사가 발생하도록 충분한 시간(전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 허용하는 단계 및 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리하는 단계에 의해 동정된다. 이들 생성물은 표지되어 있으므로 쉽게 단리된다(다른 것은 대사물질 중에 잔존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 단리된다). 대사물질 구조는 통상적인 방식, 예를 들어, MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물질 생성물은 달리 생체내에서 찾을 수 없는 한 본 발명의 화합물의 치료 약물 주입을 위한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태에 등가물이고 본 발명의 범주내에 혼입될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 등가물이고 본 발명의 범주내로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 갖고, 라세미체, 부분입체이성질체, 기하학이성질체, 구조이성질체 및 개별적인 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 분리)는 모두 본 발명의 범주내에 포괄되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자의 동위원소의 비정상적인 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 변이체를 포괄하지만, 원자에 대하여 천연에서 통상 발견된 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 것은 사실이다. 명시된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범주 및 이들의 용도내인 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소 표지된 본 발명의 특정 화합물(예를 들어, 3H 또는 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출성에 유용하다. 중질 동위원소를 갖는 추가 치환, 예컨대 중수소(즉, 2H)는 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료 이점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 복용량)을 수득할 수 있고 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 동위원소 표지된 시약으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 치환함으로써, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료법 및 예방조치 또는 예방책 둘다를 지칭하고, 이때 대상체는 목적하지 않은 생리적 변화 또는 질환, 예컨대 암의 발달 또는 전이를 막거나 지연시킨다(줄인다). 본 발명의 목적을 위해 이롭거나 바람직한 임상 결과는 비제한적으로 증상의 완화, 질병의 정도의 축소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않은)상태, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 (부분적인 또는 전체적인) 차도를 포함하고, 검출가능하거나 검출불가능하다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 경우, 기대된 생존과 비교하여 연장하는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 상태 또는 질환을 갖는 것뿐만 아니라 상태 또는 질환을 갖기 쉬운 것, 또는 상태 또는 질환을 막을 수 있는 것을 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나 막거나, (ii) 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선하거나, 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비규제된 세포 생장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다.
화합물
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 식에서,
Y는 존재하지 않거나, -C(=O)-, -N(H)C(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -O-C(=O)-, -N(H)S(O)1-2-, -N(Ra)S(O)1-2- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ra는 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -(Xb)0-1-Rb이고, 이때 Xb는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1-6 헤테로알킬렌, 3 내지 6 원 사이클로알킬렌 및 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 원 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xb 및 Rb의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 알킬), -(C1-4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1 -4 알킬), -(C1-4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1-4 알킬)2, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3 -6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 Rb가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 1 내지 3개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고;
X1은 N 또는 N+-O-이고;
X2, X3 및 X4는 각각 C이거나, X2, X3 및 X4 중 하나는 N 또는 N+-O-이고 X2, X3 및 X4 중 나머지는 각각 C이고;
R3은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, C1 -6 알콕시, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, X4가 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
R5는 (Xc)0-1-Rc이고, 이때 Xc는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 헤테로알킬렌, C2-6 알키닐렌, -N(H)-, -N(Rxc)-, -O-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)- 및 -OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rxc는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc는 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xc 및 Rc의 지방족 및 방향족 부분은 C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -O(C1 -6 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1-4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1-4 알킬)2, -(C1-4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1-4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3 -6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rc1 치환기로 선택적으로 치환되거나, R5는 X3이 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R6은 X2가 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
A는 존재하지 않거나, -O-, -N(H)-, -N(Rd)-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -(Xd)0-1-N(H)C(=O)-, -(Xd)0-1-N(Rd)C(=O)-, -Xd-, -(Xd)0-1-C(=O)N(H)-, -(Xd)0-1-C(=O)N(Rd)-, -(Xd)0-1-C(=O)-, -C(=O)-(Xd)0-1-, -(Xd)0-1-OC(=O)- 및 -(Xd)0-1-C(=O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd는 C1-6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, 6 내지 10 원 아릴렌, 5 내지 10 원 헤테로아릴렌, 3 내지 10 원 사이클로알킬렌, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 헤테로알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd 및 Rd의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rd1 치환기로 선택적으로 치환되고;
B는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 4 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, C3 -6 헤테로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -(Xe)0-1-CN, -(Xe)0-1-NO2, -(Xe)0-1-N3, -(Xe)0-1-OH, -(Xe)0-1-H, -(Xe)0-1-N(H)Re, -(Xe)0-1-N(Re)2, -(Xe)0-1-SRe, -(Xe)0-1-C(O)Re, -(Xe)0-1-S(O)2Re, -(Xe)0-1-S(O)Re, -N(H)S(O)2Re, -N(Re)S(O)2Re, -(Xe)0-1-C(=O)ORe, -(Xe)0-1-C(=O)OH, -(Xe)0-1-C(=O)N(H)Re, -(Xe)0-1-C(=O)N(Re)Re, -(Xe)0-1-N(H)C(=O)Re, -(Xe)0-1-N(Re)C(=O)Re로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 B가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1 내지 3개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 Xe는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C3 -6 사이클로알킬렌 및 C3 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Re는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xe 및 Re의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Re1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7 원 헤테로환형 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
X3이 N이고, R3이 H이고, R4가 H 또는 NH2이고, R6이 -OH이고 -Y-R2 기가 H가 아닌 경우, -A-B는 2-티오페닐-S(O)2CH2-, 페닐-S(O)2-CH2-, 4-피리딜 또는 피리딜-S(O)2CH2-로 치환된 티아졸-4-일이 아니고; X3이 N이고, R3이 H 또는 Cl이고, R4가 H이고, R6이 -OH, -NH2 또는 -NHCH3이고 -Y-R2가 수소, 4-테트라하이드로피란일, 4-((CH3CH2)2N(CH2)3-4O)-페닐, (CH3CH2)2N(CH2)4-, 3-(4-메틸피페라지닐)-프로필 또는 트라이플루오로아세틸인 경우, -A-B는 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2,6-다이클로로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 페닐, 2-클로로-6-(2-에톡시에톡시)페닐이 아니고; X3이 N이고, R3, R4 및 R6이 각각 H이고, -Y-R2가 수소, 사이클로헥실, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)CH2CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- 또는 2-(4-모폴리닐)에틸인 경우, -A-B는 3,4-다이메톡시페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-온-3-일이 아니고; X4가 N이고, R3이 H이고, R5가 이소프로필이고, R6이 메톡시이고, -A-B가 프로필 또는 이소프로필인 경우, -Y-R2는 선택적으로 치환된 피리딜이 아니고; X4가 N이고, R3, R5, R6이 각각 H이고, -A-B가 메틸인 경우, -Y-R2는 수소가 아니고; R3, R4, R5 및 R6이 각각 H이고, -Y-R2가 수소, 사이클로헥실, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)CH2CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- 또는 2-(4-모폴리닐)에틸인 경우, -A-B는 3,4-다이메톡시페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-온-3-일이 아니고; R3, R4 및 R5가 각각 수소이고, -Y-R2가 수소가 아닌 경우, R6 및 -A-B 중 하나는 에톡시가 아니다.
제 1 실시양태는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다:
화학식 I
Figure pct00004
상기 식에서,
Y는 존재하지 않거나, -C(=O)-, -N(H)C(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -O-C(=O)-, -N(H)S(O)1-2-, -N(Ra)S(O)1-2- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ra는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -(Xb)0-1-Rb이고, 이때 Xb는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1-6 헤테로알킬렌, 3 내지 6 원 사이클로알킬렌 및 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xb 및 Rb의 지방족 및 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1-4 알킬)2, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3 -6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 Rb가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 1 내지 3개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고;
X1은 N 또는 N+-O-이고;
X2, X3 및 X4는 각각 C이거나, X2, X3 및 X4 중 하나는 N 또는 N+-O-이고 X2, X3 및 X4의 나머지는 각각 C이고;
R3은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, C1 -6 알콕시, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, X4가 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
R5는 (Xc)0-1-Rc이고, 이때 Xc는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 헤테로알킬렌, C2-6알키닐렌, -N(H)-, -N(Rxc)-, -O-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)- 및 -OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rxc는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc는 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xc 및 Rc의 지방족 및 방향족 부분은 C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬), -O(C1 -6 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1-4 알킬)2, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3 -6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rc1 치환기로 선택적으로 치환되거나, R5는 X3이 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R6은 X2가 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
A는 존재하지 않거나, -O-, -N(H)-, -N(Rd)-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -(Xd)0-1-N(H)C(=O)-, -(Xd)0-1-N(Rd)C(=O)-, -Xd-, (Xd)0-1-C(=O)N(H)-, (Xd)0-1-C(=O)N(Rd), -(Xd)0-1-C(=O)-, -C(=O)-(Xd)0-1-, -(Xd)0-1-OC(=O)- 및 -(Xd)0-1C(=O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, 6 내지 10 원 아릴렌, 5 내지 10 원 헤테로아릴렌, 3 내지 10 원 사이클로알킬렌, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 헤테로알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd 및 Rd의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rd1 치환기로 선택적으로 치환되고;
B는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 4 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C3 -6 헤테로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -(Xe)0-1-CN, -(Xe)0-1-NO2, -(Xe)0-1-N3, -(Xe)0-1-OH, -(Xe)0-1-H, -(Xe)0-1-N(H)Re, -(Xe)0-1-N(Re)2, -(Xe)0-1-SRe, -(Xe)0-1-C(O)Re, -(Xe)0-1-S(O)2Re, -(Xe)0-1-S(O)Re, -N(H)S(O)2Re, -N(Re)S(O)2Re, -(Xe)0-1-C(=O)ORe, -(Xe)0-1-C(=O)OH, -(Xe)0-1-C(=O)N(H)Re, -(Xe)0-1-C(=O)N(Re)Re, -(Xe)0-1-N(H)C(=O)Re, -(Xe)0-1-N(Re)C(=O)Re로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 B가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1 내지 3개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 Xe는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C3 -6 사이클로알킬렌 및 C3 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Re는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xe 및 Re의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Re1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7 원 헤테로환형 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
X3이 N이고, R3이 H이고, R4가 H 또는 NH2이고, R6이 -OH 이고 -Y-R2가 H가 아닌 경우, -A-B는 2-티오페닐-S(O)2CH2-, 페닐-S(O)2-CH2-, 4-피리딜 또는 피리딜-S(O)2CH2-로 치환된 티아졸-4-일이 아니고; X3이 N이고, R3이 H 또는 Cl이고, R4가 H이고, R6이 -OH, -NH2 또는 -NHCH3이고 -Y-R2가 수소, 4-테트라하이드로피란일, 4-((CH3CH2)2N(CH2)3-4O)-페닐, (CH3CH2)2N(CH2)4-, 3-(4-메틸피페라지닐)-프로필 또는 트라이플루오로아세틸인 경우, -A-B는 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2,6-다이클로로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 페닐, 2-클로로-6-(2-에톡시에톡시)페닐이 아니고; X3이 N이고, R3, R4 및 R6이 각각 H이고, -Y-R2가 수소, 사이클로헥실, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)CH2CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- 또는 2-(4-모폴리닐)에틸인 경우, -A-B는 3,4-다이메톡시페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-온-3-일이 아니고; X4가 N이고, R3이 H이고, R5가 이소프로필이고, R6이 메톡시이고, -A-B가 프로필 또는 이소프로필인 경우, -Y-R2는 선택적으로 치환된 피리딜이 아니고; X4가 N이고, R3, R5, R6이 각각 H이고, -A-B가 메틸인 경우, -Y-R2는 수소가 아니고; R3, R4, R5 및 R6이 각각 H이고, -Y-R2가 수소, 사이클로헥실, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)CH2CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- 또는 2-(4-모폴리닐)에틸인 경우, -A-B는 3,4-다이메톡시페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-온-3-일이 아니고; R3, R4 및 R5가 각각 수소이고, -Y-R2가 수소가 아닌 경우, R6 및 -A-B 중 하나는 에톡시가 아니다.
제 2 실시양태 및 제 1 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Id로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식의 화합물 또는 이의 N-옥사이드를 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
[화학식 Ib]
Figure pct00006
[화학식 Ic]
Figure pct00007
[화학식 Id]
Figure pct00008
제 3 실시양태 및 제 1 및 제 2 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식에서 존재하는 경우 R3, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -CF3, -OCF3, -SF5, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 4 실시양태 및 제 1, 제 2 또는 제 3 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R2에서 Xb는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬렌 및 3 내지 6 원 사이클로알킬렌으로부터 선택되고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xb 및 Rb는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
제 5 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3 또는 제 4 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R2에서 Xb는 존재하지 않는다.
제 6 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3 또는 제 4 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R2에서 Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 7 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3 또는 제 4 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R2에서 Rb는 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, NO2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rb1 기로 선택적으로 치환된다.
제 8 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3 또는 제 4 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R2에서 Rb는 사이클로프로프-1-일, 사이클로부트-1-일, 사이클로펜트-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-온-5-일, 피리딘-2-온-4-일, 피리딘-2-온-3-일, 사이클로헥스-1-일, 페닐, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 옥사졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 모폴린-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 피라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 Rb는 추가로 선택적으로 치환된다.
제 9 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3 또는 제 4 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 Y는 존재하지 않거나, -C(=O)-, -N(H)C(=O)-, -N(Ra)C(=O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 10 실시양태 및 제 9 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R2는 사이클로프로프-1-일, 사이클로부트-1-일, 사이클로펜트-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-온-5-일, 피리딘-2-온-4-일, 피리딘-2-온-3-일, 사이클로헥스-1-일, 페닐, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 옥사졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 모폴린-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 피라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 선택적으로 치환된다.
제 11 실시양태 및 제 10 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 Y는 -C(=O)-이다.
제 12 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 또는 제 8 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R2에서 Rb는 도 1a 및 도 1b에 도시된 기로부터 선택된다.
제 13 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 또는 제 8 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 A는 존재하지 않는다.
제 14 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 또는 제 8 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 A는 존재하고, -O-, -N(H)-, -N(Rd)-, -S(O)2-, -S(O)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 15 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 또는 제 8 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 A는 존재하고, -(Xd)0-1-N(H)C(=O)-, -(Xd)0-1-N(Rd)C(=O)-, -Xd-, -(Xd)0-1-C(=O)N(H)-, -(Xd)0-1-C(=O)N(Rd)-, -(Xd)0-1-C(=O)-, -C(=O)-(Xd)0-1-, -(Xd)0-1-OC(=O)-, -(Xd)0-1C(=O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 A 중 Xd 기는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌 C1 -6 헤테로알킬렌, 6 내지 10 원 아릴렌 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 Xd는 선택적으로 치환된다.
제 16 실시양태 및 제 15 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 A에서 Xd 기는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌, 피리다지닐렌, 피라지닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 Xd는 선택적으로 치환된다.
제 17 실시양태 및 제 16 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 A는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
제 18 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 또는 제 8 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 A는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
제 19 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 13, 제 14 또는 제 15 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 B는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피리딘-4-온-3-일, 피리딘-4-온-2-일, 피리딘-4-온-1-일, 피리딘-2-온-1-일, 피리딘-2-온-3-일, 피리딘-2-온-4-일, 피롤-1-일, 피롤-3-일, 피롤-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 피라진-2-일, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 모폴린-4-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 사이클로펜틸, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 인돌-5-일, 인돌-4-일, 인돌-3-일, 인돌-2-일, 피리디미딘-5-일, 피리디미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 인다졸-3-일, 인다졸-4-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 인다졸-7-일, 인돌린-2-온-4-일, 인돌린-2-온-5-일, 인돌린-2-온-6-일, 인돌린-2-온-7-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B는 선택적으로 치환되고, 이때 B의 인접한 원자상에 위치된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 7 원 헤테로환형 고리를 형성한다.
제 20 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 14 또는 제 15 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 B는 C1 -6 알킬 C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B는 선택적으로 치환된다.
제 20 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 B는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B는 선택적으로 치환된다.
제 21 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4, 제 8 또는 제 16 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 B는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -(Xe)0-1-CN, -(Xe)0-1-NO2, -(Xe)0-1-N3, -(Xe)0-1-N(H)Re, -(Xe)0-1-N(Re)2, -(Xe)0-1-SRe, -(Xe)0-1-C(O)Re, -(Xe)0-1-S(O)2Re, -(Xe)0-1-S(O)Re, -(Xe)0-1-C(=O)ORe, -(Xe)0-1-C(=O)N(H)Re, -(Xe)0-1-C(=O)N(Re)Re, -(Xe)0-1-N(H)C(=O)Re 및 -(Xe)0-1-N(Re)C(=O)Re로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 B의 인접한 원자상에 위치된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 7 원 헤테로환형 고리를 형성한다.
제 22 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4, 제 8 또는 제 18 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 B는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
제 23 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 또는 제 8 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 B는 도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e에 도시된 기로부터 선택된다.
제 24 실시양태 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 또는 제 8 실시양태의 특정 양상에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 R5는 (Xc)-Rc이고, 이때 Xc는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬렌, -N(H)-, -N(Rxc)-, -O-, -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc는 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-3-일, 티아졸-5-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc는 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 표 1a 및 표 1b의 화합물을 포함한다:
[표 1a]
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
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Figure pct00033
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Figure pct00043
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Figure pct00050
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Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
[표 1b]
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
화합물의 합성
예시적인 목적을 위해, 반응식 1 내지 5는 본 발명의 화합물뿐만 아니라 주요한 중간체의 제조를 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 각각의 반응 단계를 더욱 상세하게 설명하기 위해, 하기 실시예 섹션을 참고한다. 당업자들은 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 비록 특정 출발 물질 및 시약이 반응식 및 하기 개시내용에 나타날지라도, 다른 출발 물질 및 시약이 쉽게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 게다가, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학물질을 사용하여 본원에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용성(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 요구될 수 있다. 이러한 보호에 대한 요구는 원격 작용성의 특정 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 수 있다. 적합한 아미노-보호 기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호에 대한 요구는 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호 기 및 이들의 용도의 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 반응식 1에서, 5-브로모-2-요오도벤조니트릴(2)은 2-아미노-5-브로모벤조니트릴의 다이아조화 및 요오드화를 통해 생성된다. 보란 환원 후, 말로노니트릴과 축합하여 다이하이드로이소퀴놀린 중간체(4)를 생성한다. 암모니아의 존재하에 대기 산화는 이소퀴놀린(5)을 제공한다. 니트릴 가수분해 및 탈카복실화는 7-브로모-이소퀴놀린-3-아민(6)을 제공한다. 화합물(6)은 산 클로라이드 또는 카복실산과 반응하여 아미드 화합물(7)을 제공한 후, 이를 스즈키 커플링 조건에 적용하여 화합물(8c)을 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물(6)을 스즈키 커플링 반응에 사용하여 아미노-이소퀴놀린 화합물(8)을 수득한 후, 이를 아미드 커플링 반응에 나타낸 바와 같이 유도체화하여 화합물(8c)을 수득하고, 이소시아네이트와 반응시켜 화합물(8b)의 우레아를 제공하고, 부크발트-하트비그(Buchwald-Hartwig)형 아릴화로 화합물(8d)의 이소퀴놀린을 수득한다.
[반응식 1]
Figure pct00078
본 발명의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 반응식 1에 나타낸 화합물(7)을 보론산 피나콜 에스터(9)로 전환한다. 화합물(9)을 표준 스즈키 커플링 조건하에 아릴 할라이드와 반응시켜 이소퀴놀린 화합물(8b)을 생성한다.
[반응식 2]
Figure pct00079
본 발명의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 클로로피리딘(10) 중 클로라이드 기를 대체한 후 니트로피리딘(11) 중 니트로 기를 환원하여 아미노피리딘(12)을 수득한다. 아미노피리딘(12)을 다이-t-부틸 다이카보네이트로 보호한 후 t-부틸 리튬으로 직접 탈보호하고 DMF로 포름화하여 알데하이드(14)를 수득한다. 알데하이드(14)를 β-케토 에스터와 축합하여 화합물(15)을 수득하고 이를 산성 조건하에 탈보호하여 1,7-나프티리딘(16)을 수득한다.
[반응식 3]
Figure pct00080
본 발명의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 카복실산(17)을 알킬화하여 에스터(18)를 수득한다. 이어서, 에스터(18)의 에스터 기를 환원하고 생성된 알코올(19)을 재산화하여 알데하이드(20)를 수득한다. 화합물(20)을 t-부틸 카바메이트로 팔라듐 매개된 커플링하여 카바메이트(21)를 수득하고, 이를 선택적으로 치환된 페닐 아세트알데하이드와 추가로 축합하여 헤테로환(22)을 생성한다. 화합물(22)을 선택적으로 치환된 아민(예를 들어, 카복스아미드, 아릴 아민 등)과 제 2 팔라듐 매개된 커플링하여 1,5 나프티리딘(23)을 수득한다.
[반응식 4]
Figure pct00081
본 발명의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 브로모알데하이드(24)를 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 에티닐벤젠과 커플링한다. 생성된 알데하이드(25)를 하이드록실아민으로 처리하여 하이드록실이민(26)을 형성한다. 하이드록실이민(26)의 환화를 은 니트레이트로 촉매화하여 N-옥사이드(27)를 생성한다. 화합물(27)을 적합한 아민(예를 들어, 카복스아미드, 아릴 아민 등)과 제 2 팔라듐 매개된 커플링하여 1,6 나프티리딘(29)을 생성한다.
[반응식 5]
Figure pct00082
약학 조성물 및 투여
하나 이상의 상기 제공된 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물) 외에, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 포유동물(예를 들어, 인간 환자)에서 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제(예를 들어, c-Abl) 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 명시된 양으로 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기하는 임의의 생성물을 포함한다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 호환될 수 있고 이의 수용체에 유해하지 않아야 함을 의미한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물), 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 상기 맥락에서 고려되는 인자는 치료될 특정 질환, 치료될 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 주기, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 임의의 고려 사항에 의해 승인될 것이고, 바람직하지 않은 질병 또는 질환, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성, 또는 바람직하지 않은 세포 생장(예를 들어, 암 세포 생장)의 예방 또는 치료에 요구되는 바와 같이 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제(예를 들어, c-Abl) 활성을 억제하기 위한 최소 필요량이다. 예를 들어, 상기 양은 정상 세포, 또는 전체로서 포유동물에게 독성인 양의 미만일 수 있다.
일 예에서, 투여 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/kg(환자의 체중)/일, 예를 들어, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg/일의 범위이고 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일 이다. 특정 실시양태에서, 일일 투여는 일일 단독 투여로 또는 하루에 2 내지 6 회 분할 투여로, 또는 서방성 형태로 투여된다. 70 kg 성인 인간의 경우 일일 총 투여량은 약 7 mg 내지 약 1,400 mg일 수 있다. 이 복용 양생법은 최상의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 화합물은 하루에 1 내지 4 회, 바람직하게는 하루에 1 또는 2 회의 양생법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치, 에어로졸 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 흡입 및 경막외 및 비강내에 의해 투여될 수 있고, 필요한 경우 국소 치료를 위해, 병소내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 일반적으로 약학 조성물로서 표준 약학 실시에 따라 제형화된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams 및 Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams 및 Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 향미제, 방향제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 물질, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용된 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 방식 및 목적에 따를 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전(GRAS)하다고 당업자에게 인지된 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 용해하거나 혼합할 수 있는 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 방부제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올, 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 사이클로헥산올, 3-펜타놀 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 미만 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 다이사카라이드 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween: 상표), 플루로닉스(PLURONICS: 상표) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 본 발명의 활성 약학 성분(예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스, 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메트아실레이트) 마이크로캡슐 내에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 내에 또는 매크로에멀젼 내에 포획될 수 있다. 상기 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams 및 Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 서방성 제제가 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산 및 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디포트(LUPRON DEPOT: 상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로라이드 아세테이트로 구성된 주입가능한 마이크로구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본원에 상세하게 기재된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams 및 Wilkins, Philidelphia, PA]에서 발견된다. 상기 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 이루는 담체와 회합하는 단계를 포함한다.
일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 미세하게 분열된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 둘다와 균일하고 단단하게 회합한 후, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 제형은 통상적인 용해 및 혼합 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 대량 약물 물질, 즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체)는 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학 복용 형태로 제형화되어 약물의 쉽게 제어가능한 복용을 제공하고 환자를 상기한 양생법에 따르게 할 수 있다.
일 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH에서 목적 순도에서 생리적으로 허용가능한 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용된 복용량 및 농도에서 수용체에 비독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충제로 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 무균 상태이다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 비정질 조성물로서, 냉동건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제형은 별개의 단위, 예컨대 소정량의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축된 정제는 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분이 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합되어 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 축축하게 분말화된 활성 성분과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 저장될 수 있고, 선택적으로 이로부터 활성 성분의 방출을 늦추거나 조절하도록 제형화된다.
정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 오일 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제형은 약학 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 시약을 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합하는 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않고 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐서 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 배합된 본 발명의 화합물 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분이 먼저 함께 혼합된 후 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 통상적인 장비를 사용하여 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제, 예를 들어 포스페이트 완충제 중에 용해하고, 필요한 경우 긴장제, 예를 들어 나트륨 클로라이드를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은 예를 들어, 0.2 ㎛의 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 구강 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w 양의 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화된 경우 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제로 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유적 크림 기제로 크림으로 제형화될 수 있다.
필요에 따라, 크림 기제의 수상은 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게 피부 또는 다른 발병된 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 투과를 개선하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 투과 개선제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 단지 에멀젼화제를 포함할 수 있지만, 바람직하게 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘다와 하나 이상의 에멀젼화제의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 에멀젼화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 에멀젼화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제를 포함하거나 포함하지 않는 에멀젼화제는 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 유성 분산된 상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스판(Span: 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연적으로 발생하는 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 지방산 및 무수 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노놀레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제형은 무균 주입가능한 제제의 형태, 예컨대 무균 주입가능한 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 무균 주입가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액 또는 냉동건조된 분말로서 제조된 것일 수 있다. 특히 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 게다가, 무균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 마찬가지로 주입가능한 제제로 사용될 수 있다.
단일 복용 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리된 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여를 위해 유도된 지효성 제형은 제형화된 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여하기 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수용액은 약 30 ml/시간의 속도에서 적합한 부피의 투입이 발생할 수 있도록 하기 위해 용액 ml당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 및 의도된 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주입 용액; 및 현탁제 및 증점안정제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여를 위한 적합한 제형은 점안액을 포함하고, 이때 활성 성분은 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매에 용해되거나 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 상기 제형에 존재한다.
구강에 국소 투여를 위한 적합한 제형은 향미 기제 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트; 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 향정, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 염기를 갖는 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여를 위해 적합한 제형은 예를 들어, 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기(예컨대, 0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등의 증가 ㎛ 중 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기를 포함)를 갖고, 이는 폐포에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해, 또는 비강 통과를 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 유성액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같이 질환의 치료에 사용된 종래 화합물로 전달될 수 있다.
질의 투여에 적합한 제형은 활성 성분외에 적절한 것으로 당해 분야에 공지된 담체를 함유하는 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분무 제형으로 제시될 수 있다.
제형은 단일-복용 또는 다중-복용 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알 중에 포장될 수 있고, 사용 전에 즉시 주입하기 위해 무균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(냉동건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 상기 기재된 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 복용 제형은 본원에 상기 언급된 바와 같이 활성 성분의 하루 복용량 또는 하루 하위-복용량 단위 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제, 예컨대 c-Abl 키나아제의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 포유동물, 예를 들어 인간 환자의 질병 및 질환의 치료를 위해 사용될 수 있고, 이때 환자에서 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제의 억제, 예를 들어 c-Abl 키나아제의 억제가 치료 효과적일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 과활성 또는 목적하지 않은 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제 활성(예를 들어, c-Abl 키나아제 활성)과 관련된 포유동물(예를 들어, 인간 환자)에서 질병 또는 질환의 치료에 유용하다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 예를 들어 생체외 분석 설정에서, 상기 화학식 I의 화합물을 c-Abl 키나아제와 접촉시킴으로써 c-Abl 키나아제의 활성을 억제하기 위해 사용된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 생체외 분석 설정에서 대조군 화합물로서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 예를 들어 세포 증식 분석에서, 세포내에 화학식 I의 화합물을 도입함으로써 c-Abl 키나아제의 목적하지 않은 발현(예를 들어, 과발현) 또는 목적하지 않은 활성을 나타내는 세포에서 c-Abl 키나아제의 활성을 억제하기 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 과활성 또는 목적하지 않은 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제 활성(예를 들어, c-Abl 키나아제 활성)과 관련된 포유동물(예를 들어, 인간 환자)에서 질병 또는 질환의 치료를 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간 환자)에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)을 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경계에 영향을 끼치는 질병 또는 질환의 치료를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)을 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 목적하지 않은 세포 증식의 치료를 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질병 및 질환은 암 및 신경계에 영향을 끼치는 질병 또는 질환, 예를 들어 신경퇴화와 관련된 신경 질병을 포함한다. 일 실시양태에서, 환자는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로 치료되고, 이때 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제(예를 들어, c-Abl 키나아제) 활성을 억제하기 위한 양으로 존재한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암은 비제한적으로 유방, 난소, 자궁경부, 전립선, 고환, 요생식로, 식도, 후두, 교아세포종, 신경아세포종, 위, 피부, 각질극세포종, 폐, 표피 암종, 대 세포 암종, 비-소 세포 폐암 암종(NSCLC), 소 세포 암종, 폐암 선암종, 뼈, 대장, 선종, 췌장, 선암종, 갑상선, 여포성 암종, 미분화된 암종, 유두 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도계, 신장 암종, 골수계 질환, 림프계 질환, 모발 세포, 구강 및 인두(경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추 신경계, 호지킨 병 및 백혈병을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 포유동물, 예를 들어, 인간에서 유방암, 난소암, NSCLC, 소 세포 폐암, 백혈병(급성, 골수성, 만성), 림프종 및 다른 고체 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 유방암, 난소암, NSCLC, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료에 유용하다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환은 비제한적으로 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 및 뇌 허혈증, 및 외상성 손상에 의해 야기된 신경병성 질병, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴행, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 경도 인지 장애(MCI), 혈관성 치매, 혼합형 치매, 루이소체 치매, 권투선수 치매, 파킨슨병, 라이티코-보딕(Lytico-Bodig)병, 신경성교세포종, 신경절세포종, 수막 혈관 주위 세포종, 아급성 경화성 범뇌염, 전두측두엽 치매, 염색체 17과 연관된 파킨슨병, 연독성뇌증, 판토테네이트 키나아제-관련된 신경퇴화(PKAN), 결절성 경화증, 지질갈색소증, 크로이펠트 야곱병(Creutzfeldt-Jakob: CJD), 프리온 질환, 상압 하이드로세팔루스, 헌팅톤 질병, 베르니케 코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff Syndrome), 삼염색체 21(다운 증후군), 대뇌 아밀로이드 맥관증병, 퇴행성 치매, 네덜란드형의 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌 출혈(HCHWA-D), 근위축성 측삭 경화증, 머리 외상, 뇌졸중, 췌장염, 포함체 근육염, 다른 말초 아밀로이도, 타우병증, 당뇨병 및 아테롬성 동맥 경화증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 상기 질병 또는 질환을 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서 신경계에 영향을 끼치는 상기 질병 또는 질환의 치료에 유용하다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)은 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증 및 아밀로이드증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
또한, 상기 질병 또는 질환을 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서 상기된 질병 및 상태(및 이의 임의의 특정 실시양태)의 치료용 약제의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 용도가 제공된다.
조합 치료
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 조합 치료 중 포유동물에서 암의 치료를 위한 항암제로서 또는 부가제로서 사용된다. 당업자는 후보 화합물이 단독으로 또는 조합으로 임의의 특정 세포 유형에 대한 암의 상태를 치료하는지 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 본 실시양태의 특정 양상에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위해 통상적인 수술, 방사성치료 및 화학치료를 포함하는 다른 치료와 공통으로(또는 함께) 사용된다. 이러한 화학치료는 비제한적으로 본원에 기재된 하나 이상의 화학치료제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 화학치료제의 예는 에를로티닙(타르세바(TARCEVA: 등록상표), 제넨테크(Genentech)/오에스아이 파마슈티칼스(OSI Pharm.)), 보르테조밉(벨카드(VELCADE: 등록상표), 밀레늄 파마슈티칼스(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX: 등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트(SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸(페마라(FEMARA: 등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC: 등록상표), 노바티스), 보수티닙(와이어쓰(Wyeth)), 다사티닙(스프리셀(SPRYCEL: 등록상표), 비엠에스(BMS)), SGX-393(오레곤 헬쓰 사이언시스(Oregon Health Sciences)), 닐로티닙(타그시그나(TAGSIGNA: 등록상표), 노바티스), 에리불린 메실레이트(할라벤(HALAVEN: 등록상표), 에이사이(Eisai)), 카바지탁셀(제브타나(JEVTANA: 등록상표), 사노피 아벤티스(Sanofi Aventis)), 시풀류셀-T(프로벤지(PROVENGE: 등록상표), 덴드레온(Dendreon)), 데노수맙(즈게바(XGEVA: 등록상표), 암겐(Amgen)), 온다스트론(주플렌즈(ZUPLENZ: 등록상표), 스트라티바 파마슈티칼스(Strativa Pharmaceuticals)), PTK787/ZK 222584(노바티스), 옥살리플라틴(엘로잔틴(ELOXATIN: 등록상표), 사노피), 벤다무스틴(트레안다(TREANDA: 등록상표), 세팔론(Cephalon)), 플레리자포르 주입(모조빌(MOZOBIL: 등록상표), 겐자임(Genzyme)), 토포테칸 하이드로클로라이드(하이캄틴(HYCAMTIN: 등록상표), 지에스케이(GSK)), 익사베필론(익셈프라(IXEMPRA), 지에스케이), 파조파닙(보트리엔트(VOTRIENT: 등록상표), 지에스케이), 오파투무맙(아르제라(ARZERRA: 등록상표), 지에스케이), 프랄라트렉세이트 주입(폴로틴(FOLOTYN: 등록상표), 알로스 테라퓨틱스(Allos Therapeutics)), 로미뎁신(이스토닥스(ISTODAX), 글로우세스터 파마슈티칼스(Gloucester pharmaceuticals); 5-FU(5-플루오로우라실), 류보코린, 라파마이신(시롤리무스(Sirolimus), 라파뮨(RAPAMUNE: 등록상표), 와이어쓰), 라파티닙(티케르브(TYKERB: 등록상표), 지에스케이572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(SCH 66336), 소라페닙(BAY43-9006, 바이에르 랩스(Bayer Labs)) 및 게피티닙(이레싸(IRESSA: 등록상표), 아스트라제네카), AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이토잔(CYTOXAN: 등록상표) 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보퀴온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포라미드, 트라이에틸렌티오포스포라미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히 불라탁신 및 불라탁시논); 캄포텍신(합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰바이킨, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포르파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네다이인 항생제(예를 들어, 칼리메아미신, 특히 칼리메아미신 γ1I 및 칼리메아미신 ωI1(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신(다이네미신 A를 포함함); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네다이인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN: 등록상표)(독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, ?라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플우리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트라이로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 바이산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지퀴온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; 피에스케이(PSK: 등록상표) 폴리사카라이드 착체(제이에이치에스 내추랄 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라조잔; 리조신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지퀴온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히, T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드(Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(TAXOL: 등록상표)(파클리탁셀; 브리스톨-메이어스 스뷔브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스턴 소재), 아브라잔(ABRAXANE: 등록상표)(클레모포르-자유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샴버그 소재) 및 탁소테레(TAXOTERE: 등록상표)(도세탁셀; 르혼-포울렌크 로레르(Rhone-Poulenc Rorer), 프량스 안토니 소재); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR: 등록상표)(겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈스크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE: 등록상표)(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA: 등록상표)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기한 것 중 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의는 다음을 포함한다: (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), 예를 들어, 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표); 타목시펜 시트레이트를 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON: 등록상표)(토레미핀 시트레이트)를 포함함; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 규제하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE: 등록상표)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN: 등록상표)(엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR: 등록상표)(보로졸), 레마라(FEMARA: 등록상표)(레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX: 등록상표)(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항남성호르몬, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프로라이드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제, 예를 들어 PI3K 억제제, MEK 억제제 등; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연류된 신호화 경로 중 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-α, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME: 등록상표) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN: 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN: 등록상표) 및 박시드(VAXID: 등록상표); 프로류킨(PROLEUKIN: 등록상표) rIL-2; 토포이소머라아제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN: 등록상표); 아바렐릭스(ABARELIX: 등록상표) rmRH; (ix) 혈관 형성 억제제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN: 등록상표), 제넨테크); 및 (x) 상기 중 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체. 또한, 활성 화합물은 예를 들어, 공지된 화학치료제 또는 생체외 이온화 방사선 치료에 세포가 민감하게 하도록 하기 위해 Abl 및/또는 Abl 관련된 키나아제(예를 들어, c-Abl)를 억제하는 세포 배양 첨가제로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 포유동물에서 신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환의 치료를 위한 다른 치료제, 예컨대, β-세크레타아제 억제제, 예컨대 CTS21166(코멘티스(CoMentis)); γ-세크레타아제 억제제, 예컨대 일라이 릴리(Eli Lilly), E2012(에이사이) 및 AC-91(에이씨 이뮨(AC Immune)); 타우 인산화 억제제(예를 들어, 이마티닙(글리벡(Gleevec)), 보수티닙(와이어쓰), 다사티닙(비엠에스), SGX-393(에스지엑스 파마슈티칼스(SGX Pharmaceuticals)); Aβ 올리고머 형성 차단제; 금속 단백질 감쇄 화합물, 예컨대 PBT2(프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)); p25/CDK5 억제제, 예컨대 MDL28170, 로스코비틴 및 알로신; HMG-CoA 환원효소 억제제; 산화 스트레스 억제제, 예컨대 은행, 토코페롤, 셀레길린 및 α-리포이드산; NK1/NK3 수용체 길항제; 항염증 화합물, 예컨대 NSAID, 예컨대 이부프로펜 및 (R)-플루르바이프로펜; 퍼옥시솜 증식체-활성화된 수용체 γ(PPAR-γ) 작용제, 예컨대 베르베린; 항아밀로이드 항체, 예컨대 바피뉴주맙; CB-1 수용체 길항제 또는 CB-1 수용체 역 작용제; 항생제, 예컨대 독시사이클린 및 리팜핀; N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴; 콜린스테아라제 억제제, 예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질 및 타크린; 생장 호르몬 분비촉진제, 예컨대 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린; 히스타민 H3 길항제; AMPA 작용제; PDE IV 억제제; GABAA 역 작용제; 신경 니코틴 작용제; P-450 억제제, 예컨대 리토나비르; 도파민 전구체, 예컨대 레보도파, 카르비도파; 도파민의 대사를 막는 시약, 예컨대 셀레길린, 라사길린, 엔타카폰, 톨카폰; 도파민 수용체 작용제, 예컨대 아포모르핀, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴; 항콜린제; 및 항무스카린제와 조합으로 사용될 수 있다. 조합의 전술한 목록은 단지 예시적이고 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 알츠하이머병의 치료를 위한 또 다른 치료제(신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 것)와 조합으로 사용된다. 본 실시양태의 특정 양상에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 파킨슨병의 치료를 위한 또 다른 치료제(신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 것)와 조합으로 사용된다. 본 실시양태의 특정 양상에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 픽병의 치료를 위한 또 다른 치료제(신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 것)와 조합으로 사용된다. 본 실시양태의 특정 양상에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 니이먼-픽병의 치료를 위한 또 다른 치료제(신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 것)와 조합으로 사용된다. 본 실시양태의 특정 양상에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 타우병증의 치료를 위한 또 다른 치료제(신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 것)와 조합으로 사용된다. 본 실시양태의 특정 양상에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 아밀로이드증의 치료를 위한 또 다른 치료제(신경계에 영향을 끼치는 질병 및 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 것)와 조합으로 사용된다.
조합 치료는 동시에 또는 순차적인 양생법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된 경우, 조합은 2개 이상의 투여물로 투여될 수 있다. 조합 투여는 분리 제형 또는 단일 약학 제형을 사용하는 공투여, 및 어떠한 순서로 연이은 투여를 포함하고, 바람직하게는 둘다(또는 모든) 활성제가 이의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간에 투여한다.
상기 공투여된 약제의 적합한 투여량은 현재 사용되고 있고 새롭게 동정된 약제 및 다른 화학치료제 또는 치료의 합한 작용(상승작용)에 기인하여 낮아질 수 있다
조합 치료는 "상승작용"을 제공할 수 있고 "상승적인", 즉, 함께 사용된 활성 성분이 화합물을 따로 사용하여 야기된 효과의 합보다 더 큰 경우 달성된 효과를 입증한다. 상승적인 효과는 활성 성분이 다음과 같은 경우 달성될 수 있다: (1) 결합된 단위 투여량 제형 중에 동시에 공-제형화되고 투여 또는 전달; (2) 별개의 제형으로서 교대로 또는 병렬로 전달; 또는 (3) 일부 다른 양생법. 다른 치료로 전달될 경우, 상승 효과는 화합물이 예를 들어 별개의 주사기, 별개의 알약 또는 캡슐로 주입되거나 별개의 투입에 의해 순차적으로 투여되거나 전달된 경우 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 치료 동안, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량은 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되지만, 조합 치료에서, 2개 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량은 함께 투여된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다. 이들 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니지만, 오히려 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용을 위해 당업자에게 안내를 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태가 기재되어 있는 동안, 당업자는 다양한 변형 및 개질이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 채택될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 발명의 범주내로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 비-예시화된 화합물의 합성은당업자에게 있어서 명백한 개질, 예를 들어, 적절하게 보호하는 간섭 기에 의해, 기재된 것 외에 당해 분야에 공지된 다른 적합한 시약의 사용에 의해, 및/또는 반응 상태의 일정한 개질의 제조에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 갖는 것으로서 인지될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 예시하기 위해 제공되지만 본 발명을 제한하지는 않는다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않으면 모든 온도는 섭씨온도를 나타낸다. 시판중인 시약은 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 랭커스터(Lancaster), 티씨아이(TCI) 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않으면 추가 정제 없이 사용하였다. 하기 나타낸 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압하에, (달리 언급하지 않으면) 무수 용매의 건조 튜브로 수행하고, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통해 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 막 장치가 있다. 유리제품은 오븐 건조되고/되거나 열 건조되었다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오타지(Biotage) 시스템(제조업체: 다이악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 SEP PAK(등록상표) 카트리지(Waters(워터스)) 상에서 수행하거나; 다르게는 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 컬럼을 갖는 ISCO 크로마토그래피 시스템(제조업체: 텔레다인(Teledyne) ISCO) 상에서 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 바리안 기기상에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 참고 기준으로서(7.25 ppm) 클로로포름을 사용하여 중수소화된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액(ppm으로 기록됨) 중에 수득하였다. 피크 다중도가 기록된 경우, 하기 약어를 사용하였다: s(일중항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(확장됨), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 수행된 경우, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록하였다.
가능한 경우, 반응 혼합물 중에 형성된 생성물을 LC/MS로 모니터링하였다. 체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분석(LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.
방법 A: 실험을 1.2 ml/분 유속에서 엑스티메이트(Xtimate) C18(3 μm), 30 x 2.1 mm 컬럼을 갖는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 아질런트(Agilent) 또는 시마주(Shimadzu) 시스템 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.0375% TFA를 갖는 90% 물(용매 A) 및 0.01875% TFA를 갖는 10% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 2 분간에 걸쳐서 20% 용매 A 및 80% 용매 B까지 진입하는 구배였다.
방법 B: 실험은 1.2 ml/분 유속에서 엑스티메이트 C18(3 μm), 30 x 2.1 mm 컬럼을 갖는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 아질런트 또는 시마주 시스템 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.0375% TFA를 갖는 100% 물(용매 A) 및 0.01875% TFA를 갖는 0% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 2 분간에 걸쳐서 40% 용매 A 및 60% 용매 B까지 진입하는 구배였다.
방법 C: 실험을 1.2 ml/분 유속에서 엑스티메이트 C18(3 μm), 30 x 2.1 mm 컬럼을 갖는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 아질런트 또는 시마주 시스템 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.0375% TFA를 갖는 100% 물(용매 A) 및 0.01875% TFA를 갖는 0% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 2 분간에 걸쳐서 70% 용매 A 및 30% 용매 B까지 진입하는 구배였다.
방법 D: 실험을 아질런트 ZORBAX SB-C18 100 x 3.0 mm 컬럼 및 0.7 ml/분 유속을 사용하는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 아질런트 MSD 질량 분광계를 갖는 아질런트 1100 HPLC 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.05% TFA를 갖는 98% 물(용매 A) 및 0.05% TFA를 갖는 2% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 25.5 분간에 걸쳐서 2% 용매 A 및 98% 용매 B까지 진입하는 구배였다. 최종 용매 시스템을 추가 2.5 분 동안 지속하였다.
방법 E: 실험을 아질런트 ZORBAX SB-C18 30 x 2.1 mm 컬럼 및 0.4 ml/분 유속을 사용하는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 아질런트 MSD 질량 분광계를 갖는 아질런트 1100 HPLC 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.05% TFA를 갖는 97% 물(용매 A) 및 0.05% TFA를 갖는 3% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 7 분간에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 진입하는 구배였다. 최종 용매 시스템을 추가 1.5 분 동안 지속하였다.
방법 F: 실험을 악퀴티 UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼 및 0.6 ml/분 유속을 사용하는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 워터스 - LCT 프리미어 XE 질량 분광계를 갖는 워터스 악퀴티(Acquity) UHPLC 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.05% TFA를 갖는 98% 물(용매 A) 및 0.05% TFA를 갖는 2% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 2.5 분간에 걸쳐서 2% 용매 A 및 98% 용매 B까지 진입하는 구배였다. 최종 용매 시스템을 추가 0.5 분 동안 지속하였다.
방법 G: 실험을 악퀴티 UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼 및 0.6 ml/분 유속을 사용하는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 워터스 - LCT 프리미어 XE 질량 분광계를 갖는 워터스 악퀴티 UHPLC 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.05% TFA를 갖는 98% 물(용매 A) 및 0.05% TFA를 갖는 2% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 17 분간에 걸쳐서 2% 용매 A 및 98% 용매 B까지 진입하는 구배였다. 최종 용매 시스템을 추가 1.5 분 동안 지속하였다.
방법 H: 실험을 악퀴티 UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mM 컬럼 및 0.6 ml/분 유속을 사용하는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 워터스 - LCT 프리미어 XE 질량 분광계를 갖는 워터스 악퀴티 UHPLC 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.05% TFA를 갖는 98% 물(용매 A) 및 0.05% TFA를 갖는 2% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 7.5 분간에 걸쳐서 2% 용매 A 및 98% 용매 B까지 진입하는 구배였다. 최종 용매 시스템을 추가 1.0 분 동안 지속하였다.
방법 I: 실험을 1.2 ml/분 유속에서 엑스티메이트 C18(3 μm), 30 x 2.1 mm 컬럼을 갖는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 아질런트 또는 시마주 시스템 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.0375% TFA를 갖는 70% 물(용매 A) 및 0.01875% TFA를 갖는 30% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 2 분간에 걸쳐서 10% 용매 A 및 90% 용매 B까지 진입하는 구배였다.
방법 J: 실험을 1.2 ml/분 유속에서 엑스티메이트 C18(3 μm), 30 x 2.1 mm 컬럼을 갖는 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 아질런트 또는 시마주 시스템 상에서 수행하였다. 용매 시스템은 0.0375% TFA를 갖는 90% 물(용매 A) 및 0.01875% TFA를 갖는 10% 아세토니트릴(용매 B)을 갖고 출발하여, 7 분간에 걸쳐서 20% 용매 A 및 80% 용매 B까지 진입하는 구배였다.
시약, 반응 조건 또는 사용된 장치를 기재하기 위해 사용된 모든 약어는 유기 화학 학술지(미국 화학 사회 학술지)에 매년 게재되는 "표준 약어 및 약자의 목록"에 나타낸 정의와 일치한다. 본 발명의 별개의 화합물의 화학 명칭은 구조 명칭 특징 켐바이오드라우(ChemBioDraw) 버전 11.0을 사용하여 수득하거나 아셀리스 파이프라인 파일롯트 IUPAC 화합물 명칭 프로그램으로부터 수득하였다.
생물학 실시예
c-Abl 키나아제 활성을 억제하는 능력에 대하여 본 발명의 화합물을 시험하였다.
a. 생체외 효소 분석
하기 과정을 사용하여, 약 Km app에서 ATP의 존재하에 5-FAM-EAIYAHPFAKKK-CONH2(칼리퍼 라이프사이언시스(Caliper LifeSciences), 카탈로그 번호 760346) 펩티드 기질의 c-Abl 효소의 인산화를 억제하기 위한 능력에 대하여 본 발명의 화합물의 다양한 농도를 사정하였다. 인산화된 생성물은 생성물 및 기질이 전기영동적으로 분리될 경우 칼리퍼 이동상 검출 방법을 사용하여 검출된다.
Figure pct00083
2x ATP: 2개의 플레이트에 대하여 30 ml의 16μM ATP(최종 = 8μM)를 제조한다. ATP/화합물 플레이트에 50 μl/웰에 분배하는 멀티 트롭을 사용한다.
2x 효소 + 2x 기질: 2개의 플레이트에 대하여 1x 반응 완충액 중 0.3 nM 효소(최종 = 0.15nM) 및 2 μM 기질(최종 = 1 μM)에서 9 ml를 제조한다.
화합물 희석:
DMSO 중 화합물의 3 배 연속 희석을 수행한다. 화합물 희석 프로토콜에 사용된 부피를 포함한다.
화합물 플레이트의 각 웰의 1 μl를 ATP/화합물 플레이트에 옮긴다.
키나아제 반응:
화합물 희석을 진행하는 동안, 2x 효소 + 2x 기질 저장을 제조한다.
10 μl/웰 2x 효소 + 2x 기질을 반응 플레이트에 첨가한다.
ATP/화합물 플레이트로부터 반응 플레이트로 10 μl를 옮긴다.
실온에서 30 분 배양한다.
10 μL/웰 0.25 mM EDTA를 첨가하여 반응을 멈춘다.
검출:
각각의 웰에서 기질 및 생성물의 양을 측정한다.
실시예를 상기 c-Abl 키나아제 억제 분석으로 시험하여 약 0.0000001 μM 내지 약 5 μM의 Ki를 갖는 것을 발견하였다. 화학식 I의 특정 화합물이 약 0.0000001 μM 내지 약 1 μM의 Ki를 갖는 것을 발견하였다. 화학식 I의 특정 화합물이 약 0.0000001 μM 내지 약 0.5 μM의 Ki를 갖는 것을 발견하였다. 화학식 I의 특정 화합물이 약 0.0000001 μM 내지 약 0.01 μM의 Ki를 갖는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 상기한 표 1a 및 표 1b에 나타낸 순서에 따라, 본 발명의 상기 화합물의 c-Abl 활성 수준이 각각 하기 표 2a 및 표 2b에 나타낸 활성 수준에 상응한다.
[표 2a]
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
[표 2b]
Figure pct00089
b. K-562 세포 증식 분석
K-562 세포는 Bcr-Abl 융합 단백질의 발현을 통해 증식하는 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 세포주이고, 상기 세포주는 상기 화합물의 존재하에 세포의 증식을 모니터링하여 Abl 소 분자 억제제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 평가하기에 유용하다.
이 분석은 ATP의 정량화에 의해 배양 중 생존 세포의 수를 측정한다. 프로메가의 셀역가-글로(CellTiter-Glo: 등록상표) 발광 세포 생존력 분석(CTG)은 상기 측정을 위해 사용된 시약이다. 균일하게 분석하였다. CTG 시약의 첨가는 세포 용해 및 루시퍼라아제 반응을 통한 발광 신호의 생성을 야기한다. 발광 신호는 존재하는 ATP의 양에 비례한다. 세포 분열에 간섭하고/하거나 세포 크기에 영향을 갖는 화합물에 대하여, 판독은 세포 수/생존력에 반드시 비례하지는 않는다.
세포의 ATP 검출과 관련된 세포수에 의해 K-562 세포 생장을 억제하는데 요구되는 화합물의 효과적인 농도(EC50)를 측정하기 위해 본 발명의 화합물을 시험하였다.
최종 분석 조건:
Figure pct00090
재료:
Figure pct00091
과정:
세포 플레이팅:
- 384 웰 세포 플레이트에 세포 플레이팅 배지(20 μl) 중 5000 세포/웰로 세포를 시딩한다.
화합물 희석:
- 저장 화합물 플레이트에 컬럼 1 내지 2, 4 내지 12, 14 내지 24에 DMSO(40 μl)를 첨가한다.
- 중복 다운 로(down row), 즉 A/B, C/D로 컬럼 3 및 13에 1 mM 시험 화합물(60 μl)을 첨가한다.
- 10개의 화합물 농도, 즉 12 μl 내지 24 μl를 가로지르는 3 배 희석을 위해 3 내지 12 및 13 내지 22의 플레이트를 가로질러 화합물을 순차적으로 희석한다.
- 컬럼 24에 대조군 화합물(30 μl)을 첨가한다.
웰 A 내지 H는 세포정지제, 예를 들어 아피도콜린, 노코도졸, 탁솔을 포함한다.
웰 I 내지 P는 세포독성제, 예를 들어 스타우로스포린, 디지토닌을 포함한다.
- 중간체 화합물 플레이트에 분석 배지(99 μl)를 첨가한다.
- 100 배 희석을 위해 중간체 화합물 플레이트에 저장 화합물 플레이트(1 μl)를 옮긴다.
세포 분석:
- 2배 희석을 위해 중간체 화합물 플레이트(20 μl)를 옮긴다.
- 4 일 동안 가습된 CO2 배양기에서 배양한다.
세포역가-글로 분석:
- 환원된 세포 역가-글로 시약(40 μl)을 첨가한다.
- 20 내지 30 분 동안 실온에서 배양한다.
- 플레이트 판독기에서 발광을 판독한다.
시간 추가에 대한 요약:
0a 일: 웰당 5000 세포로 20 μl를 시딩한다.
0b 일: DMSO 중에 화합물을 순차적으로 희석한다.
0c 일: 중간체 화합물 플레이트를 생성한다.
0d 일: 세포에 20 μl의 cmpd/분석 배지를 옮긴다.
2 내지 4 일: 가습된 CO2 배양기에서 배양한다.
4a 일: 세포 역가-글로 용액(40 μl)을 첨가한다.
4b 일: CTG 반응을 배양한다.
4c 일: 발광을 판독한다.
c. HL -60 세포 증식 분석
HL-60 세포는 K-562 증식 분석을 위한 대조군으로 제공하는 필라델피아 염색체 음성(Ph-) 세포주이다. 상기 활성이 표적을 벗어나는 활성으로 인하지 않으면 Abl 키나아제의 억제에 의한 이의 활성을 행사하는 화합물을 HL-60 세포의 증식을 억제하지 않아야 한다.
이 분석은 ATP의 정량화에 의해 배양 중 생존 세포의 수를 측정하였다. 프로메가의 셀역가-글로(등록상표) 발광 세포 생존력 분석(CTG)은 상기 측정을 위해 사용된 시약이다. 균일하게 분석하였다. CTG 시약의 첨가는 세포 용해 및 루시퍼라아제 반응을 통해 발광 신호의 생성을 야기한다. 발광 신호는 존재하는 ATP의 양에 비례한다. 세포 분열에 간섭하고/하거나 세포 크기에 영향을 갖는 화합물에 대하여, 판독은 세포 수/생존력에 반드시 비례하지는 않는다.
세포의 ATP 검출과 관련된 세포수에 의해 HL-60 세포 생장을 억제하는데 요구되는 화합물의 효과적인 농도(EC50)를 측정하기 위해 본 발명의 화합물을 시험하였다.
최종 분석 상태:
Figure pct00092
재료:
Figure pct00093
과정:
세포 플레이팅:
- 384 웰 세포 플레이트에 세포 플레이팅 배지(20 μl) 중 20000 세포/웰로 세포를 시딩한다.
화합물 희석:
- 저장 화합물 플레이트에 컬럼 1 내지 2, 4 내지 12, 14 내지 24에 DMSO(40 μl)를 첨가한다.
- 중복 다운 로(down row), 즉 A/B, C/D로 컬럼 3 및 13에 1 mM 시험 화합물(60 μl)을 첨가한다.
- 10개의 화합물 농도, 즉 12 μl 내지 24 μl를 가로지르는 3 배 희석을 위해 3 내지 12 및 13 내지 22의 플레이트를 가로질러 화합물을 순차적으로 희석한다.
- 컬럼 24에 대조군 화합물(30 μl)을 첨가한다.
웰 A 내지 H는 세포정지제, 예를 들어 아피도콜린, 노코도졸, 탁솔을 포함한다.
웰 I 내지 P는 세포독성제, 예를 들어 스타우로스포린, 디지토닌을 포함한다.
- 중간체 화합물 플레이트에 분석 배지(99 μl)를 첨가한다.
- 100 배 희석을 위해 중간체 화합물 플레이트에 저장 화합물 플레이트(1 μl)를 옮긴다.
세포 분석:
- 2배 희석을 위해 중간체 화합물 플레이트(20 μl)를 옮긴다.
- 4 일 동안 가습된 CO2 배양기에서 배양한다.
세포역가-글로 분석:
- 환원된 세포 역가-글로 시약(40 μl)을 첨가한다(생성물 삽입을 참조).
- 20 내지 30 분 동안 실온에서 배양한다.
- 플레이트 판독기에서 발광을 판독한다.
시간 추가에 대한 요약:
0a 일: 웰 당 20000개 세포(20 μl)를 시딩한다.
0b 일: DMSO 중에 화합물을 순차적으로 희석한다.
0c 일: 중간체 화합물 플레이트를 생성한다.
0d 일: 세포에 20 μl의 cmpd/분석 배지를 옮긴다.
2 내지 4 일: 가습된 CO2 배양기에서 배양한다.
4a 일: 세포 역가-글로 용액(40 μl)을 첨가한다.
4b 일: CTG 반응을 배양한다.
4c 일: 발광을 판독한다.
제조 실시예
실시예 1: 3- 브로모 -1- 메틸피리딘 -4(1H)-온
Figure pct00094
N,N-다이메틸포름아미드(10 ml, 100 mmol) 중 3-브로모-4-피리디놀(308.2 mg, 1.771 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(371.0 mg, 2.684 mmol) 및 메틸 요오다이드(133 μl, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)를 통해 정제하여 3-브로모-1-메틸피리딘-4(1H)-온(269.9 mg, 81%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 188.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.21(d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65(s, 3H).
실시예 2: 5- 브로모 -4- 메틸피리미딘
Figure pct00095
테트라하이드로푸란(10 ml, 200 mmol) 중 2-아미노-5-브로모-4-메틸피리미딘(0.5102 g, 2.713 mmol)의 용액에 t-부틸 니트라이트(1.50 ml, 11.4 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 60 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발하고, 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)을 통해 정제하여 5-브로모-4-메틸피리미딘(110.5 mg, 24%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 173.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(s, 1H), 8.90(s, 1H), 2.57(s, 3H).
실시예 3: 5- 브로모 -4- 메틸피리딘 -3-일 아세테이트
Figure pct00096
보론 트라이플루오라이드 에터레이트(0.35 ml, 2.8 mmol)를 함유하는 플라스크에 -15 ℃에서 1,2-다이메톡시에탄(2.0 ml, 19 mmol) 5-브로모-4-메틸피리딘-3-아민(249.0 mg, 1.331 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, t-부틸 니트라이트(0.20 ml, 1.7 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 펜탄(3 ml)을 첨가하고, 고체 물질을 진공 여과로 수집하였다. 고체 물질을 무수 아세트산(2.0 ml, 21 mmol) 중에 용해하고 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 잔사를 2 M의 수성 Na2CO3 중에 현탁하고 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 5-브로모-4-메틸피리딘-3-일 아세테이트(117.7 mg, 38%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 230.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61(s, 1H), 8.35(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.23(s, 3H).
실시예 4: 메틸 5- 브로모 -4- 메틸니코틴에이트
Figure pct00097
메틸렌 클로라이드(3.0 ml, 47 mmol) 및 메탄올(3.0 ml, 74 mmol) 중 5-브로모-4-메틸니코틴산(223.4 mg, 1.034 mmol)의 용액에 에터(0.70 ml) 중 2.0 M의 트라이메틸실릴다이아조메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에터(0.50 ml) 중 2.0 M의 트라이메틸실릴다이아조메탄을 첨가하였다. 추가 2 시간 후, 조질 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 메틸 5-브로모-4-메틸니코틴에이트(237.2 mg, 100%)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 230.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86(s, 1H), 8.82(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.58(s, 3H).
실시예 5: N-(5- 브로모 -4- 메틸피리딘 -3-일) 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카복스아미드
Figure pct00098
테트라하이드로푸란(4.0 ml, 49 mmol) 중 5-브로모-4-메틸피리딘-3-아민(128.9 mg, 0.6892 mmol)의 용액에 0 ℃에서 톨루엔(0.55 ml) 중 1.4 M의 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(92.00 g, 638.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 N-(5-브로모-4-메틸피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드(53.5 mg, 26%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 299.2.
실시예 6: 3- 플루오로 -2- 메틸 -5-( 트라이부틸스타닐 )피리딘
Figure pct00099
2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(0.30 ml, 1.8 mmol) 및 테트라하이드로푸란(10 ml)의 혼합물에 -78 ℃에서 헥산(0.80 ml) 중 2.5 M의 n-부틸리튬을 적가하였다. 이어서, 반응 용기를 0 ℃의 빙욕에 방치하고, 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용기를 -78 ℃로 냉각하고, 3-플루오로-5-트라이부틸스타닐피리딘(504.7 mg, 1.307 mmol)을 테트라하이드로푸란(2 ml) 중에 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 90 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(0.15 ml, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 추가 30 분 후, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(2 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-플루오로-2-메틸-5-(트라이부틸스타닐)피리딘(381.8 mg, 50% 순수, 37% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 402.2.
실시예 7: 5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3-아민
Figure pct00100
단계 1: 3-브로모-2-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00101
THF(30 ml) 중 다이에틸 말론에이트(2.2 ml, 14.5 mmol)의 냉용액에 NaH(0.58 g, 미네랄 오일 중 60%)를 5 분간에 걸쳐서 첨가하였다. 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(3.13 g, 13.15 mmol)을 15 분간에 걸쳐서 4 부분에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, THF를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 115 ℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, H2SO4(6.0 M, 17 ml)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고, 물 중 KOH 용액(25%)을 pH가 7.0이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 유지하였다. 조질 생성물을 여과로 수집하고 냉수로 세척하였다. 다이클로로메탄(100 ml)을 고체에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 30 ml까지 농축하였다. 석유 에터(60 ml)를 첨가하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 적색 고체로서 생성물(2.3 g, 73%)을 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00102
EtOH(20 ml) 중 3-브로모-2-메틸-5-니트로피리딘(2.3 g, 10.5 mmol)의 용액에 물(40 ml), NH4Cl(2.25 g, 42 mmol) 및 철 분말(2.94 g, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 이를 CH2Cl2(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하여 회백색 고체(1.52 g, 77%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.840, M+H+ = 186.7, 방법 = B. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.53(3, 3H).
실시예 8: 2,2- 다이플루오로 -N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00103
단계 1: 5-브로모-2-요오도벤조니트릴
Figure pct00104
2-아미노-5-브로모벤조니트릴(100 g, 0.5 mol)을 1 시간 동안 무수 아세토니트릴(600 ml) 중 t-부틸 니트라이트(117 ml, 0.75 mol) 및 요오드(250 g, 1.1 mol)에 질소하에 30 ℃ 내지 35 ℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 60 분 동안 23 ℃에서 교반을 계속하였다. 이어서, 포화된 수성 Na2SO3(2 L)을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하여 5-브로모-2-요오도벤조니트릴(100 g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H).
단계 2: (5-브로모-2-요오도페닐)메탄아민
Figure pct00105
테트라하이드로푸란(140 ml) 중 5-브로모-2-요오도벤조니트릴(9.21 g, 0.03 mol)의 용액에 0 ℃에서 BH3-THF(66 ml, 66 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1 M 용액)를 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 밤새도록 환류 가열하였다. (pH를 2 내지 3으로 조정하도록) 10 % 수성 HCl을 첨가하고 20 분 동안 교반한 후, 혼합물을 pH 10 초과까지 10 M 수성 KOH로 염기화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 조질 (5-브로모-2-요오도페닐)메탄아민(6.2 g)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 311.7; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H).
단계 3: 3-아미노-7-브로모이소퀴놀린-4-카보니트릴
Figure pct00106
N,N-다이메틸포름아미드(500 ml) 중 (5-브로모-2-요오도페닐)메탄아민(40 g, 0.129 mol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(33.3 g, 0.257 mol), 말로노니트릴(16.9 g, 0.257 mol) 및 CuBr(36.9 g, 0.257 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 에터 및 10% NH3(1 L, 1:1)을 첨가하고 실온에서 밤새 공기 중에 교반하였다. 혼합물을 분리하고 잔사를 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 여과하고, 증발하여 3-아미노-7-브로모이소퀴놀린-4-카보니트릴(20 g, 62%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 247.7; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03(s, 1H), 8.23(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.56(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42(s, 2H).
단계 4: 7-브로모-이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00107
냉수욕 중에 냉각하면서 물(100 ml) 중 3-아미노-7-브로모이소퀴놀린-4-카보니트릴(25 g, 101 mmol)의 교반된 용액에 H2SO4(100 ml)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고 115 ℃로 3 일 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 0 ℃로 냉각하였다. 10 M 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 12 초과로 조정하였다. 생성된 고체 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 7-브로모-이소퀴놀린-3-아민(4.2 g, 19%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 222.8; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H), 8.00(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.48(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.06(s, 1H).
단계 5: 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00108
MeCN/H2O(10:1, 150 ml) 중 7-브로모이소퀴놀린-3-아민(15.0 g, 67.4 mmol), 5-플루오로-2-메틸페닐보론산(12.4 g, 81.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.76 g, 3.38 mmol) 및 Cs2CO3(26.4 g, 81.0 mmol)을 120 ℃에서 6 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 농축하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(13.5 g, 79.4%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.869, M+H+ = 252.8, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30(m, 1H), 7.11 -7.07(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.00(s, 2H), 2.22(s, 3H).
단계 6: 2,2-다이플루오로-N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00109
N,N-다이메틸포름아미드(2 ml, 20 mmol) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(103.2 mg, 0.4090 mmol), 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산(79.6 mg, 0.652 mmol) 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(326.5 mg, 0.6298 mmol)의 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.25 ml, 1.4 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(6.7 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 이를 2 회분의 물로 세척하고, 염수 및 MgSO4로 건조하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 2,2-다이플루오로-N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(106.4 mg, 73%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.701, M+H = 357.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.18(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.07(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 2.07(s, 2H).
실시예 9: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일)-2- 페닐사이클로프 로판카복스아미드(트랜스 입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00110
메틸렌 클로라이드(2.0 ml, 31 mmol) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(50.5 mg, 0.200 mmol)의 혼합물에 피리딘(0.04 ml, 0.5 mmol) 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카본일 클로라이드(35.0 μl, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복스아미드(트랜스 입체이성질체의 혼합물)(29.1 mg, 37%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 6.288, M+H = 397.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.12(m, 5H), 2.47 - 2.40(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.60 - 1.48(m, 1H), 1.39(dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H).
실시예 10: N-(7-(2- 메틸티아졸 -4-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00111
단계 1: N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00112
피리딘(150 ml) 중 7-브로모이소퀴놀린-3-아민(20 g, 0.09 mol)의 냉용액(0 ℃ 미만)에 사이클로프로판카본일 클로라이드(11.2 g, 0.108 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(500 ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 목적 생성물(21 g, 80.4%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.009, M+H+ = 290.7, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.02 - 2.10(m, 1H), 0.84 - 0.79(m, 4H).
단계 2: N-(7-(2-메틸티아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00113
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(101 mg, 0.347 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸(0.10 g, 0.44 mmol), 탄산 칼륨(147.9 mg, 1.070 mmol) 및 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(24.3 mg, 0.0343 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(3 ml, 60 mmol) 및 물(0.3 ml, 20 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 90 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3으로 1 회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(2-메틸티아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(22.7 mg, 21%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.328, M+H = 310.0, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.24(dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.90(d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 2.08(ddd, J = 12.2, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 0.85(dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 4H).
실시예 11: N-(이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00114
7-브로모-이소퀴놀린-3-아민 대신에 시판중인 이소퀴놀린-3-아민을 사용하여, N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드의 합성에 대하여 기재된 바와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.537, M+H = 213.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.04(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.06(d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.77(m, 4H).
실시예 12: N-(7-(5-아미노-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00115
단계 1: N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00116
1,4-다이옥산(40 ml, 600 mmol) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1.506 g, 5.173 mmol)의 용액에 비스피나콜 에스터 보로네이트(1.619 g, 6.376 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(212.2 mg, 0.2598 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.031 g, 10.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 건조하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(80 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 10 내지 40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(2.1341 g, 80% 순수, 98% 수율)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 339.3; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.43(중첩 s 및 s, 2H), 7.85(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.08(m, 1H), 1.34(s, 12H), 0.91 - 0.77(m, 4H).
단계 2: N-(7-(5-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00117
N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(119.4 mg, 0.3530 mmol), 5-브로모-4-메틸피리딘-3-아민(83.7 mg, 0.448 mmol), 탄산 세슘(286.6 mg, 0.8796 mmol) 및 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(19.2 mg, 0.0271 mmol)의 혼합물에 1,4-다이옥산(4 ml, 50 mmol) 및 물(0.4 ml, 20 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밀폐된 바이알에서 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨에 붓고, 다이클로로메탄으로 4 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 15% MeOH)를 통해 정제한 후 역상 HPLC로 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(5-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(41.3 mg, 37%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 2.42, M+H = 319.2, 방법 = H; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.98(s, 2H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68 - 7.57(m, 1H), 5.22(s, 2H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 2.01(s, 3H), 0.85(dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 4H).
실시예 13: 7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-N-(6- 메톡시피리딘 -2-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00118
7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(151.4 mg, 0.6001 mmol) 및 2-브로모-6-메톡시피리딘(110.0 μl, 0.8951 mmol)에 1,4-다이옥산(4.0 ml, 51 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반하면서 질소 가스를 이 혼합물을 통해 발포한 후, 팔라듐(II) 아세테이트(14.5 mg, 0.0646 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(57.1 mg, 0.0987 mmol) 및 탄산 세슘(397.6 mg, 1.220 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 100 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 80% 순수 물질로서 표제 화합물(227.4 mg)을 수득하였다. 이 물질(52.4 mg)을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이소퀴놀린-3-아민(17.9 mg)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.057, M+H = 360.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38(q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.15(t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 2.26(s, 3H).
실시예 14: 6-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3- 일아미노 )피리딘-2(1H)-온
Figure pct00119
아세트산(3 ml, 50 mmol) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이소퀴놀린-3-아민(80% 순수, 175 mg, 0.390 mmol)의 용액에 수소 브로마이드(2 ml, 20 mmol)(아세트산 중 48%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 질소하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄 중에 용해하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)를 통해 정제한 후 역상 HPLC로 정제하고 냉동건조하여 6-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온(4.3 mg, 3.2%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.219, M+H = 346.0, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85(광범위 s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.29(m, 2H), 7.16(t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.93(m, 2H), 2.27(s, 3H).
실시예 15: (R)-N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸페닐 ) 테트라하이드로푸란 -2- 카복스아미드
Figure pct00120
단계 1: N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00121
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1.053 g, 3.617 mmol), 5-아미노-2-메틸페닐보론산 피나콜 에스터(1.2607 g, 5.4081 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(0.1311 g, 0.1852 mmol) 및 탄산 칼륨(1.385 g, 10.02 mmol)의 혼합물에 1,4-다이옥산(20 ml, 200 mmol) 및 물(2 ml, 100 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3에 붓고 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1.3653 g, 119%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 318.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.87(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.49(m, 2H), 4.93(s, 2H), 2.14 - 2.02(m, 4H), 0.85(dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 4H).
단계 2: (R)-N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)테트라하이드로푸란-2-카복스아미드
Figure pct00122
N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(62.4 mg, 0.167 mmol), (R)-(+)-테트라하이드로-2-푸론산(21.0 μl, 0.217 mmol), (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(118.4 mg, 0.2284 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(4.083 mg, 0.03342 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(88 μl, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹궜다. 이어서, 여액을 농축하고 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 (R)-N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)테트라하이드로푸란-2-카복스아미드(45.0 mg, 65%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.594, M+H = 416.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89(s, 1H), 9.64(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 2H), 7.64(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38(dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.98(dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.82(dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.22 - 2.14(m, 1H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 1.98(td, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.86(p, J = 6.9 Hz, 2H), 0.95 - 0.77(m, 4H).
실시예 16: N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸페닐 )-1- 메틸 -1H-피라졸-4- 카복스아미드
Figure pct00123
메틸렌 클로라이드(2.0 ml, 31 mmol) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(53.8 mg, 0.144 mmol)의 용액에 피리딘(0.10 ml, 1.2 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카본일 클로라이드(27.7 mg, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml)에 붓고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미드(37.1 mg, 61%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.307, M+H = 426.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89(s, 1H), 9.80(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.01(d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.93(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 3H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.19 - 1.98(m, 1H), 0.85(m, 4H).
실시예 17: N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸페닐 ) 모폴린 -4- 카복스아미드
Figure pct00124
단계 1: 4-니트로페닐 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐카바메이트
Figure pct00125
1,2-다이클로로에탄(6.0 ml, 76 mmol) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(196.8 mg, 0.6201 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.15 ml, 1.8 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포름에이트(0.1406 g, 0.6975 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 피리딘(0.15 ml, 1.8 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포름에이트(131.9 mg, 0.6544 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발하고 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 4-니트로페닐 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐카바메이트(114.8 mg, 38%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 483.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.10(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 7.87(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54(d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.02(m, 4H), 0.85(m, 4H).
단계 2: N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)모폴린-4-카복스아미드
Figure pct00126
테트라하이드로푸란(1.5 ml, 18 mmol) 중 4-니트로페닐 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐카바메이트(55.5 mg, 0.115 mmol)의 용액에 모폴린(0.0500 ml, 0.573 mmol) 및 트라이에틸아민(0.0500 ml, 0.359 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)모폴린-4-카복스아미드(33.4 mg, 67%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.234, M+H = 431.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.90(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.53(m, 4H), 3.47 - 3.37(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.15 - 2.00(m, 1H), 0.98 - 0.67(m, 4H).
실시예 18: N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸페닐 )-2-( 하이드록시메틸 ) 모폴린 -4- 카복스아미드
Figure pct00127
메틸렌 클로라이드(4.0 ml, 62 mmol) 중 트라이포스겐(22.7 mg, 0.0765 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.20 ml, 1.1 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(2.0 ml, 31 mmol) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(59.9 mg, 0.189 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.10 ml, 0.57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 모폴린-2-일메탄올(37.5 mg, 0.320 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반한 후, 실리카를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-2-(하이드록시메틸)모폴린-4-카복스아미드(34.6 mg, 40%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.964, M+H = 461.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.37(m, 2H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.97 - 3.81(m, 3H), 2.90(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64(dd, J = 12.9, 10.0 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.11 - 2.03(m, 1H), 0.86(m, 4H).
실시예 19: N-(7-(5-( 에틸설폰아미도 )-2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00128
메틸렌 클로라이드(2.0 ml, 31 mmol) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(56.2 mg, 0.177 mmol)의 용액에 피리딘(0.20 ml, 2.5 mmol) 및 에탄설폰일 클로라이드(23.0 μl, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(5-(에틸설폰아미도)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(39.5 mg, 54%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.534, M+H = 410.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90(s, 1H), 9.73(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.10(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.12 - 2.04(m, 1H), 1.21(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84(m, 4H).
실시예 20: 3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸 -N-(1-메 틸사이클로부 틸) 벤즈아미드
Figure pct00129
단계 1: 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤조산
Figure pct00130
1,4-다이옥산(5.0 ml, 64 mmol) 및 물(0.5 ml, 30 mmol) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(0.3305 g, 1.135 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산(0.3782 g, 1.443 mmol), 탄산 칼륨(0.3196 g, 2.312 mmol) 및 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(81.9 mg, 0.116 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10% 수성 시트르산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발하에 부피를 줄이고, 생성물을 백색 침전물로서 여과를 통해 수집하고 진공에서 건조하여 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤조산(365.5 mg, 91%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 347.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.83(m, 2H), 7.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.14 - 2.02(m, 1H), 0.85(m, 4H).
단계 2: 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-N-(1-메틸사이클로부틸)벤즈아미드
Figure pct00131
3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤조산(41.0 mg, 0.118 mmol), 1-메틸사이클로부틸아민(22.5 mg, 0.264 mmol), (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(81.1 mg, 0.156 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(64 μl, 0.37 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(2.89 mg, 0.0237 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물 및 염수로 세척하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-N-(1-메틸사이클로부틸)벤즈아미드(23.3 mg, 78%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.083, M+H = 414.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.29(m, 5H), 2.13 - 2.04(m, 1H), 2.03 - 1.92(m, 2H), 1.86 - 1.75(m, 2H), 1.47(s, 3H), 0.91 - 0.80(m, 4H).
실시예 21: N-(7-(피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00132
1,4-다이옥산(1.5 ml, 19 mmol) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(66.6 mg, 0.229 mmol) 및 피페리딘(46 μl, 0.46 mmol)의 용액을 제조하였다. 질소 가스를 혼합물을 통해 10 분 동안 발포한 후, 팔라듐(II) 아세테이트(6.0 mg, 0.027 mmol), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(15.2 mg, 0.0244 mmol) 및 탄산 세슘(231 mg, 0.709 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(3.8 mg, 6%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.481, M+H = 416.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.67(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.25(d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.20(m, 4H), 2.03(m, 1H), 1.66(d, J = 4.6 Hz, 4H), 1.58(d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.81(m, 4H).
실시예 22: N-(7-(4- 메틸피페라진 -1-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00133
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(131.4 mg, 0.4513 mmol), 1-메틸-피페라진(0.11 ml, 0.99 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(10.4 mg, 0.0463 mmol), XPhos(35.4 mg, 0.0742 mmol) 및 탄산 세슘(462 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸아세트아미드(4 ml)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 ½ 포화된 수성 NaHCO3 사이에 나누었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 10 내지 30% 메탄올)를 통해 정제하여 N-(7-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(57.2 mg, 41%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) =2.744, M+H = 311.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.81(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.67(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.25(m, 4H), 2.69 - 2.58(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.58(m, 1H), 1.18 - 1.08(m, 2H), 0.94 - 0.85(m, 2H).
실시예 23: N-(7- 사이클로헥실이소퀴놀린 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00134
오븐-건조된 플라스크에서 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(6.0 ml, 74 mmol) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(131.8 mg, 0.4527 mmol)의 용액에 DPPPNiCl2(18.2 mg, 0.0336 mmol)를 첨가한 후 에터(0.60 ml) 중 2.0 M의 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 에터(0.60 ml) 중 DPPPNiCl2(21 mg) 및 2.0 M의 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 추가 3.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-사이클로헥실이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(24.8 mg, 19%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) =5.228, M+H = 295.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 2.67(t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.99(m, 1H), 1.93 - 1.79(m, 4H), 1.74(d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.20(m, 5H), 0.82(dq, J = 4.9, 2.9 Hz, 4H).
실시예 24: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00135
단계 1: N-(7-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00136
실시예 12에 대하여 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): M+H = 342.2.
단계 2: N-(7-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00137
1,4-다이옥산(2.0 ml, 26 mmol) 중 N-(7-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(105.4 mg, 0.3084 mmol), 트라이메틸보록신(129.0 μl, 0.9228 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(22.3 mg, 0.0315 mmol) 및 탄산 칼륨(112.5 mg, 0.8140 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 26 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(50.6 mg, 51%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.972, M+H = 322.0, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.52(s, 2H), 8.12(s, 1H), 7.97(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.67(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.08(dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 0.86(dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 4H).
실시예 25: N-(7-(1H-피롤-2-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00138
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(116.6 mg, 0.4005 mmol) 및 칼륨(1-(t-부톡시카본일)-1H-피롤-2-일)트라이플루오로보레이트(215 mg, 0.787 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(3 ml, 60 mmol) 및 물(0.3 ml, 20 mmol)을 첨가하였다. 탄산 칼륨(173.6 mg, 1.256 mmol) 및 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(13.4 mg, 0.0189 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀폐된 바이알에서 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 이를 2 회분의 물로 세척하고, 염수 및 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 1,2-다이클로로에탄(3 ml, 40 mmol) 중에 용해하고 트라이플루오로아세트산(0.30 ml, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 트라이플루오로아세트산(1.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발하고, 다이클로로메탄 중에 용해하고 포화된 수성 NaHCO3으로 1 회 세척하였다. 유기물 부분을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(1H-피롤-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(17.4 mg, 16%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.073, M+H = 278.0, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.17(s, 1H), 2.15 - 1.99(m, 1H), 0.84(m, 4H).
실시예 26: 7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-N-(1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00139
단계 1: 3-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린
Figure pct00140
클로로포름(10 ml, 100 mmol) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(0.5177 g, 2.052 mmol)의 용액에 일염화 구리(0.3159 g, 3.191 mmol) 및 t-부틸 니트라이트(0.50 ml, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 빛으로부터 호일로 차폐된 플라스크에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 수성 Na2CO3 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린(202.6 mg, 36%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 272.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.05(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36(m, 1H), 7.19(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.24(s, 3H).
단계 2: 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00141
1,4-다이옥산(1.5 ml, 19 mmol) 중 3-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린(41 mg, 0.15 mmol), 1-메틸-2,2,2-트라이플루오로에틸아민, 하이드로클로라이드(36.5 mg, 0.244 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-이-프로필-1,1'-바이페닐(8.4 mg, 0.016 mmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)][2-(2-아미노에틸)Ph]Pd(II)(13.7 mg, 0.0172 mmol) 및 탄산 세슘(148 mg, 0.454 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징한 후 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 나트륨-t-부톡사이드(49.2 mg, 0.512 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)이소퀴놀린-3-아민(19.7 mg, 37%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.716, M+H = 349.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 7.01(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 5.11 - 4.91(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.37(d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 27: N-( 사이클로프로필메틸 )-7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00142
N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(61.7 mg, 0.244 mmol)의 용액에 실온에서 무수 나트륨(20.1 mg, 0.502 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 사이클로프로필메틸 브로마이드(24.0 μl, 0.247 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 무수 나트륨(66 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산)을 첨가한 후, 사이클로프로필메틸 브로마이드(30.0 μl)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 N-(사이클로프로필메틸)-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(11.8 mg, 16%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.807, M+H = 307.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.30(m, 1H), 7.17 - 7.06(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.54(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.16(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.12(dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 0.46(d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.26(d, J = 4.3 Hz, 2H).
실시예 28: N-(7-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00143
단계 1: 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00144
트라이플루오로아세트산(40.0 μl, 0.519 mmol)을 다이하이드로피란(2.0 ml, 22 mmol) 중 4-메틸피라졸(0.901 g, 11.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 무수 나트륨(92 mg, 2.3 mmol)으로 급랭하였다. 실온에서 10 분 동안 더 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중에 현탁하고, 실리카의 단 플러그를 통해 통과하고, 다이클로로메탄으로 헹궜다. 여액을 진공에서 증발하여 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(1.5213 g, 83%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 167.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60(s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.29(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.51(m, 1H), 2.00(중첩 s 및 m, 4H), 1.88(dd, J = 27.1, 13.0 Hz, 1H), 1.64(m, 1H), 1.51(m, 2H).
단계 2: 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트라이부틸스타닐)-1H-피라졸
Figure pct00145
테트라하이드로푸란(6 ml, 70 mmol) 중 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(0.258 g, 1.55 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산(0.80 ml) 중 2.5 M의 n-부틸리튬을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 50 분 동안 교반한 후, 트라이부틸주석 클로라이드(0.60 ml, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 유지한 후, 포화된 수성 NH4Cl로 급랭하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 추가 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물 부분을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트라이부틸스타닐)-1H-피라졸(520.6 mg, 74%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 457.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31(s, 1H), 5.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.48(m, 1H), 2.23(dd, J = 20.7, 9.4 Hz, 1H), 2.04(s, 3H), 1.97(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.48(m, 9H), 1.30(dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 6H), 1.20 - 0.97(m, 6H), 0.86(t, J = 7.3 Hz, 9H).
단계 3: N-(7-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00146
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(50.4 mg, 0.173 mmol) 및 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트라이부틸스타닐)-1H-피라졸(76.9 mg, 0.169 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸포름아미드(1.5 ml, 19 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스를 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 발포한 후, 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(11.5 mg, 0.0225 mmol), 구리 (I) 요오다이드(6.1 mg, 0.032 mmol) 및 세슘 플루오리드(53.4 mg, 0.352 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 50 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 N-(7-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(43.0 mg, 67%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 377.2.
단계 4: N-(7-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00147
메탄올(3 ml, 70 mmol) 중 N-(7-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(43 mg, 0.11 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.30 ml) 중 4.0 M의 염화 수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 진공에서 증발하였다. 잔사를 N,N-다이메틸포름아미드(0.5 ml)로 마쇄하고, 생성된 연황색 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공에서 건조하여 N-(7-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드(17.3 mg, 46%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.816, M+H = 293.0, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.06(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 2.31(s, 3H), 2.14 - 2.01(m, 1H), 0.93 - 0.76(m, 4H).
실시예 29: 1-에틸-N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카 복스아미 드
Figure pct00148
N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol) 중 N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카복스아미드(110.6 mg, 0.1936 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.1 ml, 0.574 mmol) 및 요오도에탄(19.0 μl, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, N,N-다이이소프로필에틸아민(0.1 ml) 및 요오도에탄(30 μl, 0.375 mmol)을 첨가하였다. 추가 4 시간 후, 혼합물을 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 1-에틸-N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카복스아미드(31.4 mg, 41%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.370, M+H = 392.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.18(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.53(비용해됨, 2H), 3.08(비용해됨, 2H), 2.83(비용해됨, 3H), 2.25(s, 3H), 2.07(비용해됨, 2H), 1.90(비용해됨, 2H), 1.22(비용해됨, 3H).
실시예 30: N-(7-(피라진-2-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00149
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 1(42.8 mg, 0.147 mmol) 및 1,4-다이옥산(1.5 ml, 19 mmol)의 혼합물에 2-(트라이부틸스타닐)피라진(51.0 μl, 0.162 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(14.0 mg, 0.0121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사에 이용하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 NH4OH로 희석하면서 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(피라진-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(23.4 mg, 55%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.106, M+H = 291.0, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(s, 1H), 9.42(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.45(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.10(s, 1H), 0.94 - 0.74(m, 4H).
실시예 31: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일)-4- 메틸피페라진 -1-카 복스아미 드
Figure pct00150
단계 1: 4-니트로페닐 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일카바메이트
Figure pct00151
1,2-다이클로로에탄(10 ml, 100 mmol) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(0.5145 g, 2.039 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(0.35 ml, 2.5 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포름에이트(0.452 g, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 피리딘(0.50 ml, 6.2 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포름에이트(0.452 g, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 추가 2 시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 4-니트로페닐 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일카바메이트(1.069 g)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 수행하였다. LCMS(ESI): M+H = 불량한 이온화.
단계 2: N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)-4-메틸피페라진-1-카복스아미드
Figure pct00152
4-니트로페닐 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일카바메이트(0.156 g, 0.374 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol) 중에 용해하고 1-메틸-피페라진(0.20 ml, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 2% 트라이에틸아민을 갖는 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제한 후 역상 HPLC로 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)-4-메틸피페라진-1-카복스아미드(5.4 mg, 4%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.017, M+H = 379.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.88(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.16(t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.52(s, 4H), 2.33(s, 4H), 2.25(s, 3H), 2.21(s, 3H).
실시예 32: N-(7-(2- 메틸프로프 -1-엔일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00153
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(121.6 mg, 0.4177 mmol), 2-메틸-1-프로페닐보론산 피나콜 에스터(129 μl, 0.629 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(15.9 mg, 0.0224 mmol) 및 탄산 칼륨(150.5 mg, 1.089 mmol)의 혼합물에 1,4-다이옥산(2 ml, 20 mmol) 및 물(0.2 ml, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 이를 2 회분의 물로 세척하고, 염수 및 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 조질 생성물(144.5 mg)을 수득하였다. 이 조질 물질(44 mg)을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(2-메틸프로프-1-엔일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(28.2 mg)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.919, M+H = 267.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 2.12 - 1.99(m, 1H), 1.93(d, J = 7.7 Hz, 6H), 0.83(m, 4H).
실시예 33: N-(7- 이소부틸이소퀴놀린 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00154
에틸 아세테이트(10.0 ml, 102 mmol) 중 N-(7-(2-메틸프로프-1-엔일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(100.0 mg, 0.2891 mmol)의 용액에 팔라듐(30.6 mg, 0.0288 mmol)(탄소상 10 중량%)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징한 후 수소로 퍼징하고, 실온에서 수소 풍선하에 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올(5.0 ml, 86 mmol) 및 팔라듐(41.9 mg, 0.0394 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 19 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-이소부틸이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(54.4 mg, 70%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.079, M+H = 269.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.86 - 7.70(m, 2H), 7.54(dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 2.62(d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.01(m, 1H), 1.94(dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 - 0.75(m, 4H).
실시예 34: N-(7-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00155
단계 1: 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘
Figure pct00156
오븐-건조된 플라스크에서, 테트라하이드로푸란(30 ml, 400 mmol) 중 테트라하이드로푸란(6.0 ml)의 2.0 M의 리튬 다이이소프로필아미드의 용액에 -78 ℃에서 2-클로로-3-플루오로피리딘(1.000 ml, 10.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오드(3.899 g, 15.36 mmol)를 용액으로서 테트라하이드로푸란(5 ml) 중에 첨가하고, 반응물을 78 ℃에서 추가 2.5 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 급랭하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 순차적으로 10% 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(2.7279g, 100%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 258.0; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.59(m, 1H).
단계 2: 2-클로로-3-플루오로-5-요오도-4-메틸피리딘
Figure pct00157
테트라하이드로푸란(20 ml, 200 mmol) 중 테트라하이드로푸란(5.5 ml)의 2.0 M 리튬 다이이소프로필아미드의 용액에 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(8 ml) 중 용액으로서 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(2.589 g, 10.06 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.70 ml, 11 mmol)를 첨가하였다. 추가 1 시간 후, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 급랭하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(80 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 2-클로로-3-플루오로-5-요오도-4-메틸피리딘(2.212 g, 57%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 272.0; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 2.44(d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 3: N-(7-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00158
실시예 12에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): M+H = 356.2.
단계 4: N-(7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00159
에탄올(10 ml, 200 mmol) 중 N-(7-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(180.0 mg, 0.5059 mmol)의 용액에 중탄산 나트륨(95.2 mg, 1.13 mmol) 및 팔라듐(60.1 mg, 0.0565 mmol)(탄소상 10중량%)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징한 후 수소로 퍼징한 후, 수소 풍선하에 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(77.3 mg, 48%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.130, M+H = 322.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 2.26(d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.15 - 2.03(m, 1H), 0.94 - 0.75(m, 4H).
실시예 35: (2-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3- 일아미노 )-6- 메틸피리딘 -4-일)메탄올
Figure pct00160
테트라하이드로푸란(5.0 ml, 62 mmol) 중 메틸 2-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일아미노)-6-메틸이소니코틴에이트(메틸 2-브로모-6-메틸이스-오니코틴에이트를 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조됨)(55.0 mg, 0.137 mmol)의 용액에 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(0.20 ml) 중 1.0 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 물(8 μl), 15% 수성 NaOH(8 μl), 물(23 μl)의 순서로 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 실온에서 10 분 동안 교반한 후, MgSO4 상에서 건조하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 진공에서 증발하고 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 (2-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일아미노)-6-메틸피리딘-4-일)메탄올(20.8 mg, 41%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.542, M+H = 374.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.82(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29(m, 1H), 7.22 - 7.06(m, 3H), 6.68(s, 1H), 5.29(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46(d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.27(s, 3H).
실시예 36: 2-(2-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3- 일아미노 )-6- 메틸피리딘 -4-일)프로판-2-올
Figure pct00161
테트라하이드로푸란(5.0 ml, 62 mmol) 중 메틸 2-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일아미노)-6-메틸이소니코틴에이트(메틸 2-브로모-6-메틸이스-오니코틴에이트를 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조됨)(67.2 mg, 0.167 mmol)의 용액에 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(0.20 ml) 중 3.0 M의 메틸마그네슘 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 유지한 후 실온으로 가온하였다. 추가 30 분 후, 테트라하이드로푸란(0.20 ml) 중 3.0 M의 메틸마그네슘 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화된 중탄산 나트륨으로 급랭하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 2-(2-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일아미노)-6-메틸피리딘-4-일)프로판-2-올(36.8 mg, 55%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.722, M+H = 402.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.82(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.31(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.15(t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 5.08(s, 1H), 2.48(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.41(s, 6H).
실시예 37: (2-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3- 일아미노 )피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00162
단계 1: 7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00163
7-브로모이소퀴놀린-3-아민(253.2 mg, 1.135 mmol), 4-메틸피리딘-3-보론산(188.8 mg, 1.379 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(81.0 mg, 0.114 mmol) 및 탄산 세슘(0.7432 g, 2.281 mmol)의 혼합물에 1,2-다이메톡시에탄(5 ml, 50 mmol) 및 물(0.5 ml, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하였다. 4-메틸피리딘-3-보론산(197.2 mg, 1.440 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 45 분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민(111.1 mg, 42%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 236.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(s, 1H), 8.43(d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 5.99(s, 2H), 2.31(s, 3H).
단계 2: (2-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일아미노)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00164
7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민 및 2-브로모피리딘-4-메탄올을 사용하여 실시예 13에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 (2-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일아미노)피리딘-4-일)메탄올(26.2 mg, 44%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 2.759, M+H = 343.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.47(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.88(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 6.81(d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.35(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 38: N-(7-(5-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00165
단계 1: 메틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-6-메틸니코틴에이트
Figure pct00166
메틸 6-클로로-5-요오도니코틴에이트를 사용하여, 실시예 24에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): RT(분) = M+H = 362.2.
단계 2: N-(7-(5-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00167
테트라하이드로푸란(3 ml, 40 mmol) 중 메틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-6-메틸니코틴에이트(11.9 mg, 0.0329 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(0.10 ml) 중 1.0 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 급랭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 N-(7-(5-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(4.5 mg, 41%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 2.995, M+H = 334.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 5.30(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58(d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.08(s, 1H), 0.91 - 0.78(m, 4H).
실시예 39: (R)-N-(7-(1- 하이드록시프로판 -2- 일옥시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00168
단계 1: N-(7-하이드록시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00169
환저 플라스크를 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(3.0058 g, 10.324 mmol), 트리스 (다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(0.1843 g, 0.1780 mmol) 및 2-다이-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이-i-프로필바이페닐(0.2514 g, 0.5229 mmol)로 충전하였다. 플라스크를 진공처리하고 질소로 5 회 재충전한 후, 1,4-다이옥산(10 ml, 200 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(2.413 g, 43.01 mmol)를 물(10 ml, 800 mmol) 중에 용해하고 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 질소 풍선하에 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(150 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, 진공에서 건조하여 N-(7-하이드록시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1.7974 g, 76%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 229.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.71(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 2.13 - 1.95(m, 1H), 0.91 - 0.70(m, 4H).
단계 2: (R)-메틸 2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)프로판오에이트
Figure pct00170
테트라하이드로푸란(3.0 ml, 37 mmol) 중 N-(7-하이드록시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(68.7 mg, 0.301 mmol)의 용액에 에틸 L-(-)-락테이트(44 μl, 0.39 mmol) 및 트라이페닐포스핀(108.4 mg, 0.4133 mmol)을 첨가한 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(62 μl, 0.39 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 L-(-)-락테이트(13 μl, 0.11 mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(19 μl, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 추가 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 (R)-메틸 2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)프로판오에이트(정량적인 수율)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 329.2.
단계 3: (R)-N-(7-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00171
테트라하이드로푸란(5.0 ml, 62 mmol) 중 (R)-메틸 2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)프로판오에이트(0.301 mmol, 0.301 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(0.40 ml) 중 1.0 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 냉각한 후, 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 μl), 15% 수성 NaOH(20 μl), 물(60 μl)의 순서로 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 (R)-N-(7-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(37.2 mg, 43%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.213, M+H = 287.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.77(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 4.58(dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.56(t, J = 15.1 Hz, 2H), 2.04(td, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.28(d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.71(m, 4H).
실시예 40: N-(7-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00172
단계 1: 에틸 2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)-2-메틸프로판오에이트
Figure pct00173
N-(7-하이드록시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(53 mg, 0.23 mmol), 에틸 2-브로모이소부티레이트(69 μl, 0.47 mmol), 탄산 세슘(166.8 mg, 0.5119 mmol) 및 1,4-다이옥산(2.0 ml, 26 mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알에서 100 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 에틸 2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)-2-메틸프로판오에이트(63.4 mg, 80%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 343.2.
단계 2: N-(7-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00174
테트라하이드로푸란(3 ml, 40 mmol) 중 에틸 2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)-2-메틸프로판오에이트(63.4 mg, 0.185 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(0.20 ml) 중 1.0 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(9 μl), 15% 수성 NaOH(9 μl), 물(26 μl)의 순서로 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(4.8 mg, 9%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.414, M+H = 301.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.76(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.93(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27(s, 중첩 물 비집적형), 2.12 - 1.97(m, 1H), 0.83(dt, J = 10.1, 5.4 Hz, 4H).
실시예 41: N-(7-t- 부톡시이소퀴놀린 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00175
톨루엔(1.0 ml, 9.4 mmol) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 (70.6 mg, 0.242 mmol), 나트륨 t-부톡사이드(36.0 mg, 0.374 mmol), 트리스 (다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(13.0 mg, 0.0126 mmol) 및 Q-Phos(19.3 mg, 0.0272 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사로 120 ℃에서 30 분 동안 사용하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 중화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-t-부톡시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(3.6 mg, 5.2%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.371, M+H = 285.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.78(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.97(m, 1H), 1.39(s, 9H), 0.91 - 0.75(m, 4H).
실시예 42: N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸페닐 )-4-(1-( 다이메틸아미노 )에틸) 벤즈아미드
Figure pct00176
단계 1: 4-(1-브로모에틸)벤조일 클로라이드
Figure pct00177
메틸렌 클로라이드(4.0 ml, 62 mmol) 중 4-(1-브로모에틸)벤조산(50.7 mg, 0.221 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(0.25 ml) 중 2.0 M의 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후 3 방울의 N,N-다이메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발하여 다이클로로메탄 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-(1-브로모에틸)-N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00178
다이클로로메탄(2 ml) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(51.8 mg, 0.163 mmol) 및 피리딘(0.05 ml, 0.6 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(2 ml) 중 단계 1로부터의 잔사의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-4-(1-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00179
단계 2로부터의 조질 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(0.15 ml) 중 2.0 M의 다이메틸아민을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 테트라하이드로푸란(0.20 ml) 중 2.0 M의 다이메틸아민, 트라이에틸아민(0.05 ml, 0.4 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 가열하였다. 추가 1 시간 후, 반응물을 다이클로로메탄에 붓고 포화된 수성 NaHCO3으로 1 회 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-4-(1-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아미드(17.6 mg, 22%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.090, M+H = 493.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90(s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92(중첩, 3H), 7.79(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.67(m, 2H), 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35(q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.11(s, 7H), 1.29(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85(m, 4H).
실시예 43: (R)-N-(7-(4- 하이드록시부탄 -2- 일옥시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00180
단계 1: (S)-3-(메틸설폰일옥시)부틸 벤조에이트
Figure pct00181
(S)-부탄-1,3-다이올(0.2450 g, 2.718 mmol), 피리딘(1.50 ml, 18.5 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10.0 ml, 156 mmol)의 혼합물에 -15 ℃에서 벤조일 클로라이드(0.32 ml, 2.8 mmol)를 적가하였다. 3.5 시간 후, 메탄설폰일 클로라이드(0.300 ml, 3.88 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 0 ℃에서 1.5 시간 동안 유지한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 추가 2 시간 후, 트라이에틸아민(1.0 ml, 7.2 mmol) 첨가하였다. 추가 1 시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml)에 붓고 물(50 ml)로 1 회 세척하였다. 수층을 추가 다이클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 (S)-3-(메틸설폰일옥시)부틸 벤조에이트(0.3603 g, 49%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 273.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.94(h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.26(m, 2H), 3.17(s, 3H), 2.09(q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42(d, J = 6.3 Hz, 3H).
단계 2: (R)-N-(7-(4-하이드록시부탄-2-일옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00182
N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol) 중 (S)-3-(메틸설폰일옥시)부틸 벤조에이트(82.6 mg, 0.303 mmol)의 용액에 N-(7-하이드록시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(49.7 mg, 0.218 mmol) 및 탄산 세슘(147.4 mg, 0.4524 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 메탄올(1.0 ml) 중 2.0 M의 칼륨 하이드록사이드를 첨가하고 온도를 50 ℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응물을 10% 수성 시트르산으로 중화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다(3 x 50 ml). 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 (R)-N-(7-(4-하이드록시부탄-2-일옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(29.5 mg, 45%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.446, M+H = 301.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.77(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.73(h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52(t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56(dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.98(m, 1H), 1.92(td, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 1.74(td, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 1.33(d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.73(m, 4H).
실시예 44: N-(7-((3S,4S)-4- 하이드록시테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
및
N-(7-((3R,4R)-4- 하이드록시테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 )이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00183
N,N-다이메틸아세트아미드(3.0 ml, 32 mmol) 중 N-(7-하이드록시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(59.4 mg, 0.260 mmol), 3,4-에폭시테트라하이드로푸란(128.4 mg, 1.491 mmol) 및 탄산 세슘(182.4 mg, 0.5598 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 120 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 트랜스-입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 조질 생성물을 정제하고 거울상이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하여 하나의 거울상이성질체(14.4 mg, 18%) 및 다른 거울상이성질체(14.5 mg, 18%)를 수득하였다.
거울상이성질체 1:
LCMS(ESI): RT(분) = 3.216, M+H = 315.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.36(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.53(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.80(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30(s, 1H), 4.13(dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.95(dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62(d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.94(m, 1H), 0.92 - 0.72(m, 4H).
거울상이성질체 2:
LCMS(ESI): RT(분) = 3.215, M+H = 315.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.75(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.81(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.53(d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.80(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30(s, 1H), 4.13(dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.95(dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62(d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 0.89 - 0.75(m, 4H).
실시예 45: N-(7-((1S,2R)-2- 하이드록시사이클로펜틸옥시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
및
N-(7-((1R,2S)-2- 하이드록시사이클로펜틸옥시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00184
단계 1: (1R,2R)-2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)사이클로펜틸 메탄설포네이트 및 (1S,2S)-2-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일옥시)사이클로펜틸 메탄설포네이트
Figure pct00185
메틸렌 클로라이드(5.0 ml, 78 mmol) 중 N-(7-(2-하이드록시사이클로펜틸옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(95 mg, 0.30 mmol)(트랜스 입체이성질체의 혼합물) 및 트라이에틸아민(0.10 ml, 0.72 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 메탄설폰일 클로라이드(35 μl, 0.46 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 잔사를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(7-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 및 N-(7-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸옥시)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00186
톨루엔(1.5 ml, 14 mmol) 중 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(80.0 μl, 0.535 mmol)의 용액에 아세트산(61.0 μl, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 단계 1로부터의 조질 생성물을 톨루엔(1.5 ml, 14 mmol) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 아세트산(31 μl, 0.54 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(40.0 μl, 0.267 mmol)를 첨가하고, 온도를 110 ℃까지 올렸다. 추가 24 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(3.00 ml) 및 테트라하이드로푸란(3.0 ml, 37 mmol) 중 1 M의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 추가 24 시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 중화하고 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 다이클로로메탄 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스 거울상이성질체의 혼합물(38.5 mg)로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하고 하나의 거울상이성질체(8.0 mg, 10%) 및 다른 거울상이성질체(9.7 mg, 12%)를 수득하였다.
거울상이성질체 1:
LCMS(ESI): RT(분) = 3.476, M+H = 313.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.71(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.76(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.63(dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 2H), 4.20(dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.97(m, 2H), 1.91 - 1.74(m, 3H), 1.74 - 1.62(m, 1H), 1.62 - 1.48(m, 1H), 0.82(m, 4H).
거울상이성질체 2:
LCMS(ESI): RT(분) = 3.481, M+H = 313.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.71(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.76(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.63(dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.15(m, 1H), 2.11 - 1.97(m, 2H), 1.90 - 1.74(m, 3H), 1.70(m, 1H), 1.61 - 1.46(m, 1H), 0.82(m, 4H).
실시예 46: N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸페닐 )-4-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 벤즈아미드
Figure pct00187
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘
Figure pct00188
2-(4-브로모페닐)피롤리딘 (231.9 mg, 1.026 mmol) 및 탄산 칼륨(216.6 mg, 1.567 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸포름아미드(4.0 ml, 52 mmol) 및 메틸 요오다이드(77 μl, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후 메틸 요오다이드(39.0 μl, 0.626 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 2M 수성 Na2CO3으로 3 회 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘(108.9 mg, 44%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 240.2.
단계 2: N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00189
N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol) 중 2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘(58.8 mg, 0.245 mmol), 팔라듐 아세테이트(8.9 mg, 0.040 mmol), 1,3-비스(다이사이클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(35.5 mg, 0.0582 mmol), 탄산 칼륨(79.0 mg, 0.572 mmol) 및 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(89.0 mg, 0.280 mmol)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 증발하고 질소로 5 회 퍼징한 후, 진공처리하고 CO 가스로 3 회 퍼징하였다. 반응물을 CO 가스 풍선하에 100 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제한 후 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤즈아미드(10.3 mg, 8%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.125, M+H = 505.3, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90(s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92(t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.79(s, 1H), 7.77 - 7.67(m, 2H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.21 - 2.13(m, 1H), 2.10(m, 4H), 1.79(m, 4H), 1.71 - 1.50(m, 2H), 0.85(m, 4H).
실시예 47: N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸페닐 )-4-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 벤즈아미드
Figure pct00190
메틸렌 클로라이드(3.0 ml, 47 mmol) 중 t-부틸 3-(4-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 15에 기재된 과정에 따라 제조됨)(0.135 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.50 ml) 중 4.0 M의 염화 수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발하였다. 이 조질 생성물에 탄산 칼륨(53.6 mg, 0.388 mmol), N,N-다이메틸포름아미드(3.0 ml, 39 mmol) 및 메틸 요오다이드(9.0 μl, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 탄산 칼륨(33.1 mg, 0.239 mmol) 및 메틸 요오다이드(7.0 μl, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트에 붓고, 2 M 수성 Na2CO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 5 내지 20% 1 M NH3/MeOH)를 통해 정제하여 N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드(6.0 mg, 9%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.104, M+H = 505.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 10.18(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92(t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.81 - 7.67(m, 3H), 7.44(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.40(m, 2H), 3.01(비용해됨, 1H), 2.82(비용해됨, 2H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.08(m, 1H), 1.84(m, 2H), 0.85(m, 4H).
실시예 48: N-(7- 사이클로헥실 -2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00191
단계 1: N-((5-브로모-2-클로로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-아민
Figure pct00192
5-브로모-2-클로로이소니코틴알데하이드(1.047 g, 4.749 mmol) 및 물(2.0 ml, 110 mmol)의 혼합물에 t-부틸아민(2.0 ml, 19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 과량의 t-부틸아민을 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누고, 유기층을 염수 및 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 N-((5-브로모-2-클로로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-아민(1.401 g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.72(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.78(s, 1H), 1.28(s, 9H).
단계 2: 3-클로로-7-사이클로헥실-2,6-나프티리딘
Figure pct00193
N-((5-브로모-2-클로로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-아민(164.5 mg, 0.5969 mmol), DPPPNiCl2(16.0 mg, 0.0295 mmol) 및 아연(84.0 mg, 1.28 mmol)을 함유하는 환저 플라스크를 진공처리하고 질소로 5 회 퍼징하였다. 아세토니트릴(6 ml, 100 mmol) 및 사이클로헥실아세틸렌(86.0 μl, 0.658 mmol)을 플라스크에 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 질소 풍선하에 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 헹궜다. 여액을 진공에서 증발하고 조질 생성물 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-클로로-7-사이클로헥실-2,6-나프티리딘(80.4 mg, 55%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 247.2; 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 9.39(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.88(s, 1H), 2.91 - 2.81(m, 1H), 1.97(d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.84(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.75(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.58(ddd, J = 24.8, 12.5, 2.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.37(m, 2H), 1.27(ddd, J = 16.3, 12.6, 9.2 Hz, 1H).
단계 3: N-(7-사이클로헥실-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00194
1,4-다이옥산(2 ml, 20 mmol) 중 3-클로로-7-사이클로헥실-2,6-나프티리딘(80.0 mg, 0.324 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(47.7 mg, 0.560 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(6.0 mg, 0.011 mmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)][2-(2-아미노에틸)Ph]Pd(II)(9.2 mg, 0.012 mmol) 및 탄산 세슘(240.1 mg, 0.7369 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(7-사이클로헥실-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(63.2 mg, 66%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.090, M+H = 296.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.02(s, 1H), 9.28(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.72(s, 1H), 2.89 - 2.73(m, 1H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 1.96(d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.84(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74(d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.51(m, 2H), 1.43(dd, J = 25.4, 12.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.18(m, 1H), 0.85(dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 4H).
실시예 49: N-(2-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4- 메틸 -1,7- 나프티리딘 -6-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00195
단계 1: t-부틸 6-클로로-4-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일카바메이트
Figure pct00196
오븐-건조된 플라스크에서 테트라하이드로푸란(20 ml, 200 mmol) 중 t-부틸 6-클로로-4-포름일피리딘-3-일카바메이트(1.0091 g, 3.9313 mmol)의 빙냉 용액에 에터(3.4 ml) 중 3.0 M의 메틸마그네슘 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 포화된 수성 NH4Cl(10 ml)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 NaHCO3 사이에 나누고, 유기층을 염수 및 MgSO4로 건조하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 t-부틸 6-클로로-4-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일카바메이트(0.870 g, 81%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 273.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.89(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.76(s, 1H), 4.95(d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.28(d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 2: 1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)에탄올
Figure pct00197
메틸렌 클로라이드(40 ml, 500 mmol) 중 t-부틸 6-클로로-4-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일카바메이트(823 mg, 3.02 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2 ml, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄 중에 용해하고 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 증발하여 1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)에탄올(455.2 mg, 87%)을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1,7-나프티리딘
Figure pct00198
나사형-상부 바이알을 1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)에탄올(46.3 mg, 0.268 mmol), 5'-플루오로-2'-메틸아세토페논(82.0 mg, 0.540 mmol), 트리스(트라이페닐포스핀)루테늄(II) 다이클로라이드(13.0 mg, 0.013 mmol), 칼륨 하이드록사이드(15 mg, 0.27 mmol) 및 1,4-다이옥산(1.5 ml, 19 mmol)으로 충전하였다. 반응 바이알을 질소 가스로 플러싱(flushing)하고, 테플론 코팅된 뚜껑으로 밀폐하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1,7-나프티리딘(27.9 mg, 36%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 287.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.27(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.26(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.37(s, 3H).
단계 4: N-(2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00199
1,4-다이옥산(4.0 ml, 51 mmol) 중 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1,7-나프티리딘(140.1 mg, 0.4886 mmol) 및 사이클로프로판카복스아미드(85.9 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(11.9 mg, 0.053 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(38.8 mg, 0.067 mmol) 및 탄산 세슘(417.3 mg, 1.281 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 질소 가스로 퍼징한 후 90 ℃에서 질소 풍선하에 5 시간 동안 가열하였다. 사이클로프로판카복스아미드(38.0 mg, 0.447 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(32.0 mg, 0.143 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(78.9 mg, 0.136 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 N-(2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드(0.1227 g, 78%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.239, M+H = 336.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.12(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.38(m, 3.6H), 7.23(td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.11(s, 1H), 0.93 - 0.81(m, 4H).
실시예 50: N-(7-(5- 하이드록시 -2- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00200
보론 트라이플루오라이드 에터레이트(0.100 ml, 0.789 mmol)를 함유하는 플라스크에 -15 ℃(염수/빙욕)에서 1,2-다이메톡시에탄(1.0 ml, 9.6 mmol) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(119.1 mg, 0.3741 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, t-부틸 니트라이트(67.0 μl, 0.563 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 펜탄(3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 펜탄 층을 옮겨 부은 후, 잔여 오일을 무수 아세트산(0.60 ml, 6.4 mmol) 중에 용해하고 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔사를 2 M 수성 Na2CO3 중에 현탁하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-6-메틸피리딘-3-일 아세테이트를 수득하였다. 이 물질을 테트라하이드로푸란(3 ml, 40 mmol) 중에 용해하고 물(1.0 ml) 중 1.0 M의 수산화 리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 중화하고 다이클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 역상 HPLC로 정제하여 N-(7-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(3.3 mg, 3%)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.237, M+H = 320.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.91(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.02(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 2.33(s, 3H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 0.91 - 0.78(m, 4H).
실시예 51: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 아세트아미드
Figure pct00201
피리딘(2 ml) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(150 mg, 0.595 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(56 mg, 0.714 mmol)를 0 ℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(2 ml)을 첨가하고, 이를 감압하에 농축하였다. 고체를 메탄올 및 물로 세척하여 목적 생성물(26.7 mg, 15.2%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.150, M+H+ = 294.8, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62, (s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.93(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.12(s, 3H).
실시예 52: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카복스아미드
Figure pct00202
7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(150 mg, 0.595 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(1.43 mmol, 185 mg), N,N-다이이소프로필에틸아민(384 mg, 2.98 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(543 mg, 1.43 mmol)를 다이클로로메탄(10 ml) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 물(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축하고, 메탄올로 세척하여 생성물(45.2 mg, 21.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.203, M+H+ = 365.0, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60(s,1H), 9.15(s,1H), 8.52(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.14(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.88(m, 2H), 3.36 - 3.32(m, 2H), 2.81 - 2.80(m,1H), 2.23(s, 3H), 1.71 - 1.66(m, 4H).
실시예 53: 2,2,2- 트라이플루오로 -N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 아세트아미드
Figure pct00203
다이클로로메탄(20 ml) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(150 mg, 0.595 mmol)의 용액에 0 ℃에서 N,N-다이이소프로필에틸아민(383 mg, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 2,2,2-무수 트라이플루오로 아세트산(376 mg, 1.79 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 농축하고, 분취용-HPLC로 정제하여 목적 생성물(85.9 mg, 41.4%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.344, M+H+ = 348.9, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.18(d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.24(s,1H).
실시예 54: 2,2- 다이플루오로 -N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 아세트아미드
Figure pct00204
7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(150 mg, 0.595 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산(171 mg, 1.78 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(18 mg, 0.15 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(676 mg, 1.78 mmol)을 피리딘(20 ml) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(1 ml)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 반응물을 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 목적 생성물(59.6 mg)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.161, M+H+ = 330.9, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.34(m, 1H), 7.16(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44(t, J = 54.0 Hz, 1H), 2.22(s, 3H).
실시예 55: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 메탄설폰아미드
Figure pct00205
피리딘(5 ml) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(150 mg, 0.595 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(137 mg, 1.20 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모으고 농축하였다. 이를 분취용-HPLC로 정제하여 목적 생성물(80.5 mg, 41.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.181, M+H+ = 330.9, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38 - 7.34(m, 1H), 7.15(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 2.22(s, 3H).
실시예 56: 1-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일)-3- 이소프로필우레아
Figure pct00206
테트라하이드로푸란(2 ml) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(0.10 g, 0.40 mmol)의 용액에 피리딘(0.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 테트라하이드로푸란(2 ml) 중 트라이포스겐(59.4 mg, 0.20 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 프로판-2-아민(0.10 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(2.0 ml)로 급랭하고, 혼합물을 분취용 TLC(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 목적 생성물(20.6 mg, 15%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.163, M+H+ = 338.1, 방법 = A; 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.05(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.95(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33(m, 1H), 7.15 - 7.11(m, 1H), 6.89(d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.78(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 57: 2- 브로모 -4- 메톡시 -1-메틸벤젠
Figure pct00207
용융된 5-메톡시-2-메틸아닐린(1.0 g, 7.3 mmol)을 테트라플루오로보르산 용액(15 ml)에 첨가하였다. 물(2.0 ml) 중 나트륨 니트라이트(0.55 g, 7.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 다이아조화 반응의 온도를 첨가하는 동안 15 ℃ 미만으로 유지하였다. 다이아조화 혼합물을 상기 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 이를 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 모으고 물 및 냉 에탄올로 세척하였다. 고체를 DMSO(5 ml) 중에 용해하고 25 내지 30 ℃의 온도를 유지하면서 구리(II) 브로마이드(3.2 g, 14.3 mmol) 및 DMSO(20 ml)의 격렬하게 교반된 혼합물에 약 15 분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 물 및 포화된 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하여 추가 정제 없이 조질 생성물을 수득하였다.
실시예 58: 2- 브로모 -1- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸 )벤젠
Figure pct00208
2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(3.3 g, 18.9 mmol)을 용융하고 테트라플루오로보르산 냉용액(48%, 100 ml)에 첨가하였다. 물(10 ml) 중 나트륨 니트라이트(1.6 g, 23.2 mmol)를 15 ℃ 미만의 온도에서 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 15 분 동안 교반하고, 고체를 여과로 모았다. 고체를 테트라플루오로보르산 냉용액, 냉 에탄올 및 냉 에틸아세테이트로 세척하였다. 고체(3.5 g, 15.6 mmol)를 DMSO(20 ml) 중에 용해하고 25 내지 30 ℃ 미만의 온도에서 격렬하게 교반하는 구리(II) 브로마이드(5.8 g) 및 DMSO(50 ml)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물(1.0 L)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 생성물(1.0 g, 22.2%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.87 - 7.88(m, 1H), μ7.56 - 7.57(m, 1H), 7.54 - 7.55(m, 1H), 2.37(s, 3H).
실시예 59: 3-브로모-4-메틸아닐린
Figure pct00209
2-브로모-4-니트로톨루엔(10.0 g, 46.3 mmol)을 물(60 ml), 에탄올(130 ml) 및 아세트산(40 ml)의 혼합물에 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 철 분말(10.3 g, 185 mmol)을 분획식으로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 후, 이를 냉각하고 수성 암모니아(34%, 180 ml)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일로서 생성물(6.0 g, 71 %)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 185.8.
실시예 60: 3- 브로모 -N,N,4- 트라이메틸아닐린
Figure pct00210
3-브로모-4-메틸아닐린(5.89 g, 32 mmol) 및 트라이메틸 포스페이트(2.8 g, 20 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 이를 50 ℃로 냉각한 후, 물(40 ml) 중 수산화 나트륨(25 g)의 냉용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 오일층을 분리하고 수층을 에터로 추출하였다. 합한 추출물 및 오일을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에터를 진공하에 제거하고, 잔사를 동일한 양의 무수 아세트산으로 처리하고 밤새 방치시켜 생성물(2.0 g, 30 %)을 수득하였다. MS(ESI): M+1 = 213.8.
실시예 61: N-(7-(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00211
다이옥산/물(5.0 ml) 중 N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 2-브로모-4-메톡시-1-메틸벤젠(100 mg, 0.50 mmol), 탄산 세슘(391 mg, 1.2 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(22 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 이를 질소로 퍼징하고 130 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(36 mg, 18.4%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.214, M+H+ = 332.9, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.68(m, 1H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.09 - 2.05(m, 1H), 0.87 - 0.81(m, 4H).
실시예 62: N-(7-(5- 클로로 -2- 시아노페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00212
아세토니트릴 및 물(10 ml, 10:1)의 혼합물 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(200 mg, 0.68 mmol), 4-클로로-2-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)벤조니트릴(205 mg, 0.816 mmol), 탄산 세슘(0.22 g , 0.68 mmol) 및 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(24.0 mg , 0.05 당량)의 용액을 질소로 퍼징하고, 90 ℃에서 45 분 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트(20 ml x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 HPLC 분리로 정제하여 생성물(13.7 mg, 5.8%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.099, M+H+ = 347.9, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04(s, 1H), 9.24(s, 1H), μ8.54(s, 1H), 8.33(t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.72(m, 5H), 2.09 - 2.05(m, 1H), 0.88 - 0.83(m, 4H).
실시예 63: N-(7-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00213
아세토니트릴/물(10 ml, 10:1) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(200 mg, 0.68 mmol), 4-클로로-2-메틸페닐보론산(138.72 mg, 0.816 mmol), 탄산 세슘(268 mg, 0.816 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(25 mg, 0.05 당량)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로파 조사하에 30 분 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트(20 ml x 4)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 목적 생성물(94.6 mg, 41.3%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.328, M+H+ = 336.8, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ10.95(s, 1H), 9.16(s, 1H), μ8.49(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.34(m, 3H), 2.28(s, 3H), 2.07 - 2.05(m, 1H), 0.86 - 0.82(m, 4H).
실시예 64: N-(7-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00214
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.595 mmol), 5-클로로-2-메톡시페닐보론산(132 mg, 0.714 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(24 mg, 0.03 mmol) 및 탄산 세슘(232 mg, 0.714 mmol)을 아세토니트릴 및 물(10:1, 20 ml) 중에 혼합하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 질소하에 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 목적 생성물(21.3 mg, 10.2%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.216, M+H+ = 352.9, 방법 = I; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.84 - 7.42(m, 4H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.09 - 2.05(m, 1H), 0.88 - 0.83(m, 4H).
실시예 65: N-(7- 펜옥시이소퀴놀린 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00215
1-메틸-2-피롤리디논(2.5 ml) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(89 mg, 0.30 mmol), 페놀(86.5 mg, 0.92 mmol, 3 당량), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-펜안트롤린(35.4 mg, 0.15 mmol, 0.5 당량), 구리 (I) 요오다이드(57.3 mg, 0.3 mmol, 1 당량) 및 탄산 세슘(293.2 mg, 0.9 mmol, 3 당량)을 마이크로파 조사하에 180 ℃에서 99 분 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 합한 여액을 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(30 mg, 26%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.107, M+H+ = 305.0, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.72(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.00(m, 5H), 1.55 - 1.52(m, 1H), 1.10 - 1.06(m, 2H), 0.87 - 0.82(m, 2H).
실시예 66: N-(7-(3- 클로로펜옥시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00216
1-메틸-2-피롤리디논(2.5 ml) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(89 mg, 0.30 mmol), 3-클로로페놀(115.2 mg, 0.90 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-다이온(27.6 mg, 0.15 mmol), 구리 (I) 클로라이드(30 mg, 0.30 mmol) 및 탄산 세슘(292.5 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 180 ℃에서 99 분 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 합한 여액을 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(28.5 mg, 13 %)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.237, M+H+ = 338.8, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.02(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31(m, 5H), 2.09 - 1.99(m, 1H), 0.83 - 0.79(m, 4H).
실시예 67: N-(7- 이소프로폭시이소퀴놀린 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00217
이소프로판올(25 ml) 중 N-(7-요오도이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(338 mg, 1.0 mmol), 1,10-펜안트롤린(180 mg, 1.0 mmol), 구리 (I) 요오다이드(190 mg, 1.0 mmol) 및 탄산 세슘(422.5 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 210 ℃에서 5 시간 동안 질소하에 밀폐된 스테인리스 용기에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크 다이클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(18.9 mg, 26 %)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.967, M+H+ = 271.1, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.68(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31(m, 5H), 2.09 - 1.99(m, 1H).
실시예 68: N-(7-( 사이클로헥실옥시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00218
사이클로헥산올(10 ml)을 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.44 mmol), 구리 (I) 요오다이드(83.9 mg, 0.44 mmol), 1,10-펜안트롤린(79.2 mg, 0.44 mmol) 및 탄산 세슘(188 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140 내지 160 ℃에서 2 시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(31.5 mg, 22.9%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.141, M+H+ = 310.9, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.74(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.50(m, 1H), 2.01 - 1.98(m, 3H), 1.80 - 1.70(m, 2H), 1.60 - 1.21(m, 6H), 0.82 - 0.78(m, 4H).
실시예 69: N-(7-( 다이플루오로메톡시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00219
아세토니트릴/물(1:1, 5 ml) 중 N-(7-하이드록시이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(91.2 mg, 0.40 mmol), 다이에틸 브로모다이플루오로메틸포스포네이트(212 mg, 0.80 mmol)의 용액을 혼합하고 -78 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고, 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(42.8 mg, 26 %)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.994, M+H+ = 279.0, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.37(s ,1H), 7.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54(s ,1H), 7.43(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.61(t, J = 73.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.57(m, 1H), 1.15 - 1.11(m, 2H), 0.95 - 0.89(m, 2H).
실시예 70: N-(7-( 페닐아미노 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00220
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(200 mg, 0.69 mmol), 아닐린(76 mg, 0.83 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(30 mg, 0.15 mmol), X-Phos(66 mg, 0.15 mmol) 및 탄산 세슘(450 mg, 1.4 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(50 ml) 중에 혼합하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 질소하에 3 시간 동안 교반한 후, 이를 농축하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 분취용-HPLC로 정제하여 목적 생성물(93.2 mg, 44.5%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.018, M+H+ = 303.8, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.72(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.20(m, 2H), 7.20 - 7.18(m, 2H), 6.90 - 6.89(m, 1H), 2.05 - 2.01(m, 1H), 0.82 - 0.76(m, 4H).
실시예 71: N-(7-( 페닐티오 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00221
다이옥산(15 ml) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(145 mg, 0.5 mmol), 벤젠티올(55 mg, 0.50 mmol), 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센(41.8 mg, 0.10 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(22.4 mg, 0.10 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(96 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 질소하에 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 건조하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(42.5 mg, 26%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.202, M+H+ = 320.9, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.02(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31(m, 5H), 2.09 - 1.99(m, 1H), 0.83 - 0.79(m, 4H).
실시예 72: N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00222
무수 N,N-다이메틸포름아미드(10 ml) 중 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조산(147 mg, 0.48 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(729 mg, 1.92 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아미드(5 ml) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.47 mmol)의 용액을 피리딘(227 mg, 2.83 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물에 즉시 첨가하였다. 이를 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후 실온에서 4 내지 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 ml) 및 물(10 ml)로 희석하고, 수층을 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(73.6 mg, 34%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.890, M+H+ = 534.1, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92(s, 1H), 10.23(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.00 - 7.91(m, 4H), 7.77(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.67(m, 2H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65(s, 2H), 3.49 - 3.45(m, 2H), 3.05 - 2.90(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.40 - 2.30(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.06 - 2.03(m, 1H), 0.86 - 0.80(m, 4H).
실시예 73: 3- 클로로 -N-(3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4-메 틸페 닐)-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00223
단계 1: 메틸 4-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트
Figure pct00224
탄소 테트라클로라이드(10 ml) 중 메틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트(920 mg, 5.0 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.067 g, 6.0 mmol) 및 2,2′-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(81 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 목적 생성물(200 mg, 19%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00225
N,N-다이메틸포름아미드(2.5 ml) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트(400 mg, 1.5 mmol), 1-메틸피페라진(100 mg, 1.0 mmol) 및 탄산 칼륨(276 mg, 2.0 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 농축하여 생성물(270 mg, 58%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.934, M+H+ = 282.8, 방법 = B.
단계 3: 3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조산
Figure pct00226
테트라하이드로푸란 중 메틸 3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트(270 mg, 0.96 mmol)의 용액을 수산화 나트륨 수용액(6 M, 1.5 ml)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 백색 고체가 형성될 때까지 수성 HCl로 산성화하였다. 혼합물을 냉동건조하여 백색 고체(함유된 염)를 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.819, M+H+ = 268.8, 방법 = B.
단계 4: 3-클로로-N-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00227
무수 N,N-다이메틸포름아미드(10 ml) 중 3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조산(268 mg, 1.0 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(380 mg, 1.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아미드(5 ml) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(317 mg, 1.0 mmol)의 용액을 피리딘(237 mg, 3.0 mmol)과 혼합하고 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후 실온에서 4 내지 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 ml) 및 물(10 ml)로 희석하고 수층을 에틸 아세테이트(15 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 농축하고 분취용-HPLC 정제로 정제하여 생성물(14.8 mg, 2.6%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.922, M+H = 568.1, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ10.18(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.02 - 7.59(m, 8H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.46(s, 2H), 3.20 - 3.00(m, 4H), 2.60 - 2.42(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.95 - 1.93(m, 1H), 1.06 - 1.03(m, 2H), 0.96 - 0.93(m, 2H).
실시예 74: N-(7- 메톡시이소퀴놀린 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00228
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.52 mmol), 구리 (I) 요오다이드(90 mg, 0.52 mmol), 1,10-펜안트롤린 (93 mg, 0.52 mmol) 및 탄산 세슘(219 mg, 0.67 mmol)을 스테인리스 용기에서 에탄올(5 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 210 ℃에서 5 시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취용-HPLC 및 TLC로 정제하여 생성물(7.2 mg, 5.7%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.79, M+H+ = 243.0, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.01(s, 1H), 0.81-0.79(m, 4H).
실시예 75: N-(7- 사이클로부톡시이소퀴놀린 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00229
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.51 mmol), 구리 (I) 요오다이드(96 mg, 0.51 mmol), 1,10-펜안트롤린(100 mg, 0.51 mmol) 및 탄산 세슘(216 mg, 0.62 mmol)을 스테인리스 용기에서 혼합하고, 사이클로부탄올(3.0 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 내지 140 ℃에서 12 시간 동안 질소하에 교반하였다. 이를 농축하고 HPLC 및 TLC로 정제하여 생성물(17.1 mg, 12.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.15, M+H+ = 282.9, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.74(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.65(m, 6H), 1.19(s, 1H), 0.79 - 0.76(m, 4H).
실시예 76: N-(7-(2- 하이드록시에톡시 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00230
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.52 mmol), 구리 (I) 요오다이드(96 mg, 0.52 mmol), 1,10-펜안트롤린(100 mg, 0.52 mmol) 및 탄산 세슘(219 mg, 0.67 mmol)을 에틸렌 글리콜(5 ml) 중에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 120 내지 140 ℃에서 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(20.1 mg, 14.3%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.86, M+H+ = 273.0, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75(s,1H), 8.97(s,1H), 8.36(s, 1H), 7.76(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.90(m, 1H), 4.09(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.74(m, 2H), 2.03 - 2.00(m, 1H), 0.81 - 0.77(m, 4H).
실시예 77: N-(7-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00231
다이옥산(50 ml)을 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스-아미드(200 mg, 0.69 mmol), 피롤리딘-3-올(122 mg, 1.28 mmol), Pd2(dba)3(120 mg, 0.14 mmol), 바이페닐-2-일다이-t-부틸포스핀(78 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(80 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 질소하에 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축하고 분취용 HPLC 및 분취용 TLC로 정제하여 생성물(33.1 mg, 16.2%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.86, M+H+ = 298.0, 방법 = B. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58(s,1H), 8.82(s,1H), 8.22(s, 1H), 7.65(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.45(s, 1H), 3.50 - 3.48(m, 1H), 3.45 - 3.36(m, 2H), 3.20 - 3.12(m, 1H), 2.25 - 2.05(m, 1H), 1.85 - 2.05(m, 2H), 0.80 - 0.75(m, 4H).
실시예 78: N-(7-(3-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판 카복스아미드
Figure pct00232
1,2-다이메톡시에탄/물(10:1, 2.0 ml) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(100 mg, 0.35 mmol), 3-(하이드록실-메틸)페닐보론산(0.53 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(26 mg, 0.035 mmol) 및 탄산 세슘(228 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130 ℃에서 20 분 동안 질소하에 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(5.0 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(10 mg, 13%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.062, M+H+ =318.2, 방법 = A. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.91(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.01(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.04(m, 1H), 0.83 - 0.79(m, 4H).
실시예 79: N-(5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00233
단계 1: 에틸 4-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00234
N-브로모숙신이미드(1.04 g, 5.83 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.12 g, 0.49 mmol)를 탄소 테트라클로라이드(25 ml) 중 에틸 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(1.06 g, 4.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 이를 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 물(20 ml)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다(20 ml). 이를 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 이를 분취용-TLC(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 오일로서 생성물(0.60 g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64(s, 1H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 2: 에틸 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00235
N,N-다이메틸포름아미드(8 ml) 중 1-메틸피페라진(600 mg, 1.5 mmol), 에틸 4-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸) 벤조에이트(310 mg, 1.0 mmol) 및 탄산 칼륨(276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 농축하여 생성물(600 mg, 72%)을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 3: 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산
Figure pct00236
물/메탄올(15/5 ml) 중 에틸 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(330 mg, 0.96 mmol) 및 수산화 나트륨 용액(1.5 M)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 백색 고체가 형성될 때까지 수성 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 냉동건조하여 백색 고체(600 mg, 염을 함유함)를 수득하였다.
단계 4: N-(5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00237
무수 N,N-다이메틸포름아미드(10 ml) 중 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(302 mg, 1.0 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(570 mg)를 0 ℃에서 첨가하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아미드(5 ml) 중 N-(7-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(318 mg, 1.0 mmol)의 용액을 N,N-다이이소프로필에틸아민(387 mg, 3.0 mmol)과 혼합하고 즉시 0 ℃에서 반응물에 첨가하였다. 이를 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후 실온에서 4 내지 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 ml) 및 물(10 ml)로 희석하고 수층을 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 농축하고, 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(6.4 mg, 1.1 %)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.760, M+H+ = 603.4, 방법 = A; 1H NMR: (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.40(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.18(s, 1H), 8.59(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.29(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.07-01(m, 2H), 7.83(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 3.51(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.31(t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.22(t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.06(d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.51(t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.97(m, 1H), 1.05 - 1.04(m, 2H), 0.95 - 093(m, 2H).
실시예 80: N-(7-( 이소프로필티오 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00238
다이옥산(5 ml) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(725 mg, 2.5 mmol), 프로판-2-티올(281 mg, 3.75 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(11.2 mg, 0.05 mmol), 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센(33.4 mg, 0.06 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(480 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 이를 분취용-HPLC로 정제하여 생성물(130 mg, 19%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 1.285, M+H = 286.9, 방법 = A; 1H NMR(MeOD-d4, 400 MHz) δ 8.96(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.96(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.55(m, 1H), 1.93 - 1.91(m, 1H), 1.33(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.01 - 0.99(m, 2H), 0.91 - 0.89(m, 2H).
실시예 81: N-(7-( 이소프로필설핀일 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드 및 N-(7-( 이소프로필설폰일 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00239
메탄올(15 ml) 중 N-(7-(이소프로필티오)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(실시예 80 참조)(85.8 mg, 0.35 mmol)의 용액에 물(15 ml) 중 옥손(1 당량)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 실온으로 가온하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 분취용-TLC로 정제하여 생성물 N-(7-(이소프로필설핀일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(26.1 mg, 24.7%) 및 N-(7-(이소프로필설폰일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(28.1 mg, 25.2%)를 수득하였다.
N-(7-(이소프로필설핀일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드: LCMS(ESI): RT(분) = 1.011, M+H+ = 302.9, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.00(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.15(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.85(m, 1H), 1.58 - 1.56(m, 1H), 1.24 - 1.22(m, 3H), 1.11 - 1.08(m, 5H), 0.90 - 0.86(m, 2H).
N-(7-(이소프로필설폰일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드: LCMS(ESI): RT(분) = 1.090, M+H+ = 318.9, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.50 - 8.47(m, 2H), 7.99 - 7.91(m, 2H), 3.31 - 3.24(m, 1H), 1.66 - 1.64(m, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19 - 1.15(m, 2H), 0.99 - 0.96(m, 2H).
실시예 82: N-(7-(2- 하이드록시에틸아미노 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00240
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.51 mmol), 구리 (I) 요오다이드(96 mg, 0.51 mmol), 1,10-펜안트롤린(100 mg, 0.51 mmol) 및 탄산 세슘(216 mg, 0.66 mmol)을 스테인리스 강 용기에서 2-아미노에탄올(3.0 ml)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 120 내지 140 ℃에서 12 시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 TLC를 통해 정제하여 목적 생성물(23.4 mg, 17%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 0.959, M+H+ = 271.8, 방법 = A; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ μ10.56(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.00(s, 1H), 4.74(s, 1H), 3.61(d, J = 5.6 Hz, 2H ), 3.17(d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.95(m, 1H), 0.79 - 0.75(m, 4H).
실시예 83: 2-(3-브로모-4-메틸페닐)프로판-2-올
Figure pct00241
메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 3.0 M 용액, 2.9 ml)를 테트라하이드로푸란(9 ml) 중 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트(500 mg, 2.0 mmol)의 용액에 적가하고 -78 ℃에서 냉각하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하고, -15 ℃로 30 분 동안 가온한 후, 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 사용하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(400 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.55(d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 84: (3- 브로모피리딘 -2-일)메탄올
Figure pct00242
단계 1: 3-브로모-2-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00243
메틸렌 클로라이드(4 ml) 중 3-브로모-2-메틸피리딘(0.14 ml, 1.2 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산(420 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(140 mg, 61%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (3-브로모피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00244
무수 트라이플루오로 아세트산(0.52 ml, 3.6 mmol)을 메틸렌 클로라이드(2 ml) 중 3-브로모-2-메틸피리딘 1-옥사이드(140 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(110 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.56(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.64(s, 2H); OH 피크는 관찰되지 않음.
실시예 84B: 2- 브로모 -3- 메틸피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00245
다이클로로메탄(8 ml) 중 2-브로모-3-메틸-피리딘(1000 mg, 5.81 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(2150 mg, 8.72 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ml)으로 희석하고, 포화된 수성 나트륨 티오설피트(10 ml)로 세척한 후 포화된 수성 중탄산 나트륨(10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, DCM 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(851 mg, 78%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 84C: 3- 브로모 -4- 메틸피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00246
3-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여 실시예 84 B에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85: (3- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2-일)메탄올
Figure pct00247
3-브로모-2,4-다이메틸피리딘을 사용하여 실시예 84의 단계 1과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86: (3- 브로모피리딘 -4-일)메탄올
Figure pct00248
다이이소부틸알루미늄 하이드리드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 14 ml)를 메틸렌 클로라이드(15 ml) 중 메틸 3-브로모이소니코틴에이트(1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하고 -15 ℃에서 냉각하였다. 1 시간 후 이 온도에서, 반응물을 추가 암모늄 클로라이드 포화 수용액(3 ml)을 적가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(20 ml) 중 1.0 M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 중탄산 나트륨 고용액의 첨가를 통해 중화한 후 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 75%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 87: N-(7-(2- 시아노 -5- 하이드록시페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00249
아세토니트릴(1 ml) 중 N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(48 mg, 0.1 mmol), 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(45 mg, 0.3 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(10 mg, 0.015 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 용액(0.1 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지, 200 와트)하에 120 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 10.95 - 10.68(brs, 1H), 9.23(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 0.94 - 0.77(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.137 분, M+H+ = 330.1.
실시예 88: N-(7-(6-포름일-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00250
5-브로모-4-메틸피콜린알데하이드를 사용하여 실시예 87과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조한 후, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 89: N-(7-(6-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00251
나트륨 테트라하이드로보레이트(10 mg, 0.27 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.8 ml) 중 N-(7-(6-포름일-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(45 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고 0 ℃에서 냉각하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 몇 방울의 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(26 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.48(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94(m, 2H), 7.56(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25(d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.08(m, 4H), 0.85(m, 4H). LCMS(방법 H): RT = 2.40 분, M+H+ = 334.1.
실시예 90: N-(7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00252
단계 1: N-(7-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00253
아세토니트릴(5 ml) 중 N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(300 mg, 1.0 mmol), 6-클로로-4-메틸피리딘-3-일보론산(350 mg, 2.1 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(56 mg, 0.08 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 용액(0.5 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지, 200 와트)하에 120 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(285 mg, 80%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸피콜리네이트
Figure pct00254
N-(7-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(50 mg, 0.1 mmol), 팔라듐 아세테이트(2 mg, 0.007 mmol), 1,3-비스(다이사이클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(9 mg, 0.014 mmol), 탄산 칼륨(29 mg, 0.21 mmol), 메탄올(0.1 ml) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1 ml)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 3 회 진공처리하고, 일산화 탄소로 플러싱하고 2 회 진공처리한 후 일산화 탄소 풍선하에 방치하고 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 70%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00255
메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 3.0 M 용액, 0.15 ml)를 테트라하이드로푸란(1 ml) 중 메틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸피콜리네이트(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 적가하고 -15 ℃에서 냉각하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하고, -15 ℃로 30 분 동안 가온한 후, 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.94(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 5.23(s, 1H), 2.33(s, 3H), 2.14 - 2.02(m, 1H), 1.49(s, 6H), 0.90 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.341 분, M+H+ = 362.2.
실시예 91: N-(7-(6-( 하이드록시( 2 H 2 )메틸 )-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00256
리튬 알루미늄 듀테리드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액)를 사용하여 실시예 90의 단계 3과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 5.37(s, 1H), 2.34(s, 3H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 0.91 - 0.78(m, 4H). LCMS(방법 G): RT = 5.57 분, M+H+ = 336.0.
실시예 92: 1-(5- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00257
(트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(테트라하이드로푸란 중 2.0 M, 0.75 ml)을 5-브로모-4-메틸피콜린알데하이드(150 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 냉각하고 테트라-N-부틸암모늄 플루오리드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 2.2 ml)를 2 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(170 mg, 84%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.29(s, 1H), 5.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95(p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46(s, 3H).
실시예 93: (S)-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 및 (R)-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트 라이플 루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00258
1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 실시예 87과 유사한 과정에 따라 라세믹 혼합물로서 표제 화합물을 제조하고, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.93(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.51(d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.11(s, 1H), 7.96(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.03(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.15(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.08(m, 1H), 0.93 - 0.77(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.146 분, M+H+ = 402.1.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.96(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.03(d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.05(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.08(m, 1H), 0.92 - 0.77(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.146 분, M+H+ = 402.1.
실시예 94: 5-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-N,4- 다이메틸피콜린아미드
Figure pct00259
N-(7-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(50 mg, 0.1 mmol), 팔라듐 아세테이트(2 mg, 0.007 mmol), 1,3-비스(다이사이클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(9 mg, 0.014 mmol), 탄산 칼륨(29 mg, 0.21 mmol), 메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2.0 M 용액, 0.74 ml) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1 ml)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 3 회 진공처리하고, 일산화 탄소로 플러싱하고 2 회 진공처리한 후 일산화 탄소 풍선하에 방치하고 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(25 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.79(m, 1H), 8.54(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41(s, 3H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 0.92 - 0.78(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.054 분, M+H+ = 361.1.
실시예 95: N-(7-(5-플루오로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00260
단계 1: 메틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메틸피콜리네이트
Figure pct00261
단계 1의 2-클로로-3-플루오로-5-요오도-4-메틸피리딘을 사용하여 실시예 90의 단계 1 또는 2와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(7-(5-플루오로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00262
다이이소부틸알루미늄 하이드리드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.73 ml)를 메틸렌 클로라이드(1.5 ml) 중 메틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메틸피콜리네이트(60 mg, 1.8 mmol)의 용액에 적가하고 -15 ℃에서 냉각하였다. 1 시간 후 이 온도에서, 추가 암모늄 클로라이드 포화 수용액(3 ml)을 적가하여 반응물을 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(20 ml) 중 1.0 M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 추가 중탄산 나트륨 고용액을 통해 중화한 후 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 4.65(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.12 - 2.04(m, 1H), 0.91 - 0.80(m, 4H). LCMS(방법 G): RT = 7.53 분, M+H+ = 352.1.
실시예 96: (R)-N-(7-(6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드 및 (S)-N-(7-(6-(1-하이드록시에틸)-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00263
메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 3.0 M 용액, 0.14 ml)를 -15 ℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란(1 ml) 중 N-(7-(6-포름일-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(65 mg, 0.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하고, -15 ℃로 30 분 동안 가온한 후, 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 두 표제 화합물의 라세믹 혼합물을 수득하였다. 이어서, 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하여 하나의 거울상이성질체(20 mg, 30%) 및 다른 하나의 거울상이성질체(20 mg, 30%)를 수득하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.94(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 5.35(d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.72(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 1.42(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.228 분, M+H+ = 348.2.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.94(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 5.35(d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.72(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 1.42(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.230 분, M+H+ = 348.2.
실시예 97: (R)-N-(7-(6-(1-하이드록시프로필)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드 및 (S)-N-(7-(6-(1- 하이드록시프로필 )-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00264
에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 96과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 5.29(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54(dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.08(m, 1H), 1.91 - 1.77(m, 1H), 1.76 - 1.59(m, 1H), 0.95 - 0.78(m, 7H). LCMS(방법 E): RT = 3.464 분, M+H+ = 362.2.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 5.29(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54(dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.08(m, 1H), 1.91 - 1.77(m, 1H), 1.76 - 1.59(m, 1H), 0.95 - 0.78(m, 7H). LCMS(방법 E): RT = 3.422 분, M+H+ = 362.2.
실시예 98: (1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00265
N,N-다이메틸포름아미드(3 ml) 중 7-(4-메틸피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-아민(350 mg, 1.5 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(232 mg, 2.2 mmol), HATU(1.13 g, 3.0 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.52 ml, 3.0 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.97(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.49(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.70(dtd, J = 23.2, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.14(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.063 분, M+H+ = 322.1.
실시예 99: (1R,2R)-2- 플루오로 -N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00266
(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 98과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.97(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.49(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95(dtd, J = 10.1, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.20(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.062 분, M+H+ = 322.1.
실시예 100: N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)-3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -6- 카복스아미드
Figure pct00267
단계 1: 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
Figure pct00268
에틸 다이아조아세테이트(0.5 ml, 5.0 mmol)를 메틸렌 클로라이드(15 ml) 중 2,5-다이하이드로푸란(1.3 g, 19 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 적가하였다(주의: 가스 방출). 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 메탄올(20 ml) 중에 재용해하고 수산화 리튬(170 mg, 7.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(100 ml), 물(15 ml) 중 1.0 N 수산화 나트륨 용액 및 물(10 ml)로 희석하였다. 수층을 분리하고, 고체 시트르산을 첨가하여 pH 3으로 산성화한 후, 메틸렌 클로라이드(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 황색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아미드(단일 입체이성질체)
Figure pct00269
7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산을 사용하여 실시예 98과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.85(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.49(t, J = 5.6 Hz, 3H), 8.08(s, 1H), 7.96(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.86(d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.14(m, 2H), 2.01(t, J = 3.0 Hz, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.112 분, M+H+ = 346.1.
실시예 101: 3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸 -N-(테 트라하이드로 -2H-피란-4-일) 벤즈아미드
Figure pct00270
테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 실시예 20과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.91(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.28(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.94(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82(m, 2H), 7.73(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.95(m, 1H), 3.87(mz, 2H), 3.38(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.13 - 2.04(m, 1H), 1.79 - 1.71(m, 2H), 1.57(m, 2H), 0.90 - 0.77(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.275 분, M+H+ = 430.2.
실시예 102: 3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-4- 메틸 -N-(옥 세탄 -3-일) 벤즈아미드
Figure pct00271
옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 20과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.91(s, 1H), 9.20(s, 1H), 9.08(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.84(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.95(m, 1H), 4.76(t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.59(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 0.93 - 0.75(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.097 분, M+H+ = 402.2.
실시예 103: (4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00272
단계 1: 4-브로모-2,5-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00273
4-브로모-2,5-다이메틸피리딘(500 mg, 2.69 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml) 중 m-클로로퍼벤조산(816 mg, 3.55 mmol)의 용액에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 나트륨 설피트(2 ml, 1.0 M)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 결정질 고체(413 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: M+H+ = 202 및 204.
단계 2: (4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00274
다이클로로메탄(2.0 ml) 중 조질 N-옥사이드(413 mg)의 용액을 무수 트라이플루오로 아세트산(1.14 ml, 8.07 mmol)으로 적가 처리하고, 혼합물을 상온에서 3 일 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, 헵탄 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(253 mg, 2 단계에 걸쳐서 47%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.47(s, 1H), 4.71(s, 2H), 3.26(br s, 1H), 2.38(s, 3H). LCMS: M+H+ = 202 및 204.
실시예 104: 3- 브로모 -4- 메톡시피리딘
Figure pct00275
3-브로모-4-플루오로피리딘(253 mg, 1.44 mmol)을 메탄올(3.0 ml, 4.6 M, 14 mmol) 중 나트륨 메트옥사이드의 용액에 상온에서 현탁하고, 혼합물을 3 일 동안 교반한 후, 수성 시트르산(1 M)에 붓고 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일(108 mg, 40%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: M+H+ = 188 및 190.
실시예 105: 4- 브로모 -5- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00276
아세트산(12 ml) 중 5-브로모-4,6-다이메틸피리딘-3-아민(1.00 g, 4.98 mmol)의 용액에 상온에서 나트륨 니트라이트(364 mg, 5.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산 나트륨 사이에 나누고, 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 분리된 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, 헵탄 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(554 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.91(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.14(s, 1H), 2.67(s, 3H). LCMS: M+H+ = 212 및 214.
실시예 106: N-(4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00277
DMF(20 ml) 중 5-아미노-2-메틸페닐보론산 피나콜 에스터(1.001 g, 4.294 mmol), 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조산(1.112 g, 4.746 mmol) 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.446 g, 4.691 mmol)의 용액을 상온에서 에틸다이이소프로필아민(0.98 ml, 5.6 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고 물(100 ml)에 부었다. 수상을 다이에틸 에터로 세척하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, 헵탄 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트, 이어서, 1% 암모니아로 개질된 DCM 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(456 mg, 24%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.64(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.5(br s, 8H), 2.31(s, 3H), 1.35(s, 12H). LCMS: M+H+ = 450.4.
실시예 107: N-(7-(2,5- 다이메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00278
N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(49.0 mg, 168 μmol), 2,5-다이메틸페닐보론산(52.0 mg, 347 μmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)-포스핀)다이클로로팔라듐(II)(7.2 mg, 10 μmol), 수성 탄산 나트륨(1.0 M, 0.5 ml) 및 아세토니트릴(1.5 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지, 200 와트)하에 120 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 물(20 ml) 사이에 나누고, 분리된 수상을 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 투명한 오일을 수득하였다. 조질 잔사를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물(42.3 mg, 79%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.88(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 0.91 - 0.78(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.442 분, M+H+ = 317.1.
실시예 108: N-(7-(3,5- 다이메틸피리딘 -4-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00279
3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고 마이크로파 조사(바이오타지, 200 와트)하에 130 ℃에서 30 분 동안 가열하여 실시예 107과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조질 잔사를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물(65.5 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.52(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.04(m, 1H), 2.03(s, 6H), 0.91 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.256 분, M+H+ = 318.2.
실시예 109: N-(7-(2,5- 다이메틸피리딘 -4-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00280
N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(201 mg, 594 μmol) 및 4-브로모-2,5-다이메틸피리딘(166 mg, 891 μmol)을 사용하고, 마이크로파 조사(바이오타지, 200 와트)하에 130 ℃에서 20 분 동안 가열하여 실시예 87과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조질 잔사를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물의 포름에이트 염(77.5 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.93(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 2.26(s, 3H), 2.09(s, 1H), 0.92 - 0.79(m, 4H); 불투명함(s, 3H). 1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ 9.10(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 2.54(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.95 - 1.85(m, 1H), 1.05 - 0.96(m, 2H), 0.96 - 0.86(m, 2H). LCMS(방법 E): RT = 3.278 분, M+H+ = 318.1.
실시예 110: N-(7-(1H-벤조[d]이미다조l-4-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00281
N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(106 mg, 314 μmol) 및 4-브로모-1H-벤즈이미다졸(91.3 mg, 463 μmol)을 사용하고, 마이크로파 조사(바이오타지, 200 와트)하에 120 ℃에서 10 분 동안 가열하여 실시예 87과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조질 잔사를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물의 포름에이트 염(63.3 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 9.14(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.30(s, 1H, 포름에이트), 8.22(s, 1H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.07 - 1.01(m, 2H), 0.96 - 0.88(m, 2H). LCMS(방법 E): RT = 3.441 분, M+H+ = 329.2.
실시예 111: 1-에틸-3-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)우레아
Figure pct00282
다이클로로메탄(2.0 ml) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(51.3 mg, 203 μmol) 및 에틸 이소시아네이트(20 μl, 0.26 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 4 일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 피리딘(20 μl, 0.25 mmol)으로 처리하고 추가분의 에틸 이소시아네이트(20 μl, 0.26 mmol)로 40 ℃에서 24 시간 동안 처리하고 진공에서 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물(54.6 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.07(s, 2H), 8.09(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.12(m, 2H), 7.06 - 7.00(s, 1H), 3.19(dq, J = 7, 7 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.10(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS(방법 E): RT = 4.885 분, M+H+ = 324.1.
실시예 112: N-(4- 브로모 -7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00283
4-브로모-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00284
7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(51.3 mg, 203 μmol) 및 N-브로모숙신이미드(36.4 mg, 204 μmol)를 메탄올(2.0 ml) 중에 상온에서 함께 용해하였다. 10 분 후 혼합물을 물 및 포화된 수성 중탄산 나트륨(1 ml)에 붓고, 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 나트륨 티오설페이트(1 ml, 1 M)를 함유하는 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(46.3 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.79(s, 1H), 7.92(t, J = 9 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59(d, J = 9 Hz, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.03 - 6.95(m, 2H), 5.04(s, 2H), 2.24(s, 3H). LCMS: M+H+ = 331 및 333.
단계 2: N-(4-브로모-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00285
다이클로로메탄(3.0 ml) 중 4-브로모-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(46 mg, 140 μmol) 및 피리딘(110 μl, 1.4 mmol)에 상온에서 사이클로프로판카본일 클로라이드(60μL, 0.66 mmol)를 적가하였다. 1 시간 후 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨에 붓고, 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고 합한 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)를 통해 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물(57 mg, 정량적임)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.54(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.27 - 8.14(m, 2H), 7.97(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.33(m, 1H), 7.21(t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.98 - 1.84(m, 1H), 0.90 - 0.78(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.299 분, M+H+ = 399.0 및 401.0.
실시예 113: N-(4- 클로로 -7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00286
단계 1: 4-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00287
다이클로로메탄(2.0 ml) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(60.8 mg, 241 μmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드(35.2 mg, 264 μmol)로 상온에서 처리하였다. 24 시간 후 혼합물을 실리카 겔 상에 진공에서 직접 흡수하고 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, 다이클로로메탄 중 0 내지 6% 메탄올)로 정제하여 연주황색 고체로서 표제 화합물(59.0 mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20(m, 2H), 7.00(t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 2.25(s, 3H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.90(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.34(m, 1H), 7.18 - 7.12(m, 2H), 6.40(s, 2H), 2.24(s, 3H). LCMS(방법 E): RT = 5.508 분, M+H+ = 287.0 및 289.0.
단계 2: N-(4-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00288
4-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(24.6 mg, 86 μmol)을 사용하여 실시예 112와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 크림색 고체로서 표제 화합물(24.1 mg, 79%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.58(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.23(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.35(m, 1H), 7.21(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.99 - 1.87(m, 1H), 0.88 - 0.81(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.257 분, M+H+ = 355.0 및 357.0.
실시예 114: 1-(4- 클로로 -7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00289
4-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(21.3 mg, 74 μmol)을 사용하여 실시예 111과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 크림색 고체로서 표제 화합물(5.1 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.19(s, 1H), 8.34(br s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37(m, 1H), 7.24 - 7.16(m, 2H), 3.26(q, J = 7 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.14(t, J = 7 Hz, 3H). LCMS(방법 E): RT = 6.167 분, M+H+ = 358.1 및 360.1.
실시예 115: N-(4- 플루오로 -7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00290
단계 1: 4-플루오로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00291
7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(203 mg, 806 μmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(313 mg, 883 μmol)를 아세토니트릴(2.0 ml) 중에 상온에서 함께 용해하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이때 LCMS는 약 40% 전환을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3 회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, 다이클로로메탄 중 0 내지 6% 메탄올)로 정제하여 연한색 고체로서 불순한 표제 화합물(107 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(4-플루오로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00292
4-플루오로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(62.6 mg, 232 μmol)을 사용하여 실시예 112와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물(13.6 mg, 2 단계 동안 8.5%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.56(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.14(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41(m, 1H), 7.20(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.98 - 1.90(s, 1H), 0.91 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.065 분, M+H+ = 339.1.
실시예 116: 1-에틸-3-(4- 플루오로 -7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 우레아
Figure pct00293
4-플루오로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(44.7 mg, 165 μmol)을 사용하여 실시예 111과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(9.4 mg, 2 단계 동안 8.2%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.04(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00(br s, 1H), 7.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.37(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 3.23(q, J = 7 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.13(t, J = 7 Hz, 3H). LCMS(방법 E): RT = 5.690 분, M+H+ = 342.1.
실시예 117: N-(4- 시아노 -7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00294
3-아미노-7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-4-카보니트릴(50.6 mg, 194 μmol)을 사용하여 실시예 112와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 크림색 비정질 고체로서 표제 화합물(24.4 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.27(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.52(d, J = 5 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.14(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42(d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.06 - 1.97(m, 1H), 0.94 - 0.88(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.083 분, M+H+ = 329.1.
실시예 118: N-(7-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00295
단계 1: t-부틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸피리딘-2-일카바메이트
Figure pct00296
1,4-다이옥산(1.0 ml) 중 N-(7-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(63.5 mg, 188 μmol), t-부틸 카바메이트(46.7 mg, 399 μmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(16.9 mg, 21 μmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(10.6 mg, 20 μmol) 및 탄산 세슘(127 mg, 390 μmol)의 혼합물을 밀폐된 용기에서 90 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 추가분의 t-부틸 카바메이트(67.1 mg, 537 μmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(20.1 mg, 25 μmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(12.9 mg, 24 μmol)로 처리하고, 90 ℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 염수로 희석하고, 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고, DCM으로 2 회 이상 추출하여 이를 메탄올에 첨가하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 DCM 중에 용해하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 불순한 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: M+H+ = 419.
단계 2: N-(7-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00297
다이클로로메탄(4 ml) 및 트라이플루오로아세트산(4 ml) 중 조질 t-부틸 5-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸피리딘-2-일카바메이트의 용액을 60 분 동안 상온에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 처리하고, 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, 다이클로로메탄 중 0.5 내지 20% 메탄올)로 정제한 후, 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 재정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물(7.0 mg, 2 단계에 걸쳐서 12%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.86(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84, (s, 1H), 7.66(dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.91(s, 2H), 2.17(s, 3H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 0.90 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.241 분, M+H+ = 319.1.
실시예 119: 이소프로필 7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3- 일카바메이트
Figure pct00298
피리딘(1.0 ml) 중 7-(5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-아민(52.0 mg, 206 μmol)의 용액을 이소프로필 클로로포름에이트(210 μl, 1.0 M, 210 μmol) 용액으로 상온에서 30 분 동안 적가 처리하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 처리하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)를 통해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(51.6 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.16(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.94(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 4.96(칠중항, J = 6.2 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 1.29(d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS(방법 E): RT = 6.067 분, M+H+ = 339.1.
실시예 120: 5-(t- 부톡시카본일아미노 )-2- 클로로이소니코틴산
Figure pct00299
1,4-다이옥산(120 ml) 및 물(50 ml) 중 t-부틸 6-클로로-4-포름일피리딘-3-일 카바메이트(5.010 g, 19.52 mmol) 및 설팜산(2.57 g, 26.5 mmol)의 용액에 물(10 ml) 중 나트륨 클로라이트(2.07 g, 22.9 mmol)의 용액을 상온에서 5 분간에 걸쳐서 적가하여 침전물이 서서히 나타나도록 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 물로 3 회 세척하고 소결물에서 건조한 후, 고진공하에 순수 표제 화합물(4.370g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.94(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.81(s, 1H), 1.49(s, 9H). LCMS: M+H+ = 273 및 275.
실시예 121: N-(2-(2-클로로페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00300
단계 1: 6-클로로-2-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘-4(1H)-온
Figure pct00301
5-(t-부톡시카본일아미노)-2-클로로이소니코틴산(502 mg, 1.84 mmol)을 폴리인산(9.5 g, 102 mmol) 중에 상온에서 현탁하고 10 분 동안 교반하여 밝은 황색 착색 및 가스의 가시적인 진화를 야기하였다. 2`-클로로아세토페논(570 mg, 3.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉수(50 ml)로 희석한 후 얼음에서 냉각하고 고체 수산화 나트륨(6.0 g, 150 mmol)으로 pH 약 7까지 처리하였다. 혼합물을 여과하고 회수된 유성 고체를 물로 세척하고, 메탄올 중에 용해하고 진공에서 재농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, ISCO, DCM 중 0.5 내지 20% 메탄올)로 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물(29.2 mg, 5.5%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.87(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.64 - 7.58(m, 2H), 7.58 - 7.46(m, 2H), 6.47(s, 1H); NH 부재. LCMS: M+H+ = 291 및 293.
단계 2: N-(2-(2-클로로페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00302
1,4-다이옥산(5.0 ml) 중 6-클로로-2-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘-4(1H)-온(29.2 mg, 100 μmol), 사이클로프로판카복스아미드(17.1 mg, 200 μmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(8.0 mg, 10 μmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(5.4 mg, 10 μmol) 및 탄산 세슘(98.0 mg, 301 μmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 추가분의 사이클로프로판카복스아미드(17.1 mg, 200 μmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(8.0 mg, 10 μmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(5.4 mg, 10 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 염수로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.1 mg, 6.2%)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 3.715 분, M+H+ = 340.0 및 342.0.
실시예 122: N-(2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00303
단계 1: 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,7-나프티리딘-4(1H)-온
Figure pct00304
5-(t-부톡시카본일아미노)-2-클로로이소니코틴산(505 mg, 1.85 mmol) 및 5'-플루오로-2'-메틸아세토페논(566 mg, 3.72 mmol)을 사용하여 실시예 121과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 베이지색 고체로서 불순한 표제 화합물(128 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: M+H+ = 289 및 291.
단계 2: N-(2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00305
6-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,7-나프티리딘-4(1H)-온을 사용하여 실시예 121과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하고 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한 후 백색 고체로서 표제 화합물(19.0 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.81(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.45 - 7.38(m, 1H), 7.36 - 7.22(m, 2H), 6.57(s, 1H), 6.11(s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.09 - 1.99(m, 1H), 0.92 - 0.76(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.804 분, M+H+ = 338.1.
실시예 123:
본원의 또 다른 실시예, 예컨대, 합성 방법 컬럼에 참조된 실시예(예를 들어, 실시예 12에 기재된 바와 유사한 실험 과정에 따라 제조된 표 3의 화합물은 표 3의 합성 방법 컬럼에서 "12"로 나타낼 수 있음)에 기재된 바와 유사한 실험 과정(적절하게 치환된 시약을 사용함)에 따라 하기 표 3의 각각의 화합물을 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 124: N-(7-(2- 클로로페닐 )-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00335
단계 1: 5-브로모-2-클로로이소니코틴알데하이드
Figure pct00336
N,N-다이메틸포름아미드(38 ml) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘(5.0g, 20 mmol)의 용액에 t-부톡시비스(다이메틸아미노)메탄(7.0 ml, 33.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 탁한 주황색 오일을 수득하고, 이를 테트라하이드로푸란(40 ml) 중에 재용해하고 0 ℃에서 물(150 ml) 중 나트륨 페리오데이트의 슬러리를 함유하는 분리 플라스크에 천천히 부었다. 반응 플라스크를 오버헤드 교반기에 장착하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 혼합한 후, 다이클로로메탄(150 ml)으로 희석하고 여과하였다. 수집된 고체를 다이클로로메탄(2 x 150 ml)으로 세척하고 유기층을 여액으로부터 분리하고 중탄산 나트륨 포화 용액(50 ml)으로 세척하였다. 수층을 고체 중탄산 나트륨을 첨가하여 중화한 후, 다이클로로메탄(100 ml)으로 다시 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 120 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(4.03 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 10.10(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.81(s, 1H).
단계 2: 2-클로로-5-((2-클로로페닐)에티닐)이소니코틴알데하이드
Figure pct00337
1,4-다이옥산(21 ml) 중 5-브로모-2-클로로이소니코틴알데하이드(1.0 g, 4.5 mmol), 1-클로로-2-에티닐벤젠(650 mg, 4.7 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(1.6 ml, 9.1 mmol), 구리 (I) 요오다이드(43 mg, 0.23 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(159 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.1 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.64(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.62(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H).
단계 3: 2-클로로-5-((2-클로로페닐)에티닐)이소니코틴알데하이드 옥심
Figure pct00338
에탄올(23 ml) 및 다이클로로에탄(13 ml) 중 2-클로로-5-((2-클로로페닐)에티닐)이소니코틴알데하이드(1.1 g, 4.0 mmol), 나트륨 아세테이트(490 mg, 6 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(415 mg, 6 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(150 ml) 중에 재용해하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 백색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드
Figure pct00339
클로로포름(7 ml) 중 2-클로로-5-((2-클로로페닐)에티닐)이소니코틴알데하이드 옥심(235 mg, 0.81 mmol) 및 은 니트레이트(약 10 중량% 실리카 겔 상에, +230 메쉬, 275 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(1 g)로 처리하고, 진공에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(200 mg, 80%)을 수득하였다.
단계 5: 3-(2-클로로페닐)-7-(사이클로프로판카복스아미도)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드
Figure pct00340
1,4-다이옥산(19 ml) 중 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(2.0 g, 7.0 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(653 mg, 7.7 mmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)][2-(2-아미노에틸)Ph]Pd(II)(167 mg, 0.21 mmol), (다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(281 mg, 0.52 mmol) 및 탄산 세슘(4.5 g, 13.9 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200 ml) 및 메탄올(100 ml)로 희석하고, 셀라이트로 혼합하고, 여과하고, 고체를 15% 메탄올/다이클로로메탄(2 x 100 ml)으로 세척하고, 여액을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 40 g, ISCO, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(2.0 g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.15(s, 1H), 9.13(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.58 - 7.45(m, 3H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 0.91 - 0.82(m, 4H). LCMS(방법 G): RT = 8.18 분, M+H+ = 340.0.
단계 6: N-(7-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00341
다이클로로메탄(2 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-7-(사이클로프로판카복스아미도)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(170 mg, 0.5 mmol)의 슬러리에 인 트라이클로라이드(0.048 ml, 0.55 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 용액(30 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.17(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.76 - 7.67(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.55 - 7.43(m, 2H), 2.14 - 2.06(m, 1H), 0.88(m, 4H). LCMS(방법 D): RT = 13.170 분, M+H+ = 324.0.
실시예 125: 1- 클로로 -2- 에티닐 -4- 플루오로벤젠
Figure pct00342
단계 1: ((2-클로로-5-플루오로페닐)에티닐)트라이메틸실란
Figure pct00343
1,4-다이옥산(100 ml) 중 1-클로로-4-플루오로-2-요오도벤젠(10 g, 40 mmol), (트라이메틸실릴)아세틸렌(28 ml, 190 mmol), 구리 (I) 요오다이드(740 mg, 3.9 mmol), (트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.5 g, 2.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(14 ml, 78 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 다이에틸 에터(200 ml)로 희석하고 물(300 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 220 g, ISCO, 헵탄)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(5 g, 60%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-클로로-2-에티닐-4-플루오로벤젠
Figure pct00344
메탄올(40 ml) 중 ((2-클로로-5-플루오로페닐)에티닐)트라이메틸실란(4.2 g, 18 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(7.7 g, 56 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이에틸 에터(100 ml)로 희석하고 물(300 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 220 g, ISCO, 헵탄)로 정제하여 연황색 왁스형 고체로서 표제 화합물(2.0 g, 70%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 126: 2- 에티닐 -4- 플루오로 -1-메틸벤젠
Figure pct00345
단계 1의 4-플루오로-2-요오도-1-메틸벤젠을 사용하여 상기 실시예 125에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 127: 3- 에티닐 -4- 메틸피리딘
Figure pct00346
단계 1의 3-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여 상기 실시예 125에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 128: N-(7-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00347
1-클로로-2-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 124의 단계 2와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.37(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.54 - 7.43(m, 2H), 7.14 - 7.04(m, 1H), 1.70 - 1.60(m, 1H), 1.22 - 1.16(m, 2H), 1.02 - 0.93(m, 2H). LCMS(방법 E): RT = 4.973 분, M+H+ = 342.0.
실시예 129: 7-( 사이클로프로판카복스아미도 )-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2,6-나프티리딘 2- 옥사이드
Figure pct00348
2-에티닐-4-플루오로-1-메틸벤젠을 사용하여 실시예 124의 단계 2와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.11(s, 1H), 9.11(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.43 - 7.32(m, 1H), 7.24(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.08(m, 1H), 0.86(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.999 분, M+H+ = 338.0.
실시예 130: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00349
2-에티닐-4-플루오로-1-메틸벤젠을 사용하여 실시예 124의 단계 2와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.15(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.42 - 7.32(m, 2H), 7.19(td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 0.94 - 0.80(m, 4H). LCMS(방법 D): RT = 13.570 분, M+H+ = 322.1.
실시예 131: N-(5-클로로-7-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00350
N,N-다이메틸포름아미드(2.5 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-7-(사이클로프로판카복스아미도)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(200 mg, 0.6 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.47 ml, 5.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 물(50 ml)로 세척한 후 중탄산 나트륨 포화 용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(170 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.75(dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.46 - 7.33(m, 2H), 1.70 - 1.60(m, 1H), 1.25 - 1.18(m, 2H), 1.02 - 0.94(m, 2H). LCMS(방법 E): RT = 5.562 분, M+H+ = 358.0.
실시예 132: N-(5-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00351
7-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드를 사용하여 실시예 131과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.07(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.29 - 7.21(m, 2H), 7.03(td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.65(m, 1H), 1.21(m, 2H), 1.02 - 0.94(m, 2H).
실시예 133:
하기 기재된 C-A 내지 C-G의 합성 방법(합성 방법 컬럼) 중 하나를 사용하여 하기 표 4에 기재된 화합물을 제조하였다.
방법 C-A:
아세토니트릴 중 적절한 N-(5-클로로-7-아릴-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1 당량), 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스터(2 당량), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(0.1 당량), 및 물(4 당량) 중 2.0 M 탄산 나트륨의 혼합물을 100 ℃ 내지 150 ℃로 마이크로파 조사(CEM 마이크로파, 200 와트)하에 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔사를 하기 기재된 정제 방법 중 하나로 정제하였다.
방법 C-B:
1,4-다이옥산 중 적절한 N-(5-클로로-7-아릴-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1 당량), 적절한 아민(4 당량), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)][2-(2-아미노에틸)Ph]Pd(II)(0.05 당량), (다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(0.1 당량) 및 탄산 세슘(2 당량)의 혼합물을 90 ℃ 내지 110 ℃로 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔사를 하기 기재된 정제 방법 중 하나로 정제하였다.
방법 C-C:
테트라하이드로푸란 중 적절한 N-(5-클로로-7-아릴-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1 당량), 적절한 알코올(2 내지 4 당량) 및 미네랄 오일(2 내지 8 당량) 중 60% 분산으로서 무수 나트륨의 혼합물을 25 ℃ 내지 60 ℃로 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔사를 하기 기재된 정제 방법 중 하나로 정제하였다.
방법 C-D:
적절한 N-(5-클로로-7-아릴-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1 당량) 및 적절한 아민(2 내지 4 당량)의 혼합물을 N,N-다이메틸아세트아미드 중에 80 ℃ 내지 120 ℃에서 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔사를 하기 기재된 정제 방법 중 하나로 정제하였다.
방법 C-E:
테트라하이드로푸란 중 적절한 N-(5-클로로-7-아릴-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1 당량) 및 적절한 boc-보호된 아미노 알코올(2 내지 4 당량) 및 미네랄 오일(2 내지 8 당량) 중 60% 분산으로서 무수 나트륨의 혼합물을 25 ℃ 내지 60 ℃로 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄 중에 재용해하고, 트라이플루오로아세트산(20 당량)으로 처리하고 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 하기 기재된 정제 방법 중 하나로 정제하였다.
방법 C-F:
적절한 N-(5-클로로-7-아릴-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1 당량), 적절한 페놀(2 내지 4 당량) 및 탄산 칼륨(3 당량)의 혼합물을 N,N-다이메틸아세트아미드 중에 80 ℃ 내지 120 ℃에서 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔사를 하기 기재된 정제 방법 중 하나로 정제하였다.
방법 C-G:
적절한 N-(5-클로로-7-아릴-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(1 당량), 트라이메틸보록신(2 내지 4 당량) 및 탄산 칼륨(2 당량)의 혼합물을 1,4-다이옥산 중에 100 ℃에서 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔사를 하기 기재된 정제 방법 중 하나로 정제하였다.
표 4의 화합물에 대한 일반적인 정제 방법:
화합물을 전형적으로 프로메넥스(Phenomenex)로부터의 게미니(Gemini)-NX 컬럼(10 μM, 3 cm x 10 cm)을 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 샘플을 60 ml/분의 유속에서 14 분간에 걸쳐서 0.1% 수산화 암모늄 또는 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 50%, 5 내지 85% 또는 20 내지 60% 아세토니트릴 또는 메탄올의 구배로 실행하였다. 일부 경우에서, 순수 라세믹 화합물을 50 내지 70 ml/분의 유속에서 키랄 테크놀로지즈(Chiral Technologies) AD, OD, OJ, AS, IA, IB 또는 IB 컬럼(5μM, 21.2 mm x 250 mM)을 사용하는 베르거(Berger) MG2 세미-프렙 시스템을 사용하여 용해하였다. 전형적으로 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, 또는 0.1% 트라이에틸아민을 갖는 IPA를 포함한다.
[표 4]
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
실시예 134: N-(7-(2-클로로페닐)-5-옥소-5,6-다이하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00360
테트라하이드로푸란(0.5 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-7-(사이클로프로판카복스아미도)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(50 mg, 0.1 mmol)의 슬러리에 0 ℃에서 무수 트라이플루오로 아세트산(0.04 ml, 0.29 mmol)을 2 분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 용액(10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(10 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.10(s, 1H), 10.33(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.62 - 7.52(m, 1H), 7.53 - 7.38(m, 3H), 2.08(m, 1H), 0.88(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.759 분, M+H+ = 340.0.
실시예 135: N-(7-(2-클로로페닐)-5-에틸-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00361
단계 1: N-(7-(2-클로로페닐)-5-에티닐-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00362
1,4-다이옥산(2 ml) 중 N-(5-클로로-7-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(110 mg, 0.31 mmol), (트라이메틸실릴)아세틸렌(45 mg, 0.46 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.1 ml, 0.61 mmol), 구리 (I) 요오다이드(6 mg, 0.03 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(15 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 메탄올(4 ml) 중에 재용해하고 탄산 칼륨(210 mg, 1.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(100 ml)으로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 50%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(7-(2-클로로페닐)-5-에틸-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00363
N-(7-(2-클로로페닐)-5-에티닐-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(40 mg, 0.1 mmol)를 에탄올(15 ml) 중에 용해하고 백금 다이옥사이드(3 mg, 0.01 mmol)로 처리하였다. 반응 플라스크를 질소로 플러싱하고 3 회 진공처리한 후 수소 가스로 플러싱하고 1 회 진공처리한 후, 수소 풍선하에 방치하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 수산화 암모늄을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.16(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77 - 7.69(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.54 - 7.42(m, 2H), 3.24(dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.15 - 2.07(m, 1H), 1.38(t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 - 0.80(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.052 분, M+H+ = 352.1.
실시예 136: N-(5- 시아노 -7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2,6- 나프티리딘 -3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00364
아세토니트릴(0.4 ml) 중 3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-7-(사이클로프로판카복스아미도)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(50 mg, 0.1 mmol)의 슬러리에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 ml, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 트라이메틸실릴 시아나이드(0.06 ml, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(10 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.47(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.48 - 7.35(m, 2H), 7.26(td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 2.13(m, 1H), 0.99 - 0.83(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.495 분, M+H+ = 347.1.
실시예 137: N-(7-(2-클로로페닐)-8-하이드록시-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00365
단계 1: 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-4-요오도-2,6-나프티리딘 2-옥사이드
Figure pct00366
아세토니트릴(8 ml) 중 2-클로로-5-((2-클로로페닐)에티닐)이소니코틴알데하이드 옥심(850 mg, 2.9 mmol)의 슬러리에 요오드 모노클로라이드(1.4 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 즉시 균질하게 하고 실온에서 교반하였다. 15 분 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 주황색 잔사(1.2 g, 98%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-4-요오도-2,6-나프티리딘
Figure pct00367
다이클로로메탄(13 ml) 중 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-4-요오도-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(870 mg, 2.1 mmol)의 용액에 인 트라이클로라이드(0.2 ml, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 주황색 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.40(s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.57 - 7.53(m, 1H), 7.49 - 7.40(m, 2H), 7.40 - 7.35(m, 1H).
단계 3: 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,6-나프티리딘
Figure pct00368
1,4-다이옥산 중 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-4-요오도-2,6-나프티리딘(130 mg, 0.32 mmol), 비스피나콜 에스터 보로네이트(110 mg, 0.42 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(23 mg, 0.032 mmol) 및 칼륨 아세테이트(64 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 주황색 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물(60 mg, 50%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘-4-올
Figure pct00369
습식 메탄올(0.6 ml) 및 다이클로로메탄(0.2 ml) 중 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,6-나프티리딘(60 mg, 0.1 mmol) 및 옥손(등록상표)(370 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 35 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 물(20 ml) 중 1.0 M 시트르산으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 주황색/적색 잔사(50 mg, 100%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: N-(7-(2-클로로페닐)-8-하이드록시-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00370
테트라하이드로푸란(2 ml) 중 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘-4-올(75 mg, 0.26 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(66 mg, 0.77 mmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)][2-(2-아미노에틸)Ph]Pd(II)(40 mg, 0.05 mmol), (다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(28 mg, 0.05 mmol) 및 탄산 세슘(250 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(20 ml) 중 1.0 M 시트르산으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.09(s, 1H), 9.51(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.46(m, 4H), 2.15 - 2.04(m, 1H), 0.88(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.746 분, M+H+ = 340.0.
실시예 138: 7-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-2,6- 나프티리딘 2- 옥사이드
Figure pct00371
단계 1: 1-(2-클로로-5-((5-플루오로-2-메틸페닐)에티닐)피리딘-4-일)에탄온
Figure pct00372
-15 ℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란(11 ml) 중 2-클로로-5-((5-플루오로-2-메틸페닐)에티닐)이소니코틴알데하이드(705 mg, 2.6 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(1 ml, 3.1 mmol) 중 3.0 M 메틸마그네슘 클로라이드의 용액을 1 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반한 후 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하고, 테트라하이드로푸란을 진공에서 증발하고, 생성된 잔사를 다이클로로메탄(50 ml) 중에 재용해하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 무색 오일을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(10 ml) 중에 재용해하고 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(1.4 g, 3.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(100 ml)으로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(700 mg, 90%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(2-클로로-5-((5-플루오로-2-메틸페닐)에티닐)피리딘-4-일)에탄온 옥심
Figure pct00373
에탄올(11 ml) 및 다이클로로에탄(1.6 ml) 중 1-(2-클로로-5-((5-플루오로-2-메틸페닐)에티닐)피리딘-4-일)에탄온(700 mg, 2.0 mmol), 나트륨 아세테이트(320 mg, 3.9 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(254 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(150 ml) 중에 재용해하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 백색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 7-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-2,6-나프티리딘 2-옥사이드
Figure pct00374
클로로포름(12 ml) 중 1-(2-클로로-5-((5-플루오로-2-메틸페닐)에티닐)피리딘-4-일)에탄온 옥심(700 mg, 2.0 mmol) 및 은 니트레이트(약 10 중량% 실리카 겔 상에, +230 메쉬, 825 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(2 g)로 처리하고, 진공에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(350 mg, 2 단계에 걸쳐서 50%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 7-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-2,6-나프티리딘 2-옥사이드
Figure pct00375
1,4-다이옥산(5 ml) 중 7-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(350 mg, 1.2 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(295 mg, 3.5 mmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)][2-(2-아미노에틸)Ph]Pd(II)(46 mg, 0.06 mmol), (다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(120 mg, 0.2 mmol) 및 탄산 세슘(750 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200 ml) 및 메탄올(100 ml)로 희석하고, 셀라이트로 혼합하고, 여과하고, 고체를 15% 메탄올/다이클로로메탄(2 x 100 ml)으로 세척하고 여액을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 40 g, ISCO, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.16(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.41 - 7.31(m, 1H), 7.22(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.10(m, 1H), 2.08(s, 3H), 0.94 - 0.81(m, 4H). LCMS(방법 D): RT = 11.358 분, M+H+ = 352.1.
실시예 139: 3-(2-클로로페닐)-7-(사이클로프로판카복스아미도)-1-메틸-2,6-나프티리딘 2- 옥사이드
Figure pct00376
2-클로로-5-((2-클로로페닐)에티닐)이소니코틴알데하이드를 사용하여 상기 실시예 138의 단계 1과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.16(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.56 - 7.42(m, 3H), 2.65(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.94 - 0.80(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.039 분, M+H+ = 354.1.
실시예 140: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-( 하이드록시메틸 )-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00377
다이클로로메탄(3 ml) 중 7-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(100 mg, 0.3 mmol)의 슬러리에 무수 트라이플루오로 아세트산(0.08 ml, 0.57 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.13(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.43 - 7.33(m, 2H), 7.19(td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.43(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.00(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.09(m, 1H), 0.88(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.553 분, M+H+ = 352.1.
실시예 141: N-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2,6-나프티리딘-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00378
단계 1: N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-포름일-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00379
N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(하이드록시메틸)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(80 mg, 0.2 mmol), 데스-마틴 퍼요오디난(120 mg, 0.27 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(1 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(65 mg, 80%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(5-((다이메틸아미노)메틸)-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00380
메틸렌 클로라이드(0.5 ml) 중 N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-포름일-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(30 mg, 0.08 mmol)의 슬러리에 테트라하이드로푸란(0.052 ml, 0.1 mmol) 중 2.0 M의 다이메틸아민 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 나트륨 트라이아세토옥시보로하이드리드(27 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 수산화 암모늄을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(22 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.07(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.41 - 7.28(m, 2H), 7.18(td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.25(s, 6H), 2.14 - 2.07(m, 1H), 0.87(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.929 분, M+H+ = 379.1.
실시예 142: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00381
메틸아민을 사용하여 상기 실시예 141의 단계 2와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.15(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.42 - 7.34(m, 2H), 7.19(td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.93 - 0.83(m, 4H); 아민 NH 피크는 관찰되지 않음. LCMS(방법 E): RT = 3.812 분, M+H+ = 365.1.
실시예 143: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-( 플루오로메틸 )-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00382
-15 ℃에서 냉각된 다이클로로메탄(0.7 ml) 중 N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(하이드록시메틸)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(60 mg, 0.1 mmol)의 슬러리에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오리드(0.045 ml, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후 이 온도에서, 반응 혼합물을 다이클로르메탄(50 ml)으로 희석하고 물(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.23(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.47 - 7.33(m, 2H), 7.21(m, 1H), 5.99(s, 1H), 5.88(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.11(m, 1H), 0.89(m, 4H). LCMS(방법 G): RT = 14.65 분, M+H+ = 354.4.
실시예 144: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-( 메틸설폰일 )-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00383
N-(5-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(40 mg, 0.1 mmol), 나트륨 메틸 설파이드(12 mg, 0.17 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1 ml)의 혼합물을 75 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 물(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 메탄올(1 ml) 중에 재용해하고 옥손(등록상표)(270 mg, 0.45 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 혼합한 후 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 물(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(10 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.30(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.54 - 7.37(m, 2H), 7.26(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.11(m, 1H), 0.97 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.997 분, M+H+ = 400.1.
실시예 145: N-(7-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-2,6-나 프티 리딘-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00384
단계 1: 메틸 7-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-1-카복실레이트
Figure pct00385
N-(5-클로로-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(50 mg, 0.14 mmol), 팔라듐 아세테이트(2 mg, 0.007 mmol), 1,3-비스(다이사이클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(9 mg, 0.014 mmol), 탄산 칼륨(29 mg, 0.21 mmol), 메탄올(0.1 ml) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1 ml)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 3 회 진공처리하고, 일산화 탄소로 플러싱하고 2 회 진공처리한 후 일산화 탄소 풍선하에 방치하고 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 90%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00386
-78 ℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란(1 ml) 중 메틸 7-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.1 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(0.18 ml) 중 3.0 M의 메틸마그네슘 클로라이드 용액으로 5 분간에 걸쳐서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반한 후 -15 ℃로 30 분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 재정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.18(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 2.41(s, 3H), 2.07(m, 1H), 1.69(s, 6H), 0.93 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.266 분, M+H+ = 380.1.
실시예 146: N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00387
단계 1: N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(5-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00388
N,N-다이메틸포름아미드(0.6 ml) 중 N-(5-클로로-7-(2-클로로페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(50 mg, 0.13 mmol), (Z)-2-부텐-1,4-다이올(0.023 ml, 0.28 mmol), 팔라듐 아세테이트(3.2 mg, 0.014 mmol), 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드(78 mg, 0.28 mmol) 및 중탄산 나트륨(24 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알에서 110 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 80%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(5-(1,4-다이하이드록시부탄-2-일)-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00389
0 ℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란(1 ml) 중 N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(5-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(45 mg, 0.11 mmol)의 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트(8.4 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00390
테트라하이드로푸란(1 ml) 중 N-(5-(1,4-다이하이드록시부탄-2-일)-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(45 mg, 0.1 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(61 mg, 0.23 mmol)을 첨가한 후 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(0.028 ml, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 재정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(10 mg, 2 단계에 걸쳐서 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.18(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.41 - 7.31(m, 2H), 7.19(td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.23(m, 1H), 4.20(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.95(m, 1H), 3.94 - 3.86(m, 2H), 2.42 - 2.35(m, 5H), 2.10(m, 1H), 0.95 - 0.82(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.416 분, M+H+ = 392.2.
실시예 147: N-(2-(2- 클로로페닐 )-1,7- 나프티리딘 -6-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00391
단계 1: 6-클로로-2-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘
Figure pct00392
1,4-다이옥산(23 ml) 중 칼륨 t-부톡사이드(1.2 g, 9.7 mmol)의 슬러리에 클로로아세토페논(720 mg, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, t-부틸 6-클로로-4-포름일피리딘-3-일카바메이트(1 g, 3.9 mmol)(국제특허출원공개 제 2010088177 호에 기재된 바와 같이 제조됨)로 교반하고, 고체로서 한 부분에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후 물(7.8 ml) 중 5.0 M의 염화 수소 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.39(s, 1H), 8.15(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.75 - 7.69(m, 1H), 7.57 - 7.50(m, 1H), 7.49 - 7.40(m, 2H).
단계 2: N-(2-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00393
1,4-다이옥산(1 ml) 중 6-클로로-2-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘(50 mg, 0.2 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(27 mg, 0.32 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(16 mg, 0.03 mmol), 팔라듐 아세테이트(4 mg, 0.02 mmol) 및 탄산 세슘(118 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.28(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.16(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.21 - 1.14(m, 2H), 1.01 - 0.91(m, 2H). LCMS(방법 E): RT = 4.970 분, M+H+ = 324.1.
실시예 148: (3-(2-(2- 클로로페닐 )-1,7- 나프티리딘 -6- 일아미노 ) 페닐 )메탄올
Figure pct00394
(3-아미노페닐)메탄올을 사용하여 실시예 147의 단계 2와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.24(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.24(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.65(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 4H), 7.27(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.91(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.17(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50(d, J = 5.4 Hz, 2H). LCMS(방법 E): RT = 4.702 분, M+H+ = 362.0.
실시예 149: N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )-1,7- 나프티리딘 -6-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00395
1-(2,6-다이클로로페닐)에탄온을 사용하여 실시예 147의 단계 1과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.12(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 2.11(m, 1H), 0.87(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.087 분, M+H+ = 358.0.
실시예 150: 2-(2- 클로로페닐 ) 아세트알데하이드
Figure pct00396
단계 1: 1-클로로-2-(2-메톡시비닐)벤젠
Figure pct00397
-15 ℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란(46 ml) 중 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(10 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 t-부톡사이드(3.7g, 31 mmol)를 한 부분의 고체로서 첨가하였다. 5 분 후, 2-클로로벤즈알데하이드(2.0 g, 14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액(5 ml)으로 급랭하고, 테트라하이드로푸란을 진공에서 증발하고, 생성된 잔사를 다이에틸 에터(100 ml) 및 물(100 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 80 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.4 g, 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-(2-클로로페닐)아세트알데하이드
Figure pct00398
1,4-다이옥산(36 ml) 중 4.0 M의 염화 수소 용액 중 1-클로로-2-(2-메톡시비닐)벤젠(2.4 g, 14 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이에틸 에터(100 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(60 ml)으로 희석하였다(주의: 가스 방출). 유기층을 분리하고, 나트륨 포스페이트 완충제(물 중 1.0 M 용액, pH=8, 2 x 40 ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.0 g, 90%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 151: 2-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 아세트알데하이드
Figure pct00399
2-클로로-5-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 이전 실시예의 단계 1과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 152: 1-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )프로판-1-온
Figure pct00400
단계 1: 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-올
Figure pct00401
-78 ℃에서 냉각된 다이에틸 에터(20 ml) 중 5-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(1 g, 6.3 mmol)의 용액에 에터(4.2 ml, 13 mmol) 중 3.0 M의 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 5 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 30 분 후 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(850 mg, 71%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-온
Figure pct00402
메틸렌 클로라이드(30 ml) 중 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-올(850 mg, 4.5 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트(1.7 g, 7.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 ml)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(550 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.09(ddd, J = 8.8, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 2.95(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 153: 1-(2- 클로로페닐 )부탄-2-온
Figure pct00403
2-(2-클로로페닐)아세트알데하이드를 사용하여 상기 실시예의 단계 1과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 154: 6-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-1,7-나프티리딘
Figure pct00404
1-(5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-온을 사용하여 실시예 147의 단계 1과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.05(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.69 m, 1H), 7.43(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.87(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.110 분, M+H+ = 356.0.
실시예 155: N-(3-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -7-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00405
단계 1: 6-브로모-4-요오도니코틴산
Figure pct00406
n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 297 ml, 0.743 mol)을 1 시간에 걸쳐서 테트라하이드로푸란(1 L) 중 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘(131 ml, 0.77 mol)의 냉각된 용액(-25 ℃)에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 -25 ℃에서 교반한 후, -55 ℃로 냉각한 후 고체 6-브로모니코틴산(50.0 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃로 가온한 후 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후 테트라하이드로푸란(500 ml) 중 요오드(188.5 g, 0.74 mol)의 분취용-냉각된 용액(-70 ℃)에 부었다. 이어서, 혼합물을 원래의 반응 용기에 붓고, 내용물을 상온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 생성된 잔사를 물(500 ml) 중에 용해하고 다이클로로메탄(3 x 300 ml)으로 세척하였다. 수상을 분리하고 농축된 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 나트륨 메타바이설피트 수용액(20% w/w, 30 ml)을 첨가하고, 증착된 고체를 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 물(75 ml) 및 펜탄(75 ml)으로 세척하고 진공하에 75 ℃로 건조하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(53.1 g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz) 8.62(s, 1H); 8.35(s, 1H). LCMS(방법 B): RT = 2.16 분, M+H+ = 328/330.
단계 2: 메틸 6-브로모-4-요오도니코틴에이트
Figure pct00407
N,N-다이메틸포름아미드(0.5 ml) 중 6-브로모-4-요오도니코틴산(75 mg, 0.23 mmol), 탄산 칼륨(63 mg, 0.46 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.017 ml, 0.27 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고 물(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(65 mg, 83%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (6-브로모-4-요오도피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00408
0 ℃에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(6 ml) 중 메틸 6-브로모-4-요오도니코틴에이트(500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(5.85 ml) 중 1.0 M의 다이이소부틸알루미늄 하이드리드 용액을 5 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후 물(1 ml) 중 1.0 M의 시트르산 용액을 적가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 ml)으로 희석하고 물(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(430 mg, 90%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 6-브로모-4-요오도니코틴알데하이드
Figure pct00409
메틸렌 클로라이드(4 ml) 중 (6-브로모-4-요오도피리딘-3-일)메탄올(300 mg, 1.0 mmol) 및 피리디늄 다이크로메이트(720 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 ml)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(180 mg, 60%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: t-부틸 2-브로모-5-포름일피리딘-4-일카바메이트
Figure pct00410
1,4-다이옥산(1 ml) 중 6-브로모-4-요오도니코틴알데하이드(50 mg, 0.2 mmol), t-부틸 카바메이트(28 mg, 0.24 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(18 mg, 0.03 mmol), 팔라듐 아세테이트(5 mg, 0.02 mmol) 및 탄산 세슘(100 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(18 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.42(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.50(s, 1H), 1.55(s, 9H).
단계 6: 7-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘
Figure pct00411
0 ℃에서 냉각된 1,4-다이옥산(1 ml) 중 칼륨 t-부톡사이드(94 mg, 0.8 mmol)의 슬러리에 1,4-다이옥산(0.6 ml) 중 용액으로서 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세트알데하이드(98 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반한 후, t-부틸 2-브로모-5-포름일피리딘-4-일카바메이트(60 mg, 0.2 mmol)를 다이옥산(0.6 ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 후 물(0.5 ml) 중 5.0 M의 염화 수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 30%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00412
1,4-다이옥산(1 ml) 중 7-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘(40 mg, 0.1 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(30 mg, 0.35 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(14 mg, 0.024 mmol), 팔라듐 아세테이트(5 mg, 0.024 mmol) 및 탄산 세슘(77 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.17(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.11(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 - 8.55(m, 2H), 7.73(dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.40(td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06(m, 1H), 0.96 - 0.81(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.646 분, M+H+ = 342.0.
실시예 156: N-(3-(2- 클로로페닐 )-2-에틸-1,6- 나프티리딘 -7-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00413
1-(2-클로로페닐)부탄-2-온을 사용하여 실시예 155의 6과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.15(m, 1H), 4.40(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.05(m, 1H), 0.81(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.452 분, M+H+ = 352.1.
실시예 157: N-(2-(1- 하이드록시사이클로펜틸 )-1,7- 나프티리딘 -6-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00414
단계1: 6-클로로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00415
-78 ℃에서 냉각된 무수 에틸 에터 중 N,N-다이이소프로필아민(4.6 ml, 33 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 1.0 M 용액, 22 ml, 36 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후 이 온도에서, t-부틸 아세테이트(3.8 g, 33 mmol)를 무수 다이에틸 에터(10 ml) 중 용액으로서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. -78 ℃에서 추가 20 분 교반한 후, t-부틸 6-클로로-4-포름일피리딘-3-일카바메이트(4.0 g, 16 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 용액으로서 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 얼음에 부었다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 1,4-다이옥산(30 ml) 중에 재용해하고, 물(30 ml) 중 5.0 M의 염화 수소 용액으로 처리하고 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 고체 중탄산 나트륨을 첨가하여 중화하여 미세한 백색 침전물을 생성하였다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하고, 물(25 ml)로 세척한 후 테트라하이드로푸란(25 ml)으로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.3 g, 82%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-브로모-6-클로로-1,7-나프티리딘
Figure pct00416
6-클로로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(1.0 g, 5.5 mmol) 및 인 트라이브로마이드(10 ml)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 130 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 탄산 나트륨 포화 수용액(100 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(700 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.24(s, 1H), 8.38(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 3: 1-(6-클로로-1,7-나프티리딘-2-일)사이클로펜탄올
Figure pct00417
-78 ℃에서 냉각된 톨루엔(8 ml) 중 2-브로모-6-클로로-1,7-나프티리딘(300 mg, 1 mmol)의 현탁액을 질소의 대기하에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 용액, 2.3 ml, 3.7 mmol)으로 5 분간에 걸쳐서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 6 시간 동안 교반한 후 사이클로펜탄온(0.33 ml, 3.7 mmol)을 톨루엔(1.3 ml) 중 용액으로서 천천히 첨가하였다. 15 분 후, 혼합물을 실온으로 가온한 후 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 왁스형 고체로서 표제 화합물(65 mg, 20%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: N-(2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00418
1,4-다이옥산(1.5 ml) 중 1-(6-클로로-1,7-나프티리딘-2-일)사이클로펜탄올(65 mg, 0.26 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(67 mg, 0.8 mmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)][2-(2-아미노에틸)Ph]Pd(II)(31 mg, 0.04 mmol), (다이사이클로헥실포스피노)-3-,6-다이메톡시-2,4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(21 mg, 0.04 mmol) 및 탄산 세슘(170 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.97(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 2.29 - 2.17(m, 2H), 2.11 - 2.03(m, 1H), 1.95 - 1.75(m, 6H), 0.91 - 0.78(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.811 분, M+H+ = 298.1.
실시예 158: N-(2-(1- 하이드록시사이클로헥실 )-1,7- 나프티리딘 -6-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00419
사이클로펜탄온을 사용하여 실시예 157의 단계 3과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.00(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.31(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23(s, 1H), 2.12 - 1.93(m, 3H), 1.83 - 1.63(m, 5H), 1.57(m, 2H), 1.30(m, 1H), 0.85(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.255 분, M+H+ = 312.1.
실시예 159: (1R,2R)-2- 플루오로사이클로프로판카복실산 및 (1S,2S)-2- 플루오로사이클로프로판카복실산
Figure pct00420
단계 1: 에틸 2-클로로-2-플루오로사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00421
다이클로로메탄(2.0 L) 중 테트라키스 (트라이페닐아세테이트)다이로듐(3.66 g) 및 분말화된 분자 체(45 g)의 현탁액에 1-클로로-1-플루오로에텐(82 g, 1.02 mol)을 -60 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -35 내지 -40 ℃로 가온하고, DCM(200 ml) 중 에틸 2-다이아조아세테이트(90 g, 790 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 증발하여 황색 오일로서 에틸 2-클로로-2-플루오로사이클로프로판카복실레이트(100 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-클로로-2-플루오로사이클로프로판카복실산
Figure pct00422
THF(1000 ml) 중 에틸 2-클로로-2-플루오로사이클로프로판카복실레이트(100 g, 600 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수성 LiOH(1 N, 800 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 증발하고 생성된 잔사를 2 N 수성 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 오일로서 2-클로로-2-플루오로사이클로프로판카복실산(77.2 g, 2 단계에 걸쳐서 70% 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 2-클로로-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00423
THF(2.0 L) 중 2-클로로-2-플루오로사이클로프로판카복실산(112 g, 809 mmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(170 g, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 (R)-(+)-1-페닐에틸아민(117.5 g, 971 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 2 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에터 중 15 내지 33% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 백색 고체로서 2-클로로-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(149 g, 3 단계에 걸쳐서 50% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 시스-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00424
NMP(1200 ml) 중 2-클로로-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(151.7 g, 629 mmol), 레이니(Raney) Ni(35 g, 습식) 및 에틸렌다이아민(113 g)의 혼합물을 80 ℃에서 H2 대기하에 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(1500 ml)로 희석하고 여과하였다. 여액을 2 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발하여 시스-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드 및 트랜스-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드의 조질 혼합물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에터 중 15 내지 33% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 부분입체이성질체에 분리하고 백색 고체로서 시스-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(거울상이성질체의 혼합물)(40 g, 4 단계에 걸쳐서 15% 수율)를 수득하였다.
단계 5: (1R,2R)-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드 및 (1S,2S)-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00425
시스-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(71 g)를 키랄 분리에 사용하여 회백색 고체로서 (1R,2R)-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(36.3 g, ee>99%, CHCl3 중 [a]20° = +55.6, c=1.0; CHCl3 중 [a]ref = +62.0) 및 백색 고체로서 (1S,2S)-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(30 g, ee>99%, CHCl3 중 [a] 20° = +142.2, c=1.0; CHCl3 중 [a]ref = +143.6)를 수득하였다.
단계 6: (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판카복실산
Figure pct00426
농축된 HCl(360 ml) 중 (1R,2R)-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(34 g, 164 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaHCO3을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하고 다이클로로메탄으로 세척하였다. 이어서, 수층을 2 N 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발하여 황색 오일로서 조질 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(10.4 g, 60% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI): M-H = 102.9; CHCl3 중 [a] 20° = -6.4, c=1.0; CHCl3 중 [a]ref = -23.1. 문헌[J. Med. Chem, 1994, 37, 3345] 참조.
단계 7: (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산
Figure pct00427
농축된 HCl(300 ml) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)사이클로프로판카복스아미드(30 g, 145 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaHCO3을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하고 다이클로로메탄으로 세척하였다. 이어서, 수층을 2 N 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발하여 황색 오일로서 조질 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(9.2 g, 61% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI): M-H = 103.1; CHCl3 중 [a] 20° = +7.8, c=1.0; CHCl3 중 [a]ref = +21.6. 문헌[J. Med. Chem, 1994, 37, 3345] 참조.
실시예 160: (1S,2S)-N-(7- 클로로 -2,6- 나프티리딘 -3-일)-2- 플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00428
단계 1: 3-((t-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-7-클로로-2,6-나프티리딘
Figure pct00429
아세토니트릴(5 ml) 중 N-((5-브로모-2-클로로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-아민(530 mg, 1.9 mmol), t-부틸다이메틸(2-프로피닐옥시)실란(0.59 ml, 2.9 mmol), NiCl2(DPPP)(52 mg, 0.1 mmol) 및 아연(252 mg, 3.9 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 질소의 대기하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 ml)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 왁스형 고체로서 표제 화합물(340 mg, 57%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올
Figure pct00430
물(0.73 ml) 중 5.0 M의 염화 수소 용액을 메탄올(15 ml) 중 3-((t-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-7-클로로-2,6-나프티리딘(1.13 g, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(150 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 헵탄(10 ml) 중에 현탁하고 여과하여 백색 분말로서 표제 화합물(645 mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.37(s, 2H), 8.23(s, 1H), 8.06(s, 1H), 5.65(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78(d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 3: 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00431
칼륨 퍼망간에이트(280 mg, 1.8 mmol)를 물(2 ml) 중 (7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올(105 mg, 0.54 mmol)의 슬러리에 작은 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 수산화 나트륨(물 중 1.0 M 용액, 5 ml)으로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 시트르산을 첨가하여 약 pH 3으로 산성화하고, 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고 물(2 x 5 ml)로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.40(s, 1H), 9.54(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.36(s, 1H).
단계 4: t-부틸 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트
Figure pct00432
톨루엔(6 ml) 중 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카복실산(360 mg, 1.8 mmol), t-부틸 알코올(3.4 ml), N,N-다이이소프로필에틸아민(1 ml, 5.6 mmol) 및 다이페닐포스폰산 아지드(1.0 ml, 4.5 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(410 mg, 83%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-아민
Figure pct00433
트라이플루오로아세트산(0.43 ml, 5.5 mmol)을 다이클로로에탄(7 ml) 중 t-부틸 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트(410 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 메틸렌 클로라이드(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 4 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(230 mg, 86%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: (1S,2S)-N-(7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00434
N,N-다이메틸포름아미드(3 ml) 중 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-아민(230 mg, 1.3 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(266 mg, 2.6 mmol), HATU(1.1 g, 2.8 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.45 ml, 2.6 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(150 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.22(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.16(s, 1H), 5.08 - 4.85(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.22(m, 1H).
실시예 161: N-(7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00435
사이클로프로판카복실산을 사용하여 상기 실시예 160의 단계 6과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.16(s, 1H), 9.26(s, 2H), 8.64(s, 1H), 8.14(s, 1H), 2.08(m, 1H), 0.87(m, 4H).
실시예 162: (1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00436
아세토니트릴(1 ml) 중 (1S,2S)-N-(7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드(40 mg, 0.2 mmol), 4-메틸피리딘-3-보론산(62 mg, 0.45 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 0.015 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 용액(0.1 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지, 200 와트)하에 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(14 분간에 걸쳐서 0.1% 포름산을 갖는 물 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(23 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.19(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.50(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.31(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.28 - 1.16(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 2.980 분, M+H+ = 323.1.
실시예 163: (3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 )메탄올
Figure pct00437
리튬 테트라하이드로알루미네이트(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 6.1 ml, 6.0 mmol)를 0 ℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란(6 ml) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산(0.4 g, 1.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액(1 ml)의 적가를 통해 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 12 g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(276 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 3.01(s, 1H), 2.52(s, 3H), 1.34(s, 12H).
실시예 164: N-(7-(3-(하이드록시메틸)페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00438
N-(7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드 및 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올을 사용하여 실시예 162와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.11(s, 1H), 9.43(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.30(m, 2H), 5.16(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54(d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.96 - 0.78(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.969 분, M+H+ = 334.1.
실시예 165: (1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00439
5-메틸-1H-인다졸-4-일보론산을 사용하여 실시예 162와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.05(s, 1H), 11.18(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98(ddd, J = 66.1, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.31(m, 1H), 1.73(dtd, J = 23.2, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.16(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.885 분, M+H+ = 362.1.
실시예 166: ( S )-N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 옥세탄 -2- 카복스아미드 및 ( R )-N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 옥세탄 -2- 카복스아미드
Figure pct00440
7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민 및 옥세탄-2-카복실산을 사용하여 실시예 8과 유사한 과정에 따라 라세미체로서 표제 화합물을 제조한 후, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.02(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.49(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.00(dq, J = 11, 8 Hz, 1H), 2.71(dq, J = 11, 8 Hz, 1H), 2.33(s, 3H). LCMS(방법 E): RT = 3.038 분, M+H+ = 320.1.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.02(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.49(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.00(dq, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 2.71(dq, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 2.33(s, 3H). LCMS(방법 E): RT = 3.046 분, M+H+ = 320.1.
실시예 167: (1 R ,2 R )-2- 에톡시 -N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사 이클로프로판카복스아미드 및 (1 S ,2 S )-2- 에톡시 -N-(7-(4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00441
단계 1: 에틸 2-에톡시사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00442
DCM(20 ml) 중 에틸 비닐 에터(4.5 ml, 47 mmol, 4.9 당량) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(20.0 mg, 45.2 μmol, 4.8 mol%)의 용액을 상온에서 10 분간에 걸쳐서 0.1 ml 회분의 에틸 2-다이아조아세테이트(1.00 ml, 9.51 mmol)로 처리하고, 첨가물 사이에 가라앉도록 비등을 허용하였다. 생성된 녹색 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터 중에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황금색 오일로서 조질 에틸 2-에톡시사이클로프로판카복실레이트(1.36 g, 90%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-에톡시사이클로프로판카복실레이트 리튬 염
Figure pct00443
메탄올(10 ml) 중 조질 에틸 2-에톡시사이클로프로판카복실레이트의 용액을 수성 수산화 리튬(8.6 ml, 1.0 M, 8.6 mmol, 1.0 당량)으로 처리하고, 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 생성된 주황색 시럽을 메탄올 중에 2 회 재용해하고 진공에서 농축하여 주황색 포말로서 조질 2-에톡시사이클로프로판-카복실산 리튬 염(1.21 g, 104%)을 수득하였다.
단계 3: 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 2-에톡시사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00444
DMF(20 ml) 중 조질 2-에톡시사이클로프로판카복실산 리튬 염(8.60 mmol)의 주황색 용액을 주황색이 짙은 갈색이 되도록 일 부분 중 고체 N,N, N' , N' -테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(3.26 g, 8.57 mmol, 1.00 당량)로 처리하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. DMF(0.43 M) 중 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 2-에톡시사이클로프로판카복실레이트의 생성된 용액을 다음의 커플링에 직접 사용하였다.
단계 4: 트랜스-2-에톡시-N-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00445
7-(4-메틸-3-피리딜)이소퀴놀린-3-아민(304 mg, 1.29 mmol)을 트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 2-에톡시사이클로프로판카복실레이트(6.0 ml, 0.43 M, 2.6 mmol, 2.0 당량)의 DMF 용액으로 상온에서 처리하였다. 생성된 짙은 황갈색 용액을 상온에서 40 시간 동안 교반하고 진공에서 짙은 갈색 오일로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 처리하고, 여과하고, 분리된 수상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 짙은 갈색 오일로 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 위에 흡수하고 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 라세믹 트랜스-생성물(117 mg)을 수득하고, 이를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하여 거울상이성질체 1(37.0 mg, 8.3%) 및 거울상이성질체 2(37.9 mg, 8.5%)를 수득하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.49(s, 3H), 8.08(s, 1H), 7.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.50(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26(t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.22 - 1.15(m, 2H), 1.14(t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS(방법 E): RT = 3.482 분, M+H+ = 348.2.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.49(s, 3H), 8.08(s, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.50(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26(t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.22 - 1.15(m, 2H), 1.14(t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS(방법 E): RT = 3.478 분, M+H+ = 348.2.
실시예 168: N-(7-(2- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -5-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00446
DCM(4 ml) 중 N-(7-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판-카복스아미드(100 mg, 0.314 mmol)의 현탁액을 0 ℃에서 아밀 니트라이트(63 μl, 55 mg, 0.47 mmol)로 처리하고 상온으로 2 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 아밀 니트라이트(210 μl, 184 mg, 1.57 mmol)의 제 2 부분으로 처리하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1,2-다이클로로에탄(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, DCM:메탄올(10:1)로 희석하고 염수로 2 회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 주황색 고체(148 mg)를 수득하였다. 잔사를 실리카 상에 흡수하고 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0.5 내지 10% 메탄올의 구배)로 정제하여 출발 물질(21.7 mg)을 회수하고 황색 고체(14.8 mg)를 수득하고, 이를 역상 HPLC로 재정제하여 연황색 분말로서 목적 생성물(7.6 mg, 7.1%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.96(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.00(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 2.13 - 2.04(m, 1H), 0.91 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 H): RT = 3.53 분, M+H+ = 339.2/341.2
실시예 169: 1-(5- 브로모 -3- 클로로 -4- 메틸피리딘 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00447
단계 1: 5-브로모-3-클로로-2,4-다이메틸피리딘
Figure pct00448
아세토니트릴(15 ml, 287 mmol) 중 5-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-아민(504 mg, 3.2182 mmol)의 용액에 구리(II) 브로마이드(1.4436 g, 6.4632 mmol) 및 t-부틸 니트라이트(0.70 ml, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)에 붓고 나트륨 티오설페이트(100 ml) 및 10% 염수 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(443.0 mg, 62%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 220.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.52(s, 1H), 2.52(s, 3H), 2.49(s, 3H).
단계 2: 5-브로모-3-클로로-2,4-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00449
다이클로로메탄(10 ml, 156.0 mmol) 중 5-브로모-3-클로로-2,4-다이메틸피리딘(441 mg, 2.0001 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 0.5547 g, 2.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 다이클로로메탄(100 ml)으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(374.1 mg, 79%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 236.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.65(s, 1H), 2.47(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 3: (5-브로모-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00450
다이클로로메탄(10 ml, 156.0 mmol) 중 5-브로모-3-클로로-2,4-다이메틸피리딘 1-옥사이드(373 mg, 1.5772 mmol)의 용액에 무수 트라이플루오로 아세트산(0.70 ml, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 트라이플루오로 아세트산(0.5 ml, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 4 시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 탄산 칼륨에 부었고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란(6 ml) 중에 용해하고 물(0.60 ml, 6.0 mmol) 중 수산화 나트륨(10 mol/L)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 5 M 수성 HCl(1.3 ml)로 중화하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다(3 x 100 ml). 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(255.6 mg, 69%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 236.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 4.73(d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05(s, 1H), 2.55(s, 3H).
단계 4: 5-브로모-3-클로로-4-메틸-피리딘-2-카발데하이드
Figure pct00451
메틸렌 클로라이드(8 ml, 124.8 mmol) 중 (5-브로모-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)메탄올(255.6 mg, 1.081 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(0.5655 g, 1.293 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반였다. 반응 혼합물을 추가 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(226.5 mg, 89%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 234.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.30(s, 1H), 8.75(s, 1H), 2.63(s, 3H).
단계 5: 1-(5-브로모-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올
Figure pct00452
테트라하이드로푸란(5.0 ml, 62 mmol) 중 5-브로모-3-클로로-4-메틸-피리딘-2-카발데하이드(123.9 mg, 0.5284 mmol)의 용액에 0 ℃에서 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(0.170 ml, 1.1 mmol)을 첨가한 후 THF(1.6 ml, 1.6 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오리드(1 mol/L)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(119.7 mg, 74%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 304.0; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.76(s, 1H), 6.92(d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.58(p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55(s, 3H).
실시예 170: 2-(5- 브로모 -3- 클로로 -4- 메틸피리딘 -2-일)프로판-2-올
Figure pct00453
단계 1: 메틸 5-브로모-3-클로로-4-메틸-피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00454
메탄올(4 ml) 중 5-브로모-3-클로로-4-메틸-피리딘-2-카발데하이드(102 mg, 0.43501 mmol)의 0 ℃ 용액에 순차적으로 메탄올(2 ml) 중 칼륨 하이드록사이드(105 mg, 1.87149 mmol)의 용액 및 메탄올(4 ml) 중 요오드(229 mg, 0.898 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 10% 나트륨 티오설페이트 수용액을 갈색이 사라질때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누고, 유기층을 염수 및 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 표제 화합물(101.8 mg, 88%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 수행하였다. LCMS(ESI): M+H = 264.0; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.72(s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.54(s, 3H).
단계 2: 2-(5-브로모-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00455
테트라하이드로푸란(2.0 ml, 25 mmol) 중 메틸 5-브로모-3-클로로-4-메틸-피리딘-2-카복실레이트(101.8 mg, 0.3849 mmol)의 -10 ℃ 용액에 테트라하이드로푸란(0.30 ml, 0.90 mmol) 중 메틸마그네슘 클로라이드(3.0 mol/L)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(74.0 mg, 73%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 264.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(s, 1H), 5.32(s, 1H), 2.53(s, 3H), 1.57(s, 6H).
실시예 171: (1 S ,2 S )-2- 플루오로 -N-(7-(2-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00456
단계 1: (1S,2S)-N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00457
7-브로모이소퀴놀린-3-아민(4.531 g, 20.31 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(2.002 g, 19.24 mmol), (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(12.148 g, 23.433 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(8.50 ml, 48.8 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.245 g, 2.00 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(100 ml, 1000 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(120 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(6.5208 g)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 309.2.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00458
(1S,2S)-N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드를 사용하여 실시예 12(단계 1)과 유사한 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(1.5477 g, 46% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 357.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.95(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.81(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.34(s, 12H), 1.23 - 1.18(m, 1H).
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00459
(1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(56.5 mg, 0.159 mmol), (3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)메탄올(75 mg, 0.37120 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(9.1 mg, 0.013 mmol), 탄산 칼륨(65.2 mg, 0.472 mmol), 다이옥산(2.0 ml, 23 mmol) 및 물(0.2 ml, 10 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 60 분 동안 마이크로파 조사에 사용하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하고 냉동건조하여 표제 화합물(3.9 mg, 7%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 2.16, M+H = 352.2, 방법 = H; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.96(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.48(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95(m, 2H), 4.25(s, 2H), 2.28(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.77 - 1.61(m, 1H), 1.28 - 1.12(m, 1H).
실시예 172: 3-(3- 아미노이소퀴놀린 -7-일)-N- 사이클로부틸 -4- 메틸벤즈아미드
Figure pct00460
단계 1: 3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤조산
Figure pct00461
7-브로모이소퀴놀린-3-아민(299.9 mg, 1.344 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5-트라이메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산(387.1 mg, 1.560 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(51.5 mg, 0.0727 mmol), 탄산 칼륨(569.3 mg, 4.119 mmol), 다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산(10 ml)으로 산성화하였다. 생성물을 여과를 통해 적갈색 침전물로서 회수하고, 물 및 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공에서 건조하여 표제 화합물(253.4 mg, 68%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. LCMS(ESI): M+H = 279.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.87(s, 1H), 7.84(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81(d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.5 Hz, 2H), 6.67(s, 1H), 5.96(s, 2H), 2.34(s, 3H).
단계 2: 3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-N-사이클로부틸-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00462
3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤조산(43.0 mg, 0.155 mmol), 사이클로부틸아민(27 μl, 0.310 mmol), (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(129.5 mg, 0.2384 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.1 ml, 0.6 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.1 당량, 0.0155 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(2.0 ml, 26 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2 회 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 추가 에틸 아세테이트로 헹궜다. 여액을 진공에서 증발하여 조질 생성물(53.6 mg)을 수득하였다. 조질 생성물(20.2 mg)을 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 표제 화합물(4.2 mg)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 2.88, M+H = 327.3, 방법 = H; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.87(s, 1H), 8.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74(m, 3H), 7.60(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 5.95(s, 2H), 4.50 - 4.34(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.26 - 2.13(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.73 - 1.57(m, 2H).
실시예 173: 3-(3-( 사이클로프로판카복스아미도 )이소퀴놀린-7-일)-N-(1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로부틸 )-4- 메틸벤즈아미드
Figure pct00463
단계 1: 에틸 1-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤즈아미도)사이클로부탄카복실레이트
Figure pct00464
1-아미노-사이클로부탄-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 20과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 472.2.
단계 2: 3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00465
테트라하이드로푸란(5.0 ml, 62 mmol) 중 에틸 1-(3-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤즈아미도)사이클로부탄카복실레이트(153.8 mg, 0.3261 mmol)의 용액에 0 ℃에서 리튬 알루미늄 하이드리드(THF 중 1.0 M)(0.50 ml, 0.50 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 리튬 알루미늄 하이드리드(THF 중 1.0 M)(0.20 ml, 0.2 mmol)를 추가하였다. 추가 3 시간 후, 반응물에 순차적으로 물(27 μl), 15% 수성 NaOH(27 μl) 및 물(80 μl)을 첨가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발하여 조질 생성물(109.2 mg)을 수득하였다. 조질 생성물(36.8 mg)을 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 표제 화합물(14.7 mg)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.55, M+H = 430.3, 방법 = H; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78(t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.64(d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.17 - 2.01(m, 3H), 1.91 - 1.63(m, 2H), 0.85(m, 4H).
실시예 174: 3-(3- 아미노이소퀴놀린 -7-일)-2- 플루오로 -4- 메틸 -N-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 벤즈아미드
Figure pct00466
단계 1: 2-플루오로-3-요오도-4-메틸벤조니트릴
Figure pct00467
2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(4.50 ml, 26.6 mmol) 및 테트라하이드로푸란(40 ml, 500 mmol)의 혼합물에 -78 ℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 mol/L, 11.5 ml, 28.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용기를 0 ℃의 빙욕에서 60 분 동안 옮긴 후 -78 ℃에서 재냉각하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(20 ml, 200 mmol) 중 용액으로서 2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(3.1095 g, 23.010 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(10 ml, 100 mmol) 중 요오드(7.33 g, 28.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 물(40 ml) 중 나트륨 티오설페이트(20 g)의 용액에 붓고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(80 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 주요 성분으로서 목적 생성물을 갖는 구조이성질체 생성물의 혼합물(3.9385 g, 76 % 순수)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 262.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44(m, 1H), 7.14(d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.56(s, 3H).
단계 2: 2-플루오로-3-요오도-4-메틸벤조산
Figure pct00468
1,4-다이옥산(10.0 ml, 128 mmol) 중 2-플루오로-3-요오도-4-메틸벤조니트릴(3.9385 g, 11.316 mmol; 76% 질량% 순수)의 용액에 물(4.0 ml, 220 mmol) 및 황산(6.0 ml, 110 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 빙수(약 200 ml)에 부었다. 생성된 황갈색 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 생성물을 수득하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발하여 3.8743 g의 합한 수율을 위해 추가 목적 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산
Figure pct00469
2-플루오로-3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 실시예 172와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): M+H = 297.2.
단계 4: 3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일)벤즈아미드
Figure pct00470
3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산을 사용하여 실시예 172와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.3880, M+H = 366.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.85(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 5.99(s, 2H), 4.67(d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34(d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 1.59(s, 3H).
실시예 175: 5-(3- 아미노이소퀴놀린 -7-일)-6- 메틸 -N-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 니코틴아미드 :
Figure pct00471
단계 1: 메틸 5-브로모-6-메틸-피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00472
테트라하이드로푸란(10.0 ml, 123 mmol) 중 메틸 5,6-다이브로모피리딘-3-카복실레이트(0.5122 g, 1.737 mmol)의 용액에 0 ℃에서 (오븐 건조된 플라스크를 사용하여) 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판 니켈(II) 클로라이드(98.0 mg, 0.179 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후, THF:톨루엔(1:3)(1.6 ml, 2.2 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드(1.4 mol/L)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 8 시간 후, THF:톨루엔(1:3)(1.0 ml) 중 메틸마그네슘 브로마이드(1.4 mol/L)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 급랭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물 부분을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(174.1 mg, 44%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 230.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.93(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39(d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.89(s, 4H), 2.67(s, 4H).
단계 2: 메틸 5-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-6-메틸니코틴에이트
Figure pct00473
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-아민(337.3 mg, 0.8742 mmol), 메틸 5-브로모-6-메틸-피리딘-3-카복실레이트(214.2 mg, 0.9311 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(63.3 mg, 0.0894 mmol), 탄산 칼륨(307.2 mg, 2.223 mmol), 1,2-다이메톡시에탄(3.0 ml, 28 mmol) 및 물(0.3 ml, 20 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 90 분 동안 마이크로파 조사에 사용하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물(189.8 mg, 74%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 294.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.98(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.10(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.03(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.57(s, 3H).
단계 3: 5-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-6-메틸니코틴산
Figure pct00474
메틸 5-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-6-메틸니코틴에이트(189 mg, 0.6444 mmol) 및 테트라하이드로푸란(4.0 ml, 49 mmol)의 혼합물에 수산화 리튬(2.0 ml, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산(2 ml)으로 산성화하고 생성된 황색 침전물을 여과를 통해 회수하고, 물 및 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물(114.6 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 280.1.
단계 4: 5-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-6-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아미드
Figure pct00475
5-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-6-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 172와 유사한 과정을 통해 제조하여 표제 화합물(7.1 mg, 8.7% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 2.670, M+H = 349.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.02(s, 1H), 8.90(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.11(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.63(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.02(s, 2H), 4.72(d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.38(d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 1.62(s, 3H).
실시예 176: (1S,2S)-N-(7-(6-(2,2- 다이플루오로 -1-하이드록시에틸)-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)-2- 플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00476
단계 1: 1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1,1-다이올
Figure pct00477
다이클로로메탄(10 ml, 156.0 mmol) 중 1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(345 mg, 1.2775 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(0.7313 g, 1.672 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 10% 나트륨 티오설페이트 수용액(20 ml)을 첨가하고, 반응물을 추가 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 탄산 나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 286.0; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.59(s, 2H), 2.43(s, 3H).
단계 2: 1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-N-(4-메톡시벤질이덴)에탄아민
Figure pct00478
톨루엔(2.0 ml) 중 1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1,1-다이올(163.1 mg, 0.5702 mmol)의 용액을 실온에서 톨루엔(2.0 ml) 중 4-메톡시벤질아민(118 μl, 0.858 mmol) 및 아세트산(49 μl, 0.854 mmol)의 용액에 첨가하였다. 한 숟갈의 오븐-건조된 3A 분자 체를 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(164.2 mg)을 수득하였다. LCMS(ESI): M -(4-메톡시벤즈알데하이드) +H = 269.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.69(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.80(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.05(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28(q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.41(s, 3H).
단계 3: 1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄아민
Figure pct00479
다이옥산(1.0 ml, 12 mmol) 중 1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-N-(4-메톡시벤질이덴)에탄아민(77 mg, 0.1989 mmol)의 용액에 물(1.0 ml, 1.0 mmol) 중 염산 용액(1 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누었다. 층을 분리하고, 수층을 포화된 수성 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(33.3 mg, 62%)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 269.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.67(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.54(dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.55(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39(s, 3H).
단계 4: (1S,2S)-N-(7-(6-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00480
(1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(53 mg, 0.1488 mmol), 1-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄아민(32 mg, 0.11893 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(8.2 mg, 0.012 mmol), 탄산 칼륨(51.3 mg, 0.371 mmol), 다이옥산(1.5 ml, 18 mmol) 및 물(0.2 ml, 10 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사로 사용하였다. LCMS 분석은 예상되는 2,2,2-트라이플루오로-2-아미노에틸 생성물 대신에 상응하는 2,2,2-트라이플루오로-1-이미노-에틸 생성물의 전환이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 메탄올(5 ml) 중에 취하고 수소화붕소 나트륨(17 mg, 0.444854 mmol)으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 나누고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 조질 생성물을 정제하고 아마도 이민의 케톤으로 수성 가수분해로 인해 분취용 SFC로 표제 화합물(13.4 mg, 28%)을 수득하고, 환원시켜 2,2-다이플루오로-1-하이드록시-에틸 생성물을 생성하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.589, M+H = 402.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 6.36(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.29(d의 t, d J = 3.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.83(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(m, 1H), 1.70(ddd, J = 23.3, 10.5, 6.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.12(m, 1H).
실시예 177: 3-(3-아미노-4- 클로로이소퀴놀린 -7-일)-4- 메틸 -N-(1- 메틸사이클로부틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00481
다이클로로메탄(3 ml, 46.80 mmol) 중 3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-N-(1-메틸사이클로부틸)벤즈아미드(50.0 mg, 0.145 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드(27.9 mg, 0.209 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 헹궜다. 여액을 진공에서 증발하고 생성된 잔사를 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 표제 화합물(17.3 mg, 32%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 5.078, M+H = 380.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.92(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 2.39 - 2.32(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.02 - 1.93(m, 2H), 1.86 - 1.75(m, 2H), 1.47(s, 3H).
실시예 178: (1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(4- 메틸 -6-( 메틸설핀일 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00482
단계 1: 7-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00483
7-브로모이소퀴놀린-3-아민(410.5 mg, 1.840 mmol), (6-플루오로-4-메틸-3-피리딜)보론산(374.1 mg, 2.414 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(70.4 mg, 0.0994 mmol), 탄산 칼륨(624.3 mg, 4.517 mmol), 다이옥산(6.0 ml, 70 mmol) 및 물(0.6 ml, 30 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 40 분 동안 마이크로파 조사로 사용하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물(389.0 mg, 83%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 254.2.
단계 2: 7-(4-메틸-6-(메틸티오)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00484
N,N-다이메틸아세트아미드(3.0 ml, 32 mmol) 중 7-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민(389 mg, 1.536 mmol) 및 나트륨 티오메트옥사이드(344 mg, 4.66253 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사로 사용하여 목적 생성물 및 탈메틸화된 티올 생성물의 혼합물을 생성하였다. 반응 혼합물에 물(1.5 ml, 15 mmol) 중 수산화 나트륨 용액(10 mol/L)을 첨가한 후, 요오도메탄(0.10 ml, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 추가 요오도메탄(0.05 ml, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 추가 4 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 표제 화합물(419.9 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 282.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.85(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.98(s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.27(s, 3H).
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-(메틸티오)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00485
7-(4-메틸-6-(메틸티오)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민을 사용하여 실시예171과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): M+H = 368.2.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-(메틸설핀일)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00486
(1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-(메틸티오)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(150 mg, 0.3674 mmol) 및 아세트산(4.0 ml)의 혼합물을 수소 퍼옥사이드(물 중 35 질량%, 0.16 ml, 1.8 mmol)로 실온에서 처리하였다. 3 시간 후, 추가 수소 퍼옥사이드(물 중 35 질량%, 0.03 ml, 0.3 mmol)를 를 첨가하였다. 추가 30 분 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 50 ml). 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하고 냉동건조하여 표제 화합물(63.1 mg, 45%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.013, M+H = 384.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.00(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.80(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.35 - 2.24(m, 1H), 1.78 - 1.63(m, 1H), 1.29 - 1.12(m, 1H).
실시예 179 : (1S,2S)-N-(7-(6-((R)-1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드 및 (1S,2S)-N-(7-(6-((S)-1-아미노-2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)-2- 플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00487
단계 1: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00488
1-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 실시예 171과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): M+H = 420.2.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00489
다이클로로메탄(5 ml, 78.00 mmol) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(139.1 mg, 0.3317 mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(172.7 mg, 0.3950 mmol)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 추가 데스-마틴 퍼요오디난(142 mg)을 첨가하였다. 추가 5 시간 후, 10% 수성 나트륨 티오설페이트(30 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 탄산 나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(113.8 mg, 79%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 436.2.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-((Z)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시벤질이미노)에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00490
(1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(113.8 mg, 0.2614 mmol) 및 톨루엔(2 ml)의 혼합물에 한 숟갈의 오븐-건조된 4A 분자 체 및 톨루엔(1 ml) 중 4-메톡시벤질아민(54 μl, 0.393 mmol) 및 아세트산(23 μl, 0.401 mmol)의 미리혼합된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄과 포화된 수성 중탄산 나트륨 사이에 나누었다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물 및 미반응된 출발 물질의 1:1 혼합물(99.7 mg)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 419.2.
단계 4: (1S,2S)-N-(7-(6-((R)-1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드 및 (1S,2S)-N-(7-(6-((S)-1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00491
다이옥산(1.0 ml, 12 mmol) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸-6-((Z)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시벤질이미노)에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(50% 순수, 99.7 mg, 0.0929 mmol)의 용액을 물(1 mol/L, 1.0 ml, 1.0 mmol) 중 염산으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후 포화된 수성 중탄산 나트륨에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 50 ml). 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 입체이성질체의 혼합물(29.7 mg)로서 수득하였다. 상기 입체이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하여 하나의 입체이성질체(9.8 mg, 25%) 및 다른 입체이성질체(10.8 mg, 28%)를 수득하였다.
입체이성질체 1:
LCMS(ESI): RT(분) = 3.769, M+H = 419.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.99(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.68 - 4.54(m, 1H), 2.60(d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.78 - 1.63(m, 1H), 1.27 - 1.17(m, 1H).
입체이성질체 2:
LCMS(ESI): RT(분) = 3.757, M+H = 419.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.99(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 5.08 - 4.83(m, 1H), 4.61(m, 1H), 2.60(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.33 - 2.24(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.28 - 1.14(m, 1H).
실시예 180: 1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(5- 하이드록시 -4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00492
단계 1: (1S,2S)-N-(7-(5-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00493
5-브로모-4-메틸-피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 171에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(46.2 mg, 61%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 337.2.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(5-하이드록시-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00494
트라이플루오로아세트산(1.0 ml, 13 mmol) 중 (1S,2S)-N-(7-(5-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드(46.2 mg, 0.137 mmol)의 용액에 0 ℃에서 N-아밀 니트라이트(29 μl, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 다이클로로메탄과 2 M 수성 탄산 나트륨 사이에 나누었다. 수층을 시트르산으로 pH 7로 중화한 후, 다이클로로메탄으로 2 회 이상 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제한 후 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.4 mg, 18%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 3.583, M+H = 338.1, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.96(s, 1H), 9.94(광범위 s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.95 m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.12(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.20(m, 1H).
실시예 181: (1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00495
단계 1: 2-클로로-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00496
테트라하이드로푸란(6.0 ml, 74 mmol) 중 2-클로로-3-플루오로-5-요오도-4-메틸-피리딘(498.6 mg, 1.837 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF(5.8 ml, 7.5 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(1.3 mol/L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78 ℃로 재냉각하고 트라이이소프로필 보레이트(2.20 ml, 9.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭한 후, 몇 방울의 탄산 나트륨 포화 수용액을 첨가하여 보로네이트 에스터를 잘라냈다. 반응 혼합물을 황산 마그네슘 상에서 건조하여 THF 용액으로서 보론산을 수득하였다. 이 혼합물에 피나콜(3.8865 g, 32.230 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 40 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상에 흡수하고 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.2622 g, 53%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 272.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.30(s, 1H), 2.47(d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.32(s, 12H).
단계 2: 3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00497
2-클로로-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(212 mg, 0.7808 mmol), 아연 분말(155.3 mg, 2.37 mmol) 및 아세트산(3.0 ml, 47 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 증발하여 정량적인 수율로 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI): [M - 피나콜] +H = 156.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.55 - 8.47(m, 2H), 2.42(d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.33(s, 12H).
단계 3: 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00498
3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(261 mg, 0.7706 mmol), 7-브로모이소퀴놀린-3-아민(233.1 mg, 1.045 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(52.8 mg, 0.0746 mmol), 탄산 칼륨(338 mg, 2.44566 mmol), 아세토니트릴(3.0 ml, 57 mmol) 및 물(0.30 ml, 17 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물(162.4 mg, 83%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 254.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.88(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.63(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.04(s, 2H), 2.25(d, J = 2.0 Hz, 3H).
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00499
7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민(161.4 mg, 0.6372 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(80.3 mg, 0.772 mmol), (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(496.9 mg, 0.9149 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.30 ml, 1.7 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.06372 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(5 ml, 64.4 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 30 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(124 mg, 57%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 8.33, M+H = 340.2, 방법 = G; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.99(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.55(d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.85(m, 1H), 2.34 - 2.27(m, 1H), 2.26(d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.65(m, 1H), 1.25 - 1.16(m, 1H).
실시예 182: (1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(5- 플루오로 -6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00500
단계 1: (1S,2S)-N-(7-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00501
2-클로로-3-플루오로-5-요오도-4-메틸-피리딘 및 (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 사용하여 실시예 12에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 표제 화합물(0.407 g, 98%)을 제조하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-플루오로-5-(3-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸피콜리네이트
Figure pct00502
(1S,2S)-N-(7-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로-사이클로프로판카복스아미드(261 mg, 0.5237 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(13.7 mg, 0.0610 mmol), 1,3-비스(다이사이클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(66.8 mg, 0.106 mmol), 탄산 칼륨(136.1 mg, 0.9749 mmol), N,N-다이메틸포름아미드(3.0 ml, 38 mmol) 및 메탄올(0.75 ml, 18 mmol)로 충전된 플라스크를 진공처리하고 CO 가스로 다시 3 회 충전한 후, CO 가스의 풍선하에 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 트라이에틸아민(0.20 ml, 1.4 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(64.9 mg, 0.0795 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 CO 가스로 다시 퍼징하고 100 ℃에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물(134.9 mg, 70% 순수, 45% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 398.2.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(5-플루오로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00503
테트라하이드로푸란(2.0 ml, 25 mmol) 중 메틸 3-플루오로-5-(3-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-4-메틸피콜리네이트(134.9 mg, 0.2376 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 테트라하이드로푸란(0.35 ml, 1.1 mmol) 중 메틸마그네슘 클로라이드(3.0 mol/L)를 적가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.1 mg, 9%)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.207, M+H = 398.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.99(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 5.10 - 4.81(m, 1H), 2.38 - 2.22(m, 4H), 1.70(m, 1H), 1.56(s, 6H), 1.21(m, 1H).
실시예 183: (1S,2S)-2- 플루오로 -N-(7-(2- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00504
단계 1: 7-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00505
(2-플루오로-4-메틸-3-피리딜)보론산을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): M+H = 254.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.85(s, 1H), 8.11(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.02(s, 2H), 2.25(s, 3H).
단계 2: 7-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00506
메탄올(2.0 ml, 50 mmol) 중 7-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민(94.8 mg, 0.374 mmol)의 용액에 메탄올(1.0 ml, 4.5 mmol) 중 나트륨 메트옥사이드(25 질량%)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 50 ml). 합한 다이클로로메탄 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 정량적인 수율로 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H = 266.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.80(s, 1H), 8.04(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.92(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.10(s, 3H).
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00507
7-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-아민을사용하여 실시예 181에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(68.5 mg, 52% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI): RT(분) = 4.728, M+H = 352.2, 방법 = E; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.09(중첩 s and d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92(d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.50(m, 1H), 7.02(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.80(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.32 - 2.25(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.75 - 1.65(m, 1H), 1.24 - 1.17 m, 1H).
실시예 184: (1 S ,2 S )-2-플루오로- N- (7-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00508
2-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여 실시예 162와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.21(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.94(dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.50(m, 3H), 4.97(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.72(dtd, J = 23.2, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.16(m, 1H). LCMS(방법 H): RT = 4.26 분, M+H+ = 392.1.
실시예 185: 6-(1-(t- 부틸다이메틸실릴옥시) -2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-4- 메틸피리딘 -3- 일보론산
Figure pct00509
단계 1: 5-브로모-2-(1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-메틸피리딘
Figure pct00510
다이클로로메탄(1 ml) 중 1-(5-브로모-4-메틸-2-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(100 mg, 0.370 mmol), 이미다졸(56.02 mg, 0.815 mmol), t-부틸다이메틸실릴(115 mg, 0.741 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(9.14 mg, 0.074 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고 물(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 무색 오일로서 표제 화합물(138 mg, 96%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6-(1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-메틸피리딘-3-일보론산
Figure pct00511
THF(0.72 ml, 0.94 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(1.3 mol/L)를 -78 ℃에서 냉각된 THF(1 ml) 중 5-브로모-2-(1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-메틸피리딘(120 mg, 0.312 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78 ℃에서 냉각하고 트라이이소프로필 보레이트(0.26 ml, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후 실온에서, 반응물을 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ml)로 희석하고 물(5 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 37%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 186 (1 S ,2 S )-2-플루오로- N- (7-(4-메틸-6-(( R )-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드 및 (1 S ,2 S )-2- 플루오로 - N- (7-(4- 메틸 -6-(( S )-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00512
6-(1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-메틸피리딘-3-일보론산을 사용하여 실시예 162와 유사한 과정에 따라 라세믹 혼합물로서 표제 화합물을 제조한 후, TBAF 촉진된 t-부틸다이메틸실릴옥시 탈보호한 후, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.20(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.04(d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.16(m, 1H), 4.97(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.30(m, 1H), 1.79 - 1.63(m, 1H), 1.23(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.846 분, M+H+ = 421.1.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.20(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.04(d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.17(m, 1H), 4.97(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.30(m, 1H), 1.78 - 1.64(m, 1H), 1.23(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.846 분, M+H+ = 421.1.
실시예 187: 메틸 4- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 피콜리네이트
Figure pct00513
DMF(6 ml) 중 2-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(500 mg, 1.97 mmol), 1,3-비스(다이사이클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(125 mg, 0.20 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(22 mg, 0.10 mmol), 탄산 칼륨(413 mg, 2.96 mmol) 및 메탄올(1.20 ml, 29.59 mmol)의 혼합물을 진공처리한 후, 질소로 3 회 충전한 후 진공처리하고 일산화 탄소로 2 회 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 일산화 탄소의 풍선하에 가열하였다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축하여 진한 적색 잔사를 수득하고, 이를 실리카 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(60 ml)로 용리하였다. 연황색 용리액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(350 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 7.91(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.36(s, 12H).
실시예 188: (1 S ,2 S )-2- 플루오로 - N- (7-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-4- 메틸피리딘 -3-일)-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00514
단계 1: 메틸 5-(7-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미도)-2,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸피콜리네이트
Figure pct00515
아세토니트릴(1 ml) 중 (1S,2S)-N-(7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드(100 mg, 0.376 mmol), 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(156 mg, 0.565 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(26.6 mg, 0.038 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 수용액(0.1 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지)하에 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 52%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00516
-15 ℃에서 냉각된 THF(1.5 ml) 중 메틸 5-(7-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미도)-2,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸피콜리네이트(75 mg, 0.197 mmol)의 용액에 THF(0.26 ml, 0.789 mmol) 중 메틸마그네슘 클로라이드(3.0 mol/L)를 3 분간에 걸쳐서 적가하였다. 5 분 후, 반응물을 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고 이를 역상 HPLC(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% 아세토니트릴, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(33 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.19(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.64(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.97(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.29(m, 1H), 1.78 - 1.65(m, 1H), 1.49(s, 6H), 1.22(m, 1H)을 수득하였다. LCMS(방법 G): RT = 5.65 분, M+H+ = 381.1.
실시예 189: (1 S ,2 S )-2- 플루오로 - N- (7-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00517
(1S,2S)-N-(7-브로모이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드ㄹ를 사용하여 실시예 188과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.97(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.97(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.95(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.27(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.49(s, 6H), 1.20(m, 1H). LCMS(방법 G): RT = 6.28 분, M+H+ = 380.1.
실시예 190: 1-(5-(3- 아미노이소퀴놀린 -7-일)-4- 메틸피리딘 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00518
아세토니트릴(3 ml) 중 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-아민(225 mg, 0.583 mmol), 1-(5-브로모-4-메틸-2-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(200 mg, 0.741 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(41 mg, 0.06 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 수용액(0.3 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지)하에 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고 물(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 황색 오일로서 표제 화합물(150 mg, 77%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 191: ( S )-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)이소부티르아미드 및 ( R )-N-(7-(4-메틸-6-(2,2,2-트 라이플 루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-2,6- 나프티리딘 -3-일) 이소부티르아미드
Figure pct00519
이소부티릴 클로라이드(24.5 mg, 0.225 mmol)를 0 ℃에서 냉각된 DCM(0.75 ml) 및 피리딘(0.12 ml, 1.50 mmol) 중 1-[5-(3-아미노-7-이소퀴놀릴)-4-메틸-2-피리딜]-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(50 mg, 0.150 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고 물(10 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하였다. 이어서, 정제된 라세믹 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.56(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.02(d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.10(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.14(d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS(방법 E): RT = 4.365 분, M+H+ = 404.2.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.56(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.02(d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.16(p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.83(dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 1.14(d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS(방법 E): RT = 4.365 분, M+H+ = 404.2.
실시예 192: 1-(3- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2-일)에탄올
Figure pct00520
단계 1: 3-브로모-4-메틸피콜린알데하이드
Figure pct00521
DCM(20 ml) 중 (3-브로모-4-메틸-2-피리딜)메탄올(600 mg, 2.97 mmol) 및 데스-마틴 퍼요오디난(1688 mg, 3.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 포화된 수성 중탄산 나트륨(2 x 25 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 고체로서 표제 화합물(470 mg, 79%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00522
THF(0.17 ml, 0.525 mmol) 중 메틸마그네슘 클로라이드(3.0 mol/L)를 -15 ℃에서 냉각된 THF(2 ml) 중 3-브로모-4-메틸-피리딘-2-카발데하이드(100 mg, 0.50 mmol)의 용액에 적가하였다. 5 분 후, 반응물을 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석하고 물(5 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(100 mg, 92%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 193: (1 S ,2 S )-2-플루오로- N- (7-(2-(( S )-1-하이드록시에틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 및 (1 S ,2 S )-2-플루오로- N- (7-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-4- 메틸피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00523
1-(3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)에탄올을 사용하여 실시예 171과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조한 후, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.97(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.92(d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 21.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.83(m, 1H), 4.76(dd, J = 16.6, 6.5 Hz, 1H), 4.49(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.20(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.219 분, M+H+ = 366.2.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.97(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.87(d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 21.7, 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.84(m, 1H), 4.76(dd, J = 18.1, 6.7 Hz, 1H), 4.49(dt, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 2.29(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.20(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.327 분, M+H+ = 366.2.
실시예 194: 1-(3- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00524
THF(1.2 ml, 1.20 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오리드(1.0 mol/L)를 -15 ℃에서 냉각된 THF(10 ml) 중 3-브로모-4-메틸-피리딘-2-카발데하이드(150 mg, 0.75 mmol), 및 THF(0.49 ml, 0.975 mmol) 중 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(2.0 mol/L)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 44%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 195: (1 S ,2 S )-2- 플루오로 - N- (7-(4- 메틸 -2-(( R )-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드 및 (1 S ,2 S )-2-플루오로- N- (7-(4- 메틸 -2-(( S )-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00525
1-(3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 실시예 171과 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 제조한 후, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해서 분리하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.99(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.59(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.06 - 7.98(m, 1H), 7.92(d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 7.47(d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.51 - 6.44(m, 1H), 5.07 - 4.84(m, 1H), 4.78(dt, J = 24.7, 7.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.24(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.19(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.963 분, M+H+ = 420.2.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.99(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.59(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.05 - 7.99(m, 1H), 7.92(d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 16.6, 8.5 Hz, 1H), 7.47(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.48(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 4.84 - 4.72(m, 1H), 2.35 - 2.23(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.76 - 1.63(m, 1H), 1.19(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.990 분, M+H+ = 420.2.
실시예 196: (1 S ,2 S )-2-플루오로- N- (7-(5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00526
단계 1: 3-브로모-5-플루오로-2,4-다이메틸피리딘
Figure pct00527
1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트(9.48 ml, 49.74 mmol) 중 5-브로모-4,6-다이메틸-피리딘-3-아민(500 mg, 2.49 mmol) 및 니트로실 테트라플루오로보레이트(445 mg, 3.73 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다(주의: 발열성). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(2 x 20 ml)로 세척한 후 포화된 수성 중탄산 나트륨(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 오일로서 표제 화합물(220 mg, 43%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-5-플루오로-2,4-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00528
다이클로로메탄(3 ml) 중 3-브로모-5-플루오로-2,4-다이메틸-피리딘(220 mg, 1.08 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(399 mg, 1.62 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ml)으로 희석하고 포화된 수성 나트륨 티오설피트(10 ml)로 세척한 후 포화된 수성 중탄산 나트륨(10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, DCM 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(220 mg, 93%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (3-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00529
무수 트라이플루오로 아세트산(0.35 ml, 2.5 mmol)을 DCM(3 ml) 중 3-브로모-5-플루오로-2,4-다이메틸피리딘 1-옥사이드(220 mg, 1.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 오일로서 표제 화합물(150 mg, 68%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00530
아세토니트릴(3 ml) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(230 mg, 0.648 mmol), (3-브로모-5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)메탄올(143 mg, 0.648 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(46 mg, 0.065 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 수용액(0.3 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지)하에 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고 물(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% 아세토니트릴, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(26 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.54(s, 2H), 7.99(m, 2H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.81(m, 2H), 4.24(s, 2H), 2.34 - 2.22(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.20(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 6.66 분, M+H+ = 370.0.
실시예 197: (1 S ,2 S )-2- 플루오로 - N- (7-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2,6-나프티리딘-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00531
단계 1: 2-클로로-3-플루오로-4-메틸-5-((트라이메틸실릴)에티닐)피리딘
Figure pct00532
다이옥산(40 ml) 중 2-클로로-3-플루오로-5-요오도-4-메틸-피리딘(2960 mg, 10.9 mmol), 에티닐트라이메틸실란(1.89 ml, 13.1 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(3.80 ml, 21.8 mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(390 mg, 0.545 mmol) 및 제 1 구리 요오다이드(104 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카의 단 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:1, 50 ml)으로 헹구고 여액을 진공에서 증발하여 주황색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 오일로서 표제 화합물(2.35 mg, 89%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 1H), 2.40(d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.28(s, 11H).
단계 2: 3-에티닐-5-플루오로-4-메틸피리딘
Figure pct00533
AcOH(12 ml) 중 2-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)에티닐-트라이메틸-실란(2300 mg, 9.5 mmol)의 용액에 아연(1200 mg, 19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발시킨 후 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 재용해하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 MeOH(15 ml) 중에 용해하고 탄산 칼륨(270 mg, 1.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(40 g, 실리카, 펜탄 중 0 내지 50% 다이에틸 에터)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 구색의 결정질 고체로서 표제 화합물(1005 mg, 82%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 8.33(s, 1H), 3.42(s, 1H), 2.40(s, 3H).
단계 3: 2-클로로-5-((5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)이소니코틴알데하이드
Figure pct00534
다이옥산(5 ml) 중 3-에티닐-5-플루오로-4-메틸-피리딘(240 mg, 1.78 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘-4-카발데하이드(392 mg, 1.78 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.62 ml, 3.55 mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(64 mg, 0.089 mmol) 및 제 1 구리 요오다이드(17 mg, 0.089 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 고체로서 표제 화합물(380 mg, 78%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 2-클로로-5-((5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)이소니코틴알데하이드 옥심
Figure pct00535
에탄올(5 ml) 중 2-클로로-5-((5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)이소니코틴알데하이드(385 mg, 1.4 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(107 mg, 1.54 mmol) 및 나트륨 아세테이트(138 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발하고, DCM 및 메탄올 중에 재용해하고 물(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 7-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드
Figure pct00536
클로로포름(10 ml) 중 2-클로로-5-((5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)이소니코틴알데하이드 옥심(400 mg, 1.38 mmol)의 슬러리를 은 니트레이트 실리카 겔(10% w/w, 357 mg, 0.210 mmol) 상에 처리하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 DCM(20 ml) 및 메탄올(5 ml)로 희석하고, 실리카 겔 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(270 mg, 2 단계에 걸쳐서 66%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.20(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.40(s, 2H), 8.01(s, 1H), 2.12(s, 3H).
단계 6: 7-(t-부톡시카본일아미노)-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드
Figure pct00537
다이옥산(2.5 ml) 중 7-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(150 mg, 0.52 mmol), t-부틸 카바메이트(121 mg, 1.04 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐(58 mg, 0.10 mmol), 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(42 mg, 0.052 mmol) 및 탄산 세슘(341 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 테플론 캡으로 밀폐된 바이알 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml) 및 메탄올(5 ml)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 황색 고체로서 표제 화합물(73 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.16(s, 1H), 9.14(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(s, 1H), 1.52(s, 9H).
단계 7: t-부틸 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트
Figure pct00538
DCM(2 ml) 중 7-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 인(III) 클로라이드(0.031 ml, 0.351 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 포화된 수성 중탄산 나트륨(25 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 52%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8: 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-아민
Figure pct00539
1,2-다이클로로에탄(1 ml) 중 t-부틸 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트(50 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 트라이플루오로아세트산(0.11 ml, 1.41 mmol)으로 처리하고 및 혼합물을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(36 mg, 98%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 9: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00540
DMF(1 ml) 중 7-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-2,6-나프티리딘-3-아민(35 mg, 0.14 mmol), HATU(113 mg, 0.29 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(29 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.10 ml, 0.55 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC 정제(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% ACN, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.22(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.59(sz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.24(s, 1H), 4.98(m, 1H), 2.37(d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.31(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.23(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.978 분, M+H+ = 341.2.
실시예 198: (1 S ,2 S )-2- 플루오로 - N- (7-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -3-일)-5- 메틸 -2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00541
단계 1: t-부틸 5-클로로-7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트
Figure pct00542
7-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(760 mg, 2.05 mmol)를 DMF(7 ml) 중에 현탁하고 메실 클로라이드(0.81 ml, 10.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(150 ml)로 희석하고 물(100 ml)로 세척하였다. 이어서, 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 황색 고체로서 표제 화합물(230 mg, 29%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: t-부틸 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트
Figure pct00543
다이옥산(3 ml) 중 t-부틸 5-클로로-7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트(230 mg, 0.592 mmol), 트라이메틸보록신(225 mg, 1.78 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(42 mg, 0.059 mmol) 및 탄산 칼륨(165 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연황색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 50%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-2,6-나프티리딘-3-아민
Figure pct00544
1,2-다이클로로에탄(2 ml) 중 t-부틸 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트(110 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 트라이플루오로아세트산(0.23 ml, 3.0 mmol)으로 처리하고 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후 다이클로로메탄(50 ml)으로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 99%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00545
DMF(2 ml) 중 7-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-2,6-나프티리딘-3-아민(80 mg, 0.30 mmol), HATU(246 mg, 0.63 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(62 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.21 ml, 1.19 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC 정제(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% 아세토니트릴, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.24(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.07(s, 1H), 4.98(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.30(m, 1H), 1.78 - 1.66(m, 1H), 1.28 - 1.17(m, 1H). LCMS(방법 G): RT = 7.78 분, M+H+ = 355.0.
실시예 199: 7-( 사이클로프로판카복스아미도 )-3-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2,6- 나프티리딘 2- 옥사이드
Figure pct00546
다이옥산(2 ml) 중 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(28 mg, 0.035 mmol), 탄산 세슘(227 mg, 0.69 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐(19 mg, 0.035 mmol), 7-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드(100 mg, 0.35 mmol) 및 사이클로프로판카복스아미드(59 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 테플론 캡으로 밀폐된 바이알에서 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 ml) 및 메탄올(5 ml)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC 정제(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% ACN, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.12(s, 1H), 9.14(s, 2H), 8.63(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(s, 1H), 2.12(d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 0.86(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 3.626 분, M+H+ = 339.2.
실시예 200: (1 R ,2 R )-2- 플루오로 - N- (7-(4- 메틸피리딘 -3-일)-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00547
단계 1: t-부틸 7-(4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트
Figure pct00548
아세토니트릴(5 ml) 중 t-부틸 N-(7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)카바메이트(460 mg, 1.65 mmol), (4-메틸-3-피리딜)보론산(450 mg, 3.3 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(117 mg, 0.165 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 수용액(0.5 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지)하에 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(190 mg, 34%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 7-(4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-아민
Figure pct00549
DCE(3 ml) 중 t-부틸 7-(4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일카바메이트(190 mg, 0.565 mmol)의 현탁액을 트라이플루오로아세트산(0.437 ml, 5.65 mmol)으로 처리하고 혼합물을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(133 mg, 99%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (1R,2R)-2-플루오로-N-(7-(4-메틸피리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00550
DMF(1 ml) 중 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판카복실산(35 mg, 0.34 mmol), HATU(139 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(89 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC 정제(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% ACN, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(25 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.20(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.50(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.85(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.30(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.23(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.166 분, M+H+ = 323.2.
실시예 201: (1 S ,2 R )-2- 플루오로 - N- (7-(4- 메틸피리딘 -3-일)-2,6-나프티리딘-3-일) 사이클로프로판카복스아미드 및 (1 R ,2 S )-2- 플루오로 - N- (7-(4- 메틸피리딘 -3-일)-2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00551
(1S,2R)-2-플루오로사이클로프로판카복실산 및 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판카복실산의 라세믹 혼합물을 사용하여 실시예 200과 유사한 과정에 따라 라세믹 혼합물로서 표제 화합물을 제조한 후, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.31(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.50(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 2.69 - 2.58(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.64 - 1.51(m, 1H), 1.31(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.397 분, M+H+ = 323.2.
거울상이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.31(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.50(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.39(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 2.69 - 2.59(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.65 - 1.51(m, 1H), 1.31(m, 1H). LCMS(방법 E): RT = 3.375 분, M+H+ = 323.2.
실시예 202: N- (7-(5- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00552
단계 1: N-(7-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00553
ACN(6 ml) 및 탄산 나트륨 포화 용액(1 ml) 중 N-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-이소퀴놀릴]사이클로프로판카복스아미드(500 mg, 1.48 mmol), 1-브로모-2-플루오로-4-요오도-5-메틸-벤젠(559 mg, 1.77 mmol) 및 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(105 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사(바이오타지)하에 120 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(12 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(385, 65%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-(3-(사이클로프로판카복스아미도)이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-5-메틸벤조에이트
Figure pct00554
DMF(1 ml) 중 N-[7-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-이소퀴놀릴]사이클로프로판카복스아미드(385 mg, 0.964 mmol), 1,3-비스(다이사이클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(61 mg, 0.096 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(11 mg, 0.048 mmol), 탄산 칼륨(202 mg, 1.45 mmol) 및 메탄올(0.78 ml, 19.3 mmol)의 혼합물을 진공처리한 후 질소로 3 회 충전한 후 진공처리하고 일산화 탄소로 2 회 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 일산화 탄소의 풍선하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(285, 78%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(7-(5-플루오로-4-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00555
THF(1.1 ml, 1.06 mmol) 중 다이이소부틸알루미늄 하이드리드(1.0 mol/L)를 -15 ℃에서 냉각된 THF(1 ml) 중 메틸 4-[3-(사이클로프로판카본일아미노)-7-이소퀴놀릴]-2-플루오로-5-메틸-벤조에이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(20 ml) 중 1.0 M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% 아세토니트릴, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 표제 화합물(52 mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.26(s, 1H), 4.58(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 0.92 - 0.77(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.595 분, M+H+ = 351.2.
실시예 203: N- (7-(5- 플루오로 -4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00556
-15 ℃에서 냉각된 THF(2 ml) 중 메틸 4-[3-(사이클로프로판카본일아미노)-7-이소퀴놀릴]-2-플루오로-5-메틸-벤조에이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(0.35 ml, 1.06 mmol) 중 메틸마그네슘 클로라이드(3.0 mol/L)를 5 분간에 걸쳐서 적가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 몇 방울의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% 아세토니트릴, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(66 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.91(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 2.26(s, 3H), 2.12 - 2.02(m, 1H), 1.53(s, 6H), 0.90 - 0.77(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 5.055 분, M+H+ = 379.2.
실시예 204: N- (7-(3- 플루오로 -2-( 하이드록시메틸 )-6- 메틸페닐 )이소퀴놀린-3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00557
단계 1: N-(7-(3-플루오로-2-포름일-6-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00558
아세토니트릴(1 ml) 중 N-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-이소퀴놀릴]사이클로프로판카복스아미드(100 mg, 0.30 mmol), 2-브로모-6-플루오로-3-메틸-벤즈알데하이드(77 mg, 0.35 mmol), 비스(다이-t-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(21 mg, 0.03 mmol) 및 탄산 나트륨 포화 수용액(0.1 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사하에(바이오타지) 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고 물(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(4 g, 실리카, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 97%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(7-(3-플루오로-2-(하이드록시메틸)-6-메틸페닐)이소퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00559
수소화붕소 나트륨(11 mg, 0.29 mmol)을 THF(1 ml) 중 N-[7-(3-플루오로-2-포름일-6-메틸-페닐)-3-이소퀴놀릴]사이클로프로판카복스아미드(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 에틸 아세테이트(40 ml)로 희석하고 및 물(40 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 역상 HPLC(물 w/0.1% NH4OH 중 5 내지 85% 아세토니트릴, 14 분)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고 진공에서 증발하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.92(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.54(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12(m, 1H), 4.79(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.10(m, 2H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 1.99(s, 3H), 0.91 - 0.79(m, 4H). LCMS(방법 E): RT = 4.648 분, M+H+ = 351.2.
상기 설명은 본 발명의 원리를 단지 예시하는 것으로서 간주된다. 또한, 많은 개질 및 변화가 당업자에게 쉽게 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기한 바와 같이 제시된 정확한 구성 및 공정으로 한정하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적합한 개질 및 등가물은 하기 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위에서 사용된 용어 "포함하다", "포함하는", "포함시키다" 및 "포함시키는"은 언급된 특징, 정수, 성분, 또는 단계의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이의 군의 존재 또는 첨가를 불가능하게 하지 않는 것으로 의도된다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00560

    상기 식에서,
    Y는 존재하지 않거나, -C(=O)-, -N(H)C(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -O-C(=O)-, -N(H)S(O)1-2-, -N(Ra)S(O)1-2- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ra는 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 -(Xb)0-1-Rb이고, 이때 Xb는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, 3 내지 6 원 사이클로알킬렌 및 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xb 및 Rb의 지방족 및 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1-4 알킬)2, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3 -6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로 선택된 1 내지 5개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 Rb가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 1 내지 3개의 Rb1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    X1은 N 또는 N+-O-이고;
    X2, X3 및 X4는 각각 C이거나, X2, X3 및 X4 중 하나는 N 또는 N+-O-이고 X2, X3 및 X4의 나머지는 각각 C이고;
    R3은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, C1 -6 알콕시, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, X4가 N 또는 N+-O인 경우 존재하지 않고;
    R5는 (Xc)0-1-Rc이고, 이때 Xc는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 헤테로알킬렌, C2-6알키닐렌, -N(H)-, -N(Rxc)-, -O-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)- 및 -OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rxc는 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc는 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xc 및 Rc의 지방족 및 방향족 부분은 선택적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, N3, -C(=O)OH, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), -O(C1 -6 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)O-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(H)-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)N(C1 -4 알킬)2, -(C1 -4 알케닐렌)0-1-S(O)2-(C1 -4 알킬), -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C1 -4 헤테로알킬) 및 -(C1 -4 알케닐렌)0-1-C(=O)-(C3 -6 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rc1 치환기로 치환되거나, R5는 X3이 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
    R6은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R6은 X2 가 N 또는 N+-O-인 경우 존재하지 않고;
    A는 존재하지 않거나, -O-, -N(H)-, -N(Rd)-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -(Xd)0-1-N(H)C(=O)-, -(Xd)0-1-N(Rd)C(=O)-, -Xd-, -(Xd)0-1-C(=O)N(H)-, -(Xd)0-1-C(=O)N(Rd)-, -(Xd)0-1-C(=O)-, -C(=O)-(Xd)0-1-, -(Xd)0-1-OC(=O)- 및 -(Xd)0-1C(=O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, 6 내지 10 원 아릴렌, 5 내지 10 원 헤테로아릴렌, 3 내지 10 원 사이클로알킬렌, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 헤테로알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd 및 Rd 의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rd1 치환기로 선택적으로 치환되고;
    B는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 4 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C3 -6 헤테로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -(Xe)0-1-CN, -(Xe)0-1-NO2, -(Xe)0-1-N3, -(Xe)0-1-OH, -(Xe)0-1-H, -(Xe)0-1-N(H)Re, -(Xe)0-1-N(Re)2, -(Xe)0-1-SRe, -(Xe)0-1-C(O)Re, -(Xe)0-1-S(O)2Re, -(Xe)0-1-S(O)Re, -N(H)S(O)2Re, -N(Re)S(O)2Re, -(Xe)0-1-C(=O)ORe, -(Xe)0-1-C(=O)OH, -(Xe)0-1-C(=O)N(H)Re, -(Xe)0-1-C(=O)N(Re)Re, -(Xe)0-1-N(H)C(=O)Re, -(Xe)0-1-N(Re)C(=O)Re로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 B가 6 원 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1 내지 3개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 6 원 탄소환형 또는 3 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 Xe는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C3 -6 사이클로알킬렌 및 C3 -6 헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Re는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xe 및 Re의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Re1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 기는 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7 원 헤테로환형 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    X3이 N이고, R3이 H이고, R4가 H 또는 NH2이고, R6이 -OH 이고 -Y-R2가 H가 아닌 경우 -A-B는 2-티오페닐-S(O)2CH2-, 페닐-S(O)2-CH2-, 4-피리딜 또는 피리딜-S(O)2CH2-로 치환된 티아졸-4-일이 아니고; X3이 N이고, R3이 H 또는 Cl이고, R4가 H이고, R6이 -OH, -NH2 또는 -NHCH3 이고, -Y-R2가 수소, 4-테트라하이드로피란일, 4-((CH3CH2)2N(CH2)3-4O)-페닐, (CH3CH2)2N(CH2)4-, 3-(4-메틸피페라지닐)-프로필 또는 트라이플루오로아세틸인 경우 -A-B는 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2,6-다이클로로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 페닐, 2-클로로-6-(2-에톡시에톡시)페닐이 아니고; X3이 N이고, R3, R4 및 R6이 각각 H이고, -Y-R2가 수소, 사이클로헥실, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)CH2CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- 또는 2-(4-모폴리닐)에틸인 경우 -A-B는 3,4-다이메톡시페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-온-3-일이 아니고; X4가 N이고, R3이 H이고, R5가 이소프로필이고, R6이 메톡시이고, -A-B가 프로필 또는 이소프로필인 경우 -Y-R2는 선택적으로 치환된 피리딜이 아니고; X4가 N이고, R3, R5, R6이 각각 H이고, -A-B가 메틸인 경우 -Y-R2는 수소가 아니고; R3, R4, R5 및 R6이 각각 H이고, -Y-R2가 수소, 사이클로헥실, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)CH2CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- 또는 2-(4-모폴리닐)에틸인 경우 -A-B는 3,4-다이메톡시페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-온-3-일이 아니고; R3, R4 및 R5가 각각 수소이고, -Y-R2가 수소가 아닌 경우 R6 및 -A-B 중 하나는 에톡시가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia 내지 Id로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식을 갖는 화합물 또는 이의 N-옥사이드:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00561

    [화학식 Ib]
    Figure pct00562

    [화학식 Ic]
    Figure pct00563

    [화학식 Id]
    Figure pct00564
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    존재하는 경우 R3, R4 및 R6이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -CF3, -OCF3, -SF5, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2에서 Xb가 존재하지 않거나, C1 -6 알킬렌 및 3 내지 6 원 사이클로알킬렌으로부터 선택되고; Rb가 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xb 및 Rb가 각각 독립적으로 선택적으로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2에서 Xb가 존재하지 않는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2에서 Rb가 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C2 -6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2에서 Rb가 F, Cl, Br, I, OH, NH2, -SH, -CN, NO2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 Rb1 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2에서 Rb가 사이클로프로프-1-일, 사이클로부트-1-일, 사이클로펜트-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-온-5-일, 피리딘-2-온-4-일, 피리딘-2-온-3-일, 사이클로헥스-1-일, 페닐, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 옥사졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 모폴린-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 피라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb가 추가로 선택적으로 치환되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 존재하지 않거나, -C(=O)-, -N(H)C(=O)-, -N(Ra)C(=O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R2가 사이클로프로프-1-일, 사이클로부트-1-일, 사이클로펜트-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-온-5-일, 피리딘-2-온-4-일, 피리딘-2-온-3-일, 사이클로헥스-1-일, 페닐, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 옥사졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 모폴린-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 피라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2가 선택적으로 치환되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -C(=O)-인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2에서 Rb가 도 1a 및 도 1b에 도시된 기로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 존재하지 않는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 존재하고, -O-, -N(H)-, -N(Rd)-, -S(O)2-, -S(O)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 존재하고, -(Xd)0-1-N(H)C(=O)-, -(Xd)0-1-N(Rd)C(=O)-, -Xd-, (Xd)0-1-C(=O)N(H)-, -(Xd)0-1-C(=O)N(Rd)-, -(Xd)0-1-C(=O)-, -C(=O)-(Xd)0-1-, -(Xd)0-1-OC(=O)-, -(Xd)0-1C(=O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 A에서 Xd 기가 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌 C1 -6 헤테로알킬렌, 6 내지 10 원 아릴렌, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd가 선택적으로 치환되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A에서 Xd 기가 페닐렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌, 피리다지닐렌, 피라지닐렌로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Xd가 선택적으로 치환되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항, 제 15 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00565
  18. 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00566
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피리딘-4-온-3-일, 피리딘-4-온-2-일, 피리딘-4-온-1-일, 피리딘-2-온-1-일, 피리딘-2-온-3-일, 피리딘-2-온-4-일, 피롤-1-일, 피롤-3-일, 피롤-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 피라진-2-일, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 모폴린-4-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 사이클로펜틸, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 인돌-5-일, 인돌-4-일, 인돌-3-일, 인돌-2-일, 피리디미딘-5-일, 피리디미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 인다졸-3-일, 인다졸-4-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 인다졸-7-일, 인돌린-2-온-4-일, 인돌린-2-온-5-일, 인돌린-2-온-6-일, 인돌린-2-온-7-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B가 선택적으로 치환되고, 이때 B의 인접한 원자에 위치된 임의의 2개의 치환기가 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 7 원 헤테로환형 고리를 형성하는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B가 선택적으로 치환되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 B가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -(Xe)0-1-CN, -(Xe)0-1-NO2, -(Xe)0-1-N3, -(Xe)0-1-N(H)Re, -(Xe)0-1-N(Re)2, -(Xe)0-1-SRe, -(Xe)0-1-C(O)Re, -(Xe)0-1-S(O)2Re, -(Xe)0-1-S(O)Re, -(Xe)0-1-C(=O)ORe, -(Xe)0-1-C(=O)N(H)Re, -(Xe)0-1-C(=O)N(Re)Re, -(Xe)0-1-N(H)C(=O)Re 및 -(Xe)0-1-N(Re)C(=O)Re로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 RB1 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 B의 인접한 원자에 위치된 임의의 2개의 치환기가 선택적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 7 원 헤테로환형 고리를 형성하는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00567
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e에 도시된 기로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 (Xc)-Rc이고, 이때 Xc가 존재하지 않거나, C1 -6 알킬렌, -N(H)-, -N(Rxc)-, -O-, -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc가 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5, C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-3-일, 티아졸-5-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc가 선택적으로 치환되는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    표 1a 및 표 1b의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증 및 아밀로이드증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 갖는 포유동물의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 유방암, 난소암, 비-소 세포 폐암(Non-Small Cell Lung Cancer: NSCLC), 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 포유동물의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증 및 아밀로이드증의 치료용 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 니이먼-픽병, 타우병증 및 아밀로이드증의 치료를 위한 화합물.
  31. 상기 본원에 기재된 바와 같은 발명.
KR1020137018575A 2010-12-17 2011-12-14 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도 KR20130129244A (ko)

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