CN103936757A - 五元并六元杂环化合物、其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
五元并六元杂环化合物、其制备方法、药物组合物和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其制备方法、药物组合物和应用。本发明的五元并六元杂环化合物具有作为Janus激酶(JAK)抑制剂的活性，并可用于治疗因这些激酶的异常活性引起的疾病，例如癌症等细胞增殖类疾病，或者用于制备治疗这些疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及五元并六元杂环化合物、其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription)信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程(Aaronson，D.S.etal.Science2002，296，1653-1655；O’Shea，J.J.et al.Nat.Rev.Drug Discovery2004，3，555-564)。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
细胞因子(如干扰素IFN和白介素IL等)和生长因子(如表皮生长因子EGF，血小板衍生因子PDGF等)在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。JAK家族是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)，迄今为止已鉴定出四种JAK家族的激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAKhomology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用，STAT是一种DNA结合蛋白，是重要的JAK底物，共有七个成员STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端结构域、螺旋结构域、DNA结合域、连接区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。
JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(docking site)，同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录(Ihie，J.J.Nature1995，377，591-594)。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4。
JAK-STAT通路广泛存在于机体内各种组织细胞内，尤其对淋巴细胞系的分化、增殖、抗感染具有重要作用，并参与多种炎症因子的相互作用和信号转导(Kiesseleva T.et al.J.Gene，2002，285，1-24)。该通路的异常活化与多种疾病密切相关，寻找与筛选JAK抑制剂能有助于深入研究JAK-STAT的调控机制，进而为防治相关疾病提供新的药物及手段。
类风湿性关节炎滑膜组织中白介素IL-6、IL-15、干扰素(IFN)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等表达水平显著升高，在病症的发生发展过程中发挥重要作用，且上述细胞因子均通过JAK-STAT信号转导通路发挥作用。因此，针对性阻断JAK-STAT通路可以达到改善类风湿性关节炎病理生理过程的目的(Joel M.K.et al.Arthritis Rheum.2009，60，1859-1905)。
肿瘤的发生、生长、侵袭和转移与JAK-STAT信号转导通路有关。正常信号转导中STATs的激活快速而短暂，STATs持续性激活与细胞的恶性转化进程密切相关(Buettner R.et al.Clin.Cancer Res.2002，8(4)，945-954)。STAT3是EGFR、IL-6／JAK、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通道的汇聚的焦点，在多种肿瘤细胞和组织中都有激活，如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、***癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞性肺癌和各种白血病等(Niu G.et al.Oncogene2002，21(13)，2000-2008)。JAK-STAT通路抑制剂属于PTK抑制剂，而该酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族成员，在细胞的正常以及非正常增生中起着重要作用。肿瘤的发生和生长都离不开PTK，因此，JAK-STAT通路抑制剂通过拮抗PTK而抑制肿瘤的生长，具有明显的抗肿瘤效应(Mora L.B.et al.J.Cancer Res.2002，62(22)，6659-6666)。
炎症性肠病与自身免疫密切相关，JAK-STAT通路参与了多种重要致炎-抗炎细胞因子的信号转导及调控过程，其中尤与IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-10、IL-4关系密切。且炎症介质及细胞因子也可导致机体多条信号通路活化，从而通过它们直接或间接地介导炎症介质的表达，导致肠粘膜受损，但其中许多错综复杂的信号机制仍有待阐明。在理论上，阻断过度激活的JAK-STAT信号转导通路可从上游抑制众多炎性细胞因子的表达，从而达到防治炎症性肠病的目的(Riley，J.K.et al.J.Biol.Chem.1999，274，16513-16521)。
另外，最新的研究表明：器官移植排斥、银屑病、组织和器官纤维化、支气管哮喘、缺血性心肌病、心力衰竭、心肌梗死、血液***疾病以及免疫***疾病都与JAK-STAT信号转导通路密切相关，这条信号通路不但对维持细胞的正常生理功能具有重要意义，而且对疾病的发生和发展也有重要的调控作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的如通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，所述的如通式I所示的五元并六元杂环化合物是一类非常有效的Janus Kinase(JAK)抑制剂，可以用于治疗或预防癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病。
本发明提供了如通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，
其中，V为N或C；
W为N或CR3；
X为O，S，N或CR4；
Y为S或CR5；
环A为芳环(优选C6-10的芳环，进一步优选苯环(如))或杂芳环(优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个，C2-5的杂芳环；进一步优选吡唑(如a’端与通式I中的部分相连接，b’端与通式I中的L1部分相连接)咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、***、吡嗪、四唑、哒嗪或三嗪；再进一步优选吡唑(如a’端与通式I中的部分相连接，b’端与通式I中的L1部分相连接)；
L1为化学键、烷基(优选C1-4的烷基)、亚烷基、环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丙基)或杂环烷基(优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基或杂原子为氧原子，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基)；
其中上述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基可以各自独立进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素(可以为F、Cl、Br、或I，优选F)、氰基、磺酰基(优选C1-6的烷基磺酰基或C3-6的环烷基磺酰基，所述的C1-6的烷基磺酰基优选C1-3的烷基磺酰基，进一步优选)、酰基(优选甲酰基或C1-4的烷基酰基，所述的C1-4的烷基酰基优选C2烷基酰基)、环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环戊基)和杂环烷基；
L2为烷基(优选C1-4的烷基，进一步优选甲基)、酰基(甲酰基或羰基)、环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丙基或环己基)、杂环烷基(优选杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C3-6的杂环烷基；进一步优选杂原子为氧原子，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基，再进一步优选四氢吡喃基(如))、芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基(如 或杂芳基(优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-4个，C3-10的杂芳基；进一步优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-4个，C4-8的杂芳基；再进一步优选吡唑基(如)、咪唑基、吡啶基(如 、苯并咪唑基(如)、苯并吡唑基(如)、哒嗪基(如)或嘧啶基(如))；
M为卤素(优选氟)、烷基(优选C1-6的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、亚烷基、环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丙基)、烷氧基[优选被杂环烷基取代的C1-4的烷氧基，进一步优选被杂环烷基取代的C2的烷氧基；其中，所述的“被杂环烷基取代的C1-4的烷氧基”中所述的杂环烷基优选杂原子是氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C2-10的杂环烷基；进一步优选吗啉基(如)或四氢吡咯基]、杂环烷基[优选杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C3-8的杂环烷基；进一步优选杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C4-6的杂环烷基；再进一步优选吗啉基(如)、四氢吡喃基(如)、吖丁啶基(如)、哌啶基(如)、氧杂环丁烷基(如)、四唑基(如)哌嗪基或四氢吡咯基]、芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基)、杂芳基、氰基、磺酰基或酰基；其中上述M中所述的烷基，亚烷基，烷氧基，杂环烷基，芳基，杂芳基，磺酰基或酰基可以各自独立的任选进一步被一个或多个选自卤素(F、Cl、Br或I，优选F；所述的卤素取代的C1-6的烷基优选三氟甲基或)、羟基(羟基取代的C1-6的烷基优选 )、氰基(氰基取代的C1-6的烷基优选)、氨基、酰氨基、硝基、羧基、磺酰基、甲磺酰基(甲磺酰基基取代的C1-6的烷基优选)、酰基、烷氧基(优选C1-6的烷氧基，进一步优选C1-3的烷氧基，所述的C1-3的烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；所述的烷氧基取代的C1-6的烷基优选)、环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丙基)、杂环烷基(优选杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C3-8的杂环烷基；进一步优选杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C4-6的杂环烷基；再进一步优选吗啉基(如)、四氢吡喃基(如)、吖丁啶基(如)、哌啶基(如)、氧杂环丁烷基(如)、哌嗪基、四氢吡咯基或四唑基(如))芳基和杂芳基的取代基所取代；
R1为氢原子、氘原子、卤素(可以为F、Cl、Br或I，优选F)、氰基、烷基(优选C1-4的烷基)、环烷基、磺酰基、烷基或烷基其中上述R1中所述的烷基可以任选进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、磺酰基、酰基、烷氧基、环烷基、烯基和炔基；
R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、氘、卤素或烷基(优选C1-4的烷基)；
m是0，1，2或3；n是1，2，3或4；
p是0，1，2，3，4或5。
化合物I中的各取代基优选如下取代基：
其中，V为N或C；
W为N或CH；
X为O，S，N或CH；
Y为S或CH；
R2为氢、氘、卤素(可以为F、Cl、Br或I)或烷基；
m是0或1；n是1或2；
p是0或1。
本发明中所述的五元并六元杂环化合物I，进一步优选如下所示的化合物II，
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的五元并六元杂环化合物I，再进一步优选如下所示的化合物III-1，III-2或III-3。
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的化合物III-1较佳的为，如下所示的化合物IV-1-1或IV-1-2，
其中，X为S或O，其余各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的化合物III-2较佳的为，如下所示的化合物IV-2，
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的化合物III-3较佳的为，如下所示的化合物IV-3，
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的化合物IV-1-1较佳的为，如下所示的化合物V-1-1，
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的如通式I所示的五元并六元杂环化合物，进一步优选如下任一化合物：
本发明还提供了所述的如通式I所示的五元并六元杂环化合物的制备方法，其为如下任一方法：
方法1：在碱性条件下，将化合物I-A和化合物I-B，进行亲核取代反应，即可；
方法2：将化合物I-A和化合物I-B在酸性条件下进行亲核取代反应，即可；
方法3：将化合物I-A和化合物I-B进行偶联反应，即可；
方法1、2和3中，除特殊说明外，各基团和字母的定义均同前所述。
方法1中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域中此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物I-A和化合物I-B在碱性条件下进行亲核取代反应，即可。所述溶剂较佳的为二甲亚砜，1，4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选二甲亚砜。所述的碱性条件中的碱特别优选无机碱，所述的无机碱优选氟化钾、氟化钠、碳酸铯和碳酸钾中的一种或多种，进一步优选氟化钾。所述的溶剂与所述的化合物I-A的体积质量比优选10mL／g～100mL／g。所述的化合物I-A与所述的化合物I-B的摩尔比优选0.1∶1～1∶1，进一步优选0.3∶1～0.9∶1。所述碱与所述的化合物I-B的摩尔比优选1∶1～10∶1，进一步优选1∶1～2∶1。所述的反应温度优选50℃～150℃，进一步优选70℃～110℃。所述的反应时间较佳的以检测反应完全为止，本发明中特别优选5h～24h。
方法2中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域中此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物I-A和化合物I-B在酸性条件下进行亲核取代反应，即可。其中所述的溶剂优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选异丁醇、正丁醇、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选异丁醇。所述的酸性条件中的酸优选有机酸和无机酸，进一步优选有机酸，所述的有机酸优选对甲苯磺酸，所述的无机酸优选盐酸和／或硫酸。所述的溶剂与所述的化合物I-A的体积质量比优选10mL／g～100mL／g。所述的化合物I-A与所述的化合物I-B的摩尔比优选0.1∶1～1∶1，进一步优选0.3∶1～0.9∶1。所述的酸与所述的化合物I-B的摩尔比优选0.1∶1～3∶1，进一步优选0.6∶1～1.2∶1。所述的反应温度优选50℃～150℃，进一步优选80℃～120℃。所述的反应时间较佳的以检测反应完全为止，本发明中特别优选5h～24h。
方法3中，所述的偶联反应的方法和条件均可为本领域中此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在碱和钯催化剂的作用下，将化合物I-A和I-B进行偶联反应，即可；其中，所述的惰性气体优选氩气和／或氮气；所述的溶剂优选有机溶剂和／或水，所述的有机溶剂优选1，4-二氧六环、甲苯和乙二醇二甲醚中的一种或多种，进一步优选1，4-二氧六环。所述的溶剂与所述的化合物I-A的体积质量比优选20mL／g～100mL／g。所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种。所述的碱的与所述的化合物I-A的摩尔比优选1∶1～10∶1，进一步优选3∶1～5∶1。所述的钯催化剂为本领域中发生此类偶联反应的常规催化剂，本发明中特别优选三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，进一步优选三(二亚苄基茚丙酮)二钯。所述的钯催化剂与所述的化合物I-A的摩尔比优选0.005∶1～0.5∶1，进一步优选0.01∶1～0.10∶1。所述的化合物I-A与所述的化合物I-B的摩尔比优选0.5∶1～2∶1，进一步优选0.9∶1～1.5∶1；所述的反应温度优选50℃～150℃，进一步优选90℃～130℃；所述的反应时间较佳的以检测反应完全为止，本发明中特别优选0.5h～3h。
本发明中，所述的化合物I的较佳的反应路线如下所示：
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。除非另外说明或提供制备方法，制备本发明的化合物或其中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商购获得的。
本发明中，所述的制备方法中的各优选条件可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明还提供了五元并六元杂环化合物I-A，
其中，V为N或C；
W为N或CR3；
X，Y各自独立地为O，S，N或CR4；
环A为芳环或杂芳环；
L1为化学键、烷基(优选C1-4的烷基)、亚烷基、环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丙基)或杂环烷基(优选杂原子是氮原子，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基或杂原子是氧原子，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基)；其中上述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基可以各自独立进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素(可以为F、Cl、Br、或I，优选F)、氰基、磺酰基(优选C1-6的烷基磺酰基或C3-6的环烷其磺酰其所述的C1-6的烷基磺酰基优选C1-3的烷基磺酰基，进一步优选)、酰基(优选甲酰基或C1-4的烷基酰基，所述的C1-4的烷基酰基优选C2烷基酰基)、环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环戊基)和杂环烷基；
R1为氢原子、氘原子、卤素(可以为F、Cl、Br或I，优选F)、氰基、烷基(优选C1-4的烷基)、环烷基、磺酰基、烷基或烷基其中上述的烷基可以任选进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、磺酰基、酰基、烷氧基、环烷基、烯基和炔基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、氘、卤素或烷基；
m是0，1，2或3；n是1，2，3或4。
本发明中所述的如通式I-A所示的五元并六元杂环化合物，较佳的为：
其中，V为N时，X为N，W和Y为CH；
或V为C；W为N；X，Y各自独立地为O，S或CH；
R2为氢原子、卤素(可以为F、Cl、Br或I)或烷基；m是0，1或2；n是1或2。
本发明中所述的如通式I-A所示的五元并六元杂环化合物，进一步优选如式III-A所示的化合物：
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的如通式III-A所示的化合物，进一步优选如式IV-A所示的化合物：
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明中所述的如通式I-A所示的五元并六元杂环化合物，进一步优选如下任一化合物：
本发明还提供了化合物I-A的制备方法，其包括以下步骤：将化合物I-C和化合物I-D进行偶联反应，即可；
化合物I-A的制备方法中，所述的偶联反应的方法和条件均可为本领域中此类反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在碱和钯催化剂的作用下，将化合物I-C和I-D进行偶联反应，即可。其中，所述的惰性气体为氩气和／或氮气；所述的溶剂优选有机溶剂和／或水，所述的有机溶剂优选1，4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚中的一种或多种，进一步优选1，4-二氧六环。所述的溶剂与所述的化合物I-C的体积质量比优选20mL／g～100mL／g。所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种；所述的碱与所述的化合物I-C的摩尔比优选1∶1～10∶1，进一步优选3∶1～5∶1。所述的钯催化剂为本领域中发生该类偶联反应的常规催化剂，本发明中特别优选三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，进一步优选[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述的钯催化剂与所述的化合物I-C的摩尔比优选0.005∶1～0.5∶1，进一步优选0.01∶1～0.10∶1；所述的化合物物I-C与所述的化合物I-D的摩尔比优选0.5∶1～2∶1，进一步优选0.9∶1～1.5∶1；所述的反应温度优选20℃～120℃，进一步优选70℃～110℃。所述的反应时间较佳的以检测反应完全为止，本发明中特别优选4h～18h。
本发明还提供了上述通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备Janus激酶(JAK)抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了上述通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备治疗和／或预防细胞增殖类疾病的药物中的用途。其中所述的细胞增殖类疾病为本领域中常规的细胞增殖所导致的疾病，本发明中特别优选癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如上所述的如通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，及其药学上可接受的一种或多种载体和／或稀释剂。
本发明提供了所述的药物组合物在制备Janus激酶(JAK)抑制剂的药物中的应用。
本发明提供了所述的药物组合物在制备治疗和／或预防细胞增殖类疾病的药物中的应用。其中所述的细胞增殖类疾病为本领域中常规的细胞增殖所导致的疾病，本发明中特别优选癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病。
本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
在此使用的“烷基”意指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等；以及包含下述任意1～4种取代基的上述烷基：氘、卤素(优选F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和／或烷硫基。
在此使用的“亚烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1～20个碳原子的支链和直链的亚饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚异丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚(4，4-二甲基戊基)、亚(2，2，4-三甲基戊基)、亚十一烷基、亚十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1～4种取代基的上述亚烷基：氘、卤素(优选F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和／或烷硫基；上述取代基中的一种或多种也可与亚烷基连接成环，从而形成并环或螺环。
术语“脂环”或“环烷基”指全碳单环或多环基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选3～20个碳所形成的1～3个环的环烷基，更优选3～10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基；环烷基可被下述任意1～4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和／或烷硫基和／或任意本发明中定义的烷基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2～12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2～6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，取代基可独立地选自一个或多个以下基团：烷基、卤素、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和／或烷硫基和／或任意本发明中定义的烷基。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2～12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2～6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等。
在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。以及包含下述任意1～4种取代基的上述芳基：氘、卤素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和／或烷硫基。
术语“芳环”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳环单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过“芳环”进行的。以及包含下述任意1～4种取代基的上述芳环：氘、卤素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和／或烷硫基。
术语“杂芳环”或“芳杂环”是指表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1～4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳环包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并***、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑、二氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳环”还应当理解为包括任何含氮杂芳环的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。杂芳环可被下述任意1～4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和／或烷硫基和／或任意本发明中定义的烷基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
术语“羟基”表示
术语“氨基”表示
术语“氰基”表示
术语“羧基”表示
术语“磺酰基”表示
术语“酰基”表示羰基或甲酰基，当两边都连有取代基时为羰基，当只有一端连有取代基时为甲酰基。
术语“酰氨基”表示羰基酰胺基或甲酰氨基，当两边都连有取代基时为羰基酰胺基，当只有一端连有取代基时为甲酰氨基。
术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”表示卤素任意位置取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“芳氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定义。
在此使用的术语“芳杂基”或“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1～4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、咔啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并***基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、喹啉基、异氮杂茚基、异喹啉基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、吡啶并吡啶基、四唑并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、萘嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氢喹啉、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁唑基、二氢喹啉基、亚甲基二氧基苯甲酰基。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接通过芳环。杂芳基可被下述任意1～4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和／或烷硫基和／或任意本发明中定义的烷基。
术语“杂脂环”或“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1～4个杂原子(如氮、氧和硫中的一种或多种)的4～12元单环或多环基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。所述杂环烷基可包含1～4个取代基，如烷基、卤素、氧代基和／或任何本发明中定义的烷基取代基。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。在此定义范围内的杂环烷基包括但不限于：噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。
本发明中所述的确定了碳数范围的“Cx1-y1”的烷基(x1和y1为整数)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，如“C1-12烷基”，均表示未包含取代基的C1-12烷基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了如通式I所示的化合物，以及其药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或其药物前体：所述的如通式I所示的化合物是一类非常有效的Janus Kinase(JAK)抑制剂，可以用于治疗或预防癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过Bruker Avance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson281，所用的制备柱是ShimadazuShim-Pack，PRC-ODS，20x250mm，15μm。
实施例1 3-{4-[2-(苄氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}丁腈T-01
合成路线如下：
化合物1-a的合成
将碳酸铯(13.3g，41.2mmol)加入到3-溴丁氰(2.0g，10.3mmol)和4-吡唑硼酸频钠醇酯(2.3g，15.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中，混合物加热至90℃，搅拌3小时。在冷却至室温后，加水(100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到无色液体1-a(2.3g)，粗产品直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=262[M+H]+。
化合物1的合成
氮气氛下，将碳酸钠(318mg，3.0mmol)加入到2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(265mg，1.29mmol)，化合物1-a(261mg，1.0mmol)和[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(80mg，0.1mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，混合物于65C下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯＝2∶1)得化合物1(250mg，产率：82％)。LC-MS(ESI)：m／z＝304[M+H]+。
化合物T-01的合成
化合物1(30mg，0.1mmol)，苄胺(32mg，0.3mmol)，氟化钾(17mg，0.3mmol)，1，4-二氧六环(5mL)和二甲亚砜(1mL)的混合物于110C下反应20小时。减压浓缩反应液，残余物加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相依次用水(20mL×2)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷／甲醇=100：1)得化合物T-01(20mg，产率：53％)。LC-MS(ESI)：m／z=375[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.29(s，1H)，8.24(s，1H)，7.80(d，J=5.6Hz，1H)，7.41～7.42(m，2H)，7.31～7.35(m，2H)，7.24～7.28(m，2H)，5.63(br，1H)，4.75(d，J=6.0Hz，2H)，4.73(m，1H)，2.93～3.06(m，2H)，1.76(d，J=6.8Hz，3H)ppm
实施例2 3-{4-[2-(苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}丁腈T-02
合成路线如下：
将化合物1(30mg，0.1mmol)，苯胺(55mg，0.6mmol)和对甲苯磺酸单水合物(76mg，0.4mmol)溶于异丁醇(8mL)中，混合物在110℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物用乙醇(30mL)稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，水(30mL)以及饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物T-02(20mg，产率：55％)。LC-MS(ESI)：m／z=361[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(s，1H)，8.32(s，1H)，7.88(d，J=5.6Hz，1H)，7.75(d，J=8.0Hz，1H)，7.33～7.39(m，4H)，7.03～7.06(m，1H)，4.75～4.80(m，1H)，2.96～3.09(m，2H)，1.76(d，J=6.8Hz，3H)ppm
实施例3 3-环戊基-3-{4-[2-(苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}丙腈T-03合成路线如下：
化合物3-b的合成
氮气氛下，将氰甲基三苯基溴化膦(12g，31.49mmol)的无水四氢呋喃(100mL)悬浮液冷却到0℃，慢慢滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(13mL，34.64mmol)。在0℃继续搅拌30分钟后，加入环戊基甲醛(3.1g，31.49mmol)并升至室温搅拌1小时。加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=10∶1)得无色的油状化合物3-b(1.0g，产率：26.2％)。LC-MS(ESI)：m／z＝122[M+H]+。
化合物3-a的合成
将化合物3-b(1g，8.26mmol)和4-吡唑硼酸频钠醇酯(2.4g，12.39mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(2.5g，16.52mmol)。此混合物于60℃下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得浅黄色油状化合物3-a(715mg，产率：27.5％)。LC-MS(ESI)：m／z=316[M+H]+。
化合物3的合成
氮气氛下，将化合物3-a(715mg，2.27mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(465mg，2.27mmol)和碳酸钠(72mg，6.80mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(233mg，0.28mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1)得浅黄色固体3(330mg，产率：40.7％)。LC-MS(ESI)：m／z=358[M+H]+。
化合物T-03的合成
将化合物3(50mg，0.14mmol)和苯胺(39mg，0.42mmol)溶于异丁醇(0.5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(54mg，0.28mmol)。此混合物在110℃搅拌反应16小时，冷却到室温后，继续搅拌2小时，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到黄色固体T-03(23mg，产率：39.7％)。LC-MS(ESI)：m／z=415[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.37(d，J=6Hz，2H)，7.90(d，J=6Hz，1H)，7.76(d，J=8Hz，2H)，7.37(m，3H)，7.05(t，J=7Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.17(m，1H)，2.97(m，1H)，2.61(m，1H)，1.99(m，1H)，1.71(m，7H)ppm
实施例4 3-环戊基-3-(4-{2-[(嘧啶-5-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙腈T-04合成路线如下：
将化合物3(50mg，0.14mmol)和5-氨基嘧啶(40mg，0.42mmol)溶于异丁醇(0.5mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(53mg，0.28mmol)。此混合物在110℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-04(7mg，产率：12％)。LC-MS(ESI)：m／z=417[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.37(s，2H)，8.76(s，1H)，8.65(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(d，J=6Hz，1H)，7.43(d，J=6Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.12～3.28(m，2H)，2.56(m，1H)，1.97(m，1H)，1.41～1.72(m，7H)ppm
实施例5 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-(苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-05合成路线如下：
化合物5-c的合成
氮气氛下，将氰甲基三苯基溴化膦(13.4g，35.09mmol)的无水四氢呋喃(100mL)悬浮液冷却到0℃，慢慢滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(15.5mL，38.59mmol)。在0℃继续搅拌30分钟后，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(6.0g，35.09mmol)并升至室温搅拌1小时。加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得白色固体5-c(2.5g，产率：37％)。LC-MS(ESI)：m／z＝217[M+Na]+。
化合物5-b的合成
将化合物5-c(6.0g，30.93mmol)和4-吡唑硼酸频那醇酯(9.2g，47.42mmol)溶于乙腈(60mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(10.0g，65.79mmol)。此混合物于60℃下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，残余物加入1N盐酸水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得白色固体5-b(7.1g，产率：59.2％)。LC-MS(ESI)：m／z=389[M+H]+。
化合物5-a的合成
氮气氛下，将化合物5-b(4.0g，10.3mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(2.52g，12.4mmol)和碳酸钠(3.3g，31.2mmol)悬浮于二氧六环(25mL)和水(25mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.1g，1.5mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加水(200mL)，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1)得浅黄色固体5-a(3.2g，产率：63％)。LC-MS(ESI)：m／z＝431[M+H]+。
化合物5的合成
将化合物5-a(310mg，0.72mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4N，1mL)，混合物在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(2mL)。混合物冷却到0℃，慢慢滴加乙基磺酰氯(154mg，1.37mmol)，滴加完毕继续在0℃搅拌30分钟。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1)得化合物5(108mg，产率：34％)。LC-MS(ESI)：m／z=423[M+H]+。
化合物T-05的合成
将化合物5(50mg，0.12mmol)和苯胺(33mg，0.36mmol)溶于异丁醇(1mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(45mg，0.24mmol)。此混合物在110℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-05(21mg，产率：37％)。LC-MS(ESI)：m／z=480[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(d，J=5Hz，1H)，7.75(d，J=8Hz，2H)，7.38(m，3H)，7.06(t，J=7Hz，1H)，4.64(d，J=9Hz，2H)，4.26(d，J=9Hz，2H)，3.39(s，2H)，3.10(q，J=7Hz，2H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例6 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(四氢吡喃-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-06
合成路线如下：
将化合物5(150mg，0.36mmol)，4-氨基四氢吡喃(90mg，0.89mmol)和无水氟化钾(31mg，0.54mmol)悬浮于二甲亚砜(2mL)中，混合物于80℃反应16小时。冷却到室温后，加入二氯甲烷(50mL)稀释，水(20mL×2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1)得化合物T-06(18mg，产率：11％)。LC-MS(ESI)：m／z＝488[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41(s，1H)，8.34(s，1H)，7.83(d，J=5Hz，1H)，7.25(d，J=5Hz，1H)，5.10(br，1H)，4.63(d，J=9Hz，2H)，4.24(d，J=9Hz，2H)，4.19(m，1H)，4.05(m，2H)，3.55(m，2H)，3.41(s，2H)，3.11(q，J=7Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.61(m，2H)，1.42(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例7 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-07
合成路线如下：
化合物7-b的合成
将1-氟-4-硝基苯(2.9g，20.56mmol)和吗啉(3.6g，41.13mmol)溶于二甲亚砜(15mL)中，加入碳酸钾(4.26g，30.84mmol)，此混合物于80℃反应18小时。冷却到室温后，慢慢倒入到水(100mL)中，有黄色固体析出，过滤，水洗，真空干燥24小时后得化合物7-b(3.5g，产率：82％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物7-a的合成
将化合物7-b(1.5g，7.21mmol)和氯化铵(1.0g，18.03mmol)溶于50％乙醇-水(20mL)中，加入锌粉(1.2g，18.03mmol)。混合物加热回流30分钟后，冷却到室温，过滤，固体用乙醇(10mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩，残留物加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到浅棕色固体7-a(1.1g，产率：86％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=179[M+H]+。
化合物T-07的合成
将化合物5(150mg，0.36mmol)和化合物7-a(190mg，1.07mmol)溶于异丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(135mg，0.71mmol)。此混合物于110℃反应16小时，然后冷却到室温继续搅拌30分钟，有固体析出，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得到黄色固体T-07(21mg，产率：26％)。LC-MS(ESI)：m／z=565[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.44(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89(d，J=5Hz，1H)，7.61(d，J=9Hz，2H)，7.32(d，J=5Hz，1H)，6.96(d，J=9Hz，2H)，4.64(d，J=9Hz，2H)，4.24(d，J=9Hz，2H)，3.89(m，4H)，3.41(s，2H)，3.08～3.16(m，6H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例8 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-({4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-08
合成路线如下：
化合物8-c的合成
将对硝基苯酚(6.0g，43.16mmol)和1，2-二溴乙烷(16.0g，86.02mmol)溶于丙酮(60mL)中，加入碳酸钾(9.0g，65.22mmol)。此混合物加热回流3小时后，冷却到室温，过滤，滤饼用丙酮(30mL)洗。滤液减压浓缩，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得浅黄色固体8-c(2.1g，产率：19％)。
化合物8-b的合成
将化合物8-c(1.0g，4.08mmol)和吗啉(702mg，8.16mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(1.2g，8.16mmol)。此混合物加热回流3小时后，冷却到室温，过滤，固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤。滤液减压浓缩，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得浅黄色固体8-b(900mg)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物8-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.5g)加入到化合物8-b(900mg，3.57mmol)的乙醇(50mL)溶液中。混合物于25℃反应18小时后，过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物8-a(760mg，产率：96％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物T-08的合成
将化合物8-a(105mg，0.47mmol)和化合物5(100mg，0.24mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(68mg，0.36mmol)。此混合物于110℃反应16小时后，冷却到室温并继续搅拌30分钟，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到黄色固体T-08(51mg，产率：35％)。LC-MS(ESI)：m／z=609[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，7.86(d，J=5Hz，1H)，7.61(d，J=9Hz，2H)，7.31(d，J=5Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.93(d，J=9Hz，2H)，4.63(d，J=9Hz，2H)，4.16(t，J=5Hz，2H)，3.78(t，J=4Hz，4H)，3.39(s，2H)，3.09(q，J=6Hz，2H)，2.89(t，J=4Hz，2H)，2.69(s，4H)，1.43(t，J=6Hz，3H)ppm
实施例9 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-({4-[2-(四氢吡咯-1-基)乙氧基]苯基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-09
合成路线如下：
化合物9-b的合成
将化合物8-c(1.0g，4.08mmol)和吡咯烷(580mg，8.16mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸钾(1.2g，8.16mmol)。此混合物加热回流3小时后，冷却到室温，过滤，固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤。滤液减压浓缩，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色油状物9-b(1.0g)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物9-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.5g)加入到化合物9-b(1.0g，4.24mmol)的乙醇(50mL)溶液中。混合物于25℃反应18小时后，过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物9-a(780mg，产率：90％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物T-09的合成
将化合物9-a(73mg，0.35mmol)和化合物5(50mg，0.12mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(45mg，0.24mmol)。此混合物于110℃反应16小时后，冷却到室温并继续搅拌30分钟，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得到黄色固体T-09(51mg，产率：36％)。LC-MS(ESI)：m／z=593[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.60(m，1H)，8.20(m，2H)，7.55(m，1H)，7.22(m，1H)，7.02(m，2H)，4.61(d，J=9Hz，2H)，4.34(m，2H)，4.26(d，J=9Hz，2H)，3.77(m，2H)，3.68(m，2H)，3.60(s，2H)，3.17～3.24(m，4H)，2.04～2.20(m，4H)，1.38(t，J=6Hz，3H)ppm
实施例10 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-10
合成路线如下：
化合物10-b的合成
0℃时，氢化钠(1.6g，39.01mmol)加入到1,2,4-三氮唑(2.7g，39.01mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，搅拌30分钟后加入1-氟-4-硝基苯(5.0g，35.46mmol)，并继续反应2小时。缓慢加入水(150mL)后有固体析出，过滤，固体用水(50mL×3)洗涤，于真空中干燥8小时得到黄色固体10-b(6.2g，产率：91％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝191[M+H]+。
化合物10-a的合成
将化合物10-b(3.0g，15.78mmol)和氯化铵(2.1g，39.62mmol)溶于50％乙醇-水(60mL)中，加入锌粉(2.6g，40mmol)。混合物加热回流30分钟，冷却到室温，过滤，固体用乙醇(10mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩，残留物加水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体10-a(1.1g，产率：81％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=161[M+H]+。
化合物T-10的合成
将化合物10-a(114mg，0.71mmol)和化合物5(100mg，0.24mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(180mg，0.95mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却到室温后继续搅拌30分钟，有固体析出，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-10(25mg，产率：19％)。LC-MS(ESI)：m／z=547[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.58(d，J=4Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，J=6Hz，1H)，7.92(d，J=9Hz，2H)，7.71(d，J=9Hz，2H)，7.49(d，J=6Hz，1H)，4.66(d，J=9Hz，2H)，4.25(d，J=9Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.10(q，J=6Hz，2H)，1.43(t，J=6Hz，3H)ppm
实施例11 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-11
合成路线如下：
化合物11-b的合成
0℃时，氢化钠(1.6g，39.01mmol)加入到吡唑(2.7g，39.01mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，搅拌30分钟后加入1-氟-4-硝基苯(5.0g，35.46mmol)，并继续反应2小时。缓慢加入水(250mL)后有固体析出，过滤，固体用水(50mL×3)洗涤，于真空中干燥8小时得到黄色固体11-b(6g，产率：90％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物11-a的合成
将化合物11-b(1.0g，5.29mmol)和氯化铵(0.7g，13.23mmol)溶于50％乙醇-水(20mL)中，加入锌粉(0.9g，13.23mmol)。混合物加热回流30分钟，冷却到室温，过滤，固体用乙醇(10mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩，残留物加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体11-a(670mg，产率：80％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=160[M+H]+。
化合物T-11的合成
将化合物11-a(79mg，0.50mmol)和化合物5(70mg，0.17mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(95mg，0.50mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却到室温后继续搅拌30分钟，有固体析出，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-11(31mg，产率：34％)。LC-MS(ESI)：m／z=546[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.49(s，1H)，8.40(s，1H)，7.94(d，J=6Hz，1H)，7.91(d，J=2Hz，1H)，7.84(d，J=9Hz，2H)，7.68～7.73(m，3H)，7.40(d，J=6Hz，2H)，6.47(t，J=2Hz，1H)，4.65(d，J=9Hz，2H)，4.26(d，J=9Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.10(q，J=6Hz，2H)，1.43(t，J=6Hz，3H)ppm
实施例122-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(4-甲基磺酰基苯基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-12
合成路线如下：
将4-甲基磺酰苯胺(98mg，0.57mmol)和化合物5(80mg，0.19mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(72mg，0.38mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却到室温后继续搅拌30分钟，有固体析出，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：65％-95％-10％)得到白色固体T-12(30mg，产率：28％)。LC-MS(ESI)：m／z=558[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，7.92～8.00(m，6H)，7.44(d，J=6Hz，1H)，4.66(d，J=9Hz，2H)，4.26(d，J=9Hz，2H)，3.44(s，2H)，3.13(q，J=6Hz，2H)，3.07(m，3H)，1.44(t，J=6Hz，3H)ppm
实施例13 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-13
合成路线如下：
将3-(4-吗啉基)苯胺(102mg，0.57mmol)和化合物5(80mg，0.19mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(180mg，0.95mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却到室温后继续搅拌30分钟，有固体析出，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到白色固体T-13(15mg，产率：14％)。LC-MS(ESI)：m／z=565[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.2(br，1H)，8.56(s，1H)，8.36(s，1H)，8.04(d，J=6Hz，1H)，7.61(d，J=6Hz，2H)，7.28～7.36(m，3H)，6.75(m，1H)，4.63(d，J=9Hz，2H)，4.25(d，J=9Hz，2H)，3.90(m，4H)，3.41(s，2H)，3.24(m，2H)，3.08(q，J=6Hz，2H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例14 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(嘧啶-5-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-14
合成路线如下：
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(47mg，0.05mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(34mg，0.05mmol)加入到化合物5(130mg，0.31mmol)，5-氨基嘧啶(89mg，0.94mmol)和碳酸铯(102mg，0.32mmol)的二氧六环(4mL)的悬浮液中，于120℃微波反应60分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，残留物用甲醇(5mL)稀释，有固体析出，过滤后固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到浅黄色固体T-14(16mg，产率：10％)。LC-MS(ESI)：m／z＝482[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.29(s，2H)，8.94(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(br，1H)，8.39(s，1H)，8.02(d，J=6Hz，1H)，7.42(d，J=6Hz，1H)，4.67(d，J=9Hz，2H)，4.27(d，J=9Hz，2H)，3.44(s，2H)，3.11(q，J=7Hz，2H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例15 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-15
合成路线如下：
化合物15-b的合成
0℃下，将氢化钠(1.3g，32.1mmol)加入到4-硝基吡唑(3.3g，29.2mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中，搅拌1小时后，慢慢加入碘甲烷(2mL)，并在室温下继续搅拌2小时。此混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入石油醚和乙酸乙酯(20∶1)的混合溶剂(20mL)，搅拌，有固体析出，过滤，固体在真空中干燥8小时得白色固体15-b(2.6g，产率：70％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=128[M+H]+。
化合物15-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物15-b(1.0g，7.87mmol)的乙醇(15mL)溶液中。混合物于25℃反应18小时后，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得到红色油状物15-a(700mg，产率：92％)。
化合物T-15的合成
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(55mg，0.06mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(40mg，0.06mmol)加入到化合物5(200mg，0.47mmol)，化合物15-a(138mg，1.42mmol)和碳酸铯(309mg，0.95mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于120℃微波反应60分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，残留物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到浅黄色固体T-15(23mg，产率：14％)。LC-MS(ESI)：m／z=484[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.44(s，1H)，8.34(s，1H)，8.55(s，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，J=6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.31(d，J=6Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.63(d，J=9Hz，2H)，4.24(d，J=9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.39(s，2H)，3.09(q，J=7Hz，2H)，1.41(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例16 N-(氰甲基)-4-[2-(苯胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺T-16
合成路线如下：
化合物16-b的合成
氮气氛下，将2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0g，4.9mmol)，4-羧基苯硼酸(542mg，3.3mmol)和碳酸钠(2.1g，19.6mmol)悬浮于二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(400mg，0.5mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时，冷却至室温，缓慢滴加盐酸(1.0N)至pH=3，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色固体16-b(160mg，产率：20％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=291[M+H]+。
化合物16-a的合成
分别将草酰氯(4mL)和二甲基甲酰胺(0.1mL)加入到化合物16-b的二氯甲烷悬浮液中并在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，残余物加入到二氯甲烷(50mL)中并冷却至0℃，依次缓慢加入氨基乙腈盐酸盐(75mg，0.81mmol)和三乙胺(0.6mL)。反应液慢慢升至室温，继续反应2小时后加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)。有机相用盐酸(1N，10mL)和水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到16-a(125mg，产率：68％)。LC-MS(ESI)：m／z=329[M+H]+。
化合物T-16的合成
将苯胺(108mg，1.16mmol)和化合物16-a(125mg，0.38mmol)溶于正丁醇(0.5mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(133mg，0.7mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-16(33mg，产率：23％)。LC-MS(ESI)：m／z=386[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.31～8.34(m，2H)，8.19(d，J=5Hz，1H)，8.08(dd，J=2Hz J=6Hz，2H)，7.82(dd，J=2Hz J=8Hz，3H)，7.40(d，J=6Hz，1H)，7.33(t，J=8Hz，2H)，7.01(t，J=8Hz，1H)，4.39(s，2H)ppm
实施例17 1-N-叔丁基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)苯磺酰胺T-17
合成路线如下：
化合物17-c的合成
0℃时将4-溴苯磺酰氯(3.0g，11.8mml)加入到叔丁胺(2.0g，29.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中并继续搅拌30分钟。反应液依次用盐酸(1N，20mL)和水(30mL×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得白色固体17-c(3.6g，产率：100％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物17-b的合成
氮气氛下，将化合物17-c(500mg，1.72mmol)，双联频那醇硼酸酯(524mg，2.06mmol)和醋酸钾(505mg，5.15mmol)悬浮于二氧六环(5mL)中并加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(130mg，0.17mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得白色固体17-b(350mg，产率：60％)。LC-MS(ESI)：m／z＝340[M+H]+。
化合物17-a的合成
氮气氛下，将化合物17-b(300mg，0.89mmol)，化合物5(181mg，0.89mmol)和碳酸钠(281mg，2.67mmol)悬浮于乙醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中并加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(74mg，0.1mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得浅黄色固体17-a(105mg，产率：32％)。LC-MS(ESI)：m／z＝382[M+H]+。
化合物T-17的合成
将化合物17-a(100mg，0.26mmol)和4-(4-吗啉基)苯胺(140mg，0.79mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(180mg，0.95mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却到室温后继续搅拌30分钟，有固体析出，过滤，固体经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-17(15mg，产率：25％)。LC-MS(ESI)：m／z=524[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.26(d，J=9Hz，2H)，8.08(d，J=9Hz，1H)，7.89(d，J=5Hz，1H)，7.94(d，J=5Hz，1H)，7.70(br，2H)，7.3，8(d，J=5Hz，1H)，7.04(br，2H)，4.82(s，1H)，3.90(m，4H)，3.20(br，4H)，1.27(s，9H)ppm
实施例18 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(4-甲基磺酰基苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-18
合成路线如下：
化合物18-a的合成
氮气氛下，将2,4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(500mg，2.45mmol)，化合物5-a(633mg，1.63mmol)和碳酸钠(779mg，7.35mmol)悬浮于二氧六环(5mL)中并加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(250mg，0.3mmol)。混合物在80℃下搅拌反应4小时，冷却至室温后加二氯甲烷(50mL)，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1到二氯甲烷／甲醇=10∶1)得灰色固体18-a(360mg，产率：52％)。LC-MS(ESI)：m／z＝431[M+H]+。
化合物18的合成
将化合物18-a(360mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入4N盐酸二氧六环溶液(4mL)，混合物在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(2mL)。混合物冷却到0℃，慢慢滴加乙基磺酰氯(141mg，1.26mmol)，滴加完毕继续在0℃搅拌30分钟。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1)得化合物18(90mg，产率：26％)。LC-MS(ESI)：m／z=423[M+H]+。
化合物T-18的合成
将化合物18(80mg，0.19mmol)和4-甲基磺酰苯胺(98mg，0.57mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(72mg，0.38mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得到浅黄色固体T-18(13mg，产率：13％)。LC-MS(ESI)：m／z=558[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.70(br，1H)，8.75(s，1H)，8.29(s，1H)，8.99(d，J=9Hz，2H)，7.93(d，J=9Hz，2H)，7.51(d，J=6Hz，1H)，7.43(d，J=6Hz，1H)，4.66(d，J=9Hz，2H)，4.28(d，J=9Hz，2H)，3.44(s，2H)，3.10(q，J=7Hz，2H)，3.06(s，3H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例19 4-[(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲腈T-19
合成路线如下：
将化合物5(50mg，0.12mmol)和4-胺基苯甲腈(42mg，0.36mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(45mg，0.24mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：65％-95％-10％)得到浅黄色固体T-19(13mg，产率：13％)。LC-MS(ESI)：m／z=505[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.49(s，1H)，8.39(s，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.43(d，J＝6Hz，1H)，4.66(d，J＝9Hz，2H)，4.26(d，J＝9Hz，2H)，3.44(s，2H)，3.11(q，J=7Hz，2H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例20 2-(3-{4-[2-(苯胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氧杂环丁-3-基)己腈T-20
合成路线如下：
化合物20-b的合成
室温下，将氰亚甲基三苯基膦(10.0g，33.2mmol)和3-氧杂环丁酮(1.2g，16.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加入到石油醚和乙酸乙酯(10∶1)的混合溶剂(50mL)中，有白色固体生成，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物20-b(1.0g，产率：63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.39(m，2H)，5.30(m，2H)，5.25(m，1H)ppm
化合物20-a的合成
将化合物20-b(500mg，5.26mmol)和4-吡唑硼酸频那醇酯(1.3g，6.7mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(1.6g，10.53mmol)。此混合物于60℃下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，残余物加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色油状物20-a(900mg，产率：59％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=290[M+H]+。
化合物20的合成
氮气氛下，将化合物20-a(300mg，1.04mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(317mg，1.56mmol)和碳酸钠(331mg，3.12mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(82mg，0.1mmol)。混合物在80℃下搅拌反应4小时。减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1)得浅黄色固体20(102mg，产率：30％)。LC-MS(ESI)：m／z=332[M+H]+。
化合物T-20的合成
将化合物20(50mg，0.15mmol)和苯胺(42mg，0.45mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(58mg，0.3mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到浅黄色固体T-20(23mg，产率：40％)。LC-MS(ESI)：m／z=389[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.89(d，J=5Hz，1H)，7.75(d，J=8Hz，2H)，7.37(m，3H)，7.20(s，1H)，7.05(t，J=7Hz，1H)，5.20(d，J=8Hz，2H)，4.89(d，J=8Hz，2H)，3.46(s，2H)ppm
实施例21 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(吡啶-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-21
合成路线如下：
化合物21-a的合成
向4-硝基氮氧化吡啶(600mg，6.46mmol)和甲酸铵(622mg，10.92mmol)的乙醇(10mL)溶液中慢慢加入10％的Pd-C(0.6g)。此混合物在室温下搅拌16小时后，过滤，滤液减压浓缩，残余物加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得浅黄色固体21-a(380mg，产率：94％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物T-21的合成
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(22mg，0.03mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(20mg，0.03mmol)加入到化合物5(100mg，0.24mmol)，化合物21-a(45mg，0.48mmol)和碳酸铯(155mg，0.48mmol)的二氧六环(2mL)悬浮液中，于120℃微波反应60分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到黄色固体T-21(8mg，产率：7％)。LC-MS(ESI)：m／z=481[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.37(m，4H)，8.30(br，1H)，8.23(d，J=6Hz，1H)，7.42(d，J=6Hz，1H)，4.57(d，J=9Hz，2H)，4.22(d，J=9Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.10(q，J=7Hz，2H)，1.31(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例22 5-[(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]-2-吡啶甲腈T-22
合成路线如下：
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(22mg，0.03mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(20mg，0.03mmol)加入到化合物5(100mg，0.24mmol)，2-氰基-5-氨基吡啶(56mg，0.48mmol)和碳酸铯(155mg，0.48mmol)的二氧六环(2mL)悬浮液中，于120℃微波反应60分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得到黄色固体T-22(33mg，产率：28％)。LC-MS(ESI)：m／z=506[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.49(s，1H)，9.10(d，J=2Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.66(dd，J=9Hz J=2Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.49(d，J=6Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.96(d，J=9Hz，1H)，7.54(d，J=5Hz，1H)，4.58(d，J=9Hz，2H)，4.29(d，J=9Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.25(q，J=7Hz，2H)，1.26(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例23 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[6-甲基-2-(苯胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-23
合成路线如下：
化合物23-a的合成
氮气氛下，将化合物5-a(194mg，0.5mmol)，2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(149mg，0.5mmol)和碳酸钠水溶液(2.0N，0.75mL)悬浮于二氧六环(7.5mL)中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(18mg，0.025mmol)。混合物在80℃下搅拌反应4小时。减压浓缩反应液，残余物加乙酸乙酯(50mL)，经硅藻土过滤后，有机相依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(二氯甲烷／甲醇=30∶1)得化合物23-a(165mg，产率：74％)。LC-MS(ESI)：m／z＝445[M+H]+。
化合物23的合成
将化合物23-a(165mg，0.37mmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入4N盐酸二氧六环溶液(0.93mL)，混合物在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.16mL，1.12mmol)。混合物冷却到0℃，慢慢滴加乙基磺酰氯(62mg，0.56mmol)，滴加完毕继续在0℃搅拌30分钟。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物23(60mg，产率：37％)。LC-MS(ESI)：m／z=437[M+H]+。
化合物T-23的合成
将化合物23(60mg，0.14mmol)和苯胺(39mg，0.42mmol)溶于异丁醇(10mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(53mg，0.28mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物T-23(20mg，产率：29％)。LC-MS(ESI)：m／z=494[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.56(s，1H)，8.78(s，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d，J=8.4Hz，2H)，7.31(t，J=7.8Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.94(t，J=7.4Hz，1H)，4.57(d，J=9.2Hz，2H)，4.27(d，J=9.2Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.67(s，3H)，1.25(t，J=7.4Hz，3H)ppm
实施例24 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-24
合成路线如下：
将化合物5(208mg，0.49mmol)和对氟苯胺(164mg，1.48mmol)溶于异丁醇(12mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(188mg，0.98mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液有固体生成，此固体经二氯甲烷(5mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤后得化合物T-24(30mg，产率：12％)。LC-MS(ESI)：m／z=498[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.66(s，1H)，8.83(s，1H)，8.39-8.40(m，2H)，7.89-7.92(m，2H)，7.42(d，J=5.5Hz，1H)，7.16(t，J=9.0Hz，2H)，4.58(d，J=9.0Hz，2H)，4.28(d，J=9.5Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.23-3.27(m，2H)，1.26(t，J=7.5Hz，3H)ppm
实施例25 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-25
合成路线如下：
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(32mg，0.035mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(22mg，0.035mmol)加入到化合物5(150mg，0.35mmol)，1-甲基-3-氨基吡唑(104mg，1.48mmol)和碳酸铯(228mg，0.7mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于120℃微波反应60分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液有固体生成，此固体经四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)洗涤后得化合物T-25(80mg，产率：46％)。LC-MS(ESI)：m／z=484[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.58(s，1H)，8.80(s，1H)，8.36-8.37(m，2H)，7.57(d，J=1.5Hz，1H)，7.38(d，J=5.0Hz，1H)，6.77(d，J=2.0Hz，1H)，4.57(d，J=9.0Hz，2H)，4.27(d，J=9.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.72(s，2H)，3.23-3.27(m,2H)，1.25(t，J=7.5Hz，3H)ppm
实施例26 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(吡啶-3-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-26
合成路线如下：
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(22mg，0.023mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(15mg，0.023mmol)加入到化合物5(100mg，0.23mmol)，3-氨基吡啶(22mg，0.23mmol)和碳酸铯(154mg，0.47mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于125℃微波反应30分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得化合物T-26(18mg，产率：16％)。LC-MS(ESI)：m／z=481[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.91(d，J=2.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.33(s，1H)，8.27-8.31(m，2H)，7.90(d，J=7.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.29-7.34(m，2H)，4.66(d，J=9.2Hz，2H)，4.25(d，J=9.6Hz，2H)，3.42(s，2H)，3.08-3.14(m，2H)，1.42(t，J=7.2Hz，3H)ppm
实施例27 2-(3-{4-[2-(环己基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈T-27
合成路线如下：
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(43mg，0.047mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(30mg，0.047mmol)加入到化合物5(200mg，0.47mmol)，环己胺(141mg，1.42mmol)和碳酸铯(463mg，1.42mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于125℃微波反应60分钟。冷却到室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得化合物T-27(25mg，产率：11％)。LC-MS(ESI)：m／z＝486[M+H]+。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(d，J=5.5Hz，1H)，7.24(d，J=5.0Hz，1H)，5.05(d，J=8.5Hz，1H)，4.62(d，J=9.5Hz,2H)，4.25(d，J=9.5Hz，2H)，3.95-3.97(m，1H)，3.40(s，2H)，3.06-3.11(m，2H)，2.09-2.12(m，2H)，1.76-1.80(m，3H)，1.65-1.67(m，1H)，1.45-1.48(m，1H)，1.42(t，J=7.0Hz，3H)，1.25-1.31(m,3H)ppm
实施例28 2-(3-{4-[2-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈T-28
合成路线如下：
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)和2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(12mg，0.02mmol)加入到化合物5(85mg，0.20mmol)，环丙胺(33mg，0.6mmol)和碳酸铯(196mg，0.6mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于125℃微波反应40分钟。冷却到室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(二氯甲烷／乙酸乙酯=1∶1)得化合物T-28(8mg，产率：9％)。LC-MS(ESI)：m／z=444[M+H]+。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.33(s，1H)，8.28(s，1H)，7.76(d，J=5.5Hz，1H)，7.26(d，J=5.5Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.55(d，J=9.0Hz，2H)，4.18(d，J=9.5Hz,2H)，3.33(s，2H)，3.00-3.04(m，2H)，2.80-2.84(m，1H)，1.34(t，J=7.5Hz，3H)，0.78-0.82(m，2H)，0.52-0.55(m，2H)ppm
实施例29 N-(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)环丙甲酰胺T-29
合成路线如下：
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(11mg，0.012mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(7mg，0.012mmol)加入到化合物5(50mg，0.12mmol)，环丙基甲酰胺(30mg，0.36mmol)和碳酸铯(55mg，0.16mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于125℃微波反应30分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得化合物T-29(22mg，产率：39％)。LC-MS(ESI)：m／z=472[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.88(s，1H)，8.87(s，1H)，8.53(d，J=5.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.54(d，J=5.2Hz，1H)，4.57(d，J=8.8Hz，2H)，4.27(d，J=9.2Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.17-2.23(m，1H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)，0.81-0.85(m，4H)ppm
实施例302-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-(苯氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-30
合成路线如下：
化合物30-h的合成
将3-呋喃甲酸(2.8g，25mmoL)，叠氮磷酸二苯酯(6ml，27.5mmoL)和三乙胺(5mL，35mmoL)加入到叔丁醇(50mL)中。混合物加热至90℃，并继续搅拌12小时。冷却至室温后，加入碳酸氢钠水溶液(2N，100mL)。过滤，固体溶于乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=10∶1)得白色固体30-h(3.2g，产率：70％)。LC-MS(ESI)：m／z＝184[M+H]+。
化合物30-g的合成
-40℃时，将N,N-四甲基乙二胺(1.8mL，12.1mmoL)加入到化合物30-h(1.7g，9.3mmoL)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，搅拌20分钟后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5N，8.4mL，21mmoL)使温度控制在-40℃，滴加完毕后搅拌30分钟。缓慢升温至0℃后，搅拌1小时。混合物重新冷却至-40℃，搅拌10分钟，碳酸二甲酯(2.4mL，28mmoL)快速加入反应液中。反应液缓慢升至室温，搅拌1小时。加入盐酸(2N,11mL)和水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=100∶1)得白色固体30-g(0.56g，产率：25％)。LC-MS(ESI)：m／z=142[M+H]+。
化合物30-f的合成
将三氟乙酸(2.5mL)加入到化合物30-g(0.56g，2.3mmoL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入碳酸氢钠水溶液(2N，6mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色液体30-f(0.35g，产率：100％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝142[M+H]+。
化合物30-e的合成
-78℃时，将氯磺酰异氰酸酯(0.49g，3.5mmoL)缓慢滴加到化合物30-f(0.35g，2.5mmoL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，滴加完毕后缓慢升至室温，搅拌40分钟。减压浓缩反应液，残余物加入盐酸(6N，3mL，18mmoL)，加热至100℃，搅拌30分钟。冷却至室温，减压浓缩反应液，残余物加入碳酸氢钠水溶液(2N，6mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色固体30-e(176mg，产率：38％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝185[M+H]+。
化合物30-d的合成
将氢氧化钠水溶液(2N，2mmoL)加入到化合物30-e(0.176g，0.96mmoL)的甲醇(4mL)溶液中，混合物加热回流2小时。冷却至室温后，加入盐酸水溶液(6N，0.5mL)调节pH=3。混合物减压浓缩，残余物加入甲醇(5mL)后有灰色固体析出，过滤，真空干燥16小时，得到灰色固体30-d(110mg，产率：75％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=153[M+H]+。
化合物30-c的合成
-40℃时，将二异丙基乙胺(2mL)缓慢滴加到化合物30-d(0.86g，5.6mmoL)的三氯氧磷(8mL)溶液中，搅拌10分钟后加热回流24小时。反应液冷却至室温，倒入冰中淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=100∶1)得白色固体30-c(430mg，产率：41％)。LC-MS(ESI)：m／z=189[M+H]+。
化合物30-b的合成
氮气氛下，将化合物5-a(640mg，1.65mmol)，化合物30-c(280mg，1.49mmol)和碳酸钾(720mg，5.2mmol)悬浮于二氧六环(2mL)和水(6mL)的混合溶剂中。将四三苯基磷钯(57mg，0.05mmol)加入混合物中，并在80℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得浅黄色固体30-b(620mg，产率：70％)。LC-MS(ESI)：m／z＝415[M+H]+。
化合物30-a的合成
将三氟乙酸(1mL)加入到化合物30-b(500mg，1.2mmoL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，残余物加入碳酸氢钠水溶液(2N，6mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得浅黄色液体30-a(370mg，产率：97％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝315[M+H]+。
化合物30的合成
0℃时，将乙磺酰氯(154mg，1.2mmoL)缓慢滴加到化合物30-a(314mg，1.0mmoL)和三乙胺(1mL)的二氯甲烷(4mL)溶液中。搅拌30分钟后减压浓缩反应液，残余物加入碳酸氢钠水溶液(2N，6mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色固体30(280mg，产率：70％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=407[M+H]+。
化合物T-30的合成
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(15mg，0.017mmol)和2-双环己基磷-2′，6′-二异丙氧基联苯(10mg，0.07mmol)加入到化合物30(70mg，0.17mmol)，苯胺(25mg，0.26mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于130℃微波反应3小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得化合物T-30(16mg，产率：20％)。LC-MS(ESI)：m／z=464[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.48(s，1H)，8.86(s，1H)，8.42(d，J=1.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.88(d，J=6.4Hz，2H)，7.30(t，J=6.4Hz，1H)，7.04(d，J=1.6Hz，1H)，6.93(t，J=6.4Hz，1H)，4.56(d，J=7.2Hz，2H)，4.27(d，J=7.2Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.25(q，J=6Hz，2H)，1.25(t，J=6Hz，3H)ppm
实施例312-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-31
合成路线如下：
化合物31-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物31-a(860mg，产率：100％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物T-31的合成
将化合物31-a(130mg，1.5mmol)和化合物5(222mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(344mg，2.0mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.04％三氟乙酸)，乙腈；梯度：32％-62％)得化合物T-31(143mg，产率：61％)。LC-MS(ESI)：m／z=470[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.43(s，1H)，8.81(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(d，J=4.0Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.39(d，J=4.0Hz，1H)，4.57(d，J=8Hz，2H)，4.27(d，J=8Hz，2H)，3.91(s，4H)，3.24(q，J=6Hz，2H)，1.25(t，J=6Hz，3H)ppm
实施例32 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(2-甲氧基乙酰基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-32
合成路线如下：
0℃时，将甲氧基乙酰氯(11mg，0.2mmol)缓慢加到化合物T-31(47mg，0.1mmoL)和三乙胺(100mg，1.0moL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并继续搅拌1小时。减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物T-32(32mg，产率：59％)。LC-MS(ESI)：m／z=542[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.94(s，1H)，8.85(s，1H)，8.66(s，1H)，8.43(d，J=5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(d，J=5.2Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.57(d，J=9.2Hz，2H)，4.28(d，J=9.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.43(s，3H)，3.25(q，J=7.2Hz，2H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)ppm
实施例332-{4-[(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酸T-33
合成路线如下：
化合物33-b的合成
分别将溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)加入到4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中，混合物加热至90℃并反应12小时。冷却到室温，加水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物33-b(1.68g，产率：84％)。LC-MS(ESI)：m／z=200[M+H]+。
化合物33-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物化合物33-b(1.0g，5mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物33-a(760mg，产率：90％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=170[M+H]+。
化合物33的合成
将化合物33-a(170mg，1.0mmol)和化合物5(211mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(344mg，2.0mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物33(116mg，产率：21％)。LC-MS(ESI)：m／z=584[M+H]+。
化合物T-33的合成
将氢氧化锂水溶液(2N，0.5mL)加入到化合物33(83mg，0.15mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(6mL)的溶液中，于25℃反应1小时。将盐酸水溶液(2N，0.5mL)加入到反应液中，混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物加入水(2mL)，乙酸乙酯(2mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物T-33(36mg，产率：47％)。LC-MS(ESI)：m／z＝528[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.65(s，1H)，8.31(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07(d，J=4.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.23(d，J=4.4Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.56(d，J=7.2Hz，2H)，4.22(d，J=7.2Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.07(q，J=5.6Hz，2H)，1.27(t，J=5.6Hz，3H)ppm
实施例343-{4-[(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}丙酸正丁酯T-34
合成路线如下：
化合物34-b的合成
将化合物4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)和丙烯酸乙酯(1.72g，20mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(2mL)。此混合物于90℃下搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物34-b(1.37g，产率：69％)。LC-MS(ESI)：m／z＝214[M+H]+。
化合物34-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物化合物34-b(1.0g，5mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物34-a(780mg，产率：92％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=184[M+H]+
化合物T-34的合成
将化合物34-a(184mg，1.0mmol)和化合物5(211mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(258mg，1.5mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物T-34(138mg，产率：24.8％)。LC-MS(ESI)：m／z＝598[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(s，1H)，7.80(d，J=5.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.23(d，J=5.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.62(d，J=9.6Hz，2H)，4.38(t，J=6.4Hz，2H)，4.19(d，J=9.6Hz，2H)，4.00(t，J=6.4Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.02(q，J=7.2Hz，2H)，2.85(t，J=6.4Hz，2H)，1.49(q，J=7.2Hz，2H)，1.34(t，J=7.2Hz，3H)，1.24(m，4H)，0.79(t，J=7.2Hz，3H)ppm
实施例35 3-{4-[(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}丙酸T-35
合成路线如下：
将氢氧化锂水溶液(2N，0.5mL)加入到化合物T-34(138mg，0.25mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(6mL)的溶液中，于25℃反应1小时。将盐酸水溶液(2N，0.5mL)加入到反应液中，混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物加入水(2mL)，乙酸乙酯(2mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.04％三氟乙酸)，乙腈；梯度：32％-62％)得化合物T-35(98mg，产率：71％)。LC-MS(ESI)：m／z＝542[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.44(s，1H)，8.81(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(d，J=5.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37(d，J=5.2Hz，1H)，4.59(d，J=8.8Hz，2H)，4.32(t，J=6.4Hz，2H)，4.27(d，J=8.8Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.25(q，J=7.6Hz，2H)，2.79(t，J=6.4Hz,2H)，1.25(t，J=7.6Hz，3H)ppm
实施例36 3-{4-[(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N,N-二甲基丙酰胺T-36
合成路线如下：
将O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(200mg，0.62mmol)和二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)加入到化合物T-35(70mg，0.13mmol)和二甲胺盐酸盐(12mg，0.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。混合物在25℃反应1小时后加入盐酸水溶液(1N，4mL)，二氯甲烷(3mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.04％三氟乙酸)，乙腈；梯度：30％-60％)得化合物T-36(31mg，产率：42％)。LC-MS(ESI)：m／z=569[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.86(s，1H)，8.47(s，1H)，8.26(d，J=5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37(d，J=5.2Hz，1H)，4.71(d，J=8.8Hz，2H)，4.49(t，J=6.0Hz，2H)，4.32(d，J=8.8Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.32(q，J=7.2Hz，2H)，2.97(m，8H)，1.38(t，J=7.2Hz，3H)ppm
实施例37 3-{4-[(4-{1-[3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N,N-二甲基丁酰胺T-37
合成路线如下：
化合物37-f的合成
将化合物4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)和溴丁酸甲酯(1.81g，10mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(2.76g，2mmol)。此混合物于90℃下搅拌反应12小时，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物37-f(1.42g，产率：67％)。LC-MS(ESI)：m／z=214[M+H]+。
化合物37-e的合成
将氢氧化锂水溶液(2N，1.0mL)加入到化合物37-f(426mg，2.0mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(6mL)的溶液中，于25℃反应1小时。将盐酸水溶液(2N，1.0mL)加入到反应液中，混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物加入水(2mL)，乙酸乙酯(2mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物37-e(368mg，产率：92％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=200[M+H]+。
化合物37-d的合成
将O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(800mg，2.4mmol)和二异丙基乙胺(650mg，5mmol)加入到化合物37-e(368mg，1.85mmol)和二甲胺盐酸盐(110mg，2.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。混合物在25℃反应1小时后加入盐酸水溶液(1N，4mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物37-d(320mg，产率：76％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝227[M+H]+。
化合物37-c的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物化合物34-b(320mg，1.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物37-c(280mg，产率：74％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=197[M+H]+。
化合物37-b的合成
将化合物37-c(200mg，1.0mmol)和化合物5(221mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(258mg，1.5mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物37-b(118mg，产率：41％)。LC-MS(ESI)：m／z＝612[M+H]+。
化合物37-a的合成
将氢氧化锂水溶液(2N，0.5mL)加入到化合物37-b(114mg，0.2mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(6mL)的溶液中，于25℃反应1小时。将盐酸水溶液(2N，0.5mL)加入到反应液中，混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物加入水(2mL)，乙酸乙酯(2mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物37-a(68mg，产率：61％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=556[M+H]+。
化合物T-37的合成
将O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(200mg，0.62mmol)和二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)加入到化合物37-a(68mg，0.12mmol)和二甲胺盐酸盐(11mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。混合物在25℃反应1小时后加入盐酸水溶液(1N，4mL)，二氯甲烷(3mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.04％三氟乙酸)，乙腈；梯度：30％-60％)得化合物T-37(21mg，产率：30％)。LC-MS(ESI)：m／z=583[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.79(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(d，J=5.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.66(s，1H)，7.36(d，J=5.2Hz，1H)，4.67(d，J=8.8Hz，2H)，4.32(d，J=8.8Hz，2H)，4.25(t，J=6.8Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.20(q，J=7.2Hz，2H)，2.97(d，J=35.6Hz，6H)，2.42(t，J=6.4Hz，2H)，2.19(m，2H)，1.38(t，J=7.2Hz，3H)ppm
实施例38 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(4-四氢吡喃基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-38
合成路线如下：
化合物38-b的合成
25℃时，将偶氮二甲酸二异丙酯(3.06g，15mmol)缓慢加入到化合物4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)，4-羟基吡喃(1.12g，11mmol)和三苯基膦(3.93g，15mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中。搅拌3小时后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物38-b(990mg，产率：49％)。LC-MS(ESI)：m／z=198[M+H]+。
化合物38-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物化合物38-b(990mg，49mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物38-a(620mg，产率：75％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物T-38的合成
将化合物38-a(170mg，1.0mmol)和化合物5(221mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(258mg，1.5mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.04％三氟乙酸)，乙腈；梯度：30％-60％)得化合物T-38(38mg，产率：13.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=554[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.76(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22(d，J=5.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.69(s，1H)，7.35(d，J=5.2Hz，1H)，4.66(d，J=9.6Hz，2H)，4.51(m，1H)，4.31(d，J=9.6Hz，2H)，4.10(d，J=3.6Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.62(d，J=3.6Hz，2H)，3.20(q，J=7.6Hz，2H)，2.11(m，3H)，1.38(t，J=7.6Hz，3H)ppm
实施例39 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(3-氧杂环丁基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-39
合成路线如下：
化合物39-c的合成
0℃时，将氢氧化钠水溶液(2N，15mL)缓慢滴加到3-羟基氧杂环丁烷(1.48g，20mmol)和对甲苯磺酰氯(4.18g，22mmol)的水(50mL)溶液中。搅拌3小时后加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=10∶1)得化合物得化合物39-c(3.9g，产率：85％)。LC-MS(ESI)：m／z＝229[M+H]+。
化合物39-b的合成
将化合物39-c(3.9g，17mmol)加入到4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混合液中，加热至120℃搅拌12小时。冷却至室温后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物39-b(1.3g，产率：77％)。LC-MS(ESI)：m／z＝170[M+H]+。
化合物39-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物化合物39-b(1.3g，7.7mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物39-a(820mg，产率：76％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=140[M+H]+。
化合物T-39的合成
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(15mg，0.017mmol)和2-双环己基磷-2′，6′-二异丙氧基联苯(10mg，0.07mmol)加入到化合物39-a(24mg，0.17mmol)，化合物5(71mg，0.17mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于130℃微波反应3小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得化合物T-39(13mg，产率：14.5％)。LC-MS(ESI)：m／z=526[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.74(s，1H)，8.43(s，1H)，8.31(s，1H)，8.13(d，J=4.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.34(d，J=4.4Hz，2H)，5.60(m，1H)，5.10(m，4H)，4.77(d，J=7.2Hz，2H)，4.33(d，J=7.2Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.21(q，J=6.0Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.40(t，J=6.0Hz，3H)ppm
实施例402-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-40
合成路线如下：
化合物40-b的合成
将溴乙烷(1.1g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)分别加入到4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加热至90℃搅拌12小时。冷却至室温后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物40-b(1.2g，产率：85％)。LC-MS(ESI)：m／z＝142[M+H]+。
化合物40-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物化合物40-b(1.0g，7.1mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物40-a(760mg，产率：96％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=112[M+H]+。
化合物T-40的合成
将化合物40-a(111mg，1.0mmol)和化合物5(221mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(258mg，1.5mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.04％三氟乙酸)，乙腈；梯度：40％-70％)得化合物T-40(23mg，产率：9.2％)。LC-MS(ESI)：m／z=498[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.44(s，1H)，8.82(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(d，J=5.2，1H)，8.06(s，1H)，7.58(s，1H)，7.38(d，J=5.2Hz，1H)，4.58(d，J=9.2Hz，2H)，4.27(d，J=9.2Hz，2H)，4.14(q，J=7.2Hz，2H)，3.24(q，J=7.2Hz，2H)，1.39(t，J=7.2Hz，3H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)ppm
实施例41 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-41
化合物T-41的合成
合成路线如下：
化合物41-b的合成
将2-碘丙烷(2.3g，13.27mmol)和碳酸钾(1.81g，13.27mmol)依次加入到4-硝基吡唑(1.0g，8.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加热至60℃搅拌3小时。混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色油状物41-b(1.1g，产率：81％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物41-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物41-b(1.1g，8.8mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物41-a(830mg，产率：94％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=126[M+H]+。
化合物T-41的合成
将化合物41-a(71mg，0.57mmol)和化合物5(80mg，0.19mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(71mg，0.38mmol)。此混合物于115℃反应18小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈／甲醇(1∶1)，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：75％-95％-10％)得化合物T-41(48mg，产率：49％)。LC-MS(ESI)：m／z=512[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.65(s，1H)，8.30(d，J=3Hz，1H)，8.15(d，J=5Hz，1H)，8.00(d，J=3Hz，1H)，7.67(d，J=3Hz，1H)，7.36(d，J=6Hz，1H)，4.63(t，J=6Hz，2H)，4.53(m，1H)，4.28(d，J=9Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.18(q，J=7Hz，2H)，1.39(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例42 2-[3-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氧杂环丁-3-基]乙腈T-42
合成路线如下：
化合物42的合成
氮气氛下，将2,4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(317mg，1.56mmol)，化合物20-a(300mg，1.04mmol)和碳酸钠(331mg，3.12mmol)悬浮于二氧六环(5mL)中并加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(82mg，0.1mmol)。混合物在80℃下搅拌反应18小时，冷却至室温后加二氯甲烷(50mL)，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1到二氯甲烷／甲醇=10∶1)得灰色固体42(120mg，产率：35％)。LC-MS(ESI)：m／z＝332[M+H]+。
化合物T-42的合成
将化合物42(50mg，0.15mmol)和1-甲基-4-氨基吡唑(44mg，0.45mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(58mg，0.31mmol)。此混合物于110℃反应16小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得化合物T-42(14mg，产率：24％)。LC-MS(ESI)：m／z=393[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.59(br，1H)，8.25(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.42(d，J=6Hz，1H)，7.24(d，J=6Hz，1H)，5.21(d，J=9Hz，2H)，4.87(d，J=9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.45(s，2H)ppm
实施例43 2-[3-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氧杂环丁-3-基]乙腈T-43
合成路线如下：
将化合物20(108mg，0.33mmol)和1-甲基-4-氨基吡唑(95mg，0.98mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(124mg，0.66mmol)。此混合物于110℃反应16小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经硅胶制备板层析纯化(流动相：乙酸乙酯)得化合物T-43(75mg，产率：59％)。LC-MS(ESI)：m／z＝393[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，J=6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.33(d，J=6Hz，1H)，7.14(s，1H)，5.18(d，J=9Hz，2H)，4.87(d，J=9Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.43(s，2H)ppm
实施例44 2-[4-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)四氢吡喃-4-基]乙腈T-44
合成路线如下：
化合物44-b的合成
室温下，将氰亚甲基三苯基膦(8.0g，20mmol)和四氢吡喃酮(2.0g，20mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加入到石油醚和乙酸乙酯(10∶1)的混合溶剂(50mL)中，有白色固体生成，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物44-b(2.0g，产率：81％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物44-a的合成
将化合物44-b(500mg，4.06mmol)和4-吡唑硼酸频那醇酯(1.2g，6.09mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(1.23g，8.12mmol)。此混合物于60℃下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，残余物加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色油状物44-a(700mg，产率：54％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=318[M+H]+。
化合物44的合成
氮气氛下，将化合物44-a(500mg，3.65mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(745mg，3.65mmol)和碳酸钠(1.2g，10.95mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(330mg，0.4mmol)。混合物在80℃下搅拌反应4小时。减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得浅黄色固体44(210g，产率：38％)。LC-MS(ESI)：m／z=360[M+H]+。
化合物T-44的合成
将化合物44(120mg，0.34mmol)和1-甲基-4-氨基吡唑(97mg，10.03mmol)溶于正丁醇(5mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(127mg，0.67mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶制备板层析纯化(流动相：乙酸乙酯)得到浅黄色固体T-44(121mg，产率：86％)。LC-MS(ESI)：m／z=421[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(d，J=6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.33(d，J=6Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.93(s，3H)，3.89(m，2H)，3.61(m，2H)，2.95(s，2H)，2.67(m，2H)，2.24(m，2H)ppm
实施例45 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[4-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-45
合成路线如下：
将化合物5(422mg，1.0mmol)和4-(2H-四唑-5-基)苯胺(242mg，l.5mmol)溶于正丁醇(5mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(285mg，1.5mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到浅黄色固体T-45(52mg，产率：10％)。LC-MS(ESI)：m／z=548[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.88(s，1H)，8.45(m，2H)，8.13(d，J=9Hz，1H)，7.99(d，J=9Hz，1H)，7.50(d，J=9Hz，1H)，4.59(d，J=9Hz，2H)，4.29(d，J=9Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.24(q，J=7Hz，2H)，1.25(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例46 2-[3-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)-1-丙酰基氮杂环丁-3-基]乙腈T-46
合成路线如下：
化合物46的合成
将化合物5-a(250mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4N，4mL)，混合物在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.4mL)。混合物冷却到0℃，慢慢滴加丙酰氯(100mg，1.09mmol)，滴加完毕继续在0℃搅拌30分钟。加入水(15mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1)得化合物46(140mg，产率：63％)。LC-MS(ESI)：m／z=387[M+H]+。
化合物T-46的合成
将化合物46(140mg，0.36mmol)和1-甲基-4-氨基吡唑(105mg，1.09mmol)溶于正丁醇(3mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(137mg，0.73mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶制备板层析纯化(二氯甲烷／甲醇=10∶1)得到黄色固体T-46(65mg，产率：40％)。LC-MS(ESI)：m／z=448[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.46(s，1H)，8.79(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(d，J=5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J=5Hz，1H)，4.78(d，J=9Hz，1H)，4.78(m，2H)，4.24(d，J=9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.72(s，2H)，2.15(q，J=7Hz，2H)，0.99(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例47 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(哒嗪-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-47
合成路线如下：
将化合物5(50mg，0.12mmol)和4-氨基哒嗪(34mg，0.36mmol)溶于正丁醇(3mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(45mg，0.24mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-47(6mg，产率：11％)。LC-MS(ESI)：m／z=482[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(d，J=9Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.45(s，1H)，8.08(d，J=6Hz，1H)，7.92(d，J=3Hz，1H)，7.66(d，J=6Hz，1H)，6.32(m，1H)，4.66(d，J=9Hz，2H)，4.26(d，J=9Hz，2H)，3.44(s，2H)，3.12(q，J=7Hz，2H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例48 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-48
合成路线如下：
化合物48-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到1-甲基-4-硝基咪唑(500mg，3.94mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物48-a(310mg，产率：82％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物T-48的合成
将化合物5(70mg，0.17mmol)和化合物48-a(48mg，0.5mmol)溶于正丁醇(3mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(60mg，0.33mmol)。此混合物于110℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-48(5mg，产率：6％)。LC-MS(ESI)：m／z=484[M+H]+。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.80(s，1H)，8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，8.28(d，J=5Hz，1H)，7.49(d，J=5Hz，1H)，7.45(s，1H)，4.67(d，J=9Hz，2H)，4.32(d，J=9Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.65(s，2H)，3.20(q，J=7Hz，2H)，1.39(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例49 2-[1-(2-羟基乙酰基)-3-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-49
合成路线如下：
化合物49的合成
将化合物5-a(70mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4N，1mL)，混合物在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.1mL)。搅拌15分钟后依次加入乙醇酸(16mg，0.21mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)和1-羟基苯并***(3mg，0.02mmol)，混合物在室温下继续搅拌16小时，加入水(15mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用盐酸水溶液(1N，50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(二氯甲烷／甲醇=10∶1)得化合物49(20mg，产率：44％)。LC-MS(ESI)：m／z＝389[M+H]+。
化合物T-49的合成
将化合物49(20mg，0.05mmol)和1-甲基-4-氨基吡唑(15mg，0.16mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(20mg，0.1mmol)。此混合物于120℃反应3小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶制备板层析纯化(二氯甲烷／甲醇=10∶1)得到黄色固体T-49(5mg，产率：22％)。LC-MS(ESI)：m／z=450[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.77(s，1H)，8.43(s，1H)，8.25(d，J=5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.65(s，1H)，7.35(d，J=5Hz，1H)，4.99(d，J=10Hz，1H)，4.76(d，J=10Hz，1H)，4.69(d，J=11Hz，1H)，4.46(d，J=11Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.93(s，3H)，3.62(s，2H)ppm
实施例50 2-(4-{4-[2-({1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}四氢吡喃-4-基)乙腈T-50
合成路线如下：
化合物50-b的合成
将N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.1g，11.06mmol)和氢氧化钾(1.24g，22.12mmol)依次加入到4-硝基吡唑(1.0g，8.85mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加热至80℃搅拌3小时。减压浓缩反应液，残余物加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物50-b(600mg，产率：30％)。LC-MS(ESI)：m／z=227[M+H]+。
化合物50-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物50-b(600mg，2.66mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物50-a(450mg，产率：87％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=197[M+H]+。
化合物T-50的合成
将化合物50-a(80mg，0.41mmol)和化合物44(60mg，0.17mmol)溶于正丁醇(6mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(210mg，1.11mmol)。此混合物于130℃反应3小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：60％-90％-10％)得到黄色固体T-50(10mg，产率：12％)。LC-MS(ESI)：m／z=520[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J=6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.36(d，J=6Hz，1H)，4.65(t，J=6Hz，2H)，3.91(m，6H)，3.57(m，2H)，3.32(br，4H)，3.18(s，2H)，2.70(m，2H)，2.25(m，2H)ppm
实施例51 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-51
合成路线如下：
化合物51-b的合成
将2-溴乙醇(1.9g，15.57mmol)和碳酸钾(2.9g，21.12mmol)依次加入到4-硝基吡唑(1.6g，14.16mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加热至60℃搅拌16小时。冷却至室温后过滤，减压浓缩滤液得化合物51-b(1.1g，产率：49.5％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物51-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物51-b(1.1g，7mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物51-a(740mg，产率：83％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=128[M+H]+。
化合物T-51的合成
将化合物51-a(72mg，0.57mmol)和化合物5(80mg，0.19mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(72mg，0.38mmol)。此混合物于115℃反应18小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到黄色固体T-51(45mg，产率：46％)。LC-MS(ESI)：m／z=514[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.80(s，1H)，8.52(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J=6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18(d，J=6Hz,1H)，4.69(d，J=9Hz，2H)，4.24(d，J=9Hz，4H)，4.03(s，2H)，3.49(s，2H)，3.12(q，J=7Hz，2H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例52 2-[3-(4-{2-[(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-52
合成路线如下：
0℃时，将乙酰氯(7mg，0.089mmol)缓慢加到化合物T-31(35mg，0.075mmoL)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并继续搅拌30分钟。减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：70％-95％-10％)得化合物T-52(25mg，产率：66％)。LC-MS(ESI)：m／z=512[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.78(s，1H)，8.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.01(d，J=5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.46(d，J=5Hz，1H)，4.65(d，J=9Hz，2H)，4.28(d，J=9Hz，4H)，3.42(s，2H)，3.11(q，J=7Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例53 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-({1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-53
合成路线如下：
将化合物50-a(97mg，0.5mmol)和化合物5(70mg，0.17mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(126mg，0.67mmol)。此混合物于115℃反应18小时，减压浓缩反应液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到黄色固体T-53(41mg，产率：43％)。LC-MS(ESI)：m／z=583[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.09(s，1H)，8.94(s，1H)，8.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(d，J=5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.47(d，J=5Hz，1H)，4.74(m，4H)，4.26(d，J=9Hz，4H)，3.93(m，4H)，3.71(t，J=5Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.11(m，4H)，3.09(q，J=7Hz，2H)，1.43(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例54 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-54
合成路线如下：
化合物54-d的合成
将硼氢化钠(1.01g，26.7mmol)缓慢加入到1-BOC-3-氮杂环丁酮(2.28g，13.3mmol)的乙醇(30mL)的溶液中，搅拌反应2小时后减压浓缩，残余物加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物54-d(2.28g，产率：99％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=175[M+H]+。
化合物54-c的合成
0℃时，将对甲苯磺酰氯(2.12g，11.1mmol)缓慢加到化合物54-d(1.28g，7.4mmoL)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.66g，14.8mmoL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，升至室温后继续搅拌40分钟。二氯甲烷(30mL)稀释反应液，依次用盐酸水溶液(1N，50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)以及水(50mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物54-c(1.96g，产率：81％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝350[M+Na]+。
化合物54-b的合成
将化合物54-c(4.9g，15mmol)和碳酸铯(6.5g，2mmol)依次加入到4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加热至120℃搅拌16小时。冷却至室温后加水(60mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物54-b(1.1g，产率：41％)。LC-MS(ESI)：m／z＝291[M+Na]+。
化合物54-a的合成
将化合物54-b(1.1g，4.1mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液慢慢滴加到四氢锂铝(360mg，10mmol)的无水四氢呋喃(10mL)混合液中，加热回流3小时后冷却至室温，缓慢滴加乙酸乙酯(2mL)，混合物过滤，减压浓缩滤液得化合物54-a(430mg，产率：69％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=153[M+H]+。
化合物T-54的合成
将化合物54-a(152mg，1mmol)和化合物5(221mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(258mg，1.5mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到黄色固体T-54(28mg，产率：10.4％)。LC-MS(ESI)：m／z=554[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.74(s，1H)，8.43(s，1H)，8.25(s，1H)，8.13(d，J=4.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.35(d，J=4.0Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.67(d，J=7.2Hz，2H)，4.33(d，J=7.2Hz，2H)，3.90(t，J=5.6Hz，2H)，3.66(t，J=5.6Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.21(q，J=6.0Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.38(t，J=6.0Hz，3H)ppm
实施例55 2-(1-乙基磺酰基-3-[4-(5-苯胺基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基)乙腈T-55
合成路线如下：
化合物55-a的合成
氮气氛下，将化合物5-a(400mg，1.04mmol)，5,7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，1.04mmol)和碳酸钠(331mg，3.12mmol)悬浮于二氧六环(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(100mg，0.1mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加二氯甲烷(20mL)，并依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(二氯甲烷／乙酸乙酯=30∶1)得化合物55-a(230mg，产率：54％)。LC-MS(ESI)：m／z＝414[M+H]+。
化合物55的合成
将化合物55-a(230mg，0.56mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入4N盐酸二氧六环溶液(1.5mL)，混合物在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)。混合物冷却到0℃，慢慢滴加乙基磺酰氯(0.15mL，0.84mmol)，滴加完毕继续在0℃搅拌30分钟。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物55(102mg，产率：45％)。LC-MS(ESI)：m／z=406[M+H]+。
化合物T-55的合成
氮气氛下，将醋酸钯(15mg，0.07mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(40mg，0.07mmol)加入到化合物55(70mg，0.17mmol)，苯胺(25mg，0.26mmol)和碳酸铯(102mg，0.32mmol)的二氧六环(4mL)悬浮液中，于125℃微波反应40分钟。冷却到室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得化合物T-55(10mg，产率：13％)。LC-MS(ESI)：m／z=463[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.12(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J=2Hz，1H)，7.46(m，4H)，7.26(m，1H)，6.61(s，1H)，6.39(d，J=2Hz，1H)，4.63(d，J=9Hz，2H)，4.24(d，J＝9Hz，2H)，3.42(s，2H)，3.09(q，J=7Hz，2H)，1.42(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例56 2-氟-4-[2-(苯胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯乙腈T-56
合成路线如下：
化合物56-a的合成
氮气氛下，将对溴邻氟苯乙腈(4.0g，20mmol)，双联频那醇硼酸酯(3.8g，30mmol)和醋酸钾(6.1g，60mmol)悬浮于二甲亚砜(50mL)中并加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.5g，0.2mmol)。混合物在80℃下搅拌反应4小时。加水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=50∶1到10∶1)得白色固体56-a(3.6g，产率：73％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.62(m，3H)，1.35(s，12H)ppm
化合物56的合成
氮气氛下，将化合物56-a(1.0g，4mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0g，4.9mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)悬浮于二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入四三苯基膦钯(490mg，0.6mmol)。混合物在100℃下搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得浅黄色固体56(1.0g，产率：87.5％)。LC-MS(ESI)：m／z＝290[M+H]+。
化合物T-56的合成
将化合物56(290mg，1.0mmol)和苯胺(140mg，1.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(260mg，1.5mmol)。此混合物于120℃反应6小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1到1∶1)得到化合物T-56(120mg，产率：35％)。LC-MS(ESI)：m／z=347[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.89(s，1H)，8.48(d，J=5.2，1H)，8.29(m，3H)，7.87(d，J=7.6，1H)，7.51(d，J=5.2Hz，1H)，7.33(t，J=7.2Hz，2H)，6.98(t，J=7.2Hz，1H)ppm
实施例57 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1H-吲唑-5-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-[吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-57
合成路线如下：
将5-氨基吲唑(47mg，0.36mmol)和化合物5(50mg，0.12mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(43mg，0.24mmol)。此混合物于110℃反应18小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：甲醇，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：70％-95％-10％)得到黄色固体T-57(20mg，产率：33％)。LC-MS(ESI)：m／z=520[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.1(br，1H)，8.53(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(d，J=1.2Hz，1H)，8.09(d，J=9Hz，2H)，7.52(d，J=1.2Hz，1H)，7.48(d，J=9Hz，1H)，4.62(d，J=9Hz，2H)，4.23(d，J=9Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.09(q，J=7Hz，2H)，1.42(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例58 2-[3-(4-{2-[(1H-1，3-苯并咪唑-5-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-58
合成路线如下：
将5-氨基苯并咪唑(47mg，0.36mmol)和化合物5(50mg，0.12mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(43mg，0.24mmol)。此混合物于110℃反应18小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：甲醇，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得到黄色固体T-57(20mg，产率：33％)。LC-MS(ESI)：m／z=520[M+H]+。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.11(s，1H)，9.45(s，1H)，8.88(s，1H)，8.76(d，J=1.5Hz，1H)，8.52(s，2H)，8.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(dd，J=10Hz，J=1.5Hz，1H)，7.44(d，J=5.5Hz，1H)，4.59(d，J=9Hz，2H)，4.29(d，J=9Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.25(q，J=7Hz，2H)，1.26(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例59 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[4-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-59
合成路线如下：
将5-(4-氨苯基)-1H-四唑(77mg，0.47mmol)和化合物5(100mg，0.26mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(68mg，0.36mmol)。此混合物于110℃反应18小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：50％-80％-10％)得到黄色固体T-59(44mg，产率：34％)。LC-MS(ESI)：m／z=548[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.07(s，1H)，10.00(s，1H)，8.88(s，1H)，8.45(d，J=9Hz，1H)，8.16(d，J=9Hz，2H)，7.84(d，J=1.2Hz，1H)，7.49(d，J=10Hz，J=1.6Hz，1H)，4.58(d，J=9Hz，2H)，4.28(d，J=9Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.25(q，J=7Hz，2H)，1.26(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例60 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-({1-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-60
合成路线如下：
化合物60-b的合成
0℃时，将含量为60％的矿物油保护的氢化钠(530mg，13.27mmol)加入到4-硝基吡唑(1.0g，8.85mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，混合物搅拌30分钟后加入N-(3-氯丙基)吗啉(1.73g，10.62mmol)，升至室温后继续反应16小时。加入水(25mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得黄色油状物60-b(1.2g，产率：56.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=241[M+H]+。
化合物60-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物60-b(300mg，1.25mmol)的乙醇(5mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状物60-a(180mg，产率：69％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=211[M+H]+。
化合物T-60的合成
将化合物60-a(100mg，0.48mmol)和化合物5(100mg，0.24mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(68mg，0.36mmol)。此混合物于110℃反应18小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：25％-55％-10％)得到黄色固体T-60(60mg，产率：43％)。LC-MS(ESI)：m／z=597[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.78(s，1H)，8.44(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J=5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.72(s，1H)，7.35(d，J=5.6Hz，1H)，4.66(d，J=9Hz，2H)，4.33(m，4H)，4.06(m，2H)，3.77(m，2H)，3.65(s，2H)，3.50(m，2H)，3.20(m，6H)，2.36(m，2H)，1.38(d，J=7Hz，2H)ppm
实施例61 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-({1-[3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-61
合成路线如下：
化合物61-c的合成
将4-溴丁腈(4.27g，26.55mmol)加入到4-硝基吡唑(2.0g，17.69mmol)和碳酸钾(5.0g，35.39mmol)的乙腈(20mL)混合液中，加热回流16小时。冷却至室温后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得化合物61-c(2.5g，产率：79％)。
化合物61-b的合成
将1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(12mL，12mmol)加入到化合物61-c(2.0g，11.1mmol)和三甲基叠氮化硅(2.0g，17.39mmol)的甲苯(20mL)溶液中，混合物加热回流16小时。补加三甲基叠氮化硅(2.0g，17.39mmol)后，继续加热回流16小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷／甲醇=10∶1)得化合物61-b(2.1g，产率：85％)。LC-MS(ESI)：m／z=224[M+H]+。
化合物61-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物61-b(1.0g，4.48mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状物61-a(750mg，产率：86％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=194[M+H]+。
化合物T-61的合成
将化合物61-a(137mg，0.71mmol)和化合物5(100mg，0.24mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(91mg，0.47mmol)。此混合物于110℃反应18小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：25％-55％-10％)得到黄色固体T-61(19mg，产率：13.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=580[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(d，J=5.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.35(d，J=5.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.66(d，J=9Hz，2H)，4.25(d，J=9Hz，4H)，4.17(t，J=6Hz，4H)，3.44(s，2H)，3.11(q，J=7Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.28(m，2H)，1.42(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例62 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-62
合成路线如下：
化合物62-b的合成
将吗啉(2.0g，31.7mmol)加入到2-氯-5-硝基吡啶(2.0g，12.7mmol)的乙腈(20mL)溶液中，反应液在室温下搅拌16小时。加入水(50mL)后有固体析出，过滤，固体真空干燥6小时得化合物62-b(2g，产率：75.6％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物62-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物62-b(2.0g，9.62mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得棕色固体62-a(1.5g，产率：87％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=180[M+H]+。
化合物T-62的合成
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(28mg，0.03mmol)和2,2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(20mg，0.03mmol)加入到化合物5(100mg，0.24mmol)，化合物62-a(85mg，0.47mmol)和碳酸铯(155mg，0.48mmol)的二氧六环(2mL)悬浮液中，于110℃微波反应30分钟。冷却到室温，加入二氯甲烷(15mL)稀释，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：35％-65％-10％)得化合物T-62(10mg，产率：8％)。LC-MS(ESI)：m／z=566[M+H]+。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.45(br，1H)，9.22(br，2H)，8.43(s，1H)，8.23(d，J=5.2Hz，1H)，8.04(dd，J=9.6Hz，J=2.8Hz，1H)，7.55(d，J=9.6Hz，1H)，7.03(d，J=9.6Hz，1H)，4.77(d，J=9Hz，2H)，4.30(d，J=9Hz，2H)，3.93(m，4H)，3.73(m，4H)，3.59(s，2H)，3.15(q，J=7Hz，2H)，1.42(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例63 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-63
合成路线如下：
化合物63-b的合成
将吗啉(492mg，6.07mmol)加入到2-氯-5-硝基嘧啶(440mg，2.76mmol)的乙腈(5mL)溶液中，反应液在室温下搅拌3小时，减压浓缩反应液，残余物加乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(20mL)，有机相依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物63-b(350mg，产率：61％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝211[M+H]+。
化合物63-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物63-b(350mg，1.67mmol)的乙醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得棕色固体63-a(230mg，产率：77％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=181[M+H]+。
化合物T-63的合成
将化合物63-a(52mg，0.28mmol)和化合物5(80mg，0.19mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(44mg，0.23mmol)。此混合物于110℃反应18小时后，冷却到室温。减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：40％-70％-10％)得到棕色固体T-63(12mg，产率：12％)。LC-MS(ESI)：m／z=567[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.70(d，J=2.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.37(s，1H)，7.97(d，J=5.6Hz，1H)，7.36(d，J=5.2Hz，1H)，4.63(d，J=9.2Hz，2H)，4.25(d，J＝9.2Hz，2H)，3.81(s，8H)，3.43(s，2H)，3.15(q，J＝7Hz，2H)，1.42(t，J＝7Hz，3H)ppm
实施例64 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-64
合成路线如下：
化合物64-b的合成
0℃时，将偶氮二甲酸二异丙酯(5.4g，26.54mmol)慢慢滴加到4-硝基吡唑(2.0g，17.69mmol)，三苯基磷(6.95g，26.54mmol)和N-甲基-4-羟基哌啶(2.4，21.23mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，反应液升至室温后继续搅拌16小时。减压浓缩反应液，残余物依次加入乙酸乙酯(50mL)和3N盐酸水溶液(50mL)，水相用饱和碳酸钾溶液调节pH至9，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物减压浓缩得黄色油状物64-b(2.1g，产率：57％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物64-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物64-b(500mg，2.38mmol)的乙醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状物64-a(420mg，产率：98％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=181[M+H]+。
化合物T-64的合成
将化合物64-a(128mg，0.71mmol)和化合物5(100mg，0.24mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(135mg，0.71mmol)。此混合物于110℃反应18小时后，冷却到室温。减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：25％-55％-10％)得到棕色固体T-64(62mg，产率：47％)。LC-MS(ESI)：m／z=567[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J=5.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.31(d，J=5.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.63(d，J=9.2Hz，2H)，4.25(d，J=9.2Hz，2H)，4.18(m，1H)，3.40(s，2H)，3.09(q，J=7Hz，2H)，3.01(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15(m，6H)，1.41(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例65 2-{3-[4-(2-{[1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基}乙腈T-65
合成路线如下：
化合物65-b的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物54-b(1.33g，5mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物65-b(940mg，产率：79％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=261[M+Na]+。
化合物65-a的合成
氮气氛下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(15mg，0.017mmol)和2-双环己基磷-2′，6′-二异丙氧基联苯(10mg，0.07mmol)加入到化合物5(422mg，1.0mmol)，化合物65-b(357mg，1.5mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)的二氧六环(10mL)悬浮液中，于120℃微波反应40分钟。冷却到室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1到1∶1)得化合物65-a(374mg，产率：60％)。LC-MS(ESI)：m／z=625[M+H]+。
化合物T-65的合成
将三氟乙酸(2mL)加入到化合物65-a(370mg，0.6mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中并搅拌3小时。减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1到1∶3)得化合物T-65(160mg，产率：50％)。LC-MS(ESI)：m／z=525[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.84(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(d，J=5.6，1H)，8.22(s，1H)，7.74(s，1H)，7.81(d，J=5.6Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.59(d，J=9.6Hz，2H)，4.27(d，J=9.6Hz，2H)，4.18(m，4H)，3.73(s，2H)，3.27(q，J=7.2Hz，2H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)ppm
实施例66 2-(3-{4-[2-({1-[1-(环丙基甲基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈T-66
合成路线如下：
0℃时，将三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.0mmol)加入到化合物T-65(120mg，0.23mmol)，环丙基甲醛(70mg，1.0mmol)的甲醇(6mL)和二氯甲烷(6mL)混合溶液中，搅拌2小时后升至室温，继续搅拌16小时。减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1到1∶3)得化合物T-66(60mg，产率：43％)。LC-MS(ESI)：m／z=579[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(d，J=5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.65(s，1H)，7.38(d，J=5.2Hz,1H)，4.98(m，1H)，4.59(d，J=9.2Hz，2H)，4.27(d，J=9.2Hz，2H)，3.72(m，4H)，3.37(t，J=7.2Hz，2H)，3.25(q，J=7.2Hz，2H)，2.36(d，J=7.2Hz，2H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)，0.79(m，1H)，0.41(m，2H)，0.11(m，2H)ppm
实施例67 2-[1-(乙基磺酰基)-3-{4-[2-({1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁-3-基]乙腈T-67
合成路线如下：
化合物67-e的合成
将1，3-二溴丙烷(4.0g，20mmol)缓慢加入1-叔丁氧羰基哌嗪(1.86g，10mmol)和三乙胺(4.0g，40mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。搅拌16小时后，减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1到1∶3)得化合物67-e(1.25g，产率：41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.60(t，J=6.6Hz，2H)，3.43(t，J=5.0Hz，4H)，2.49(t，J=7.0Hz，2H)，2.38(t，J=5.0Hz，4H)，1.94(m，2H)，1.46(s，9H)ppm
化合物67-d的合成
将化合物67-e(1.23g，4.1mmol)加入到4-硝基吡唑(650mg，5.0mmol)和碳酸铯(3.25g，10.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混合液中，加热至90℃反应6小时。冷却至室温后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物67-d(910mg，产率：66％)。LC-MS(ESI)：m／z=340[M+H]+。
化合物67-c的合成
将三氟乙酸(2mL)加入到化合物67-d(560mg，1.66mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中并搅拌3小时。减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物67-c(360mg，产率：90％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=240[M+H]+。
化合物67-b的合成
将对甲苯磺酸甲酯(190mg，1.0mmol)缓慢滴加到化合物67-c(239mg，1.0mmol)和碳酸钾(1.38g，10.0mmol)的四氢呋喃混合液中。搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物67-b(255mg，产率：100％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=254[M+H]+。
化合物67-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物67-b(255mg，1.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物67-a(180mg，产率：80％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=224[M+Na]+。
化合物T-67的合成
将化合物67-a(180mg，0.8mmol)和化合物5(221mg，0.5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(258mg，1.5mmol)。此混合物于120℃反应3小时后，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经高效液相制备(流动相：乙腈，水(0.05％三氟乙酸)；梯度：20％-50％-10％)得到化合物T-67(15mg，产率：4.9％)。LC-MS(ESI)：m／z=610[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.75(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(d，J=5.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.89(s，1H)，7.32(d，J=5.2Hz，1H)，4.67(d，J=9.2Hz，2H)，4.33(s,2H)，4.30(d，J=9.2Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.53(s，4H)，3.37(s，2H)，3.20(q，J=7.6Hz，2H)，3.06(m，2H)，2.95(s，3H)，2.29(m，2H)，1.39(t，J=7.6Hz，3H)ppm
实施例68 2-[3-(4-{6-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-68
合成路线如下：
化合物68-d的合成
0℃时，将化合物1，3-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2,4-二酮(1.68g，10mmol)缓慢加入到浓硝酸(15mL)和浓硫酸(15mL)的混合溶液中，搅拌1小时后加入冰水(30mL)，并继续搅拌3小时。混合物过滤，滤饼用冰水(5mL×3)洗涤，经真空干燥8小时后得黄色固体68-d(1.36g，产率：63.8％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=214[M+H]+.
化合物68-c的合成
将化合物68-d(1.36g，6.4mmol)和苯基二氯氧磷(15mL)的混合物加热至180℃，反应4小时后冷却至90℃，缓慢加入水(200mL)。混合物慢慢冷却至25℃，并继续搅拌16小时。过滤，滤饼用水(15mL×3)洗涤，经真空干燥8小时后得白色固体68-c(1.1g，产率：72％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=239[M+H]+.
化合物68-b的合成
氮气氛下，将化合物5-b(390mg，1.0mmol)，化合物68-c(240mg，1.0mmol)和碳酸钾(280mg，2.0mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，将四三苯基磷钯(48mg，0.04mmol)加入混合物中，并在80℃下搅拌反应4小时。减压浓缩反应液，残余物加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物68-b(230mg，产率：49.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=465[M+H]+.
化合物68-a的合成
将三氟乙酸(3mL)加入到化合物68-b(230mg，0.5mmoL)的二氯甲烷(6mL)溶液中，室温搅拌3小时。减压浓缩反应液得化合物68-a(160mg，产率：88％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=365[M+H]+.
化合物68的合成
室温下，将乙磺酰氯(65mg，0.5mmoL)缓慢滴加到化合物68-a(160mg，0.44mmoL)和三乙胺(90mg，0.88mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。搅拌3小时后减压浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物68(150mg，产率：74.5％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=459[M+H]+.
化合物T-68的合成
将化合物68(150mg，0.33mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(97mg，1.0mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(190mg，1.0mmol)。此混合物于108℃反应3小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1-1∶1)得化合物T-68(36mg，产率：21％)。LC-MS(ESI)：m／z＝518[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.57(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.49(s，1H)，7.19(s，1H)，4.50(d，J=9.2Hz，2H)，4.20(d，J=9.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.51(s，2H)，3.08(q，J=7.6Hz，2H)，1.27(t，J=7.6Hz，3H)ppm
实施例69 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-69
合成路线如下：
化合物69-b的合成
将4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)加入到2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(3.48g，15mmol)和无水碳酸钾(2.76g，20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合液中，加热至40℃反应6小时。冷却至室温后加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用石油醚(20mL)洗涤得白色固体69-c(1.6g，产率：82％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=196[M+H]+.
化合物69-a的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.15g)加入到化合物69-b(1.5g，7.69mmol)的乙醇(5mL)溶液中。混合物在25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状物69-a(1.2g，产率：95％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=166[M+H]+.
化合物T-69的合成
将化合物69-a(176mg，1.07mmol)和化合物5(150mg，0.36mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(170mg，0.89mmol)。此混合物于110℃反应18小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶制备板层析纯化(乙酸乙酯为展开剂)得黄色固体物T-69(73mg，产率：38％)。LC-MS(ESI)：m／z＝552[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(s，1H)，8.35(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，J=5.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.34(d，J=5.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.74(dd，J=16.8Hz，J=8.4Hz，2H)，4.64(d，J=9Hz，2H)，4.24(d，J=9Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.10(q，J=7Hz，2H)，1.42(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例70 2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基]乙腈T-70
合成路线如下：
化合物70-b的合成
0℃时，将偶氮二甲酸二乙酯(4.1g，19.91mmol)缓慢加入到化合物4-硝基吡唑(1.5g，13.27mmol)，2-甲氧基乙醇(1.5g，19.91mmol)和三苯基膦(5.2g，19.91mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中。升至室温，搅拌3小时后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得白色固体70-b(1.72g，产率：76.1％)。LC-MS(ESI)：m／z=198[M+H]+.
化合物70-a的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物70-b(1.7g，10mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物在25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状物70-a(1.3g，产率：93％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=142[M+H]+.
化合物T-70的合成
将化合物70-a(151mg，1.07mmol)和化合物5(150mg，0.36mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(170mg，0.89mmol)。此混合物于110℃反应18小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶制备板层析纯化(乙酸乙酯为展开剂)得黄色固体物T-70(55mg，产率：30％)。LC-MS(ESI)：m／z＝528[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.84(d，J=5.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.45(s，1H)，7.27(d，J=5.2Hz，1H)，4.62(d，J=9Hz，2H)，4.30(t，J=5.2Hz，2H)，4.24(d，J=9Hz，2H)，3.79(t，J=5.2Hz，2H)，3.39(s，2H)，3.37(s，3H)，3.09(q，J=7Hz，2H)，1.41(t，J=7Hz，3H)ppm
实施例71 3-{4-[(4-{1-[3-氰甲基-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}丙腈T-71
合成路线如下：
化合物T-71的合成
室温下，将1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(0.1mL)加入到化合物T-31(235mg，0.5mmol)和丙烯腈(50mg，1mmol)的乙腈(8mL)溶液中。反应3小时后，混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=5∶1)得浅黄色固体T-71(38mg，产率：14.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=523[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，8.36(s，1H)，8.20(s，1H)，7.65(s，1H)，4.58(d，J=9.2Hz，2H)，4.40(t，J=6.0Hz，2H)，4.27(d，J=9.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.25(q，J=7.6Hz，2H)，3.07(t，J=6.4Hz，2H)，1.25(t，J=7.6Hz，3H)ppm
实施例72 2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-72
合成路线如下：
化合物T-72的合成
将5-甲基-3-氨基吡唑(69mg，0.72mmol)和化合物5(100mg，0.24mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(91mg，0.48mmol)。此混合物于110℃反应48小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经高效液相制备(流动相：水(10mmol／mL碳酸氢铵)，乙腈；梯度：22％-55％)得黄色固体T-72(10mg，产率：9％)。LC-MS(ESI)：m／z=484[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.71-8.45(2×s，1H)，8.37-8.33(2×s，1H)，8.04-7.90(2×d，J=5.6Hz，1H)，7.90-7.57(2×d，J=5.6Hz，1H)，7.34(d，J=5.6Hz，1H)，6.21-5.93(2×br，1H)，5.44(s，1H)，4.64(dd，J=3.6H，J=9.2Hz，2H)，4.26(dd，J=9Hz，J=3.6Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.10(m，2H)，2.31(s，3H)，1.42(m，3H)ppm
实施例73 2-{1-[4-(2-{[1-(3-甲磺酰基丙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈T-73
合成路线如下：
化合物73-f的合成
0℃时，将对硝基苯磺酰氯(2.43g，11mmol)的甲苯(20mL)溶液滴加到3-甲巯基丙醇(1.06g，10mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.46g，12mmol)的甲苯(20mL)溶液中。混合物升温至25℃，反应16小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得白色固体73-f(2g，产率：69％)。LC-MS(ESI)：m／z=292[M+H]+.
化合物73-e的合成
0℃时，将过硫酸氢钾复合盐(9.3g，15.12mmol)的水(50mL)溶液滴加到化合物73-f(2g，6.87mmol)的甲醇(50mL)溶液中，混合物升至室温，并继续反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物73-e(1.7g，产率：77％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=346[M+Na]+.
化合物73-d的合成
将4-硝基吡唑(250mg，2.21mmol)加入到化合物73-e(790mg，2.45mmol)和无水碳酸钾(765mg，5.54mmol)的乙腈(10mL)混合液中，加热回流18小时。冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体73-d(485mg，产率：94％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=234[M+H]+.
化合物73-c的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物73-d(210mg，0.91mmol)的乙醇(5mL)溶液中。混合物在25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状物73-c(171mg，产率：93％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=204[M+H]+.
化合物73-b的合成
室温下，将环丁酮(2.5g，35.7mmol)加入到氰甲基三苯基膦(16.2g，53.57mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，反应3小时后，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=10∶1)得黄色油状物73-d(3g，产率：90.3％)。
化合物73-a的合成
将化合物73-b(1.5g，15.79mmol)和4-吡唑硼酸频钠醇酯(4.6g，23.68mmol)溶于无水乙腈(50mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(6.1g，40mmol)。此混合物于80℃下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。水相用盐酸水溶液(3N)调节到pH=3，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得无色油状化合物73-a(2.6g，产率：58％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=288[M+H]+.
化合物73的合成
氮气氛下，将化合物73-a(2.6g，9.06mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.85g，9.06mmol)和碳酸钠(2.9g，27.18mmol)悬浮于二氧六环(15mL)和水(15mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(733mg，0.9mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时，冷却至室温，减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷／甲醇=100∶1)得浅黄色固体73(1.6g，产率：53.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=330[M+H]+.
化合物T-73的合成
将化合物73-c(46mg，0.227mmol)和化合物73(50mg，0.152mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(43mg，0.227mmol)。此混合物于110℃反应48小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶制备板层析纯化(乙酸乙酯为展开剂)得黄色固体物T-73(27mg，产率：36％)。LC-MS(ESI)：m／z＝497[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88(d，J=5.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.32(d，J=5.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.32(t，J=6.4Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.05(t，J=6.4Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.86(m，2H)，2.58(m，2H)，2.47(m，2H)，2.12(m，2H)ppm
实施例74 2-[1-甲基磺酰基-3-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈T-74
合成路线如下：
化合物74的合成
室温下，将三氟乙酸(3mL)加入到化合物5-a(250mg，0.58mmol)的二氯甲烷(3mL)的溶液中，反应3小时后减压浓缩反应液。往残余物中加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(2mL)，混合物冷却到0℃，慢慢滴加甲基磺酰氯(100mg，0.87mmol)并继续搅拌30分钟。混合液中加入水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物74(135mg，产率：57％)。LC-MS(ESI)：m／z=409[M+H]+.
化合物T-74的合成
将化合物74(100mg，0.25mmol)和1-甲基-4-氨基吡唑(71mg，0.74mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(117mg，0.62mmol)。此混合物于110℃反应18小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶制备板层析纯化(乙酸乙酯为展开剂)得黄色固体物T-74(25mg，产率：22％)。LC-MS(ESI)：m／z＝470[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(d，J=5.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32(d，J=5.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.60(d，J=9.2Hz，2H)，4.26(d，J=9.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.42(s，2H)，3.01(s，3H)ppm
实施例75 2-[1-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)环丙基]乙腈T-75
合成路线如下：
化合物75-e的合成
将苯甲酸(1.59g，1.3mmol)加入到1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(17.4g，100mmol)和乙基(三苯基膦)乙酸酯(45g，130mmol)的甲苯溶液(250mL)中。此混合物于90℃反应18小时，冷却至室温，反应液经硅胶(300g)过滤，用石油醚(1000mL)洗涤，滤液减压浓缩至100mL，此溶液将直接投入到下一步反应。
化合物75-d的合成
将上一步所得75-e的溶液(100mL)加入到4-吡唑硼酸频钠醇酯(1.9g，10mmol)和1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(1g，6.6mmol)的无水乙腈(200mL)溶液中。此混合物于80℃下搅拌反应3小时。冷却至室温后，减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物75-d(1.6g，产率：50％)。LC-MS(ESI)：m／z=321[M+H]+.
化合物75-c的合成
氮气氛下，将化合物75-d(1.6g，5mmol)加入到2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.02g，5mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)和四三苯基磷钯(0.56g，0.5mmol)的二氧六环(15mL)悬浮液中。混合物在80℃下搅拌反应4小时。减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=2∶1-1∶1)得浅黄色固体75-c(0.91g，产率：50％)。LC-MS(ESI)：m／z=363[M+H]+.
化合物75-b的合成
将氢氧化锂(90mg，3.75mmol)加入到化合物75-c(910mg，2.5mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，反应1小时。混合物中加入水(20mL)以及盐酸水溶液(2N，2mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物75-b(0.79g，产率：94.6％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝335[M+H]+.
化合物75-a的合成
将氯化亚砜(2mL)加入到化合物75-b(800mg，2.3mmol)的甲苯(5mL)溶液中，混合物加热至100℃并继续反应3小时，冷却至室温后，减压浓缩反应液。将氨水(3mL)加入到残余物中，反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得灰色化合物75-a(0.68g，产率：88.8％)。LC-MS(ESI)：m／z=334[M+H]+.
化合物75的合成
0℃下，将三氟乙酸酐(430mg，2.1mmol)缓慢加入到化合物75-a(680mg，2.1mmol)和吡啶(320mg，4.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。混合物升至室温，继续反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物75(510mg，产率：77％)。LC-MS(ESI)：m／z=316[M+H]+.
化合物T-75的合成
将1-甲基-4-氨基吡唑(37mg，0.38mmol)和化合物75(100mg，0.32mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(72mg，0.38mmol)。此混合物于108℃反应3小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经高效液相制备(流动相：水(10mmol／mL碳酸氢铵)，乙腈；梯度：26％-78％)得化合物T-75(32mg，产率：26.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=377[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.60(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(d，J=5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.63(s，1H)，7.33(d，J=5.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.18(s，2H)，1.55(t，J=5.6Hz，2H)，1.36(t，J=5.6Hz，2H)ppm
实施例76 2-[1-(4-{2-[(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)环丙基]乙腈T-76
合成路线如下：
化合物76-b的合成
氮气氛下，将4-硝基吡唑(1.0g，8.45mmol)加入到环丙基硼酸(1.45g，16.9mmol)，无水硫酸铜(1.55g，8.45mmol)，4，4’-二叔丁基联吡啶(2.26g，8.45mmol)和碳酸钠(1.87g，16.9mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)的混合液中。此混合物于70℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=8∶1)得化合物76-b(740mg，产率：55％)。LC-MS(ESI)：m／z=154[M+H]+.
化合物76-a的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(30mg)加入到化合物76-b(100mg，0.65mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物在25℃反应1小时后，过滤，滤液中加入对甲苯磺酸单水合物(124mg，0.65mmol)，混合物减压浓缩得化合物76-a的对甲苯磺酸盐，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝124[M+H]+.
化合物T-76的合成
将上一步得到的化合物76-a对甲苯磺酸盐(94mg，0.3mmol)加入到化合物75(100mg，0.32mmol)的正丁醇(3mL)溶液中，此混合物于108℃反应3小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物T-76(23mg，产率：19％)。LC-MS(ESI)：m／z=403[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.68(s，1H)，8.41(s，1H)，8.28(d，J=5.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.68(s，1H)，7.38(d，J=5.6Hz，1H)，3.72(m，3H)，3.20(s，2H)，1.56(t，J=5.6Hz，2H)，1.37(t，J=5.6Hz，2H)，1.19(m，2H)，1.11(m，2H)ppm
实施例77 2-[3-氟-1-(4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)环丁基]乙腈T-77
合成路线如下：
化合物77-d的合成
将3-(苄氧基)环丁酮(1.0g，5.68mmol)加入到(三苯基膦)乙腈(2.6g，8.52mmol)的甲苯溶液中，混合物加热回流16小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=10∶1)得无色油状物77-d(1.1g，产率：97％)。LC-MS(ESI)：m／z=200[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25～7.38(m，5H)，5.22(m，1H)，4.47(s，2H)，4.17(m，1H)，3.05(m，1H)，2.96(m，1H)，2.91(m，2H)ppm
化合物77-c的合成
将化合物77-d(1.0g，5mmol)和4-吡唑硼酸频钠醇酯(1.16g，6mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(5g，33mmol)。此混合物于55℃下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。水相用盐酸水溶液(1N)调节到pH=5，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得浅黄色油状化合物77-c(1.15g，产率：58％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=394[M+H]+.
化合物77的合成
氮气氛下，将化合物77-c(1.1g，2.8mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.571g，8.51mmol)和碳酸钠(0.902g，8.51mmol)悬浮于二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(228mg，0.28mmol)。混合物在80℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残余物加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷／甲醇=100∶1)得浅黄色固体77(1.05g，产率：94％)。LC-MS(ESI)：m／z=436[M+H]+.
化合物77-b的合成
将化合物1-甲基-4-氨基吡唑(0.667g，6.87mmol)和化合物77(1.0g，2.29mmol)溶于正丁醇(20mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(1.31g，6.87mmol)。此混合物于100℃反应18小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶制备板层析纯化(展开剂：二氯甲烷／甲醇=100∶1)得浅黄色固体物77-b(0.515g，产率：45％)。LC-MS(ESI)：m／z=497[M+H]+.
化合物77-a的合成
-78℃下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(4N，2mL)缓慢滴加到化合物77-b(510mg，1.03mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，升至室温后继续反应30分钟。将混合物慢慢加到饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷／甲醇=100∶1)得浅黄色固体物77-a(98mg，产率：24％)。LC-MS(ESI)：m／z=407[M+H]+.
化合物T-77的合成
0℃下，将双(2-二甲氧乙基)氨基三氟化硫(360mg，1.62mmol)慢慢滴加到化合物77-a(98mg，0.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，混合物升至室温后继续反应30分钟。加水(10mL)，饱和碳酸钠水溶液调至pH=10，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.05％三氟乙酸)，乙腈；梯度：15％-50％)得化合物T-77(7mg，产率：12％)。LC-MS(ESI)：m／z=409[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.74(d，J=0.4Hz，1H)，8.44(d，J=6.0Hz，1H)，8.31(d，J=5.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(s，1H)，7.38(d，J=5.2Hz，1H)，5.13～5.34(m，1H)，3.91(s，3H)，3.44(s，2H)，3.37(m，2H)，2.88(m，2H)ppm
实施例78 2-{3-[4-(2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基}乙腈T-78
合成路线如下：
化合物78-b的合成
将4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)加入到化合物2,2-二甲基环氧乙烷(20mL)和碳酸铯(2g，6mmol)的乙腈(65mL)混合液中，升温至80℃反应12小时。冷却至室温后加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物78-b(0.99g，产率：54％)。LC-MS(ESI)：m／z＝186[M+H]+.
化合物78-a的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.30g)加入到化合物78-b(99mg，5.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物在25℃反应12小时后，过滤，滤液浓缩得化合物78-a(0.8g，产率：95％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=156[M+H]+.
化合物T-78的合成
将化合物78-a(116mg，0.75mmol)和化合物74(210mg，0.5mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(140mg，0.75mmol)。此混合物于110℃反应6小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物T-78(61mg，产率：23％)。LC-MS(ESI)：m／z=528[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.73(s，1H)，8.43(s，1H)，8.20(s，1H)，8.11(d，J=5.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.30(d，J=5.6Hz，1H)，4.67(d，J=9.6Hz，2H)，4.34(d，J=9.6Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(s，2H)，3.09(s，3H)，1.23(s，6H)ppm
实施例79 2-{3-[4-(2-{[1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基}乙腈T-79
合成路线如下：
化合物79-b的合成
将4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)加入到化合物2-溴异丁酸乙酯(3.88g，20mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)混合液中，升温至80℃反应4小时。冷却至室温后加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1)得化合物79-b(1.7g，产率：75％)。LC-MS(ESI)：m／z＝228[M+H]+.
化合物79-a的合成
室温下，将化合物79-b(1.15g，5mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液缓慢滴加到四氢锂铝的四氢呋喃溶液(1N，15mL，15mmol)中。反应2小时后，分批加入十水硫酸钠(3g)，混合物过滤，滤液减压浓缩得化合物79-a(0.6g，产率：77％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z＝156[M+H]+.
化合物T-79的合成
将化合物79-a(116mg，0.75mmol)和化合物74(210mg，0.5mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(140mg，0.75mmol)。此混合物于110℃反应6小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物T-79(76mg，产率：28％)。LC-MS(ESI)：m／z=528[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.75(s，1H)，8.45(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J=5.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.32(d，J=5.6Hz，1H)，4.67(d，J=9.6Hz，2H)，4.31(d，J=9.6Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.65(s，2H)，3.09(s，3H)，1.62(s，6H)ppm
实施例80 2-(3-{4-[2-({1-[(2R)-2-羟基丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氧杂环丁-3-基)乙腈T-80
合成路线如下：
化合物80-b的合成
将4-硝基吡唑(2.5g，22.12mmol)加入到化合物(R)-环氧丙烷烷(30mL)和碳酸铯(2g，6mmol)的混合物中，室温下反应18小时。加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物80-b(2.5g，产率：66％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=172[M+H]+.
化合物80-a的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物80-b(1.0g，5.85mmol)的乙醇(25mL)溶液中。混合物在25℃反应18小时后，过滤，滤液浓缩得红棕色油状物物80-a(0.78g，产率：95％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。
化合物T-80的合成
将化合物80-a(179mg，1.27mmol)和化合物20(140mg，0.43mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(242mg，1.27mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.05％三氟乙酸)，乙腈；梯度：20％-55％)得浅黄色固体T-80(25mg，产率：14％)。LC-MS(ESI)：m／z=437[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.46(s，1H)，8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.88(d，J=5.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.32(d，J=5.6Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.19(d，J=7.6Hz，2H)，4.87(d，J=7.6Hz，2H)，4.24(br，1H)，4.17～4.21(m，1H)，3.97～4.03(m，1H)，3.56(s，1H)，3.45(s，2H)，1.25(d，J=6.4Hz，3H)ppm
实施例81 2-(3-{4-[2-({1-[(2S)-2-羟基丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氧杂环丁-3-基)乙腈T-81
合成路线如下：
化合物81的合成
氮气氛下，将四三苯基磷钯(0.56g，0.5mmol)加入到1-THP-4-吡唑硼酸频那醇酯(2.8g，10mmol)，2,4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(2.05g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)的二氧六环(30mL)悬浮液中。混合物在80℃下搅拌反应4小时，冷却至室温，减压浓缩反应液，残余物加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=3∶1-2∶1)得浅黄色固体81(2.8g，产率：87.5％)。LC-MS(ESI)：m／z=321[M+H]+.
化合物81-c的合成
将4-硝基吡唑(1.0g，8.85mmol)加入到化合物(S)-环氧丙烷烷(3mL)和碳酸铯(1.73g，5.31mmol)的混合物中，室温下反应18小时。加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物80-b(1g，产率：66％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=172[M+H]+.
化合物81-b的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物81-c(1.0g，5.85mmol)的乙醇(25mL)溶液中。混合物在25℃反应18小时后，过滤，滤液浓缩得红棕色油状物物81-b(0.7g，产率：85％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。
化合物81-a的合成
将化合物81-b(397mg，2.82mmol)和化合物81(300mg，0.94mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(555mg，2.82mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷／甲醇=100∶1)得黄色固体81-a(67mg，产率：21％)。LC-MS(ESI)：m／z=341[M+H]+.
化合物T-81的合成
将化合物81-a(67mg，0.29mmol)和化合物20-b(31mg，0.32mmol)溶于无水乙腈(1mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(0.1g，0.6mmol)。室温下反应1小时。减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(展开剂：乙酸乙酯)得浅黄色固体T-81(21mg，产率：26％)。LC-MS(ESI)：m／z=437[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(d，J=5.6Hz，1H)，7.54(d，J=0.4Hz，1H)，7.31(d，J=5.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.19(d，J=7.6Hz，2H)，4.87(d，J=7.6Hz，2H)，4.16～4.21(m，2H)，3.97～4.02(m，2H)，3.55(br，1H)，3.45(s，3H)，1.26(d，J=6.4Hz，3H)ppm
实施例82 2-(3-{4-[2-({1-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氧杂环丁-3-基)乙腈T-82
合成路线如下：
化合物82-c的合成
25℃时，将偶氮二甲酸二异丙酯(10.8g，53.1mmol)缓慢加入到化合物4-硝基吡唑(5g，44.2mmol)，L-乳酸甲酯(5.1g，48.6mmol)和三苯基膦(13.9g，53.1mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中。搅拌3小时后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=10∶1)得化合物82-c(6.6g，产率：74％)。LC-MS(ESI)：m／z=200[M+H]+.
化合物82-b的合成
室温下，将化合物82-c(2.0g，10mmol)缓慢加入到四氢锂铝的四氢呋喃溶液(1N，26.3mL，26.3mmol)中。反应2小时后，分批加入十水硫酸钠(3g)，混合物过滤，滤液减压浓缩得化合物82-b(1.1g，产率：78％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=142[M+H]+.
化合物82-a的合成
将化合物82-b(140mg，1mmol)和化合物81(320mg，1mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(190mg，1mmol)。此混合物于110℃反应6小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得黄色固体82-a(38mg，产率：10.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=342[M+H]+.
化合物T-82的合成
将化合物82-a(38mg，0.106mmol)和化合物20-b(11mg，0.106mmol)溶于无水乙腈(3mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(100mg，0.6mmol)。室温下反应1小时。减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经高效液相制备(流动相：水(10mmol／L碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-45％)得浅黄色固体T-82(13mg，产率：28％)。LC-MS(ESI)：m／z＝437[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.72(s，1H)，8.43(s，1H)，8.16(s，1H)，8.13(d，J=5.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.32(d，J=5.6Hz，1H)，5.24(d，J=8.4Hz，2H)，4.95(d，J=8.4Hz，2H)，4.43(m，1H)，3.86(m，2H)，3.64(s，2H)，1.53(d，J=6.8Hz，3H)ppm
实施例83 2-(3-{4-[2-({1-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}氧杂环丁-3-基)乙腈T-83
合成路线如下：
化合物83-c的合成
25℃时，将偶氮二甲酸二异丙酯(10.8g，53.1mmol)缓慢加入到化合物4-硝基吡唑(5g，44.2mmol)，D-乳酸甲酯(5.1g，48.6mmol)和三苯基膦(13.9g，53.1mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中。搅拌3小时后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=10∶1)得化合物83-c(6.2g，产率：70％)。LC-MS(ESI)：m／z=200[M+H]+.
化合物83-b的合成
室温下，将化合物83-c(2.0g，10mmol)缓慢加入到四氢锂铝的四氢呋喃溶液(1N，26.3mL，26.3mmol)中。反应2小时后，分批加入十水硫酸钠(3g)，混合物过滤，滤液减压浓缩得化合物83-b(1.0g，产率：71％)，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m／z=142[M+H]+.
化合物83-a的合成
将化合物83-b(140mg，1mmol)和化合物81(320mg，1mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(190mg，1mmol)。此混合物于110℃反应6小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得黄色固体83-a(76mg，产率：22.3％)。LC-MS(ESI)：m／z=342[M+H]+.
化合物T-83的合成
将化合物83-a(76mg，0.223mmol)和化合物20-b(21mg，0.223mmol)溶于无水乙腈(5mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯(100mg，0.6mmol)。室温下反应1小时。减压浓缩反应液，残余物加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶制备板层析纯化(展开剂：乙酸乙酯)得黄色固体T-83(56mg，产率：57.6％)。LC-MS(ESI)：m／z=437[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.72(s，1H)，8.43(s，1H)，8.16(s，1H)，8.13(d，J=5.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.33(d，J=5.6Hz，1H)，5.24(d，J=7.2Hz，2H)，4.95(d，J=7.2Hz，2H)，4.44(m，1H)，3.33(m，2H)，1.55(d，J=6.8Hz，3H)ppm
实施例84 2-(3-{4-[2-({1-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)乙腈T-84
合成路线如下：
化合物T-84的合成
将化合物74(210mg，0.5mmol)和化合物82-b(70mg，0.5mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(100mg，0.5mmol)。此混合物于110℃反应6小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚／乙酸乙酯=1∶1)得化合物T-84(100mg，产率：38％)。LC-MS(ESI)：m／z=514[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.83(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27(d，J=5.6Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.72(s，1H)，7.37(d，J=5.6Hz，2H)，4.68(d，J=9.6Hz，2H)，4.46(m，1H)，4.37(d，J=9.6Hz，2H)，3.87(m，1H)，3.66(s，2H)，3.09(s，3H)，1.54(d，J=6.8Hz，3H)ppm
实施例85 2-(3-{4-[2-({1-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)乙腈T-85
合成路线如下：
化合物T-85的合成
将化合物74(210mg，0.5mmol)和化合物83-b(70mg，0.5mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(100mg，0.5mmol)。此混合物于110℃反应6小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经高效液相制备(流动相：水(0.05％三氟乙酸)，乙腈；梯度：15％-65％)得化合物T-85(80mg，产率：32％)。LC-MS(ESI)：m／z＝514[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.82(s，1H)，8.49(s，1H)，8.26(d，J=5.6Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.71(s，1H)，7.37(d，J=5.6Hz，2H)，4.68(d，J=9.6Hz，2H)，4.47(m，1H)，4.36(d，J=9.6Hz，2H)，3.88(m，1H)，3.66(s，2H)，3.09(s，3H)，1.54(d，J=6.8Hz，3H)ppm
实施例86 2-(3-{4-[2-({1-[(2R)-2-羟基丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)乙腈T-86
合成路线如下：
化合物T-86的合成
将化合物80-a(311mg，2.21mmol)和化合物74(300mg，0.74mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(349mg，1.84mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得黄色固体T-80(115mg，产率：31％)。LC-MS(ESI)：m／z=514[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(d，J=0.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88(d，J=5.6Hz，1H)，7.57(d，J=0.4Hz，1H)，7.31(d，J=5.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.61(d，J=7.6Hz，2H)，4.26(d，J=7.6Hz，2H)，4.03～4.18(m，3H)，3.43(s，2H)，3.02(s，3H)，1.26(d，J=6.4Hz，3H)ppm
实施例87 2-(3-{4-[2-({1-[(2S)-2-羟基丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)乙腈T-87
合成路线如下：
化合物T-87的合成
将化合物80-a(311mg，2.21mmol)和化合物74(300mg，0.74mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(349mg，1.84mmol)。此混合物于110℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得黄色油状物T-80(65mg，产率：17％)。LC-MS(ESI)：m／z=514[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(d，J=0.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88(d，J=5.6Hz，1H)，7.57(d，J=0.4Hz，1H)，7.31(d，J=5.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.61(d，J=7.6Hz，2H)，4.26(d，J=7.6Hz，2H)，4.03～4.18(m，3H)，3.43(s，2H)，3.02(s，3H)，1.26(d，J=6.4Hz，3H)ppm
效果实施例
胞质内酪氨酸激酶JAK1，2，3酶活抑制IC50评价实验
实验步骤
1.缓冲液配置
JAK1缓冲液：25mM HEPES，pH7.5，0.01％Brij-35，0.01M Triton。JAK2,3缓冲液：50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35。
2.化合物在100％DMSO中配置成浓度梯度，加入384孔板，最终DMSO浓度为2％。
3.JAK2,3酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，2mM DTT。JAK1酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mMHEPES，pH7.5，0.01％Brij-35，2mM DTT，0.01M Triton。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。
4.JAK2,3底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，Km下的三磷酸腺苷。JAK1底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mM HEPES，pH7.5，0.01％Brij-35，10mM MgCl2，0.01M Triton。Km下的三磷酸腺苷加入384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。
5.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果
本发明化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如下(表1)：
表1：本发明化合物对JAK1，2，3酶的活性抑制结果
表1中，“n.d.”表示没有测试，“A”表示IC50值小于等于50nM，“B”表示IC50值大于50nM但小于等于500nM，“C”表示IC50值大于500nM但小于等于1000nM，“D”表示IC50值大于1000nM。
Claims (32)
1.一种如通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，
其中，V为N或C；
W为N或CR3；
X为O，S，N或CR4；
Y为S或CR5；
环A为芳环或杂芳环；
L1为化学键、烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基可以各自独立进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、磺酰基、酰基、环烷基和杂环烷基；
L2为烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M为卤素、烷基、亚烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、磺酰基或酰基；其中上述M中所述的烷基、亚烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基或酰基可以各自独立的进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、酰氨基、硝基、羧基、磺酰基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R1为氢原子、氘原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、磺酰基、烷基或烷基其中上述R1中所述的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、磺酰基、酰基、烷氧基、环烷基、烯基和炔基；
R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、氘、卤素或烷基；
m是0，1，2或3；n是1，2，3或4；
p是0，1，2，3，4或5。
2.如权利要求1所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物I中的各取代基如下：
其中，V为N或C；
W为N或CH；
X为O，S，N或CH；
Y为S或CH；
R1为氢原子、烷基或卤素；其中R1中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、磺酰基和酰基；
R2为氢、氘、卤素或烷基；
m是0或1；n是1或2；
p是0或1。
3.如权利要求1所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的环A为芳环时，所述的芳环为C6-10的芳环；
和／或，当所述的环A为杂芳环时，所述的杂芳环为杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个，C2-5的杂芳环；
和／或，当所述的R1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和／或，当所述的R2、R3、R4和R5各自独立的为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和／或，当所述的L1为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；
和／或，当所述的L1为环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；
和／或，当所述的L1为杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子是氮原子，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基或杂原子为氧原子，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基；
和／或，当所述的L1中所述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基被一个或多个环烷基所取代时，所述的“被一个或多个环烷基所取代”中所述的环烷基为C3-6的环烷基；
和／或，当所述的L1中所述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基被一个或多个磺酰基所取代时，所述的“被一个或多个磺酰基所取代”中所述的磺酰基为C1-6的烷基磺酰基或C3-6的环烷基磺酰基；
和／或，当所述的L1中所述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基被一个或多个酰基所取代时，所述的“被一个或多个酰基所取代”中所述的酰基为甲酰基或C1-4的烷基酰基；
和／或，当所述的L1中所述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基被一个或多个卤素所取代时，所述的“被一个或多个卤素所取代”中所述的卤素为F、Cl、Br、或I；
和／或，所述的R1中所述的烷基为C1-4的烷基；
和／或，当所述的R2、R3、R4和R5各自独立的为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基。
4.如权利要求1所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的L2为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；
和／或，当所述的L2为环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；
和／或，当所述的L2为杂环烷基时，所述的杂环烷基是杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C3-6的杂环烷基；
和／或，当所述的L2为芳基时，所述的芳基为C6-10的芳基；
和／或，当所述的L2为杂芳基时，所述的杂芳基是杂原子为氮原子，杂原子数为1-4个，C3-10的杂芳基。
5.如权利要求1所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的M为卤素时，所述卤素为氟；
和／或，当所述的M为烷基时，所述的烷基为C1-6的烷基；
和／或，当所述的M为环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；
和／或，当所述的M为烷氧基时，所述的烷氧基为被杂环烷基取代的C1-4的烷氧基；所述的杂环烷基未被取代基所取代；或所述的杂环烷基是杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C2-10的杂环烷基；
和／或，当所述的M为杂环烷基时，所述的杂环烷基是杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C3-8的杂环烷基。
6.如权利要求1所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的M为芳基时，所述的芳基为C6-10的芳基；
和／或，当所述的M为被卤素所取代的烷基，亚烷基，环烷基，烷氧基，杂环烷基，杂芳基，磺酰基或酰基时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和／或，当所述的M为被烷氧基所取代的烷基，亚烷基，环烷基，烷氧基，杂环烷基，杂芳基，磺酰基或酰基时，所述的烷氧基为C1-6的烷氧基；
和／或，当所述的M为被环烷基所取代的烷基，亚烷基，环烷基，烷氧基，杂环烷基，杂芳基，磺酰基或酰基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；
和／或，当所述的M为被杂环烷基取代的烷基，亚烷基，环烷基，烷氧基，杂环烷基，杂芳基，磺酰基或酰基时，所述的“M为被杂环烷基取代”中所述的杂环烷基是杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C3-8的杂环烷基。
7.如权利要求3所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的环A为C6-10的芳环时，所述的C6-10的芳环为苯环；
和／或，当所述的环A为C2-5的杂芳环时，所述的C2-5的杂芳环为吡唑、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、***、吡嗪、四唑、哒嗪或三嗪；
所述的“被一个或多个环烷基所取代”中，所述的C3-6的环烷基为环戊基；
和／或，当所述的L1中所述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基被一个或多个C1-6的烷基磺酰基所取代时，所述的C1-6的烷基磺酰基为C1-3的烷基磺酰基；
和／或，当所述的L1中所述的烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基被一个或多个C1-4的烷基酰基所取代时，所述的C1-4的烷基酰基为C2烷基酰基；
和／或，当所述的L1为C3-6的环烷基时，所述的C3-6的环烷基为环丙基。
8.如权利要求4所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的L2为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基；
和／或，当所述的L2为C3-6的环烷基时，所述的C3-6的环烷基为环丙基或环己基；
和／或，当所述的L2为杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子为氧，杂原子数为1-3个，C3-6的杂环烷基；
和／或，当所述的L2为C6-10的芳基时，所述的C6-10的芳基为苯基；
和／或，当所述的L2为C3-10的杂芳基时，所述的C3-10的杂芳基为杂原子为氮，杂原子数为1-4个的C4-8的杂芳基。
9.如权利要求5所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的M为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和／或，当所述的M为卤素取代的C1-6的烷基时，所述的卤素取代的C1-6的烷基为三氟甲基或
和／或，当所述的M为羟基取代的C1-6的烷基时，所述的羟基取代的C1-6的烷基为
和／或，当所述的M为氰基取代的C1-6的烷基时，所述的氰基取代的C1-6的烷基为
和／或，当所述的M为甲磺酰基取代的C1-6的烷基时，所述的甲磺酰基基取代的C1-6的烷基为
和／或，当所述的M为被C1-6的烷氧基所取代的烷基，亚烷基，环烷基，烷氧基，杂环烷基，杂芳基，磺酰基或酰基时，所述的C1-6的烷氧基为C1-3的烷氧基；
和／或，当所述的M为被C2-10的杂环烷基取代的C1-4的烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为C2烷氧基；
和／或，当所述的M为被C2-10的杂环烷基取代的C1-4的烷氧基时，所述的C2-10的杂环烷基为杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-3个，C3-8的杂环烷基；
和／或，当所述的M为C3-8的杂环烷基时，所述的C3-8的杂环烷基是杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-4个，C4-6的杂环烷基。
10.如权利要求6所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的M为C6-10的芳基时，所述的C6-10的芳基为苯基；
和／或，当所述的M为被C3-6的环烷基所取代的烷基，亚烷基，烷氧基，杂环烷基，杂芳基，磺酰基或酰基时，所述的C3-6的环烷基为环丙基；
和／或，当所述的M为被C2-10的杂环烷基取代的C1-4的烷氧基时，所述的C2-10的杂环烷基是杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-3个，C4-6的杂环烷基。
11.如权利要求8所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的L2为C3-6的杂环烷基时，所述的C3-6的杂环烷基为四氢吡喃基；
和／或，当所述的L2为C4-8的杂芳基时，所述的C4-8的杂芳基为吡唑基、咪唑基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、哒嗪基或嘧啶基。
12.如权利要求9所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的M为被C2-10的杂环烷基取代的C2的烷氧基时，所述的C2-10的杂环烷基为杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-3个，C3-8的杂环烷基；
当所述的M为C4-6的杂环烷基时，所述的C4-6的杂环烷基为吗啉基、四氢吡喃基、吖丁啶基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四唑基、哌嗪基或四氢吡咯基；
当M为C1-3的烷氧基取代的C1-6的烷基时，所述的C1-3的烷氧基取代的C1-6的烷基为
13.如权利要求12所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当所述的M为被C2-10的杂环烷基取代的C2的烷氧基时，所述的C2-10的杂环烷基是杂原子为氧和／或氮原子，杂原子数为1-3个，C3-8的杂环烷基。
14.如权利要求13所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
所述的M中所述的C2烷氧基被C4-6的杂环烷基所取代时，所述的C4-6的杂环烷基为吗啉基或四氢吡咯基。
15.如权利要求13所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：
当M为被C4-6的杂环烷基取代的C2的烷氧基时，所述的C4-6的杂环烷基为吗啉基、四氢吡喃基、吖丁啶基、哌啶基、氧杂环丁烷基、哌嗪基或四氢吡咯基。
16.如权利要求1～15任一项所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物I为如下所示的化合物II，
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
17.如权利要求1～15任一项所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物I为如下所示的化合物III-1，III-2或III-3，
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
18.如权利要求17所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物III-1为如下所示的化合物IV-1-1或IV-1-2，
其中，X为S或O，其余各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
19.如权利要求17所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物III-2为如下所示的化合物IV-2，
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
20.如权利要求17所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物III-3为如下所示的化合物IV-3，
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
21.如权利要求18所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物IV-1-1为如下所示的化合物V-1-1，
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
22.如权利要求1～15任一项所述的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的化合物I为如下所述的任一化合物：
23.如权利要求1～21任一项所述的如通式I所示的五元并六元杂环化合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为如下任一方法：
方法1：在碱性条件下，将化合物I-A和化合物I-B，进行亲核取代反应，即可；
方法2：将化合物I-A和化合物I-B在酸性条件下进行亲核取代反应，即可；
方法3：将化合物I-A和化合物I-B进行偶联反应，即可；
方法1、2和3中，各基团和字母的定义均如权利要求1～15任一项所述。
24.一种如式I-A所示的五元并六元杂环化合物，
其中，各取代基均如权利要求1～15任一项所述。
25.如权利要求24所述的五元并六元杂环化合物，其特征在于：所述的五元并六元杂环化合物I-A为如式III-A所示的化合物：
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
26.如权利要求25所述的五元并六元杂环化合物，其特征在于：所述的五元并六元杂环化合物III-A为如式IV-A所示的化合物：
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
27.如权利要求24所述的化合物I-A，其特征在于：其为如下所示的任一化合物：
28.如权利要求24所述的五元并六元杂环化合物I-A的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物I-C和化合物I-D进行偶联反应，即可；
其中，各字母和基团的定义均如权利要求1～15任一项所述。
29.如权利要求1～22任一项所述的如通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备治疗和／或预防细胞增殖类疾病的药物中的用途。
30.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效剂量的如权利要求1～22任一项所述的如通式I所示的五元并六元杂环化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，及其药学上可接受的一种或多种载体和／或稀释剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物在制备Janus激酶抑制剂的药物中的应用。
32.如权利要求30所述的药物组合物在制备治疗和／或预防细胞增殖类疾病的药物中的应用。
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Address after: 201203 Shanghai Guo Shou Jing Road, Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 199 room 109 Applicant after: SHANGHAI YINGLI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant after: SHANGHAI CHEMEXPLORER Co.,Ltd. Address before: 201203 Shanghai Guo Shou Jing Road, Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 199 room 109 Applicant before: SHANGHAI YINGLI SCIENCE AND TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant before: SHANGHAI CHEMEXPLORER Co.,Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160223 Address after: 201203 Shanghai City Harley Road, Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 965, No. 3 building two floor Applicant after: SHANGHAI CHEMEXPLORER Co.,Ltd. Address before: 201203 Shanghai Guo Shou Jing Road, Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 199 room 109 Applicant before: SHANGHAI YINGLI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: SHANGHAI CHEMEXPLORER Co.,Ltd. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Xu Zusheng Inventor after: Zhang Nong Inventor after: Sun Qingrui Inventor after: Wang Tinghan Inventor after: Wang Yuguang Inventor before: Xu Zusheng Inventor before: Zhang Nong Inventor before: Sun Qingrui Inventor before: Wang Tinghan |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170224 Address after: Room 2, building 8, No. three, Fenghuang Road, Guangzhou, Guangzhou, Guangdong, China Applicant after: GUANGZHOU MAXINOVEL PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Address before: 201203 Shanghai City Harley Road, Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 965, No. 3 building two floor Applicant before: SHANGHAI CHEMEXPLORER Co.,Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Penta hexa heterocyclic compound, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof Effective date of registration: 20200921 Granted publication date: 20190913 Pledgee: SHANGHAI CHEMPARTNER Co.,Ltd. Pledgor: GUANGZHOU MAXINOVEL PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000042 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210329 Granted publication date: 20190913 Pledgee: SHANGHAI CHEMPARTNER Co.,Ltd. Pledgor: GUANGZHOU MAXINOVEL PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000042 |