TWI665201B - 吡唑並［１，５－ａ］吡嗪－４－基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種具有下列結構之化合物： 或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中A、A’和A”獨立地為O、C=O、C-R’或N-R”，其中R’和R”可獨立地為H、胺基、-NR7COR6、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)，且R”可存在或不存在，且當存在時符合價數原則，及A、A’和A”中不超過一者是O或C=O；R0和 R獨立地為H、Br、Cl、F、或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；X是C-R3或N，其中R3可為H或C1-C6烷基；R4和R5獨立地為H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。本發明亦有關作為Janus激酶抑制劑之治療方法及包括本發明化合物之藥學組成物及與其他治療劑的組合。

Description

吡唑並[1,5-A]吡嗪-4-基衍生物
本發明提供藥學活性的吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基TYK2配位基和類似物。此類化合物可用於抑制Janus激酶(JAK)。本發明亦是有關包括此類化合物之組成物和製造此類化合物的方法，及用於治療和預防經JAK調節的病症之方法。
蛋白質激酶是催化蛋白質之特定殘基的磷酸化之酵素家族，大致分類為酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶。由於突變、過度表現、或不適當調節、異常調節(dys-regulation)或降調節(de-regulation)，以及生長因子或細胞激素的過度製造或製造不足所導致的不適當的激酶活性已經涉及許多疾病，包括但不限於癌症、心血管疾病、過敏、氣喘和其他呼吸道疾病、自體免疫疾病、炎性疾病、骨病、代謝失調症、及神經失調症和神經變性失調症(例如阿滋海默症)。不適當的激酶活性觸發許多生物細胞反應，而這些生物細胞反應與涉及上述和相關疾病的細胞生 長、細胞分化、細胞功能、存活、凋亡、和細胞遷移性有關。
因此，蛋白質激酶已成為作為治療性介入標的之酵素的一個重要類別。特別地，細胞內蛋白質酪胺酸激酶的JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3、和Tyk2)在細胞激素訊息傳導上扮演重要的角色(Kisseleva et al.,Gene,2002,285,1；Yamaoka et al.Genome Biology 2004,5,253)。當細胞激素與其受體結合時，細胞激素活化JAK，接著JAK磷酸化細胞激素受體，如此而產生訊息傳導分子的嵌合點(docking sites)，值得注意的是訊息傳導子和轉錄活化子(STAT)家族成員，最終導致基因表現。許多細胞激素已知可活化JAK家族。這些細胞激素包含干擾素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、Limitin、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素、IL-12、IL-23)、γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、及G-蛋白質偶合的受體(AT1)。
仍然需要可有效和選擇性抑制特定的JAK酵素(特別是TYK2)之新穎化合物。TYK2是JAK激酶家族蛋白質之一員，對第I型干擾素(包括IFNα、INFβ)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的訊號傳遞極為重要(Liang,Y. et al.,Expert Opinion on Therapeutic Targets,18,5,571-580(2014))。因此，TYK2與JAK激酶家族其他成員以下列組合一起傳遞訊號：TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2。TYK2已顯示在對炎性疾病和自體免疫疾病極為重要的多種細胞類型(包括天然殺手細胞、B細胞、和輔助型T細胞類型)的分化和功能上具有重要性。變異的TYK2表現與多種自體免疫疾病和炎性疾病有關聯。經由抑制TYK2激酶活性而調節免疫活性證實可有用於治療多種免疫失調症(O'Shea JJ,Plenge R,Immunity,36,542-50(2012)；Murray,P.J.,J.Immunol.,178,2623-2629(2007)；Kisseleva,T.,et al.,Gene,285,1-24(2002))，且同時避免JAK2依賴性的促紅血球生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)之訊息傳導(Neubauer H.,et al.,Cell,93(3),397-409(1998)；Parganas E.,et al.,Cell,93(3),385-95(1998))。
發明總論
本發明提供一種具有下列結構之式I所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中：A、A’和A”獨立地為O、C=O、C-R’或N-R”，其中R’和R”可獨立地為H、胺基、-NR7COR6、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)，且R”可存在或不存在，且當存在時符合價數原則，及A、A’和A”中不超過一者是O或C=O；R0和R獨立地為H、Br、Cl、F、或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；X是C-R3或N，其中R3可為H或 C1-C6烷基；R4和R5獨立地為H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
於其他方面，本發明亦提供：包括藥學上可接受的載劑和式I所示化合物之藥學組成物；治療包含下列病症或失調症的方法：炎症、自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、炎性腸症、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、氣喘、過敏性氣喘、第I型糖尿病、多發性肌炎、皮肌炎、第I型干擾素病(type I interferonopathies)包含Aicardi-Goutières症候群和由於第I型干擾素的過度表現之其他孟德爾型疾病(mendelian diseases)、多發性硬化、原發性進展型多發性硬化、反覆發作型多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化(亦稱為原發性膽汁性膽管炎)、原發性硬化性膽管炎、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪變性肝炎、牛皮癬、皮肌炎、硬皮病、異位性皮膚炎、白斑、圓禿、脊椎病、僵直性脊椎炎、阿滋海默症、神經發炎性肌炎、血管炎、天皰瘡、克隆氏症(Crohn’s disease)、狼瘡、腎炎、 牛皮癬、多發性硬化、重度憂鬱症、過敏、氣喘、薛格連氏症(Sjogren's disease)、乾眼症、移植排斥、癌症、炎性腸症、敗血性休克、心肺功能不全、白斑、禿髮、急性呼吸系統疾病、僵直性脊椎炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、阿滋海默症、或惡病質，該方法包括予需要的患者投服以治療有效量之式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽；治療包含下列病症或疾病的方法：異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮症、狼瘡、瘙癢、疲勞、其他瘙癢症、過敏反應包含哺乳動物的過敏性皮膚炎、馬的過敏性疾病包含叮咬過敏症、夏季濕疹、馬甜癢症(sweet itch)、馬慢性肺氣腫(heaves)、氣道炎性疾病、復發性氣道阻塞、氣道過度敏感、和慢性阻塞性肺部疾病，該方法包括予需要的哺乳動物投服以治療有效量之式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽；及製造本發明化合物的方法。
本發明將由以下僅供作為範例的說明而進一步了解。本發明係有關吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基衍生物之類別。特別地，本發明係有關可用作為JAK(特別是TYK2)的抑制劑之吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基化合物。然而本發明並不受限於此，由下列討論和實例可對本發明的各個方面有進一步的了解。
“烷基”乙辭，單獨或組合，意指式CnH2n+1所示之非環狀的飽和烴基，其可為直鏈或支鏈。此基團的範 例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基和己基。除非特別指明，烷基包含1至6個碳原子。烷基和各種其他的含烴基團的碳原子含量是由表示該基團中之碳原子的上限值或下限值之字首所指明，換言之，字首Ci-Cj表示具有整數“i”至“j”(含)個碳原子之基團。因此，例如，C1-C6烷基意指具有1至6個碳原子(含)的烷基。
本文中，“羥基”乙辭意指OH基團。“雜環基”乙辭意指飽和或部份飽和(即，非芳族)雜環，其含有3至10個環原子，其中1或多個(較佳1、2或3個)環原子是選自N、O和S的雜原子且其餘為碳，且其可經由環氮原子或環碳原子而連結。同樣地，當被取代時，取代基可位於一個環氮原子上(如果該取代基是經由碳原子而連結時)或位於一個環碳原子上(所有的情況)。其明確實例包含環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、氧氮雜環庚烷基(oxazepanyl)和二氮雜環庚三烯基(diazepinyl)。
“芳基”乙辭意指含有6至10個環碳原子之芳族單環或雙環的烴，其可經由環碳原子中之一者而連結。同樣地，當被取代時，取代基可位於一個環碳原子上。其明確範例包含，但不限於，苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲基苯基、和萘基。芳基取代基的範例包含，但不限於， 烷基、羥基、鹵基、腈基(nitrile)、烷氧基、三氟甲基、羧醯胺基、SO2Me、苄基、和經取代的苄基。
“雜芳基”乙辭意指具有5至10個環原子的單價芳族單環或雙環的雜環，其中1或多個(較佳1、2或3個)環原子是選自N、O和S的雜原子且其餘為碳，且其可經由具有適合的價數的環碳原子或環氮原子而連結。同樣地，當被取代時，取代基可位於具有適合的價數的環碳原子或環氮原子上。其明確範例包含，但不限於，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。“環烷基”乙辭意指CnH2n-1所示之單環的飽和烴基。其範例包含，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。除非特別指明，環烷基包含3至8個碳原子。
“鹵基”和“鹵素”乙辭意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
“哺乳動物”乙辭意指人類、家畜或同伴動物。
“同伴動物”乙辭意指以寵物或家居動物形式飼養之動物。同伴動物的範例包含狗、貓、和囓齒類(包含倉鼠、天竺鼠、沙鼠等)、兔、雪貂和鳥類。
“家畜”乙辭意指於農業設備中飼養或哺育以形成產品(例如食物或纖維)或用於勞動的動物。於一些體系中，家畜適合於被哺乳動物(例如人類)所消費。家畜動物的範例包含牛、山羊、馬、豬、綿羊(包含羔羊)、和兔， 以及禽類(例如雞、鴨和火雞)。
“治療”乙辭意指減緩與疾病、失調症或病症有關的症狀，或停止這些症狀的進一步發展或惡化。決定於患者的疾病或病症，本文中之“治療”乙辭可包含治癒、緩和及預防性治療之一或多者。治療可亦包含投服本發明的藥學調合物且結合其他種治療。
“治療有效”乙辭表示藥劑預防疾病或改善疾病的嚴重程度之能力。“治療有效”乙辭之定義等同於“有效於治療、預防、或減緩”用語，且二者係用於界定各個藥劑達到以個別藥劑本身治療之改善癌症、心血管疾病、或疼痛和發炎的嚴重程度和發病頻率的目標之劑量。
“藥學上可接受”意指適合用於哺乳動物、同伴動物或家畜動物。
如果取代基描述為“各自獨立地選擇”自一群組時，則各個取代基是彼此獨立地選擇。因而各個取代基可與其他取代基相同或不相同。
發明之詳細說明
本發明係有關可作為用於治療與TYK2的異常調節(dysregulation)相關的疾病和病症之TYK2調節劑的新穎化合物。本發明另外提供包含所述JAK酵素調節劑的藥學組成物以及治療和/或預防所述疾病和病症之方法。因此，本發明提供一種具有下列結構之如上所述的式I化合物：
本發明亦提供具有下列結構式(Ia)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中：A、A’和A”獨立地為O、C=O、C-R’或N-R”，其中R’和R”可獨立地為H、胺基、-NR7COR6、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-，且R”可存在或不存在，且當存在時符合價數原則，及A、A’和A”中不超過一者是O或 C=O；R0和R獨立地為H、Br、Cl、F、或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R3可為H或C1-C6烷基；R4和R5獨立地為H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
本發明亦提供具有下列結構式(Ib)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中：R”是H、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-；R0和R獨立地為H、Br、Cl、F、或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R3可為H或C1-C6烷基；R5是H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
本發明亦提供具有下列結構式(Ic)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中：R”是H、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R3是H或C1-C6烷基；R5是H、胺基、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基-、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)-、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是1、2或3。於一特殊體系中，本發明提 供其中R”是C1-C6烷基和R5是H之化合物。
本發明亦提供具有下列結構式(Id)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中：R”是H、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R5是H、胺基、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連 結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是1、2或3。於一特殊體系中，本發明提供其中R”是C1-C6烷基和R5是H之化合物。
本發明亦提供具有下列結構式(Ie)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中：R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基-、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)-或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地 經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是1、2或3。於一特殊體系中，本發明提供其中R2是-(CH2)n-W，其中W是氰基，及n是1、2或3之化合物。
本發明亦提供具有下列結構式(If)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物，其中：R”是H、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-；R5是H、胺基、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基-、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)-、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。於一特殊體系中，本發明提供其中R”是C1-C6烷基之化合物。於另一特殊體系中，本發 明提供其中R”是甲基之化合物。
於特定較佳體系中，本發明提供選自由下列組成的群組之化合物：(1r,3r)-3-(4-(6-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈；2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1,3-二基)二乙腈；2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈；5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)吡唑並[1,5- a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈；(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-(羥基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；及2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈，或其藥學上可接受的鹽。
於一特定體系中，本發明提供化合物：(1r,3r)-3-(4-(6-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈，或其藥學上可接受的鹽。
於一特定體系中，本發明提供化合物：2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1,3-二基)二乙腈，或其藥學上可接受的鹽。
於一特定體系中，本發明提供化合物：2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈，或其藥學上可接受的鹽。
於一特定體系中，本發明提供化合物：5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
於一特定體系中，本發明提供化合物： (1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈，或其藥學上可接受的鹽。
於一特定體系中，本發明提供化合物：(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈，或其藥學上可接受的鹽。
於另一特定體系中，本發明提供化合物：(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈，或其藥學上可接受的鹽。
於又另一特定體系中，本發明提供化合物：(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈，或其藥學上可接受的鹽。
於一特定其他體系中，本發明提供化合物：2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈，或其藥學上可接受的鹽。
於另一特定體系中，本發明提供化合物：2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈，或其藥學上可接受的鹽。
本發明亦提供一種藥學或獸醫組成物，其包 括式I和Ia至If的化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明亦提供一種治療顯示出需要Tyk2抑制劑的疾病或病症之方法，該方法包括予需要此治療的患者投股以治療有效量之式I或Ia至If的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或鹽之藥學上可接受的溶劑合物。
本發明亦提供一種治療或預防選自下列的失調症或病症之方法：過敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻腔炎症、所有類型的氣喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞、氣腫、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫症候群、由其他藥物治療導致的呼吸道過度反應的惡化、肺血管疾病、肺動脈高壓、急性肺損傷、支氣管擴張、鼻竇炎、過敏性結膜炎、特發性肺纖維化、或異位性皮膚炎，該方法包括予患者投股以治療有效量之式I和Ia至If的化合物、或其藥學上可接受的鹽、該化合物或鹽之藥學上可接受的溶劑合物。
本發明亦提供一種治療原發性膽汁性肝硬化之方法，該方法包括予患者投股以治療有效量之式I或Ia至If的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或鹽之藥學上可接受的溶劑合物。
本發明亦提供一種治療選自下列的疾病或病症之方法：炎症、自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡 性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、炎性腸症、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、氣喘、過敏性氣喘、第I型糖尿病、多發性肌炎、皮肌炎、第I型干擾素病(type I interferonopathies)包含Aicardi-Goutières症候群和由於第I型干擾素的過度表現之其他孟德爾型疾病(mendelian diseases)、多發性硬化、原發性進展型多發性硬化、反覆發作型多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化(亦稱為原發性膽汁性膽管炎)、原發性硬化性膽管炎、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪變性肝炎、牛皮癬、皮肌炎、硬皮病、異位性皮膚炎、白斑、圓禿、脊椎病、僵直性脊椎炎、阿滋海默症、神經發炎，該方法包括予患者投股以治療有效量之式I或Ia至If的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或鹽之藥學上可接受的溶劑合物。
本發明亦提供一種治療炎性疾病或自體免疫疾病的症狀(包含瘙癢和疲勞)之方法。
於一些特定體系中，根據本發明方法的治療有效量係為0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。於其他特定體系中，根據本發明方法的治療有效量係為0.1mg/kg體重/天至10mg/kg體重/天。
具有相同的分子式但其原子鍵結的性質或順序或原子的空間排列不同之本發明化合物稱為“異構物”。原子的空間排列不同之異構物稱為“立體異構物”。熟悉此 項技術人士均明白式I所示化合物可以順式-和反式-非掌性的非鏡像異構物的形式存在。
本文所述的化合物之所有異構物(例如順式-、反式-、或非鏡像異構物)單獨或其任何混合物均涵蓋在所述化合物的範圍內。所有這些形態，包含鏡像異構物、非鏡像異構物、順式(cis)、反式(trans)、同側(syn)、反側(anti)、溶劑合物(包含水合物)、互變異構物、及其混合物，均涵蓋在所述化合物的範圍內。立體異構混合物，例如非鏡像異構物的混合物，可以習知方式利用適合的分離方法而分離成其對應的異構物。非鏡像異構混合物例如可利用分級結晶、層析法、溶劑分配法、和類似的步驟而分離成個別的非鏡像異構物。此分離可發生於起始化合物之一者的層次或發生於式I所示化合物本身。鏡像異構物可經由形成非鏡像異構鹽而分離(例如利用與鏡像異構純質的掌性酸形成鹽)，或使用帶有掌性配位基的層析受質利用層析法(例如HPLC)而分離。本發明包含所有藥學上可接受之同位素標記的式I化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序但原子量或質量數不同於自然界主要存在的原子量或質量數之原子所取代。
適合導入本發明化合物的同位素之範例包含下列的同位素：氫，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；及硫，例如35S。
一些同位素標記的式I化合物，例如，併入放射活性同位素的化合物，可用於藥物和/或受質組織分佈研究。放射活性同位素，氚，即，3H，和碳-14，即，14C，基於其容易併入及現成的偵測裝置之觀點，是特別有利於此目的的。
以較重同位素(例如氘，即，2H)之取代由於較高的代謝安定性故可能提供一些治療上的利益，例如，提高的活體內半生期或降低的劑量需求，因此在一些情況可能是較佳的。以發射正子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)之取代可用於正子放射斷層攝影(PET)研究以檢測受質的受體佔有率。同位素標記的式I化合物通常可經由熟悉此項技術之人士習知的方法或利用與下文實例和製備例中揭示的方法類似之方法使用適當之同位素標記的試劑取代原先使用之未標記的試劑來製備。
在治療哺乳動物的失調症之治療用途方面，本發明化合物或其藥學組成物可經由口、胃腸外、局部、直腸、黏膜、或小腸投服。胃腸外投服包含間接注射以產生全身效果或直接注射至患病的部位。局部投服包含可輕易地由局部(例如眼或耳)施用而到達皮膚或器官之治療。亦包含經皮輸送以產生全身效果。直腸投服包括栓劑的形式。較佳的投服途徑是經口和胃腸外。
式I和Ia至If的化合物之藥學上可接受的鹽包含其酸加成鹽和鹼鹽。適合的酸加成鹽係由可形成無毒性鹽的酸所形成。其範例包含乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺 酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽(gluconate)、葡糖醛酸鹽(glucuronate)、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽(2-napsylate)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦穀胺酸鹽(pyroglutamate)、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和羥萘酸鹽(xinofoate)。
適合的鹼鹽係由可形成無毒性鹽的鹼所形成。其範例包含鋁、精胺酸、N-雙苄乙二胺(benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、鉀、鈉、胺基丁三醇(tromethamine)和鋅的鹽類。
可亦形成酸和鹼的半鹽(hemisalts)，例如，半硫酸鹽(hemisulfate)和半鈣鹽。適合的鹽類之評論參見Stahl和Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH，2002)。
式I和Ia至If的化合物之藥學上可接受的鹽 可以分別經由下列三種方法中之一或多者而製得：(i)令式I和Ia至If的化合物與所欲的酸或鹼反應；(ii)自式I和Ia至If的化合物之適合的前驅物除去酸或鹼不安定的保護基，或使用所欲的酸或鹼對適合的環狀前驅物(例如內酯或內醯胺)進行開環反應；或(iii)藉由與適合的酸或鹼反應或利用適合的離子交換柱將式I和Ia至If的化合物的一種鹽轉換成另一種鹽。所有三種反應通常是於溶液中進行。所得的鹽可沉澱出並利用過濾而收集或可利用蒸發溶劑的方式回收。所得的鹽之離子化程度可由完全離子化變化至幾乎未離子化。
本發明的藥學組成物可利用先前技藝習知的方法製備，例如，利用慣用的混合、溶解、粒化、製成糖衣藥丸、研磨(levigating)、乳化、包封、包埋(entrapping)、冷凍乾燥法或噴霧乾燥。
根據本發明所用之藥學組成物可依慣用的方法使用一或多種藥學上可接受的載體而製備，而該載體包括賦形劑和助劑且有利於將活性化合物加工成藥學上可使用的製劑。適合的調和物是決定於所擇的投服途徑。藥學上可接受的賦形劑和載體大致上已為熟悉此項技術人士所習知，因而涵蓋在本發明的範圍內。所述的賦形劑和載體揭示於，例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)。本發明的調合物可設計成短效型、快速釋出型、長效型、和持釋型。因此，藥學調合物亦可調配成控釋或緩釋形式。
適合用於本發明的藥學組成物包括其中含有足量之活性成份以達到所欲的目的(即控制或治療失調症或疾病)之組成物。更詳言之，治療有效量意指可有效地預防、減輕或改善疾病的症狀/徵兆或延長被治療患者的存活之化合物的量。
活性成份(本發明化合物)於藥學組成物和其單位劑型中的量可依據投服方式、特定化合物的潛力及所欲的濃度而廣泛地變化或調整。治療有效量的決定是在熟悉此項技術人士的能力範圍內。通常，活性成份的量是為組成物之0.01重量%至99重量%。
一般而言，活性成份的治療有效劑量範圍將為約0.01至約100mg/kg體重/天，較佳約0.1至約10mg/kg體重/天，更佳約0.3至3mg/kg體重/天，又更佳約0.3至1.5mg/kg體重/天。須明白的是，劑量可根據個別患者的需求及待治療的失調症或疾病的嚴重程度而變化。
所欲的劑量可便利地形成為單一劑量或為於適合的間隔投服的分劑量形式(例如，以每日二、三、四或多個亞劑量投服)。亞劑量本身可進一步分成，例如，許多不連續鬆散分開的投服劑量；例如由吹藥器產生的多重吸入劑量或以施用數滴至眼睛的方式。
此外，須明白的是，為了快速達到所欲的血漿濃度，起始投服劑量可能增加至超出上限。另一方面，起始劑量可能低於最佳劑量，且治療期間內的每日劑量可根據特定狀況而漸漸增加。必要時，每日劑量亦可分割成 多重劑量以供，例如，每日投服二至四次。
本發明亦提供上述的用途、方法或組成物中任一者，其中式I或Ia至If的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或鹽之藥學上可接受的溶劑合物，與另一種藥學活性化合物組合，特別是以下列示之功能界定的類別或特定化合物中之一者。這些試劑可根據熟悉此項技術之人士已知的標準藥學實務以相同或個別的劑型、經由相同或不同的投服途徑、及以相同或不同的投服計劃而投服。
適合與式I或Ia至If的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或鹽之藥學上可接受的溶劑合物用於組合治療的試劑包含柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、普賴松(prednisone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、英利昔單抗(infliximab)、阿達單抗(adalimumab)、貝利單抗(belimumab)、塞妥珠單抗(becertolizumab)、那他單抗(natalizumab)、維多單抗(vedolizumab)、氫可的松(hydrocortisone)、布德松(budesonide)、環孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、非索非那定(fexofenadine)、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、抗組織胺、利福平(rifampin)、普賴松(prednisone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、嗎替 (mofetil)、黴酚酸鈉(sodium mycophenolate)、他克莫司(tacrolimus)、來氟竇邁(leflunomide)、氯奎(chloroquine)和奎納克林(quinacrine)、沙利竇邁(thalidomide)、利妥昔單抗(rituxan)、非類固醇消炎藥(NSAID)、舒汝美卓佑(solumedrol)、延效美卓佑(depomedrol)和***(dexamethasone)。
其他適合與式I或Ia至If的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或該化合物或鹽之藥學上可接受的溶劑合物用於組合治療的試劑包含：5-脂氧合酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑；白三烯拮抗劑(LTRA)，例如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2的拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast)；組織胺受體拮抗劑，例如組織胺第1型受體拮抗劑或組織胺第2型受體拮抗劑，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、脫羧氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪(levocetirizine)、噻吩甲苯胺(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1-腎上腺素受體激動劑或α2-腎上腺素受體激動劑，例如苯腎上腺素(phenylephrine)、美速胺(methoxamine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)或甲基降腎上腺素(methylnorephrine)；毒蕈鹼M3受體拮抗劑，例如噻托溴銨(tiotropium)或異丙托銨(ipratropium)；雙重毒蕈鹼M3受體拮抗劑/β2激動劑；PDE抑制劑，例如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑，例如茶鹼(theophylline)、西地那非(sildenafil)、伐地那非 (vardenafil)、他達那非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；色甘酸鈉或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環氧合酶(COX)抑制劑，例如非選擇性抑制劑(例如阿斯匹靈或布洛芬(ibuprofen))或選擇性抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或伐地昔布(valdecoxib))；糖皮質類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、***(dexamethasone)、普賴松(prednisolone)、布德松(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或倍氯米松(beclamethasone)；消炎單株抗體，例如英利昔單抗(infliximab)、阿達單抗(adalimumab)、他尼單抗(tanezumab)、羅尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊利單抗(mepolizumab)；β2激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol、salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，特別是長效β2激動劑；整合素拮抗劑，例如那他單抗(natalizumab)；黏附分子抑制劑，例如VLA-4拮抗劑；激肽(kinin)B1或B2受體拮抗劑；免疫抑制劑，例如IgE路徑的抑制劑(例如奧馬單抗(omalizumab)或環孢菌素(cyclosporine)；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，例如MMP-9或MMP-12的抑制劑；速激肽(tachykinin)NK1、NK2或NK3受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶、凝乳酶或細胞自溶酵素(catheopsin)G的抑制劑；腺苷A2a受體激動劑；腺苷A2b受體拮抗劑；尿激酶 抑制劑；多巴胺受體激動劑(例如羅匹尼羅(ropinirole))，特別是多巴胺D2受體激動劑(例如溴隱亭(bromocriptine))；NFκB路徑的調節劑，例如IKK抑制劑；細胞激素訊號傳導路徑的其他調節劑，例如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2的抑制劑；化痰劑、黏液促動劑或鎮咳劑；抗生素；抗病毒劑；疫苗；趨化因子(chemokine)；上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體激動劑，例如P2Y2激動劑；凝血脂素抑制劑；菸酸；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏附因子，例如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP2)拮抗劑；***素D2受體(DP1)拮抗劑；造血***素D2合成酶(HPGDS)抑制劑；干擾素-β；可溶性人類TNF受體，例如依那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；及TLR-4或TLR-9抑制劑，包含明確指明的化合物之藥學上可接受的鹽及該明確指明的化合物和鹽之藥學上可接受的溶劑合物。
因此，本發明提供一種治療或預防患者(例如人類或非人類哺乳動物)之與JAK相關的疾病、病症或失調症之方法，其包括予患者投服有效量之一或多種文中所述的化合物。可被治療之適合的對象包含馴養或野生的動物；同伴動物，例如狗、貓、馬等；家畜，包含牛和其他 反芻勳物、豬、家禽、兔類等；靈長類，例如猴類，例如恒河猴(rhesus monkeys)和石蟹猴(Cynomolgus monkeys)(亦稱為食蟹猴或長尾猴)、美洲狨猴(marmosets)、絹毛猴(tamarins)、黑猩猩(chimpanzees)、獼猴等；及齧齒動物，例如大鼠、小鼠、沙鼠、天竺鼠等。於一體系中，該化合物是以藥學上可接受的形式，任意地於藥學上可接受的載劑中而投服。
預期對JAK途徑的選擇性靶定或JAK激酶的調節(特別是TYK2)具有治療功效之病症特別包含關節炎、氣喘、自體免疫疾病、癌症或腫瘤、糖尿病、一些眼睛疾病、失調症或病症、炎症、腸發炎、過敏或病症、神經變性疾病、牛皮癬、和移植排斥。可由選擇性抑制TYK2而得到利益的病症將於下文中作更詳細的討論。
因此，式I或Ia至If的化合物、或其藥學上可接受的鹽和溶劑合物、及其藥學組成物可用於治療許多例如下列的病症或疾病：關節炎，包含類風濕性關節炎、幼年型關節炎、和牛皮癬性關節炎；自體免疫或炎性疾病或失調症，例如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血的自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、Goodpasture氏病、自體免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、Graves氏病、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、原發性硬化性 膽管炎、慢性侵襲性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪變性肝炎、潰瘍性結腸炎和膜性腎小球病、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、多發性肌炎、皮肌炎、第I型干擾素病(type I interferonopathies)包含Aicardi-Goutières症候群和由於第I型干擾素的過度表現之其他孟德爾型疾病(mendelian diseases)、全身性硬化、結節性多動脈炎、多發性硬化、反覆發作型多發性硬化、原發性進展型多發性硬化、續發性進展型多發性硬化、和大皰性類天皰瘡、及其他自體免疫疾病，包括O-細胞(體液)型或T-細胞型自體免疫疾病(包含Cogan氏症候群)、僵直性脊椎炎、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、自體免疫性脫髮、第I型糖尿病或幼年發病型糖尿病、或甲狀腺炎；癌症或腫瘤，包含消化道/胃腸道癌、結直腸癌、肝癌、皮膚癌(包含肥大細胞瘤和鱗狀上皮細胞癌)、***和乳腺癌、卵巢癌、***癌、淋巴癌、白血病(包含急性骨髓細胞性白血病和慢性骨髓細胞性白血病)、腎癌、肺癌、肌瘤、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包含口腔和轉移性黑色素瘤)、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨髓瘤(包含多發性骨髓瘤)、骨髓增生性失調症、增生性糖尿病視網膜病變、或與血管新生相關的失調症(包含實體腫瘤)；糖尿病，包含第I型糖尿病或糖尿病併發 症；眼睛疾病、失調症或病症，包含眼睛的自體免疫疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎(包含與白塞氏(Behcet)病相關的葡萄膜炎和晶狀體引發的葡萄膜炎)、角膜炎、皰疹病毒性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜內皮營養不良、角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、葛瑞夫茲氏眼病變(Grave's ophthalmopathy)、Vogt-Koyanagi-Harada綜合症、乾燥性角結膜炎(乾眼症)、水疱、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎、或眼部新生血管；腸發炎，包含克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、炎性腸症、乳糜病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、或肥大細胞增生症；神經變性疾病，包含運動神經元疾病、阿滋海默症、巴金森氏症、肌萎縮側索硬化症、亨丁頓舞蹈症、大腦缺血、或創傷性損傷引發的神經變性疾病、中風、穀胺酸神經毒或缺氧；中風之缺血/再灌注傷害、心肌缺血、腎缺血、心臟病發作、心臟肥大、動脈粥樣硬化和動脈硬化、器官缺氧、或血小板凝集；皮膚疾病、病症或失調症，包含異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮症、瘙癢或其他瘙癢症、白斑、禿髮；過敏反應，包含哺乳動物的過敏性皮膚炎(包 含馬過敏性疾病，例如叮咬過敏症)、夏季濕疹、馬甜癢症(sweet itch)、馬慢性肺氣腫(heaves)、氣道炎性疾病、復發性氣道阻塞、氣道過度敏感、或慢性阻塞性肺部疾病；氣喘和其他阻塞性氣道疾病，包含慢性或頑固型氣喘、晚期氣喘、支氣管炎、支氣管性氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、或塵蟎氣喘；移植排斥，包含胰島移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和細胞移植排斥(例如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎、四肢、肝、肺、肌肉、肌肉母細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸、或氣管)、或異種器官移植。
化學合成
熟悉技術之人士將明白下文的反應流程圖中提及的實驗條件係用以說明適合於進行所示的轉換之條件，且變化用於製備式(I)化合物之精確的條件是為必要或所欲的。此外亦明白以不同於反應流程圖所示的順序進行轉換，或是變更一或多個轉換，以得到所欲的本發明化合物是為必要或所欲的。
所有式(I)的衍生物可經由下文所述之一般方法中所示的步驟或藉由其慣用的改良而製備。本發明亦涵蓋這些製備式(I)的衍生物之方法之任一或多者，且亦涵蓋 其中所用的任何新穎中間物。熟悉此項技術之人士將明白下列反應可以供熱或微波輻射的方式加熱。
此外，須明白的是，以不同於反應流程圖所示的順序進行轉換，或是變更一或多個轉換，以得到所欲的本發明化合物是為必要或所欲的。
下列途徑，包含實例和製備例中提及者，詳細說明式(I)化合物的合成方法。熟悉此項技術之人士將明白本發明化合物及中間物可以文中具體揭示的方法以外之方法製備，例如改編自文中具體揭示的方法，例如先前技術習知的方法。合成、官能基轉換、保護基的使用等之適合的指導是例如：RC Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,VCH Publishers Inc.(1989)；J.March,“Advanced Organic Chemistry”,Wiley Interscience(1985)；S Warren,“Designing Organic Synthesis”,Wiley Interscience(1978)；S Warren,“Organic Synthesis-The Disconnection Approach”,Wiley Interscience(1982)；RK Mackie and DM Smith,“Guidebook to Organic Synthesis”,Longman(1982)；TW Greene and PGM Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,Inc.(1999)；及PJ,Kocienski,“Protecting Groups”,Georg Thieme Verlag(1994)；及這些標準著作的更新版本。
此外，熟悉此項技術之人士將明白在合成本發明化合物的任何階段中可能必須或希望保護一或多個敏感基團以防止非所欲的副反應。特別是，保護胺基或甲酸 基可能是必須或希望的。製備本發明化合物時所用的保護基可以慣用的方法使用。參見，例如，Theodora W Greene and Peter G M Wuts,'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis'，第3版(John Wiley and Sons,1999)所揭示者，特別是第7章(“Protection for the Amino Group”)和第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)，在此以引用方式併入本文，其亦揭示這些基團的移除方法。
在下文的一般合成方法中，除非特別指明，取代基係如上文式(I)化合物中所定義者。
當提及時，溶劑的比例為體積比。
本發明化合物可以先前技術中已知之製備類似結構的化合物之任何方法製備。特別是，本發明化合物可參考下列反應流程圖揭示的方法而製備，或是利用實例中具體揭示的方法製備，或類似於任一者的方法製備。
熟悉此項技術之人士將明白下文反應流程圖中揭示的實驗條件是係用以說明適合於進行所示的轉換之條件，且變化製備式(I)化合物之精確條件可能是必須或所欲的。
此外，熟悉此項技術之人士將明白在合成本發明化合物的任何階段中可能必須或希望保護一或多個敏感基團以防止非所欲的副反應。特別是，保護胺基或甲酸基可能是必須或希望的。製備本發明化合物時所用的保護基可以慣用的方法使用。參見，例如，Theodora W Greene and Peter G M Wuts,'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis'，第3版(John Wiley and Sons,1999)所揭示者，特別是第7章(“Protection for the Amino Group”)和第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)，在此以引用方式併入本文，其亦揭示這些基團的移除方法。
所有式(I)的衍生物可經由下文所述之一般方法中所示的步驟或藉由其慣用的改良而製備。本發明亦涵蓋這些製備式(I)的衍生物之方法之任一或多者，且亦涵蓋其中所用的任何新穎中間物。熟悉此項技術之人士將明白下列反應可以供熱或微波輻射的方式加熱。
亦須明白的是，以不同於反應流程圖所示的順序進行轉換，或是變更一或多個轉換，以得到所欲的本發明化合物是為必要或所欲的。反應流程圖是為合成本發明化合物之方法的代表例，決不用於限制本發明的範圍。
根據第一種方法，式I化合物可由式(A)、(B)、(C)和(D)的化合物製備，如反應流程圖1所示。
反應流程圖1中，式Bi化合物(其中Y=Hal)經由以適合的硼酸酯(例如B2(Pin)2)在適合鹼(例如K2CO3)和適合觸媒(例如Pd(dppf)Cl2)的存在下於適合溶劑(例如二噁烷)中處理而轉換成式Bii化合物(Y=B(OR*)2)。熟悉此項技術之人士亦明白可以使用涉及替代的偶合對、金屬和溶劑組合之替代的有機金屬偶合策略。式Bii化合物係依上述方法製備和單離，或是在熟悉此項技術之人士習知之連續的交互偶合策略中於當場製備而不單離出。因此，式Bii化合物與式A化合物在適合觸媒(例如Pd(dppf)Cl2)和適合鹼(例如K2CO3)的存在下於適合溶劑(例如二噁烷)中在自室溫至回流溫度之適合溫度下交互偶合。所得的式C化合物與帶有適合離去基(例如Bu3Sn或(Pin)2B)的式D化合物及適合金屬觸媒(例如Pd(PPh3)4)於適合溶劑(例如 MeCN)中在室溫或高溫下交互偶合。
根據第二種方法，式I化合物亦可經由式F化合物與式B化合物之有機金屬交互偶合反應而製備，見反應流程圖2。
式Bi化合物(其中Y=Hal)經由以適合的硼酸酯(例如B(Pin)2)在適合鹼(例如K2CO3)和適合觸媒(例如Pd(dppf)Cl2)的存在下於適合溶劑(例如二噁烷)中處理而轉換成式Bii化合物(Y=B(OR*)2)。熟悉此項技術之人士亦明白可以使用涉及替代的偶合對、金屬和溶劑組合之替代的有機金屬偶合策略。式Bii化合物係依上述方法製備和單離，或是在熟悉此項技術之人士習知之連續的交互偶合策略中於當場製備而不單離出。因此，式Bii化合物與式F化合物在適合觸媒(例如Pd(dppf)Cl2)與適合鹼(例如K2CO3)的存在下於適合溶劑(例如二噁烷)中在室溫至回流溫度之適合溫度下交互偶合。
根據第三種方法，式I化合物係經由式G化 合物之烷基化、醯化、磺酸化等反應而製備，見反應流程圖3。
根據第四種方法，式I化合物是經由式H化合物與式J化合物在適合的非親核性鹼(例如DBU)的存在下於適合溶劑(例如MeCN)在適合溫度下之Michael加成反應而製備，見反應流程圖4。
反應流程圖5詳細說明式F化合物之製備方法。式Ei的二酯經式K的烷基化劑和鹼(例如K2CO3)於適合溶劑(例如MeCN)中處理。所得之式Eii的二酯接著在NH4OAc的存在下於適合溶劑(例如EtOH)中在高溫下環化而得式Eiii的雙環雜環化合物。式Eiii化合物經適合鹼(例如LiOH)於適合溶劑(例如MeOH)水解成式Eiv化合物。所得之式Eiv的甲酸於適合溶劑(例如環丁碸)中在高溫(例如280℃)下加熱去羧酸。所得的式Ev化合物經由以適合試劑(例如POCl3)於適合溶劑(例如MeCN)中在適合溫度(例如回流溫度)下處理以製得式F化合物。
以下的反應流程圖和詳細說明提供有關本發明化合物之製備的一般細節。本發明化合物可以先前技術 中已知之製備類似結構的化合物之任何方法製備。特別是，本發明化合物可參考下列反應流程圖揭示的方法而製備，或是利用實例中具體揭示的方法製備，或以類似於任一者的方法製備。
熟悉此項技術之人士將明白下文反應流程圖中揭示的實驗條件是係用以說明適合於進行所示的轉換之條件，且變化製備式(I)化合物之精確條件可能是必須或所欲的。
此外，熟悉此項技術之人士將明白在合成本發明化合物的任何階段中可能必須或希望保護一或多個敏感基團以防止非所欲的副反應。特別是，保護胺基或甲酸基可能是必須或希望的。製備本發明化合物時所用的保護基可以慣用的方法使用。參見，例如，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第3版(John Wiley and Sons，1999)，特別是第7章(“Protection for the Amino Group”)和第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)，在此以引用方式併入本文，其亦揭示這些基團的移除方法。
所有式I和Ia至If的衍生物可經由下文所述之一般方法中所示的步驟或藉由其慣用的改良而製備。本發明亦涵蓋這些製備式(I)的衍生物之方法之任一或多者，且亦涵蓋其中所用的任何新穎中間物。熟悉此項技術之人士將明白下列反應可以供熱或微波輻射的方式加熱。
在進行本發明化合物的合成時，熟悉此項技術之人士將明白在純化處理之前必須取樣和分析反應混合 物以監視反應的進行及決定是否繼續反應或可以進行純化處理以得到所欲的產物。分析反應混合物之常用方去包含薄層層析(TLC)、液相層析/質譜(LCMS)、及核磁共振(NMR)。
熟悉此項技術之人士亦將明白本發明化合物可能製得非鏡像異構物或幾何異構物的混合物(例如環烷基環的順式和反式取代)。這些異構物可藉由標準層析技術而分離，例如矽膠正相層析、逆相製備型高壓液相層析、或超臨界流體層析。熟悉此項技術之人士亦將明白一些本發明化合物是掌性的，因此可能製得鏡像異構物之外消旋或非外消旋(scalemic)混合物。鏡像異構物之分離方法已有數種，且已為熟悉此項技術人士所習知。慣用的鏡像異構物分離方法較佳是使用掌性固定相的超臨界流體層析。
實驗部份
除非特別提及，否則反應是在氮氣氛下進行。矽膠上層析係使用250-400篩目的矽膠使用加壓氮氣(~10-15psi)以驅動溶劑通過管柱(“快速層析”)。當指明時，溶液和反應混合物係於真空下利用旋轉蒸發而進行濃縮。
此篇專利中的命名係根據IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry所述並且使用Perkin Elmer的ChemBioDraw Ultra 13.0產生名稱 而記述。
以下非限制性製備例和實施例詳細說明本發明的化合物和鹽類之製備方法。以下的縮寫、定義和分析步驟均可應用於下文之製備例和實施例及前述反應流程圖中。亦可使用先前技術中常見的其他縮寫。已經使用標準IUPAC命名原則。
AcOH是乙酸；aq.是水溶液；Boc是丁氧羰基；br是寬的；鹽水是飽和氯化鈉水溶液；t-Bu是三級丁基；n-BuLi是正丁基鋰；℃是攝氏度數；Cbz是苄氧羰基；CDCl3是氘化氯仿；CDI是1,1’-羰基二咪唑；Conc.是濃縮的(指的是試劑)；Cs2CO3是碳酸銫；δ是化學位移；d是雙重態；DBU是1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM是二氯甲烷；DHP是3,4-二氫-2H-吡喃； DIPEA是N,N-二異丙基乙胺；DMAP是4-二甲基胺基吡啶；DMF是N,N-二甲基甲醯胺；DMSO是二甲亞碸；Et2O是***；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；(EtO)2P(O)CH2CN是(氰基甲基)膦酸二乙酯；g是克；GCMS是氣相層析質譜術；HCl是鹽酸；HCO2H是甲酸；HPLC是高壓液相層析術；hrs是小時；H2SO4是硫酸；K2CO3是碳酸鉀；KH2PO4是磷酸二氫鉀；K2HPO4是磷酸一氫鉀；K3PO4是磷酸鉀(三鹼式)；KOAc是乙酸鉀；L是升；LCMS是液相層析質譜術；LiBr是溴化鋰；LiOH是氫氧化鋰； m是多重態；M是莫耳濃度；MeCN是乙腈；MeOH是甲醇；mg是毫克；MgSO4是硫酸鎂；MHz是兆赫；min是分鐘；mL是毫升；mmol是毫莫耳；mol是莫耳；MS m/z是質譜離子峰值；MTBE是甲基三級丁基醚；NaBH(OAc)3是三乙醯氧基氫硼化鈉；Na2CO3是酸酸鈉；NaHCO3是碳酸氫鈉；NaH2PO4是磷酸二氫鈉；Na2HPO4是磷酸一氫鈉；NaI是碘化鈉；NaIO4是過碘酸鈉；NaOAc是乙酸鈉；NaOCl是次氯酸鈉；NaOH是氫氧化鈉；NH3是氨； NH4Cl是氯化銨；NH4OH是氫氧化銨；NH4OAc是乙酸銨；NMR是核磁共振；OsO4是四氧化鋨；Pd/C是披鈀碳；Pd(dppf)Cl2是1,1-雙(二苯膦基)二茂鈀(II)二氯化物(CAS：72287-26-4)；Pd(dppf)Cl2．DCM是1,1-雙(二苯膦基)二茂鈀(II)二氯化物；與二氯甲烷的錯合物(CAS：95464-05-4)；Pd(OAc)2是乙酸鈀；Pd(PPh3)4是四(三苯膦)鈀；PMB-Cl是(4-甲氧基)苄基氯；POCl3是三氯氧磷(V)；ppm是百萬分之份數；psi是平方英吋磅數；PTSA是對甲苯磺酸；PyHBr3是三溴吡啶鎓；PyHCl是吡啶鹽酸鹽；q是四重態；Rt是遲滯時間；Rh2(OAc)4是乙酸銠(II)二聚體；RuCl3水合物是氯化釕(II)水合物；s是單態； SOCl2是亞硫醯氯；t是三重態；TBAB是溴化四丁基銨；TEA是三乙胺；TFA是三氟乙酸；THF是四氫呋喃；TMSCl是氯三甲基矽；μL是微升；μmol是微莫耳；XPhos Pd G2是氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)；CAS 1310584-14-5。
1H核磁共振(NMR)光譜均與所有提出的結構式相符合。特徵化學位移(δ)係以相對於四甲基矽下游的百萬分之份數表示，主要譜線之指定使用慣用的縮寫：例如s，單態；d，二重態；t，三重態；q，四重態；m，多重態；br，寬。常用NMR溶劑使用下列縮寫：CD3CN，氘化乙腈；CDCl3，氘化氯仿；DMSO-d6，氘化二甲亞碸；及CD3OD，氘化甲醇。適當時，互變異構體記錄於NMR數據；一些可交換的質子可能未觀察到。
質譜係使用電子撞擊游離(EI)、電子噴灑游離(ESI)或大氣壓化學游離(APCI)記錄。所觀察到的離子是以MS m/z表示，可能為化合物的正離子[M]+，化合物加一個質子[MH]+，或化合物加一個鈉離子[MNa]+。有些情況 中，唯一觀察到的離子可能是斷片離子，以[MH-(減去的斷片)]+表示。相關的時候，所報告的離子是為同位素：氯(35Cl和/或37Cl)、溴(79Br和/或81Br)和錫(120Sn)。
其中TLC、層析、或HPLC已用於純化化合物，熟悉此項技術之人士可選擇適當溶劑或溶劑組合以純化所欲的化合物。除非另外指明，層析分離(HPLC除外)係使用矽膠吸附劑進行。
所有反應是以在氮或氬氣氛下連續攪拌進行，除非另外指明。一些情況中，在反應起始之前，以氮或氬氣吹掃反應物。這些情況中，氮或氬氣鼓泡通過混合物的液相一段指定的時間。所用的溶劑是市售無水等級。所有起始物是市售產物。一些情況中，為了明確的目的，提供有Chemical Abstracts Service(CAS)登錄號碼。一些情況中，起始物係根據公開文獻步驟而製備(以星號(*)標示)。熟悉此項技術之人士將明白，文中之用語“濃縮”通常意指在低壓下蒸發溶劑之操作，通常係利用旋轉蒸發器。
GCMS條件
管柱：12m×0.2mm，HP-1甲基矽氧烷，0.33μm薄膜，1.0ml/min管柱流速。
方法：7.6分鐘：起始烘箱溫度105℃；維持0.1分鐘；30℃/min逐漸升溫在7.6分鐘達300℃終點；或7.6分鐘：起始烘箱溫度60℃；維持0.1分鐘；40℃/min逐漸 升溫在7.6分鐘達320℃終點；或5.1分鐘：起始烘箱溫度40℃；維持0.1分鐘；30℃/min逐漸升溫在5.1分鐘達150℃終點。
GC入口參數：前端入口，分流30：1，He，8psi壓力，250℃注射器，總流速33.9ml/min。
MSD Tune：230℃來源溫度，150℃ Quad溫度，280℃ Aux2溫度。
注射體積：1.0μL。
系統組件：Agilent 5890 GC烘箱配備Agilent 5973質量選擇檢測器。
LCMS條件
酸：Waters Acquity HSS T3，2.1mm×50mm，C18，1.7μm；管柱溫度60℃。
鹼：Waters Acquity UPLC BEH，2.1mm×50mm，C18，1.8μm；管柱溫度60℃。
移動相：A：0.1%甲酸水溶液(v/v)；移動相B：0.1%甲酸/乙腈(v/v)。
移動相A：0.1%氨水溶液(v/v)；移動相B：0.1%氨/乙腈(v/v)。
梯度變化：1.5分鐘操作：起始條件：A-95%：B-5%；起始值維持0.0-0.1分鐘；線性漸升至A-5%：B-95%歷時0.1-1.0分鐘；A-5%：B-95%維持1.0-1.1分鐘；回到起始條件1.1-1.5分鐘。
純化方法(PM)
實例化合物係根據下文所示的純化方法(PM)中之一者而純化，除非特別指明：
純化方法A：製備型HPLC使用[Agella venusil ASB C18 150×21.2mm×5μm，由16% MeCN水溶液(0.225%甲酸)至36% MeCN水溶液(0.225%甲酸)]。
純化方法B：製備型HPLC使用[Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8μm或150mm×25mm×5μm；由16-55% MeCN水溶液(0.1%氨)至36-60% MeCN水溶液(0.1%氨)]。
純化方法C：[YMC-Actus Triart C18 150×30μm，由24% MeCN水溶液(0.1%氨)至44% MeCN水溶液(0.1%氨)]。
純化方法D：製備型HPLC使用[Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8μm，由25% MeCN水溶液(氨，pH=10)至45% MeCN水溶液(氨，pH=10)]，繼之掌性層析使用AS 250×25mm I.D.20μM管柱，及超臨界CO2：EtOH或IPA(0.05%氨水)70：30，50-80mL/min。
純化方法E：製備型HPLC使用[Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8μm，由25% MeCN水溶液(0.225%氨)至45% MeCN水溶液(0.225%氨)，繼之掌性層析使用AD 250mm×30mm×20μm管柱，及移動相A：超臨界CO2，和移動相B：MeOH與0.1%氨；A：B 50：50，180 mL/min。
純化方法F：矽膠管柱層析，以含有1% NH4OH之100% DCM至12% MeOH洗提。
純化方法G：矽膠管柱層析，以97：2：1 DCM：MeOH：NH3洗提，繼之以製備型HPLC純化。
純化方法H：製備型HPLC使用管柱：Waters XBridge C18 19mm×100mm，5μ；移動相A：0.03%氫氧化銨水溶液(v/v)；移動相B：0.03%氫氧化銨/乙腈(v/v)；由5-20% B至40-100% B，25mL/min流速。
純化方法I：製備型HPLC使用管柱：Waters Sunfire C18 19mm×100mm，5μ；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA/乙腈(v/v)；由20% B至40% B，6.75分鐘，接著在7分鐘至100% B，30mL/min流速。
比旋光度
比旋光度係基於方程式[α]=(100．α)/(l．c)，且以無單位的數值報告，其中濃度c是以g/100mL表示，光徑l是以公寸表示。比旋光度的單位，(deg．mL)/(g．dm)，是隱含的，未包含在所報告的數值內。
製備例1 1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在Cs2CO3(2100g，6.44mol)於DMF(12L)所形成的懸浮液中加入1H-吡唑-3-甲酸乙酯(750g，5.36mol)，繼之加入2-氯乙腈(450g，5.96mol)，混合物在約25℃攪拌約16小時。反應物倒入水(12L)中及以EtOAc(5×5L)萃取。合併的EtOAc萃取液經鹽水(2×5L)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮以得殘餘物，殘餘物經層析純化，得1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(398g，39%)之黃色油狀物和1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(680g)。1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯溶於MTBE(15L)及以鹽水(3×5L)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮，得化合物之黃色油狀物(489g，51%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.49(s，1H)，6.82(s，1H)，5.45(s，2H)，4.29(q，2H)，1.29(t，3H)。
LCMS m/z=180.1[MH]+。
製備例2 1-(2-胺基-2-酮基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
二個相同的反應同步進行。
在約25℃下，在1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(製備例1，235.5g，1.32mol)於TFA(1.2L)所形成的溶液中加入濃H2SO4(377mL，7.04mol)。反應混合物在約25℃攪拌約16小時，接著合併同步進行的反應，濃縮以除去大部分的TFA。殘餘物倒入至冰水(5L)中及以EtOAc(5L)萃取。水層進一步經EtOAc(10×5L)萃取，合併的EtOAc萃取液經飽和NaHCO3水溶液(2×10L)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮，得標題化合物之黃色固體(477g，92%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60(s，1H)，6.93(s，1H)，5.90(br.s，1H)，5.71(br.s，1H)，5.27(s，2H)，4.35(q，2H)，1.37(t，3H)。
LCMS m/z=198.2[MH]+。
製備例3 吡唑並[1,5-a]吡嗪-4,6(5H,7H)-二酮
在約25℃下，在1-(2-胺基-2-酮基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(製備例2，466g，2.17mol)於EtOH(56L)所形成的溶液中加入由NaOtBu(498g，5.20mol)於THF(4L)所形成的溶液。在添加期間形成白色懸浮液，混合物接著加熱至約70℃歷時約16小時。反應混合物冷卻至約25℃，以12M HCl水溶液(500mL)酸化至約pH 6，形成白色懸浮液。混合物經濃縮以得標題化合物(混有氯化鈉)之黃色固體(783g)。此直接使用無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(s，1H)，7.74(s，1H)，6.97(s，1H)，5.19(s，2H)。
LCMS m/z=152.1[MH]+。
製備例4 4,6-二氯吡唑並[1,5-a]吡嗪
三個相同的反應同步進行。
吡唑並[1,5-a]吡嗪-4,6(5H,7H)-二酮(製備例 3，278g，1.14mol)在約25℃下加至POCl3(1.84kg，12mol)中，繼之加入PyHCl(131g，1.14mol)。反應混合物在約120℃下加熱約16小時。反應物冷卻至約25℃，濃縮以除去大部分的POCl3。各個殘餘物經EtOAc(2L)稀釋，合併三個EtOAc萃取液，在約25℃下倒入至1M NaH2PO4水溶液(7.5L)中，以Celite®墊過濾。濾塊經EtOAc(3×2L)沖洗，合併全部濾液，及分離出水層。水層經MTBE(10L)萃取。合併的EtOAc和MTBE萃取液經鹽水(2×5L)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，產物經石油醚(300mL)碾製及過濾。濾塊經乾燥以得標題化合物之白色固體(110g，22%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，6.93(s，1H)。
LCMS m/z=189.8[MH]+(37Cl同位素)。
製備例5 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
二個相同的反應同步進行。
在約20℃下，在1-甲基吡唑(750g，9.16mol)和乙酸酐(1.7kg，16.67mol)的混合物中加入濃 H2SO4(75g，0.75mol)。反應混合物在約150℃下加熱約3小時。冷卻後，合併二個混合物，倒至冰水(15L)中，以20% NaOH水溶液調整至約pH 10，及以DCM(4×10L)萃取。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮，得標題化合物之棕色油狀物(1240g，72%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(s，1H)，7.84(s，1H)，3.92(s，3H)，2.40(s，3H)。
GCMS m/z=109.0[M-CH3]+。
製備例6 2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
二個相同的反應同步進行。
在約15℃下，在1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(製備例5，620g，5mol)於DCM(12L)和乙醇(3L)所形成的溶液中加入PyHBr3(1.6kg，5mol)。混合物在約15℃攪拌約18小時。合併二個反應混合物，加水(10L)以使反應驟停，分層，水層經DCM(4×10L)萃取。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮以除去約69L溶劑。殘餘物經石油醚(5L)稀釋，在約15℃下攪拌約30分鐘，過濾混合物。乾燥沉澱物以得標題化合物之黃色固體(1.73kg，85%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(s，1H)，7.91(s，1H)，4.17(s，2H)，3.93(s，3H)。
LCMS m/z=203.1[MH]+(79Br同位素)。
製備例7 1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
同步進行二個反應。
在約20℃下，在2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(製備例6；500g，2.46mol)和1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(580g，2.73mol)於DMF(8L)中的混合物中加入Cs2CO3(1050g，3.23mol)。約18小時之後，合併二個反應混合物，以水(10L)稀釋，及以DCM(3×10L)萃取。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(1.53kg，93%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(s，2H)，7.46(s，1H)，5.86(s，2H)，4.45(q，2H)，4.32(q，2H)，3.99(s，3H)，1.44(t，3H)，1.36(t，3H)。
LCMS m/z=335.0[MH]+。
製備例8 4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
三個相同的反應同步進行。
在約20℃下，在1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(製備例7；510g，1.52mol)於乙醇(6L)所形成的溶液中加入NH4OAc(352g，4.57mol)。混合物於壓熱器中在約130℃下加熱約24小時。反應混合物冷卻至約50℃，合併和過濾。乾燥沉澱物以得標題化合物(1090g，83%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.35(br.s，1H)，8.31(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.38(s，1H)，4.34(q，2H)，3.89(s，3H)，1.33(t，3H)。
LCMS m/z=288.0[MH]+。
製備例9 4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
二個相同的反應同步進行。
在約20℃下，在4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(製備例8，545g，1.9mol)於MeOH(10L)所形成的懸浮液中加入1M NaOH水溶液(5.75L)。約30分鐘之後，懸浮液變成澄清溶液，在約20℃下繼續攪拌約18小時。反應混合物經12M HCl水溶液(650mL)調整至約pH 2，合併，和濃縮以除去大部分的MeOH。過濾殘餘物，乾燥沉澱物，得標題化合物之灰白色固體(1040g，100%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.25(br.s，1H)，11.67(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.32(s，1H)，3.88(s，3H)。
LCMS m/z=260.0[MH]+。
製備例10 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-醇
五個相同的反應同步進行。
4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(製備例9，85g，0.328mol)分批加至約280℃之預熱的環丁碸(800mL)中。五個反應混合物在約280℃下攪拌約2小時，冷卻至約25℃，及攪拌約18小時。合併反應混合物，混合物經層析純化，以石油醚-EtOAc(10：1至0：1)洗提，繼之以DCM-MeOH(10：1)洗提，得標題化合物之黃色固體(490g，75%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.45(s，1H)，8.28(s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88(s，1H)，6.99(s，1H)，3.88(s，3H)。
LCMS m/z=216.0[MH]+。
製備例11 4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪
二個相同的反應同步進行。
在約25℃下，在6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-醇(製備例10，307g，1.43mol)於MeCN(7.5L)所形成的懸浮液中加入POCl3(2006g，13mol)。混合物在約85℃下加熱約48小時。反應混合物經 合併和過濾。沉澱物經EtOAc沖洗及在真空下乾燥。乾燥的沉澱物經層析純化，得黃色固體，將其溶於DCM(15L)及以1M NaHCO3水溶液(5L)沖洗。DCM經濃縮以除去約13L溶劑，殘餘物經MTBE(2L)和石油醚(2L)稀釋。過濾混合物，乾燥沉澱物，得標題化合物之黃色固體(385g，58%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.22(s，1H)，8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.02(s，1H)，3.88(s，3H)。
LCMS m/z=233.8[MH]+(35Cl同位素)。
製備例12 1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸
第一部份：三個相同的反應同步進行。
在1H-吡唑-4-甲酸乙酯(16g，110mmol)於MeCN(160mL)所形成之溶液中於攪拌情況下加入PMB-Cl(85.8g，548mmol)和K2CO3(23.7g，171mmol)，混合物經回流加熱約18小時。三個批次經冷卻、合併和過濾。濾液經濃縮以得1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之黃色油狀物，直接使用無須進一步純化。
第二部份：三個相同的反應同步進行。
在粗質1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(第一部份，50.0g，96mmol)於THF(150mL)和MeOH(150mL)所形成之溶液中於攪拌情況下加入LiOH(10g，238mmol)的水溶液(75mL)。混合物在約60℃下加熱約18小時。三個批次經合併及蒸發至乾燥。殘餘物經水(800mL)和MeOH(150mL)稀釋及以EtOAc(2×500mL)沖洗。丟棄EtOAc萃取液，水溶液經6M HCl水溶液酸化至約pH 2，及以EtOAc(2×800mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經鹽水(500mL)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮，得標題化合物之白色固體(33.0g，二步驟共83%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.79(s，1H)，7.23(m，2H)，6.89(m，2H)，5.26(s，2H)，3.72(s，3H)。
製備例13 1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳醯氯
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(製備例12，25.0g，110mmol)於SOCl2(40mL)所形成的溶液在約60℃攪拌約5小時。溶液經濃縮以得標題化合物之棕 色油狀物(27.0g，100%)，直接使用無須進一步純化或鑑定。
製備例14 N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
在N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(26.3g，269mmol)和TEA(131.0g，1.29mol)於DCM(200mL)所形成的溶液中緩慢加入1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳醯氯(製備例13，27.0g，108mmol)於DCM(50mL)所形成的溶液。添加完成之後，反應混合物在約20℃攪拌約5小時。混合物經DCM(150mL)和水(300mL)稀釋。合併的DCM萃取液經鹽水沖洗、乾燥(Na2SO4)和濃縮，得標題化合物(20.0g，67%)之棕色油狀物，直接使用無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.22(d，2H)，6.89(d，2H)，5.25(s，2H)，3.81(s，3H)，3.69(s，3H)，3.31(s，3H)。
LCMS m/z=275.0[MH]+。
製備例15 1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
二個相同的反應同步進行。
在約0℃下，在N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(製備例14，10.0g，36.3mmol)於THF(120mL)所形成的溶液中逐滴加入3M溴化甲基鎂的***溶液(24.2mL)。反應混合物升溫至約25℃並攪拌約5小時。於反應中加入飽和NH4Cl水溶液(100mL)以使反應驟停，及以EtOAc(2×200mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。二個實驗之濃縮的殘餘物經合併及層析純化，得標題化合物(10.0g，60%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.47(s，1H)，7.91(s，1H)，7.25(m，2H)，6.90(m，2H)，5.27(s，2H)，3.72(s，3H)，2.34(s，3H)。
LCMS m/z=231.7[MH]+。
製備例16 2-溴-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
二個相同的反應同步進行。
在約20℃下，在1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(製備例15，8.0g，34.7mmol)於DCM(96mL)和EtOH(24mL)所形成的溶液中加入PyHBr3(13.3g，41.7mmol)。反應混合物保持在約25℃歷時約18小時，加水(100mL)以使反應驟停，接著合併及以EtOAc(2×300mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經鹽水沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得黃色固體。此固體經MTBE(100mL)碾製以得標題化合物(15.0g，70%)之黃色固體。濃縮碾製液後得到含有略不純的產物之額外樣品的黃色固體(5.0g，23%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.23(m，2H)，6.92(m，2H)，6.92(m，2H)，5.25(s，2H)，4.15(s，2H)，3.81(s，3H)。
LCMS m/z=333.0[MNa]+(81Br同位素)。
製備例17 1-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯
在約20℃下，在1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(1g，5mmol)和2-溴-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(製備例16，2.18g，7.06mmol)於DMF(20mL)之混合物中加入Cs2CO3(2.3g，7.06mmol)。約2天之後，混合物經濃縮至乾燥。殘餘物溶於DCM，及以飽和NH4Cl水溶液沖洗一次。DCM經濃縮，殘餘物經層析純化。產物於EtOAc(20mL)中在約20℃下攪拌約18小時。所得的固體經過濾和乾燥以得標題化合物(1.38g，60%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(s，1H)，7.82(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24(d，2H)，6.93(d，2H)，5.80(s，2H)，5.27(s，2H)，3.95(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)。
LCMS m/z=413.1[MH]+。
製備例18 4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯
和
4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
六個相同的反應同步進行。
在六個小瓶內分別加入1-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(製備例17，300mg，0.73mmol)、NH4OAc(336mg，4.37mmol)和EtOH(6mL)。混合物在微波輻射下在約150℃下加熱約2小時，接著冷卻至約20℃，攪拌約1小時，及過濾。合併的固體經乾燥以得二種標題化合物之混合物(1.61g)，直接用於下一步驟無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.65(br.s.，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(d，2H)，6.93(d，2H)，5.75(s，1H)，5.28(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74(s，3H)。此為甲酯，為主要成份。
LCMS m/z=380.1[MH]+，394.1[MH]+。
製備例19 4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
在4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯和4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的混合物(製備例18，524mg，約1.38mmol)於MeOH(10mL)所形成溶液中加入1M NaOH水溶液(4.83mL)。混合物保持在約20℃歷時約18小時，接著加入額外的1M NaOH水溶液(1.38mL)。混合物繼續保持在約20℃約24小時。蒸發MeOH，殘餘物經水(2mL)稀釋，在約40℃下攪拌直到所有固體溶解。溶液經12M HCl水溶液酸化，及在約0℃下攪拌約10分鐘。過濾出所得的沉澱物，沉澱物經水沖洗。固體在真空下乾燥以得標題化合物(487mg，96%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.18(m，1H)，8.10(s，1H)，7.25-7.32(m，4H)，6.95(m，2H)，5.28(s，2H)，3.78(s，3H)。
LCMS m/z=366.0[MH]+。
製備例20 6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡唑-4-醇
三個反應同步進行。
樣品1：
4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(製備例19，40mg，0.11mmol)在約350℃下加熱約10秒，直到灰白色固體熔化且轉變成深棕色液體。
樣品2：
4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(製備例19，120mg，0.33mmol)在約350℃下加熱約15秒，直到灰白色固體熔化且轉變成深棕色液體。
樣品3：
4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(製備例19，310mg，0.85mmol)在約350℃下加熱約15秒，直到灰白色固體均熔化且轉 變成深棕色液體。
全部三個批次經冷卻、合併及以甲苯濃縮二次以得標題化合物，直接用於下一步驟無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.43(s，1H)，8.37(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(d，1H)，7.28(d，2H)，6.99(d，1H)，6.94(d，2H)，5.28(s，2H)，3.76(s，3H)。
LCMS m/z=322.1[MH]+。
製備例21 4-氯-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪
6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-醇(製備例20，390mg，1.21mmol)、PyHCl(143mg，1.21mmol)和POCl3(10mL)在約120℃下加熱約18小時。濃縮混合物，殘餘物經NaH2PO4水溶液處理以維持在約pH 4。所得的溶液在約20℃下攪拌約10分鐘，及以DCM萃取三次。合併的DCM萃取液經乾燥和濃縮以得標題化合物之棕色固體(300mg，72%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.74(s，1H)，8.50(s，1H)，8.22(m，2H)，7.45(m，2H)，6.92-7.02(m，3H)，3.88(s，2H)，2.15(s，3H)。
LCMS m/z=340.0[MH]+。
製備例22 4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯
4,6-二氯吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例4，700mg，3.72mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1100mg，3.72mmol)、2M K3PO4水溶液(3mL，6mmol)於1,4-二噁烷(10.0mL)所形成的溶液經氬氣吹掃約5分鐘。於此溶液中加入二(三-三級丁基膦)鈀(0)(96.1mg，0.19mmol)，反應保持在約20℃歷時約18小時。濃縮溶劑以得琥珀色殘餘物，殘餘物置於DCM中，以層析純化，得標題化合物(710mg，60%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.82(m，1H)，8.44(m，3H)，8.14(s，1H)，1.60(s，9H)。
LCMS m/z=220.1[MH-BOC]+。
製備例23 4-(6-乙烯基吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯
4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(製備例22，700mg，2.19mmol)和三丁基(乙烯基)錫烷(694mg，2.19mmol)於1,4-二噁烷(30mL)所形成的溶液經氬氣吹掃約5分鐘，繼之加入XPhos Pd G2(344mg，0.44mmol)。混合物經加熱至約55℃歷時約18小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物(449mg，66%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(s，1H)，8.46(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.43(dd，1H)，5.52(dd，1H)，1.74(s，9H)。
LCMS m/z=312.3[MH]+。
製備例24 4-(6-甲醯基吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級 丁酯
4-(6-乙烯基吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(製備例23；446mg，1.43mmol)和2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)(767mg，7.16mmol)於1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)所形成的溶液冷卻至約0℃，加入NaIO4(1530mg，7.16mmol)和4% OsO4水溶液(0.54mL)。混合物升溫至約20℃歷時約3小時。過濾以除去固體，及以***沖洗。將合併的1,4-二噁烷和***濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物之灰白色固體(289mg，65%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.20(s，1H)，9.01(s，1H)，8.85(s，1H)，8.50(s，1H)，8.30(d，1H)，7.08-7.12(m，1H)，1.73(s，9H)。
LCMS m/z=314.2[MH]+。
製備例25 (E)-4-(6-((羥基亞胺基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯
將羥基胺HCl(112mg，1.58mmol)加至由4-(6-甲醯基吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(製備例24，450mg，1.44mmol)、和Na2CO3(196mg，1.58mmol)於MeOH(20mL)所形成的混合物中。混合物保持在約20℃歷時約1.5小時。混合物經濃縮，加入水(30mL)，攪拌混合物約5分鐘，接著固體經過濾及乾燥以得標題化合物之灰白色固體(325mg，69%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.46(br.s.，1H)，9.53(s，1H)，8.81(s，1H)，8.46(s，1H)，8.41(s，1H)，8.19(d，1H)，7.03(d，1H)，1.73(s，9H)。
LCMS m/z=329.2[MH]+。
製備例26 (3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)異噁唑-5-基)甲醇
次氯酸鈉溶液(約12%至15%，0.19mL約3.0mmol)在約0℃下逐滴添加至由(E)-4-(6-((羥基亞胺基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(製備例25，200mg，0.61mmol)和炔丙醇(171mg，3.05mmol)於DCM(5mL)所形成的溶液中。混合物升溫至約20℃歷時約18小時。過濾所得的固體以得標題化合物(115mg，67%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.14(s，1H)，8.56(s，2H)，8.31(d，1H)，7.50(d，1H)，7.09(s，1H)，4.57-4.75(m，2H)。
LCMS m/z=283.1[MH]+。
製備例27 3-(氰基亞甲基)環丁烷-1-甲腈
3-酮基環丁烷-1-甲腈*(CAS：20249-16-5， 14.5g，152mmol)於THF(250mL)所形成的溶液在約25℃下加至由(EtO)2P(O)CH2CN(31.1g，175mmol)、LiBr(19.9g，229mmol)和TEA(30.9g，305mmol)於THF(300mL)所形成的混合物中。約16小時之後，過濾混合物及濃縮濾液。殘餘物經層析純化，得標題化合物之淡黃色油狀物(16.01g，89%)。
*參見Synthetic Communications,2005，35，657-662。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：5.38(s，1H)，3.30-3.43(m，2H)，3.16-3.30(m，3H)。
LCMS m/z=119.1[MH]+。
實例1 (1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(順式異構物)
DBU(89.0mg，0.58mmol)加至由(3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)異噁唑-5-基)甲醇(製備例 26；55.0mg，0.19mmol)和3-(氰基亞甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例27；23.0mg，0.19mmol)於MeCN(4mL)所形成的溶液中。反應物經氮氣吹掃及在約20℃下攪拌約20小時。混合物在EtOAc(5mL)與1M NaH2PO4水溶液(5mL)之間分配。分離出EtOAc層，乾燥(Na2SO4)，和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(5mg，6%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.26(m，1H)，8.92(m，1H)，8.54(m，1H)，8.40(m，1H)，7.52(m，1H)，7.14(m，1H)，5.55(br s，1H)，4.70(s，2H)，3.60(m，3H)，3.42-3.45(m，2H)，2.78-2.83(m，2H)。
LCMS m/z=401.4[MH]+。
製備例28 3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
在約25℃下，在3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(CAS 1153949-11-1，7.00g，36.1mmol)於MeCN(100mL)所形成的溶液中加入4-吡唑硼酸頻哪醇 酯(7.71g，39.7mmol)和DBU(2.75g，18.0mmol)。約18小時之後，濃縮混合物，殘餘物經管柱層析純化，得標題化合物之白色固體(11g，78%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，4.40(m，2H)，4.21(m，2H)，3.52(s，2H)，1.44(s，9H)，1.32(s，12H)。
LC-MS m/z=333.0[MH-C4H8]+。
製備例29 3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
在約25℃下，在3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(製備例28，362mg，0.93mmol)和4,6-二氯吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例4；167mg，0.89mmol)於1,4-二噁烷(5mL)所形成的溶液中加入2M K3PO4水溶液(1.40mL)。混合物經氬氣吹掃約2分鐘，加入二 (三-三級丁基膦)鈀(0)(94.3mg，0.184mmol)。混合物在約20℃攪拌約2小時。混合物經DCM稀釋，分層，水層經DCM萃取二次。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之白色固體(295mg，75%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(s，1H)，8.41(s，1H)，8.31(s，1H)，8.10(d，1H)，7.02(d，1H)，4.54(d，2H)，4.31(d，3H)，3.33(s，2H)，1.49(s，9H)。
LCMS m/z=358.1[MH-C4H8]+。
製備例30 2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
第一部份
在約25℃下，在3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(製備例29，0.56g，1.35mmol)於DCM(13.5mL) 所形成的溶液中加入TFA(7mL)。約4小時之後，混合物經濃縮至乾燥以得2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈之黃色固體(578mg，約100%)，直接使用無須進一步純化。
第二部份
在約25℃下，在2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(第一部份，1.35mmol)和溴甲基環丙烷(365mg，2.71mmol)於DMF(13.5mL)所形成的溶液中加入TEA(548mg，5.41mmol)。混合物在約50℃下加熱約14小時。冷卻的溶液經水(20mL)稀釋及以EtOAc(3×20mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經鹽水(30mL)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(314mg，63%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H)，8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，1H)，7.02(d，1H)，3.78-3.84(m，2H)，3.59(d，2H)，3.42(s，2H)，2.45(d，2H)，0.77-0.87(m，1H)，0.48-0.55(m，2H)，0.14(q，2H)。
LCMS m/z=367.9[MH]+(35Cl同位素)。
製備例31 3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
乙炔三丁基錫烷(50g，158mmol)在約25℃下加至由重氮乙酸乙酯(19.9g，175mmol)於甲苯(500mL)所形成的溶液中。溶液在約100℃下加熱約16小時，接著濃縮以得粗質產物之黃色油狀物(110g)。此粗質產物與由乙炔三丁基錫烷(22g，70mmol)和重氮乙酸乙酯(8.76g，77mmol)進行的相同反應所得之粗質產物合併，合併的殘餘物經氧化鋁管柱層析純化，得標題化合物之黃色油狀物(42g，61%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.28(br.s.，1H)，6.84-6.99(m，1H)，4.41(q，2H)，1.47-1.67(m，6H)，1.41(t，3H)，1.28-1.39(m，6H)，1.04-1.24(m，6H)，0.90(t，9H)。
LCMS m/z 431.2[MH]+(120Sn同位素)。
製備例32 (3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(製備例31，6000mg，13.98mmol)於THF(200mL)中在約-10℃下加至由氫化鋁鋰(3108mg，83.9mmol)於THF(200mL)所形成的攪拌懸浮液中。約4小時之後，在約-10℃下在混合物中加入Na2SO4十水合物以使反應驟停直到停止冒泡。過濾混合物，濾塊經THF(500mL)和DCM(5×500mL)沖洗。合併的濾液經濃縮以得標題化合物之白色固體(4460mg，82%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.35(br.s.，1H)，6.28-6.43(m，1H)，4.75(s，2H)，1.49-1.60(m，6H)，1.29-1.39(m，6H)，1.08-1.15(m，6H)，0.87-0.93(m，9H)。
LCMS m/z=388.9[MH]+(120Sn同位素)。
實例2 2-(1-(環丙基甲基)-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例30，204mg，0.55mmol)和3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備例32，215mg，0.55mmol)於1,4-二噁烷(5.5mL)所形成的溶液中加入XPhos Pd G2(43.6mg，0.055mmol)。混合物在約110℃下加熱約4小時。混合物經蒸發至乾燥，殘餘物與由使用2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例30，110mg，0.27mmol)和3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備例32，105mg，0.27mmol)進行的相同反應所得之殘餘物合併。合併的殘餘物經HPLC純化，得標題化合物(112mg，31%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(s，1H)，8.64-8.69(m，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.06(d，1H)，6.94(d，1H)，6.67(s，1H)，4.80(s，2H)，3.80(d，2H)，3.62(d，2H)，3.41(s，2H)，2.44(d，2H)，0.76-0.86(m，1H)，0.46-0.53(m，2H)，0.10-0.16(m，2H)。
LCMS m/z 430.1[MH]+。
製備例33 2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在約0℃下，在3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(製備例29，485mg，1.17mmol)於DCM(20mL)所形成的溶液中加入TFA(6mL)。混合物在約25℃攪拌約4小時。溶液經濃縮。殘餘物經濃NH4OH(約0.5mL)調整至約pH 9，在水(10mL)與DCM(30mL)之間分配。水溶液經DCM(3×30mL)萃取。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮，得標題化合物之黃色固體(300mg，81%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.91(s，1H)，8.72(s，1H)，8.53(s，1H)，8.20(d，1H)，7.40(d，1H)，4.90(d，2H)，4.66(d，2H)，3.72(s，2H)。
LCMS m/z 313.9[MH]+(35Cl同位素)。
製備例34 2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-乙基氮雜環丁烷-3-基)乙腈
乙酸鈉(314mg，3.82mmol)和乙醛(842mg，19.1mmol)加至由2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例33，120mg，0.38mmol)於MeOH(6mL)所形成的溶液中，並攪拌混合物約4小時。接著加入NaBH(OAc)3(243mg，1.15mmol)，混合物在約25℃下繼續攪拌約16小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(115mg，88%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41(s，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，8.10(d，1H)，7.04(d，1H)，3.79(d，2H)，3.59(d，2H)，3.43(s，2H)，2.65(q，2H)，1.06(t，3H)。
LCMS m/z=342.1[MH]+(35Cl同位素)。
實例3 2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在2-(3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-乙基氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例34，100mg，0.29mmol)於1,4-二噁烷(5mL)所形成的溶液中加入3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備例32，136mg，0.35mmol)和XPhos Pd G2(23.0mg，0.029mmol)。混合物在約110℃下加熱約16小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化。產物進一步經HPLC純化，得標題化合物之黃色固體(59mg，46%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.21(s，0.5H)，12.93(s，0.5H)，9.23(s，0.5H)，9.07(s，1H)，8.6-8.89(m，1H)，8.69(s，0.5H)，8.47(s，0.5H)，8.26(s，1H)，7.47-7.53(m，1H)，6。-9-6.94(m，1H)，5.35(s，0.5H)，5.35(s，0.5H)，4.50-4.57(m，2H)，3.68-3.71(m，2H)，3.57-3.54(m，4H)，3.17-3.16(m，0.5H)，2.57-2.54(m，2H)，0.96-0.93(m，3H)。此光譜證實存在有可辨識的互變異構體。
LCMS m/z=404.3[MH]+。
製備例35 2-環丁亞基乙腈
(EtO)2P(O)CH2CN(4.48g，25.2mmol)、LiBr(1.96g，22.6mmol)和TEA(2.28g，22.6mmol)於乾燥THF(40mL)中的混合物在約25℃攪拌約2小時。在約25℃下，於其中加入由環丁酮(1.58g，22.6mmol)於THF(5mL)所形成的溶液。約16小時之後，濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(1.2g，57%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.11(quin)，2.93-3.05(m)，2.82-2.92(m)，2.04-2.17(m)。
製備例36 2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈
在2-環丁亞基乙腈(製備例35，200mg，2.15mmol)和4-吡唑硼酸頻哪醇酯(458mg，2.36mmol)於MeCN(15mL)的混合物中加入DBU(981mg，6.44 mmol)。反應在約25℃下攪拌約16小時，接著加熱至約50℃歷時約24小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(150mg，24%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：m 7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，3.09(s，2H)，2.68-2.80(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，1.33(s，12H)。
LCMS m/z=287.9[MH]+。
實例4 2-(1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈
在2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(製備例36，129mg，0.45mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例11，100mg，0.43mmol)於1,4-二噁烷(4.3mL)所形成的混合物中加入2M K3PO4水溶液(0.85mL)和PdCl2(dppf)(15.7mg，0.021mmol)。混合物經氮氣吹掃約1分鐘，及在約80℃下攪拌約16小時。此反應混 合物與由使用2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(製備例36，20mg，0.07mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例11，19mg，0.083mmol)、2M K3PO4水溶液(0.14mL)和PdCl2(dppf)(2.5mg，0.0035mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中進行的相同反應合併。合併的反應混合物經濃縮，殘餘物經層析純化。化合物進一步經HPLC純化，得標題化合物之白色固體(22mg，12%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(d，1H)，8.06(s，1H)，7.21(d，1H)，3.97(s，3H)，3.94-3.99(m，1H)，3.37(s，2H)，3.35-3.39(m，1H)，2.84-2.95(m，2H)，2.54(ddd，2H)，2.05-2.21(m，2H)。
LCMS m/z=358.9[MH]+。
製備例37 2-((1r,3s)-1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(反式異構物)
和
2-((1s,3r)-1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(順式異構物)
在約25℃下，DBU(4.25mL，28.4mmol)加至由2-(3-甲氧基環丁亞基)乙腈(製備例90，3.50g，28.4mmol)和4-溴吡唑(4.18g，28.4mmol)於MeCN(80mL)所形成的溶液中。約18小時之後，混合物倒入至NaH2PO4(17.04g，142mmol)水溶液中，及分層。水層經EtOAc萃取二次，合併的EtOAc萃取液經濃縮。利用層析法以DCM：THF(100：0至95：5)洗提以除去過量的4-溴吡唑。此物質進一步經層析純化，以***：庚烷洗提，以得2-((1r,3s)-1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈之白色固體(反式異構物，2.19g，28%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，3.99(tt，1H)，3.30(s，3H)，3.12(s，2H)，2.96-3.04(m，2H)，2.44-2.51(m，2 H)；LCMS m/z=270.0[MH]+(79Br同位素)；及，2-((1s,3r)-1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈之無色油狀物(順式異構物，5.00g，65%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，4.00(quin，1H)，3.29(s，3H)，2.99(s，2H)，2.85-2.96(m，2H)，2.56-2.67(m，2 H)；LCMS m/z=270.0[MH]+(79Br同位素)。
製備例38 2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈
2-((1r,3s)-1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例37，反式異構物，3399mg，12.58mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(3510mg，13.8mmol)和乙酸鉀(3700mg，37.7mmol)於1,4-二噁烷(33mL)中的混合物經氬氣吹掃約5分鐘，繼之在約25℃下加入XPhos Pd G2(1980mg，2.52mmol)。混合物在約65℃下加熱約4小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化以得固體。在此固體中加入EtOAc(10mL)和庚烷(40mL)，混合物在約25℃攪拌約30分鐘。固體經過濾及在真空下乾燥以得標題化合物之白色固體(1.95g，49%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.91(s，1H)，7.87(s，1H)，3.98(tt，1H)，3.28(s，3H)，3.17(s，2H)，2.98-3.07(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，1.31(s，12H)。
LCMS m/z=318.0[MH]+。
製備例39 2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1- 基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(製備例38，1950mg，6.15mmol)、4,6-二氯吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例4，1160mg，6.15mmol)和2M K3PO4水溶液(9.22mL)於1,4-二噁烷(25mL)所形成的溶液經氬氣吹掃約5分鐘，繼之在約25℃下加入二(三-三級丁基膦)鈀(0)(157mg，0.31mmol)。約2小時之後，混合物經EtOAc稀釋，分層，水層經DCM萃取二次。合併的EtOAc和DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮以得固體，此固體經溫的(約40℃)DCM和庚烷混合物再結晶，得標題化合物之灰白色固體(1.12g，53%)。濾液經濃縮及層析純化，得額外的標題化合物(1.01g，47%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：m 8.39(d，1H)，8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.09(d，1H)，7.03(dd，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.33(s，3H)，3.25(s，2H)，3.09-3.17(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)。
LCMS m/z=343.1[MH]+(35Cl同位素)。
製備例40 3,5-二溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
在3,5-二溴吡唑*(CAS：67460-86-0，18.0g，79.7mmol)和DHP(30mL)的溶液中加入CF3COOH(73mg，0.64mmol)。混合物在約95℃下加熱約12小時。於反應中加入NaOH(96mg，2.4mmol)以使反應驟停及接著濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(11.5g，46%)。
*參見：Justus Liebigs Annalen der Chemie 1959，625，55-65。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.35(s，1H)，5.42(d，1H)，4.05(m，1H)，3.65(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.11(m，1H)，1.90(m，1H)，1.62-1.77(m，3H)。
LCMS m/z=226.7[MH-THP]+(79Br，81Br同位素)。
製備例41 3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸
在約-78℃下，n-BuLi(2.5M，15.8mL，39.5mmol)逐滴添加至由3,5-二溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(製備例40，9.4g，30.0mmol)於THF(87mL)所形成的溶液中。混合物保持在約-78℃歷時約2小時。逐滴加入CO2的溶液(製法：在約-70℃下將CO2鼓泡至無水THF(100mL)中歷時20分鐘並在此溫度下攪拌約1.5小時)，且同時維持內部反應溫度低於約-65℃。混合物接著在約-70℃下攪拌約1小時。混合物在約0℃下經1M HCl水溶液調整至約pH 4，及以EtOAc(3×100mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經鹽水(2×50mL)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(5.0g，60%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.99(s，1H)，6.17(dd，1H)，3.90(d，1H)，3.49-3.66(m，2H)，2.12-2.28(m，1H)，1.91-2.04(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.45-1.57(m，2H)。
製備例42 (3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
二苯基磷醯基疊氮化物(10g，36.4mmol)加至由3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(製備例41，5g，18.17mmol)和DIPEA(6.4mL，37.0mmol)於三級丁醇(60.6mL)所形成的溶液中。混合物在約45℃下加熱約30分鐘，接著回流加熱約5小時。混合物經EtOAc(300mL)稀釋，及以飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)和鹽水(2×100mL)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之淡黃色油狀物(3.36g，53%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.64(br.s.，1H)，6.26(s，1H)，5.44(dd，1H)，3.84(d，1H)，3.55-3.70(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.75(dd，1H)，1.54-1.64(m，1H)，1.48-1.53(m，2H)，1.46(s，9H)。
LCMS m/z=367.9[MNa]+(79Br同位素)。
製備例43 3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(diBoc)-胺基-1H-吡唑
在約20℃下，DMAP(27mg，0.22mmol)加至由(3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(製備例42，390mg，1.13mmol)、二碳酸二(三級丁基)酯(492mg，2.25mmol)和TEA(0.47mL，3.38mmol)於DCM(4mL)所形成的溶液中。約18小時之後，濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物(450mg，89%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.42(s，1H)，5.15(m，1H)，4.02(m，1H)，3.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)，1.88(m，1H)，1.58-1.76(m，3H)，1.48(s，18H)。
LCMS m/z=467.9[MNa]+(79Br同位素)。
製備例44 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(DiBoc)-胺基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
KOAc(110mg，1.06mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(164mg，0.64mmol)、3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(diBoc)-胺基-1H-吡唑(製備例43，191mg，0.43mmol)和XPhos Pd G2(55mg，0.07mmol)於1,4-二噁烷(3.5mL)中的混合物經加熱至約65℃歷時約3.5小時。混合物冷卻至約25℃，加入2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-環丁基)乙腈(製備例39，68mg，0.20mmol)，混合物經氮氣吹掃，接著加入2M K3PO4水溶液(0.53mL，1.06mmol)和XPhos Pd G2(55mg，0.07mmol)。混合物在約80℃下加熱約3小時。於反應中加入鹽水以使反應驟停，及以EtOAc萃取。EtOAc萃取液經濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(91mg，32%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.08(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.09(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(s，1H)，5.26(dd，1H)，4.02-4.11(m，2H)，3.64(t，1H)，3.34(s，3H)，3.25(s，2H)，3.12-3.20(m， 2H)，2.55-2.62(m，2H)，2.17-2.25(m，1H)，1.93(dd，1H)，1.58-1.82(m，4H)，1.45(s，18H)。
LCMS m/z=674.5[MH]+。
製備例45 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
在約20℃下，TFA(2mL)加至2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(diBoc)-胺基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)-乙腈(製備例44，91mg，0.13mmol)於無水DCM(1mL)所形成的溶液中。約1小時之後，濃縮混合物。加入DCM，繼之加入飽和NaHCO3水溶液直到溶液pH變成鹼性。分層，水層經DCM萃取二次。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)，濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物(50mg，95%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.40 (s，1H)，8.25(s，1H)，8.06(s，1H)，6.96(br.s.，1H)，6.01(br.s.，1H)，4.33(br.s.，1H)，4.05(m，1H)，3.31(s，3H)，3.25(s，2H)，3.11(dd，2H)，2.55(dd，2H)。
LCMS m/z=390.3[MH]+。
實例5 N-(3-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-環丁基)乙腈(製備例45，39mg，0.1mmol)置於反應管中，接著反應管經抽真空和回填氮氣共三次。於反應管中加入無水DCM(1mL)。反應管冷卻至約0℃，接著加入N-甲基嗎啉(11mg，0.11mmol)和乙醯氯(8.6mg，0.11mmol)。混合物升溫至約25℃歷時約18小時。濃縮混合物，殘餘物溶於MeOH(2mL)。在約0℃下加入K2CO3(30mg，0.22 mmol)。約3小時之後，混合物經Celite®過濾。濃縮濾液，殘餘物經層析純化，得標題化合物(30mg，63%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.80(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，8.09(d，1H)，7.23(d，1H)，6.88(s，1H)，4.02-4.12(m，1H)，3.81(s，3H)，3.34(s，2H)，3.15-3.24(m，2H)，2.48-2.59(m，2H)，2.21(s，3H)。
LCMS m/z=432.2[MH]+。
製備例46 5-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例39，200mg，0.58mmol)和3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(製備例31，300mg，0.70mmol)於1,4-二噁烷(5.8mL)所形成的溶液經氮氣吹掃，及在約25℃下加入XPhos Pd G2(45.9mg，0.058mmol)。反應在約80℃下加熱約16小 時。冷卻的混合物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(220mg，84%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：14.09(s，1H)，9.39(s，1H)，9.10(s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，1H)，4.33(q，2H)，4.01(dd，1H)，3.44(s，3H)，3.22(s，2H)，3.14-3.20(m，2H)，2.43-2.48(m，2H)，1.34(t，3H)。
LCMS m/z=447.2[MH]+。
實例6 5-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
5-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備例46，100mg，0.22mmol)於30% MeNH2的EtOH溶液(35mL)所形成的溶液在約20℃下密封於微波反應管中。約16小時之後，濃縮混合物，殘餘物經HPLC純化，得標題化合物之白色固體(62mg，58%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(s，1H)，8.91(s，1H)，8.57(s，1H)，8.18(s，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.26(s，1H)，4.61(s，1H)，4.04-4.15(m，1H)，3.37(s，3H)，3.33(s，2H)，3.18-3.26(m，2H)，2.95(s，3H)，2.56(dd，2H)。
LCMS m/z=432.1[M+H]+。
製備例47 3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
在小瓶內加入4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例11，150mg)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(製備例28，374mg，0.96mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.96mL)和1,4-二噁烷(4mL)。混合物經氬氣吹掃約5分鐘，繼之加入PdCl2(dppf)(93.7mg，0.13mmol)。混合物在微波輻射下在約120℃下 加熱約1小時。混合物經EtOAc稀釋，以水沖洗，乾燥(Na2SO4)，和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(233mg，79%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.03(s，1H)，8.95(s，1H)，8.53(s，1H)，8.37(s，1H)，8.20(d，1H)，8.16(s，1H)，7.46(s，1H)，4.54(d，2H)，4.25(d，3H)，3.91(s，3H)，3.67(s，2H)，1.42(s，9H)。
LCMS m/z=460.2[MH]+。
製備例48 2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在約25℃下，將TFA(1mL)加至由3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(製備例47，233mg，0.51mmol)於DCM(5mL)所形成的溶液中。約90分鐘之後，濃縮混合物。殘餘物經甲苯濃縮二次，接著在真空下乾燥。殘餘物溶於MeOH，通過經聚合 物支撐的碳酸酯樹脂床。將洗提出的溶液濃縮以得標題化合物(200mg，約100%)，直接使用無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.12(s，1H)，9.06(s，1H)，8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(d，1H)，8.17(s，1H)，7.50(d，1H)，4.68-4.77(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，3.93(s，2H)，3.91(s，3H)。
LCMS m/z=360.5[MH]+。
實例7 2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1,3-二基)二乙腈
DIPEA(132μL，0.76mmol)加至由2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例48，91mg，0.25mmol)於DMF(2mL)所形成的溶液中。在約25℃下加入溴乙腈(36mg，0.30mmol)。約18小時之後，於反應中加入濃NH4OH以使反應驟停，及在約25℃下攪拌約10分鐘。濃縮混合物，殘餘物經DCM稀釋。此DCM經飽和 NH4Cl水溶液沖洗二次，接著以飽和Na2CO3水溶液沖洗二次。DCM經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之灰白色固體(68mg，68%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.77(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.08-8.10(m，2H)，7.25(d，1H)，4.01(d，2H)，3.98(s，3H)，3.86(d，2H)，3.78(s，2H)，3.54(s，2H)。
LCMS m/z=399.3[MH]+。
實例8 2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在約0℃下，在2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例48，120mg，0.27mmol)和TEA(331mg，3.27mmol)於DCM(20mL)所形成的溶液中加入甲烷磺醯氯(313mg，2.73mmol)。混合物接著在約10℃下攪拌約1小時，接著濃縮。殘餘物經HPLC純化，得標題化 合物之白色固體(39mg，33%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.05(s，1H)，8.99(s，1H)，8.57(s，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，1H)，8.17(s，1H)，7.47(d，1H)，4.65(d，2H)，4.30(d，2H)，3.91(s，3H)，3.70(s，2H)，3.14(s，3H)。
LCMS m/z=437.9[MH]+。
實例9 2-(1-(環丙基磺醯基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在約0℃下，在2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例48，100mg，0.25mmol)於DCM(10mL)所形成的混合物中加入TEA(153mg，1.52mmol)和環丙烷磺醯氯(107mg，0.76mmol)。混合物在約20℃攪拌約16小時，接著濃縮。殘餘物經HPLC純化，得標題化合物之白色固體(60mg，46%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.05(s，1H)，9.00 (s，1H)，8.57(s，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，1H)，8.16(s，1H)，7.46(d，1H)，4.69(d，2H)，4.32(d，2H)，3.91(s，3H)，3.70(s，2H)，2.85(m，1H)，0.96-1.09(m，4H)。
LCMS m/z=464.0[MH]+。
實例10 2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例48，90mg，0.23mmol)於DCM(5mL)所形成的溶液中加入TEA(69mg，0.68mmol)和丙酸酐(59mg，0.45mmol)。反應在約20℃下攪拌約30分鐘，接著濃縮，殘餘物經HPLC純化，得標題化合物之白色固體(28mg，30%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.55(s，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，1H)， 8.16(s，1H)，7.46(d，1H)，4.80(d，1H)，4.52(dd，2H)，4.23(d，1H)，3.91(s，3H)，3.70(s，2H)，2.16(q，2H)，0.99(t，3H)。
LCMS m/z 416.0[MH]+。
製備例49 2-(3-(苄氧基)環丁亞基)乙腈
LiBr(0.270g，3.12mmol)置於真空下，接著回填氮氣，及加入THF(28mL)，繼之加入(EtO)2POCH2CN(0.53mL，3.12mmol)和TEA(0.79mL，5.67mmol)。所得的溶液在約20℃攪拌約45分鐘，接著加入3-(苄氧基)環丁酮(500mg，2.84mmol)於乾燥的THF(3mL)所形成的溶液。約5小時之後，混合物倒入至EtOAc(100mL)中，此EtOAc經飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)沖洗三次及以鹽水(25mL)沖洗。EtOAc萃取液經乾燥(MgSO4)和濃縮。殘餘物經層析以得標題化合物(480mg，85%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29-7.43(m，5H)，5.24(quin，1H)，4.45-4.53(m，2H)，4.19(quin，1H)，3.18-3.29(m，1H)，3.03-3.13(m，1H)，2.86-3.00(m，2H)。
製備例50 2-(3-羥基環丁基)乙腈
將氫氧化鈀/碳(20% Pd，濕式，430mg)加至由2-(3-(苄氧基)環丁亞基)乙腈(製備例49，430mg，2.16mmol)於THF(6.5mL)所形成的溶液中。混合物於鋼製反應器中以氫氣(100psi)加壓且在約20℃下攪拌約1小時。加入額外的氫氧化鈀/碳(20% Pd，濕式，430mg)，混合物再次以氫氣(100psi)加壓且繼續攪拌約1.5小時。混合物經EtOAc稀釋，以Celite®過濾，濃縮濾液，得標題化合物之無色油狀物(240mg，100%)，為順式和反式異構物的混合物。
異構物1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.52(quin，1H)，2.63-2.74(m，2H)，2.19-2.28(m，4H)，2.07-2.17(m，1H)，1.83(br.s，1H)。
異構物2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.14-4.25(m，1H)，2.55-2.64(m，2H)，2.48(dd，4H)，1.83(br.s，1H)，1.67-1.79(m，1H)。
製備例51 2-(3-酮基環丁基)乙腈
在2-(3-羥基環丁基)乙腈(製備例50，50mg，0.45mmol)於乾燥的THF(1.8mL)所形成的溶液中加入Dess-Martin過碘烷(periodinane)(CAS：87413-09-0，216mg，0.49mmol)。在環境氣氛下密封小瓶並在約50℃下攪拌約2小時。混合物經Et2O(10mL)稀釋，繼之以飽和NaHCO3水溶液(4mL)稀釋。加入硫代硫酸鈉五水合物(954mg，3.82mmol)，混合物經劇烈攪拌約10分鐘直到所有固體已溶解。分層，水層再次經Et2O萃取。合併的Et2O萃取液經乾燥(MgSO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(27mg，55%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23-3.37(m，2H)，2.89-3.01(m，2H)，2.75-2.89(m，1H)，2.69(d，2H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：203.6，117.6，52.3，23.1，20.6。
製備例52 2-(3-(氰基甲基)環丁亞基)乙腈
利用製備例35的方法使用2-(3-酮基環丁基) 乙腈(製備例51，70mg，0.64mmol)、(EtO)2POCH2CN(213mg，1.15mmol)、LiBr(100mg，1.15mmol)和TEA(0.27mL，1.92mmol)製備標題化合物(75mg，89%)。標題化合物直接用於下一個反應(實例11和12)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.25(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，2.80(m，3H)，2.60(m，2H)。
GCMS m/z=132[M]+。
製備例53 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪
在約10℃下，將Pd(dppf)Cl2(5.01g，6.85mmol)加至由4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例11，8g，34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(12.1g，41.1mmol)和2M K2CO3水溶液(34.2mL)於1,4-二噁烷(30mL)和甲苯(30mL)所形成的混合物中，同時將氮氣流鼓泡通入溶液中。混合物在約100℃攪拌約16小時，接著保持在約10℃歷時約48小時。過濾混合物，及 濃縮濾液。殘餘物經層析純化，得標題化合物之灰色油狀物(6.3g，69%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.97(s，1H)，8.72(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.15(d，1H)，8.12(s，1H)，7.36(d，1H)，3.91(s，3H)。
LCMS m/z=265.8[MH]+。
實例11 2,2'-((1s,3s)-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1,3-二基)二乙腈(順式異構物)
和
實例12 2,2'-((1r,3r)-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1,3-二基)二乙腈(反式異構物)
DBU(34mg，0.22mmol)加至由2-(3-(氰基甲基)環丁亞基)乙腈(製備例52，32mg，0.24mmol)和6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例53，53mg，0.20mmol)於MeCN(4.8mL)所形成的淤漿中。混合物在約50℃下加熱約16小時，接著濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物的混合物，為順式/反式異構物之1：1混合物(80mg，83%)。異構物經HPLC分層，得2,2'-((1s,3s)-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1,3-二基)二乙腈之固體(順式異構物，27mg，36%)：1H NMR(500MHz，9：1 CDCl3-CD3OD)δ：8.45(s，1H)，8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.99(d，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，6.93(s，1H)，3.95(s，3H)，3.72(s，2H)，3.18(s，2H)，2.81-2.91(m，2H)，2.72-2.81(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.64-2.72(m，2H)，2.61(d，2H)；LCMS m/z=399.1[MH]+；及，2,2'-((1r,3r)-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1,3-二基)二乙 腈之固體(反式異構物，14mg，18%)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(m，2H)，6.95(d，1H)，4.00(s，3H)，3.75(br.s.，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.11(s，2H)，2.88(tt，1H)，2.64(d，2H)，2.48-2.59(m，2H)；LCMS m/z=399.1[MH]+。
製備例54 2-(3-(苄氧基)環丁亞基)乙腈
在(EtO)2P(O)CH2CN(24.1g，136mmol)於乾燥的THF(500mL)所形成的溶液中加入LiBr(11.8g，136mmol)和TEA(18.4g，182mmol)，所得的混合物在約20℃攪拌約1小時。於此混合物中加入3-(苄氧基)環丁烷-1-酮(16.00g，90.8mmol)。混合物在約20℃攪拌約20小時。過濾混合物，及濃縮濾液。殘餘物經層析純化，得標題化合物之淡黃色液體(18g，99%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29-7.40(m，5H)，5.24(dt，1H)，4.45-4.53(m，2H)，4.19(quin，1H)，3.19-3.29(m，1H)，3.03-3.13(m，1H)，2.86-3.00(m，2H)。
LCMS m/z=200.1[MH]+。
製備例55 2-(3-(苄氧基)-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(順式和反式異構物的混合物)
DBU(1.448g，9.4mmol)加至由6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例53，313mg，1.18mmol)和2-(3-(苄氧基)環丁亞基)乙腈(製備例54，470mg，2.36mmol)於MeCN(6.38mL)所形成的溶液中。混合物在約20℃攪拌約18小時，接著將混合物倒入至NaH2PO4水溶液中以維持pH在約5。混合物經DCM萃取三次。合併的DCM萃取液經濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物(474mg，86%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.67-8.72(m，2H)，8.63(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.04-8.10(m，2H)，7.25-7.42(m，5H)，4.53(s，2H)，4.24-4.34 (m，1H)，3.97(s，3H)，3.29(s，2H)，2.92-3.02(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)。
LCMS m/z=465.3[MH]+。
實例13 2-((1s,3r)-3-羥基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(順式異構物)
和
實例14(PF-06877900) 2-((1r,3s)-3-羥基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(反式異構物)
在使用前，碘化鈉經加熱槍以全熱乾燥5分鐘及接著在氮氣下冷卻至約25℃。將乾燥後的NaI(1.21 g，8.1mmol)在約20℃下於攪拌情況下加至(2-(3-(苄氧基)-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(製備例55，377mg，0.81mmol)於MeCN(12mL)所形成之溶液中，繼之加入TMSC1(1.05mL，8.1mmol)。混合物在約50℃攪拌約18小時。加入額外一份的NaI和TMSC1，混合物繼續維持在約50℃歷時約8小時。冷卻的混合物倒入至含有硫代硫酸鈉五水合物(10.1g，40.6mmol)之冰冷的飽和NaHCO3水溶液中，及以EtOAc萃取三次。合併的EtOAc萃取液經濃縮以得二個標題化合物的混合物。此混合物經層析純化，得2-((1s,3r)-3-羥基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(反式異構物，80mg，26%)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.72(s，1H)，8.71(s，1H)，8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，8.05-8.10(m，2H)，7.24(d，1H)，4.34-4.44(m，1H)，3.98(s，3H)，3.35(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.49(dd，2H)；LCMS m/z=375.4[MH]+；及，2-((1r,3s)-3-羥基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(順式異構物，180mg，59%)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.67(s，1H)，8.62(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，1H)，8.05(s，1H)，8.04-8.06(m，1H)，7.21(d，1H)，4.41 (quin，1H)，3.97(s，3H)，3.28(s，2H)，2.95-3.04(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)；LCMS m/z=375.4[MH]+。
實例15 2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(反式異構物)
和
實例16 2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(順式異構物)
2-((1s,3r)-3-羥基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈和2-((1r,3s)-3-羥基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並 [1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈的混合物(實例13和14，順式和反式異構物的混合物，48mg，0.13mmol)於THF(0.2mL)所形成之溶液依序經溴化丁基銨(TBAB，126mg，0.38mmol)、1M NaOH水溶液(1.02mL)和硫酸二甲酯(6μL)處理。密封反應瓶並在約20℃下劇烈攪拌約1小時。加入額外的硫酸二甲酯(14μL)和TBAB(10mg)，反應保持在約20℃歷時約2小時。混合物經EtOAc萃取三次，合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得順式和反式異構物的混合物。進一步以HPLC純化，得2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈之固體(反式異構物，10mg，20%)：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：8.61(d，1H)，8.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，1H)，7.99(s，1H)，7.13(d，1H)，3.99-4.08(m，1H)，3.93(s，3H)，3.27(s，5H)，3.13-3.21(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)；LCMS m/z=389.1[MH]+；及，2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈之固體(順式異構物，17mg，33%)：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：8.60(d，1H)，8.49(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(d，1H)， 7.98(s，1H)，7.12(dd，1H)，4.03(quin，1H)，3.92(s，3H)，3.26(s，3H)，3.19(s，2H)，2.89-2.97(m，2H)，2.65-2.74(m，2H)；LCMS m/z=389.1[MH]+。
製備例56 (R)-2-甲基-3-酮基氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯
第一部份
在約70℃下，N,4-二甲基-N-亞硝基苯磺醯胺(Diazald®，21.25g，99.19mmol)於Et2O(150mL)所形成的溶液逐滴添加至KOH(6g，106.9mmol)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(30mL)和水(10mL)的溶液中。混合物在約70℃下加熱，利用蒸餾使用乾冰/丙酮冷凝器收集重氮甲烷的***溶液之黃色液體(100mL，估計含有66mmol重氮甲烷)並立即應用於第二部份。
第二部份
在約-15℃下，氯甲酸乙酯(2.430g，22.4mmol)逐滴加至由Cbz-D-丙胺酸(5.00g，22.4mmol)和TEA(2.27mg，22.4mmol)於THF(50mL)所形成的溶液 中。反應混合物升溫至約0℃，逐滴加入得自第一部份的重氮甲烷溶液(100mL，約66mmol)，在約20℃下攪拌約16小時。在反應混合物中加入水(10mL)以使反應驟停及以EtOAc(2×30mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得重氮基-酮中間物(4.5g，81%)之白色固體。此物質用於第三部份。
第三部份
在約0℃下，在得自第二部份的重氮基-酮中間物(4.50g，18.2mmol)於DCM(450mL)所形成的溶液中加入TEA(18mg，0.18mmol)和Rh2(OAc)4(40mg，0.091mmol)。混合物在約25℃下攪拌約16小時。在混合物中加入水(50mL)以使反應驟停，分離出DCM層和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之白色固體(1.20g，30%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.38(m，5H)，5.18(m，2H)，5.03(m，1H)，4.65-4.81(m，2H)，1.49(d，3H)。
GCMS m/z=219[M]+。
製備例57 (R)-3-(氰基亞甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯
在約25℃下，在LiBr(166mg，1.92mmol)和TEA(277mg，2.74mmol)於THF(10mL)所形成的混合物中加入(EtO)2P(O)CH2CN(339mg，1.92mmol)。約2.5小時之後，在約25℃下，加入(R)-2-甲基-3-酮基氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(製備例56，300mg，1.37mmol)於THF(2mL)所形成的溶液，攪拌混合物約16小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化以得標題化合物，為E/Z烯烴異構物混合物之無色油狀物(290mg，87%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.40(m，5H)，5.36(m，1H)，5.10-5.17(m，2H)，4.97(m，1H)，4.63-4.77(m，2H)，1.50-1.67(m，3H)。
製備例58 (2R)-3-(氰基甲基)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯
在約15℃下，在6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例53，268mg，1.01mmol)於MeCN(15mL)所形成的溶液中加入(R)-3-(氰基亞甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(製備例57，294mg，1.21mmol)和DBU(77mg，0.51mmol)。混合物在約25℃攪拌約7小時，接著經EtOAc(50mL)稀釋及以1M檸檬酸水溶液(15mL)沖洗，繼之以鹽水(15mL)沖洗。EtOAc萃取液經濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色膠狀物(500mg，97%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，8.32(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(s，1H)，7.95(s，1H)，7.33-7.40(m，5H)，6.93(d，2H)，5.15(s，2H)，4.87(m，1H)，4.61(d，1H)，4.26(d，1H)，4.01(s，3H)，3.27(s，2H)，1.69(d，3H)。
LCMS m/z=530.1[M+Na]+。
製備例59 2-((2R)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在約0℃下，在NaI(2.36g，15.8mmol)於MeCN(16mL)所形成的混合物中加入TMSC1(2mL，15.8mmol)。混合物在約15℃攪拌約4小時。在約0℃下，加入(2R)-3-(氰基甲基)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(製備例58，400mg，0.79mmol)於MeCN(4mL)所形成的溶液。在約15℃下繼續攪拌約3小時。混合物冷卻至約10℃，於混合物中加入TEA(2mL)以使反應驟停。濃縮混合物。殘餘物溶於EtOAc(20mL)和MeOH(2mL)，過濾移除所含有的固體。濃縮濾液，殘餘物經TLC純化，得標題化合物之黃色固體(200mg，68%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.06(s，1H)，9.03(s，1H)，8.59(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(d，1H)，8.16(s，1H)，7.47(s，1H)，5.09(m，1H)，4.74(d，1H)，4.24(d，1H)，3.91(s，3H)，2.99(s，2H)，1.65(d，3H)。
LCMS m/z=374.0[MH]+。
實例17 2-((2R,3S)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
在2-((2R)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(製備例59，200mg，0.43mmol)於DMF(5mL)所形成的溶液中加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(298mg，1.29mmol)和DIPEA(332mg，2.57mmol)。混合物在約10℃攪拌約36小時，接著經EtOAc(30mL)稀釋及以鹽水(15mL)沖洗。EtOAc萃取液經濃縮，殘餘物經HPLC純化以得標題化合物之非鏡像異構物混合物(80mg，41%)，為白色固體。進一步HPLC純化得標題化合物之白色固體(41.8mg，21%，94.7% ee)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(d，1H)，7.98(s，1H)，7.09-7.13(m，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.91(s，3H)，3.84-3.89(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)，3.38(s，2H)，3.28-3.43(m，1H)，3.15(dq，1H)，1.36(d，3H)。
LCMS m/z=456.2[MH]+。
實例18 2-((1r,3r)-1-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1H-吡唑-5-基)環丁基)乙腈
在LiBr(70mg，0.81mmol)和TEA(205μL，1.47mmol)於THF(10mL)所形成的溶液中加入(EtO)2P(O)CH2CN(143mg，0.81mmol)。混合物在約20℃攪拌約30分鐘。加入3-(1H-吡唑-5-基)環丁烷-1-酮(製備例99，100mg，0.74mmol)，混合物保持在約20℃歷時約18小時。取出約30%的反應溶液，加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例53，58mg，0.22mmol)和DBU(110μL，0.73mmol)於MeCN(5mL)所形成的溶液。維持在約20℃下攪拌約20小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物(6mg，6%)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.85(s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，2H)，7.60(br.s.，1H)，7.28(d，1H)，6.32(d，1H)，3.95-4.04(m，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，2.77-2.89(m，2H)。
LCMS m/z=425.4[MH]+。
實例19 (1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
在約25℃下，在(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例91，539mg，1.72mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例11，350mg，1.5mmol)於1,4-二噁烷(7.5mL)所形成的溶液中加入2M K3PO4水溶液(2.25mL)。混合物置於氮氣下，接著加入XPhos Pd G2(11.8mg，0.0150mmol)。混合物在約40℃下加熱約6小時，接著加熱至約80℃以溶解沉澱的產物。在保持溫度約80℃的情況下移除水層，接著將1,4-二噁烷層加至EtOH(70mL，事先預加熱至約50℃)。混合物在約50℃下攪拌約10分鐘，接著移除熱源。在約25℃下繼續攪拌約18小時。固體經過濾及以EtOH(2×25 mL)沖洗和在真空下乾燥，得標題化合物之白色固體(483mg，84%)。
mp 217-220℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.02(s，1H)，8.87(s，1H)，8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，7.45(s，1H)，3.92(s，3H)，3.65-3.59(m，1H)，3.57(s，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.88(m，2H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：145.21，142.50，140.09，137.15，133.80，131.39，129.54，129.24，121.94，121.03，120.33，117.69，114.55，99.94，59.62，39.28，36.90，27.42，14.64。
LCMS m/z=384.2[MH]+。
實例20 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
在(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例91，3.38g，10.8mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例11，2.20g，9.4mmol)於1,4-二噁烷(47.1mL)所形成的溶液中加入2M K3PO4水溶液(14.1mL)。在約25℃下將氮氣鼓泡通入混合物歷時約5分鐘，接著加入XPhos Pd G2(37.0mg，0.047mmol)。混合物在約40℃下加熱約18小時，接著加熱至約80℃以溶解沉澱的產物。在保持溫度約80℃的情況下移除水層，接著將1,4-二噁烷層加至EtOH(471mL，事先預加熱至約50℃)。混合物在約50℃下攪拌約10分鐘，接著移除熱源。在約25℃下繼續攪拌約6小時。固體經過濾及以EtOH(2×25mL)、水(2×50mL)、和EtOH(2×25mL)沖洗。沉澱物在真空下乾燥以得標題化合物之白色固體(3.61g，74%)。
標題化合物(500mg，1.30mmol)於1,4-二噁烷(6.5mL)中在約80℃下加熱直到所有的物質溶解。加入1,2-雙(二苯膦基)乙烷(7.8mg，0.019mmol)及繼續在約80℃加熱約4小時，接著將1,4-二噁烷層加至EtOH(58.7mL，事先預加熱至約50℃)。使用額外之6.5mL預熱的EtOH沖洗反應容器。將混合物移出熱源。繼續在約25℃攪拌約18小時。固體經過濾及以EtOH(2×5mL)、水(5mL)、和接著EtOH(3×5mL)沖洗。沉澱物在真空下乾燥以得標題化合物之白色固體(450mg，90%)。
熔點213-215℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.02(s，1H)8.92(s，1H)8.52(s，1H)8.37(s，1H)8.19(s，1H)8.16(s，1H)7.45(s，1H)3.91(s，3H)3.55-3.65(m，1H)3.52(s，2H)3.22-3.38(m，2H)2.85-3.00(m，2H)。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：145.17，142.46，140.20，137.13，133.78，131.38，129.82，129.51，122.28，121.13，120.33，117.30，114.54，99.91，61.51，39.26，36.26，29.65，16.05。
LCMS m/z=384.1[MH]+。
製備例60 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(反式異構物)
和
(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(順式異構物)
在約20℃下，在3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(600mg，2.88mmol)和3-(氰基亞甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例27，341mg，2.88mmol)於MeCN(28.8mL)所形成的溶液中加入DBU(439mg，2.88mmol)。在約20℃下約18小時之後，將混合物倒入至EtOAc和10% K2HPO4水溶液中。分離出EtOAc層，水層再經EtOAc萃取二次。合併的EtOAc萃取液經鹽水沖洗、乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經管柱層析純化，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(反式異構物，325mg，35%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.79(s，1H)，3.17-3.28(m，3H)，3.16(s，2H)，2.81-2.89(m，2H)，2.39(s，3H)，1.32(s，12H)；LCMS m/z=327.2[MH]+；及，(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(順式異構物，171mg，18%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.75(s，1H)，3.18- 3.28(m，1H)，3.08-3.18(m，2H)，3.05(s，2H)，2.93-3.02(m，2H)，2.39(s，3H)，1.32(s，12H)；LCMS m/z=327.2[MH]+。
實例21 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
在(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例60，反式異構物，209mg，0.64mmol)於1,4-二噁烷(4.3mL)所形成的溶液中加入4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例11，150mg，0.64mmol)和2M K3PO4水溶液(0.96mL)。混合物經氮氣吹掃約5分鐘，接著加入XPhos Pd G2(101mg，0.13mmol)。混合物在約40℃下加熱約2小時，接著濃縮。殘餘物溶於EtOAc，及EtOAc經水沖洗。水層經EtOAc萃取二次，接著以DCM萃取。合併的EtOAc和DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)，濃縮，殘餘物經層析純化，得固體， 此固體經MeCN再結晶，得標題化合物(120mg，47%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.00(s，1H)，8.74(s，1H)，8.26(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08(s，1H)，7.32(s，1H)，3.91(s，3H)，3.55(quin，1H)，3.48(s，2H)，3.22-3.30(m，2H)，2.84-2.93(m，2H)，2.63(s，3H)。
LCMS m/z=398.3[MH]+。
製備例61 4-溴-1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑
在4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醇(720mg，3.77mmol)於THF(30mL)所形成的溶液中加入DHP(951mg，11.3mmol)和PTSA(14mg，0.075mmol)。溶液在約50℃攪拌約16小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(1.0g，84%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37(s，1H)，4.81(t，1H)，4.74(d，1H)，4.46(d，1H)，3.96-4.03(m，1H)，3.88(s，3H)，3.56-3.63(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)，1.59-1.78(m，3H)，1.48-1.57(m，2H)。
LCMS m/z=190.7[MH-THP]+。
製備例62 (1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
第一部份
在4-溴-1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑(製備例61，200mg，0.73mmol)於1,4-二噁烷(10mL)所形成的溶液中加入KOAc(313mg，3.19mmol)和雙聯頻哪醇硼酸酯(405mg，1.59mmol)。混合物經氮氣吹掃約5分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl2(78mg，0.11mmol)。混合物在約90℃下加熱約18小時。混合物經濃縮以得1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑之不純樣品的黑色油狀物(234mg)，直接應用於以下的第二部份無須進一步純化。
第二部份
(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例75，85mg，0.25mmol)、1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(第一部份，81mg，0.25mmol)、和2M K3PO4水溶液(1.0mL)於1,4-二噁烷(3.0mL)中的混合物經氬氣吹掃約2分鐘，接著加入XPhos Pd G2(39mg，0.050mmol)。反應混合物在約45℃下加熱約45分鐘。1,4-二噁烷層與水層分離，水層進一步經EtOAc(5mL)萃取。合併的1,4-二噁烷和EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(50mg，40%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.92(s，1H)，8.45(s，1H)，8.33(s，1H)，8.07-8.10(m，1H)，8.00(s，1H)，6.96(d，1H)，5.02(d，1H)，4.87-4.91(m，1H)，4.70(m，1H)，4.59(d，1H)，4.51(d，1H)，3.99(s，3H)，3.51-3.62(m，2H)，3.34-3.44(m，1H)，3.29(s，2H)，2.99(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.68-1.80(m，3H)。
LCMS m/z=498.3[MH]+。
實例22 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1- 甲腈
PTSA(10mg，0.052mmol)加至(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例62，50mg，0.10mmol)於MeOH(10mL)所形成的溶液中。反應混合物保持在約20℃歷時約18小時。沉澱的固體經過濾以得標題化合物(20mg，48%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.00(s，1H)，8.91(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，8.22(d，1H)，7.47(d，1H)，5.41(br.s.，1H)，4.66(s，2H)，3.88(s，3H)，3.54-3.62(m，1H)，3.52(s，2H)，3.28-3.34(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)。
LCMS m/z=414.4[MH]+。
製備例63 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
第一部份
在4-溴-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(200mg，0.97mmol)於1,4-二噁烷(10mL)所形成的溶液中加入KOAc(285mg，2.90mmol)、及雙聯頻哪醇硼酸酯(368mg，1.45mmol)。混合物經氮氣吹掃約5分鐘，接著加入Pd(dppf)Cl2(70.8mg，0.097mmol)。混合物在約90℃下加熱約18小時。混合物經濃縮以得不純的1-甲基-3-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑之黑色油狀物，直接使用於第二部份無須進一步純化。
第二部份
(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例75，130mg，0.38mmol)、1-甲基-3-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(第一部份，97mg，0.38mmol)、和2M K3PO4水溶液(2.0mL)於1,4-二噁烷(6.0mL)中的混合物經氬氣吹掃約2分鐘，接著加入XPhos Pd G2(60.6mg，0.077mmol)。混合物在約45℃下加熱約45分鐘。1,4-二噁烷層與水層分離，水層進一步經EtOAc(10mL)萃取。合併的1,4-二噁烷和EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(120mg，72%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.10(s，1H)，8.90(s，1H)，8.56(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(d，1H)，7.56(br.s.，1H)，4.05(s，3H)，3.54-3.60(m，1H)，3.51(s，2H)，3.18-3.29(m，2H)，2.88-2.98(m，2H)。
LCMS m/z=429.4[MH]+。
實例23 (1r,3r)-3-(4-(6-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈
在(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例63，120mg，0.28mmol)於EtOH (3mL)和水(0.5mL)所形成的溶液中加入NH4Cl(90mg，1.68mmol)和鐵粉(50mg，0.90mmol)。反應在約60℃下攪拌約18小時，接著加入額外份量的鐵粉和NH4Cl。混合物在約100℃下加熱約3小時。濃縮混合物，及加入熱EtOH(20mL)。過濾以除去未溶的固體。濃縮濾液，及殘餘物經層析純化，得標題化合物之白色固體(10mg，9%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.74(s，1H)，8.67(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(d，1H)，7.94(s，1H)，7.24(d，1H)，3.77(s，3H)，3.47-3.55(m，1H)，3.43(s，2H)，3.34-3.41(m，2H)，2.98(dd，2H)。
LCMS m/z=399.4[MH]+。
製備例64 3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑
3,5-二溴吡唑(6.5g，28.7mmol)於THF(30mL)所形成的溶液逐滴加至冰冷之NaH(2.88g，60%礦油溶液，71.9mmol)於THF(45mL)所形成的懸浮液中。混合物在約0℃攪拌約1小時。加入碘甲烷(5.37mL，86.3mmol)，及混合物在約0℃攪拌約3小時，接著在約15℃下繼續攪拌約2小時。混合物倒入至飽和NH4Cl水溶液 (20mL)中及以EtOAc(40mL)萃取。EtOAc萃取液經鹽水(20mL)沖洗、乾燥(Na2SO4)、和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(5.5g，79%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.31(s，1H)，3.87(s，3H)。
LCMS m/z=240.6[MH]+(79Br，81Br同位素)。
製備例65 3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(製備例64，3.0g，12.5mmol)於THF(30mL)所形成的溶液在約-70℃下逐滴經n-BuLi(2.5M，6.25mL，15.6mmol)處理。在此溫度下約30分鐘之後，逐滴加入CO2的THF溶液(30mL)且同時維持內部溫度低於約-65℃。混合物在此溫度下攪拌約1小時。接著將反應混合物倒至1M HCl水溶液(50mL)中，混合物經部份濃縮以除去大部分的THF。水層經DCM(50mL)萃取。DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮，得標題化合物之黃色固體(2.1g，81%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.70(br s，1H)，6.95(s，1H)，4.04(s，3H)。
LCMS m/z=206.9[MH]+(81Br同位素)。
製備例66 (3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
二苯基磷醯基疊氮化物(18.8g，68.5mmol)加至由5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(製備例65，7.02g，34.2mmol)和DIPEA(11.9mL，68.5mmol)於三級丁醇(114mL)所形成的溶液中。混合物在約45℃攪拌約30分鐘，接著回流加熱約5小時。冷卻的混合物經EtOAc(60mL)稀釋，及以飽和NaHCO3水溶液(2×30mL)和鹽水(20mL)沖洗。EtOAc萃取液經濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(4.80g，51%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.28(br s，1H)，6.18(s，1H)，3.73(s，3H)，1.50(s，9H)。
LCMS m/z=221.7[MH-C4H8]+(81Br同位素)。
製備例67 3-溴-1-甲基-5-(diBoc)-胺基-1H-吡唑
二碳酸二(三級丁基)酯(1.58g，7.24mmol)加至由(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(製備例66，2.0g，7.24mmol)、TEA(4.04mL，29.0mmol)、和DMAP(177mg，1.45mmol)於DCM(40mL)所形成的溶液中。混合物在約20℃攪拌約18小時。加入水(25mL)，混合物經DCM(2×30mL)萃取。合併的DCM萃取液經濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物(1.85g，67%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.06-6.20(m，1H)，3.64(s，3H)，1.44(s，18H)。
LCMS m/z=378.2[MH]+(81Br同位素)。
實例24 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
第一部份
3-溴-1-甲基-5-(diBoc)-胺基-1H-吡唑(製備例67，1200mg，3.19mmol)、KOAc(988mg，9.57mmol)和雙聯頻哪醇硼酸酯(1210mg，4.78mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中的混合物經氬氣吹掃約5分鐘，接著加入XPhos Pd G2(502mg，0.64mmol)。反應混合物在約65℃下加熱約3.5小時，接著加入2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例100，1090mg，3.19mmol)、2M K3PO4水溶液(4.78mL)和XPhos Pd G2(502mg，0.64mmol)。混合物再次經氬氣吹掃，接著在約80℃下加熱約1小時。加入EtOAc及分層。水層經EtOAc萃取二次，合併的EtOAc萃取液經濃縮。殘餘物經層析純化，得單-和二-BOC中間物的混合物(710mg，36%)，直接用於第二部份。
第二部份
在約20℃下，TFA(6mL，80mmol)加至由第一部份之單-和二-BOC中間物的混合物(710mg，1.18 mmol)於DCM(6mL)所形成的溶液中。約1小時之後，濃縮混合物。加入DCM，繼之加入足量的飽和NaHCO3水溶液以使溶液的pH變為鹼性。分層，水層經DCM萃取二次。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。使用第一部份的化合物(220mg，0.36mmol)和TFA(2mL，30mmol)於DCM(2mL)中進行相同的反應，將之與上述反應所得物質合併，合併的樣品經層析純化，得標題化合物之透明膠狀物(470mg，99%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.81(s，1H)，8.73(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(d，1H)，7.44(d，1H)，5.33(br.s，2H)，3.94-4.02(m，1H)，3.62(s，3H)，3.44(s，2H)，3.21(s，3H)，3.14-3.20(m，2H)，2.39-2.45(m，2H)。
LCMS m/z=404.5[MH]+。
製備例68 4-溴-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(4.0g，18.85mmol)和N-溴基琥珀醯亞胺(4.03g，22.6mmol)的混合物於濃硝酸和冰醋酸(12.0mL，5：95v/v)混合物中利用微 波輻射在約120℃下加熱約20分鐘。總共13.0g(61.26mmol)的1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯起始物依此方法分批同步進行反應。所得的棕色粗質反應混合物經合併，倒至水(260mL)中，及以足量的飽和NaHCO3處理以使溶液的pH變為鹼性。混合物經EtOAc(3×300mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮，得標題化合物之灰白色固體(17.0g，95%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(br.s.，1H)，4.44(q，4H)，1.42(t，6H)。
LCMS m/z=290.7[MH]+(79Br同位素)。
製備例69 4-溴-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
4-溴-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(製備例68，9.66g，33.18mmol)和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(製備例6，6.0g，29.55mmol)於MeCN(140mL)所形成的溶液經K2CO3(5.31g，38.40mmol)處理，反應混合物在約25℃攪拌約16小時。加入水(100mL)，混合物經EtOAc(3×100mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥 (Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之白色固體(10.0g，82%)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，5.82(s，2H)，4.43(q，2H)，4.36(q，2H)，3.96(s，3H)，1.45(t，3H)，1.35(t，3H)。
LCMS m/z=436.8[MNa]+(81Br同位素)。
製備例70 4-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
K2CO3(11.0g，79.9mmol)和4-溴-1H-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基-乙基]-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(製備例69，11.0g，26.62mmol)於DMF(133.0mL)中的混合物在約25℃下經氮氣吹掃，接著加入Pd(dppf)Cl2(1950mg，2.66mmol)和三甲基環三硼氧烷(trimethylboroxine)(10.0g，79.9mmol)，溶液在約110℃下加熱約5小時。冷卻的反應物經EtOAc(100mL)稀釋，所得的混合物經鹽水(2×100mL)沖洗、乾燥(Na2SO4)、和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(5.45 g，50%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，5.78(s，2H)，4.41(q，2H)，4.28(q，2H)，3.95(s，3H)，2.58(s，3H)，1.39(t，3H)，1.31(t，3H)。
LCMS m/z=348.9[MH]+。
製備例71 4-羥基-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
4-甲基-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基-乙基]-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(製備例70，5.35g，15.36mmol)與乾燥的EtOH(15mL)混合及濃縮。所得的固體溶於EtOH(40mL)，及加入NH4OAc(3.55g，46.1mmol)。反應混合物於壓熱鍋中在約130℃下加熱約8小時。冷卻後，過濾混合物，乾燥沉澱物，得標題化合物之灰白色固體(3.40g，73%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.45(br.s.，1H)，8.27(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，4.31(m，2H)，3.87(s，3H)，2.61(s，3H)，1.24-1.40(m， 3H)。
LCMS m/z=301.8[MH]+。
製備例72 4-羥基-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
氫氧化鋰單水合物(1.42g，33.9mmol)加至由4-羥基-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(製備例71，3.40g，11.3mmol)於THF(50mL)、MeOH(50mL)和水(25mL)所形成的懸浮液中。混合物在約60℃攪拌約4小時。冷卻的混合物經濃縮，及加入水(50mL)。混合物經由加入12M HCl水溶液而調整至約pH 2。所得的沉澱物經過濾及以水(50mL)沖洗，接著在真空下乾燥以得標題化合物之固體。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.90-13.20(br.s，1H)，11.40(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(m，2H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H)。
LCMS m/z=301.8[MH]+，323.8[MNa]+。
製備例73 3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-醇
4-羥基-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(製備例72，2.58g，9.44mmol)分批加至在約280℃之預熱的環丁碸(18.9mL)中。一旦添加完成，混合物在約280℃下繼續攪拌1小時。冷卻的混合物直接於矽膠上層析純化(先以石油醚：EtOAc(100：0至50：50)洗提，接著以DCM：MeOH(91：9)洗提)，得標題化合物之黃色固體(1.50g，69%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，3.85(s，3H)，2.40(s，3H)。
製備例74 4-氯-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑並[1,5-a]吡嗪
在3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-醇(製備例73，1.40g，6.11mmol)於MeCN (60.0mL)所形成的懸浮液中加入POCl3(4.68g，30.5mmol)。反應混合物在約80℃下加熱約16小時。冷卻後，混合物在約25℃下倒入至水(200mL)中。混合物經由加入飽和NaHCO3水溶液(200mL)而調整至約pH 9，接著以EtOAc(5×100mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，接著進一步以HPLC純化，得標題化合物之白色固體(163mg，11%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s，1H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，3.96(s，3H)，2.57(s，3H)。
LCMS m/z=247.7[MH]+(35Cl同位素)。
實例25 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
在約25℃下，在4-氯-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例74，98mg，0.40mmol)和(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例91，247mg，0.79mmol)於1,4-二噁烷(9mL)所形成的溶液中加入2M K3PO4水溶液(0.59mL)，混合物經氮氣吹掃約2分鐘，接著加入XPhos Pd G2(62.3mg，0.079mmol)。混合物經氮氣吹掃約3分鐘，接著在約80℃下加熱約16小時。混合物經過濾和濃縮。殘餘物經層析純化，接著進一步以HPLC純化，得標題化合物之淡黃色固體(56mg，36%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：8.98(s，1H)，8.94(s，1H)，8.60(s，1H)，8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，3.90(s，3H)，3.52-3.57(m，3H)，3.19-3.26(m，2H)，2.91-2.97(m，2H)，3.06(s，3H)。
LCMS m/z=398.0[MH]+。
製備例75 (1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈
4,6-二氯吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例4，350mg，1.86mmol)、(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例91，反式異構物，581mg，1.86mmol)、和2M K3PO4水溶液(2.79mL)於1,4-二噁烷(10mL)中的混合物經氬氣吹掃約5分鐘，接著加入二(三-三級丁基膦)鈀(0)(48.0mg，0.093mmol)。混合物保持在約25℃歷時約2小時，接著過濾。沉澱物經Et2O沖洗及乾燥。濾液經濃縮，以碾製Et2O，過濾，以Et2O沖洗及乾燥。合併二個沉澱物以得標題化合物之白色固體(605mg，96%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.05(d，1H)，8.93(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32(d，1H)，7.61(d，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.54(s，2H)，3.24-3.32(m，2H)，2.89-3.00(m，2H)。
LCMS m/z=338.2[MH]+。
實例26 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
第一部份
(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例75，85mg，0.25mmol)、3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(製備例93，73mg，0.25mmol)、和2M K3PO4水溶液(1.0mL)於1,4-二噁烷(3.0mL)中的混合物經氬氣吹掃約2分鐘，接著加入XPhos Pd G2(39.6mg，0.050mmol)。混合物在約45℃下加熱約45分鐘，接著冷卻及濃縮。殘餘物經層析純化，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(26mg，22%)，直接用於第二部份。
LCMS m/z=384.3[MH-THP]+。
第二部份
TFA(1mL)加至由(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(26mg，0.055mmol)於DCM(2mL)所形成的溶液中。反應混合物經加熱至約50℃歷時約1小時。濃縮混合物，殘餘物經以甲苯濃縮二次(每次5mL)。殘餘物接著經層析純化，得固體，進一步以***碾製以得標題化合物(8mg，38%)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：8.87(s，1H)，8.66(s，1H)，8.48(s，1H)，8.15(d，1H)，7.23(s，1H)，6.73(s，1H)，3.46(dd，1H)，3.36(s，2H)，3.32-3.41(m，2H)，2.98(dd，2H)，2.37(s，3H)。
LCMS m/z=384.4[MH]+。
實例27 2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例82，100mg，0.29mmol)、和(3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備例32，113mg，0.29mmol)於1,4-二噁烷(2mL)所形成的溶液經氬氣吹掃5分鐘，繼之加入XPhos Pd G2(45.9mg，0.058mmol)。混合物在約80℃下加熱約18小時。所得的沉澱物經過濾，以1,4-二噁烷和Et2O沖洗，及乾燥，以得標題化合物之白色固體(62mg，53%)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：8.86(s，1H)，8.58 (s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(d，1H)，7.21(d，1H)，6.85(s，1H)，4.65(d，2H)，4.05(quin，1H)，3.27(s，3H)，3.21(s，2H)，2.90-2.99(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)。
LCMS m/z=405.3[MH]+。
實例28 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例39；1000mg，2.92mmol)和(3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備例32，1130mg，2.92mmol)於1,4-二噁烷(2mL)所形成的溶液經氬氣吹掃5分鐘，繼之加入XPhos Pd G2(45.9mg，0.058mmol)。混合物在約80℃下加熱約18小時。沉澱物經過濾，接著經層析純化，得灰白色固體。固體於足量之沸騰的EtOH中加熱直到完全溶解，接著在約20℃下攪拌約18小時。沉澱物經過濾及在真空下乾燥以 得標題化合物之結晶狀固體(507mg，43%)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：11.48(br.s.)，8.89(s)，8.65(s)，8.46(s)，8.15(d)，7.23(s)，6.87(s)，4.67(d)，4.08(quin)，3.31(s)，3.30(s)，3.15-3.25(m)，2.53(dd)。
LCMS m/z=405.3[MH]+。
製備例76 5-(三丁基錫烷基)異噁唑-3-甲酸乙酯
TEA(0.69mL，4.95mmol)逐滴加至由2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(500mg，3.30mmol)和乙炔三丁基錫烷(1040mg，3.30mmol)於Et2O(10mL)所形成之冰冷的溶液中。反應混合物升溫至約20℃並維持約18小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(810mg，57%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.80(s，1H)，6.77-6.84(m，1H)，4.45(q，2H)，1.51-1.63(m，6H)，1.43(t，3H)，1.34(dq，6H)，1.15-1.26(m，6H)，0.90(t，9H)。
LCMS m/z=454.2[MNa]+(120Sn同位素)。
製備例77 5-(4-(1-((1r,3r)-3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)異噁唑-3-甲酸乙酯
(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例75，110mg，0.33mmol)和5-(三丁基錫烷基)異噁唑-3-甲酸乙酯(製備例76，140mg，0.33mmol)於1,4-二噁烷(3mL)所形成的溶液經氬氣吹掃約5分鐘，繼之加入XPhos Pd G2(51.2mg，0.065mmol)。混合物在約100℃下加熱約5小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之淡黃色固體(66mg，45%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.44(s，1H)，9.02(s，1H)，8.60(s，1H)，8.42(d，1H)，7.65(d，1H)，7.62(s，1H)，4.44(q，2H)，3.54-3.63(m，1H)，3.53(s，2H)，3.26-3.36(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，1.37(t，3H)。
LCMS m/z=443.3[MH]+。
實例29 5-(4-(1-((1r,3r)-3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)異噁唑-3-甲醯胺
5-(4-(1-((1r,3r)-3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)異噁唑-3-甲酸乙酯(製備例77，54mg，0.12mmol)於甲醇(3mL)所形成的溶液經7M之氨氣的甲醇溶液(2mL，14mmol)處理。將反應容器緊緊密封，混合物在約95℃下加熱約18小時。冷卻後，沉澱物經過濾，以EtOAc沖洗，繼之以Et2O沖洗，及乾燥，以得標題化合物之白色固體(45mg，89%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.36(s，1H)，9.01(s，1H)，8.58(s，1H)，8.41(d，1H)，8.21(br.s，1H)，7.91(br.s，1H)，7.64(d，1H)，7.50(s，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.53(s，2H)，3.26-3.35(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)。
LCMS m/z=414.3[MH]+。
製備例78 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(DiBoc)-胺基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(diBoc)-胺基-1H-吡唑(製備例43，233mg，0.52mmol)、KOAc(162mg，1.57mmol)、和雙聯頻哪醇硼酸酯(199mg，0.78mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中的混合物經氬氣吹掃約5分鐘，接著加入XPhos Pd G2(82.1mg，0.10mmol)。混合物在約65℃下加熱約3.5小時。冷卻至約20℃後，加入2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例39，125mg，0.36mmol)、2M K3PO4水溶液(0.783mL)和XPhos Pd G2(82.1mg，0.10mmol)。混合物再次經氬氣吹掃，接著在約80℃下加熱約1小時。冷卻後，混合物經EtOAc稀釋及分 層。水層經EtOAc萃取二次，合併的EtOAc萃取液經濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之澄清油狀物(220mg，62%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.08(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.09(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(s，1H)，5.26(dd，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.64(t，1H)，3.34(s，3H)，3.25(s，2H)，3.11-3.19(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，2.21(m，1H)，1.93(dd，1H)，1.59-1.84(m，4H)，1.45(s，18H)。
LCMS m/z=674.5[MH]+。
實例30 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
在約20℃下，TFA(3mL)加至由2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(diBoc)-胺基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基) 乙腈(製備例78，220mg，0.33mmol)於DCM(2mL)所形成的溶液中。在此溫度下約1小時之後，濃縮混合物，殘餘物溶於DCM與飽和NaHCO3水溶液中，以確保為鹼性pH。分離出DCM層，水層經DCM萃取二次。合併的DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)，濃縮，殘餘物經層析純化，繼之以HPLC純化，得標題化合物之白色固體(17mg，13%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.89(s，1H)，8.84(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17-8.18(m，1H)，7.34(s，1H)，6.22(s，1H)，4.09-4.12(m，1H)，3.39(s，3H)，3.22-3.27(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)。
LCMS m/z=390.3[MH]+。
製備例79 (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在約5℃下，氫硼化鈉(3.4g，90mmol)加至由4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.2g，18mmol)於無水EtOH(150mL)所形成的溶液中。混合物接著在約50℃下加熱約16小時，接著加入EtOAc(100mL)和水(100mL)。分離出EtOAc層，乾燥(Na2SO4)，和濃縮。殘餘物 經層析純化，得標題化合物之白色固體(1.05g，31%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.84(s，1H)，5.01(td，1H)，4.33(d，2H)，3.77(s，3H)。
LCMS m/z=192.7[MH]+(81Br同位素)。
製備例80 4-溴-1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑
在(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(製備例79，1.00mg，5.23mmol)於THF(30mL)所形成的溶液中加入DHP(1.32g，15.7mmol)和PTSA(19.9mg，0.10mmol)。溶液在約50℃下加熱約16小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(1.02g，71%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36(s，1H)，4.80(t，1H)，4.73(d，1H)，4.45(d，1H)，3.95-4.03(m，1H)，3.87(s，3H)，3.53-3.64(m，1H)，1.78-1.93(m，1H)，1.60-1.77(m，3H)，1.45-1.60(m，2H)。
LCMS m/z=174.6[MH-THP]+。
製備例81 1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
在4-溴-1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑(製備例80，330mg，1.20mmol)於DMF(12mL)所形成的溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸酯(457mg，1.8mmol)和KOAc(353mg，3.6mmol)。混合物經氮氣吹掃約2分鐘，接著加入Pd(dppf)Cl2(87.8mg，0.12mmol)。混合物在約90℃下加熱約16小時。冷卻的混合物經由Celite®墊過濾，以甲醇(15mL)沖洗濾器。濾液經濃縮以得不純的標題化合物之深色膠狀物(1.17g)，直接用於下一步的實例31無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(s，1H)，4.75-4.77(m，1H)，4.50-4.57(m，2H)，4.03-4.10(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，3.89(s，3H)，1.81-1.90(m，1H)，1.61-1.76(m，3H)，1.49-1.56(m，2H)，1.30(s，12H)。
LCMS m/z=239.1[MH-THP]+。
實例31 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
第一部份
2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-環丁基)乙腈(製備例39，80mg，0.23mmol)、1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(製備例81，376mg，1.17mmol)、和2M K3PO4水溶液(0.35mL)於1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物經XPhos Pd G2(18.4mg，0.023mmol)處理，混合物經氮氣吹掃。混合物在約60℃下加熱約20小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色膠狀物。將此樣品與由使用2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例39，120mg，0.35mmol)、1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(製備例81，564mg，1.75mmol)、2M K3PO4水溶液(0.525mL)、和XPhos Pd G2(13.8mg，0.023mmol)於1,4-二噁 烷(3.5mL)中進行的相同反應所得之產物合併，以得總產率150mg(51%)之2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈，直接用於第二部份無須進一步純化。
第二部份
TFA(1mL)加至由2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(第一部份，150mg，0.30mmol)於DCM(3mL)所形成的冰***液中。混合物在以冰冷卻的情況下攪拌約2小時，接著濃縮。殘餘物經HPLC純化，得標題化合物之淡黃色固體(53mg，38%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.87(s，1H)，8.69(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，1H)，7.28(d，1H)，4.83(s，2H)，4.05-4.14(m，1H)，3.96(s，3H)，3.37(s，2H)，3.34(s，3H)，3.18-3.27(m，2H)，2.53-2.62(m，2H)。
LCMS m/z=419.1[MH]+。
製備例82 2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈
第一部份
在2-((1s,3r)-1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例37，順式異構物，400mg，1.48mmol)於甲苯(9mL)所形成的溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸酯(564mg，2.22mmol)和KOAc(436mg，4.44mmol)。混合物經氮氣吹掃約3分鐘，接著加入Pd(dppf)Cl2(108mg，0.15mmol)。混合物再次經氮氣吹掃約3分鐘，接著在約110℃下加熱約16小時。冷卻的混合物經濃縮，殘餘物經層析純化，得不純的2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈之淡黃色油狀物(500mg)，直接用於第二部份。
第二部份
2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(第一部份，470mg，1.48mmol)和4,6-二氯吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例4，279mg，1.48mmol)、和2M K2CO3水溶 液(2.22mL)於1,4-二噁烷(10mL)所形成的溶液經氮氣吹掃約2分鐘，接著加入Pd(dppf)Cl2(108mg，0.15mmol)。混合物再次經氮氣吹掃約3分鐘，接著在約90℃下加熱約16小時。冷卻的混合物經濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(130mg，26%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，1H)，7.00(s，1H)，4.05(quin，1H)，3.30(s，3H)，3.10(s，2H)，3.00(m，2H)，2.75(m，2H)。
LCMS m/z=343.2[MH]+(35Cl同位素)。
製備例83 5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例82，120mg，0.35mmol)和5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備例31，150mg，0.35mmol)於1,4-二噁烷(5mL)所形 成的溶液經XPhos Pd G2(13.8mg，0.017mmol)處理，混合物經氮氣吹掃約2分鐘。混合物在約110℃下加熱約2小時。冷卻的混合物經濃縮，殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.05(br.s.，1H)，8.39(s，1H)，8.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.65(s，1H)，7.02(s，1H)，6.88(s，1H)，4.44-4.50(m，2H)，4.08(t，1H)，3.80(s，3H)，3.13(s，2H)，3.00-3.08(m，2H)，2.75-2.83(m，2H)，1.46(t，3H)。
LCMS m/z=447.1[MH]+。
實例32 5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備例83，100mg，0.22mmol)於MeOH(2mL)所形成的溶液經4M之氨氣的甲醇溶液(1mL)處理。將反 應容器緊緊密封，混合物在約60℃下加熱約16小時。濃縮混合物，殘餘物經HPLC純化，得標題化合物(23mg，25%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.79(br.s.，1H)，9.31(br.s.，1H)，9.00(br.s.，1H)，8.67(br.s.，1H)，8.28(d，1H)，7.56(br.s.，2H)，7.39(br.s.，1H)，7.25-7.35(m，1H)，4.08(quin，1H)，3.44(s，2H)，3.21(s，3H)，2.79-2.90(m，2H)，2.63-2.73(m，3H)。
LCMS m/z=440.1[MNa]+。
製備例84 2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1,2,3-***
在1H-1,2,3-***(15g，220mmol)於DCM(724mL)所形成的混合物中加入DHP(21.9g，261mmol)和PTSA(0.374g，2.17mmol)。混合物保持在約25℃歷時約18小時，接著加入NaOH(96mg，2.39mmol)。混合物在約25℃攪拌約1小時，接著過濾。濃縮濾液，殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(18g，54%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.68(s，2H)，5.74 (dd，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.69-3.81(m，1H)，2.36-2.51(m，1H)，2.02-2.20(m，2H)，1.61-1.81(m，3H)。
製備例85 2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2H-1,2,3-***
在4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(24g，129mmol)於戊烷(200mL)所形成的溶液中加入4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(0.315g，1.18mmol)和(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(234mg，0.35mmol)。溶液快速地變成紅色，且觀察到氣體生成。約15分鐘之後，加入2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1,2,3-***(製備例84，18g，117mmol)。混合物在約25℃攪拌約6小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色固體(26g，79%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，5.81(dd，1H)，4.07(d，1H)，3.67-3.78(m，1H)，2.41-2.55(m，1H)，2.02-2.16(m，2H)，1.60-1.80(m，3H)，1.37(s，12H)。
LCMS m/z=113.9[MH-C2H2N]+。
製備例86 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1,2,3-***-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例75，300mg，0.89mmol)、2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2H-1,2,3-***(製備例85，248mg，0.89mmol)、和2M K3PO4水溶液(1mL)於1,4-二噁烷(4mL)中的混合物經氬氣吹掃約5分鐘，接著加入XPhos Pd G2(140mg，0.18mmol)。混合物在約50℃下加熱約1小時，接著冷卻及以EtOAc稀釋。分層，水層經DCM萃取二次。合併的EtOAc和DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之澄清膠狀物(384mg，95%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.02(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(s，1H)，8.28(s，1H)，8.13(d，1H)，7.00(d，1H)，5.81(dd，1H)，4.06-4.12(m，1H)，3.77- 3.87(m，1H)，3.35-3.47(m，3H)，3.30(s，2H)，2.95-3.04(m，2H)，2.45-2.59(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，1.69-1.87(m，3H)。
LCMS m/z=455.3[MH]+。
製備例87 (1r,3r)-3-(4-(6-(2H-1,2,3-***-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1,2,3-***-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例86，384mg，0.84mmol)於MeOH(5mL)所形成的懸浮液經PTSA(16.1mg，0.084mmol)處理。混合物在約60℃下加熱約3.5小時。固體溶解而形成均質溶液，接著沉澱出白色固體。繼續加熱約1小時。混合物冷卻至約0℃歷時約30分鐘及過濾。沉澱物經MeOH沖洗及在真空下乾燥，得標題化合物之白色固體(204mg，65%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.72(br.s.，1H)，8.57(s，1H)，8.46(s， 1H)，8.30(s，1H)，7.56(s，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.53(s，2H)，3.22-3.30(m，2H)，2.89-3.00(m，2H)。
LCMS m/z=371.3[MH]+。
實例33 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
在(1r,3r)-3-(4-(6-(2H-1,2,3-***-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例87，100mg，0.27mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)於DMF(1mL)所形成的混合物中加入碘甲烷(0.034mL，0.540mmol)。混合物在約25℃下攪拌約2小時。混合物經過濾，濾塊經DCM沖洗二次。濃縮濾液，殘餘物經層析純化，繼之以HPLC純化，得標題化合物之白色固體(40mg，39%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.19(s，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，1H)，7.03(s，1H)，4.22(s，3H)，3.35-3.46(m，3H)，3.30 (s，2H)，2.99(d，2H)。
LCMS m/z=385.4[MH]+。
實例34 (1s,3s)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
和
實例35 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
DBU(327mg，2.15mmol)加至由6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例 53，190mg，0.72mmol)和3-(氰基亞甲基)-1-甲基環丁烷-1-甲腈(製備例89，142mg，1.07mmol)於MeCN(15mL)所形成的溶液中，混合物在約50℃攪拌約4小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化得殘餘物，進一步以TLC純化，得二個標題化合物的混合物(200mg，70%)之棕色固體。利用HPLC分離異構物混合物，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈之淡粉紅色固體(反式異構物，24mg，8%)：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：8.36(s，1H)，8.28(s，1H)，8.26-8.31(m，1H)，8.14(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(d，1H)，7.73(s，1H)，6.87(d，1H)，3.66(s，3H)，3.10(s，2H)，2.80-2.92(m，4H)，1.25(s，3H)；LCMS m/z=398.0[MH]+和420.0[MNa]+；及，(1s,3s)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(順式異構物，24mg，8%)：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ：8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，1H)，8.00(s，1H)，7.15(d，1H)，3.92(s，3H)，3.47-3.55(m，2H)，3.19(s，2H)，2.74-2.82(m，2H)，1.63(s，3H)；LCMS m/z=398.0[MH]+和419.9[MNa]+。
製備例88 1-甲基-3-酮基環丁烷-1-甲腈
第一部份
在約0℃下，在二異丙基胺(1.30g，12.9mmol)於THF(30mL)所形成的溶液中加入2.5M n-BuLi(5.15mL)。溶液在約0℃下攪拌約30分鐘，接著冷卻至約-78℃。加入3-亞甲基環丁烷-1-甲腈(1.00g，10.74mmol)，溶液在約-78℃下攪拌約1小時。在約-78℃下將碘甲烷(1.98g，14.0mmol)加至溶液中，接著混合物升溫至約20℃，且維持在此溫度約0.5小時。加入飽和NH4Cl水溶液(30mL)，混合物經EtOAc(3×30mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經濃縮，得1-甲基-3-亞甲基環丁烷-1-甲腈之淡黃色油狀物(1.1g，96%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.90-4.98(m，2H)，3.23-3.35(m，2H)，2.64-2.75(m，2H)，1.55(s，3H)。
第二部份
在約5℃下，在1-甲基-3-亞甲基環丁烷-1-甲腈(1.10g，10.3mmol)和RuCl3水合物(50.9mg，0.23mmol)的混合物於DCM(20mL)、MeCN(20mL)和水(40 mL)混合物中分批小量地加入NaIO4(8.78g，41.1mmol)。混合物接著在約25℃下攪拌約17小時。分離出水層，及以DCM(2×50mL)萃取。DCM萃取液與DCM-MeCN層合併及乾燥(Na2SO4)，接著以約10g的矽膠過濾。矽膠經DCM(50mL)沖洗。濾液經濃縮以得標題化合物之棕色油狀物(0.80g，71%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.71(m，2H)，3.14(m，2H)，1.71(s，3H)。
製備例89 3-(氰基亞甲基)-1-甲基環丁烷-1-甲腈
1-甲基-3-酮基環丁烷-1-甲腈(製備例88，0.80g，7.0mmol)、(EtO)2P(O)CH2CN(1.43g，8.06mmol)、LiBr(0.955g，11.0mmol)和TEA(1.48g，14.7mmol)於THF(20mL)中的混合物在約25℃攪拌約16小時。加入水(30mL)，混合物經EtOAc(3×50mL)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(0.65g，70%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.34(m，1H)，3.47(m，2H)，2.98(m，2H)，1.60(s，3H)。
GCMS m/z=131[M-H]+。
製備例90 2-(3-甲氧基環丁亞基)乙腈
第一部份
十二個相同的反應依下文所述同步進行：對於每個反應，在約-30℃下，在100mL密封管中置入甲氧基乙烯(37g，637mmol)、DIPEA(9.88g，76.4mmol)、和乙醯氯(5g，60mmol)。混合物接著在約70℃下加熱約5小時。合併十二個反應，及以1M HCl水溶液(2×100mL)與飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮，得3-甲氧基環丁烷-1-酮之粗質樣品的黑色油狀物(27g，37%)。此物質經1H NMR判斷有約50%純度，直接使用於第二部份無須進一步純化。
第二部份
二個相同的反應同步進行。
在約0℃下，在LiBr(13.4g，154mmol)和TEA(39mL，280mmol)於THF(200mL)所形成的混合物中加入(EtO)2P(O)CH2CN(26g，147mmol)。在約25℃下繼續攪拌約2小時。在約0℃下，在此混合物中加入由得自第一部份的粗質3-甲氧基環丁烷-1-酮(13g，約70mmol)於THF(40mL)所形成的溶液。混合物接著在約25 ℃下攪拌約16小時。二個反應混合物經合併和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之淡黃色油狀物(9.2g，56%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.25(m，1H)，4.05(m，1H)，3.30(s，3H)，3.25(m,1H)，3.10(m，1H)，2.85(m，2H)。
LCMS m/z=124.08[MH]+。
製備例91 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(反式異構物)
和
(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(順式異構物)
在約20℃下，在4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.3kg，6.67mol)於MeCN(43L)所形成的溶液中加入3-(氰基亞甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例27，953g，8mol)和DBU(3.06kg，20.1mol)。在約20℃下繼續攪拌約16小時。混合物倒入至1M KH2PO4水溶液(10L)中，及以EtOAc(5×5L)萃取。合併的EtOAc萃取液經濃縮，殘餘物經層析純化，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈之白色固體(反式異構物，610g，30%)：熔點137-140℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，3.21-3.28(m，3H)，3.19(s，2H)，2.86-2.94(m，2H)，1.33(s，12H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)δ：147.54，136.49，122.49，117.11，84.96，61.93，37.52，30.47，25.28，25.18，17.21；LCMS m/z=313.1[MH]+；及，(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈之灰白色固體(順式異構物，250g，12%)：熔點95-98℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(s，2H)，3.24-3.31(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，3.07(s，2H)，2.96-3.04(m，2H)，1.34(s，12H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)δ：147.43，135.94，121.94，117.37，84.98，75.96，60.10，37.95，28.42，25.29，16.16；LCMS m/z=313.1[MH]+。
製備例92 5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
和
3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
3-甲基吡唑(1.00g，12.18mmol)、DHP(1.54g，18.3mmol)和TFA(0.007mL，0.089mmol)的混合物在約85℃下加熱約4小時。混合物冷卻至約20℃，加入NaH(60%油溶液，20mg，0.5mmol)。在約20℃下繼續攪拌約18小時。濃縮混合物，殘餘物經層析純化，得5- 甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑之油狀物(400mg，20%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45(d，1H)，6.05(d，1H)，5.24-5.30(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，2.41-2.55(m，1H)，2.35(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.65-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)；GCMS m/z=166.1[M]+；及，3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑之油狀物(352mg，15%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48(d，1H)，6.08(d，1H)，5.29(dd，1H)，4.08(dt，1H)，3.64-3.74(m，1H)，2.30(s，3H)，2.07-2.18(m，1H)，1.98-2.07(m，2H)，1.64-1.77(m，3H)；GCMS m/z=166.1[M]+。
製備例93 3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
在約-70℃下，2.5M之n-BuLi的己烷溶液(0.44mL，1.10mmol)加至由3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(製備例92，200mg，1.10mmol)於THF(2mL)所形成的溶液中。混合物在此溫度下攪拌約10分鐘，接著加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(214mg，1.15mmol)。混合物保持在約-70℃約1小時，接著升溫至約20℃和濃縮，得標題化合物，且其混有約65%之未反應的3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。此混合物直接使用無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.51(s，1H)，5.76(dd，1H)，4.01-4.12(m，1H)，3.59-3.74(m，1H)，2.37-2.51(m，2H)，2.29(s，3H)，1.97-2.18(m，1H)，1.62-1.76(m，2H)，1.47-1.62(m，1H)，1.33(s，12H)。
GCMS m/z=292.2[M]+。
製備例94 3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丁烷甲醯胺
在3-(苄氧基)環丁烷甲酸(324g，1.57mol)於DCM(1.5L)所形成的溶液中分批加入CDI(280g，1.73 mol)。混合物經回流加熱約2小時，接著加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(183.7g，1.88mol)和TEA(261mL，1.88mol)。混合物繼續回流加熱約3小時，接著在約25℃下攪拌約16小時。DCM經飽和K2CO3水溶液沖洗，乾燥(K2CO3)，和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(298g，76%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.24-7.38(m，5H)，4.37(s，2H)，4.06-4.15(m，1H)，3.61(s，3H)，3.09(s，3H)，2.96(s，1H)，2.30-2.40(m，2H)，2.09-2.22(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)。
製備例95 1-[3-(苄氧基)環丁基]乙酮
在約-20℃下，在3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丁烷甲醯胺(製備例94，298g，1.2mol)於THF(1.5L)所形成的溶液中逐滴加入溴化甲基鎂(1.3mol)的溶液。溴化甲基鎂添加完成之後，移除冷卻浴，混合物升溫至約25℃。接著加入0.5M HCl水溶液(2.5L)，混合物經Et2O(1L+500mL)萃取。合併的Et2O萃取液經水沖洗，乾燥 (Na2SO4)，和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(194g，79%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.24-7.38(m，5H)，4.35(s，2H)，3.90-3.99(m，0.5H)，3.16-3.24(m，0.5H)，2.75-2.87(m，1H)，2.31-2.40(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，2.04(s，1.5H)，1.99(s，1.5H)，1.87-1.97(m，1H)。
製備例96 1-[3-(苄氧基)環丁基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮
在1-[3-(苄氧基)環丁基]乙酮(製備例95，194g，0.95mol)於DMF(500mL)所形成的溶液中加入二甲基甲醯胺二甲醇縮醛(285g，2.4mol)。混合物在約110℃下加熱約12小時。混合物經濃縮以得標題化合物(258g)，直接使用無須純化或進一步鑑定。
製備例97 5-[3-(苄氧基)環丁基]-1H-吡唑
在1-[3-(苄氧基)環丁基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(製備例96，110g，0.42mol)於MeOH(500mL)所形成的溶液中加入水合聯胺(30g，0.6mol)。混合物經回流加熱約12小時，接著濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(79g，82%)，直接使用無須純化或進一步鑑定。
製備例98 3-(1H-吡唑-5-基)環丁醇
5-[3-(苄氧基)環丁基]-1H-吡唑(製備例97，79g，0.35mol)於甲醇(800mL)所形成的溶液於2L氫化燒瓶中，在其中加入披鈀碳(10% Pd，16g)。混合物經氫氣加壓(30psi)，混合物在約60℃下振盪約12小時。加入額外的披鈀碳(10% Pd，16g)，繼續氫化約10小時。混合物經過濾，濾液經濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(46g，96%)，直接使用無須純化或進一步鑑定。
製備例99 3-(1H-吡唑-5-基)環丁烷-1-酮
在約-78℃下，在草醯氯(7.8mL，0.09mol)於DCM(50mL)所形成的溶液中逐滴加入由DMSO(12.7mL，0.18mol)於DCM(50mL)所形成的溶液。攪拌混合物約30分鐘，接著在此溫度下逐滴加入3-(1H-吡唑-5-基)環丁醇(製備例98，13.7g，0.09mol)。所得的混合物維持約30分鐘，接著逐滴加入TEA(25mL，0.18mol)。移除冷卻浴，混合物升溫至約25℃，保持在此溫度約3小時。接著加入K2CO3水溶液(100mL)。分離出DCM層，水層經萃取DCM。合併的DCM萃取液經水沖洗，乾燥(Na2SO4)，和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物(7.4g，55%)之白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.56(s，1H)，7.61(s，1H)，6.21(d，1H)，3.46-3.68(m，1H)，3.37-3.46(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)。
LCMS m/z=137.1[MH]+。
製備例100 2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(反式異構物)
第一部份
在2-((1r,3s)-1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈(製備例37，反式異構物，3399mg，12.58mmol)於1,4-二噁烷(33mL)所形成的溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸酯(3510mg，13.8mmol)和KOAc(3700mg，37.7mmol)。混合物經氬氣吹掃約5分鐘，接著加入XPhos Pd G2(1980mg，2.52mmol)。混合物在約65℃下加熱約4小時。冷卻的混合物經濃縮，殘餘物經層析純化。產物在約25℃下與EtOAc(10mL)一起攪拌，接著加入庚烷(40mL)，使結晶進行約30分鐘。沉澱物經過濾和乾燥，得2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈之白色固體(1950mg，49%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(s，1H)，7.87(s，1H)，3.98(tt,1H)，3.29(s，3H)，3.17(s，2H)，2.97-3.07(m，2H)，2.44-2.53(m，2H)，1.33(s，12H)。
LCMS m/z=318.0[MH]+。
第二部份
2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈(第一部份，1950mg，6.15mmol)和4,6-二氯吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例4，1160mg，6.15mmol)、和2M K3PO4水溶液(9.22mL)於1,4-二噁烷(25mL)所形成的溶液經氬氣吹掃約5分鐘，接著加入二(三-三級丁基膦)鈀(0)(157mg，0.31mmol)。混合物在約25℃攪拌約2小時。冷卻的混合物經EtOAc稀釋及分層。水層經DCM萃取二次。合併的EtOAc和DCM萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物溶於DCM(20mL)及在約40℃下加熱直到溶解，接著加入庚烷(10mL)，使結晶進行約30分鐘。沉澱物經過濾和乾燥，得標題化合物之灰白色固體(1120mg，53%)。濃縮濾液，殘餘物經層析純化，得額外的標題化合物(640mg，30%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.39(d，1H)，8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.08(d，1H)，7.03(dd，1H)，4.03-4.10(m，1H)，3.34(s，3H)，3.25(s，2H)，3.08-3.16(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)。
LCMS m/z=343.3[MH]+(35Cl同位素)。
製備例101 5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(92mg，0.6mmol)、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(製備例6，134mg，0.66mmol)和K2CO3(104mg，0.75mmol)於MeCN(2mL)中混合，懸浮液在約40℃攪拌約16小時。過濾出固體及濃縮濾液。殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色油狀物(125mg，5.5%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(s，2H)，6.73(s，1H)，5.65(s，2H)，4.26(q，2H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)，1.31(t，3H)。
LCMS m/z=277.1[MH]+。
製備例102 2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-醇
在5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-酮基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備例101，125mg，0.45mmol)於EtOH(5mL)所形成的溶液中加入NH4OAc(105 mg，1.06mmol)。混合物在約105℃下微波輻射加熱約4小時。濃縮混合物，殘餘物溶於EtOH和再次濃縮以得標題化合物(110mg，85%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.25(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，6.76(s，1H)，3.87(s，3H)，2.34(s，3H)。
LCMS m/z=230.0[MH]+。
製備例103 4-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-醇(製備例102)懸浮於POCl3中及在約120℃下加熱約6小時。溶液經濃縮，得標題化合物的不純樣品，直接使用於下一步驟無須進一步純化。
LCMS m/z=248.0[MH]+(35Cl同位素)。
實例36 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(反式異構物)
粗質4-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪(製備例103，100mg，0.40mmol)、(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例91，132mg，0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM(16.5mg，0.02mmol)、和K2CO3(167mg，1.21mmol)的混合物於1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)混合物中混合。混合物經氮氣吹掃約5分鐘，接著在約90℃下加熱約3小時。濃縮混合物，殘餘物經層析和HPLC純化以得標題化合物(5.6mg，二步驟共3%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(s，1H)，7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，6.68(s，1H)，3.99(s，3H)，3.32-3.42(m，3H)，3.27(s，2H)，2.93-3.02(m，2H)，2.56(s，3H)。
LCMS m/z=398.0[MH]+。
製備例104 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑
在100mL圓底燒瓶中加入1-甲基-1H-吡唑-3-醇(1.40g，14.3mmol)、DMF(30mL)、和K2CO3(3.94g，28.5mmol)。最後將4-甲氧基苄基氯(2.32mL，17.1mmol)加至混合物中。混合物在約60℃下加熱約8小時。混合物接著以水(80mL)稀釋及以EtOAc(60mL×3)萃取。合併的EtOAc萃取液經鹽水(60mL×2)沖洗，乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之無色油狀物(2.6g，83%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(d，2H)，7.13(d，1H)，6.91(d，2H)，5.64(d，1H)，5.11(s，2H)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H)。
LCMS m/z=218.9[MH]+。
製備例105 4-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑
在100mL圓底燒瓶中加入3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑(製備例104，1.0g，4.58mmol)和MeCN(20mL)，接著將硝酸鈰銨(1.51g，2.75mmol)和碘(698mg，2.75mmol)加至混合物中。棕色混合物在約20℃攪拌約1小時。於混合物中加入5%硫酸氫鈉(50mL)以使反應驟停，及以EtOAc(40mL×3)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之綠色油狀物(800mg，51%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40(d，2H)，7.19(s，1H)，6.91(d，2H)，5.18(s，2H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)。
製備例106 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
在100mL圓底燒瓶中加入4-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑(製備例105，800mg，2.32mmol)和THF(16mL)。繼之在約-10℃下將氯化異丙基鎂(1.3M的THF溶液，2.15mL，2.79mmol)逐滴加至混合 物中。混合物在約-18℃至10℃的溫度下攪拌約45分鐘。在約-10℃下將2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(649mg，3.49mmol)加至混合物中，混合物升溫至約15℃歷時約1.5小時。在約-15℃下將額外的氯化異丙基鎂(1.3M的THF溶液，0.72mL，0.93mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(216mg，1.16mmol)加至混合物中。混合物升溫至約15℃歷時約1小時。混合物經EtOAc(40mL)稀釋，及以飽和NH4Cl水溶液(30mL)和鹽水(30mL)沖洗，乾燥(Na2SO4)，和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之白色固體(600mg，75%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.45(m，3H)，6.88(d，2H)，5.24(s，2H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，1.31(s，12H)。
LCMS m/z=345.1[MH]+。
製備例107 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈
在25mL圓底燒瓶中加入(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈(製備例75，300mg，0.88mmol)、3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(製備例106，367mg，1.07mmol)、二噁烷(16mL)、XPhos Pd G2(140mg，0.178mmol)和2M K3PO4水溶液(3.55mL，7.11mmol)。混合物置於氮氣下，接著在約60℃下加熱約4小時。混合物經水(70mL)稀釋及以EtOAc(50mL×3)萃取。合併的EtOAc萃取液經乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物經層析純化，得標題化合物之黃色固體(450mg，98%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.92(s，1H)，8.57(s，1H)，8.52(s，1H)，8.3.1(s，1H)，8.16(d，1H)，7.50(d，2H)，7.45(s，1H)，7.00(d，2H)，5.29(s，2H)，3.95(s，3H)，3.82(s，3H)，3.55-3.59(m，1H)，3.52(s，2H)，3.25-3.32(m，2H)，2.94(dd，2H)。
LCMS m/z=542.1[MNa]+。
實例37 (1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(反式異構物)
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(製備例107，450mg，0.86mmol)和TFA(13mL)在約10℃下攪拌約4小時。濃縮混合物，殘餘物經DCM(40mL)和MeOH(40mL)稀釋，及以固體NaHCO3中和。混合物經過濾。濃縮濾液，殘餘物經HPLC純化，得標題化合物之黃色固體(54mg，16%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.76(br.s.，1H)，8.92(s，1H)，8.71(s，1H)，8.51(s，1H)，8.18(d，1H)，8.16(s，1H)，7.45(d，1H)，3.73(s，3H)，3.55-3.62(m，1H)，3.53(s，2H)，3.25-3.33(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)。
LCMS m/z=400.1[MH]+。
生物評估
本發明化合物係利用活體外方法以分別測定其抑制JAK激酶(TYK2、JAK1、JAK2、JAK3)的能力。
分析計劃
人JAK抑制活性係藉由使用微流體分析以監視合成肽分別被JAK家族的4個成員，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，之重組人激酶域的磷酸化作用而測定。反應混合物含有1μM螢光標記的合成肽(濃度低於表觀Km)，及1mM ATP。各個分析條件之酶濃度和室溫培育時間均最佳化以得到轉換率20%至30%的磷酸化肽產物。藉由添加含EDTA的終止緩衝液而停止反應。利用LabChip 3000遷移率變動分析技術(Caliper Life Science)，對各個分析反應進行取樣以測定磷酸化程度。此技術是以分離為基礎，得以直接檢測螢光標記的受質和產物。分離係利用各個肽受質之最佳化的真空壓力和電場強度之組合而控制。
分析流程 1mM ATP下之JAK Caliper酶分析
將化合物加至384-孔培養盤中。反應混合物含有10mM HEPES(pH=7.4)、10mM MgCl2、0.01% BSA、0.0005% Tween 20、1mM ATP和1μM肽受質。 JAK1和TYK2分析液含有1μM IRStide肽(5FAM-KKSRGDYMTMQID)，而JAK2和JAK3分析液含有1μM JAKtide肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。這些分析液經由添加20nM JAK1、1nM JAK2、1nM JAK3或1nM TYK2酶及在室溫下分別培育下列時間而引發反應：JAK1培育3小時，JAK2培育60分鐘，JAK3培育75分鐘或TYK2培育135分鐘。對各個新的酶製劑之酶濃度和培育時間均作最佳化，並且在整個時間中略作修正以確保有20%-30%的磷酸化作用。於分析液中加入15μL 180mM HEPES(pH 7.4)、20mM EDTA、和0.2%塗覆劑3以停止反應。將分析培養盤置於Caliper Life Science LC3000儀器上，且使用適當的分離條件對各孔進行取樣以測量未磷酸化和磷酸化的肽。
數據分析
使用Caliper Life Sciences的HTS Well Analyzer軟體收集數據。數據分析的數據輸出是以譜峰高度計算之轉換的產物%(方程式1)。
方程式1：轉換的產物%=100*((產物)/(產物+受質))
根據每個分析盤中之陽性對照孔和陰性對照孔而計算每個化合物濃度的效果百分比(方程式2)。陽性對照孔含有飽和濃度之對照化合物(產生相當於背景的磷 酸化程度，即JAK1、JAK2、JAK3或TYK2完全被抑制)。陰性對照孔只含有DMSO(濃度與化合物孔相同)(用於設定分析中之基線活性，即JAK1、JAK2、JAK3或TYK2未被抑制)。
方程式2：效果%=100*((樣品孔-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照))
效果百分比相對於化合物濃度作圖。使用4參數對數模式擬合至不受約束的S形曲線(unconstrained sigmoid curve)，測定50%抑制所需的化合物濃度(IC50)(方程式3)。
方程式3：y=((max-min)/(1+((x/IC50)^s)))+分鐘
其中，max是最大漸近線(完全抑制)，min是最小漸近線(無抑制)，及s是斜率因子。各個化合物的IC50值係以nM報告：
所擇的化合物於人全血流式細胞術分析中分析其抑制IL-12訊號傳遞的能力。IL-12經由TYK2和JAK2傳遞訊號。
人全血IL-12引發的STAT4磷酸化作用之分析
將測試物品於DMSO中製成30mM母液。於DMSO中形成11個2.5倍連續稀釋液，最高濃度為10mM。將4μL上述測試物品溶液分別加至96μL PBS中以作進一步稀釋，最高濃度為400μM。由健康供給者利用靜脈針收集人全血至含有肝素鈉的Vacutainer收集管(Catalog No.366480；Becton Dickinson,Franklin Lakes，NJ)。使用前將血液升溫至37℃。人全血分裝(90mL/孔)至96-孔深孔V-型底培養盤，並以11種不同濃度的化合物(最終0.2% DMSO)在37℃下處理60分鐘。接著以IL-12(5mL/孔；最終，5ng/mL)挑戰15分鐘。樣品經溫的1X Lyse/Fix緩衝液(700mL/孔)處理以終止活化，繼續在37℃下培育20分鐘以溶解紅血球細胞。培養盤在300 x g離心5分鐘，吸取上清液，以800mL/孔的著色緩衝液(含0.5%胎牛血清和0.01%疊氮化鈉的PBS)沖洗細胞。沖洗後的細胞團塊再懸浮於350mL/孔之預冷的90%甲醇中，及在4℃下培育30分鐘。培養盤在300 x g離心5分鐘，吸取含90%甲醇的上清液，及以800mL/孔的著色緩衝液沖洗細胞。細胞團塊再懸浮於含有抗-pSTAT4-AlexaFluor647的著色緩衝液(1至150倍稀釋，150mL/孔)，及在室溫和黑暗中培育一夜。
將樣品轉移至96-孔U型底培養盤，於配備HTS培養盤負載器的FACSCalibur或LSRFortessa(BD Biosciences)上進行流式細胞術分析。圈選淋巴細胞族群以供pSTAT4的柱狀圖分析。使用未經刺激的細胞界定背景螢光，將選框設在譜峰底部以包含~0.5%圈選的族群。使用CellQuestÔ Pro 5.2.1版(BD Biosciences)或FACSDiva 6.2版(BD Biosciences)軟體以進行柱狀圖統計分析。用於測量phospho STAT4的量之相對螢光單位(RFU)係利用陽性族群與其平均螢光值的乘積而計算。得自11個化合物濃度的數據(每個濃度一份(singlicate))基於下列方程式而歸一化為控制百分比：控制%=100×(A-B)/(C-B)
其中，A是得自含有化合物和IL-12的孔之RFU，B是得自不含IL-12和化合物的孔之RFU(最小螢光值)，C是得自僅含IL-12的孔之RFU(最大螢光值)。抑制曲線和IC50值係利用Prism第5版軟體(GraphPad,La Jolla,CA)測定。

Claims (29)

  1. 一種結構式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure TWI665201B_C0001
    其中：A、A’和A”獨立地為O、C=O、C-R’或N-R”，其中R’和R”可獨立地為H、胺基、-NR7COR6、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-，且R”可存在或不存在，且當存在時符合價數原則，及A、A’和A”中不超過一者是O或C=O；R0和R獨立地為H、Br、Cl、F、或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；X是C-R3或N，其中R3可為H或C1-C6烷基；R4和R5獨立地為H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係如下列結構式(Ia)所示：
    Figure TWI665201B_C0002
    其中：A、A’和A”獨立地為O、C=O、C-R’或N-R”，其中R’和R”可獨立地為H、胺基、-NR7COR6、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)，且R”可存在或不存在，且當存在時符合價數原則，及A、A’和A”中不超過一者是O或C=O；R0和R獨立地為H、Br、Cl、F、或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R3可為H或C1-C6烷基；R4和R5獨立地為H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)-、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係如下列結構式(Ib)所示：
    Figure TWI665201B_C0003
    其中：R”是H、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；R0和R獨立地為H、Br、Cl、F、或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R3可為H或C1-C6烷基；R5獨立地為H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R”是C1-C6烷基，及R5是H。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係如下列結構式(Ic)所示：
    Figure TWI665201B_C0004
    其中：R”是H、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR7COR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R3是H或C1-C6烷基；R5是H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)-、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R”是C1-C6烷基，及R5是H。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係如下列結構式(Id)所示：
    Figure TWI665201B_C0005
    其中：R”是H、-COR6、-CONR7R8、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基-、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R5是H、胺基、C1-C6烷基-、或羥基(C1-C6烷基)-；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R”是C1-C6烷基，及R5是H。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係如下列結構式(Ie)所示：
    Figure TWI665201B_C0006
    其中：R2係選自由下列組成的群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-、羥基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)-、甲醯基、雜芳基、雜環基-COR6、-OCOR6、-COOR6、-CONR7R8、和-(CH2)n-W，其中W是氰基、羥基、C3-C8環烷基、-SO2NR7R8、和-SO2-R9，其中R9是C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基分別可為未經取代或經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷基取代；R6、R7和R8各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)、或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基任意地經鹵基、CN或羥基取代；或，R7和R8與所連結的原子一起形成5-或6-員環，該環任意地經鹵基、羥基、CN、或C1-C6烷基取代；及，n是0、1、2或3。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-(CH2)n-W，其中W是氰基，及n是1、2或3。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係如下列結構式(If)所示：
    Figure TWI665201B_C0007
    其中：R”是H、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-；及R5是H、胺基、C1-C6烷基、或羥基(C1-C6烷基)-。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R”是C1-C6烷基，及R5是H。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係選自由下列組成的群組：(1r,3r)-3-(4-(6-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈；2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1,3-二基)二乙腈；2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈；5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈；2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈(反式異構物)；(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-(羥基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈；及或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是(1r,3r)-3-(4-(6-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷-1-甲腈、或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1,3-二基)二乙腈、或其藥學上可接受的鹽。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈、或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)吡：唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其藥學上可接受的鹽。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其藥學上可接受的鹽。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其藥學上可接受的鹽。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其藥學上可接受的鹽。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基環丁基)乙腈、或其藥學上可接受的鹽。
  23. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈、或其藥學上可接受的鹽。
  24. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的賦形劑。
  25. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用於製備供治療顯示出需要Tyk2抑制劑的疾病或病症之藥物。
  26. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用於製備供治療炎性病症或自體免疫病症之藥物。
  27. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用於製備供治療選自下列的疾病或病症之藥物：炎症、自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、炎性腸症、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、氣喘、過敏性氣喘、第I型糖尿病、多發性肌炎、皮肌炎、第I型干擾素病(type I interferonopathies)包含Aicardi-Goutières症候群和由於第I型干擾素的過度表現之其他孟德爾型疾病(mendelian diseases)、多發性硬化、原發性進展型多發性硬化、反覆發作型多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化(亦稱為原發性膽汁性膽管炎)、原發性硬化性膽管炎、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪變性肝炎、牛皮癬、皮肌炎、硬皮病、異位性皮膚炎、白斑、圓禿、脊椎病、僵直性脊椎炎、阿滋海默症、神經發炎。
  28. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用於製備供治療自體免疫疾病或炎性疾病的症狀之藥物。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該症狀係選自由瘙癢和疲勞所組成的群組。
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