CN103087077A - 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。所述的衍生物是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：

Description

噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用，具体说，是涉及一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞***从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
表皮生长因子受体(EGFR，epidermal growth factor receptor，又称HER1或cerbB1)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区域：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的γ磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点(Y992，Y1068，Y1086，Y1148和Y11730)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。
研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、***癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切相关。
由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20个候选药物处在临床各个研发阶段。其中，吉非替尼和埃罗替尼代表上市较早的靶向EGFR的小分子抑制剂。吉非替尼(Gefitinib，又称ZD1839或Iressa)作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib，又称OSI774或Tarceva)作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。
然而，随着这些药物的临床应用，人们发现并非所有高表达EGFR患者都能对这些药物有效，某些初始对吉非替尼(Gefitinib)有治疗反应的肿瘤在治疗几个月后又出现疾病进展。这些结果表明，目前使用的EGFR抑制剂抗肿瘤药物具有天然或继发性耐药现象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。
发明内容
针对现有技术所存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
本发明提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：
Figure BDA0000105055160000021
上述通式中：
X为氧或硫；Z为氮或碳；
R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种；
Ar1为苯基、2或3-氟取代苯基、2或3-三氟甲基取代苯基、2或3-氯取代苯基、2或3-腈基取代苯基、2-或3-C1-3烷基取代苯基、噻吩基、3-C1-3烷基取代的噻吩基、呋喃基、3-C1-3烷基取代的呋喃基、2或3-吡啶基中的任意一种；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基取代的苯基、联苯基、卤素取代的联苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、卤素取代的噻吩基、C1-3烷基取代的噻吩基、呋喃基、卤素取代的呋喃基、C1-3烷基取代的呋喃基中的任意一种。
进一步，所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物，且通式中：X为氧或硫；Z为氮；Ar1为苯基；Ar2为苯基；R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种。
本发明提供的通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤③或步骤①和③或步骤②和③或步骤①～③：
Figure BDA0000105055160000031
本发明提供的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤⑤或步骤②和⑤或步骤④和⑤或步骤②及④和⑤：
Figure BDA0000105055160000032
本发明提供的通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤⑦或步骤①和⑦或步骤⑥和⑦或步骤①及⑥和⑦：
Figure BDA0000105055160000033
本发明提供的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤⑧或步骤④和⑧或步骤⑥和⑧或步骤④及⑥和⑧：
Figure BDA0000105055160000041
进一步，所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物还可以由通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。
进一步，所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物还可以由通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。
因研究表明本发明所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物具有表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)的抑制活性，因此，本发明所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物或所述衍生物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物，可应用于制备酪氨酸激酶抑制剂，尤其可应用于制备EGFR和/或VEGFR抑制剂。
进一步说，所述的抑制剂可应用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物，具体说，可应用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的细胞异常增殖、形态变化、运动功能亢进、血管新生及肿瘤转移疾病的药物。
更进一步说，所述的抑制剂可应用于制备治疗或预防与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的肿瘤生长和转移的药物。
更进一步说，所述抑制剂的活性成分优选表1中所示化合物或所示化合物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物：
表1
Figure BDA0000105055160000042
Figure BDA0000105055160000051
Figure BDA0000105055160000071
Figure BDA0000105055160000081
Figure BDA0000105055160000091
所述的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括所述的化合物与水、乙醇、异丙醇、***、丙酮等的溶剂合物。
与现有技术相比，本发明提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的结构新颖，具有明显的EGFR抑制活性，而且部分化合物对VEGFR也具有明显抑制活性，可望开发为酪氨酸激酶EGFR或/和VEGFR抑制剂，用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关疾病及与血管新生或肿瘤转移相关疾病的药物，尤其可望用于制备治疗或预防与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的肿瘤生长和转移的药物，为发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的酪氨酸激酶抑制剂药物提供了新的发展方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
下述实施例中所制得的化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)和质谱(MS)予以确定。
1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定的溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6作为单位给出。
MS的测定是用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
IC50值的测定是用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层硅胶是使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
硅胶柱层析是使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
HPLC测试是使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
微波反应是使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
另外，以下实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
以下实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例1：制备化合物I-1及化合物II-1
Figure BDA0000105055160000101
第一步：
室温下将对羧基苯硼酸频哪醇酯(1g，4.03mmol)溶解于二氯甲烷(10ml，0.16mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml，13.0mmol)中，加入N-乙基哌嗪(0.6ml，4.8mmol)，并依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.93g，4.8mmol)，N-羟基苯并三氮唑(0.66g，4.8mmol)，三乙胺(0.84ml，6.04mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中加入10ml水，搅拌30分钟，用二氯甲烷(50ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(50ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(1.4g，淡黄色固体)，直接用于下一步反应。
第二步：
其中6-溴-4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶按照专利WO 2007/059257所述方法制备。
室温下将化合物6-溴-4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶(1g，4.0mmol)和L-苯甘氨醇(1g，7.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.259mol)中，滴加1ml三乙胺(363mg，7.19mmol)，室温搅拌直至TLC监测原料反应完全，加入200ml水，减压抽滤，滤饼用水洗涤(100ml*2)得到：化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(1.3g，淡黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：351[M+1]。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.23-7.32(m，2H)，7，20-7.22(m，1H)，5.39(m，1H)，4.98(t，J＝8.1Hz，1H)，3.71(m，2H)。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(500mg，1.43mmol)和(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(982mg，2.86mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml，0.194mol)，依次加入四三苯基膦钯(164mg，0.143mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2.8ml)，氮气保护，加热至80℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入水(100ml*3)洗涤，用乙酸乙酯(250ml*1)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(I-1)(440mg，淡黄色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：487[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.30(d，2H)，8.19(d，1H)，7.79(d，2H)，7.51-7.20(m，7H)，5.46(m，1H)，5.01(t，，1H)，3.75(m，2H)，3.55(m，4H)，2.35(m，6H)，0.99(t，J＝8.0Hz，3H)。
第四步：
室温下将四氢铝锂(27.3mg，0.718mmol)和无水四氢呋喃(8ml，98.63mmol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物I-1(140mg，0.287mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至50℃反应直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(II-1)(15mg，淡黄色固体)，产率：11.0％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.23-8.18(m，3H)，7.66(d，2H)，7.42-7.23(m，7H)，5.44(m，1H)，5.03(t，，1H)，3.76(m，2H)，3.55(m，6H)，2.41(m，6H)，0.98(t，，3H)。
实施例2：制备化合物I-2及化合物II-2
第一步：
室温下将对羧基苯硼酸频哪醇酯(3g，12.10mmol)溶解于二氯甲烷(27ml，0.422mol)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml，0.116mol)中，加入N-甲基哌嗪(1.45g，14.5mmol)，并依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.79g，14.4mmol)，N-羟基苯并三氮唑(1.98g，12.9mmol)，三乙胺(2.5ml，17.99mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中加入30ml水，搅拌30分钟，用二氯甲烷(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(1.5g，白色固体)，产率：37.6％
第二步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基l-乙醇(100mg，0.2857mmol)和(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(188mg，0.5714mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml，51.7mmol)，依次加入四三苯基膦钯(33mg，0.0286mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，0.6ml)，氮气保护，加热至80℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入水(100ml*3)洗涤，用乙酸乙酯(250ml*1)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(I-2)(71mg，白色固体)，产率：52.6％。
MS m/z(ESI)：474[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.30(d，2H)，8.19(d，1H)，7.75(d，2H)，7.51-7.21(m，7H)，5.46(m，1H)，5.02(t，，1H)，3.75(m，2H)，3.55(m，4H)，2.35(m，4H)，2.19(s，3H)。
第三步：
室温下将四氢铝锂(100mg，2.640mmol)和无水四氢呋喃(10ml，0.123mol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物I-2(500mg，1.056mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至50℃反应直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(II-2)(42mg，淡黄色固体)，产率：8.7％。
MS m/z(ESI)：460[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.30(d，2H)，8.19(d，1H)，7.75(d，2H)，7.51-7.21(m，7H)，5.46(m，1H)，5.02(t，，1H)，3.75(m，2H)，3.55(m，6H)，2.35(m，4H)，2.19(s，3H)。
实施例3：制备化合物I-3及化合物II-3
Figure BDA0000105055160000131
第一步：
室温下将对羧基苯硼酸频哪醇酯(3g，12.10mmol)溶解于二氯甲烷(27ml，0.422mol)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml，0.116mol)中，加入1-环丙基甲基哌嗪(2.3g，14.9mmol)，并依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.79g，14.4mmol)，N-羟基苯并三氮唑(1.98g，12.9mmol)，三乙胺(2.5ml，17.99mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中加入30ml水，搅拌30分钟，用二氯甲烷(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(4-环丙基羰基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(3.5g，白色固体)，产率61.4％，用做下一步反应。
第二步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基l-乙醇(500mg，1.43mmol)和(4-环丙基羰基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(1.099g，2.86mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml，0.194mol)，依次加入四三苯基膦钯(164mg，0.143mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2.8ml)，氮气保护，加热至80℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入水(100ml*3)洗涤，用乙酸乙酯(250ml*1)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(I-3)(300mg，淡黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：528[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.44m，2H)，8.26(s，1H)，7.75(d，2H)，7.52-7.28(m，7H)，5.48(m，1H)，5.20(t，1H)，3.87(m，1H)，3.68(s，2H)，3.09(m，8H)，1.23(m，1H)，0.68(m，2H)，0.44(m，2H)。
第三步：
室温下将四氢铝锂(90mg，2.369mmol)和无水四氢呋喃(10ml，0.123mol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物I-3(250mg，0.474mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至50℃反应直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(II-3)(42mg，类白色固体)，产率：4.3％。
MS m/z(ESI)：500[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.43(m，2H)，8.26(s，1H)，7.75(d，2H)，7.52-7.28(m，7H)，5.48(m，1H)，5.20(t，1H)，3.87(m，1H)，3.68(s，2H)，3.09(m，10H)，1.23(m，1H)，0.68(m，2H)，0.44(m，2H)。
实施例4：制备化合物I-4及化合物II-4
Figure BDA0000105055160000141
第一步：
室温下将对羧基苯硼酸频哪醇酯(3g，12.10mmol)溶解于二氯甲烷(27ml，0.422mol)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml，0.116mol)中，加入N-羟乙基哌嗪(2g，15.36mmol)，并依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.79g，14.4mmol)，N-羟基苯并三氮唑(1.98g，12.9mmol)，三乙胺(2.5ml，17.99mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中加入30ml水，搅拌30分钟，用二氯甲烷(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(3.0g，白色固体)，产率68.8％，用做下一步反应。
第二步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(500mg，1.43mmol)和(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(1.029g，2.86mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml，0.194mol)，依次加入四三苯基膦钯(164mg，0.143mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2.8ml)，氮气保护，加热至80℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入水(100ml*3)洗涤，用乙酸乙酯(250ml*1)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(I-4)(300mg，淡黄色固体)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI)：504[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37-8.27(m，3H)，7.77(d，2H)，7.51-7.22(m，7H)，5.45(m，1H)，5.14(t，1H)，4.46(m，1H)，3.75(m，2H)，3.61(m，2H)，3.49(m，2H)，3.36(m，4H)，2.43(m，4H)。
第三步：
室温下将四氢铝锂(90mg，2.369mmol)和无水四氢呋喃(10ml)混合搅拌，向反应液中滴加化合物I-4(250mg，0.496mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至50℃反应直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(II-4)(48mg，类白色固体)，产率：4.3％。
MS m/z(ESI)：490[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37-8.29(m，3H)，7.77(d，2H)，7.51-7.22(m，7H)，5.45(m，1H)，5.14(t，1H)，4.46(m，1H)，3.75(m，2H)，3.68(s，2H)，3.61(m，2H)，3.49(m，2H)，3.36(m，4H)，2.43(m，4H)。
实施例5：制备化合物I-5及化合物II-5
Figure BDA0000105055160000151
第一步：
室温下将对羧基苯硼酸频哪醇酯(0.894g，4.8mmol)溶解于二氯甲烷(10ml，0.156mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml，17.78mmol)中，加入N-Boc哌嗪(1g，4.03mmol)，并依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.93g，4.8mmol)，N-羟基苯并三氮唑(0.66g，4.8mmol)，三乙胺(0.84ml，6.04mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中加入30ml水，搅拌30分钟，用二氯甲烷(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]双氧硼2-yl)苯酰-]-哌嗪-1-叔丁酯(1.6g，白色固体)，产率95.4％。
第二步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(500mg，1.428mmol)和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]双氧硼2-yl)苯酰-]-哌嗪-1-叔丁酯(1.189g，2.857mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(161.8mg，0.14mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2.5ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到粗产物(380mg，淡黄色固体)，产率：47.6％。MS m/z(ESI)：560[M+1]。
第三步：
室温下将上述产物(168mg，0.3mmol)溶解于二氯甲烷(8ml，0.125mol)中，加入三氟乙酸(0.45ml，0.6mmol)，室温下搅拌至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液稀释中和，用二氯甲烷萃取(50ml*3)有机层用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，减压浓缩，刮大板，得到：(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-6-基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(I-5)(50mg，白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：460[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.40(m，1H)，8.24(m，2H)，7.79(d，2H)，7.45(m，4H)，7.21(m，3H)，5.45(m，1H)，5.04(t，1H)，3.55(s，2H)，2.74(m，4H)，2.39(m，4H)。
第四步：
室温下将四氢铝锂(51.5mg，1.355mmol)和无水四氢呋喃(25，0.308mol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物I-5(500mg，0.451mmol)的四氢呋喃(25ml，0.308mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至50℃反应直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(II-5)(100mg，白色固体)，产率：20.7％。
MS m/z(ESI)：446[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.41(m，1H)，8.26(m，2H)，7.78(d，2H)，7.46(m，4H)，7.22(m，3H)，5.48(m，1H)，5.06(t，1H)，3.84(m，2H)，3.57(s，2H)，2.76(m，4H)，2.40(m，4H)。
实施例6：制备化合物II-6
第一步：
将吗啉(5ml，57.405mmol)溶解于40ml二氯甲烷中，在0℃冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(9.5ml，57.405mmol)，将溶解于二氯甲烷(30ml)中的三光气(6g，20.69mmol)缓慢滴加进去，滴加过程温度保持在0±3℃，反应1小时，0℃冰浴下加入N-Boc哌嗪(11.8mg，63.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(9.5ml，57.405mmol)，室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，将粗品溶解于30ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(14ml，18.7mmol)室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸钠溶液(50ml*3)洗涤，用二氯甲烷(50ml*6)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：吗啉基哌嗪基脲(877mg，淡黄色固体)，产率：6％，MS m/z(ESI)：200[M+1]。
第二步：
将吗啉基哌嗪基脲(500mg，2.51mmol)和4-甲酰苯硼酸(396mg，2.64mmol)溶解于20ml四氢呋喃中，加入醋酸溶液(0.5ml，8.75mmol)，室温搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(798mg，3.77mmol)，升温至60℃搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(4-苄基-哌嗪-1-基)-吗啉-1-基-甲酮-硼酸(330mg，浅黄色固体)，产率：23％，MS m/z(ESI)：334[M+1]。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(189mg，0.540mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-吗啉-1-基-甲酮-硼酸(150mg，045mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(52mg，0.045mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吗啉-4-基)-甲酮(II-6)(15mg，白色固体)，产率：6％。
MS m/z(ESI)：559[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.28-8.20(m，3H)，7.69(d，2H)，7.46-7.23(m，7H)，5.45(m，1H)，5.05(t，1H)，3.76(m，2H)，3.55(m，6H)，3.25-3.08(m，8H)，2，39(m，4H)。
实施例7：制备化合物II-7
第一步：
将四氢吡咯(600mg，8.436mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，在0℃冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(1.4ml，8.436mmol)，将溶解于二氯甲烷(5ml)中的三光气(801mg，2.70mmol)缓慢滴加进去，滴加过程温度保持在0±3℃，反应1小时，0℃冰浴下加入N-Boc哌嗪(1.57g，8.436mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4ml，8.436mmol)，室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，将粗品溶解于20ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10ml，0.135mol)室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸钠溶液(50ml*3)洗涤，用二氯甲烷(50ml*5)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：四氢吡咯基哌嗪基脲(376mg，淡黄色固体)，产率：24％。
MSm/z(ESI)：184[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：3.23(t，5H)，3.05(t，4H)，2.64(t，4H)，1.72(m，4H)。
第二步：
将四氢吡咯基哌嗪基脲(370mg，2.022mmol)和4-甲酰苯硼酸(334mg，2.224mmol)溶解于10ml四氢呋喃和10ml甲醇中，加入醋酸溶液(0.5ml，8.75mmol)，室温搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g，5.055mmol)，升温至60℃搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(4-苄基-哌嗪-1-基)-四氢吡咯-1-基-甲酮-硼酸(210mg)，产率：33％。
MSm/z(ESI)：318[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.99(s，2H)，7.74(d，2H)，7.25(d，2H)，3.47(s，2H)，3.23(m，4H)，3.16(m，4H)，2.33(m，4H)，1.72(m，4H)。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(317mg，0.906mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-四氢吡咯-1-基-甲酮-硼酸(200mg，0.604mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml，65mmol)，依次加入四三苯基膦钯(70mg，0.0604mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，1ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*100ml)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吡咯-1-基-甲酮(II-7)(67mg，白色固体)，产率：20％。
MSm/z(ESI)：543[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.28-8.19(m，3H)，7.69(d，2H)，7.46-7.23(m，7H)，5.45(m，1H)，5.05(t，1H)，3.76(m，2H)，3.53(s，2H)，3.25-3.08(m，8H)，2，39(m，4H)，1.74(s，4H)。
实施例8：制备化合物II-8
Figure BDA0000105055160000191
第一步：
将四甲氧基哌啶(500mg，4.314mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，在0℃冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(0.72ml，4.314mmol)，将溶解于二氯甲烷(5ml)中的三光气(412mg，1.389mmol)缓慢滴加进去，滴加过程温度保持在0±3℃，反应1小时，0℃冰浴下加入N-Boc哌嗪(809mg，4.341mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.72ml，4.341mmol)，室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，将粗品溶解于20ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10ml，0.135mol)室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸钠溶液(50ml*3)洗涤，用二氯甲烷(50ml*5)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：4-甲氧基哌啶基哌嗪基脲(414mg，淡黄色固体)，产率：42％，MS m/z(ESI)：228[M+1]。
第二步：
将4-甲氧基哌啶基哌嗪基脲(414mg，1.824mmol)和4-甲酰苯硼酸(287mg，1.915mmol)溶解于5ml四氢呋喃和5ml甲醇中，加入醋酸溶液(0.2ml，3.5mmol)，室温搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(580mg，2.726mmol)，升温至60℃搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基哌啶-1-基-甲酮-硼酸(251mg，浅黄色固体)，产率：38.1％，MS m/z(ESI)：362[M+1]。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(181mg，0.520mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基哌啶-1-基-甲酮-硼酸(125mg，0.346mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(40mg，0.035mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮(II-8)(36mg，淡黄色固体)，产率：17.7％。
MS m/z(ESI)：587[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.31-8.19(m，3H)，7.67(d，2H)，7.46-7.44(m，4H)，7.35-7.22(m，3H)，5.46(m，1H)，5.06(t，1H)，3.77(m，2H)，3.52(s，2H)，3.35(m，7H)，3.20(s，3H)，2.89(m，2H)，2.44(m，4H)，1.81(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例9：制备化合物II-9
Figure BDA0000105055160000201
室温下将化合物II-5(100mg，0.225mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入4-溴代巴豆酸(37.2mg，0.225mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43.0mg，0.225mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加入四氢呋喃(30ml，0.37mol)和二甲胺(0.5ml，3.66mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，加入乙酸乙酯(200ml*1)萃取，有机层用水(50ml*3)洗，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-4-二甲基氨基-1-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-丁基-2-烯-1-酮(II-9)(40mg，灰白色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：557[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.36-8.30(m，3H)，7.74(d，2H)，7.53-7.29(m，7H)，6.87(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.52(m，1H)，5.12(t，1H)，3.83(m，2H)，3.60(s，2H)，3.58(m，6H)，2.60(s，6H)，2.45(m，4H)。
实施例10：制备化合物II-10
第一步：
将哌啶(1g，11.752mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，在0℃冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(2ml，11.752mmol)，将溶解于二氯甲烷(10ml)中的三光气(1.1g，3.761mmol)缓慢滴加进去，滴加过程温度保持在0±3℃，反应1小时，0℃冰浴下加入N-Boc哌嗪(2.2g，11.752mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2ml，11.752mmol)，室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，将粗品溶解于二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(20ml，0.27mol)室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸钠溶液(50ml*3)洗涤，用二氯甲烷(50ml*5)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：哌啶基哌嗪基脲(1.25g，淡黄色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：198[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：3.59(brs，1H)，3.09(m，8H)，2.78(m，4H)，1.48(m，6H)。
第二步：
将哌啶基哌嗪基脲(1.25g，6.336mmol)和4-甲酰苯硼酸(1.05g，6.969mmol)溶解于15ml四氢呋喃和15ml甲醇中，加入醋酸溶液(0.7ml，12.67mmol)，室温搅拌反应1.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.36g，15.84mmol)，升温至60℃搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基-甲酮-硼酸(1.25g，浅黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：332[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.97(s，2H)，7.74(d，2H)，7.25(d，2H)，3.47(s，2H)，3.09(m.8H)，2.33(m，4H)，1.45(m，6H)。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(317mg，0.906mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基-甲酮-硼酸(200mg，0.604mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml，0.325mol)，依次加入四三苯基膦钯(70mg，0.0604mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-甲酮(II-10)(67mg，类白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：557[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.28(m，3H)，7.68(d，2H)，7.44(d，4H)，7.31-7.24(m，3H)，5.45(m，1H)，5.06(t，1H)，3.80(m，2H)，3.54(s，2H)，3.12(m，8H)，2.39(m，4H)，1.19(m，6H)。
实施例11：制备化合物II-11
Figure BDA0000105055160000221
第一步：
将N-乙基哌嗪(1g，8.77mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，在0℃冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.77mmol)，将溶解于二氯甲烷(10ml)中的三光气(833mg，2.81mmol)缓慢滴加进去，滴加过程温度保持在0±3℃，反应1小时，0℃冰浴下加入N-Boc哌嗪(1.63g，8.77mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.77mmol)，室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，将粗品溶解于二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(10ml，0.135mol)室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸钠溶液(50ml*3)洗涤，用二氯甲烷(50ml*5)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：N-乙基哌嗪基哌嗪脲(1g，淡黄色液体)，产率：34.97％，MS m/z(ESI)：227[M+1]。
第二步：
将N-乙基哌嗪基哌嗪脲(1g，4.40mmol)和4-甲酰苯硼酸(729mg，4.86mmol)溶解于10ml四氢呋喃和10ml甲醇中，加入醋酸溶液(0.7ml，12.67mmol)，室温搅拌反应1.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.33g，11mmol)，升温至60℃搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(4-苄基-哌嗪-1-基)-N-乙基哌嗪-1-基-甲酮-硼酸(125mg，浅黄色固体)，产率：8.0％，MS m/z(ESI)：361[M+1]。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(181.8mg，0.520mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-N-乙基哌嗪-1-基-甲酮-硼酸(125mg，0.346mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(40mg，0.035mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-N-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(II-11)(120mg，白色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：587[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.38(m，2H)，8.27(s，1H)，7.70(d，2H)，7.47(m，4H)，7.26(m，3H)，5.45(m，1H)，5.13(t，1H)，3.80(m，2H)，3.60(s，2H)，3.40-3.05(m，14H)，2.43(m，4H)，1.21(m，3H)。
实施例12：制备化合物III-1及化合物IV-1
Figure BDA0000105055160000231
第一步：
其中6-溴-4-氯噻吩[3，2-d]嘧啶按照专利WO 2009/007421所述方法制备。
室温下将化合物6-溴-4-氯噻吩[3，2-d]嘧啶(2g，8.01mmol)和L-苯甘氨醇(1.65g，12.02mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml，0.32mol)中，滴加2.8ml三乙胺(2.03g，20.025mmol)，加热至60℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*100ml)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(1.7g，淡黄色固体)，产率：61％。
MSm/z(ESI)：351[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.39(s，1H)，8.230(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(m，2H)，7.24(m，3H)，5.48(m，1H)，5.03(t，1H)，3.78(m，2H)。
第二步：
其中(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮的制备方法同实施例1的第一步。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(1.2g，3.43mmol)和(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(2.36g，6.86mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(36ml，0.465mol)，依次加入四三苯基膦钯(0.4g，0.343mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，7ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*100ml)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(III-1)(500mg，黄色固体)产率：30％。
MSm/z(ESI)：487[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.42(s，1H)，8.22(d，1H)，7.89(d，2H)，7.85(s，1H)，7.82(m，4H)，7.20-7.46(m，3H)，5.48(m，1H)，5.00(t，1H)，3.83(m，2H)，3.40(m，4H)，2.45(m，4H)，2.27(q，2H)，0.99(t，3H)。
第三步：
室温下将四氢铝锂(75mg，1.95mmol)和无水四氢呋喃(5ml，61.27mmol)混合搅拌，向反应液中滴加(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2，d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(370mg，0.78mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至55℃反应直至TLC监测原料反应完全，0℃冰浴下向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取，再用饱和氯化钠溶液(50ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(IV-1)(17mg，淡黄色固体)，产率：18.4％。
MSm/z(ESI)：473[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8.19(d，1H)，7.82(d，2H)，7.79(s，1H)，7.82(m，4H)，7.20-7.46(m，3H)，5.47(m，1H)，5.00(t，1H)，3.83(m，2H)，3.52(s，2H)，2.40(brs，8H)，2.27(q，2H)，0.98(t，3H)。
实施例13：制备化合物III-2及化合物IV-2
Figure BDA0000105055160000241
第一步：
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮的制备方法同实施例2的第一步。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(200mg，0.57mmol)和(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(226mg，0.684mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml，0.13mol)，依次加入四三苯基膦钯(66mg，0.057mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，0.5ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*100ml)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(III-2)(100mg，黄色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.41(s，1H)，8.30(d，1H)，7.87(d，2H)，7.84(s，1H)，7.50(m，4H)，7.27-7.39(m，3H)，5.49(m，1H)，5.10(t，1H)，3.83(s，2H)，3.65-3.60(m，4H)，2.40(m，4H)，2.25(s，3H)。
第二步：
室温下将四氢铝锂(20.14mg，0.53mmol)和无水四氢呋喃(5ml，61.27mmol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物III-2的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至55℃反应直至TLC监测原料反应完全，0℃冰浴下向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取，再用饱和氯化钠溶液(50ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(IV-2)(30mg，淡黄色固体)，产率：31％。
MSm/z(ESI)：458[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.42(s，1H)，8.31(d，1H)，7.87(d，2H)，7.85(s，1H)，7.50(m，4H)，7.27-7.39(m，3H)，5.49(m，1H)，5.10(t，1H)，3.78(m，2H)，3.63(s，2H)，2.84-2.62(m，4H)，2.45(s，3H)，2.52-2.56(m，4H)。
实施例14：制备化合物III-3及化合物IV-3
Figure BDA0000105055160000251
第一步：
其中，(4-环丙基羰基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮的制备方法同实施例3的第一步。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(600mg，1.72mmol)和(4-环丙基羰基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(892mg，2.32mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml，0.13mol)，依次加入四三苯基膦钯(100mg，0.086mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2mL)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*100ml)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(III-3)(862mg，黄色固体)，产率：95％。
MSm/z(ESI)：528[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.39(s，1H)，8，17(d，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.47-7.43(m，4H)，7.34-7.22(m，3H)，5.46(m，1H)，5.00(t，1H)，3.80-3.76(m，2H)，3.61-3.50(m，8H)，2.0(m，1H)，0.70(m，4H)。
第二步：
室温下将四氢铝锂(54mg，1.423mmol)和无水四氢呋喃(10ml，0.123mol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物III-3(300mg，0.57mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至55℃反应直至TLC监测原料反应完全，0℃冰浴下向反应液中加入100ml水，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，再用饱和氯化钠溶液(50ml*3)洗涤，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(IV-3)(5mg，白色固体)，产率：1.76％。
MS m/z(ESI)：499[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.39(s，1H)，8，17(d，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.47-7.43(m，4H)，7.34-7.22(m，3H)，5.46(m，1H)，5.00(t，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.55(brs，2H)，2.50(m，10H)，0.90(m，1H)，0.5(m，4H)。
实施例15：制备化合物III-4及化合物IV-4
Figure BDA0000105055160000261
第一步：
其中，(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮的制备方法同实施例4的第一步。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(340mg，0.97mmol)和(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(454mg，1.26mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml，0.13mol)，依次加入四三苯基膦钯(112mg，0.097mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，1ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*100ml)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(III-4)(45mg，黄色固体)，产率：9.2％。
MS m/z(ESI)：503[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.43(s，1H)，8.21(d，1H)，7.92(m，3H)，7.43(m，4H)，7.26(m，3H)，5.49(m，1H)，5.02(t，1H)，3.83(m，4H)，3.56(s，2H)，3.10-3.01(m，6H)，2.78(m，2H)。
第二步：
室温下将四氢铝锂(41.8mg，11mmol)和无水四氢呋喃(10ml，0.123mol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物III-4(220mg，0.44mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至55℃反应直至TLC监测原料反应完全，0℃冰浴下向反应液中加入100ml水，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，再用饱和氯化钠溶液(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(IV-4)(30mg，淡黄色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：490[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8.20(d，1H)，7.90(m，3H)，7.45(m，4H)，7.25(m，3H)，5.48(m，1H)，5.01(t，1H)，3.85(m，4H)，3.58(s，2H)，3.10(m，8H)，2.80(m，2H)。
实施例16：制备化合物III-5及化合物IV-5
Figure BDA0000105055160000271
第一步：
其中6-溴-4-氯呋喃[3，2-d]嘧啶的合成参照6-溴-4-氯噻吩[3，2-d]嘧啶及W02008/073785所述的制备方法。
室温下将化合物6-溴-4-氯呋喃[3，2-d]嘧啶(1g，4.29mmol)和L-苯甘氨醇(0.83g，6.06mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml，0.32mol)中，滴加1.5ml三乙胺，加热至60℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*80ml)萃取，有机相用饱和食盐水(80ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：2-(6-溴-呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(0.7g，淡黄色固体)，产率：49％，MSm/z(ESI)：335[M+1]，直接用于下一步反应。
第二步：
室温下将化合物2-(6-溴-呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(1.2g，3.59mmol)和(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(2.36g，6.86mmol)溶解于36ml N，N-二甲基甲酰胺，依次加入四三苯基膦钯(0.41g，0.359mmol)，碳酸钠溶液(1Mol/L，7ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入80ml水洗涤，用二氯甲烷(3*80ml)萃取，有机相用饱和食盐水(80ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-呋喃并[3，2，d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(III-5)(475mg，黄色固体)，产率：28％。
MS m/z(ESI)：472[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.40(s，1H)，8.22(d，1H)，7.89(d，2H)，7.48(s，1H)，7.82(m，4H)，7.20-7.46(m，3H)，5.48(m，1H)，5.01(t，1H)，3.83(m，2H)，3.40(m，4H)，2.45(m，4H)，2.27(q，2H)，1.03(t，3H)。
第三步：
室温下将四氢铝锂(75mg，1.95mmol)和5mL无水四氢呋喃混合搅拌，向反应液中滴加化合物III-5(355mg，0.75mmol)的四氢呋喃(10mL，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至55℃反应直至TLC监测原料反应完全，0℃冰浴下向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取，再用饱和氯化钠溶液(50ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(IV-5)(48mg，淡黄色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：458[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.38(s，1H)，8.20(d，1H)，7.82(d，2H)，7.47(s，1H)，7.82(m，4H)，7.23-7.47(m，3H)，5.46(m，1H)，5.01(t，1H)，3.83(m，2H)，3.52(s，2H)，2.40(brs，8H)，2.28(q，2H)，0.99(t，3H)。
实施例17：制备化合物III-6及化合物IV-6
Figure BDA0000105055160000281
第一步：
室温下将化合物2-(6-溴-呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(198mg，0.59mmol)和(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(226mg，0.684mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺，依次加入四三苯基膦钯(66mg，0.057mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，0.5ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入90ml水洗涤，用二氯甲烷(3*80ml)萃取，有机相用饱和食盐水(80ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(III-6)(95mg，黄色固体)产率：35.8％。
MS m/z(ESI)：458[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.43(s，1H)，8.30(d，1H)，7.88(d，2H)，7.48(s，1H)，7.50(m，4H)，7.27-7.41(m，3H)，5.50(m，1H)，5.03(t，1H)，3.83(s，2H)，3.65-3.60(m，4H)，2.40(m，4H)，2.27(s，3H)。
第二步：
室温下将四氢铝锂(20.14mg，0.53mmol)和无水四氢呋喃(5ml，61.27mmol)混合搅拌，向反应液中滴加化合物III-6(90mg，0.19mmol)的四氢呋喃(10ml，0.123mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至55℃反应直至TLC监测原料反应完全，0℃冰浴下向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(40ml*2)萃取，再用饱和氯化钠溶液(40ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇(IV-6)(25mg，淡黄色固体)，产率：28.7％。
MS m/z(ESI)：444[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.43(s，1H)，8.32(d，1H)，7.87(d，2H)，7.49(s，1H)，7.50(m，4H)，7.27-7.39(m，3H)，5.49(m，1H)，5.11(t，1H)，3.78(m，2H)，3.63(s，2H)，2.84-2.62(m，4H)，2.47(s，3H)，2.52-2.56(m，4H)。
实施例18：制备化合物III-7及化合物IV-7
Figure BDA0000105055160000291
第一步：
室温下将化合物2-(6-溴-呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(290mg，0.868mmol)和(4-环丙基羰基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲酮(445mg，1.16mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入四三苯基膦钯(50mg，0.043mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2mL)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入80mL水洗涤，用二氯甲烷(3*80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(80ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(III-7)(350mg，黄色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：512[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.41(s，1H)，8.19(d，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.49-7.40(m，4H)，7.36-7.22(m，3H)，5.48(m，1H)，5.01(t，1H)，3.80-3.78(m，2H)，3.67-3.52(m，8H)，2.01(m，1H)，0.70(m，4H)。
第二步：
室温下将四氢铝锂(60mg，1.578mmol)和10mL无水四氢呋喃混合搅拌，向反应液中滴加化合物III-7(290mg，0.567mmol)的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌反应1小时，升温至55℃反应直至TLC监测原料反应完全，0℃冰浴下向反应液中加入80ml水，用乙酸乙酯(90ml*2)萃取，再用饱和氯化钠溶液(60ml*3)洗涤，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(4-环丙甲基-哌嗪-1-甲基)-苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-氨基}-2-苯基-乙醇(IV-7)(75mg，白色固体)，产率：27.4％。
MS m/z(ESI)：484[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8.17(d，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.47-7.43(m，4H)，7.34-7.19(m，3H)，5.45(m，1H)，5.02(t，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.56(brs，2H)，2.59(m，10H)，2.02(m，1H)，0.68(m，4H)。
实施例19：制备化合物III-8
Figure BDA0000105055160000301
第一步：
室温下将对羧基苯硼酸频哪醇酯(2.8g，11.3mmol)溶解于二氯甲烷(27ml，0.422mol)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml，0.116mol)中，加入1-Boc-3-甲基哌嗪(2.9g，14.52mmol)，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.79g，14.55mmol)，N-羟基苯并三氮唑(1.98g，14.66mmol)，三乙胺(2.5ml，17.99mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中加入30ml水，搅拌30分钟，用二氯甲烷(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到：苯硼酸频哪醇酯(4.1g，白色固体)，产率85.4％。
MS m/z(ESI)：431[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.79(d，2H)，7.43(d，2H)，3.79(m，3H)，3.36(m，4H)，1.52(s，9H)，1.40(s，12H)，1.18(d，3H)。
第二步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(700mg，2.0mmol)和上一步所得的苯硼酸频哪醇酯(1290mg，3.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml，0.129mol)，依次加入四三苯基膦钯(115mg，0.1mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2ml)，氮气保护，加热至80℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入水(100ml*3)洗涤，用乙酸乙酯(250ml*1)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-4-(4-(4-(-2-羟基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酰)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(III-8)(900mg，淡黄色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：574[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.39(s，1H)，8.24(d，1H)，7.92(m，3H)，7.54(d，2H)，7.45(d，2H)，7.25(m，3H)，5.46(m，1H)，4.99(t，1H)，3.82(m，2H)，3.20-2.90(m，7H)，1.42(s，9H)，1.16(d，3H)。
实施例20：制备化合物III-9
Figure BDA0000105055160000311
室温下将(S)-4-(4-(4-(-2-羟基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酰)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(III-8)(900mg，1.57mmol)溶解于二氯甲烷(10ml，0.156mol)中，加入三氟乙酸(2.4ml，31.4mmol)，室温下搅拌至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液稀释中和，用二氯甲烷萃取(50ml*3)有机层用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，减压浓缩，刮大板，得到：(S)-(4-(4-(-2-羟基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(III-9)(550mg，白色固体)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：474[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.44(s，1H)，8.32(d，1H)，8.00(m，3H)，7.65(d，2H)，7.49(d，2H)，7.34(m，3H)，5.51(m，1H)，5.06(t，1H)，3.84(m，2H)，3.44-3.08(m，7H)，1.41(d，3H)。
实施例21：制备化合物化IV-8
Figure BDA0000105055160000312
室温下将四氢铝锂(132mg，3.479mmol)和无水四氢呋喃(30ml，0.369mol)混合搅拌，向反应液中滴加(S)-(4-(4-(-2-羟基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(III-9)(550mg，116mmol)的四氢呋喃(30ml，0.369mol)溶液，室温搅拌反应1小时，升温至50℃反应直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温，向反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-{6-[4-(2-甲基-哌嗪-1-甲基)-苯基]-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-氨基}-2-苯基-乙醇(IV-8)(142mg，类白色固体)，产率：26.7％。
MS m/z(ESI)：460[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8.34(d，1H)，7.83(m，3H)，7.47(m，4H)，7.25(m，3H)，5.44(m，1H)，5.14(t，1H)，3.78(m，2H)，3.56(brs，2H)，3.44-3.08(m，7H)，1.32(d，3H)。
实施例22：制备化合物化IV-9
Figure BDA0000105055160000321
其中，(4-苄基-哌嗪-1-基)-四氢吡咯-1-基-甲酮-硼酸的制备方法同实施例7中所述。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(174mg，0.497mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-四氢吡咯-1-基-甲酮-硼酸(105mg，0.331mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml，65mmol)，依次加入四三苯基膦钯(38mg，0.033mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，1ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用二氯甲烷(3*100ml)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吡咯-1-基-甲酮(IV-9)(7mg，白色固体)，产率：3.9％。
MS m/z(ESI)：543[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.36(s，1H)，8.15(d，1H)，7.83-7.77(m，3H)，7.47-7.42(m，4H)，7.24-7.21(m，3H)，5.44(m，1H)，4.97(t，1H)，3.75(m，2H)，3.54(s，2H)，3.25-3.17(m，8H)，2.40-2.38(m，4H)，1.75(m，4H)。
实施例23：制备化合物化IV-10
Figure BDA0000105055160000322
其中，(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基哌啶-1-基-甲酮-硼酸的制备方法同实施例8中所述。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(181mg，0.520mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基哌啶-1-基-甲酮-硼酸(125mg，0.346mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(40mg，0.035mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮(IV-10)(28mg，白色固体)，产率：13.8％。
MS m/z(ESI)：587[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8，18(d，1H)，7.84-7.79(m，3H)，7.47-7.44(m，4H)，7.32-7.22(m，3H)，5.45(m，1H)，4.99(t，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.52(s，2H)，3.37(s，1H)，3.35(s，3H)，3.14(m，4H)，2.90(m，2H)，2.40(m，4H)，1.80(m，2H)，1.36(m，4H)。
实施例24：制备化合物化IV-11
其中，(4-苄基-哌嗪-1-基)-吗啉-1-基-甲酮-硼酸的制备方法同实施例6中所述。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(189mg，0.540mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-吗啉-1-基-甲酮-硼酸(150mg，045mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(52mg，0.045mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吗啉-4-基)-甲酮(IV-11)(25mg，白色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：559[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8.21(d，1H)，7.84-7.79(m，3H)，7.45-7.41(m，4H)，7.29-7.22(m，3H)，5.42(m，1H)，5.00(t，1H)，3.78(m，2H)，3.53(m.6H)，3.20-3.10(m，8H)，2.41-2.39(m，4H)。
实施例25：制备化合物化IV-12
Figure BDA0000105055160000341
其中(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基-甲酮-硼酸的制备方法同实施例10中所述。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(317mg，0.906mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基-甲酮-硼酸(200mg，0.604mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml，0.325mol)，依次加入四三苯基膦钯(70mg，0.0604mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-甲酮(IV-12)(25mg，类白色固体)，产率：7.5％。
MS m/z(ESI)：557[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8.16(d，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.47-7.22(m，7H)，5.45(m，1H)，4.97(t，1H)，3.7(m，2H)，3.55(s，2H)，3.11(m，8H)，2.39(m，4H)，1.49(m，6H)。
实施例26：制备化合物化IV-13
Figure BDA0000105055160000342
其中(4-苄基-哌嗪-1-基)-N-乙基哌嗪-1-基-甲酮-硼酸制备方法同实施例11中所述。
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(181.8mg，0.520mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-N-乙基哌嗪-1-基-甲酮-硼酸(125mg，0.346mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(40mg，0.035mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-N-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(IV-13)(110mg，白色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：587[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.38(s，1H)，8.22(m，1H)，7.85(m，3H)，7.50(m，4H)，7.31(m，3H)，5.47(m，1H)，5.00(m，1H)，3.78(m，2H)，3.59(s，2H)，3.40-2.95(m，14H)，2.43(m，4H)，1.25(m，3H)。
实施例27：制备化合物化IV-14
Figure BDA0000105055160000351
第一步：
将N-甲基哌嗪(1.5g，10mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，在0℃冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(1.65ml，10mmol)，将溶解于二氯甲烷(10ml)中的三光气(950mg，3.2mmol)缓慢滴加进去，滴加过程温度保持在0±3℃，反应1小时，0℃冰浴下加入N-Boc哌嗪(1.9g，10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.65ml，10mmol)，室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，将粗品溶解于二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(10ml，0.135mol)室温下搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸钠溶液(50ml*3)洗涤，用二氯甲烷(50ml*5)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：N-甲基哌嗪基哌嗪脲(2.3g，淡黄色液体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：213[M+1]。
第二步：
将N-甲基哌嗪基哌嗪脲(2.3g，10.85mmol)和4-甲酰苯硼酸(1.9g，11.93mmol)溶解于20ml四氢呋喃和10ml甲醇中，加入醋酸溶液(1.2ml，21.72mmol)，室温搅拌反应1.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.8g，27.12mmol)，升温至60℃搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(4-苄基-哌嗪-1-基)-N-甲基哌嗪-1-基-甲酮-硼酸(1.1g，白色固体)，产率：50％，MS m/z(ESI)：347[M+1]。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(195mg，0.75mmol)和(4-苄基-哌嗪-1-基)-N-甲基哌嗪-1-基-甲酮-硼酸(174mg，0.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml，0.65mol)，依次加入四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，3ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-N-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(IV-14)(28mg，白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：572[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，7.80(m，3H)，7.44(m，4H)，7.24(m，3H)，5.45(m，1H)，5.10(m，1H)，3.78(m，2H)，3.60(s，2H)，3.52-3.18(m，12H)，2.42(m，4H)，2.38(s，3H)。
实施例28：制备化合物化IV-15
Figure BDA0000105055160000361
第一步：
将N-Boc哌嗪(5g，26.8mmol)和4-甲酰苯硼酸(2.68g，17.9mmol)溶解于15ml四氢呋喃和15ml甲醇中，加入醋酸溶液(6ml，43.44mmol)，室温搅拌反应1.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.49g，44.7mmol)，升温至60℃搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：4-苄基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯-硼酸4.98g，白色固体)，产率：87.4％，MS m/z(ESI)：321[M+1]，直接用于下一步反应。
第二步：
室温下将化合物2-(6-溴-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基胺)-2-苯基1-乙醇(1g，2.856mmol)和4-苄基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯-硼酸(1.83g，5.714mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml，0.975mol)，依次加入四三苯基膦钯(323mg，0.28mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，5ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：4-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基-噻吩并[3，2-d]-苄基}-哌嗪-1-羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g，白色固体)，产率：70.6％，MS m/z(ESI)：546[M+1]。
第三步：
将4-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基-噻吩并[3，2-d]-苄基}-哌嗪-1-羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g，2mmol)溶解于四氢呋喃中，加入三氟乙酸(3ml，40mmol)，室温搅拌2小时，用400ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(100ml*2)，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(IV-15)(700mg，淡黄色固体)，产率：78.6％。
MS m/z(ESI)：446[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.39(s，1H)，8.18(d，1H)，7.80(m，3H)，7.43(m，4H)，7.27(m，2H)，7.22(m，1H)，5.45(m，1H)，5.00(m，1H)，3.83(m，2H)，3.51(s，2H)，2.71(m，4H)，2.27(m，4H)。
实施例29：制备化合物化IV-16
Figure BDA0000105055160000371
第一步：
室温下将1-环丙甲酰基哌嗪(2.37g，15.37mmol)和对甲酰苯硼酸(1.92g，12.81mmol)溶解于二氯甲烷中(40ml)，室温搅拌1小时，再向里加入氰基硼氢化钠(1.77g，28.18mmol)，室温搅拌至TLC监测反应完全，加水20ml，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到：(4-苄基硼酸-哌嗪-1-基)-环丙基-甲酮，(1.6g，白色固体)，产率：43.4％，直接用于下一步反应。
第二步：
其中6-溴-4-氯-2-甲基-噻吩[3，2-d]嘧啶可参考专利WO 2009/007421及WO2008/058285所述方法制备。
室温下将6-溴-4-氯-2-甲基-噻吩[3，2-d]嘧啶(830mg，3.15mmol)和L-苯甘氨醇(648mg，4.725mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(10ml)，滴加三乙胺(1.1ml，7.875mol)，加热至55℃，反应24小时，自然冷却，加入40ml冰水，减压抽滤，滤饼用10ml水打浆后减压抽滤，再用10ml正己烷打浆，减压抽滤，得到：2-(6-溴-2-甲基-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-氨基)-2-苯基-乙醇(780mg，淡黄色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：365[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.12(d，1H)，7.46(m，3H)，7.29-7.19(m，3H)，5.45(m，1H)，4.98(t，1H)，3，75(m，2H)，2.38(s，3H)。
第三步：
室温下将化合物2-(6-溴-2-甲基-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-氨基)-2-苯基-乙醇(364mg，1.0mmol)和(4-苄基硼酸-哌嗪-1-基)-环丙基-甲酮(576mg，2.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml，0.325mol)，依次加入四三苯基膦钯(70mg，0.0604mmol)，碳酸钠溶液(1mol/L，2ml)，氮气保护，加热至85℃直至TLC监测原料反应完全，自然冷却至室温加入100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到：(S)-环丙基-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-2-甲基-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮(IV-16)(110mg，白色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：528[M+1]。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.05(d，1H)，7.81(d，2H)，7.70(s，1H)，7.46(m，5H)，7.31-7.21(m，3H)，5.52(m，1H)，4.99(m，1H)，3.80(m，2H)，3.68(s，2H)，3.56(m，4H)，2.52(s，3H)，2.41(m，4H)，1.96(m，1H)，0.73(m，4H)。
生物学评价
1.受体酪氨酸激酶EGFR、VEGFR分子水平酶活抑制初步评价
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mmol/LNaCl，pH＝7.2～7.4)稀释成20μg/ml、125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12～16小时，弃去孔中液体，洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟；于37℃烘箱中干燥酶标板1～2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mmol/L HEPES pH 7.4，50mmol/L MgCl2，0.5mmol/LMnCl2，0.2mmol/L Na3VO4，1mmol/L DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μmol/L。每孔中加入1μl的化合物溶液(1％DMSO溶解，终浓度为10μmol/L)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白；置37℃摇床(100rpm)反应1小时；每次实验设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)；弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时；弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时，弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1～10分钟；(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(6)加入2mol/L H2SO450μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
测试结果见表1所示。
2、受体酪氨酸激酶EGFR、VEGFR酶活抑制IC50评价实验
将上述筛选得到的明确具有EGFR或VEGFR酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对受体酪氨酸激酶EGFR或VEGFR的抑制率＞50％)配成梯度浓度，进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值，结果见表1所示。
表1实施例化合物对酪氨酸激酶EGFR和VEGFR的酶活抑制实验结果
Figure BDA0000105055160000391
Figure BDA0000105055160000401
由表1可见：本发明所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物中大部分化合物对表皮生长因子受体EGFR具有明显的抑制活性，部分化合物对血管生成因子受体VEGFR具有良好的抑制作用，还有部分化合物并对表皮生长因子受体EGFR和血管生成因子受体VEGFR均具有良好的抑制作用；且具有并[3，2-d]嘧啶骨架的化合物活性明显优于具有并[2，3-d]嘧啶骨架的化合物活性；哌嗪环上的取代基活性优劣顺序大致可以排列为：环丙基＞甲基＞2-羟乙基＞乙基＞脲；具有并[3，2-d]嘧啶骨架的大部分化合物的EGFR抑制活性与对照药物吉非替尼Gefitinib相当或更好，尤其是化合物III-9和IV-3，其半数抑制浓度IC50值分别为193nM和118nM，比阳性对照药物吉非替尼好，值得进一步开发；化合物III-2，III-3，III-8，IV-1，IV-2，IV-3，IV-11还具有明显VEGFR抑制活性，其半数抑制浓度IC50低于1微摩尔，具有药用前景。

Claims (17)

1.一种噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，其特征在于，是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：
Figure FDA0000105055150000011
上述通式中：
X为氧或硫；Z为氮或碳；
R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种；
Ar1为苯基、2或3-氟取代苯基、2或3-三氟甲基取代苯基、2或3-氯取代苯基、2或3-腈基取代苯基、2-或3-C1-3烷基取代苯基、噻吩基、3-C1-3烷基取代的噻吩基、呋喃基、3-C1-3烷基取代的呋喃基、2或3-吡啶基中的任意一种；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基取代的苯基、联苯基、卤素取代的联苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、卤素取代的噻吩基、C1-3烷基取代的噻吩基、呋喃基、卤素取代的呋喃基、C1-3烷基取代的呋喃基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，其特征在于：是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物，且通式中：X为氧或硫；Z为氮；Ar1为苯基；Ar2为苯基；R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种。
3.一种权利要求1中所述的通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤③或步骤①和③或步骤②和③或步骤①～③：
Figure FDA0000105055150000021
4.一种权利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑤或步骤②和⑤或步骤④和⑤或步骤②及④和⑤：
Figure FDA0000105055150000022
5.一种权利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：由通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。
6.一种权利要求1中所述的通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑦或步骤①和⑦或步骤⑥和⑦或步骤①及⑥和⑦：
Figure FDA0000105055150000023
7.一种权利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑧或步骤④和⑧或步骤⑥和⑧或步骤④及⑥和⑧：
Figure FDA0000105055150000031
8.一种权利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，由通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。
9.一种应用权利要求1中所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物或所述衍生物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物制备的酪氨酸激酶抑制剂。
10.权利要求9所述的酪氨酸激酶抑制剂是指EGFR和/或VEGFR抑制剂。
11.权利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物中的应用。
12.权利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的细胞异常增殖、形态变化、运动功能亢进、血管新生及肿瘤转移疾病的药物中的应用。
13.权利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的肿瘤生长和转移的药物中的应用。
14.权利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂的活性成分选自以下化合物或所述化合物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物：
(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、
(S)-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮、
(S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S-2-{6-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吗啉-4-基)-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吡咯-1-基-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮、
(S)-4-二甲基氨基-1-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-丁基-2-烯-1-酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-N-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮、
(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、
(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-呋喃[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、
(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、
(S)-4-(4-(4-(-2-羟基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酰)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯、
(S)-(4-(4-(-2-羟基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮、
(S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-{6-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-{6-[4-(4-环丙甲基-哌嗪-1-甲基)-苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-2-{6-[4-(2-甲基-哌嗪-1-甲基)-苯基]-噻吩[3，2-d]嘧啶-4-氨基}-2-苯基-乙醇、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吡咯-1-基-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-吗啉-4-基)-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-N-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮、
(S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-N-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、
(S)-2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇、
(S)-环丙基-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-2-甲基-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮。
15.权利要求9或14中所述的药学上可接受的盐，是指无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐中的任意一种或几种。
16.权利要求9或14中所述的药学上可接受的盐，是指盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐中的任意一种或几种。
17.权利要求9或14中所述的药学上可接受的溶剂合物，是指与水、乙醇、异丙醇、***、丙酮中的任意一种或几种溶剂形成的溶剂合物。
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