CN103038214B - 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征是制备可用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的化合物如(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)的方法。

Description

制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请系列号61/333,870(2010年5月12日提交)；61/327,095(2010年4月22日提交)；61/327,057(2010年4月22日提交)；61/329,493(2010年4月29日提交)；61/327,091(2010年4月22日提交)；61/329,510(2010年4月29日提交)；61/327,099(2010年4月22日提交)；和61/329,500(2010年4月29日提交)的优先权，所有申请的全部内容通过引用方式并入本文中。
发明的技术领域
本发明的特征是制备可用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的化合物的方法。
发明背景
CFTR是在多种细胞类型(包括吸收性和分泌性上皮细胞)中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节跨膜阴离子流以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常有功能对维持电解质在整个身体(包括呼吸道和消化道组织)中的输送是关键的。CFTR由编码蛋白质的大约1480个氨基酸组成，所述蛋白质由跨膜结构域的串联重复序列构成，每个串联重复序列含有6个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。这两种跨膜结构域由一个大的极性调节性(R)-结构域连接，所述大的极性调节性(R)-结构域带有调节通道活动性和细胞转运的多个磷酸化位点。
已经鉴定和测序编码CFTR的基因(参见Gregory，R.J.等人，(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人，(1990)Nature 347：358-362)、(Riordan，J.R.等人，(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因中的缺陷引起CFTR中的突变，所述突变导致囊性纤维化(“CF”)，人类中最常见的致命性遗传疾病。在美国，每2,500个婴儿中的大约1个婴儿患有囊性纤维化。在美国总体人口中，高达一千万人携带单拷贝的这种有缺陷的基因，但无明显疾病效应。相反，带有2拷贝CF相关基因的个体遭受CF的使人虚弱和致命的影响，包括慢性肺病。
在罹患囊性纤维化的患者中，在呼吸道上皮中内源表达的CFTR中的突变导致减少的顶端阴离子分泌，造成离子和流体输送的不平衡。所导致的阴离子输送的减少促进肺中增强的粘液积累和伴随而来的最终引起CF患者死亡的微生物感染。除呼吸道疾病之外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰功能不全，这些病症如果不进行治疗，则导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化的男性不育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育力下降。与两个拷贝的CF相关基因的严重影响相反，带有单拷贝CF相关基因的个体显示对霍乱和因腹泻引起的脱水的抵抗力增强-这可能解释CF基因在人口中较高的频率。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种造成疾病的突变(Cutting，G.R.等人，(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人，(1990)Cell61：863：870；和Kerem，B-S.等人，(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人，(1990)Proc Natl Acad Sci USA 87：8447-8451)。迄今，已经鉴定造成疾病的多于1000种CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最流行的突变是苯丙氨酸在CFTR氨基酸序列的位置508处的缺失并且常称作ΔF508-CFTR。这种突变在大约70％的囊性纤维化病例中出现并且与严重疾病相关。其他突变包括R117H和G551D。
残基508在ΔF508-CFTR中的缺失阻止新生蛋白质正确折叠。这导致突变体蛋白质不能离开ER并输送至质膜。因此，膜中存在的通道的数目远少于在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的通道数目。除减少的转运之外，突变还导致有缺陷的通道门控。再者，膜中减少的通道数目和有缺陷的通道门控导致减少的跨上皮阴离子转运，这导致缺损的离子和流体转运。(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。然而，研究已经显示，膜中数目减少的ΔF508-CFTR是有功能的，尽管小于野生型CFTR。
(Dalemans等人，(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，上文；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除ΔF508-CFTR之外，导致有缺陷的转运、合成和/或通道门控的其他造成疾病的CFTR突变可能被上调或下调以改变阴离子分泌并改变病情进展和/或严重性。
虽然除阴离子之外CFTR还转运多种分子，但是，清楚的是，这种作用(转运阴离子)代表跨上皮转运离子和水的重要机制中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底侧膜K+通道，它们负责将氯离子摄入细胞。
这些要素一起作用以通过它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨上皮定向转运。氯离子吸收通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和细胞基底侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道的协调活动进行。氯离子从细胞腔侧的继发主动转运导致细胞内氯离子的积累，所述氯离子随后可以通过Cl-通道被动地离开细胞，导致向量转运(vectorial transport)。基底侧表面上的Na+/2Cl-/K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底侧膜K+通道以及细胞腔侧上的CFTR的安排通过细胞腔侧上的CFTR来协调氯离子的分泌。因为水绝不可能自身主动转运，所它的跨上皮流动依赖于由大流量钠和氯离子流产生的微小跨上皮渗透梯度。
如上文讨论，认为ΔF508-CFTR中残基508的缺失阻止新生蛋白质正确地折叠，导致这种突变体蛋白质不能离开ER并且运输至质膜。因此，不足量的成熟蛋白质存在于质膜上并且上皮组织内的氯离子转运显著地减少。实际上，由ER组织对ABC转运蛋白的缺陷性ER加工的这种细胞现象已经显示不仅是CF疾病而且还是广泛范围的其他独立和遗传疾病的潜在基础。ER组织可能功能异常的两种方式是或者与蛋白质的ER输出的偶联的丧失(从而导致降解)，或者这些缺陷型/错误折叠的蛋白质的ER积累[Aridor M等人，Nature Med.，5(7)，第745-751页(1999)；Shastry，B.S.等人，Neurochem.International，43，第1-7页(2003)；Rutishauser，J.等人，Swiss MedWkly，132，第211-222页(2002)；Morello，JP等人，TIPS，21，第466-469页(2000)；Bross P.等人，Human Mut.，14，第186-198页(1999)]。
(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺在美国公开的专利申请US20090131492(所述公开通过引用方式完整地并入本文)中公开，该化合物作为CFTR活性的调节剂并且因此用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化。然而，仍需要用于制备本文所述的环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的经济的方法。
发明内容
如本文中所述，本发明提供制备可用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化的CFTR矫正剂(corrector)的方法。此类化合物包括(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(下文“化合物1”)，其具有以下结构：
化合物1。
化合物1及其药学上可接受的组合物可用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化或减轻其严重性。化合物1可以几种不同的固体形式例如基本上晶状的形式或无定形形式存在。
发明详述
定义
如本文中所用的，除非另外说明，否则以下定义应当适用。
如本文中所用的，术语“CFTR”意指囊性纤维化跨膜传导调节剂或能够具有调节剂活性的其突变体，包括但不限于ΔF508CFTR和G551DCFTR(对于CFTR突变，参见例如，http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。
如本文中所用的，术语“调节”意指以可测量的量增加或减少例如活性。
如本文中所用的，术语“化学稳定的”意指固体形式的化合物1在特定的时间段内经历特定的条件时不分解成一种或更多种不同的化合物，所述特定的条件例如40℃/75％相对湿度，特定的时间段例如1天、2天、3天、1周、2周或更长时间。在一些实施方案中，少于25％的固体形式的化合物1分解，在一些实施方案中，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.5％的该形式的化合物1在特定的条件下分解。在一些实施方案中，没有可检测量的固体形式的化合物1分解。
如本文所用的，术语“物理稳定的”意指固体形式的化合物1在特定时间段内经历特定条件时不变成一种或更多种不同物理形式的化合物1(例如，如通过XRPD、DSC等测定)，所述特定条件例如40℃/75％相对湿度，所述特定时间段例如1天、2天、3天、1周、2周或更长时间。在一些实施方案中，少于25％的固体形式的化合物1在经历特定的条件时变成一种或更多种不同的物理形式。在一些实施方案中，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.5％的固体形式的化合物1在经历特定的条件时变成一种或更多种不同的物理形式的化合物1。在一些实施方案中，没有可检测量的固体形式的化合物1变成一种或更多种物理上不同的固体形式的化合物1。
如本文中所用的，术语“约”和“大约”在与组合物或剂型的剂量、量或成分的重量百分比结合使用时意指本领域普通技术人员可确认的剂量、量或重量百分比，以提供等同于从指定剂量、量或重量百分比获得的药理学效果的药理学效果。具体而言，术语“约”或“大约”意指由本领域普通技术人员所测定的特定值的可接受的误差，这部分地取决于该值是如何测量或测定的。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4标准偏差范围内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％的范围内。
除非另外声明，否则本文中所述的结构还意在包括该结构的所有异构体(例如，对映异构形式、非对映异构形式和几何异构(或构象异构))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物属于本发明的范围内。本文中包括化合物1的所有互变异构形式。例如，化合物1可以作为互变异构体存在，二者均包括于本文中：
另外，除非另外声明，否则，本文中所述的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在方面不同的化合物。例如，化合物1，其中一个或多个氢原子由氘或氚替换，或一个或多个碳原子由13C-或14C富集的碳替换，属于本发明的范围内。此类化合物例如可用作生物学分析中的分析工具、探针或具有改进的治疗性能(therapeutic profile)的化合物、。
如本文所用的，术语“保护基”(缩写为P)指为了在后续化学反应中获得化学选择性而通过官能团的化学改性而引入分子中的任何化学基团。醇保护基的非限制性实例包括乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苄基醚(PMB)、新戊酰基(Piv)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(Tr)和三甲基甲硅烷基(TMS)。在一个实施方案中，保护基是具有结构-CH2C6H5的Bn。
缩写“DCM”代表二氯甲烷。缩写“IPA”代表异丙醇。缩写“DMSO”代表二甲基亚砜。缩写“MTBE”代表甲基叔丁基醚。缩写“THF”代表四氢呋喃。缩写“TEA”代表三乙胺。如Pd(dba)2中的缩写“dba”代表二亚苄基丙酮。如Pd(dppf)Cl2中的缩写“dppr”代表1，1’-双(二苯基膦)二茂铁。
在一个方面，本发明的特征是一种用于制备式I化合物的方法：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
X是CN或CO2R；
R是C1-6脂族基团或芳基；并且
m是0至3的整数(包括端点)；
所述方法包括以下步骤：
a)在第一有机溶剂中使式IA的化合物
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0至3的整数(包括端点)；并且
Hal是卤素；
与式IB的化合物反应：
其中，RJ是氢或C1-6脂族基团，
以形成式IC的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
X是CN或CO2R；
R是C1-6脂族基团或芳基；并且
m是0至3的整数(包括端点)；并且
b)在第二有机溶剂中从化合物IC除去-CO2RJ基团以形成式I的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中环A是稠合的杂环烷基或杂芳基。在另一个实施方案中，环A选自
在另一个实施方案中，环A是
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中X是CN。在另一个实施方案中，X是CO2Et。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中m是0。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中RJ是C1-6脂族基团。在另一个实施方案中，RJ是-CH2CH3。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中Hal是Br。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中第一有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，第一有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，第一有机溶剂选自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在另一个实施方案中，第一有机溶剂是甲苯。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤a)在过渡金属催化剂存在下进行。在另一个实施方案中，步骤a)在钯催化剂存在下进行。在另一个实施方案中，步骤a)在选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)的钯催化剂存在下进行。在另一个实施方案中，步骤a)在Pd(dba)2存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤a)在约50℃至90℃进行。在另一个实施方案中，步骤a)在约60℃至80℃下进行。在另一个实施方案中，步骤a)在约70℃下进行。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中第二有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，第二有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N--二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，第二有机溶剂是二甲基亚砜。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤b)在无机酸存在下进行。在另一个实施方案中，步骤b)在选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸的无机酸存在下进行。在另一个实施方案中，步骤b)在盐酸存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤b)在约55℃至95℃进行。在另一个实施方案中，步骤b)在约65℃至85℃进行。在另一个实施方案中，步骤b)在约75℃进行。
在另一个方面，本发明的特征是一种用于制备式II化合物的方法：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
Hal是卤素；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0至3的整数(包括端点)；并且
n是1至4的整数(包括端点)；
所述方法包括以下步骤：
a)在第一有机溶剂中使式IIA的化合物
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0至3的整数(包括端点)；并且
Hal是卤素；
与式IIB的化合物反应：
其中
X是CN或CO2R；
R是C1-6脂族基团或芳基；并且
RJ是氢或C1-6脂族基团，
以形成式IIC的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
X是CN或CO2R；
R是C1-6脂族基团或芳基；并且
m是0至3的整数(包括端点)；
b)在第二有机溶剂中从化合物IIC除去-CO2RJ基团以形成式I的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
X是CN或CO2R；
R是C1-6脂族基团或芳基；并且
m是0至3的整数(包括端点)；
c)在碱存在下使式I化合物与式IID的化合物反应：
其中，对于每次出现而言独立地：
Hal是卤素；和
q是0至3的整数(包括端点)；
以产生式IIE的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0至3的整数(包括端点)；
X是CN或CO2R；
R是C1-6脂族基团或芳基；并且
n是1至4的整数(包括端点)；
d)使式IIE的化合物与氢氧化物碱和酸依次反应以形成式IIF的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0至3的整数(包括端点)；并且
n是1至4的整数(包括端点)；并且
e)在第三有机溶剂中使式IIF的化合物与卤化剂反应以形成式II的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，第一有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，第一有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，第一有机溶剂是甲苯。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，m是0。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，Hal是Br。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，环A是稠合的杂环或杂芳基环。在另一个实施方案中，环A选自在另一个实施方案中，环A是
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，X是CN。在另一个实施方案中，X是CO2Et。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，RJ是Et。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIC中，环A是m是0，X是CN，并且RJ是Et。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，第二溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，第二溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，第二溶剂是二甲基亚砜。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式I中，环A是m是0并且X是CN。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤c)中，碱是无机碱。在另一个实施方案中，碱是氢氧化物。在另一个实施方案中，碱是NaOH。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IID中，q是1。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IID中，一个Hal是Cl并且另一个Hal是Br。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤d)中，碱是NaOH。在另一个实施方案中，在步骤d)中，酸是HCl。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤d)中，与氢氧化物碱的反应在约60℃至100℃发生。在另一个实施方案中，与氢氧化物的反应在约70℃至90℃发生。在另一个实施方案中，与氢氧化物的反应在约80℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIE中，环A是m是0，n是1并且X是CN。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤e)中，第三有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，在步骤e)中，第三有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，在步骤e)中，第三有机溶剂是甲苯。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤e)中，卤化剂是SOCl2。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤e)在约40℃至80℃发生。在另一个实施方案中，步骤e)在约50℃至70℃发生。在另一个实施方案中，步骤e)在约60℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIF中，环A是m是0，并且n是1。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式II中，环A是m是0，n是1并且Hal是Cl。
在另一个方面，本发明的特征是一种制备式III的化合物的方法：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
P是保护基；并且
o是0至3的整数；
所述方法包括以下步骤：
a)在第一有机溶剂中使式IIIA的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；并且
o是0至3的整数；
与卤化试剂反应以形成式IIIB的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；并且
Hal是卤素；
b)在第二有机溶剂中使式IIIB的化合物与式IIIC的化合物反应：
其中：
P是保护基；
随后还原并用酸处理以形成式IIID的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；
P是保护基；并且是阴离子；
c)在碱存在下中和式IIID的化合物以形成式IIID-a的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；和
P是保护基；
d)在第三有机溶剂中使式IIID-a的化合物与式IIIE的化合物在催化剂存在下反应以形成式III的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIIA中，o是1。在另一个实施方案中，o是1和R2是F。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，第一有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，第一有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，第一有机溶剂是乙酸乙酯。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤a)在约2℃至42℃发生。在另一个实施方案中，步骤a)在约12℃至32℃发生。在另一个实施方案中，步骤a)在约22℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIIB中，o是1，R2是F并且Hal是Br。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIIC中，P是苄基。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，第二有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，在步骤b)中，第二有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，在步骤b)中，第二有机溶剂是甲苯。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约60℃至100℃发生。在另一个实施方案中，在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约70℃至90℃发生。在另一个实施方案中，在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约80℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，用氢进行还原。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，酸是对甲苯磺酸。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIID中，o是1，R2是F，Hal是Br，A-是Tos-并且P是苄基。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIIE中，R3是C(CH3)2CH2O(苄基)。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤c)中，碱是无机碱。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤c)中，碱是NaHCO3。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤d)中，第三有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，在步骤d)中，第三有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，在步骤d)中，第三有机溶剂是乙腈。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤d)在约60℃至100℃发生。在另一个实施方案中，步骤d)在约70℃至90℃发生。在另一个实施方案中，步骤d)在约80℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤d)中，催化剂是钯催化剂。在另一个实施方案中，在步骤d)中，催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。在另一个实施方案中，在步骤d)中，催化剂是乙酸钯(II)。
在另一个方面，本发明的特征是一种制备式IV的化合物的方法：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1和R2独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
P是保护基；
m是0至3的整数(包括端点)；
n是1至4的整数(包括端点)；并且
o是1至3的整数(包括端点)；
所述方法包括以下步骤：
a)在第一有机溶剂中使式IIIA的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；并且
o是0至3的整数；
与卤化试剂反应以形成式IIIB的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；并且
Hal是卤素；
b)在第二有机溶剂中使式IIIB的化合物与式IIIC的化合物反应：
其中：
P是保护基；
随后还原并用酸处理以形成式IIID的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；
P是保护基；并且是阴离子；
c)在碱存在下中和式IIID的化合物以形成式IIID-a的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；和
P是保护基；
d)在第三有机溶剂中使式IIID的化合物与式IIIE的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
在催化剂存在下反应以形成式III的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
P是保护基；并且
o是0至3的整数；
e)在第四有机溶剂中使式III的化合物与式II的化合物反应以形成式IV的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
Hal是卤素；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0至3的整数(包括端点)；并且
n是1至4的整数(包括端点)。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IV中，环A选自 在另一个实施方案中，在IV式中，环A是
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IV中，m是0。在另一个实施方案中，在式IV中，n是1。在另一个实施方案中，在式IV中，o是1和R2是F。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IV中，P是苄基。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IV中，R3是任选地被OP取代的C4脂族基团。在另一个实施方案中，在式IV中，R3是在另一个实施方案中，在式IV中，R3是
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IV中，环A是m是0，n是1，o是1和R2是F，P是苄基，并且R3是
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，第一有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，在步骤a)中，第一有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，在步骤a)中，第一有机溶剂是乙酸乙酯。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤a)在约2℃至42℃发生。在另一个实施方案中，步骤a)在约12℃至32℃发生。在另一个实施方案中，步骤a)在约22℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIIB中，o是1，R2是F并且Hal是Br。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIIC中，P是苄基。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，第二有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，在步骤b)中，第二有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，在步骤b)中，第二有机溶剂是甲苯。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约60℃至100℃发生。在另一个实施方案中，在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约70℃至90℃发生。在另一个实施方案中，在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约80℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，用氢进行还原。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，酸是对甲苯磺酸。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIID中，o是1，R2是F，Hal是Br，A-是Tos-并且P是苄基。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在式IIIE中，R3是C(CH3)2CH2O(苄基)。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤c)中，碱是无机碱。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤c)中，碱是NaHCO3。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤d)中，第三有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，在步骤d)中，第三有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，在步骤d)中，第三有机溶剂是乙腈。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤d)在约60℃至100℃发生。在另一个实施方案中，步骤d)在约70℃至90℃发生。在另一个实施方案中，步骤d)在约80℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤d)中，催化剂是钯催化剂。在另一个实施方案中，在步骤d)中，催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。在另一个实施方案中，在步骤d)中，催化剂是乙酸钯(II)。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤e)中，环A是m是0，n是1并且Hal是Cl。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤e)中，第四有机溶剂是疏质子溶剂。在另一个实施方案中，在步骤e)中，第四有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亚砜。在另一个实施方案中，在步骤e)中，第四有机溶剂是二氯甲烷。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中步骤e)在约-20℃至20℃发生。在另一个实施方案中，步骤e)在约-10℃至10℃发生。在另一个实施方案中，步骤e)在约0℃发生。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤e)中，式II的化合物通过将酸前体卤化来原位地制备并且在不进行分离的情况下与式III的化合物反应。
在另一个实施方案中，本发明的特征是上述方法，所述方法还包括从式IV的化合物中去除两个保护基以形成式IVA的化合物：
在另一个实施方案中，通过氢化除去保护基。
在另一个方面，本发明的特征是一种制备化合物1的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)使化合物2：
与溴化试剂反应以形成化合物3：
b)使化合物3与化合物4反应：
随后还原以形成化合物5：
随后用碱中和化合物5以产生化合物5a：
c)使化合物5a与化合物6：
在催化剂存在下反应以形成化合物7：
d)使化合物7与化合物8反应：
以形成化合物9：
和
e)除去两个Bn保护基以形成化合物1。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤a)中，溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，用氢进行还原。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，碱是无机碱。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤b)中，碱是NaHCO3。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤c)中，催化剂是钯催化剂。在另一个实施方案中，在步骤c)中，催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。在另一个实施方案中，在步骤c)中，催化剂是乙酸钯(II)。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤d)中，化合物8在不分离的情况下通过将酸前体卤化来原位地制备。
在另一个实施方案中，本发明的特征是以上方法，其中在步骤e)中，通过氢化除去Bn保护基。
在另一个方面，本发明的特征是式23的化合物：
其中：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
X是CN或CO2R；
R是C1-6脂族基团或芳基；并且
m是0至3的整数(包括端点)。
在另一个实施方案中，本发明的特征是式23的化合物和伴随的定义，其中环A是稠合的杂环烷基或杂芳基。在另一个实施方案中，环A选自在另一个实施方案中，环A是
在另一个实施方案中，本发明的特征是式23的化合物和伴随的定义，其中X是CN。在另一个实施方案中，X是CO2Et。
在另一个实施方案中，本发明的特征是式23的化合物和伴随的定义，其中m是0。
在另一个实施方案中，本发明的特征是式23的化合物和伴随的定义，其中RJ是C1-6脂族基团。在另一个实施方案中，RJ是-CH2CH3。
在另一个方面，本发明的特征是以下化合物
在另一个方面，本发明的特征是以下化合物
制备式I、II、III和IV的化合物的方法
式I、II、III和IV的化合物可以通过方案1-3的方法制备。
方案1.式I和式II的化合物。
a＝Pd(0)催化剂；b＝酸；c＝碱；d＝氢氧化物碱；e＝酸；f＝卤化剂；
其中环A、R1、m、X、RJ、Hal、q和n如上文定义。
在方案1中，芳基卤IA在过渡金属催化剂存在下在合适的溶剂(例如，甲苯)中与酯IB反应以产生酯IC。在酯IB和IC中，X可以是CN或CO2R。在合适的溶剂(例如，二甲基亚砜(DMSO))中用酸处理IC产生I。在碱存在下I与二卤化物IID的反应产生环烯烃(cycloalkylidene)IIE。取决于X的属性(identity)，氰化物或剩余酯基的水解产生羧酸IIF，后者经卤化以产生酰卤II。
在一个实施方案中，IA是可商业获得的。在一个实施方案中，环A是5元二氧环(dioxyl ring)。在一个实施方案中，IA中的Hal是Br。在一个实施方案中，IA和IIB的反应在甲苯中在Pd(0)催化剂(例如，Pd(dba)2)存在下发生。在另一个实施方案中，反应在烷基膦(例如，t-Bu3P和磷酸盐，例如，Na3PO4)存在下发生。在另一个实施方案中，IA和IIB的反应在约70℃发生。在另一个实施方案中，RJ是Et。
在一个实施方案中，IC的去酯化成为I用无机酸进行。在另一个实施方案中，无机酸是HCl。转化在适宜的疏质子溶剂(例如，DMSO)中在约75℃发生。
在一个实施方案中，I在合适的溶剂(例如，MTBE)中与NaOH和烷基二卤化物反应以产生环烯烃。通过选择适宜的烷基二卤化物，所述方法可适用于几种螺环。例如，螺环状丁烷环可以通过使I与例如1-溴-3-氯丙烷反应来产生。已经发现混合的溴二卤化物和氯二卤化物在经济规模上最好地发挥作用，因为据信这个反应的热动力学是更有利的。
在一个实施方案中，IIE在水和碱(例如，NaOH)存在下在合适的溶剂(例如，乙醇)中水解成羧酸IIF。后续用酸如HCl处理产生IIF。在另一个实施方案中，通过使IIF从甲苯重结晶来后处理IIF。
在一个实施方案中，使IIF转化成II的卤化剂是亚硫酰氯。在另一个实施方案中，将亚硫酰氯在约60℃添加至甲苯中的IIF中。在一个实施方案中，这个步骤直接进行II和胺III之间的偶联(见下文)并且在相同的反应容器中进行。
在根据上文和本申请中其它地方描述的方案1和实施方案形成II存在几个非限制性优点。这些优点是明显的，甚至在以经济规模制造II时更是如此，并且包括以下优点。总反应仅需要5个步骤，这少于先前所报道的反应(即，从芳基羧酸开始，所述芳基羧酸还原成甲醇，甲醇转化成氯甲烷，后者与NaCN反应)。这条合成途径在没有单独氯化反应的情况下引入CN或酯基(即，X)。在将IIE水解成IIF时使用乙醇作为共溶剂产生均相反应混合物，这使得采样和监测反应更容易。如先前所报道那样，从甲苯中重结晶IIF消除了形成二环己胺(DCA)盐的需要。
方案2.式III的化合物。
a＝卤化剂；b＝Zn(II)催化剂；c＝H2、Pt；d＝酸；e＝碱；f＝Pd(II)催化剂；
其中R2、o、Hal、和P如上文定义。
在一个实施方案中，在IIIA中，R2是F并且相对于胺基是间位的。在另一个实施方案中，IIIA在合适的溶剂(例如，乙酸乙酯)中在约22℃用N-溴代琥珀酰亚胺溴化。
在另一个实施方案中，IIIB与环氧化物IIIC反应，用IIIB的胺基实现开环反应以形成IIID。在一个实施方案中，IIIC中的保护基P是苄基(Bn)。在另一个实施方案中，环氧化物IIIC是手性的。在一个实施方案中，IIIC是(R)IIIC。在另一个实施方案中，IIIC是(S)IIIC。在一个实施方案中，开环反应在合适的溶剂(例如，甲苯)中在约80℃进行。在另一个实施方案中，开环反应在Zn(II)催化剂(例如，Zn(ClO4)2)存在下发生。在另一个实施方案中，从IIIB转化至IIID包括采用环氧化物IIIC的开环反应，随后氢化，并且随后用酸处理以形成IIID。在另一个实施方案中，氢化用H2/Pt(S)/C进行。在另一个实施方案中，酸是甲苯磺酸，从而是甲苯磺酸根阴离子。
在另一个实施方案中，炔IIIE在合适的溶剂例如，乙腈)中在约80℃与IIID偶联。在另一个实施方案中，偶联反应在Pd(II)催化剂如Pd(OAc)2存在下发生。初始反应不导致环闭合，仅替换IIID上的卤素。环闭合通过在合适的溶剂(例如，乙腈)中与另一种Pd(II)催化剂如(MeCN)2PdCl2的反应而完成。在一个实施方案中，环闭合在约80℃发生。在一个实施方案中，炔IIIE中的R3是-C(CH3)2CH2OBn。在一个实施方案中，不分离偶联反应的产物但是溶解于乙腈中并且与(MeCN)2PdCl2反应。
在根据上文和本申请中其它地方描述的方案2和实施方案形成化合物III存在几个非限制性优点。这些优点是明显的，甚至在以经济规模制造III时更是如此，并且包括以下优点。与先前所公开相比，总步骤数已经缩减至仅3个步骤。其它优点包括取消层析和来自保护基的副产物。
方案3.式IV的化合物。
a＝卤化剂；b＝疏质子溶剂；
其中环A、R1、m、n、hal、R2、o、P和R3如上文定义。
II和III之间在合适溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中的酸-碱反应产生化合物1的受保护的类似物。在一个实施方案中，如方案1中所述那样在相同的反应容器中从IIF制备酰卤II并且不进行分离。在另一个实施方案中，基于酸的反应在碱如三乙胺(TEA)存在下进行。在一个实施方案中，TEA的量相对于II是2当量。在一个实施方案中，在约0℃约4小时反应时间并且加温至室温过夜后，将水添加至混合物中并且搅拌额外30分钟。分离有机相并且通过蒸馏掉反应溶剂来分离IV。在一个实施方案中，通过硅胶垫过滤收集IV。
在另一个实施方案中，可以将式IV的化合物去保护以形成根据方案4的式IVa的化合物。
方案4.式IV的化合物的去保护。
a＝H2/Pd/C；
其中环A、R1、m、n、R2、o、R3和P如上文定义。
在一个实施方案中，氢气压是3巴。在另一个实施方案中，增加氢化搅拌速率至800转/分钟。在另一个实施方案中，在快速氢摄入停息后，将氢化容器加热至约50℃持续2天。在另一个实施方案中，在2天后，添加更多催化剂并且氢化继续另外4天。在另一个实施方案中，IV溶解于合适的溶剂(例如，THF)中。
在另一个实施方案中，可以通过使酰卤部分7与胺部分8偶联以形成化合物9，随后根据方案5去保护而制备化合物1。
方案5.化合物1的制备。
其中根据方案6制备化合物7。
方案6。
其中根据方案7制备化合物8。
方案7。
用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
在本发明的另一个方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文所述的化合物1形式A或非晶态化合物1，并且任选地包含药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种其它治疗药。
如上文所述，本发明的药学上可接受的组合物额外地包含药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒，如本文所用，它们包括任何和全部溶剂、稀释剂或其它液体溶媒、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固态粘合剂、润滑剂等，如适合于所需的特定剂型。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开在配制药学上可接受的组合物时所用的多种载体和用于制备它们的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容的情况下(如通过产生任何不想要的生物学效应或另外以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用)，考虑其用途属于本发明的范围内。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液溶液，以及其它无毒相容性的润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂且抗氧化剂也可以根据制剂师的判断存在于组合物中。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在又一个方面，本发明提供一种治疗因CFTR所致的病状、疾病或病症的方法。在某些实施方案中，本发明提供一种治疗因缺乏CFTR活性所致的病状、疾病或病症的方法。所述方法包括给予需要它的受试者优选地哺乳动物包含本文所述的化合物1的组合物。
如本文所用的“CFTR介导的疾病”是选自以下的疾病：囊性纤维化、哮喘、吸烟引起的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、由先天性双侧输精管缺如引起的男性不育(CBAVD)、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)、肝脏疾病、遗传性气肿、遗传性血色素沉着症、凝血-纤维蛋白溶解缺陷、如蛋白C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷、如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积疾病，如I-细胞病/假-Hurler病、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs病、II型Crigler-Najjar、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、1型glycanosis CDG、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、Charcot-Marie Tooth综合征、Perlizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多谷氨酰胺神经病症，如亨廷顿病、I型脊脑小脑共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩和肌强直性营养不良，以及海绵状脑病，如遗传性克-雅氏病(归因于朊蛋白加工缺陷)、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sjogren病、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、减少骨吸收并且增加骨沉积)、Gorham综合征、氯离子通道病如先天性肌强直(Thomson形式和Becker形式)、III型Bartter综合征、Dent病、惊跳症、癫痫、惊跳症、溶酶体贮积疾病、Angelman综合征和原发纤毛运动异常(PCD)，用于纤毛结构和/或功能的遗传性病症的术语，包括伴有逆位的PCD(也称作Kartagener综合征)、无逆位的PCD和纤毛不发育(ciliaryaplasia)。在另一个实施方案中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化、气肿、COPD或骨质疏松症。在另一个实施方案中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。
在某些实施方案中，本发明提供一种在人中治疗CFTR介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述人有效量的包含本文所述的化合物1的组合物的步骤。
根据本发明，“有效量”的化合物1形式A或非晶态的化合物1或其药学上可接受的组合物是有效治疗上文提及的任何疾病或减轻其严重性的量。
可以使用有效治疗上文提及的一种或多种疾病或减轻其严重性的任何量和任何给药途径给予化合物1或其药学上可接受的组合物。
在某些实施方案中，本文所述的化合物1或其药学上可接受的组合物用于患者中治疗囊性纤维化或减轻其严重性，所述患者在呼吸道和非呼吸道上皮的顶端膜中显示残余CFTR活性。可以使用本领域已知的方法，例如，标准电生理技术、生物化学技术或组织化学技术，轻易地检测到残余CFTR活性在上皮表面的存在。这类方法使用体内或离体电生理技术、汗液或唾液Cl-浓度的测量或监测细胞表面密度的离体生物化学或组织化学技术确定CFTR活性。使用这类方法，可以在对多种不同突变的杂合或纯合的患者(包括对最常见突变ΔF508纯合或杂合的患者)中轻易地检测到残余CFTR活性。
在一个实施方案中，本文所述的化合物1或其药学上可接受的组合物用于治疗患者中囊性纤维化或减轻其严重性，所述患者带有显示残余CFTR活性，例如，III类突变(受损的调节或门控作用)、IV类突变(改变的导率)或V类突变(减少的合成)的某些基因型(Lee R.Choo-Kang，Pamela L.，Zeitlin，Type I，II，III，IV，and V cystic fibrosis Tansmembrane ConductanceRegulator Defects and Opportunities of Therapy(I、II、III、IV和V类囊性纤维化跨膜导率调节剂缺陷和治疗机会)；Current Opinion in PulmonaryMedicine 6：521-529，2000)。显示残余CFTR活性的其它患者基因型包括对这些类型突变之一纯合或对任何其它类别突变(包括I类突变、II类突变或缺少分类的突变)杂合的患者。
在一个实施方案中，本文所述的化合物1或其药学上可接受的组合物可用于治疗患者中的囊性纤维化或减轻其严重性，所述患者具有某些临床表型，例如，通常与残余CFTR活性在上皮顶端膜中的量相关的中度至轻度临床表型。这类表型包括显示胰功能不全的患者或经诊断患有特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺如或轻度肺病的患者。
所要求的确切量将在受试者之间不同，这取决于受试者的物种、年龄和总体状况、感染的严重性、具体药物、其给药方式等。本发明的化合物优选地以易于给药和剂量均匀的剂量单位形式配制。如本文所用的表述“剂量单位形式”指物理上分立的药物单元，其适用于待治疗的患者。然而，将理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在正确医学判断的能力范围内决定。任何特定患者或生物的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和膳食；所用特定化合物的给药时间、给药方式和***速率；治疗持续期；与所用特定化合物联合或同时使用的药物和医学领域中熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”或“受试者”意在包括动物，优选地包括哺乳动物，并且最优选地包括人。
根据正在治疗的感染的严重性，本发明的药学上可接受的组合物可以经口、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹内、局部(如通过散剂、油膏剂或滴剂)、颊部(作为口腔或鼻喷雾剂等)给予人和其它动物。在某些实施方案中，本发明的化合物可以是经口或肠胃外地以约0.01mg/kg至至约50mg/kg并且优选地约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平每日、每日一次或多次给药，以获得所需的治疗效果。
在某些实施方案中，在剂量单位形式中化合物1的剂量是100mg至1,000mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量是200mg至900mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量是300mg至800mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量是400mg至700mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量是500mg至600mg。
可以根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制可注射的制品，例如，无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射的制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可以使用的可接受溶媒和溶剂中有水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常规地用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射制剂可以例如通过截留细菌的过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的消毒剂来灭菌，所述的消毒剂可以在使用之前溶解或分散于无菌水或其它无菌的可注射介质中。
用于直肠或***给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物与无刺激性的合适赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其中所述赋形剂或载体在室温是固体，但是在体温下为液体，并且因此在直肠或***腔中融化并且释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与以下至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿位伯树胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收加速剂如季铵化合物，g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
也可以使用相似类型的固体组合物作为使用这类赋形剂如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充明胶胶囊剂中的填料。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(如肠衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)进行制备。它们可以任选地含有遮光剂并且也可以是这样的组合物：它们仅释放有效成分或优选地在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放有效成分。可以使用的包埋型组合物的实例包含聚合物质和蜡。也可以使用相似类型的固体组合物作为使用这类赋形剂如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充明胶胶囊剂中的填料。
活性化合物也可以为具有上文所述的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(如肠衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)进行制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如作为正常惯例，这类剂型也可以包含不是惰性稀释剂的其它物质，例如，造片润滑剂和其它造片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂并且也可以这样的组合物：它们仅释放有效成分或优选地在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放有效成分。可以使用的包埋型组合物的实例包含聚合物质和蜡。
还将理解，本文所述的化合物1或其药学上可接受的组合物可以在联合疗法中使用，即，化合物1可以与一种或多种其它所需的治疗药或医疗方法同时、在其之前或之后给药。在联合方案中待采用的疗法(治疗药或方法)的特定组合将考虑所需治疗药和/或方法的相容性和待实现的所需治疗效果。还将理解，所用的疗法可以对相同病症实现所需的效果(例如，本发明的化合物可以与用来治疗相同病症的另一个药物同时给药)，或它们可以实现不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本文所用，已知通常给药以治疗或预防特定疾病或病状的其它治疗药“适用于正在治疗的疾病或病状”。
在一个实施方案中，其它药物选自粘液溶解药、支气管扩张药、抗生素、抗感染药、抗炎药、除本发明化合物之外的CFTR调节剂或营养剂。
在一个实施方案中，其它治疗药是抗生素。本文中所用的示例性抗生素包括妥布霉素，包括妥布霉素吸入型散剂(TIP)、阿奇霉素、氨曲南，包括气溶胶化形式的氨曲南、阿米卡星，包括其脂质体制剂、环丙沙星，包括其适于通过吸入给药的制剂、左氧氟沙星，包括其气溶胶化制剂和两种抗生素的组合，例如，磷霉素和妥布霉素。
在另一个实施方案中，其它药物是粘液溶解药。本文中有用的示例性粘液溶解药包括
在另一个实施方案中，其它药物是支气管扩张药。示例性支气管扩张药包括沙丁胺醇、硫酸奥西那林(metaprotenerol)、醋酸吡布特罗、沙美特罗或硫酸tetrabuline。
在另一个实施方案中，其它药物有效恢复肺部气道表面液体。这种药物改善盐进入和离开细胞的移动，使肺部气道中的粘液更为水合并且因此更容易清除。示例性的这种药物包括低渗盐水、地纽福索(denufosol)四钠([[(3S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基环氧丁-2-基]甲氧基-羟基磷酰基[[[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代嘧啶-1-基)-3，4-二羟环氧丁-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧-羟基磷酰基]磷酸氢盐或bronchitol(甘露醇的吸入型制剂)。
在另一个实施方案中，其它药物是抗炎药，即，可以减少肺中炎症的药物。本文中有用的示例性这种药物包括布洛芬、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非、吸入型谷胱甘肽、吡格列酮、羟氯喹或斯伐他汀。
在另一个实施方案中，其它药物是除化合物1之外的CFTR调节剂，即，具有调节CFTR活性的作用的药物。示例性的这种药物包括阿他卢仑(3-[5-(2-氟苯基-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽(sinapultide)、兰考韦泰(lancovutide)、地来司他(depelestate，一种人重组中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)、考前列酮(cobiprostone，7-{(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧八氢环戊并[b]吡喃-5-基}庚酸)和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一个实施方案中，其它药物是营养剂。示例性营养剂包括胰脂肪酶(胰腺酶替换物)，包括或 (先前的)、或谷胱甘肽吸入剂。在一个实施方案中，其它营养剂是胰脂肪酶。
在另一个实施方案中，其它药物是化合物选自庆大霉素(gentamicin)、姜黄素(curcumin)、环磷酰胺、4-苯基丁酸酯、美格鲁特(miglustat)、非洛他平(felodipine)、尼莫地平(nimodipine)、PhiloxinB、染料木素(geniestein)、芹菜素(Apigenin)、cAMP/cGMP调节剂如咯利普兰(rolipram)、西地那非(sildenafil)、米力农(milrinone)、他达拉非(tadalafil)、氨力农(amrinone)、异丙肾上腺素、沙丁胺醇(albuterol)和沙美特罗(almeterol)、去氧精胍啉(deoxyspergualin)、HSP90抑制剂、HSP70抑制剂、蛋白酶体抑制剂如epoxomicin、乳胞素(lactacystin)等。
在另一个实施方案中，其它药物是在WO 2004028480、WO2004110352、WO 2005094374、WO 2005120497或WO 2006101740中公开的化合物。
在另一个实施方案中，其它药物是显示CFTR调节活性的苯并(c)喹嗪鎓衍生物或显示CFTR调节活性的苯并吡喃衍生物。
在另一个实施方案中，其它药物是在US7202262、US6992096、US20060148864、US20060148863、US20060035943、US20050164973、WO2006110483、WO2006044456、WO2006044682、WO2006044505、WO2006044503、WO2006044502或WO2004091502中公开的化合物。
在另一个实施方案中，其它药物是在WO2004080972、WO2004111014、WO2005035514、WO2005049018、WO2006099256、WO2006127588或WO2007044560中公开的化合物。
这些组合可用于治疗本文所述的疾病，包括囊性纤维化。这些组合还可用于本文所述的试剂盒中。
本发明组合物中存在的其它治疗药的量将不多于在包含这种治疗药作为唯一有效药物的组合物中正常施用的量。优选地，在目前公开的组合物中存在的其它治疗药的量将是包含这种药物作为唯一治疗有效药物的组合物中正常存在的量的约50％至100％。
为了可以更充分地理解本文所述的发明，描述以下实施例。应当理解这些实施例仅起到说明目的并且不得解释为以任何方式限制本发明。
实施例
方法与材料双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]，甲苯中的65wgt％溶液)从Aldrich Chemicals购买。3-氟-4-硝基苯胺从CapotChemicals购买。5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯从Alfa Aesar购买。2，2-二-氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸从Saltigo(Lanxess公司的子公司)购买。
本申请中其中化合物名称可能没有正确描述化合物结构的情况下，结构优先于名称并且起决定作用。
化合物1的合成
酸部分
乙酸(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酯-乙腈的合成
反应器用氮吹扫并且投入900mL甲苯。溶剂通过充氮脱气不小于16小时。随后向反应器投入Na3PO4(155.7g，949.5mmol)，随后投入双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(7.28g，12.66mmol)。在23℃经10分钟从氮吹扫的添加漏斗中加入叔丁基膦在己烷(51.23g，25.32mmol)中的10％w/w溶液。搅拌混合物50分钟，在此时间经1分钟添加5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(75g，316.5mmol)。在搅拌额外50分钟后，经5分钟向混合物加入氰乙酸乙酯(71.6g，633.0mmol)，随后将水(4.5mL)一次加入。将混合物经40分钟加热至70℃并且每隔1-2小时通过HPLC分析反应物至产物的转化百分比。在观察到完全转化(一般在5-8小时后100％转化)后，将混合物冷却至20-25℃并且经Celite垫过滤。将Celite垫用甲苯(2×450mL)淋洗并且将合并的有机相在真空下在60-65℃浓缩至300mL。向浓缩物加入225mLDMSO并且在真空下在70-80℃浓缩直至溶剂的有效蒸馏(active distillation)停止。将溶液冷却至20-25℃并且用DMSO稀释至900mL，准备用于步骤2。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16-7.10(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.19(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈的合成
向来自上文的乙酸(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酯-乙腈的DMSO溶液经20分钟加入3N HCl(617.3mL，1.85摩尔)，同时维持内部温度小于40℃。随后将混合物经1小时加热至75℃并且每隔1-2小时通过HPLC分析转化％。当观察到＞99％的转化率(一般在5-6小时后)时，将反应冷却至20-25℃并且用MTBE(2×525mL)提取充足时间以在提取期间实现完全相分离。合并的有机提取物用5％NaCl(2×375mL)洗涤。随后将溶液转移至适于1.5-2.5Torr真空蒸馏的设备，所述设备配有冷却的接收瓶。将溶液在真空下在低于60℃浓缩以除去溶剂。随后将(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈在125-130℃(炉温)和1.5-2.0 Torr.从所得到的油中蒸馏出来。将(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈作为清澈油以66％产率和HPLC纯度91.5％AUC(对应于w/w测定法的95％)从5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯中分离出来(2个步骤)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.44(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.07(s，2H)。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈的合成
50％w/w的NaOH母液通过充氮脱气不小于16小时。将适宜量的MTBE类似地脱气几小时。向用氮冲洗的反应器加入脱气的MTBE (143mL)，随后加入(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(40.95g，207.7mmol)和四丁基溴化铵(2.25g，10.38mmol)。记录混合物的体积并且将混合物通过充氮脱气30分钟。将足量的脱气MTBE加入以便使混合物恢复到脱气之前的原始体积。在23.0℃向搅拌的混合物经10分钟加入脱气的50％w/w NaOH(143mL)，随后经30分钟加入1-溴-2-氯乙烷(44.7g，311.6mmol)。通过HPLC以1小时间隔期对反应物分析％转化。在采样之前，停止搅拌并且允许各相分离。对顶层有机相采样用于分析。当观察到％转化大于99％时(一般在2.5-3小时后)，将反应混合物冷却至10℃并且以这样的速率加入水(461mL)以维持小于25℃的温度。将温度调节至20-25℃并且分离各相。注意：应当分配足够的时间用于完全的相分离。水相用MTBE(123mL)提取，并且合并的有机相用1N HCl(163mL)和5％NaCl(163mL)洗涤。将(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈在MTBE中的溶液在真空下在40-50℃浓缩至164mL。向溶液加入乙醇(256mL)并且再次在真空下在50-60℃浓缩至164mL。加入乙醇(256mL)并且将混合物在真空下在50-60℃浓缩至164mL。将所得到的混合物冷却至20-25℃并且用乙醇稀释至266，准备用于下一个步骤。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，1.75(m，2H)，1.53(m，2H)。
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸的合成
向源自先前步骤的(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈在乙醇中的溶液经20分钟加入6N NaOH(277mL)并且经45分钟加热至内部温度77-78℃。在16小时后通过HPLC监测反应进程。注意：监测(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈和(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈的部分水解产生的伯酰胺的消耗量。当观察到％转化大于99％时(一般在16时后100％转化)，将反应混合物冷却至25℃并且充入乙醇(41mL)和DCM(164mL)。将溶液冷却至10℃并且以这样的速率加入6N HCl(290mL)以维持小于25℃的温度。在升温至20-25℃后，让各相分离。收集底部有机相并且顶部水相再次用DCM(164mL)提取。注意：水相在提取之前和之后因高浓度的无机盐而有点呈云雾状。将有机相合并并且在真空下浓缩至164mL。加入甲苯(328mL)并且将混合物在70-75℃浓缩至164mL。将混合物冷却至45℃，加入MTBE(364mL)并且在60℃搅拌20分钟。将溶液冷却至25℃并且精过滤(polish filter)以除去残余的无机盐。使用MTBE(123mL)来淋洗反应器和收集的固体。将合并的有机相转移至一个清洁的反应器，准备用于下一个步骤。
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的分离
将源自先前步骤的1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸溶液在真空下浓缩至164mL，加入甲苯(328mL)并且在70-75℃浓缩至164mL。随后将混合物加热至100-105℃以产生均质溶液。在这个温度搅拌30分钟后，将溶液冷经2小时却至5℃并且在5℃维持3小时。随后过滤混合物并且将反应器和收集的固体用冷的1∶1甲苯/正庚烷(2×123mL)洗涤。物料在真空下在55℃干燥17小时以提供作为米白色晶状固体的1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸。将1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸以79％产率和HPLC纯度99.0％AUC从(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈中分离出来(3个步骤，包括分离)。ESI-MS m/z计算值242.04，测定值241.58(M+1)+；1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.40(s，1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，1.46(m，2H)，1.17(m，2H)。
酸部分的备选合成
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
将市售2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.0当量)在甲苯(10体积)中形成浆液。通过添加漏斗以维持温度在15-25℃的速率添加(2当量)。在添加结束时，将温度增加至40℃持续2小时，随后通过添加漏斗小心地添加10％(w/w)NaOH水溶液(4.0当量)，同时维持温度在40-50℃。在搅拌额外30分钟后，让各层在40℃分离。将有机相冷却至20℃，随后用水(2×1.5体积)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩以提供在下一个步骤中直接使用的粗制物(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇。
5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯的合成
将(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(1.0当量)溶解于MTBE(5体积)中。添加催化量的DMAP(1摩尔％)并且通过添加漏斗添加SOCl2(1.2当量)。以维持反应器中温度在15-25℃的速率添加SOCl2。将温度提高至30℃持续1小时，随后冷却至20℃，然后通过添加漏斗添加水(4体积)，同时维持温度低于30℃。在搅拌额外30分钟后，让各层分离。搅拌有机层并且添加20％(w/v)NaOH水溶液(4.4体积)。在搅拌5至20分钟后，让各层分离。随后将有机相干燥(Na2SO4)并且浓缩以提供在下一个步骤中直接使用的粗制物5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈的合成
将5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(1当量)在DMSO(1.25体积)中的溶液添加至NaCN(1.4当量)在DMSO(3体积)中的浆液中，维持温度在30-40℃之间。将混合物搅拌1小时，随后添加水(6体积)，然后添加MTBE(4体积)。在搅拌30分钟后，使各层分离。水层用MTBE(1.8体积)提取。将合并的有机层用水(1.8体积)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以提供在下一个步骤中直接使用的粗制物(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(95％)。
剩余步骤与上文针对酸部分的合成所述的那样相同。
胺部分
2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成
向烧瓶加入3-氟-4-硝基苯胺(1.0当量)，随后加入乙酸乙酯(10体积)，并且搅拌以溶解全部固体。将N-溴代琥珀酰亚胺(1.0当量)逐份添加以维持22℃内部温度。在反应结束时，将反应混合物在真空下在旋转蒸发器中浓缩。将残余物在蒸馏水(5体积)中形成浆液以溶解和除去琥珀酰亚胺。(琥珀酰亚胺也可以通过水后处理步骤除去)将水滗析并且使固体在2-丙醇(5体积)中形成浆液过夜。过滤所得到的浆液并且将湿滤饼用2-丙醇洗涤，在真空烘箱中在50℃干燥过夜，伴以N2吹扫，直至达到恒定重量。分离出黄褐色固体(50％产率，97.5％AUC)。其它杂质是溴-位置异构体(1.4％AUC)和二溴加合物(1.1％ AUC)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06(br.s，2H)，6.64(d，1H，J＝14.3Hz)。
(R)-1-((4-氨基-2-溴-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇的对甲苯磺酸盐的合成
向N2下彻底干燥的烧瓶加入以下组分：活化的粉状4A分子筛(基于2-溴-5-氟-4-硝基苯胺，50wt％)、2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(1.0当量)、二水合高氯酸锌(20摩尔％)和甲苯(8体积)。将混合物在室温搅拌NMT30分钟。最后，以稳定流添加在甲苯(2体积)中的(R)-苄基缩水甘油醚(2.0当量)。将反应加热至80℃C(内部温度)并且搅拌大约7小时或直至2-溴-5-氟-4-硝基苯胺<5％AUC。
将反应物冷却至室温并且添加Celite(50wt％)，随后添加乙酸乙酯(10体积)。过滤所得到的混合物以除去Celite和分子筛并且用乙酸乙酯(2体积)洗涤。滤液用氯化铵溶液(4体积，20％w/v)洗涤。有机层用碳酸氢钠溶液(4体积×2.5％w/v)洗涤。有机层在真空下在旋转蒸发器中浓缩。将所得到的浆液溶解于乙酸异丙酯(10体积)中并且将此溶液转移至Buchi氢化器。
向氢化器加入5wt％Pt(S)/C(1.5摩尔％)并且将混合物在N2下在30℃(内部温度)搅拌。反应物先后用N2和氢冲洗。将氢压力是调节至1Bar氢并且将混合物快速搅拌(＞1200转/分钟)。在反应结束时，将催化剂通过Celite垫过滤并且用二氯甲烷(10体积)洗涤。滤液在真空下浓缩。任何剩余的乙酸异丙酯接着用二氯甲烷(2体积)提取(chase)并且在旋转蒸发器上浓缩至干燥。
所得到的残余物溶解于二氯甲烷(10体积)中。添加一水合对甲苯磺酸(1.2当量)并且搅拌过夜。将产物过滤并且用二氯甲烷(2体积)洗涤并抽吸干燥。将湿滤饼转移至干燥托盘并转移至真空烘箱并且在45℃伴随N2吹扫的情况下干燥直至达到恒定重量。将(R)-1-((4-氨基-2-溴-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇的对甲苯磺酸盐作为米白色固体分离。
测定手性纯度＞97％ee。
(3-氯-3-甲基丁-1-炔基)三甲基硅烷的合成
将丙炔醇(1.0当量)加入容器。添加盐酸水溶液(37％，3.75体积)并且开始搅拌。在这种固体醇的溶解期间，观潮到适中的吸热(5-6℃)。将所得到的混合物搅拌过夜(16小时)，缓慢变成暗红色。向30L带夹套的容器加入水(5体积)，随后将水冷却至10℃。通过真空将反应混合物缓慢转移至水中，维持混合物的内部温度低于25℃。添加己烷(3体积)并且将所得到的混合物搅拌0.5小时。使各相稳定并且将水相(pH<1)引出并弃去。将有机相在真空下使用旋转蒸发器浓缩，产生作为红色油的产物。
(4-(苄氧基)-3，3-二甲基丁-1-炔基)三甲基硅烷的合成
方法A
这个部分中的全部当量和体积描述符基于250g反应物。将镁屑(magnesium turnings，69.5g，2.86摩尔，2.0当量)加入3L 4-颈反应器并且用磁力搅拌器在氮气下搅拌0.5小时。将反应器浸没在冰水浴中。将氯丙炔(250g，1.43摩尔，1.0当量)在THF(1.8L，7.2体积)中的溶液缓慢添加至反应器，伴随搅拌，直至观察到初始放热(约10℃)。使用1H-NMR光谱学，通过IPC证实Grignard试剂形成。一旦放热平息下来，缓慢添加溶液的剩余部分，维持批料温度小于15℃。添加需要～3.5小时。将所得到的深绿色混合物滗析至2L带盖瓶中。
这个部分中的全部当量和体积描述符基于500g反应物。向22L反应器加入苄基氯甲醚(95％，375g，2.31摩尔，0.8当量)在THF(1.5L，3体积)中的溶液。将反应器在冰水浴中冷却。将如上文所述制备的两批Grignard试剂合并，并且随后通过添加漏斗缓慢添加至苄基氯甲醚溶液，维持批料温度低于25℃。添加需要1.5小时。将反应混合物搅拌过夜(16小时)。
这个部分中的全部当量和体积描述符基于1kg反应物。在30L带夹套的反应器中制备15％氯化铵溶液(8.5kg水中的1.5kg，10体积)。将溶液冷却至5℃。将如上文所述制备的两批Grignard反应混合物合并并且随后经带头容器(header vessel)转移至氯化铵溶液中。在这种猝灭中观察到放热，所述猝灭以这样的速率进行，从而保持内部温度低于25℃。一旦转移完成，将容器夹套温度设定至25℃。添加己烷(8L，8体积)，并且将混合物搅拌0.5小时。在使各相稳定后，将水相(pH 9)引出并弃去。剩余的有机相用水(2L，2体积)洗涤。将有机相使用22L旋转蒸发器在真空下浓缩，产生作为橙色油的粗产物。
方法B
将镁屑(106g，4.35摩尔，1.0当量)加入22L反应器并且随后悬浮于THF(760mL，1体积)中。将容器在冰水浴中冷却，从而批料温度达到2℃。将氯丙炔(760g，4.35摩尔，1.0当量)在THF(4.5L，6体积)中的溶液缓慢添加至反应器。在添加100mL后，停止添加并且搅拌混合物直至观察到13℃放热，表示Grignard试剂起始。一旦放热平息下来，缓慢添加另一份的500mL氯丙炔溶液，维持批料温度小于20℃。使用1H-NMR光谱学，通过IPC证实Grignard试剂形成。一旦放热平息下来，缓慢添加剩余部分的氯丙炔溶液，维持批料温度小于20℃。添加需要～1.5小时。将所得到的深绿色溶液搅拌0.5小时。使用1H-NMR光谱学，通过IPC证实Grignard试剂形成。将净苄基氯甲醚加入反应器添加漏斗并且随后逐滴添加至反应器中，维持批料温度低于25℃。添加需要1小时。将反应混合物搅拌过夜。使用与方法A中相同的步骤和物料相对量进行水后处理和浓缩，以产生作为橙色油的产物。
4-苄氧基-3，3-二甲基丁-1-炔的合成
向30L带夹套的反应器加入甲醇(6体积)，随后将甲醇冷却至5℃。将氢氧化钾(85％，1.3当量)添加至反应器。当氢氧化钾溶解时，观察到15-20℃放热。将夹套温度设定至25℃。添加4-苄氧基-3，3-二甲基-1-三甲基甲硅烷基丁-1-炔(1.0当量)在甲醇(2体积)中的溶液，并且搅拌所得到的混合物直至反应完成，如通过HPLC所监测的。在25℃的通常反应时间是3-4小时。将反应混合物是用水(8体积)稀释并且随后搅拌0.5小时。添加己烷(6体积)，并且将所得到的混合物搅拌0.5小时。使各相稳定并且随后将水相(pH 10-11)引出并弃去。将有机相用KOH(85％，0.4当量)在水(8体积)中的溶液洗涤，随后用水(8体积)洗涤。随后使用旋转蒸发器浓缩有机相，产生作为黄橙色油的标题物质。这种物质的通常纯度是在80％范围内，主要存在一种杂质。1H NMR(400MHz，C6D6)δ7.28(d，2H，J＝7.4Hz)，7.18(t，2H，J＝7.2Hz)，7.10(d，1H，J＝7.2Hz)，4.35(s，2H)，3.24(s，2H)，1.91(s，1H)，1.25(s，6H)。
N-苄基乙醇酸化-5-氨基-2-(2-苄氧基-1，1-二甲基乙基)-6-氟吲哚的合成
方法A
(R)-1-((4-氨基-2-(4-(苄氧基)-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇的合成
通过在二氯甲烷(5体积)和饱和NaHCO3溶液(5体积)中搅拌(R)-1-((4-氨基-2-溴-5-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇的对甲苯磺酸盐固体直至获得透明有机层，使这种固体形成游离碱。分离所得到的层并且将有机层用饱和NaHCO3溶液(5体积)洗涤，随后用盐水洗涤并且在真空下浓缩以获得作为油的(R)-1-((4-氨基-2-溴-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇游离碱。
将乙酸钯(0.01当量)、dppb(0,015当量)、CuI(0,015当量)和碳酸钾(3当量)悬浮在乙腈(1.2体积)中。在搅拌15分钟后，添加4-苄氧基-3，3-二甲基丁-1-炔(1.1当量)在乙腈(0.2体积)中的溶液。混合物用氮气鼓泡1小时并且随后添加(R)-1-(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇游离碱(1当量)在乙腈(4.1体积)中的溶液。将混合物用氮气鼓泡另外1小时并且随后加热至80℃。通过HPLC监测反应进程并且反应通常在3-5小时内完成。将混合物冷却至室温并且随后经Celite过滤。滤饼用乙腈(4体积)洗涤。将合并的滤液共沸至干燥，并且随后将混合物精过滤至下一个反应器。如此获得的(R)-1-((4-氨基-2-(4-(苄氧基)-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇的乙腈溶液在下一个步骤(环化)中直接使用，无需进一步操作。
N-苄基乙醇酸化-5-氨基-2-(2-苄氧基-1，1-二甲基乙基)-6-氟吲哚的合成
将双乙睛二氯合钯(0.1当量)和CuI(0.1当量)加入反应器并且随后悬浮于上文获得的(R)-1-((4-氨基-2-(4-(苄氧基)-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)氨基)-3-(苄氧基)丙-2-醇(1当量)在乙腈(总计9.5体积)中的溶液中。将混合物用氮气鼓泡1小时并且随后加热至80℃。通过HPLC监测反应进程并且反应一般在1-3小时内完成。混合物经Celite过滤并且滤饼用乙腈洗涤。将溶剂交换成乙酸乙酯(7.5体积)。乙酸乙酯溶液用NH3-NH4Cl水溶液(2×2.5体积)洗涤，随后用10％盐水(2.5体积)洗涤。将乙酸乙酯溶液随后随硅凝胶(1.8wt当量)和Si-TMT(0.1wt当量)一起搅拌6小时。在过滤后，将所得到的溶液浓缩。残余的油溶解于DCM/庚烷(4体积)中并且随后由柱层析纯化。如此获得的油随后从25％EtOAc/庚烷(4体积)中结晶。晶状(R)-1-(5-氨基-2-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1基)-3-(苄氧基)丙-2-醇一般以27-38％产率获得。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.38-7.34(m，4H)，7.32-7.23(m，6H)，7.21(d，1H，J＝12.8Hz)，6.77(d，1H，J＝9.0Hz)，6.06(s，1H)，5.13(d，1H，J＝4.9Hz)，4.54(s，2H)，4.46(br.s，2H)，4.45(s，2H)，4.33(d，1H，J＝12.4Hz)，4.09-4.04(m，2H)，3.63(d，1H，J＝9.2Hz)，3.56(d，1H，J＝9.2Hz)，3.49(dd，1H，J＝9.8，4.4Hz)，3.43(dd，1H，J＝9.8，5.7Hz)，1.40(s，6H)。
N-苄基乙醇酸化-5-氨基-2-(2-苄氧基-1，1-二甲基乙基)-6-氟吲哚的合成
方法B
将乙酸钯(33g，0.04当量)、dppb(94g，0.06当量)、碳酸钾(1.5kg，3.0当量)加入反应器。将游离碱化的油-苄基乙醇酸化4-铵-2-溴-5-氟苯胺(1.5kg，1.0当量)溶解于乙腈(8.2L，4.1体积)中并且随后添加至反应器。将混合物用氮气鼓泡NLT 1小时。将4-苄氧基-3，3-二甲基丁-1-炔(70％，1.1kg，1.05当量)在乙腈中的溶液添加至这种混合物，所述混合物用氮气鼓泡NLT1小时。将混合物加热至80℃并且随后搅拌过夜。通过HPLC进行IPC并且在16小时后确定反应完成。将混合物冷却至室温并且随后经Celite垫(228g)过滤。反应器和Celite垫用乙腈(2×2L，2体积)洗涤。合并的相在22L旋转蒸发器上浓缩直至已经收集8L溶剂，留下在7L(3.5体积)乙腈中的粗产物。
将双乙睛二氯合钯(144g，0.15当量)加入反应器。将粗制物溶液返回转移至反应器中并且旋转蒸发器(roto-vap bulb)用乙腈(4L，2体积)洗涤。将合并的溶液用氮气鼓泡NLT 1小时。将反应混合物加热至80℃持续NLT16小时。在工艺控制方面，通过HPLC显示原料的完全消耗。反应混合物经Celite(300g)过滤。反应器和过滤器滤饼用乙腈(3L，1.5体积)洗涤。通过旋转蒸发将合并的滤液浓缩成油。将这种油溶解于乙酸乙酯(8.8L，4.4体积)中。溶液用20％氯化铵(5L，2.5体积)洗涤，随后用5％盐水(5L，2.5体积)洗涤。将硅凝胶(3.5kg，1.8wt当量)添加至有机相，将所述有机相搅拌过夜。添加Deloxan THP II金属清除剂(358g)和庚烷(17.6L)并且将所得到的混合物搅拌NLT3小时。这种混合物经烧结的玻璃漏斗过滤。过滤器滤饼用庚烷(25L)中的30％乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以产生作为棕色糊状物的N-苄基乙醇酸化-5-氨基-2-(2-苄氧基-1，1-二甲基乙基)-6-氟吲哚(1.4kg)。
化合物1的合成
苄基受保护的化合物1的合成
将1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸(1.3当量)在甲苯中形成浆液(2.5体积，基于1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸))。经添加漏斗添加亚硫酰氯(SOCl2，1.7当量)并且将混合物加热至60℃。将所得到的混合物搅拌2小时。使用旋转蒸发器(rotavop)蒸馏掉甲苯和过量的SOCl2。添加额外的甲苯(2.5体积，基于1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸)，并且将混合物蒸馏缩减至1体积的甲苯。将(R)-1-(5-氨基-2-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1基)-3-(苄氧基)丙-2-醇(1当量)和三乙胺(3当量)在DCM(4体积)中的溶液冷却至0℃。添加甲苯(1体积)中的酰氯溶液，同时维持批料温度低于10℃。通过HPLC监测反应进程，并且反应通常在数分钟内完成。在升温至25℃后，将反应混合物用5％NaHCO3(3.5体积)、1M NaOH(3.5体积)和1M HCl(5体积)洗涤。将溶剂交换成甲醇(2体积)，所得到的(R)-N-(1-(3-(苄氧基)-2-羟丙基)-2-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂戊二烯-5-基)环丙烷甲酰胺在甲醇中的溶液在无需进一步操作的情况下用于下一个步骤(氢解)中。
化合物1的合成
将5％钯炭(约50％湿重，0.01当量)加入适宜的氢化容器。小心添加上文获得的(R)-N-(1-(3-(苄氧基)-2-羟丙基)-2-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺在甲醇(2体积)中的溶液，随后小心加入HCl在甲醇中的3M溶液。容器用氮气并随后用氢气冲洗。激烈地搅拌混合物直至反应完成，如通过HPLC分析所确定的。通常反应时间是3-5小时。将反应混合物经Celite过滤并且滤饼用甲醇(2体积)洗涤。将溶剂交换成异丙醇(3体积)。使粗产物1从75％IPA-庚烷(4体积，即，将1体积庚烷添加至3体积IPA)中结晶出来，并且将所得到的晶体在50％IPA-庚烷中成熟(即，将2体积庚烷添加至这种混合物)。来自这个两步骤乙酰化/氢解步骤的化合物4的通常产率是68％至84％。化合物4可以按照刚才描述的相同过程从IPA-庚烷中重结晶出来。
也可以通过在美国公布的专利申请US20090131492中公开的几种合成途径之一制备化合物1，所述专利通过引用方式并入本文。
下表10列举化合物1的分析数据。
表10.
测定
用于检测和测量化合物的ΔF508-CFTR矫正性能的测定
用于测定化合物的ΔF508-CFTR调节性能的膜电位光学方法
膜电位光学测定使用由Gonzalez和Tsien (见，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells(单个细胞中借助荧光共振能量转移的电压感知)”Biophys J 69(4)：1272-80，和Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence resonance energy transfer(使用荧光共振能量转移的细胞膜电位改良指示剂)”Chem Biol 4(4)：269-77)描述的电压敏感性FRET传感器，所述传感器与用于测量荧光变化的仪器如电压/离子探针读数仪(VIPR)组合(见，Gonzalez，J.E.，K.Oades等人.(1999)“Cell-basedassays and instrumentation for screening ion-channel targets(基于细胞的测定和用于筛选离子通道靶的仪器)”Drug Discov Today4(9)：431-439))。
这些电压敏感性测定基于膜可溶性电压敏感性染料DiSBAC2(3)和与质膜外层(outer leaflet)连接并充当FRET供体的荧光磷脂CC2-DMPE之间的荧光共振能量转移(FRET)变化。膜电位变化(Vm)引起带负电荷的DiSBAC2(3)跨质膜再分布，并且来自CC2-DMPE的能量转移的量相应地变化。使用VIPRTMII监测荧光发射的变化，所述VIPR TM II是一种设计成在96孔或384孔微量滴定板中进行基于细胞的筛选的集成式液体处理装置和荧光检测器。
1.矫正化合物的鉴定
为了鉴定矫正与ΔF508-CFTR相关的转运缺陷的小分子，开发了单次添加HTS测定模式。将细胞在无血清培养基中在37℃在测试化合物存在或不存在(阴性对照)的情况下培育16小时。作为阳性对照，将铺种在384孔板中的细胞在27℃培育16小时成“温度矫正ΔF508-CFT”。细胞随后用Krebs Ringers溶液淋洗3X，并且载以电压敏感性染料。为了激活ΔF508-CFTR，将10μM毛喉素和CFTR增效剂异黄酮(genistein，20μM)随不含Cl-的培养基一起添加至每个孔。添加不含Cl-的培养基引发响应ΔF508-CFTR激活的Cl-外流，并且使用基于FRET的电压传感器染料光学地监测所得到的膜去极化。
2.增效剂化合物的鉴定
为了鉴定ΔF508-CFTR的增效剂，开发了一种两次添加HTS测定模式。在第一次添加期间，将不含Cl-的培养基随测试化合物一起或不随之一起添加至每个孔。在22秒后，第二次添加含有2-10μM毛喉素的不含Cl-培养基以激活ΔF508-CFTR。在两次添加后的胞外Cl-浓度是28mM，这引发响应ΔF508-CFTR激活的Cl-外流，并且使用基于FRET的电压传感器染料光学地监测所得到的膜去极化。
3.溶液
4.细胞培养
稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于膜电位的光学测量。将细胞在37℃在5％CO2和90％湿度下在175cm2培养瓶中在含有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中维持。对于全部光学测定，将细胞以30,000/孔在384孔matrigel涂布板中接种并且在37℃培养2小时，之后在27℃培养24小时，用于增效剂测定。对于矫正测定，将细胞在27℃或37℃随化合物一起或不随之一起培养16-24小时。
用于验定化合物的ΔF508-CFTR调节性能的电生理测定
1.尤斯室(Ussing Chember)测定
使用腔室，对表达ΔF508-CFTR的极化上皮细胞进行实验以进一步表征光学测定中所鉴定的ΔF508-CFTR调节剂。将Costar Snapwell细胞培养物***物上所培育的FRTΔF508-CFTR上皮细胞安置在尤斯室中(PhysiologicInstruments，Inc.，San Diego，CA)，并且使用电压钳***(生物工程系，艾奥瓦大学，IA和Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)，使单层连续地短路。通过施加2-mV脉冲测量跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮显示4KΩ/cm2或更大的电阻。将溶液维持在27℃并通入空气。使用无细胞***物，校正电极偏移电位和流体电阻。在下这些条件，电流反映穿过顶端膜中所表达的ΔF508-CFTR的Cl-流。使用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)以数字方式获得ISC。
2.矫正化合物的鉴定
通常操作方案使用基底侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为建立这种梯度，对基底侧膜使用正常套环，而顶端NaCl替换为等摩尔的葡萄糖酸钠(用NaOH滴定至pH 7.4)以产生跨上皮的巨大Cl-浓度梯度。全部实验均用完整的细胞单层进行。为了充分激活ΔF508-CFTR，施加毛喉素(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM)，随后添加CFTR增效剂异黄酮(50μM)。
如在其它细胞类型中观察到那样，在低温培育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞增加了质膜中CFTR的功能密度。为测定矫正化合物的活性，将这些细胞在37℃与10μM测试化合物培育24小时并且随后在记录之前洗涤3次。化合物处理的细胞中cAMP介导和异黄酮介导的ISC相对于27℃和37℃对照进行归一化并且表述为活性百分比。与37℃对照相比，细胞与矫正化合物的预培育显著地增加cAMP介导和异黄酮介导的ISC。
3.增效剂化合物的鉴定
通常操作方案使用基底侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为建立这种梯度，对基底侧膜使用正常套环并且将它用制霉菌素(nystatin，360μg/ml)透化，而顶端NaCl替换为等摩尔的葡萄糖酸钠(用NaOH滴定至pH 7.4)以产生跨上皮的巨大Cl-浓度梯度。全部实验在制霉菌素透化30分钟后进行。将毛喉素(10μM)和全部测试化合物添加细胞培养***物的两侧。将推定的ΔF508-CFTR增效剂的功效与已知的增效剂异黄酮比较。
4.溶液
5.细胞培养
表达ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞用于从光学测定中鉴定的推定的ΔF508-CFTR调节剂的尤斯室实验。细胞在CostarSnapwell细胞培养物***物上培养并且在37℃和5％ CO2在含有5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Coon改良Ham F-12培养基中培养5天。在用于表征化合物的增效剂活性之前，细胞在27℃培育16-48小时以针对ΔF508-CFTR校正。为测定矫正化合物的活性，将这些细胞在27℃或37℃随化合物一起或不随之一起培育24小时。
6.完整细胞记录
使用穿孔膜片(perforated-patch)完整细胞记录法，监测稳定表达ΔF508-CFTR的温度校正和测试化合物校正的NIH3T3细胞中的宏观ΔF508-CFTR电流(IΔF508)。简而言之，使用Axopatch 200B膜片钳放大器(AxonInstruments Inc.，Foster City，CA)，在室温进行IΔF508的电压钳记录。全部记录以10kHz的采样频率获得并且以1kHz低通过滤。吸管在填充有胞内溶液时具有5-6MΩ的电阻。在这些记录条件下，在室温Cl-的计算反转电位(ECl)是-28mV。全部记录具有大于20GΩ的紧密电阻和小于15MΩ的串联抗性。使用PC进行脉冲发生、数据获取和分析，所述PC配备了与Clampex 8(Axon仪器Inc.)结合的Digidata 1320 A/D界面。浴液含有少于250μl盐水并且使用重力驱动灌注***，将浴液以2ml/分钟的速率连续地灌注。
7.矫正化合物的鉴定
为测定矫正化合物增加质膜中功能性ΔF508-CFTR密度的活性，我们使用上述的穿孔膜片记录技术来测量在用矫正化合物处理24小时后的电流密度。为充分激活ΔF508-CFTR，将10μM毛喉素和20μM异黄酮添加至细胞。在我们的记录条件下，在27℃培育24小时后的电流密度高于在37℃培育24小时后的电流密度。这些结果与低温培育对质膜中ΔF508-CFTR密度的已知影响一致。为测定矫正化合物对CFTR电流密度的影响，将这些细胞在37℃与10μM测试化合物培育24小时，并且将电流密度与27℃对照和37℃对照(％活性)比较。在记录之前，细胞用胞外记录介质洗涤3次以除去任何剩余的测试化合物。与37℃对照相比，与10μM矫正化合物的预培育显著地增加cAMP依赖性和异黄酮依赖性电流。
8.增效剂化合物的鉴定
也使用穿孔膜片记录技术研究ΔF508-CFTR增效剂提高稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。从光学测定中鉴定的增效剂以光学测定中观察到的相似效力和功效激发IΔF508的剂量依赖性提高。在检验的全部细胞中，在增效剂施加之前和期间的反转电位是约-30mV，这是计算的ECl(-28mV)。
9.溶液
10.细胞培养
稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于完整细胞记录。将细胞在37℃在5％ CO2和90％湿度下在175cm2培养瓶中在含有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×青霉素/链霉素和25mMHEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中维持。对于完整细胞记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸涂布的玻璃盖玻片上并且在用来测试增效剂的活性之前在27℃培养24-48小时；并且在37℃随矫正化合物一起或不随之一起培育以测量矫正剂的活性。
11.单通道记录
使用切除内侧的外膜膜片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的温度校正的ΔF508-CFTR的单通道活动性和增效剂化合物的活性。简而言之，用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，在室温进行单通道活动性的电压钳记录。全部记录以10kHz的采样频率获得并且以400Hz低通过滤。膜片吸管由Coming Kovar Sealing#7052玻璃(World精度仪器，Inc.，Sarasota，FL)制成并且在填充有胞外溶液时具有5-8MΩ的电阻。在切除后，通过添加1mM Mg-ATP和75nM cAMP依赖性蛋白激酶、催化亚基(PKA；Promega Corp.Madison，WI)，激活ΔF508-CFTR。在通道活动性稳定后，使用重力驱动微灌注***灌注膜片。靠近膜片布置入流，这在1-2秒内产生完全溶液交换。为了在快速灌注期间维持ΔF508-CFTR活性，将非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)添加至浴溶液。在这些记录件下，通道活动性在膜片记录的整个持续期期间(达到60分钟)保持恒定。由从细胞内液向细胞外液移动的正电荷产生的电流(阴离子以相反方向移动)显示为正电流。吸管电位(Vp)维持在80mV。
从含有≤2个活动通道的膜片中分析通道活动性。最大同时开口数决定实验过程期间的活动通道数目。为测定单通道电流幅度，将从120秒ΔF508-CFTR活性所记录的数据以100Hz“离线”过滤并且随后用来构建全点幅度柱状图，其使用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)，用多元高斯函数(multigaussian function)拟合。从120秒通道活性确定总微观电流和开放概率(Po)。使用Bio-Patch软件或从关系Po＝I/i(N)中确定Po，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅度，和N＝膜片中活动通道的数目。
12.溶液
13.细胞培养
稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于切除膜片钳记录。将细胞在37℃在5％CO2和90％湿度下在175cm2培养瓶中在含有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基中维持。对于单通道记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸涂布的玻璃盖玻片上并且在使用之前在27℃培养24-48小时。
使用上文描述的方法，已经测量化合物1的活性即EC50并且在表11中显示。
表11：

Claims (65)

1.一种制备式III化合物的方法：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
P是保护基；并且
o是0至3的整数；
所述方法包括以下步骤：
a)在第一有机溶剂中使式IIIA的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；并且
o是0至3的整数；
与卤化试剂反应以形成式IIIB的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；并且
Hal是卤素；
b)在第二有机溶剂中使式IIIB的化合物与式IIIC的化合物反应：
其中：
P是保护基；
随后还原并用酸处理以形成式IIID的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；
P是保护基；并且
是阴离子；
c)在碱存在下中和式IIID的化合物以形成式IIID-a的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；和
P是保护基；
d)在第三有机溶剂中使式IIID-a化合物与式IIIE的化合物在催化剂存在下反应以形成式III的化合物：
其中不分离偶联反应的产物；并且
其中，对于每次出现而言独立地：
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在式IIIA中，o是1并且R2是F。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，所述卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)在2℃至42℃发生。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在式IIIB中，o是1，R2是F并且Hal是Br。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在IIIC中，P是苄基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是疏质子溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是甲苯。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在60℃至100℃发生。
12.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，还原用氢进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，所述酸是对甲苯磺酸。
14.根据权利要求1所述的方法，其中在式IIID中，o是1，R2是F，Hal是Br，是Tos-，并且P是苄基。
15.根据权利要求1所述的方法，其中在IIIE中，R3是C(CH3)2CH2O(苄基)。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，所述碱是无机碱。
17.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤d)中，所述第三有机溶剂是疏质子溶剂。
18.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤d)中，所述第三有机溶剂是乙腈。
19.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d)在60℃至100℃发生。
20.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤d)中，所述催化剂是钯催化剂。
21.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤d)中，所述催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)、(MeCN)2PdCl2或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。
22.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤d)中，所述催化剂是乙酸钯(II)。
23.一种制备式IV的化合物的方法：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1和R2独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
P是保护基；
m是0至3的整数，包括端点；
n是1至4的整数，包括端点；并且
o是1至3的整数，包括端点；
所述方法包括以下步骤：
a)在第一有机溶剂中使式IIIA的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；并且
o是0至3的整数；
与卤化试剂反应以形成式IIIB的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；并且
Hal是卤素；
b)在第二有机溶剂中使式IIIB的化合物与式IIIC的化合物反应：
其中：
P是保护基；
随后还原并用酸处理以形成式IIID的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；
P是保护基；并且
是阴离子；
c)在碱存在下中和式IIID的化合物以形成式IIID-a的化合物：
其中：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0至3的整数；
Hal是卤素；和
P是保护基；
d)在第三有机溶剂中使式IIID的化合物与式IIIE的化合物：
其中不分离偶联反应的产物；并且
其中，对于每次出现而言独立地：
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
在催化剂存在下反应以形成式III的化合物：
其中，对于每次出现而言独立地：
R2是-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
R3是任选地被OH、OP、-O-C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基取代的C1-6脂族基团；
P是保护基；并且
o是0至3的整数；
e)在第四有机溶剂中使式III的化合物与式II的化合物反应：
其中，对于每次出现而言独立地：
环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
Hal是卤素；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0至3的整数，包括端点；并且
n是1至4的整数，包括端点；
以形成式IV的化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中在式IV中，环A是
25.根据权利要求23所述的方法，其中在式IV中，o是1并且R2是F。
26.根据权利要求23所述的方法，其中在IV中，P是苄基。
27.根据权利要求23所述的方法，其中在IV中，R3是任选地被OP取代的C4脂族基团。
28.根据权利要求23所述的方法，其中在IV中，R3是
29.根据权利要求23所述的方法，其中在IV中，R3是
30.根据权利要求23所述的方法，其中在式IV中，环A是m是0，n是1，o是1和R2是F，P是苄基，并且R3是
31.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤a)中，所述卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
32.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。
33.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是乙酸乙酯。
34.根据权利要求23所述的方法，其中步骤a)在2℃至42℃发生。
35.根据权利要求23所述的方法，其中在式IIIB中，o是1，R2是F并且Hal是Br。
36.根据权利要求23所述的方法，其中在IIIC中，P是苄基。
37.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是疏质子溶剂。
38.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是甲苯。
39.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在60℃至100℃发生。
40.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤b)中，用氢进行还原。
41.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤b)中，所述酸是对甲苯磺酸。
42.根据权利要求23所述的方法，其中在式IIID中，o是1，R2是F，Hal是Br。是Tos-，并且P是苄基。
43.根据权利要求23所述的方法，其中在IIIE中，R3是C(CH3)2CH2O(苄基)。
44.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤c)中，所述碱是无机碱。
45.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤d)中，所述第三有机溶剂是疏质子溶剂。
46.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤d)中，所述第三有机溶剂是乙腈。
47.根据权利要求23所述的方法，其中步骤d)在60℃至100℃发生。
48.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤d)中，所述催化剂是钯催化剂。
49.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤d)中，所述催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)、(MeCN)2PdCl2或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。
50.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤d)中，所述催化剂是乙酸钯(II)。
51.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤e)中，环A是m是0，n是1并且Hal是Cl。
52.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤e)中，所述第四有机溶剂是疏质子溶剂。
53.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤e)中，所述第四有机溶剂是二氯甲烷。
54.根据权利要求23所述的方法，其中步骤e)在-20℃至20℃发生。
55.根据权利要求23所述的方法，其中在步骤e)中，式II的化合物通过将酸前体卤化来原位地制备并且在不分离的情况下与式III的化合物反应。
56.根据权利要求23所述的方法，还包括从式IV的化合物中除去两个保护基以形成式IVA的化合物：
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述保护基通过氢化除去。
58.一种制备化合物1的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)使化合物2：
与溴化试剂反应以形成化合物3：
b)使化合物3与化合物4反应：
随后还原以形成化合物5：
随后用碱中和化合物5以产生化合物5a：
c)使化合物5a与化合物6：
在催化剂存在下反应以形成化合物7，其中不分离偶联反应的产物：
d)使化合物7与化合物8反应：
以形成化合物9：
和
e)除去两个Bn保护基以形成化合物1。
59.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤a)中，所述溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
60.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤b)中，用氢进行还原。
61.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤c)中，所述催化剂是钯催化剂。
62.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤c)中，所述催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)、(MeCN)2PdCl2或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。
63.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤c)中，所述催化剂是乙酸钯(II)。
64.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤d)中，化合物8在不分离的情况下通过将酸前体卤化来原位地制备。
65.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤e)中，所述Bn保护基通过氢化除去。
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