ES2247707T3 - Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral. - Google Patents
Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de ácido barbitúrico de la fórmula general (I), siendo precisadas las significaciones de R, n y A en las reivindicaciones. Estos compuestos han demostrado una actividad significativa como inhibidores de las metzincinas y pueden utilizarse como agentes antitumorales o antimetastáticos.
Description
Derivados del ácido barbitúrico con actividad
antimetastásica y antitumoral.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del ácido barbitúrico
5,5-bis-substituido.
Estos compuestos presentan una marcada actividad
antimetastásica y antitumoral.
En el pasado, la terapia de los tumores ha sido
lograda mediante la intervención quirúrgica, tratamiento por
radiaciones y quimioterapia. Los inconvenientes de esta última se
deben principalmente a la toxicidad de los fármacos citotóxicos que
normalmente no se restringe a las células cancerosas y la
resistencia adquirida de las células cancerosas a algunos de los
fármacos más ampliamente empleados, convierte en aleatorio el
resultado final de la terapia.
Por otro lado, la eliminación del tumor primario
por cirugía no siempre es posible y en cualquier caso no previene
la mayor parte de tumores metastásicos, tales como por ejemplo el
cáncer de mama o melanoma, de invadir otros órganos diana, que
desarrollan otros tumores secundarios después de meses o años del
tratamiento quirúrgico. Estos tumores secundarios son normalmente
la causa principal de muerte del paciente.
Con los años se ha evidenciado que la terapia de
los tumores metastásicos es improbable que lleve a la completa
curación del paciente: por lo tanto, el tratamiento con fármacos
citotóxicos es visto ahora como un método paliativo y prolongador de
la vida más que un método curativo. Un tratamiento crónico con un
fármaco que tuviera una toxicidad baja sería preferible siempre que
se dirigiera a controlar la progresión de la enfermedad. Un ejemplo
de dicha terapia es el tratamiento del cáncer de mama invasivo con
tamoxifeno.
Los esfuerzos de muchos investigadores se han
concentrado recientemente en el desarrollo de fármacos capaces de
inhibir el proceso invasivo del tumor que conlleva la formación de
metástasis.
Entre los objetivos evaluados hasta ahora que dan
origen a una posible actividad antimetastásica, la inhibición de las
metaloproteinasas de matriz parece ser uno de los más
prometedores.
Las metaloproteinasas de matriz (o
metaloproteasas) que son reguladas al alza en las células
cancerosas, degradan la matriz extracelular y conllevan la
propagación de las células tumorales en la corriente sanguínea hasta
alcanzar los órganos diana en donde la metástasis se desarrolla.
Además, están asociadas con el crecimiento tumoral y la
angiogénesis. Sin embargo, dado que diferentes tipos de dichas
proteasas existen en el organismo y están implicadas en la
regulación de funciones vitales, es deseable la inhibición selecta
de cierta combinación de MMP, con el fin de evitar efectos tóxicos
colaterales, especialmente en un tratamiento crónico.
En la literatura son ya conocidos un número de
compuestos [ver el artículo de revisión Beckett et al., DDT
1,16 (1996)] ó están descritos en la literatura de patentes
[WO-A-92/09563 por Glycomed,
EP-A-497 192 por
Hoffmann-La Roche,
WO-A-90/05719 por British
Biotechnology, EP-A-489 577 por
Celltech, EP-A-320 118 por Beecham,
US-A-4 595 700 por Searle]. En
particular, han sido desarrollados el batimastato y el marimastato
por British Biotechnology y el último está actualmente en proceso de
investigación en pruebas clínicas. Sin embargo, estos compuestos
son amplios inhibidores de metaloproteinasas de matriz, por lo que
la terapia con estas moléculas podría estar asociada con una
toxicidad indeseable.
Por lo tanto, es evidente que existe todavía una
gran necesidad de nuevos compuestos, los cuales deben tener una baja
toxicidad y una marcada actividad en la inhibición, tanto del
crecimiento del tumor como del proceso de la metástasis, como
candidatos para una terapia antitumoral crónica.
Hemos descubierto ahora una nueva clase de
compuestos que poseen una marcada actividad inhibidora contra las
metaloproteinasas de matriz y presentan actividad antimetastásica y
antitumoral.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
en
donde:
R es un grupo W-V, en el cual W
es un enlace o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o
ramificado o un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; V es un
monociclo o un biciclo, saturado o sin saturar que puede contener
opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno o azufre y el cual puede estar opcionalmente substituido
con un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo o
fenilo, ó W-V es un grupo alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono el cual puede estar opcionalmente interrumpido o
terminado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno o
azufre o por un grupo -N(R^{5})-, en el cual R^{5} se
selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
acilo de 1 a 4 átomos de carbono;
n es un número entero de 1 a 3;
A se selecciona de los siguientes grupos:
R^{1},
-N(R^{2})-(CH_{2})_{m}-N(R^{9})-T-R^{10},
-N(R^{2})-CHR^{6}-CO-R^{7},
-N(R^{2})-T-NR^{3}R^{4},
en los cuales:
T es un grupo -CO- ó -SO_{2}-;
m es un número entero de 2 a 6;
R^{1} se selecciona entre los grupos -OH,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
bencilamino, fenoxilo o benciloxilo, estando estos dos últimos
opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados de
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono; o es un grupo de fórmula
-N(R^{9})-CO-R^{10} en el
cual R^{9} y R^{10} tomados juntos con el grupo
N-CO al cual están unidos, forman una lactama de 5 a
7 miembros, que puede opcionalmente ser benzocondensada y/o
substituida con un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH,
-NH_{2}, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, nitro, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilsulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono - alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, grupos fenilo o bencilo estando estos dos últimos
opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados entre
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1
a 4 átomos de carbono; ó R^{2} es un grupo
Het-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en el cual
Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, el
cual puede ser opcionalmente benzocondensado;
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
fenilo, bencilo o fenetilo, los cuales pueden estar opcionalmente
substituidos con un grupo seleccionado entre alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono, -SO_{2}NH_{2};
R^{4} es un grupo
-(CH_{2})_{p}-B, en donde p es 0, 1 ó 2 y
B se selecciona entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
benzidrilo; monociclo o biciclo, saturado o no saturado, el cual
puede opcionalmente estar benzocondensado y/o substituido con un
grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono, heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a
3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, el
cual puede estar opcionalmente benzocondensado y/o substituido con
un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquil-sulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilsulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono; ó R^{3} y R^{4}
tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un heterociclo de 6 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, el
cual puede estar opcionalmente benzocondensado y/o substituido con
un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1
a 4 átomos de carbono;
R^{6} es un grupo
-(CH_{2})_{q}-D en el cual q es 0, 1 ó 2
y D se selecciona entre hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; un monociclo o biciclo, saturado o no saturado, el cual
puede ser opcionalmente benzocondensado y/o substituido con un
grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono; heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a
3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, el
cual puede ser opcionalmente benzocondensado y/o substituido con un
grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1
a 4 átomos de carbono:
R^{7} se selecciona entre -OH, alcoxilo de 1 a
8 átomos de carbono, -NHR^{3},
-N-H-CH(R^{6})-COR^{8},
en el cual R^{8} está a su vez seleccionado entre -OH, alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono ó -NHR^{3}, y R^{3} es como se ha
definido más arriba.
R^{9} y R^{10} tienen los mismos significados
que R^{3} y R^{4} respectivamente, pero cuando se toman juntos
con el grupo N-CO al cual están unidos, forman una
lactama de 5 a 7 miembros la cual puede opcionalmente estar
benzocondensada y/o substituida con un grupo seleccionado entre
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono.
La presente invención comprende también los
enantiómeros, racematos, diastereoisómeros, tautómeros de los
compuestos de fórmula (I) ó mezclas de los mismos, así como sus
sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
Estos compuesto están dotados de una marcada
actividad como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
Entre los significados de la presente invención
"halógeno" significa un átomo seleccionado entre cloro, bromo,
yodo o flúor.
Con los términos "monociclo" o
"biciclo" se entienden grupos cicloalcanos o arilo, tales como
por ejemplo grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
decalinilo, fenilo o naftalenilo.
Ejemplos preferidos de grupos alquilo son metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-hexilo, n-heptilo ó
n-octilo.
Ejemplos preferidos de heterociclos de 5 ó 6
miembros, opcionalmente benzocondensados son la pirrolidina,
piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, pirano, oxadiazol,
tiofeno, furano, pirazol, imidazol, tiazol, piridina, pirazina,
pirimidina, indol, indazol, quinolina, isoquinolina,
benzopirimidina, benzopirazina, benzofurano, benzotiofeno,
benzotiazol, benzopirano.
Ejemplos preferidos de lactamas, opcionalmente
benzocondensadas son la pirrolidinona, caprolactama. ftalimida,
benzisotiazol-3(2H)ona-1,1-dióxido,
2-imidazolinona,
benzopirimidin-2,4-diona,
benzopirimidin-4-ona,
8-azaspiro[4,5]decano-7,9-diona,
piperidina-2,3-diona.
Compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos
en los cuales n es 1, A es un R^{1} ó un grupo
-N(R^{2})-(CH_{2})_{m}-N(R^{9})-CO
R^{10} y R se selecciona entre un grupo alquilo de 6 a 20 átomos
de carbono, bifenilo, fenoxifenilo o alcoxifenilo de 1 a 4 átomos de
carbono. Particularmente preferidos son aquellos en los que m es 2
y R^{2} es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o
bencilo.
Otro objeto de la presente invención es el de
proporcionar un método para la preparación de los compuestos de
fórmula (I).
Otro objeto de la presente invención es el empleo
de los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de aquellas
enfermedades que son susceptibles de tratamiento con inhibidores de
las metaloproteinasas de matriz, así como composiciones
farmacéuticas que contienen dosis efectivas de uno o más compuestos
de fórmula (I) en mezcla con excipientes adecuados y/o
diluyentes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de acuerdo con los siguientes procedimientos de múltiples pasos:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
en el cual R tiene los significados
definidos más arriba, con un reactante de fórmula
(III):
(III)X-(CH_{2})_{n}-COR^{1}
en la cual n y R^{1} tienen los
significados de más arriba, pero R^{1} es de preferencia un grupo
éster y X es un grupo lábil como por ejemplo un átomo de cloro,
bromo o yodo o un grupo p-toluensulfoniloxilo o
metanosulfoniloxilo. La reacción se efectúa habitualmente en un
disolvente y en presencia de una base inorgánica u orgánica, a
temperaturas que oscilan de 0ºC a 100ºC, de preferencia entre la
temperatura ambiente y 50ºC. Las condiciones preferidas de la
reacción son el empleo de un disolvente dipolar aprótico y de un
carbonato de metal alcalino o
alcalino-térreo.
(b) eliminación del grupo éster R^{1}, por
ejemplo mediante hidrólisis alcalina en el caso de un éster
alquílico o mediante hidrogenolisis en el caso de un éster
bencílico.
(c) funcionalizando el grupo carboxilo en el
compuesto obtenido del paso (b) con amoníaco, mono o
di-alquilamina de 1 a 4 átomos de carbono o un
intermedio de fórmula (IV)
HN(R^{2})-(CH_{2})_{m}-N(R^{9})-T-R^{10},
(V)
HN(R^{2})-CHR^{6}-CO-R^{7},
(VI)
HN(R^{2})-T-NR^{3}R^{4}
ó (VII) HN(R^{9})-COR^{10}, en los
cuales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9},
R^{10} y m tienen los significados de más arriba. Esta reacción
se realiza activando el grupo carboxilo de la manera habitual, como
por ejemplo como cloruro de acilo (que puede obtenerse a partir del
derivado carboxilo por medio del cloruro de tionilo). El éster de
N-hidroxisuccinimido (que puede obtenerse por
reacción del grupo carboxilo con
N-hidroxisuccinimida en presencia de morfolinoetil
isonitrilo), derivado de imidazolida (que puede obtenerse por
reacción del grupo carboxilo con carbonildiimidazol) y similares o
por condensación del derivado carboxilo con los intermedios de
fórmula (IV), (V) ó (VI) en presencia de un agente de condensación
tal como la diciclohexil carbodiimida y similares. Ejemplos
específicos de dichas reacciones con derivados de urea de fórmula
(VI) están descritos en Z. Chem.. 25, 398-9
(1985), J. Med. Chem.. 23, 857-861 (1980) y
J. Indian. Chem. Soc. 70(6), 597-9
(1993), los cuales se incorporan a la presente como referencia.
(d) opcionalmente, separación de los enantiómeros
o los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) por medio
de métodos habituales tales como cromatografía de columna o
cristalización o separación óptica de enantiómeros mediante
tratamiento con ácidos o bases ópticamente activos.
(e) opcionalmente, convirtiendo en sales los
compuestos de fórmula (I) obtenidos a partir de los pasos (a), (b) ó
(c) con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
Un método alternativo para la obtención de
compuestos de fórmula (I) en los cuales A es un
-N(R^{2})-CO-NR^{3}R^{4}
y R^{3} es hidrógeno, consiste en hacer reaccionar un derivado de
carboxilo de fórmula (I) (A=OH) ó el cloruro de acilo o bromuro del
mismo, con una diimida de fórmula (IX) R^{2}N=C=NR^{4} en un
disolvente y a temperaturas entre 0ºC y 50ºC, con mayor preferencia
a temperatura ambiente. Ejemplo de una tal reacción puede
encontrarse en Synthesis ("Síntesis"), 11,
954(1991), J. Het. Chem., 22(4),
1009-10 (1985), Arch. Pharm., 318(12),
1052-70 (1985). Helv. Chim. Acta
70(1), 262-70 (1987), Eur. J. Med.
Chem., 24, 421-6 (1989) y J. Ore. Chem..
54, 2428-32 (1989), los cuales se incorporan
a la presente como referencia.
Los compuestos de fórmula (II) son compuestos ya
conocidos o pueden prepararse de acuerdo con metodologías bien
conocidas por el experto en la técnica. Por ejemplo, la síntesis del
ácido 5-fenil barbitúrico se describe en Acta Chim.
Acad. Sci. Hung., 107, 139-45 (1981). En
general se preparan haciendo reaccionar un derivado malónico
2-substituido de fórmula (VIII)
en la cual R tiene los significados
de más arriba y R' es un hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, con urea en presencia de una base fuerte tal como por
ejemplo un metóxido o etóxido alcalino, en un disolvente y a una
temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente. Las condiciones de reacción preferidas son
el empleo del metóxido de sodio en metanol a
reflujo.
Los compuestos de fórmula (VII) a su vez, son ya
conocidos o son productos comerciales o pueden prepararse por
ejemplo, a partir del correspondiente malonato de dialquilo por
condensación con un grupo R-X adecuado, en donde X
tiene los significados de más arriba, en presencia de una base.
Los intermedios de fórmula (III), (IV), (V),
(VI), (VII) y (IX) son compuestos habitualmente conocidos o pueden
prepararse de acuerdo con metodologías ya bien conocidas que forman
parte del conocimiento general del técnico químico experto.
Por ejemplo, pueden obtenerse compuestos de
fórmula (IV) mediante funcionalización de una
1,\alpha-diamina sobre átomos de nitrógeno o por
reacción de una \alpha-cloro- o
bromo-amina con otra amina, opcionalmente en
presencia de un exceso de la misma amina de otra base.
Compuestos de fórmula (V) son aminoácidos y
pueden ser aminoácidos naturales o sintéticos.
Estos últimos pueden prepararse por ejemplo, de
acuerdo con el método descrito por R.M. Williams en "Synthesis of
Optically Active I-Aminoacids" ("Síntesis de
aminoácidos ópticamente activos"). Pereamon Press, 1989.
Compuestos de fórmula (VI) son la urea o derivados de sulfamida, y
si es necesario, pueden prepararse por métodos ya conocidos que
implican por ejemplo para los derivados de urea, la reacción de una
amina de fórmula R^{3}R^{4}NH con un isocianato de fórmula
R^{2}-N=C=O ó las reacciones secuenciales del
fosgeno o carbonildiimidazol con aminas de fórmula R^{3}R^{4}NH
y R^{2}-NH_{2} respectivamente.
Los derivados de acilsulfamida se obtienen por
ejemplo, por reacción de una sulfamida substituida de fórmula
R^{3}R^{4}N-SO_{2}-NH(R^{2})
con el cloruro de acilo del derivado barbitúrico como se describe
en J. Het. Chem., 15, 221 (1978). J. Chem. Soc. Perk. Trans.,
4, 643-5 (1986) y Collect Czechosl. Chem.
Com. 49(4) 840-51 (1984), los cuales
se incorporan a la presente como referencia. Otras síntesis de
derivados de sulfamida se describen en Ber. Dtsch. Chem. Ges.
100, 2719 (1967), J. Med. Chem., 8, 766 (1965). J.
Org. Chem., 54(24), 5824 (1989) y J. Med. Chem.,
33, 585-91 (1990), que también se incorporan
como referencia.
Los compuestos de la presente invención han sido
ensayados en un ensayo farmacológico "in vitro" de
inhibición de la MMP8 (colagenasa neutrófila humana). Dicho ensayo
proporciona la determinación mediante fluorescencia de la inhibición
de la desradiación de un substrato fluorescente
(DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH_{2},
M1855 Bachem) por medio del dominio catalítico de la MMP8.
1) Substrato DNP =
DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH_{2}
(M 1855 Bachem). M. W. 977,1 g/moles, concentración 25 \muM en
DMSO, 2) Tampón de medición = 50 mM TRIS/100 mM NaCl/10 mM
CaCl_{2}.2H_{2}O, ajustado a pH 7,6 con ácido clorhídrico. 3)
Enzima = dominio catalítico de la MMP8 (92 Kda),
concentración 0,055 mg/ml en tampón TRIS. Substrato y enzima se
mantienen a 0ºC en un baño de hielo.
Volumen total = 1 ml de solución mantenido en
agitación en una cubeta.
| Control | 0,98 ml de DMSO |
| 0,01 ml de substrato de DNP | |
| 0,01 ml de enzima | |
| Ensayo | 0,98 ml de DMSO |
| 0,01 ml de substrato de DNP | |
| 0,01 ml de enzima | |
| 0,01 ml de inhibidor (10 \mug/ml) |
Se mide la fluorescencia a 346 nm tanto de la
solución de control (sin inhibidor) como de la solución que contiene
el inhibidor. La inhibición de la actividad catalítica de la MMP8 da
como resultado la disminución de la lisis del enlace del substrato
DNP con la disminución relativa de la fluorescencia de la
solución.
El porcentaje de inhibición se calcula mediante
la siguiente fórmula:
% de inhibición
= 100 - (unid. relat/tiempo_{con \ inhibidor}/unid.
relat/tiempo_{control} x
100).
Repitiendo el experimento a diferentes
concentraciones del inhibidor es posible determinar el valor
IC_{50}.
El mismo ensayo ha sido realizado también sobre
la MMP-9 (gelatinasa 92 kD) y se ha evaluado la
selectividad entre las dos enzimas. Los valores de la relación
MMP-9/MMP-8 por debajo de I se
espera que den lugar a menos efectos tóxicos secundarios, dado que
la MMP-8 parece más involucrada en la regulación de
las funciones vitales que la MMP-9.
La tabla 1 muestra los resultados biológicos para
algunos compuestos representativos de la invención en comparación
con el batimastato, conocido inhibidor de la metaloproteinasa de
matriz.
Los datos muestran claramente que los compuestos
de la invención presentan una selectividad potenciada con respecto
al batimastato (relaciones
MMP-9/MMP-8 desde 0,18 a 0,2 frente
a un valor de 0,93 para el batimastato). Esto significa que no
deberían estar dotados con la típica toxicidad que limita el empleo
de los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz en el
hombre.
Los compuestos de la presente invención han
mostrado también actividad en un ensayo de quimioinvasión. En el
ensayo de quimioinvasión las cámaras Costar Transwell para el
cultivo celular (diámetro: 6,5 mm; tamaño de poro: 8 \mum) están
revestidas con 100 \mul de colágeno tipo IV (solución diluida de
50 \mug/ml, y a continuación, evaporación durante la noche). Con
el mismo procedimiento las cámaras se recubren con una segunda capa
de colágeno tipo IV (100 \mul de solución a una concentración de
50 \mug(ml). Antes de usar, las cámaras deben enjuagarse
dos veces con agua estéril e incubarse durante aproximadamente 1
hora a 37ºC en un medio libre de suero (DMEM).
Las células HT1080 de fibrosarcoma humano se
cosechan mediante tratamiento con tripsina-EDTA, se
lavan con DMEM + 10% de FCS y se incuban durante por lo menos 30
minutos a 37ºC en el mismo medio. Las células se lavan a
continuación con DMEM exento de suero y se resuspenden en DMEM
exento de suero, se añade un 0,1% de BSA (fracción V) se cuentan y
se diluyen para obtener una densidad final de 3x10^{5}
células/ml.
Los insertos preincubados se aspiran para
eliminar el medio exento de suero. El compartimiento más bajo de la
cámara se llena con 600 \mul de DMEM + 20% de FCS + 1% de BSA
(fracción V) + el compuesto del ensayo. Se añaden 200 \mul de la
suspensión de células (6x10^{4} células) que contiene el compuesto
del ensayo al compartimiento superior y las cámaras se incuban a
37ºC en atmósfera húmeda con CO_{2}. Después de las primeras 24
horas de incubación los medios de ambos compartimentos inferior y
superior se reemplazan por suspensiones frescas y las cámaras se
incuban durante 24 horas adicionales.
Los filtros incubados se lavan a continuación con
PBS, las células se fijan 15 minutos en 4% de paraformaldehido, se
permeabilizan en metanol (10 minutos, -20ºC) y se rocían con
May-Grunwald-Giemsa. Las células que
se adhieren a la parte superior de los filtros se retiran con una
toronda de algodón, los filtros se desprenden del fondo de las
cámaras y se analizan con el microscopio para determinar el número
de células en la cara inferior de los filtros.
En un experimento de control en ausencia de
inhibidor de metaloproteinasa, las células HT1080 que sobreexpresan
las metaloproteinasas, son capaces de degradar el colágeno tipo IV y
migrar a la cara inferior de los filtros. En el experimento con el
inhibidor sin embargo, la actividad de las metaloproteinasas es
parcialmente o totalmente inhibida y el número de células que migran
a la cara inferior de los filtros disminuye. El resultado del
experimento se expresa como tanto por ciento de inhibición de la
quimioinvasión en el experimento con el inhibidor de
metaloproteinasa (0% de inhibición en el experimento de
control).
El compuesto (C) (R=octilo:
A=-N(Bn)-(CH_{2})_{2}-NHCOMe) ha
presentado el 73% de inhibición de la quimioinvasión a una
concentración de 10^{-7} M, el cual puede compararse con un 77% de
inhibición del conocido inhibidor de metaloproteinasa GI 129471 (WO
90/05719 de British BioTechnology Ltd.):
Según lo dicho más arriba, parece que los
compuestos de la invención, además de su aplicación en la terapia
del cáncer puedan emplearse en el tratamiento de las condiciones
asociadas con la elevada o incontrolada actividad de las
metzincinas, como es llamada la familia corriente de las
endopeptidasas de zinc, con una alta analogía estructural, la cual
abarca las MMPs, las astacinas, las adamalisisnas y las
serralisisnas. Ejemplos de las enfermedades que pueden ser tratadas
con los compuestos de la invención son la inflamación, fibrosis,
artritis reumatoide, osteoartritis, ruptura de placa
ateroesclerótica, aneurismo de la aorta, fallo cardíaco, restenosis,
artritis séptica, ulceración de la córnea, ulceraciones epidérmicas
o gástricas, trombosis coronaria, proteinuria, consecuencias
patológicas de traumas, enfisemas, esclerosis múltiple,
osteoporosis, enfermedad periodontal o incluso como agentes
anticoncep-
tivos.
tivos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados en dosis que oscilan de 0,01 mg a 0,4 g por
kilogramo de peso corporal por día. Un régimen de dosificación
preferido para obtener los mejores resultados es el que proporciona
el empleo desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg por
kilogramo de peso corporal y día, empleando dosis unitarias de forma
que se administre en 24 horas desde aproximadamente 70 mg hasta
aproximadamente 3,5 g del compuesto activo a un paciente con
aproximadamente 70 kg de peso corporal. Dicho régimen de
dosificaciones puede ajustarse para lograr el mejor efecto
terapéutico. Por ejemplo, las dosis pueden ser administradas
teniendo en cuenta la situación terapéutica del paciente. El
compuesto activo puede ser administrado por vía oral, intravenosa,
intramuscular o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen cantidades terapéuticas efectivas de por lo
menos un compuesto de la invención, en mezcla con excipientes
farmacéuticamente compatibles.
Las composiciones orales incluirán generalmente
un diluyente inerte o un soporte comestible. Pueden estar incluidos
en cápsulas de gelatina o prensados en forma de comprimidos. Otras
formas de administración oral son las cápsulas, píldoras, elixires,
suspensiones o jarabes.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y
composiciones similares pueden contener los siguientes ingredientes
(además del compuesto activo): un aglutinante tal como la celulosa
microcristalina, tragacanto o gelatina; un excipiente tal como el
almidón o lactosa; un agente disgregante tal como el ácido algínico,
primogel, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como el
estearato de magnesio; un fluidificante tal como el dióxido de
silicio coloidal; un agente edulcorante tal como la sacarosa o
sacarina o un agente saborizante tal como la esencia de menta,
salicilato de metilo o esencia de naranja. Cuando la composición
seleccionada está en forma de cápsulas puede contener además un
soporte líquido tal como un aceite graso. Otras composiciones pueden
contener varios materiales que cambian la forma física del mismo,
por ejemplo, agentes de recubrimiento (para comprimidos y píldoras)
tales como el azúcar y la goma laca. El material empleado en la
preparación de las composiciones debería ser farmacéuticamente puro
y no tóxico en las dosificaciones empleadas.
Para la preparación de las composiciones
farmacéuticas para la administración parenteral, el ingrediente
activo puede incluirse en soluciones o suspensiones, que pueden
comprender además los siguiente componentes: un diluyente estéril
tal como el agua para inyecciones, solución salina, aceites,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tal como el bencilalcohol;
antioxidantes tal como el ácido ascórbico o el bisulfito de sodio;
agentes quelatínicos tales como el ácido etilendiaminotetracético;
tampones tales como los acetatos, citratos o fosfatos y agentes para
ajustar la tonicidad de la solución tales como el cloruro de sodio o
la dextrosa. La preparación parenteral puede envasarse en ampollas,
jeringas de una dosis, viales de vidrio o plástico.
Los siguientes ejemplos ilustran más la
invención.
Preparación
1
A una solución de benzaldehido (2 ml) en 40 ml de
etanol absoluto, mantenida en atmósfera de nitrógeno y a temperatura
ambiente, se añade N-acetiletilendiamina (2,2 ml) y
se continúa agitando durante 18 horas. Seguidamente se añade en
porciones, borohidruro de sodio (969 mg) agitando vigorosamente.
Después de 1 hora se enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se
interrumpe mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 6 N
(aprox. 6 ml) hasta que cesa el desprendimiento de gas.
Se evapora el disolvente y el residuo resultante
se disuelve en agua (25 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico 6N
hasta alcanzar un pH de 1,5-2. La fase acuosa ácida
se extrae dos veces con acetato de etilo (2x25 ml) para eliminar
algunas impurezas, a continuación se basifica a pH 11 con hidróxido
de sodio al 20% y a continuación se extrae dos veces con éter
dietílico (2x50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secan con
sulfato de sodio y se concentran a sequedad, obteniéndose 1,367 g
del producto en forma de un aceite transparente que solidifica por
reposo.
TLC [SiO_{2}, eluyente:
cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 95;5;0,5)]: detección u.v. e
I_{2}
^{1}H-RMN en CDCl_{3}: 1,40
ppm (bs, 1H): 1,98 ppm (s, 3H); 2,78 ppm (t, 2H); 3,35 ppm (q, 2H);
3,80 (s, 2H); 6,05 (bs, 1H); 7,30-7,40 (m, 5H).
^{13}H-RMN en CDCl_{3}: ppm
140,10; 128,46; 128,33; 128,04; 127,09; 126,84; 53,51; 48,79; 47,96;
39,16; 23,26.
Preparación
2
Una solución de ácido
4-metoxifenilacético (2 g) y ácido
p-toluensulfónico (230 mg) en 30 ml de etanol, se
calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evapora a
presión reducida y el residuo se suspende en una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se recogen, se lavan con agua y se
secan con sulfato de sodio para dar después de la evaporación del
disolvente a presión reducida, 2,14 g del producto.
Una mezcla de
4-metoxifenilacetato de etilo (27,8 g) y sodio (3,68
g) en 90 ml de carbonato de dietilo se calientan a reflujo durante 3
horas, a continuación se evapora el disolvente a presión reducida y
el residuo se diluye con agua y se neutraliza con ácido acético. La
fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico. Los extractos
orgánicos se reúnen y se lavan dos veces con hidróxido de sodio 1 N
y una vez con agua, a continuación se seca la fase orgánica, se seca
con sulfato de sodio y se concentra a sequedad obteniéndose 34,2 g
de producto.
A una solución de 660 mg de sodio en 50 ml de
etanol, se añaden 3,86 g de 4-metoxifenil malonato
de etilo y 1,28 g de urea. La mezcla de reacción se calienta a
reflujo durante 3 horas. Se separa un sólido de color blanco el cual
se recoge por filtración y se redisuelve en 15 ml de agua. La
solución se acidifica a pH = 1-2 añadiendo ácido
clorhídrico 6N. Se separa un sólido de color blanco el cual se
filtra y se lava sobre el filtro con agua. Después de secar al vacío
a 50ºC durante varias horas, se obtienen 2,28 g del producto.
Preparación
3
A una suspensión de ácido
3-(4-metoxifenil)propiónico (10 g) en 150 ml
de tolueno se añaden 8 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se
calienta a 65ºC durante 4 horas. El disolvente se elimina por
evaporación a presión reducida y el residuo se redisuelve en tolueno
y se concentra a sequedad. Este paso se repite dos veces. Se
obtienen 11 g del producto en forma de un aceite de color
amarillo.
A una suspensión de ácido barbitúrico (6,4 g) en
48 ml de piridina se añaden gota a gota, 11 g de cloruro de
3-(4-metoxifenil)propionilo y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción
se vierte a continuación sobre hielo y se acidifica a pH = 1
añadiendo ácido clorhídrico 6N. Precipita un sólido el cual se
filtray se resuspende en metanol. La suspensión se mantiene en
agitación durante 15 minutos, a continuación se recupera el sólido
por filtración obteniéndose 12,2 g del producto, p.f.
248-250ºC.
A una suspensión de 10 g de ácido
5-[3-(4-metoxifenil)propionil]barbitúrico
en 100 ml de ácido acético, se añaden en porciones 4,5 g de
cianoborohidruro de sodio, a continuación la mezcla se calienta a
60ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se vierte sobre hielo. Después de 30 minutos
se recupera un sólido por filtración, el cual se seca al vacío a
50ºC para dar 8,74 g del producto, p.f.
195-197ºC.
Preparación
4
Una suspensión de 5 g de ácido barbitúrico en 50
ml de agua, se calienta hasta que tiene lugar la completa disolución
del mismo, y a continuación se añaden 4,3 ml de benzaldehido. La
mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora y a continuación se
filtra el sólido que se ha separado, se lava varias veces con agua y
se seca al vacío a 100ºC obteniéndose 8,17 g del producto, p.f. >
258ºC.
A una suspensión de ácido
5-bencilidenbarbitúrico (4 g) en 200 ml de metanol,
se añaden en porciones 1,4 g de borohidruro de sodio. Después de 10
minutos del final de la adición, se añaden 100 ml de agua y la
mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 1N hasta pH = 2. Se
elimina el disolvente por evaporación y la fase acuosa se extrae con
acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan con sulfato de
sodio y se concentran a sequedad. Cristalizan 3,6 g de producto,
p.f. 207-209ºC.
Preparación
5
A una suspensión de ácido
5-(4-metoxifenil)barbitúrico (222 mg) en 5 ml
de cloruro de metileno, mantenida a -5/-10ºC y en atmósfera de
nitrógeno, se añade gota a gota una solución de tribromuro de boro
(473 \mul) en 2 ml de cloruro de metileno. Se continúa la
agitación durante 2 horas más a -5ºC y a continuación se lleva la
temperatura a la temperatura ambiente y se continúa la agitación
durante 20 horas más. La mezcla de reacción se enfría de nuevo a 0ºC
con un baño de hielo y se basifica a pH = 9-10
mediante la adición gota a gota de hidróxido de sodio al 5%. Se
separa la fase acuosa, se filtra a través de un taco de celite, se
enfría con un baño de hielo y se acidifica a pH = 1 con ácido
clorhídrico al 37%. Se separa un sólido de color blanco el cual se
recoge por filtración después de 1 hora, y se seca al vacío a 60ºC
obteniéndose 215 mg del producto.
Preparación
6
A una solución de sodio (184 mg) en 12 ml de
etanol se añaden 0,95 ml de
2-(4-metilfenil)malonato de dietilo y 360 mg
de urea, a continuación se calienta la mezcla a reflujo durante 3
horas. Se separa un sólido de color blanco, el cual se filtra y se
redisuelve en 4 ml de agua. La solución se acidifica a pH =
1-2 mediante la adición de ácido clorhídrico 6N. Se
separa un sólido de color blanco el cual se recoge por filtración,
se lava con 15 ml de agua y se seca al vacío, obteniéndose 619 mg de
producto, p.f. 271ºC.
Preparación
7
A una solución de 2,63 g de sodio en 100 ml de
etanol se añade gota a gota una solución de 19,1 ml de malonato de
dietilo en 10 ml de etanol. A la mezcla se añaden seguidamente 20,4
ml de 1-bromooctano disuelto en 10 ml de etanol, y a
continuación se calienta la mezcla a reflujo durante 6 horas. La
mezcla de reacción se concentra hasta un volumen pequeño y el
residuo se reparte entre una solución acuosa saturada de fosfato
ácido de sodio (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase
orgánica se lava con 75 ml de agua y 75 ml de solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se
concentra a sequedad, obteniéndose 31,8 g del producto en forma de
un aceite.
^{1}H-RMN en CDCl_{3};
0,80-0,95 ppm (m,3H); 1,15-1,40 ppm
(m, 18H); 1,88 ppm (q, 2H); 3,33 ppm (t, 1H); 4,19 ppm (q, 4H).
A una solución de sodio (5,32 g) en 400 ml de
etanol anhidro se añade una solución de
2-octilmalonato de dietilo (31,5 g) en 50 ml de
etanol y seguidamente 10,27 g de urea, a continuación la mezcla se
calienta a reflujo durante 2 horas 30 minutos. La mezcla se enfría
rápidamente a temperatura ambiente y el sólido que se ha formado se
recupera mediante filtración y se lava con éter dietílico. El sólido
se disuelve a continuación en 200 ml de agua y se acidifica con
ácido clorhídrico 6 N hasta alcanzar un pH de 1,5-2.
Se separa un sólido. A la mezcla se añaden 200 ml de acetato de
etilo y se agita durante 2 horas, a continuación se añaden 800 ml
adicionales de acetato de etilo caliente. La fase orgánica se separa
y la fase acuosa se lava con 200 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se lavan con 250 ml de solución acuosa saturada
de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra a
sequedad obteniéndose 21,02 g del producto.
^{1}H-RMN en
d6-DMSO; 0,77-0,80 ppm (m,3H); 1,23
ppm (s, 12H); 1,80-1,95 ppm (m, 2H); 3,52 ppm (t,
1H); 11,15 ppm (s, 2H).
Preparación
8
A una solución de ácido
2-naftilacético (5 g) en 50 ml de etanol se añaden
0,5 g de ácido para-toluensulfónico, a continuación,
la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente
4 horas. El disolvente se elimina por evaporación y el residuo se
disuelve en éter dietílico, se lava dos veces con un solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y una vez con sal muera, a
continuación los extractos orgánicos reunidos se secan con sulfato
de sodio y se concentran a sequedad. Se obtienen 5,64 g de producto
en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 2-naftilacetato
de etilo (2 g) en 23,3 ml de carbonato de dietilo, mantenida en
agitación y a temperatura ambiente, se añaden en porciones 0,232 g
de sodio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2
horas 30 minutos, a continuación se concentra con el fin de eliminar
el carbonato de dietilo sin reaccionar y se añaden 20 ml de agua
fría. La mezcla resultante se acidifica con ácido acético hasta
alcanzar una débil acidez, a continuación se extrae tres veces con
éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se secan con
sulfato de sodio y el disolvente es eliminado por evaporación para
dar después de recristalizar con éter dietílico (19 ml), 1,015 g de
producto en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de sodio (0,32 g) en 30 ml de
etanol anhidro se añade 2-naftilmalonato de dietilo
(2 g) y seguidamente urea (0,63 g). La mezcla se calienta a reflujo
durante 2 horas, a continuación el sólido que se ha separado se
recupera mediante filtración y a continuación se disuelve en 7 ml de
agua y se acidifica a pH = 1 con ácido clorhídrico 6N. Precipita un
sólido de color blanco, el cual después de 30 minutos de agitación
se filtra y se lava con agua. El sólido se seca durante la noche al
vacío a 40ºC obteniéndose 0,96 g del producto.
Preparación
9
A una suspensión de ácido
(4'-bifenil)acético (6,4 g) en 60 ml de
etanol, se añaden 1,1 g de ácido
para-toluensulfónico, a continuación la mezcla de
reacción se calienta a reflujo durante 4 horas 30 minutos. El
disolvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en
éter dietílico y la fase orgánica resultante se lava tres veces con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con
sal muera. La fase orgánica se seca a continuación con sulfato de
sodio y el disolvente se elimina por evaporación, obteniéndose 7,1 g
del producto en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de
(4'-bifenil)acetato de etilo (7,1 g) en 60 ml
de carbonato de dietilo, mantenida en atmósfera de nitrógeno, se
añade sodio en porciones (0,734 g), y a continuación se calienta a
120ºC durante 3 horas. El disolvente se elimina por evaporación y el
residuo se disuelve en 65 ml de agua fría y se acidifica con ácido
acético hasta alcanzar un pH = 5-6. La fase acuosa
se extrae a continuación tres veces con éter dietílico y los
extractos orgánicos reunidos se secan con sulfato de sodio y se
concentran a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía
sobre silica gel (eluente: éter de petróleo/éter dietílico 9,4:0,6)
para dar 7,05 g del producto, p.f. 51-53ºC.
A una solución de sodio (0,322 g) en 40 ml de
etanol anhidro, se añade (4'-bifenil)malonato
de dietilo (2,2 g) y seguidamente, urea (0,63 g). La mezcla de
reacción se calienta a reflujo durante 3 horas 30 minutos, a
continuación se enfría a temperatura ambiente y el sólido se
recupera por filtración. El sólido obtenido se redisuelve en 40 ml
de agua caliente y la fase acuosa resultante se acidifica a pH=1 con
ácido clorhídrico 6N. El sólido que se separa se mantiene 15 minutos
en agitación, a continuación se filtra y se seca al vacío a 60ºC. Se
obtienen 1,1 g de producto, p.f. > 240ºC.
Preparación
10
Una mezcla de
(4'-fenoxifenil)metilcetona (19,1 g),
morfolina (20 ml) y azufre (4,32 g) se calienta a reflujo durante
24 horas y a continuación, se extrae con éter dietílico. La fase
orgánica se concentra a sequedad para dar después de cristalizar,
una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 (600 ml), 12,2 g
del producto, p.f. 75-77ºC.
Una suspensión de
N-[(4'-fenoxibencil)tiocarbonil)morfolina
(1,725 g) en 87 ml de hidróxido de potasio al 10% se calienta a
reflujo durante 8 horas 30 minutos, a continuación la mezcla de
reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con ácido
clorhídrico 1N. Se separa un sólido de color blanco, el cual se
agita durante 30 minutos y se filtra. El sólido se lava con agua y
se seca al vacío, obteniéndose 1,095 g del producto p.f.
70-72ºC.
A una suspensión de ácido
(4'-fenoxifenil)acético (0,456 g) en 4 ml de
etanol se añade ácido para-toluensulfónico (0,076 g)
y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. El
disolvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en
éter dietílico y la fase orgánica se lava con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y a continuación con sal muera.
La fase orgánica de seca con sulfato de sodio y
se concentra a sequedad para dar 0,458 g del producto en forma de un
aceite de color pardo.
A una solución de etóxido de sodio (0,27 g) en 3
ml de etanol anhidro se añaden 0,657 g de
(4'-fenoxifenil)acetato de etilo disuelto en
5 ml de etanol, y a continuación urea (0,18 g).
La mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante 2 horas 30 minutos, a continuación se enfría a temperatura
ambiente y se filtra el sólido en suspensión. El sólido se
redisuelve en 8 ml de agua y la solución se acidifica con ácido
clorhídrico 1 N. El sólido que se separa se recupera por filtración
para dar 0,165 g del producto. p.f. > 240ºC.
Preparación
11
A una solución de sodio (0,46 g) en 10 ml de
etanol anhidro se añaden 3,35 ml de malonato de dietilo en 3 ml de
etanol y seguidamente una solución de bromuro de decilo (4,15 ml) en
3 ml de etanol. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante
4 horas, a continuación se elimina el precipitado por filtración y
el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se redisuelve en una
solución acuosa saturada de sulfato ácido de sodio y se extrae con
acetato de etilo. El extracto orgánico se seca con sulfato de sodio
y el disolvente se elimina por evaporación. El residuo resultante se
emplea tal cual en la reacción siguiente.
A una solución de decilmalonato de dietilo del
paso a) en 40 ml de etanol, se añaden 2,72 g de etóxido de sodio y a
continuación 1,8 g de urea. La mezcla de reacción se calienta a
reflujo durante 2 horas, a continuación el precipitado se filtra y
se redisuelve en 40 ml de agua. La solución acuosa resultante se
acidifica con ácido clorhídrico 6 N. El sólido que se separa se
recupera por filtración y se seca al vacío a 40ºC durante la noche,
para dar 2,152 g del producto, p.f. 190ºC.
4,05 g de ácido
5-octilbarbitúrico (preparación 7) se disuelven en
25 ml de dimetilformamida. Se añaden 1,16 g de carbonato de sodio.
Se añade bromoacetato de etilo (2,25 ml) gota a gota a la mezcla de
reacción en 5 minutos y, a continuación la mezcla se mantiene a
temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de
reacción se reparte a continuación entre 400 ml de agua, 17 ml de
ácido clorhídrico 1N y 150 ml de acetato de etilo. La fase orgánica
se separa y se lava con 150 ml de agua y 100 de salmuera, y a
continuación se seca con sulfato de sodio. La fase acuosa se extrae
con 100 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos se reúnen,
se secan con sulfato de sodio y se evaporan a sequedad, para dar 6,5
g de un residuo aceitoso. El residuo se purifica mediante
cromatografía sobre silica gel (eluyente cloruro de metileno/acetato
de etilo 9:1) para dar 3,87 g del producto.
Análisis elemental (% encontrado/calculado): C
58,79/58,88; H 8,04/8,03; N 8,47/8,58.
^{1}H-RMN en CDCl_{3}:
0,80-0,95 ppm (m, 3H); 1,15-1,40 ppm
(m, 15H); 1,80-1,95 ppm (m, 2H); 3,18 ppm (s, 2H);
4,12 ppm (q, 2H); 8,68 ppm (s, 1H).
3,29 g del éster del ejemplo 1, se disuelven en
35 ml de hidróxido de sodio 1 N, y la solución se mantiene agitando
a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y a
continuación se interrumpe por adición de 6 ml de ácido clorhídrico
6N. Se separa un sólido de color blanco, el cual se mantiene en
agitación durante aproximadamente 5 horas, y a continuación se
recoge por filtración, se lava con ácido clorhídrico 0,05 M y agua y
finalmente se seca al vacío a 40ºC, obteniéndose 2,84 g del producto
en forma de un sólido de color blanco.
Análisis elemental (% encontrado/calculado): C
55,63/56,36; H 7,39/7,43; N 9,18/9,39.
^{1}H-RMN en
DMSO-d_{6}; 0,80-0,95 ppm (m,3);
1,00-1,35 ppm (s, 12H); 1,60-1,80
ppm (m, 2H); 2,90 ppm (s, 2H); 11,42 ppm (s, 2H); 12,75 ppm (br s.
1H).
A una solución de ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico
(103 mg: ejemplo 2) y N-hidroxisuccinimida (60 mg)
en 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro, mantenida en atmósfera de
nitrógeno y enfriada a 0-5ºC, se añade morfolinoetil
isonitrilo (71 \mul) por medio de una jeringa.
La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente
y se agita durante 70 horas.
La mezcla de reacción se concentra hasta un
volumen pequeño y el residuo se reparte entre ácido clorhídrico 0,1
N (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lava con
20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca con
sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporciona 130 mg
de producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de
columna (SiO_{2}, eluyente: dicloro-metano/acetato
de etilo 75:25) para dar 60 mg de producto puro en forma de un
sólido amorfo de color blanco.
^{1}H-RMN en CDCl_{3}:
0,80-0,95 ppm (m, 3H); 1,15-1,40 ppm
(s, 12 H); 1,80-1,95 ppm (m, 2H); 2,75 ppm (s, 4H);
3,40 ppm (s, 2H); 9,28 ppm (s, 2H).
^{13}C-RMN en CDCl_{3}: ppm
171,06; 169,06; 166,84; 149,15; 52,87; 39,49; 36,50; 31,65; 29,21;
29,05; 29,00; 25,49; 23,96; 22,51; 14,11.
Ejemplo
4
Método
A
A una solución del éster de hidroxisuccinimida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico
(58 mg; ejemplo 3) en 1,5 ml de acetonitrilo, mantenido en atmósfera
de nitrógeno y a temperatura ambiente, se añade bencilamina (40
\mul), a continuación se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentra a un volumen
pequeño y el residuo se reparte entre ácido clorhídrico 0,1 N (10
ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lava con 10 ml
de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguidamente
con 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca
con sulfato de sodio.
La eliminación del disolvente proporciona 47 mg
de producto crudo en forma de un sólido de color blanco.
Método
B
A una solución de ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico
(208 mg; ejemplo 1) en 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro,
mantenida en atmósfera de nitrógeno y enfriada a
0-5ºC, se añade
1,1'-carbonildiimidazol (124 mg). La mezcla se deja
calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. A
continuación se añade bencilamina (76 \mul) y se continúa la
agitación durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra a
sequedad y el residuo se reparte entre ácido clorhídrico 0,1 N (10
ml) y acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lava con 10 ml
de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca con
sulfato de sodio.
La eliminación del disolvente proporciona 265 mg
de producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de
columna (SiO_{2}, eluyente: diclorometano/acetato de etilo 8:2)
para dar 230 mg de producto puro en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H-RMN en
DMSO-d_{6}: 0,77-0,90 ppm (m, 3H);
1,23 ppm (s, 12 H); 1,60-1,75 ppm (m, 2H); 2,95 ppm
(s, 2H); 4,15-4,25 ppm (d, 2H);
7,15-7,40 ppm (m, 5H); 8,55 ppm (t, 1H); 11,32 ppm
(s, 2H).
^{13}C-RMN en
DMSO-d_{6}: ppm 173,36; 169,39; 150,36; 139,01;
128,34; 127,05; 126,77, 51,57, 42,05; 41,52; 38,10; 31,12; 28,67;
28,51; 28,42; 23,54; 22,00; 13,89.
Análisis elemental (% encontrado/calculado): C
65,13/65,09; H 7,46/7,54; N 10,84/10,85.
A una solución de ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico
(246 mg; ejemplo 2) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro, mantenida
en atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0-5ºC, se
añade 1,1'-carbonildiimidazol (147 mg). La mezcla se
deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. A
continuación se añade N-acetiletilendiamina (88
\mul), después de 30 minutos se separa un sólido de color blanco y
a continuación se continúa agitando durante 20 horas. La mezcla de
reacción se concentra a sequedad y el residuo se reparte entre ácido
clorhídrico 0,1 N (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La mezcla se
calienta hasta lograr la disolución completa y a continuación, se
separa la fase orgánica, se lava con 10 ml de solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio.
La eliminación del disolvente proporciona 295 mg
de producto crudo el cual se purifica por cristalización con acetato
de etilo/etanol (10 ml/2,5 ml) para dar 199 mg de producto puro, en
forma de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN en
DMSO-d_{6}: 0,77-0,90 ppm (m, 3H);
1,23 ppm (s, 12 H); 1,60-1,75 ppm (m, 2H); 1,78 ppm
(s, 3H); 2,83 ppm (s, 2H); 2,90-3,00 ppm (m, 4H);
7,75-7,85 ppm (m, 1H); 8,00-8,10 ppm
(m, 1H); 11,25 (s, 2H).
^{13}C-RMN en
DMSO-d_{6}: ppm 173,32; 169,48; 169,30; 150,36;
51,47; 41,59; 38,34; 38,07; 31,11; 28,66; 28,50; 28,41; 22,53;
22,57; 22,00.
Análisis elemental (% encontrado/calculado): C
55,75/56,53; H 7,90/7,91; N 14,36/14,65.
Se suspende ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico
(215 mg; ejemplo 2) en cloruro de tionilo (3 ml) y la mezcla se
calienta a reflujo durante 1 hora. La solución resultante se
concentra a un volumen pequeño, se diluye con tolueno anhidro y se
evapora a sequedad. El residuo obtenido se disuelve en diclorometano
(2 ml) y la solución resultante se mantiene en atmósfera de
nitrógeno y se enfría a 0ºC, se añade
N-bencil-N'-acetiletilendiamina
(180 mg; preparación 1) en una porción y a continuación, piridina
(0,5 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas, a
continuación se concentra a pequeño volumen y el residuo se reparte
entre ácido clorhídrico 1N (3 ml) y éter dietílico (3 ml). Se separa
un sólido de color blanco de la mezcla el cual se recupera por
filtración y seguidamente se lava sobre el filtro con agua y acetato
de etilo, El precipitado aislado se disuelve calentando en acetato
de etilo (20 ml) y la solución resultante se seca con sulfato de
sodio y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se tritura con
acetato de etilo a reflujo, obteniéndose 180 mg del producto en
forma de un sólido de color blanco.
TLC [SiO_{2}, eluyente: cloroformo/metanol
85:15]: detección por u.v. e I_{2}.
P.f. = 184,5-185,5ºC
^{1}H-RMN en
DMSO-d_{6}: 0,80-0,95 ppm (m, 3H);
1,10-1,35 ppm (s, 12H); 1,60-1,80
ppm (m, 2 H); 1,70 y 1,85 ppm (dos s: 3H);
3,00-3,30 ppm (m, 4H); 3,35 ppm (s, 2H); 4,45 y 4,60
ppm (dos s, 2H); 7,05-7,45 ppm (m, 5H); 7,80 y 8,00
ppm (dos t, 1H); 11,28 ppm (s, 2H).
Análisis elemental (% encontrado/calculado): C
64,10/63,54; H 7,89/7,68; N 11,62/11,86.
De acuerdo con los procedimientos descritos en
las preparaciones y ejemplos previos, a partir de los materiales de
partida adecuados, se obtienen los siguientes derivados del ácido
barbitúrico:
N-benzopiperidina del ácido
5-octil-5-(carboximetil)
barbitúrico;
N'-acetil-N-bencil-N-etilendiamida
del ácido
5-(4'-difenil)-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil-N-bencil-N-etilendiamida
del ácido
5-(4'-fenoxifenil)-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil-N-etilendiamida
del ácido
5-decil-5-(carboximetil)barbitúrico;
éster bencílíco del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil-N-bencil-N-etilendiamida
del ácido
5-octadecil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-metansulfonil-N-bencil-N-etilenediamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-ftalimido)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-piperidina-2,3-dione)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-caprolactam)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-pirrolidinone)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidoglicina etil éster del
ácido
5-octil-5-(car-boximetil)barbitúrico;
N-amidofenilalanina etil éster
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidotriptofane metil éster del
ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidofenilalaninamida del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidofenilalanin-(N'-bencil)-amida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidoglicil((L)-fenilalaninamida)
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-(aminocarbonilaminocarbonilmetil)barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-(aminosulfonilaminocarbonilmetil)barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-[(N-pirrolidinil)carbonilaminocarbonilmetil]barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-[(N-piperazinil)carbonilaminocarboniletil]barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-[(N-tiomorfolinil)carbonilaminocarbonilmetil]barbitúrico.
Claims (9)
1. Derivados del ácido barbitúrico de fórmula
general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R es un grupo W-V, en el cual W
es un enlace o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o
ramificado o un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; V es un
monociclo o biciclo, saturado o sin saturar que puede contener
opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno o azufre y el cual puede estar opcionalmente substituido
con un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo o fenilo,
ó W-V es un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de
carbono el cual puede estar opcionalmente interrumpido o terminado
por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno o azufre o
por un grupo -N(R^{5})-, en el cual R^{5} se selecciona
entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo de 1 a
4 átomos de carbono;
n es un número entero de 1 a 3;
A se selecciona de los siguientes grupos:
R^{1},
-N(R^{2})-(CH_{2})_{m}-N(R^{9})-T-R^{10},
-N(R^{2})-CHR^{6}-CO-R^{7},
-N(R^{2})-T-NR^{3}R^{4},
en los cuales: T es un grupo -CO- ó -SO_{2}-;
m es un número entero de 2 a 6;
R^{1} se selecciona entre los grupos -OH,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
bencilamino, fenoxilo o benciloxilo, estando estos dos últimos
opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados de
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono; ó es un grupo de fórmula
-N(R^{9})-CO-R^{10} en el
cual R^{9} y R^{10} tomados juntos con el grupo
N-CO al cual están unidos, forman una lactama de 5 a
7 miembros, que puede opcionalmente estar benzocondensada y/o
substituida con un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH,
-NH_{2}, mono ó di-alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, nitro, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilsulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono - alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, grupos fenilo o bencilo estando estos dos últimos
opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados entre
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1
a 4 átomos de carbono; ó R^{2} es un grupo
Het-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en el cual
Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, el
cual puede estar opcionalmente benzocondensado;
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
fenilo, bencilo o fenetilo, los cuales pueden estar opcionalmente
substituidos con un grupo seleccionado entre alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono, -SO_{2}NH_{2};
R^{4} es un grupo
-(CH_{2})_{p}-B, en donde p es 0, 1 ó 2 y
B se selecciona entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
benzidrilo; monociclo o biciclo, saturado o no saturado, el cual
puede opcionalmente estar benzocondensado y/o substituido con un
grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono, heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a
3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, el
cual puede estar opcionalmente benzocondensado y/o substituido con
un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono; ó R^{3} y R^{4} tomados juntos con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5
ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o azufre, el cual puede estar opcionalmente
benzocondensado y/o substituido con un grupo seleccionado entre
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1
a 4 átomos de carbono;
R^{6} es un grupo
-(CH_{2})_{q}-D en el cual q es 0, 1 ó 2
y D se selecciona entre hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; un monociclo o biciclo, saturado o no saturado, el cual
puede estar opcionalmente benzocondensado y/o substituido con un
grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
ó di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono; heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a
3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, el
cual puede ser opcionalmente benzocondensado y/o substituido con un
grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono
o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1
a 4 átomos de carbono;
R^{7} se selecciona entre -OH, alcoxilo de 1 a
8 átomos de carbono, -NHR^{3},
-N-H-CH(R^{6})-COR^{8},
en el cual R^{8} está a su vez seleccionado entre -OH, alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono ó -NHR^{3} y R^{3} es como se ha
definido más
arriba;
arriba;
R^{9} y R^{10} tienen los mismos significados
que R^{3} y R^{4} respectivamente, pero cuando se toman juntos
con el grupo N-CO al cual están unidos, forman una
lactama de 5 a 7 miembros la cual puede opcionalmente estar
benzocondensada y/o substituida con un grupo seleccionado entre
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno, -OH, -NH_{2}, mono o
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro,
alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a
4 átomos de carbono, como enantiómeros, racematos,
diastereoisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, así como sus
sales con ácidos o bases farmacéuticamente acepta-
bles;
bles;
con la condición de que, cuando
R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono
o un grupo ciclopentenilo,
A no es hidroxilo, etoxilo ó
2,4-dinitro-fenoxilo.
2. Los derivados del ácido barbitúrico de acuerdo
con la reivindicación 1, en los cuales n es 1, A es un grupo
-N(R^{2})-(CH_{2})_{m}-N(R^{9})-COR^{10}
y R se selecciona entre un grupo alquilo de 6 a 20 átomos de
carbono, bifenilo, fenoxifenilo o alcoxifenilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
3. Los derivados del ácido barbitúrico de acuerdo
con la reivindicación 1, en los cuales n es 1, A es un grupo
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono y R se selecciona entre un grupo
alquilo de 6 a 20 átomos de carbono, bifenilo, fenoxifenilo o
alcoxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. Los derivados del ácido barbitúrico de acuerdo
con la reivindicación 2, en los cuales m es 2 y R^{2} es un grupo
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo.
5. Los derivados del ácido barbitúrico de acuerdo
con la reivindicación 1, los cuales se seleccionan de los compuestos
siguientes:
Ácido
5-octil-5-(etoxicarbonilmetil)
barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-bencil amida del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil
N-etilendiamida del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-benzopiperidina del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil-N-bencil-N-etilendiamida
del ácido
5-(4'-difenil)-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil-N-bencil-N-etilendiamida
del ácido
5-(4'-fenoxifenil)-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil-N-etilendiamida
del ácido
5-decil-5-(carboximetil)barbitúrico;
Ester bencílico del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-acetil-N-bencil-N-etilendiamida
del ácido
5-octa-decil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N'-metansulfonil-N-bencil-N-etilendiamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-ftalimido)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-piperidin-2,3-diona)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-caprolactam)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
2-(N'-pirrolidinone)-N-etilamida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidoglicina etil éster del
ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidofenilalanina etil éster
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidotriptofane metil ester del
ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidofenilalaninamida del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidofenilalanin-(N'-bencil)-amida
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
N-amidoglicil((L)-fenilalaninamida)
del ácido
5-octil-5-(carboximetil)barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-(aminocarbonilaminocarbonilmetil)barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-(aminosulfonilaminocarbonilmetil)barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-[(N-pirrolidinil)carbonilaminocarbonilinetil]barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-[(N-piperazinil)carbonilaminocarbonilmetil]barbitúrico;
Ácido
5-octil-5-[(N-tiomorfolinil)carbonilaminocarbonilmetil]barbitúrico.
6. Un procedimiento para la preparación de los
derivados del ácido barbitúrico de la reivindicación 1, el cual
comprende los pasos de:
a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R tiene los significados
definidos en la reivindicación 1, con un reactante de fórmula
(III):
(III)X-(CH_{2})_{n}-COR^{1}
en la cual n y R^{1} tienen los
mismos significados que en la reivindicación 1, pero R^{1} es de
preferencia un grupo éster y X es un grupo lábil, en un disolvente
y en presencia de una base inorgánica u orgánica, a temperaturas que
oscilan de 0ºC A 100ºC, de preferencia entre temperatura ambiente y
50ºC.
(b) eliminación del grupo éster R^{1};
(c) funcionalizando el grupo carboxilo en el
compuesto obtenido en el paso (b) con amoníaco, mono o
di-alquilamina de 1 a 4 átomos de carbono o un
intermedio de fórmula (IV)
HN(R^{2})-(CH_{2})_{m}-N(R^{9})-T-R^{10},
(V)
HN(R^{2})-CHR^{6}-CO-R^{7},
(VI)
HN(R^{2})-T-NR^{3}R^{4}
ó (VII) HN(R^{9})-COR^{10}, en los
cuales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9},
R^{10} y m tienen los mismos significados que en la
reivindicación 1;
(d) opcionalmente, separación de los enantiómeros
o los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I)
(e) opcionalmente, convirtiendo en sales los
compuestos de fórmula (I) obtenidos a partir de los pasos (a), (b) ó
(c) con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen por
lo menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en
mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 5, para emplear como inhibidores de las metzincinas.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8,
como agentes antitumorales y antimetastásicos. 10. Compuestos de
acuerdo con la reivindicación 8, para emplear en el tratamiento de
la inflamación, fibrosis, artritis reumatoide, osteoartritis,
ruptura de placa aterosclerótica, aneurisma aórtico, fallo
cardíaco, restenosis, artritis séptica, ulceración de la córnea,
ulceraciones epidérmicas o gástricas, trombosis coronaria,
proteinuria, consecuencias patológicas de traumas, enfisema,
esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad periodontal o como
agentes anticonceptivos.
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