CN102924445B - Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents

Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102924445B
CN102924445B CN201210271722.1A CN201210271722A CN102924445B CN 102924445 B CN102924445 B CN 102924445B CN 201210271722 A CN201210271722 A CN 201210271722A CN 102924445 B CN102924445 B CN 102924445B
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluorophenyl
pyridine
thiazole
carboxamide
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210271722.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102924445A (zh
Inventor
葛羽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201210271722.1A priority Critical patent/CN102924445B/zh
Priority to PCT/CN2012/001059 priority patent/WO2013020369A1/zh
Publication of CN102924445A publication Critical patent/CN102924445A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102924445B publication Critical patent/CN102924445B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物：

Description

PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术
PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶（CAMK）一族。研究证明，PIM激酶在造血组织中有着广泛的表达（J.Biol.Chem.,280,14168-14176,2005;Blood,105,4477-4483,2005），并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，并在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达（J.Exp.Med.,201,259-266,2005;Biochem.Soc.Trans.,32,315-319,2004）。因此，PIM激酶被越来越多的用于研究***和免疫调节药物的靶标。PIM-1（Provirus Integrationof Maloney1）基因是莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁***的部位，PIM-1激酶也因此而得名（Cell,37,141-150,1984）。此后发现，编码PIM-2（Provirus Integration of Maloney2）的基因也有同样的弱点（J.Clin.Invest.,115,2679-2688,2005）。PIM-3最初名为KID-1（Kinase Induced byDepolarization1），后因其蛋白序列与PIM-1高度一致（71%氨基酸重复度）而更名（Nature,428,332-337,2005;Cell,56,673-682,1989）。PIM-1，2，3在很多血液肿瘤中有过度表达（PNAS USA,86,8857-8861,1989）。PIM-1被发现在***癌发展过程中会有更多表达（J.Clin.Pathol.,59,285-288,2006），PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加（Leuk.Lymph.,45,951-955,2004），而PIM-3的异常表达则被认为对肝纤维瘤（Int.J.Cancer,114,209-218,2005）和胰腺癌（Cancer Res.,66,6741-6747,2006）的发展和扩散起了重要的作用。
PIM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PIM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种PIM的功能有所重叠（Cell,56,673-682,1989）。PIM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD（FEBS Letters,571,43-49,2004），调节细胞周期的p21（Biochim.Biophys.Acta,1593,45-55,2002），CDC25A，C-TA，（J.Biol.Chem.,279,48319-48328,2004），以及调节蛋白质合成的4EBP1（Blood,105,4477-4483,2005）。PIM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活于扩散起了作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的有效方法。除了治疗癌症以外，PIM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应（Immunology,116,82-88,2005）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究PIM激酶抑制剂新化合物，设计制备治疗癌症，自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应的药物。
本发明提供了PIM激酶抑制剂，结构式为以下式I化合物：
本发明式I化合物为吡啶类化合物结构的PIM激酶抑制剂。
本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。
上述式I中A，E，J，Q，X，Y，Z，m，定义如下：
当m为0时，X为S，O，N或CH；
当m为1时，X为CH或N；
Z为CH或N；
Y为H或N(R1R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
Y为H或N(R1C(=O)R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基
A为H或CH3；
E为OR22、SR22、SO2R22或C(=O)R22；R22为带有取代基的C1-C8烃基或为下式定义的基团：
其中R23，R24和R25各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)N R18R19或带有取代基的C1-C8烃基；或R23，R24和R25相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基
G1为CH2或N；
G2为NR28、CHR29或O；
B1和B2为0、1、2或3；
B3为0，1，2；
B4为0，1；
R26和R27各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R28为H、带有取代基的烃基、带有取代基的环烃基、带有取代基的杂环烃基、C(=O)R30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30；
R29为OH、NHR30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30；
R30为H或带有取代基的C1-C8烃基；
Q为C、CH或N；
J1，J2各自为H、带有取代基的C1-C8烃基、OR31、NHR31或C(=O)R31；或
J1和J2与它们连接的CH一起形成3-8元烷基环、J1和J2任选至少一个杂原子，如N，O或S一起形成4-7元杂环烷基环、J1和J2任选在一个或多个位置分别被卤素、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的碳原子一起形成芳香环，如苯环，萘环等，也可以任选至少一个杂原子一起形成5-6元芳香杂环，如吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、恶唑或吡咯等，并且可以在这些苯环和芳香杂环上任选一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33取代，这些取代基还可与其所连的环共同形成C6-C14的可以带有取代基的芳香族螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烃基环，也可以任选至少一个杂原子一起形成4-7元杂环烃基环，并且可以任选在一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，这些取代基还可与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的带杂原子的螺环、双环或稠环基；
R31为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R32，R33分别为H、带有取代基的C1-C8烃基、带有取代基的C3-C8环烃基、带有取代基的4-7元杂环烃基、C(=O)R34、C(=O)OR34或C(=O)NHR34；
R34为H或带有取代基的C1-C8烃基；
本发明化合物用词的定义描述：
本发明中所述“取代基”是指取代分子中的氢原子的其它原子或原子团。“可以带有取代基”的取代基，是指取代基的中的每个可以取代的氢原子都可以被其它原子或原子团所取代。
本发明中所述“烃基”包括烷基（饱和烃基），烯基（至少含有一个碳碳双键），炔基（至少含有一个碳碳三键），。它们可以是直链的，支链的，也可以是环状的。可以是脂肪族，也可以是芳香族。
本发明中所述“环烃基”包含环烷基，环烯基（至少含有一个碳碳双键），和芳香基。它们可以是单环，双环或多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中所述“杂环烃基”包含杂环烷基，杂环烯基（至少含有一个碳碳双键），和杂环芳香基。环中的一个或多个成环原子为杂原子。杂原子可以是N，O和S原子，以及它们的各种组合。它们可以是单环，双环或多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中所述“取代基”包括但不限于：卤素（指F，Cl，Br，I），-OR26，-OC(=O)R26，-OC(=O)N R26R27，=O，-SR26，-SOR26，-SO2R26，-SO2N R26R27，-C(=O)R26，-C(=O)OR26，-C(=O)N R26R27，-R26CN，-NR26R27，-NHC(=O)R26，-NHC(=O)N R26R27，-NHC(=S)N R26R27，卤（指F，Cl，Br，I）代烃。
R26和R27为H或可以带有取代基的C1-C8烃基。
本发明中所述含酸性基团的化合物，它们可以是与生理学相容的有机和无机碱形成的盐，例如易溶解的碱金属和碱土金属盐以及与氨，N-甲基-葡糖胺，二甲基-葡糖胺，乙基-葡糖胺，赖氨酸，1,6-乙二醇，乙醇胺，葡糖胺，肌氨酸，丝氨酸，三羟甲基-氨基甲烷，氨基乙二醇，1-氨基-2,3,4-丁三醇形成的盐。
本发明中所述含碱性基团的化合物，它们可以是与生理学相容的有机和无机酸的形成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲基磺酸，对甲苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，马来酸，醋酸，抗坏血酸的盐。
本发明的化合物可以是以纯手性化合物的形式，也可以是消旋混合物，光活性化合物，纯非对应体化合物，或是非对应体混合物。
本发明提供的PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物1)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物2)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺(化合物3);
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟甲基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物4)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[3-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺(化合物5);
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4-二羟基-四氢吡咯-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物6);
3-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(化合物7)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物8)；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(3-羟基-金刚烷-1-基)-异烟酰胺(化合物9)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(2-二甲基氨基甲基-吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物10)；
3-{[(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（化合物11）；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺（化合物12）；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-((1R,3S)-3-羟基-环戊基)-异烟酰胺(化合物13);
[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯（化合物14）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物15）；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺（化合物16）；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺（化合物17）；
[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯(化合物18）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物19）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-吡啶-3-基)-酰胺（化合物20）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物21）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物22)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物23)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙烷-1-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物24)；
2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物25)；
2-(2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物26)；
2-异丙基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物27)；
2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物28)；
2-环己基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物29)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物30);
5-氨基-N-(4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物31)
N-(4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物32)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（化合物33）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物34)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物35)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物36)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物37）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物38)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物39)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(R-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物40)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物41)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物42)；
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物43)；
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物44)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物45)；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物46)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物47）；
4-(3-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羟基)-哌啶-1-甲酰胺(化合物48)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(2,6-二甲基-哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物49)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羟基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物50)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物51)；
(S)-2-(2-氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物52)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物53)；
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-甲氧乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺(化合物56);
2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-羟乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺(化合物57)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物58)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物59)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物60）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-氮氧化-吡啶-3-基)-酰胺（化合物61）；
2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物62)；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺（化合物63）；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺（化合物64）；
3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物65)；
3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物66）；
2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物67)；
3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物68）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物69)
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-酯甲基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物70)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-羧基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物71)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺(化合物72)；
5-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻吩-2-甲酰胺(化合物73)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物74)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物75)
N-(4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物76）；
5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物77)；
4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸乙酯（化合物78）；
N-(4-(4-甲酰胺基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物79）；
4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸（化合物80）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1R,3S)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物81）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物82）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺（化合物84）；
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物85）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物86）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物87）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5S)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物88);
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5R)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物89);
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物90）；
(S)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物91)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物92）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物93）；
(R)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物94)；
N-(4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物95）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2S,4S)-4-羟基吡咯唍-2-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96)；
(Z)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-2-丁烯氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物97）；
N-(4-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺(化合物98)；
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物99）；
3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物100)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物101）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物102）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物103）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物104）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙基硫代)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物105）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物106）；
3-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)丙氨基甲酸叔丁酯(化合物107)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物108）；
2-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯（化合物109）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物110)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物111）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基-乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物112）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物113)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物114)；
5-氨基-N-(4-(3-胺丙氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺（化合物115）；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰基-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物116）；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物117）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑-4-甲酰胺（化合物118）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物119）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物120)
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物121）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物122)。
本发明优选的的化合物：
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物2)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物8)；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(3-羟基-金刚烷-1-基)-异烟酰胺(化合物9)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(2-二甲基氨基甲基-吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物10）；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺（化合物12）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物15）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物19）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物21）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物22)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物23)；
2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物25)；
2-(2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物26)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物30)
5-氨基-N-(4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物31)
N-(4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物32)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（化合物33）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物34)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物35)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物36)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物37）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物38)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物39)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(R-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物40)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物41)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物42)；
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物43)；
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物44)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物45)；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物46)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物47）；
4-(3-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羟基)-哌啶-1-甲酰胺(化合物48)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(2,6-二甲基-哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物49)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羟基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物50)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物51)；
(S)-2-(2-氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物52)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物53)；
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-甲氧乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺(化合物56);
2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-羟乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺(化合物57)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物58)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物59)；
2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物67)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-酯甲基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物70)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-羧基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物71)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺(化合物72)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物74)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物75)
N-(4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物76）；
5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺9(化合物77)；
N-(4-(4-甲酰胺基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物79）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1R,3S)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物81）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物82）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺（化合物84）；
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物85）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物86）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物87）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5S)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物88);
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5R)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物89）；
(S)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物91)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物92）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物93）；
(R)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物94)；
N-(4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物95）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2S,4S)-4-羟基吡咯唍-2-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96);
(Z)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-2-丁烯氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物97）；
N-(4-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺(化合物98)；
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物99）；
3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物100)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物101）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物102）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物103）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物104）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙基硫代)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物105）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物110)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物111）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基-乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物112）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物113)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物114)；
5-氨基-N-(4-(3-胺丙氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺（化合物115）；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰基-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物116）；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物117）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑-4-甲酰胺（化合物118）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物119）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物120)
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物121）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物122)。
本发明更优选的的化合物：
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物21）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物23)；
2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物25)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物30)
5-氨基-N-(4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物31)
N-(4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物32)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（化合物33）；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物34)；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物35)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物36)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物37）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物38)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物39)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(R-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物40)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物41)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物42)；
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物43)；
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物44)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物45)；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物46)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物47）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物51)；
(S)-2-(2-氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物52)；
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物54);
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物55);
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物59)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物74)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物75)
N-(4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物76）；
5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物77)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1R,3S)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物81）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物82）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺（化合物84）；
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物85）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物86）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物87）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5S)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物88);
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5R)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物89)；
(S)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物91)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物92）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物93）；
(R)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物94)；
N-(4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物95）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2S,4S)-4-羟基吡咯唍-2-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96);
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物99）；
3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物100)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物101）；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物102）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物103）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物104）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物110)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物111）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物113)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物114)；
5-氨基-N-(4-(3-胺丙氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺（化合物115）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物119）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物120)
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物121）；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物122)。
本发明的另一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂的制备方法。
本发明的化合物，从市售的起始原料和试剂开始来制备。本发明的方法以下式表示：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
（一）制备式I中的E取代基为巯基或砜基的化合物：
带有或不带有保护基团的（B1）（1当量）在有碱，如DIEA（二异丙基乙基胺）（3当量）存在时，与4-氯-3-硝基吡啶（A）（1当量）,在溶剂，如二氧六环中加热，如40℃下反应1-16小时，生成硫醚中间体C1。C1（1当量）与Na2S2O4（3当量）在碱，如饱和NaHCO3溶液（3当量）存在时，在溶剂，如甲醇中加热，如35°C条件下反应1-10小时后还原成胺基吡啶D1。带有或不带有保护基团的芳香羧酸E（1当量）在偶合试剂，如HATU（苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯）（1-1.5当量），碱，如DIEA（二异丙基乙基胺）（3当量）存在下，在溶剂，如DMF（N,N,-二甲基甲酰胺中加热，如40°C与胺D1（1当量）反应0.5-8小时，生成硫醚K。若K中没有保护基团，则K即为式I中E取代基为砜基的硫醚化合物。若K带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），再除去保护基团（与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂）后得到式I中的硫醚化合物K。
硫醚化合物K（1当量）与m-CPBA（间氯过氧苯甲酸）（2.2当量），在溶剂中，如CH2Cl2(二氯甲烷)中在室温下氧化后生成硫砜产物J，若J中没有保护基团，则J即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物。若J带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则J再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的硫砜化合物J。
另外，硫醚中间体C1（1当量）还可以与m-CPBA（2.2当量），在溶剂，如CH2Cl2(二氯甲烷)中在室温下氧化后得到硫砜F。F（1当量）在催化剂，如10%Pd/C（0.1当量），在溶剂，如甲醇和乙酸乙酯混合溶剂（1：1）中，在室温下氢化生成胺基吡啶G。带有或不带有保护基团的芳香羧酸E（1当量）在偶合试剂，如HATU（1-1.5当量），碱，如DIEA（3当量）存在下，在溶剂，如DMF中，在加热，如40°C条件下与胺G反应0.5-8小时，生成硫砜基产物H。若H中没有保护基团，则H即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物。若J带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则H再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的硫砜化合物H。
另外，硫醚中间体C1（1当量）还可以经m-CPBA（4当量）在溶剂，如CH2Cl2(二氯甲烷)中在室温下氧化后得到氮氧化吡啶硫砜F’。F’（1当量）在催化剂，如10%Pd/C（0.1当量）在溶剂，如甲醇和乙酸乙酯混合溶剂（1：1）中，在室温下氢化后变成胺基吡啶G’。带有或不带有保护基团的芳香羧酸E（1当量）在偶合试剂，如HATU（1-1.5当量），碱，如DIEA（3当量）存在下，在溶剂，如DMF中，在加热，如40°C条件下与胺G’反应0.5-8小时，生成硫砜产物H’。若H’中没有保护基团，则H’即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物。若H’带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则H’再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的氮氧化吡啶硫砜化合物H’。
（二）制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物，以下式表示：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
带有或不带有保护基团的的醇B2（1.1当量）在碱，如NaH（1.1当量），在溶剂，如四氢呋喃中，在室温下处理1-2小时后，与4-氯-3-硝基吡啶A（1当量）在室温下反应2-16小时后，生成醚中间体C2。C2（1当量）在催化剂，如10%Pd/C（0.1当量）在溶剂，如甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中（1:1）在室温下氢化后生成胺基吡啶D2。带有或不带有保护基团的芳香羧酸E在偶合试剂，如HATU（1.1当量），碱，如DIEA（3当量）存在下，在溶剂，如DMF中与胺D2（1当量）反应，得到醚类化合物K1。若K1中没有保护基团，则K1即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物。若带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则K1再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂除去保护基团后得到式I中的E取代基为烃氧基，L为CH，m=1的醚类化合物K1。
（三）制备式I中的E取代基为酰胺基的酰胺化合物：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
3-氨基-异烟酸甲酯（D4）（1当量）在有偶合试剂，如HATU（1.1当量），碱，如DIEA（3当量）存在下，在溶剂，如DMF中与带有或不带有保护基团的化合物E（1当量）在室温至50°C条件下反应后生成中间体J。中间体J（1当量）与碱，如LiOH（2-5当量），在溶剂，如四氢呋喃和水（1：1）中在室温（25°C）下反应1-16小时后得到关键羧酸中间体M。羧酸M（1当量）在偶合试剂，如EDCI（1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐）（1.1当量），碱，如DIEA（3当量）存在下，在溶剂，如DMF中与带有或不带有保护基团的胺L（1当量）在25-50°C条件下反应后生成酰胺化合物K3。连环化合物若K3中没有保护基团，则K3即为式I中E取代基为酰胺基的酰胺类化合物。若K3带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则K3再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为酰胺基，L为CH，m=1的酰胺化合物K3。
（四）制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物。
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
带有或不带有保护基团的羧酸E（1当量）与邻羟基含氮杂环芳香胺M（1.2当量）在偶合试剂，如HATU（1.2当量）和碱，如DIEA（3当量）存在，在40-50℃条件下，在溶剂，如DMF中反应1-5小时后生成中间体酰胺N。带有或不带有保护基团的醇B2（1当量）在溶剂，如DMF中与三苯基磷（1当量），偶氮二甲酸二异丙酯（1当量）在-78°C条件下反应10分钟后，再加入酰胺N（0.5当量），并升温至室温后继续反应2小时形成醚类化合物K4，若K4中没有保护基团，则K4即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物。若带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则K4再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后获式I中的E取代基为烃氧基，L为CH或N，m=1的醚类化合物K4。
本发明的又一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂在制药中的应用。
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，所有化合物1-122都对PIM-1激酶的活性有明显的抑制作用，在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率在20-50%外，所有化合物对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。实施例中的优选化合物对PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高达到100%。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备药物。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
本发明所述药物是由PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明提供了PIM激酶抑制剂的新用途，有较大的临床应用价值。
具体实施方式
以下实施例的目的是对本发明进行更详细的描述。本发明的范围并不局限于这些实施例。
实施例1
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物1)
1）3-{[2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-异烟酸甲酯（1J）的制备
在室温（25°C）下将2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（3.8g，15.7mmol），3-氨基-异烟酸甲酯（1D4）（2.0g，13mmol），DIEA（5.0g，38.7mmol），HATU（7.5g，19.7mmol）和DMF（5mL）加入圆底烧瓶中。反应物加热至50°C，搅拌过夜。室温下（25°C）旋转蒸发浓缩除去DMF。残余物用乙酸乙酯（20mL）稀释，过滤后所得固体在室温（25°C）下经真空干燥（25°C）得到产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-异烟酸甲酯（1J）（4.1g，10.9mmol）
（2）3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-异烟酸（1K）的制备
在3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-异烟酸甲酯（1J）（2.0g，5.3mmol）的THF（20mL）溶液中加入LiOH（2.0g，47.6mmol）水溶液（20mL）。反应物在室温（25°C）下搅拌过夜。TLC检测，无起始原料剩余。反应物用1N HCl溶液中和至pH=2～3。析出固体经过滤和真空干燥（25°C）后得到产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-异烟酸（1K）（1.9g，5.26mmol）。
（3）2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（1）的制备
在室温（25°C）下将3-{[2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-异烟酸（1K）（0.5g，1.38mmol），吗啉（1L）（0.16g，1.83mmol），DIEA（0.54g，4.2mmol），HATU（0.8g，2.0mmol）及DMF（10mL）加入圆底烧瓶中。反应物加热至50°C，搅拌2小时。真空下浓缩（60°C）除去DMF。残余物用乙酸乙酯（10mL）及水（10mL）洗涤，过滤后所得固体在室温（25°C）下经真空干燥得到化合物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(1)（0.45g，1.05mmol）。
实施例2
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物2)
（1）叔丁基4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺基)异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯（2I）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用叔丁基哌嗪-1-甲酸酯（2L）(300mg,1.62mmol)代替吗啉（1L）制得产物叔丁基4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺基)异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯（2I）(400mg,0.76mmol)
（2）2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（2）的制备
在叔丁基4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺基)异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯（2I）（300mg，0.56mmol）的CH2Cl2（2.0mL，31mmol）溶液中加入三氟醋酸（1.0mL，13mmol），在室温下搅拌1小时。浓缩后所得残留物用2N NaOH中和。过滤后所得固体经水洗涤（10mL）并在（25°C）高真空下干燥后得到化合物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(2)（240mg，0.55mmol）。
实施例3
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺(化合物3)
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用4-羟乙基哌啶（3L）（87mg，0.36mmol）代替吗啉（1L）制得化合物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺(3)(9mg,0.019mmol)。
实施例4
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟甲基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物4)
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用3-羟甲基哌啶（4L）（21mg，0.18mmol）代替吗啉（1L）制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟甲基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(4)(4mg,0.0087mmol)。
实施例5
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[3-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺(化合物5)
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用3-羟乙基哌啶（5L）（23mg，0.18mmol）代替吗啉（1L）制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[3-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺(P-05)(20mg,0.042mmol)。
实施例6
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4-二羟基-四氢吡咯-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物6)
制备方法参照实施例1中的步骤（2）的方法，用3,4-二羟基四氢吡咯（6L）（19mg，0.184mmol）代替吗啉（1L）制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4-二羟基-四氢吡咯-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（6）(25mg,0.056mmol)。
实施例7，8
3-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(化合物7)，2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物8)
（1）3-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（7）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(29mg,0.137mmol)（7L）代替吗啉（P-01L）制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4-二羟基-四氢吡咯-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(7)(40mg,0.072mmol)。
（2）2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（8）的制备
制备方法参照实施例2中的步骤（2）的方法，用3-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（7）(60mg,0.108mmol)代替化合物2I制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(8)(7mg,0.015mmol)。
实施例9
制备3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(3-羟基-金刚烷-1-基)-异烟酰胺(化合物9)
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用3-氨基-金刚烷-1-醇（9L）(23mg,0.138mmol)代替吗啉（1L）制得产物3-{[2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(3-羟基-金刚烷-1-基)-异烟酰胺(9)(22mg,0.043mmol)。
实施例10
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(2-二甲基氨基甲基-吗啉4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物10）
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用二甲基-吗啉-2-基甲胺（10L）(20mg,0.139mmol)代替吗啉（1L）制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(2-二甲基氨基甲基-吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(10)(19mg,0.039mmol)。
实施例11，12
制备3-{[(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（化合物11），3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺（化合物12）
（1）3-{[(3-{[2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（11）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用3-氨甲基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（11L）(28mg,0.14mmol)代替吗啉（1L）制得产物3-{[(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(11)(18mg,0.032mmol)。
（2）3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺(12)的制备
制备方法参照实施例2中的步骤（2）的方法，用3-{[(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（11）(22mg,0.032mmol)代替化合物2I制得产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺(12)(6mg,0.013mmol)。
实施例13
制备3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-((1R,3S)-3-羟基-环戊基)-异烟酰胺（化合物13）
制备方法参照实施例1中的步骤(3)的方法，用(1R,3S)-3-氨基环戊醇(3L)(18mg,0.18mmol)代替吗啉（1L）制得产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-((1R,3S)-3-羟基-环戊基)-异烟酰胺（13）(10mg,0.022mmol)。
实施例14，15
制备[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯（化合物14），2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物15）
（1）[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯（14）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用Boc-4-氨基哌啶（14L）(43mg,0.22mmol)代替吗啉（1L）制得产物[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯（14）(54mg,0.99mmol)。
（2）2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(15)的制备
制备方法参照实施例2中的步骤（2）的方法，用[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯（14）(45mg,0.083mmol)代替化合物2I制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(15)(25mg,0.056mmol)。
实施例16
制备3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺（化合物16）
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用4-氨基-四氢吡喃（16L）代替吗啉(36.4mg,0.36mmol)（1L）制得产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺（16）(73mg,0.164mmol)。
实施例17
制备3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺（化合物17）
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用3-氨基氧杂环丁烷（17L）(13mg,0.18mmol)代替吗啉（1L）制得产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺（17）(55mg,0.132mmol)。
实施例18，19
制备[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯(化合物18），2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物19）
（1）[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯（18）的制备
制备方法制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用Boc-3-氨基哌啶（18L）(43mg,0.22mmol)代替吗啉（1L）制得产物[1-(3-{[2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯(18），(63mg,0.116mmol)。
（2）2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(19)的制备
制备方法参照实施例2中的步骤（2）的方法，用[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯（18）(50mg,0.092mmol)代替化合物2I制得产物2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(19)(40mg,0.090mmol)。
实施例20
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-吡啶-3-基)-酰胺（化合物20）
（1）4-环己硫基-3-硝基吡啶（20C1）的制备
将DIEA(1.28g，9.92mmol)加入含有4-氯-3-硝基吡啶(A)(1.0g，6.31mmol)和环己硫醇(20B1)(0.73g，6.29mmol)的二氧六环(5mL)溶液。反应液在室温(25°C)下搅拌30分钟后，LC/MS图谱显示反应完全。加水后，析出固体经过滤后干燥后得到产物4-环己硫基-3-硝基吡啶（20C1）（1.0g，4.20mmol）。
（2）4-环己砜基-3-硝基吡啶（20F）的制备
在室温（25℃）下向化合物20C1（0.5g，2.1mmol）的CH2CH2（5mL））中加入间氯过氧苯甲酸（0.43g，2.5mmol），搅拌4小时后再加间氯过氧苯甲酸（0.21g，2.1mmol），并继续搅拌过夜。TLC显示反应完全。反应液用饱和Na2CO3（2x50mL）和Na2SO3（2x50mL）溶液各洗涤两次。有机相室温(20-30°C)下真空旋转浓缩后得到产物4-环己砜基-3-硝基吡啶（20F）（0.3g，1.1mmol）。
（3）4-环己砜基-吡啶-3-基胺（20G）的制备
向化合物20F（100mg，0.37mmol）在乙醇（2.0mL）与乙酸乙酯（2.0mL）混合溶液加入10%钯碳（20mg）。混合物在室温（25℃）和1大气压氢气下搅拌10小时。反应液经过滤后在室温(20-30°C)下真空旋转浓缩,得到产物4-环己砜基-吡啶-3-基胺(20G)(80mg，0.33mmol)。
（4）2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-吡啶-3-基)-酰胺（20）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（1）的方法，用4-环己砜基-吡啶-3-基胺（20G）(170mg,0.71mmol)代替3-氨基-异烟酸甲酯（1D4）制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-吡啶-3-基)-酰胺（20）(80mg,0.173mmol)。
实施例21
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物21）
（1）4-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21C1）的制备
制备方法参照实施例20中的步骤（1）的方法，用叔丁基4-巯基哌啶-1-甲酸酯（21B1）(1.0g,4.61mmol)代替20B1，制得产物4-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21C1）(1.5g,4.42mmol)。
（2）4-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21D1）的制备
将饱和NaHCO3溶液（4.0mL）和Na2S2O4（0.27g，1.55mmol）加入4-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21C1）（170mg，0.50mmol）。反应液在室温（25℃）下搅拌1小时。除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。萃取液用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经干燥后在室温(20-30°C)下真空旋转浓缩,得到4-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21D1）（70mg，0.23mmol）。
（3）4-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21A）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（1）的方法，用4-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21D1）(340mg,1.00mmol)代替（D4）制得产物4-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21A）(150mg,0.282mmol)。
（4）2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（P-21）的制备
制备方法参照实施例2中的步骤（2）的方法，用4-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（21A）(50mg,0.094mmol)代替2I制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（21）(20mg,0.046mmol)。
实施例22
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物22)
（1）4-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4砜基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（22A）的制备
在室温（25℃）下向化合物21A（267mg，0.502mmol）的CH2CH2（5mL）中加入间氯过氧苯甲酸（260mg，1.507mmol），搅拌过夜。TLC显示反应完全。反应液用饱和Na2CO3和Na2SO3溶液各洗涤两次。有机相在室温(25°C)下真空旋转浓缩后,得到产物4-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4砜基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（22A）（200mg，0.355mmol）。
（2）2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺（22）的制备
制备方法参照实施例2中的步骤（2）的方法，用4-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4砜基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（22A）（100mg，0.177mmol）代替P-02I制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺（22）（30mg，0.065mmol）。
实施例23
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物23)
（1）3-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-丙烷-1-醇（23C1）的制备
制备方法参照实施例20中的步骤(1)的方法，用3-巯基丙醇(23B1)(950mg，10.3mmol)代替20B1，制得产物3-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-丙烷-1-醇(23C1)(2.1g，9.8mmol）。
（2）3-(3-氨基-4-基硫基)-丙烷-1-醇（23D1）的制备
制备方法参照实施例21中的步骤（2）的方法，用3-(3-硝基-吡啶-4-基硫基)-丙烷-1-醇（23C1）（500mg，2.30mmol）代替21C1，制得产物3-(3-氨基-4-基硫基)-丙烷-1-醇（23D1）（110mg，0.26mmol）。
（3）2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（23）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（1）的方法，3-(3-氨基-4-基硫基)-丙烷-1-醇（23D1）（110mg，0.60mmol）代替20D4，制得产物2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（23）（230mg，0.565mmol）。
实施例24
制备2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙烷-1-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物24)
制备方法参照实施例22。其中步骤（1）中的21A用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（23）（50mg，0.123mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙烷-1-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺(24)(13mg，0.030mmol)。
实施例25
制备2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物25)
（1）4-(3-硝基-吡啶-4-基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25C2）的制备
在室温（25℃）下将氢化钠（61.2mg，2.55mmol）加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（25B2）（250mg，1.276mmol）的THF（5mL）溶液后搅拌1.5小时。然后再加入4-氯-3-硝基吡啶（A）（197mg，1.276mmol），搅拌过夜。反应液在室温下（25°C）旋转蒸发浓缩，残留物经硅胶层析柱纯化后（洗脱液：10-30%乙酸乙酯/石油醚）后得到产物4-(3-硝基-吡啶-4-基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25C2）（252mg，0.78mmol）。
（2）4-(3-氨基-吡啶-4-基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25D2）的制备
制备方法参照实施例20中的步骤（3）的方法，用4-(3-硝基-吡啶-4-基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25C2）（100mg，0.31mmol）代替20F，制得产物4-(3-氨基-吡啶-4-基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25D2）（78mg，0.266mmol）。。
（3）4-{3-[(2-吡啶-2-基-噻唑-4-酰基)-氨基]-吡啶-4-基羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25A）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（1）的方法，用4-(3-氨基-吡啶-4-基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25D2）（100mg，0.341mmol）代替D4，步骤（3）中的（1E）用2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸（25E）（73mg，0.341mmol）。制得产物4-{3-[(2-吡啶-2-基-噻唑-4-酰基)-氨基]-吡啶-4-基羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25A）（150mg，0.239mmol）。
（4）2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺（25）的制备
制备方法参照实施例2中的步骤（2）的方法，用4-{3-[(2-吡啶-2-基-噻唑-4-酰基)-氨基]-吡啶-4-基羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25A）（100mg，0.208mmol）代替2I，制得2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺（25）（70mg，0.184mmol）。
实施例26
制备2-(2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物26)
制备方法参照实施例25。其中步骤（3）中的25E用2-(2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸（26E）（81mg，0.341mmol）代替，制得产物2-(2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺（26）（98mg，0.237mmol）。
实施例27
制备2-异丙基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物27)
制备方法参照实施例25。其中步骤（3）中的25E用2-异丙基-噻唑-4-甲酸（27E）（58mg，0.341mmol）代替，制得产物2-异丙基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺（27）（70mg，0.202mmol）。
实施例28
制备2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物28)
制备方法参照实施例25。其中步骤（3）中的25E用2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲酸（28E）（73mg，0.341mmol）代替，制得产物2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺（28）（86mg，0.221mmol）。
实施例29
制备2-环己基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物29)
制备方法参照实施例25。其中步骤（3）中的25E用2-环己基-噻唑-4-甲酸（29E）（72mg，0.341mmol）代替，制得产物2-环己基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺（29）（66mg，0.17mmol）。
实施例30
制备5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物30)
制备方法参照实施例25。其中步骤（3）中的25B2用4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（30B2）（274mg，1.276mmol）代替；其中第三步中的25E用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（30E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺（30）（48mg，0.109mmol）。
实施例31
制备5-氨基-N-(4-((反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物31)
制备方法参照实施例30。其中步骤（1）中的30B2用反-4-氨基环己醇（31B2）（250mg，1.164mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺（31）（42mg，0.094mmol）。
实施例32
制备N-(4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(化合物32)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）中的25B2用顺-4-氨基环己醇（32B2）（250mg，1.64mmol）代替,制得产物N-(4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺(32)（38mg，0.0846mmol）。
实施例33
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（化合物33）
（1）2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（33N1）的制备
在室温（25°C）下，将2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（85mg，0.353mmol），3-氨基-吡啶-4-醇（33M1）（47mg，0.425mmol），HATU（157mg，0.425mmol），DIEA（137mg，1.06mmol）和DMF（1.0mL）一圆底烧瓶加入中。反应物在45°C下搅拌2小时。HPLC显示反应完全。除去DMF以后，残留物用水（5mL）和乙酸乙酯洗涤（5mL）。过滤后，再用乙酸乙酯（1mL）洗涤，室温下25°C空气干燥后得到产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（33N1）（82mg，0.246mmol）。
（2）2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（33）的制备
在-78℃条件下，将偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）（50mg，0.247mmol）滴加入三苯基膦（65mg，0.247mmol）的DMF(1.0mL)溶液中，搅拌10分钟后，再将顺-环己烷-1,4-二醇（33B2）（42mg，0.247mmol）。温度回升到室温（25℃）后，再搅拌10分钟。然后加入2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（33N1）（41mg，0.124mmol），室温下搅拌2小时。反应液浓缩，残留物经硅胶层析柱纯化后得到产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺（33）（64mg，0.148mmol）。
实施例34
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物34)
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用四氢呋喃-3-基-甲醇（34B2）（30mg，0.239mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(34)（51mg，0.124mmol）。
实施例35
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物35)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）中的25B2用3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（35B2）（250mg，1.30mmol）代替；第三步中的25E用2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（40mg，0.080mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(35)（24mg，0.060mmol）。
实施例36
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物36)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（36B2）（250mg，1.235mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(36)（26mg，0.0625mmol）。
实施例37
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃）-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物37）
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用四氢吡喃-4-甲醇（37B2）（30mg，0.25mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃)-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(37)（58mg，0.136mmol）。
实施例38
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物38)
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用1-甲基-3-吡咯醇（38B2）（30mg，0.297mmol）代替。制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(38)（61mg，0.147mmol）。
实施例39
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物39)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯（39B2）（250mg，1.44mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(39)（20mg，0.051mmol）。
实施例40
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(R-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物40)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用R-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（40B2）（250mg，1.24mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(R-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(40)（22mg，0.053mmol）。
实施例41
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物41)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）中的25B2用S-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（41B2）（250mg，1.24mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(41)（19mg，0.046mmol）。
实施例42
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物42)
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用四氢吡喃-4-醇（42B2）（30mg，0.29mmol）代替。制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(42)（42mg，0.10mmol）。
实施例43
制备(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物43)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用R-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（43B2）（250mg，1.34mmol）代替,制得产物R-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(43)（23mg，0.057mmol）。
实施例44
制备(S)-2-(2,6-二氟苯基）-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物44)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（44B2）（250mg，1.34mmol）代替,制得产物(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(44)（27mg，0.067mmol）。
实施例45
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物45)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（45B2）（250mg，1.34mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(45)（19mg，0.047mmol）。
实施例46
制备3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物46)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（46B2）（250mg，1.24mmol）代替；步骤（3）中的1E用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（46E）（80mg，0.32mmol）代替,制得产物3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(46)（26mg，0.061mmol）。
实施例47
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物47）
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（25B2）（250mg，1.24mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(47)（35mg，0.084mmol）。
实施例48
制备4-(3-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羟基)-哌啶-1-甲酰胺(化合物48)
在0°C条件下向化合物47（80mg，0.187mmol）的氯仿（5mL）溶液滴加三甲基硅异氰酸酯（40μL，0.56mmol）。反应物在0°C条件下搅拌10分钟后回暖到室温搅拌40分钟，加水（1mL）后继续搅拌2小时。过滤后所得固体用水洗涤后空气干燥得到产物4-(3-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羟基)-哌啶-1-甲酰胺（48）（42mg，0.091mmol）。
实施例49
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(2,6-二甲基-哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物49)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用4-羟基-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（49B2）（250mg，1.09mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(2,6-二甲基-哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(49)（28mg，0.063mmol）。
实施例50
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羟基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物50)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（50B2）（250mg，1.1mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羟基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺(50)（17mg，0.038mmol）。
实施例51
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物51)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（51B2）（250mg，1.14mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(51)（11mg，0.025mmol）。
实施例52
制备(S)-2-(2-氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物52)
制备方法参照实施例44。其中步骤（3）中的1E用2-(2-氟苯基)-噻唑-4-甲酸（52E）（40mg，0.166mmol）代替,制得产物(S)-2-(2-氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺（52）（27mg，0.07mmol）。
实施例53
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物53)
制备方法参照实施例35。其中步骤(1)中的A用4-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(53A)(86mg，0.50mmol)代替,35B2用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25B2)(100mg,0.50mmol)代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(53)(25mg，0.058mmol)
实施例54
制备(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
制备方法参照实施例43。其中步骤（3）中的1E用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（30E）（40mg，0.156mmol）代替,制得产物(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(54)（9mg，0.022mmol）。
实施例55
制备(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
制备方法参照实施例44。其中步骤（3）中的1E用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（30E）（40mg，0.156mmol）代替,制得产物(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(55)（11mg，0.026mmol）。
实施例56
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-甲氧乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺(化合物56)
室温（25°C）条件下向化合物55（30mg，0.075mmol）的DMF（3mL）溶液加入1-溴-2-甲氧基乙烷（56B）（10.5mg，0.075mmol）和K2CO3（10.4mg，0.075mmol）。反应物加热到50°C并搅拌过夜，冷却后除去溶剂。剩余物用制备HPLC纯化后得到产物2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-甲氧乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺（56）（28mg，0.061mmol）。
实施例57
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-羟乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺(化合物57)
制备方法参照实施例56。其中的1-溴-2-甲氧基乙烷(56B)用2-溴-乙醇（57B）（9.4mg，0.075mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-羟乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺(57)（15mg，0.034mmol）。
实施例58
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物58)
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-)甲醇（58B2）（30mg，0.214mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(58)（34mg，0.075mmol）。
实施例59
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物59)
制备方法参照实施例30。其中步骤（3）中的30E用2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（40mg，0.166mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺(59)（24mg，0.056mmol）。
实施例60
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物60)
制备方法参照实施例1中的步骤（3）。其中的1L用4-羟基-哌啶（60L）(20mg,0.20mmol)代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（60）(20mg,0.044mmol)。
实施例61
制备2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-氮氧化-吡啶-3-基)-酰胺（化合物61）
制备方法参照实施例20。其中的步骤（2）中的20F用3-硝基-4-环己砜基-氮氧化-吡啶（61F1）代替，制得产物2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-氮氧化-吡啶-3-基)-酰胺61(28mg,0.058mmol)。61F1由下列方法制备：
在室温（25°C）下向化合物20C1（0.5g，2.1mmol）的CH2CL2（1mL）中加入间氯过氧苯甲酸（0.72g，4.2mmol），搅拌过夜后再加等量间氯过氧苯甲酸（0.72g，4.2mmol），并继续搅拌4小时。TLC显示反应完全。反应液用饱和Na2CO3和Na2SO3溶液各洗涤两次。有机相浓缩后得到产物61F1（0.45g，1.6mmol）。
实施例62
制备2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物62)
(1)3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-异烟酸甲酯（62J）的制备
在室温（25°C）下将6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（62E）（3.7g，15.7mmol），3-氨基-异烟酸甲酯（D4）（2.0g，13mmol），DIEA（5.0g，38.7mmol），HATU（7.5g，19.7mmol）和DMF（5mL）加入圆底烧瓶中。反应物加热至50°C，搅拌过夜。真空下浓缩除去DMF。残余物用乙酸乙酯（20mL）稀释，过滤后所得固体经真空25°C干燥得到产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-异烟酸甲酯（62J）（4.5g，12mmol）
（2）3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-异烟酸（62K）的制备
在3-{[2-(2,6-二氟-苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-异烟酸甲酯(62J)(2.0g，5.4mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH(1.1g，27mmol)水溶液(10mL)。反应物在室温(25°C)下搅拌过夜。TLC检测，无起始原料剩余。反应物用1N HCl溶液中和至pH=2～3。析出固体经过滤和真空25°C干燥后得到产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-异烟酸(62K)(1.9g，5.3mmol)。
（3）2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（62）的制备
在室温(25°C)下将3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-异烟酸(62K)(0.5g，1.41mmol)，吗啉(1L)(0.16g，1.83mmol)，DIEA(0.54g，4.2mmol)，HATU(0.8g，2.0mmol)及DMF(10mL)加入圆底烧瓶中。反应物加热至50°C，搅拌2小时。真空下浓缩除去DMF。残余物用乙酸乙酯（10mL）及水（10mL）洗涤，过滤后所得固体经真空干燥得到化合物2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(62)(0.40g，0.94mmol)。
实施例63
制备3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺（化合物63）
制备方法参照实施例62中的步骤（3）的方法，用4-氨基-四氢吡喃（16L）代替吗啉(36.4mg,0.36mmol)（1L）制得产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺（63）(65mg,0.148mmol)。
实施例64
制备3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺（化合物64）
制备方法参照实施例62中的步骤（3）的方法，用3-氨基氧杂环丁烷（17L）(13mg,0.18mmol)代替吗啉（1L）制得产物3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺（64）(60mg,0.146mmol)。
实施例65
制备3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物65）
制备方法参照实施例62中的步骤(3)的方法，用4-羟基-氮杂环庚烷(65L)(23mg,0.18mmol)代替吗啉（1L）制得产物3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（65）(62mg,0.133mmol)。
实施例66
制备3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物66)
制备方法参照实施例62中的步骤(3)的方法，用4-羟基-哌啶(60L)(18mg,0.18mmol)代替吗啉(1L)制得产物3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(66)(47mg,0.107mmol)。
实施例67
制备2-(2,6-二氟苯基)-)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物67)
（1）叔丁基4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰胺基)异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯(67I)的制备
制备方法参照实施例62中的步骤（3）的方法，用叔丁基哌嗪-1-甲酸酯（2L）(100mg,0.54mmol)代替吗啉（1L）制得产物叔丁基4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰胺基)异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯67I）(156mg,0.298mmol)
（2）2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(67)的制备
在叔丁基4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰胺基)异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯（67I）（100mg，0.191mmol）的CH2Cl2（2.0mL，31mmol）溶液中加入三氟醋酸（1.0mL，13mmol），在室温（25℃）下搅拌1小时。浓缩后所得残留物用2N NaOH中和。过滤后所得固体经水洗涤（10mL）并在高真空下25℃干燥后得到化合物2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(67)（58mg，0.137mmol）。
实施例68
制备3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物68）
制备方法参照实施例62中的步骤（3）的方法，用5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（68L）(100mg,0.671mmol)代替吗啉（1L）制得产物3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（68）(17mg,0.035mmol)。
实施例69
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（化合物69）
制备方法参照实施例65中的方法，其中的化合物（62K）用3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-异烟酸（1K）(50mg,0.139mmol)代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺（69）(11mg,0.024mmol)。
实施例70
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-酯甲基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物70)
制备方法参照实施例1中的步骤（3）的方法，用甲基-4-氨基-双环[2.2.2]辛烷-1-酯（70L）（50mg，0.273mmol）代替吗啉（1L）制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-酯甲基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(70)(78mg,0.148mmol)。
实施例71
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-羧基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物71)
在2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-酯甲基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(70)(40mg,0.076mmol)的THF（0.5mL）溶液中加入LiOH（31mg，0.76mmol）水溶液（0.5mL）。反应物在室温（25°C）下搅拌过夜。TLC检测，无起始原料剩余。反应物用1N HCl溶液中和至pH=2～3。析出固体经过滤和真空下25℃干燥后得到产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-羧基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺(71)（25mg，0.049mmol）。
实施例72
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺(化合物72)
制备方法参照实施例30。其中步骤（3）中的30E用2-(2,6-二氟苯基)-噁唑-4-甲酸（72E）（40mg，0.18mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺(72)（26mg，0.063mmol）。
实施例73
制备5-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻吩-2-甲酰胺(化合物73)
制备方法参照实施例30。其中步骤（3）中的30E用5-(2,6-二氟苯基)-噻吩-2-甲酸（73E）（40mg，0.17mmol）代替,制得产物5-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻吩-2-甲酰胺(73)（29mg，0.068mmol）。
实施例74
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物74）
制备方法参照实施例30。其中步骤（1）中的30B2用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（25B2）（250mg，1.244mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（74）（34mg，0.0789mmol）。
实施例75
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物75）
制备方法参照实施例30步骤(1)至(3)，其中步骤（1）中的30B2用四氢吡喃-4-甲醇（37B2）（30mg，0.25mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（75）（35mg，0.0785mmol）。
实施例76
制备N-(4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物76）
制备方法参照实施例35。其中步骤(1)中的31B2用反4-氨基环己醇(31B2)(250mg，1.164mmol)代替,制得产物N-(4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(76)（29mg，0.0628mmol）。
实施例77
制备5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑4-甲酰胺(化合物77)
制备方法参照实施例35。其中步骤（3）中的1E用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（30E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（77）（15mg，0.0372mmol）。
实施例78
制备4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸乙酯（化合物78）
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用4-羟基环己甲酸乙酯（78B2）（250mg，1.453mmol）代替，制得产物4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸乙酯（78）（35mg，0.0717mmol）。
实施例79
制备N-(4-(4-甲酰胺基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物79）
制备方法参照实施例33。其中步骤(2)中的33B2用(78B2)(100mg，0.699mmol)代替，制得产物N-(4-(4-甲酰胺基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(79)(22mg，0.0480mmol)。
实施例80
制备4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸（化合物80）
将4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸乙酯（78）（15mg，0.0205mmol）溶于甲醇（0.5ml）,加入氢氧化钠（5mg，0.125mmol），加热至50°C并搅拌30分钟，冷却至室温（25°C）后用1当量HCl中和至pH7，析出的固体过滤后空气干燥制的产物4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸（80）（9mg，0.0196mmol）
实施例81，82
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1R,3S)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(81化合物)和2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物82)
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用反-1,3-环戊二醇（81B2）（250mg，2.451mmol）代替，产物用手性HPLC分离，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1R,3S)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(81)(6mg，0.0144mmol)和2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(82)(5mg，0.0121mmol)。
实施例83
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）
制备方法参照实施例51。其中步骤(3)中的1E用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸(30E)(40mg，0.156mmol)代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（83）（19mg，0.0423mmol）。
实施例84
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺（化合物84）
制备方法参照实施例25。其中步骤(3)中的25E用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸(62E)(40mg，0.170mmol)代替，制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(84)(28mg，0.0683mmol)。
实施例85
制备N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物85）
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（85B2）（250mg，1.164mmol）代替,制得产物N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(85)（24mg，0.0558mmol）。
实施例86
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物86）
制备方法参照实施例75。其中步骤(1)中的37B2用1,4-己二醇(86B2)(250mg，2.451mmol)代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(86)(22mg，0.0493mmol）
实施例87
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物87）
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用2-三甲基硅氧基乙醇(87B2）（250mg，1.235mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(87)(31mg，0.0910mmol）。
实施例88
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5S)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物88）
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用(2S,4S)-4-羟基-2-三甲基硅氧甲基吡咯唍-1-甲酸叔丁酯(88B2）（250mg，0.865mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5S)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(88)(9mg，0.0208mmol）。
实施例89
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5R)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物89）
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用(2R,4S)-4-羟基-2-三甲基硅氧甲基吡咯唍-1-甲酸叔丁酯(89B2）（250mg，0.865mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5R)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(89)(11mg，0.0255mmol）。
实施例90
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物90）
制备方法参照实施例33。其中步骤(2)中的33B2用2-二甲胺基乙醇(90B2)(30mg，0.25mmol)代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(90)(18mg，0.0446mmol）。
实施例91
制备(S)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物91)
制备方法参照实施例44。其中步骤（3）中的1E用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（46E）（40mg，0.160mmol）代替,制得产物(S)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(89)(17mg，0.0414mmol）。
实施例92
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物92)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用(3R,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（92B2）（30mg，0.25mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(92)(13mg，0.0300mmol）。
实施例93
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物93)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（93B2）（30mg，0.25mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(93)(15mg，0.0346mmol）。
实施例94
制备(R)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(化合物94)
制备方法参照实施例43。其中步骤（3）中的1E用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（46E）（40mg，0.160mmol）代替,制得产物(R)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺(94)(21mg，0.0511mmol）。
实施例95
制备N-(4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物95）
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用3-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（95B2）（250mg，1.164mmol）代替,制得产物N-(4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(95)（12mg，0.0229mmol）。
实施例96
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(((2S,4S)-4-羟基吡咯唍-2-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物96）
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用(2S,4S)-4-羟基-2-羟甲基吡咯唍-1-甲酸叔丁酯（96B2）（100mg，1.164mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(((2S,4S)-4-羟基吡咯唍-2-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(96)（11mg，0.0255mmol）。
实施例97
制备(Z)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-2-丁烯氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物97）
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用(Z)-2-丁烯-1,4-二醇（90B2）（30mg，0.341mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(90)(18mg，0.0447mmol）。
实施例98
制备N-(4-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺(化合物98)
制备方法参照实施例35。其中步骤（1）中的35B2用6-羟基螺[3.3]庚胺-1-甲酸叔丁酯（98B2）（100mg，0.441mmol）代替,制得产物N-(4-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺(98)(16mg，0.0362mmol）。
实施例99
制备N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物99）
制备方法参照实施例85。其中步骤（3）中的1E用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（62E）（40mg，0.170mmol）代替，制得产物N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（99）（28mg，0.0683mmol）。
实施例100
制备3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物100）
制备方法参照实施例85。其中步骤（3）中的1E用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（46E）（40mg，0.160mmol）代替，制得产物3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（100）（19mg，0.0433mmol）。
实施例101
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物101）
制备方法参照实施例33。其中步骤（2）中的33B2用1,3-丙二醇（101B2）（30mg，0.395mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(101)(16mg，0.0409mmol）。
实施例102
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物102）
制备方法参照实施例33。其中步骤(2)中的33B2用1,4-丁二醇(102B2)(30mg，0.333mmol)代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(102)(12mg，0.0296mmol）。
实施例103
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物103）
制备方法参照实施例30。其中步骤（1）中的30B2用3-三甲基硅氧基丙烷-1-醇（103B2）（250mg，1.689mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(103)(17mg，0.0419mmol）。
实施例104
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物104）
制备方法参照实施例30。其中步骤（1）中的30B2用4-三甲基硅氧基丁烷-1-醇（104B2）(250mg，1.689mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(104)(16mg，0.0381mmol）。
实施例105
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙基硫代)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物105）
制备方法参照实施例23。其中的1E用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（30E）（40mg，0.156mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙基硫代)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(105)(6mg，0.0142mmol）。
实施例106
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物106）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的37B2用(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-)甲醇（106B2）(100mg，0.758mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(106)(66mg，0.143mmol）。
实施例107
制备3-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)丙氨基甲酸叔丁酯（化合物107）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的37B2用3-羟基丙胺-1-甲酸叔丁酯（107B2）(100mg，0.571mmol）代替,制得产物3-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)丙氨基甲酸叔丁酯(107)(38mg，0.0752mmol）。
实施例108
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物108）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的37B2用2-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-)乙醇（108B2）(100mg，0.685mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(108)(61mg，0.128mmol）。
实施例109
制备2-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯（化合物109）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的37B2用乙酸-2-羟乙酯（109B2）(100mg，0.962mmol）代替,制得产物2-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯(109)(49mg，0.113mmol）。
实施例110
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物110）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的37B2用3-甲基-1,3-丁二醇（110B2）(100mg，0.961mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(110)(37mg，0.0852mmol）。
实施例111
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物111）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的37B2用3-甲基-1,3-丁二醇（110B2）(100mg，1.111mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(111)(28mg，0.0667mmol）。
实施例112
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基-乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物112）
在0.1毫升3当量的氢氧化钠溶液中加入2-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯（109）（20mg，0.0461mmol），室温(25°C）下搅拌30分钟后加入2毫升水，析出的沉淀经过滤和25°C空气干燥后，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基-乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(112)(11mg，0.281mmol)。
实施例113
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物113)
在室温（25°C）条件下，将5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(106)(40mg，0.0866mmol）溶于甲醇（2mL）后加入浓盐酸（0.5mL），搅拌4小时后用10%Na2CO3溶液中和至pH=7，加水(20mL)后经真空过滤和25°C空气干燥后得到产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(113)(26mg，0.0616mmol）。
实施例114
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物114)
制备方法参照实施例113。其中的106用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(108)(40mg，0.0840mmol)代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(114)(28mg，0.0642mmol）。
实施例115
制备5-氨基-N-(4-(3-胺丙氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺（化合物115）
制备方法参照实施例2的步骤(2)。中的2I用3-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)丙氨基甲酸叔丁酯(107)(19mg，0.0376mmol）代替,制得产物5-氨基-N-(4-(3-胺丙氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺(115)(11mg，0.0272mmol）。
实施例116
制备2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰基-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物116）
制备方法参照实施例103。其中步骤(3)中的化合物（30E）2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基噻唑-4-甲酸(116E)(30mg，0.106mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰基-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(116)(13mg，0.0300mmol）。
实施例117
制备2-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物117）
制备方法参照实施例103。其中步骤(3)中的化合物（30E）用2-(2,6-二氟苯基)-5-甲胺基噻唑-4-甲酸(117E)(30mg，0.111mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(117)(22mg，0.0479mmol）。
实施例118
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑-4-甲酰胺（化合物118）
制备方法参照实施例103。其中步骤(3)中的化合物（30E）用2-(2,6-二氟苯基)-5-甲胺基噻唑-4-甲酸(117E)(30mg，0.111mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑-4-甲酰胺(118)(18mg，0.0429mmol）。
实施例119
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物119）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的化合物(37B2)用1,4-戊二醇（119B2）(100mg，0.962mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(119)(14mg，0.0323mmol）。
实施例120
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺（化合物120）
制备方法参照实施例75。其中步骤（1）中的化合物(37B2)用4-甲基-1,4-戊二醇（120B2）(100mg，0.848mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(120)(31mg，0.0692mmol）。
实施例121
制备5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物121）
制备方法参照实施例30。其中步骤（1）中的化合物(30B2)用4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯（121B2）（100mg，0.529mmol）代替,制得产物5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(121)(14mg，0.0334mmol）。
实施例122
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(化合物122)
制备方法参照实施例30。其中步骤（1）中的化合物(30B2)用N-甲基-4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯（122B2）（100mg，0.493mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺(122)(8mg，0.0185mmol）。
本发明实施例中所制备的化合物的结构分析数据如下：
实施例123本发明化合物的生物学活性的检测和结果。
本发明化合物的生物活性均委托保诺科技（北京）有限公司（北京市昌平区生命科学园路29号E座）负责测试。测试方法为激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
1.原理
PIM是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以将5-FAM标记的小肽底物磷酸化。未磷酸化的底物不能结合到结合试剂（固定化金属螯合珠）上，荧光偏振值较低。而磷酸化的小肽可以结合到结合试剂上，使得荧光偏振值升高。5-FAM标记的小肽底物磷酸化程度的高低反应了PIM激酶活性的大小。通过测试在一定浓度下的本发明化合物对PIM激酶活性的抑制作用，可以确定这些化合物对PIM激酶活性的抑制能力。
2.仪器
EnVision,PerkinElmer
3.试剂和384孔板
PIM1(Millipore目录号14-573)（购自美国Millipore Corporation公司）
PIM2(Millipore目录号14-607)（购自美国Millipore Corporation公司）
5-FAM标记的小肽(5-FAM-RSRHSSYPAGT，AnaSpec目录号#63801)（购自美国AnaSpec Inc.公司）
IMAP FP Screening Express kit（IMAP FP筛选试剂盒）(Molecular Devices目录号#R8127)（购自美国Molecular Devices公司）
IMAP Progressive binding reagent（IMAP结合剂）
IMAP Progressive binding buffer A(5X)（IMAP结合缓冲液A）
IMAP Progressive binding buffer B(5X)（IMAP结合缓冲液B）
384-well black plate(Corning,目录号#3573)（购自美国Corning公司）
4.测活缓冲液
Tris-HCl（三羟甲基氨基甲烷-盐酸）(pH7.2):10mM
MgCl2:10mM
Triton X-100（聚乙二醇辛基苯基醚X-100）:0.01%
DTT（二硫苏糖醇）:2mM
5.步骤
本实验所用本发明化合物由上述实施例制得。
a)10mM的本发明化合物储液用100%DMSO（二甲基亚砜）稀释至相应浓度，然后化合物用测活缓冲液（二硫苏糖醇）稀释10倍，使DMSO浓度为10%。
b)测活体系10ul：
1ul化合物与4ul酶（PIM-1和PIM-3终浓度为0.025nM,PIM-2终浓度为3nM）于23℃孵育15分钟，加入2.5ul ATP（PIM-1,PIM-2和PIM-3的活性测定中，ATP的终浓度分别是30uM和5uM）和2.5ul 5-FAM标记的小肽（终浓度为100nM）起始反应。反应于23℃进行60分钟。最大值对照的反应体系中用DMSO代替化合物，最小值对照的反应体系中用测活缓冲液（二硫苏糖醇）代替酶。
c)加入30ul IMAP结合剂（含有75%IMAP结合缓冲液A,25%IMAP结合缓冲液B,1/600固定化金属螯合珠），终止反应，室温孵育60分钟。
d)读板得荧光偏振值mP，激发光485nm,发射光530nm。
6.数据处理
抑制百分比=（荧光偏振值mP-最小值）×100/（最大值-最小值）
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，所有实施例1-122中的化合物1-122都对PIM激酶的活性有明显的抑制作用。在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。所有优选化合物对PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高都达到100%。

Claims (13)

1.PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂的结构式为以下式I：
式I中A，E，J，Q，X，Y，Z，m，定义如下：
当m为0时，X为S，O，N或CH；
当m为1时，X为CH或N；
Z为CH或N；
Y为H或N(R1R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
Y为H或N(R1C(＝O)R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基
A为H或CH3；
E为OR22、SR22、SO2R22或C(＝O)R22；R22为带有取代基的C1-C8烃基或为下式定义的基团：
其中R23，R24和R25各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(＝O)N R18R19或带有取代基的C1-C8烃基；或R23，R24和R25相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基
G1为CH2或N；
G2为NR28、CHR29或O；
B1和B2为0、1、2或3；
B3为0，1，2；
B4为0，1；
R26和R27各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R28为H、带有取代基的烃基、带有取代基的环烃基、带有取代基的杂环烃基、C(＝O)R30、C(＝O)OR30或C(＝O)NHR30；
R29为OH、NHR30、C(＝O)OR30或C(＝O)NHR30；
R30为H或带有取代基的C1-C8烃基；
Q为C、CH或N；
J1和J2与它们连接的CH一起形成3-8元烷基环；或J1和J2与任选至少一个杂原子N，O或S一起形成4-7元杂环烷基环；或J1和J2任选在一个或多个位置分别被卤素、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代；或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的碳原子一起形成芳香环：苯环或萘环；或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成5-6元芳香杂环：吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、恶唑或吡咯；所述苯环或芳香杂环上任选一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32或NHR33取代；或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的可以带有取代基的芳香族螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烃基环，或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成4-7元杂环烃基环；或所述杂环烃基环任选在一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代；或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的带杂原子的螺环、双环或稠环基；
R31为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R32，R33分别为H、带有取代基的C1-C8烃基、带有取代基的C3-C8环烃基、带有取代基的4-7元杂环烃基、C(＝O)R34、C(＝O)OR34或C(＝O)NHR34；
R34为H或带有取代基的C1-C8烃基。
2.根据权利要求1所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括式I化合物的非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐。
3.根据权利要求1所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺；2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟甲基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[3-(1-羟乙基)-哌啶-1-酰基]-吡啶-3-基}-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4-二羟基-四氢吡咯-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
3-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(3-羟基-金刚烷-1-基)-异烟酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(2-二甲基氨基甲基-吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
3-{[(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-((1R,3S)-3-羟基-环戊基)-异烟酰胺；
[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺；
[1-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-吡啶-3-基)-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙烷-1-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-环己基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；
5-氨基-N-(4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺；
N-(4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(R-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
4-(3-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羟基)-哌啶-1-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(2,6-二甲基-哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羟基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(2-氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-甲氧乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[1-(2-羟乙基)-吡咯唍-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-氮氧化-吡啶-3-基)-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺；
3-{[2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基}-N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺；
3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-哌啶-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
3-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-酯甲基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(1-羧基-双环[2.2.2]辛烷-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺；
5-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻吩-2-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
N-(4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸乙酯；
N-(4-(4-甲酰胺基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1R,3S)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺；
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5S)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,5R)-5-羟甲基吡咯唍-3-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
(R)-3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-吡啶甲酰胺；
N-(4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2S,4S)-4-羟基吡咯唍-2-)甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-2-丁烯氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
N-(4-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺；
N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙基硫代)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
3-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)丙氨基甲酸叔丁酯；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(3-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基-乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(3-胺丙氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰基-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)吡啶-3-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺。
4.如权利要求1-3中任一所述PIM激酶抑制剂的制备方法,其特征在于，该方法包括下列步骤：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义；
(一)制备式I中的E取代基为巯基或砜基的化合物：
带有或不带有保护基团的B1 1当量在二异丙基乙基胺3当量存在时，与4-氯-3-硝基吡啶A1当量,在溶剂二氧六环中加热，40℃下反应1-16小时，生成硫醚中间体C1；C1 1当量与Na2S2O4 3当量，在饱和NaHCO3溶液3当量存在时，在溶剂甲醇中加热，35℃条件下反应1-10小时后还原成胺基吡啶D1；带有或不带有保护基团的芳香羧酸E 1当量，在偶合试剂苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯1-1.5当量，二异丙基乙基胺3当量存在下，在溶剂，DMF中加热，40℃与胺D1 1当量反应0.5-8小时，生成硫醚K；当K中没有保护基团，则K即为式I中E取代基为砜基的硫醚化合物；当K带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，再除去保护基团：与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中的硫醚化合物K；
硫醚化合物K 1当量与间氯过氧苯甲酸2.2当量，在溶剂CH2Cl2中，在室温25℃下氧化后生成硫砜产物J；当J中没有保护基团，则J即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物；当J带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，则J再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的硫砜化合物J；
另外，硫醚中间体C1 1当量与m-CPBA 2.2当量，在溶剂CH2Cl2中，在室温25℃下氧化后得到硫砜F；F 1当量在催化剂10％Pd/C 0.1当量，在溶剂甲醇和乙酸乙酯混合溶剂1：1中，在室温25℃下氢化生成胺基吡啶G；带有或不带有保护基团的芳香羧酸E 1当量在偶合试剂HATU 1-1.5当量，碱DIEA3当量存在下，在溶剂DMF中，在加热，40℃条件下与胺G反应0.5-8小时，生成硫砜基产物H；当H中没有保护基团，则H即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物；当J带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，则H再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的硫砜化合物H；
另外，硫醚中间体C1 1当量经m-CPBA 4当量，在溶剂CH2Cl中，在室温25℃下氧化后得到氮氧化吡啶硫砜F’；F’1当量在催化剂10％Pd/C 0.1当量，在溶剂甲醇和乙酸乙酯混合溶剂1：1中，在室温25℃下氢化后变成胺基吡啶G’；带有或不带有保护基团的芳香羧酸E1当量，在偶合试剂HATU 1-1.5当量，碱DIEA 3当量存在下，在溶剂DMF中，在加热，40℃条件下与胺G’反应0.5-8小时，生成硫砜产物H’；当H’中没有保护基团，则H’即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物；当H’带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，则H’再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的氮氧化吡啶硫砜化合物H’；
(二)制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物，以下式表示：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义；
带有或不带有保护基团的的醇B2 1.1当量，在碱NaH 1.1当量，在溶剂四氢呋喃中，在室温25℃下处理1-2小时后，与4-氯-3-硝基吡啶A 1当量，在室温25℃下反应2-16小时后，生成醚中间体C2；C2 1当量，在催化剂10％Pd/C0.1当量，在溶剂甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中1:1，在室温下氢化后生成胺基吡啶D2；带有或不带有保护基团的芳香羧酸E在偶合试剂HATU1.1当量，碱DIEA 3当量存在下，在溶剂DMF中与胺D2 1当量反应，得到醚类化合物K1；当K1中没有保护基团，则K1即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物；当带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，则K1再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂除去保护基团后得到式I中的E取代基为烃氧基，L为CH，m＝1的醚类化合物K1；
(三)制备式I中的E取代基为酰胺基的酰胺化合物：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义；
3-氨基-异烟酸甲酯D4 1当量，在有偶合试剂HATU 1.1当量，碱DIEA 3当量存在下，在溶剂DMF中与带有或不带有保护基团的化合物E 1当量，在室温25℃至50℃条件下反应后生成中间体J；中间体J 1当量与碱LiOH 2-5当量，在溶剂四氢呋喃和水1：1中在室温25℃下反应1-16小时后得到关键羧酸中间体M；羧酸M 1当量，在偶合试剂EDCI 1.1当量，碱DIEA 3当量存在下，在溶剂DMF中与带有或不带有保护基团的胺L 1当量，在25-50℃条件下反应后生成酰胺化合物K3；当K3中没有保护基团，则K3即为式I中E取代基为酰胺基的酰胺类化合物；当K3带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，则K3再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为酰胺基，L为CH，m＝1的酰胺化合物K3；
(四)制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物。
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义；
带有或不带有保护基团的羧酸E 1当量与邻羟基含氮杂环芳香胺M 1.2当量在偶合试剂1.2当量和碱DIEA 3当量存在，在40-50℃条件下，在溶剂DMF中，反应1-5小时后生成中间体酰胺N；带有或不带有保护基团的醇B2 1当量，在溶剂DMF中与三苯基磷1当量，偶氮二甲酸二异丙酯1当量，在-78℃条件下反应10分钟后，再加入酰胺N 0.5当量，并升温至室温25℃后继续反应2小时形成醚类化合物K4；当K4中没有保护基团，则K4即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物；当带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，则K4再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后获式I中的E取代基为烃氧基，L为CH或N，m＝1的醚类化合物K4。
5.如权利要求1-3中任一所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
6.根据权利要求5中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
7.根据权利要求5中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
8.根据权利要求5中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
9.根据权利要求5中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
10.根据权利要求5中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
11.根据权利要求5中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
12.如权利要求4所述PIM激酶抑制剂的制备方法制备得到的PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中、制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中、制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中、制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中、或制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
CN201210271722.1A 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 Active CN102924445B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210271722.1A CN102924445B (zh) 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
PCT/CN2012/001059 WO2013020369A1 (zh) 2011-08-11 2012-08-08 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110229731.X 2011-08-11
CN201110229731X 2011-08-11
CN201110229731 2011-08-11
CN201210271722.1A CN102924445B (zh) 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102924445A CN102924445A (zh) 2013-02-13
CN102924445B true CN102924445B (zh) 2015-07-08

Family

ID=47639403

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210271738.2A Active CN102924446B (zh) 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN201210271722.1A Active CN102924445B (zh) 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN201210271445.4A Active CN102924444B (zh) 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210271738.2A Active CN102924446B (zh) 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210271445.4A Active CN102924444B (zh) 2011-08-11 2012-08-01 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Country Status (7)

Country Link
US (2) US9090594B2 (zh)
EP (2) EP2743271B1 (zh)
JP (2) JP6103604B2 (zh)
CN (3) CN102924446B (zh)
AU (2) AU2012292859B2 (zh)
CA (2) CA2844852C (zh)
WO (3) WO2013020369A1 (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
US9453003B2 (en) * 2011-08-11 2016-09-27 Jikai Biosciences, Inc. Pyrimidine derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US9452995B2 (en) * 2011-08-11 2016-09-27 Jikai Biosciences, Inc. Pyridine derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US9458151B2 (en) * 2011-08-11 2016-10-04 Jikai Biosciences, Inc. Isothiazole derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US10402795B2 (en) 2012-01-05 2019-09-03 Moneygram International, Inc. Prefunding for money transfer send transactions
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9200004B2 (en) 2013-01-15 2015-12-01 Incyte Holdings Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US10755245B2 (en) 2013-02-25 2020-08-25 Moneygram International, Inc. Money transfer system having location based language and dynamic receipt capabilities
CN103232406B (zh) * 2013-04-26 2015-07-29 北京大学 一种1,3-噻唑衍生物
CN103232509B (zh) * 2013-05-14 2015-07-08 郑州大学 氟尿嘧啶类化合物、其制备方法及其应用
US10192204B2 (en) 2013-08-01 2019-01-29 Moneygram International, Inc. System and method for staging money transfers between users having profiles
SG11201601259YA (en) * 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
CN105130959B (zh) * 2015-09-18 2018-08-03 上海吉铠医药科技有限公司 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105218523B (zh) * 2015-09-18 2019-08-23 上海吉铠医药科技有限公司 吡啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105254624B (zh) * 2015-09-18 2019-08-09 上海吉铠医药科技有限公司 异噻唑衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US10174002B2 (en) * 2015-10-07 2019-01-08 NuBridge BioSciences Pyridine derivatives as CFTR modulators
US9890149B2 (en) * 2015-10-07 2018-02-13 NuBridge BioSciences Isothiazole derivatives as CFTR modulators
CN107522696B (zh) * 2016-06-21 2019-02-19 上海方予健康医药科技有限公司 一种嘧啶类化合物的盐酸盐及其制备方法和用途
CN107519175A (zh) * 2016-06-21 2017-12-29 上海方予健康医药科技有限公司 一种嘧啶化合物或其盐在制备用于预防和/或治疗与flt3相关的疾病或障碍的药物中的应用
CN107519170B (zh) * 2016-06-21 2018-09-14 上海方予健康医药科技有限公司 嘧啶类化合物或其盐在制备用于预防和/或治疗与flt3相关的疾病或障碍的药物中的应用
CN107522695B (zh) * 2016-06-21 2018-09-14 上海方予健康医药科技有限公司 一种pim激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN108059631A (zh) * 2018-01-08 2018-05-22 上海方予健康医药科技有限公司 一种pim激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN110452164B (zh) * 2019-09-10 2022-07-22 上海皓鸿生物医药科技有限公司 Pim447关键中间体的制备方法
CN111686095A (zh) * 2020-07-24 2020-09-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 ***二酚在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途
CN114948984A (zh) * 2022-05-25 2022-08-30 苏州大学 一种PIM1 siRNA在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56115784A (en) * 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
US4879295A (en) * 1986-09-27 1989-11-07 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use
JP5330274B2 (ja) * 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
MX2009012285A (es) * 2007-05-22 2009-12-15 Via Pharmaceuticals Inc Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.
RU2474580C2 (ru) * 2007-07-19 2013-02-10 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические амидные соединения как ингибиторы протеинкиназ
JP5230035B2 (ja) * 2007-10-29 2013-07-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアゾール誘導体
WO2009058729A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Thiazole carboxamide derivatives and their to treat cancer
EP2070924A1 (de) * 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8168794B2 (en) * 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
AR070531A1 (es) * 2008-03-03 2010-04-14 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
CN102361859A (zh) * 2008-12-30 2012-02-22 米伦纽姆医药公司 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物
SG10201405568UA (en) * 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CN102924444A (zh) 2013-02-13
CA2844852C (en) 2019-09-03
US9090594B2 (en) 2015-07-28
US20140162999A1 (en) 2014-06-12
CN102924444B (zh) 2015-07-08
WO2013020369A1 (zh) 2013-02-14
AU2012292859A1 (en) 2014-03-27
EP2743269A4 (en) 2015-04-22
EP2743271A1 (en) 2014-06-18
AU2012292858A1 (en) 2014-03-27
AU2012292859B2 (en) 2017-05-04
JP6103604B2 (ja) 2017-03-29
CN102924445A (zh) 2013-02-13
CN102924446A (zh) 2013-02-13
EP2743269B1 (en) 2018-09-26
EP2743271B1 (en) 2017-05-31
AU2012292858B2 (en) 2017-05-04
JP2014525919A (ja) 2014-10-02
JP6043352B2 (ja) 2016-12-14
CA2844855A1 (en) 2013-02-14
JP2014521704A (ja) 2014-08-28
EP2743271A4 (en) 2015-04-01
WO2013020370A1 (zh) 2013-02-14
WO2013020371A1 (zh) 2013-02-14
CA2844852A1 (en) 2013-02-14
US20140162998A1 (en) 2014-06-12
CN102924446B (zh) 2015-08-26
US8969584B2 (en) 2015-03-03
EP2743269A1 (en) 2014-06-18
CA2844855C (en) 2018-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102924445B (zh) Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
EP3205654B1 (en) Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
CN102596957B (zh) 作为TRK激酶抑制剂的被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
JP7099824B2 (ja) 抗菌化合物
CN102186856B (zh) 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN101981033B (zh) 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
ES2857251T3 (es) Compuestos polifluorados que actúan como inhibidores de la tirosina cinasa de bruton
JP5319659B2 (ja) ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
CN101909628B (zh) 作为白三烯a4水解酶调节剂的芳基取代的桥接或稠合二胺
CN106029659A (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂
CN103261167A (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN105073751B (zh) 作为酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂的新的取代的咪唑
EA018587B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
MX2012009606A (es) Compuestos deuterados de pirrolo-pirimidina como inhibidores de cdk4/6.
AU2008279759A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
KR20220016090A (ko) 단백질 키나제 억제제로서 치환된 피롤로 [2, 3-b] 피리딘 및 피라졸로 [3,4-b] 피리딘 유도체
CN108602799A (zh) 一类激酶抑制剂
CN115304623A (zh) 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
KR20230051125A (ko) Bcl-2 억제제로서의 화합물
RU2749038C2 (ru) Замещенные пирроло[2,3-d]пиридазин-4-оны и пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-оны в качестве ингибиторов протеинкиназы
CN113087718B (zh) 噻吩并嘧啶酮类化合物及其医药应用
CN111808105B (zh) 含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途
CN107922436A (zh) 具有亚磺酰基或磺酰基的三环性化合物
WO2024032776A1 (en) Compounds as bcl-2 inhibitors
WO2023231777A1 (en) Compounds as bcl-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant