KR20230051125A - Bcl-2 억제제로서의 화합물 - Google Patents

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주웬 조우
진화 유
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윤링 왕
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Abstract

특정의 Bcl-2 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 본원에 개시되어 있다.

Description

BCL-2 억제제로서의 화합물
본 출원은 미국 가특허원 제63/021,816호, 제63/115,471호 및 제63/146,601호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
항-세포자멸사성(anti-apoptotic) B-세포 림프종-2(B-cell lymphoma-2; Bcl-2) 계열 단백질 및 이의 약물-내성 돌연변이(drug-resistant mutation)를 억제할 수 있고, 암(cancer) 및 염증(inflammation), 또는 면역 및 자가면역 질환(immune and autoimmune disease)과 같은 고-증식성 질환(hyper-proliferative disease)의 치료에 유용할 수 있는, 특정의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
암 및 염증과 같은 고-증식성 질환은 과학계에서 치료학적 이점을 제공하는데 주의를 끌고 있다. 이와 관련하여, 질환 개시 및 진행을 이끄는 특정 메카니즘을 확인하고 표적화하기 위한 노력이 이루어져 왔다.
단백질-단백질 상호작용(protein-protein interaction; PPI)은 생물학적 과정, 예를 들면, 세포 증식, 성장, 분화, 신호 형질도입(signal transduction) 및 세포자멸사(apoptosis)를 제어한다. PPI의 비정상적인 조절은 상이한 질환을 초래한다. 따라서, PPI는 신규의 사람 치료제를 위한 분자 표적의 중요한 부류를 나타낸다.
단백질의 Bcl-2 계열은 세포자멸사의 조절에 대한 중심이며, 이는 적절한 조직 발달 및 세포 항상성에 중요하다. 세포자멸사는 2개의 상이한 경로의 활성화를 통해 발생한다. 고유의 경로의 활성화에 의해 트리거(trigger)된 외적 경로는 단백질의 Bcl-2 계열의 구성원을 포함한다. Bcl-2 계열의 단백질은 항-세포자멸사 단백질, 예를 들면, Bcl-2, Bcl-XL 및 Mcl-1, 및 Bid, Bim, Bad, Bak 및 Bax를 포함하는 프로-세포자멸사 단백질(pro-apoptotic protein)을 포함한다.
항-세포자멸사 Bcl-2 계열 구성원은 흔히 암에서 상향-조절되는 것으로 밝혀져 있고 질환의 단계 및 예후와 관련되어 있다. 따라서, Bcl-2 단백질은 예를 들면, Bcl-2 및 Bcl-XL을 포함하는 잠재적인 치료학적 약물로서 연구 중에 있다. Bcl-2 단백질의 발현은 종양, 예를 들면, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 전립선 암(prostate cancer), 및 소 세포 폐 암(small cell lung cancer; SCLC)을 포함하는 종양에서 불량한 예후의 독립된 지시인자이다. 다른 종양, 예를 들면, 결장직장 암(colorectal cancer)에서, Bcl-XL 발현은 등급 및 단계와 관련되어 있고, 간세포 암(hepatocellular cancer)에서, Bcl-XL 발현은 보다 불량한 전체 및 질환이 없는 생존의 독립된 마커이다. 강력한 제1 세대 Bcl-2 억제제로서, 베네톨락스(Venetolax)는 이의 생리학적 리간드(BH3 도메인(domain)-함유 프로-세포자멸사 단백질(pro-apoptotic protein))을 봉쇄하는 동일한 부위인, 이의 주요 소수성 그로브(key hydrophobic groove)에 결합하고, 따라서 종양 진행을 약화시킴으로써 Bcl-2를 선택적으로 억제한다. 그러나, 후천성 약물 내성은 궁극적으로 제1 세대 Bcl-2 억제제를 제공받은 후 암 환자에서 드러나서, 충족되지 않는 새로운 의학적 요구를 야기한다. Bcl-2의 약물-결합 부위에서의 돌연변이, 예를 들면, G101V, D103Y, F104L, F104C 등은 약물 내성을 구동시키는 주요 메카니즘 중 하나인 것으로 보고되었다.
따라서, Bcl-2 계열 단백질 및 이의 약물-내성 돌연변이에 대해 억제 활성을 갖는 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. Bcl-2 억제제가 당해 분야에, 예컨대, 제WO 2011149492호에 개시되어 있지만, 많은 것이 짧은 반감기 또는 독성을 겪는다. 따라서, 고-증식성 질환의 치료에 대한 대안으로서, 용해도, 약물-약물 상호작용, 효능, 안정성, 선택성, 독성(toxicity), 약물 내성, 약동학 및 약력학적 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 유리한 특성을 갖는 새로운 Bcl-2 억제제에 대한 요구가 존재한다. 이와 관련하여, Bcl-2 억제제의 신규 부류가 본원에 제공된다.
발명의 개시내용
특정의 신규 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 약제학적 조성물, 및 약제(pharmaceuticals)로서의 이의 용도가 본원에 개시되어 있다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시되어 있다.
Figure pct00001
상기식에서:
X1는 N 및 CR8로부터 선택되고;
X2는 N 및 CR9로부터 선택되고;
X3은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3은 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
W는 -CR11-, -NR12-, -O-, -S(O)r- 및 -S(O)(=NR12)-로부터 선택되고;
Z는 N 및 CH로부터 선택되고;
L1 및 L2는 결합(bond), -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R2 및 R3은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4)(ORB4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R4 또는 "R4 및 R11" 또는 "R4 및 R12" 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬, 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)2NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 및 -P(O)(ORA5)(ORB5)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R5 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬, 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)2NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 및 -P(O)(ORA6)(ORB6)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R6 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬, 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7, -C(O)RA7, -C(=NRE7)RA7, -C(=N-ORB7)RA7, -C(O)ORA7, -OC(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)RB7, -C(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)ORB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(S)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)NRA7RB7, -S(O)rRA7, -S(O)(=NRE7)RB7, -N=S(O)RA7RB7, -S(O)2ORA7, -OS(O)2RA7, -NRA7S(O)rRB7, -NRA7S(O)(=NRE7)RB7, -S(O)rNRA7RB7, -S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7S(O)2NRA7RB7, -NRA7S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -P(O)RA7RB7 및 -P(O)(ORA7)(ORB7)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(=NRE8)RA8, -C(=N-ORB8)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -C(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)(=NRE8)RB8, -N=S(O)RA8RB8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8, -NRA8S(O)(=NRE8)RB8, -S(O)rNRA8RB8, -S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8S(O)2NRA8RB8, -NRA8S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -P(O)RA8RB8 및 -P(O)(ORA8)(ORB8)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬, 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고 1,2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA9RB9, -ORA9, -C(O)RA9, -C(=NRE9)RA9, -C(=N-ORB9)RA9, -C(O)ORA9, -OC(O)RA9, -C(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)RB9, -C(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)RB9, -OC(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)ORB9, -NRA9C(O)NRA9RB9, -NRA9C(S)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)NRA9RB9, -S(O)rRA9, -S(O)(=NRE9)RB9, -N=S(O)RA9RB9, -S(O)2ORA9, -OS(O)2RA9, -NRA9S(O)rRB9, -NRA9S(O)(=NRE9)RB9, -S(O)rNRA9RB9, -S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9S(O)2NRA9RB9, -NRA9S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -P(O)RA9RB9 및 -P(O)(ORA9)(ORB9)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA10RB10, -ORA10, -C(O)RA10, -C(=NRE10)RA10, -C(=N-ORB10)RA10, -C(O)ORA10, -OC(O)RA10, -C(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)RB10, -C(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)RB10, -OC(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)ORB10, -NRA10C(O)NRA10RB10, -NRA10C(S)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)NRA10RB10, -S(O)rRA10, -S(O)(=NRE10)RB10, -N=S(O)RA10RB10, -S(O)2ORA10, -OS(O)2RA10, -NRA10S(O)rRB10, -NRA10S(O)(=NRE10)RB10, -S(O)rNRA10RB10, -S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10S(O)2NRA10RB10, -NRA10S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -P(O)RA10RB10 및 -P(O)(ORA10)(ORB10)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R11은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA11RB11, -ORA11, -C(O)RA11, -C(=NRE11)RA11, -C(=N-ORB11)RA11, -C(O)ORA11, -OC(O)RA11, -C(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)RB11, -C(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)RB11, -OC(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)ORB11, -NRA11C(O)NRA11RB11, -NRA11C(S)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)NRA11RB11, -S(O)rRA11, -S(O)(=NRE11)RB11, -N=S(O)RA11RB11, -S(O)2ORA11, -OS(O)2RA11, -NRA11S(O)rRB11, -NRA11S(O)(=NRE11)RB11, -S(O)rNRA11RB11, -S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11S(O)2NRA11RB11, -NRA11S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -P(O)RA11RB11 및 -P(O)(ORA11)(ORB11)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -C(O)RA12, -C(=NRE12)RA12, -C(=N-ORB12)RA12, -C(O)ORA12, -C(O)NRA12RB12, -C(=NRE12)NRA12RB12, -S(O)rRA12, -S(O)(=NRE12)RB12, -S(O)2ORA12, -S(O)rNRA12RB12, -S(O)(=NRE12)NRA12RB12, -P(O)RA12RB12 및 -P(O)(ORA12)(ORB12)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RA0, RA1, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RA12, RB1, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10, RB11 및 RB12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"RA1 및 RB1" 또는 "RA4 및 RB4" 또는 "RA5 및 RB5" 또는 "RA6 및 RB6" 또는 "RA7 및 RB7" 또는 "RA8 및 RB8" 또는 "RA9 및 RB9" 또는 "RA10 및 RB10" 또는 "RA11 및 RB11" 또는 "RA12 및 RB12"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RC0 및 RD0는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC0 및 RD0"는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1,2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3- 내지 12-원의 환을 형성하고;
각각의 RE1, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10, RE11 및 RE12는 수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
여기서
X1이 CR8인 경우, X2는 CR9이고, X3은 CR10이고 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬, 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 L1은 -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-으로부터 선택되고, L2는 결합, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-으로부터 선택되고, 여기서 L2가 -O-이고 R2가
Figure pct00002
인 경우, R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
X1이 CR8이고 X2가 CR9이고, X3이 CR10이고 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 환을 형성하지 않는 경우, A는 CH이고, W는 -CR11-로부터 선택되고, L2는 -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-으로부터 선택되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시되어 있고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이다.
다른 양태에서, 하기 화학식 (II)로 나타낸, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시되어 있고,
여기서 X3은 CH이고, A는 N이고, B는 CH이고, Z는 N이고, Y1, Y2 및 Y3은 CH이다:
Figure pct00003
여기서,
X1은 N 및 CR8로부터 선택되고, Y는 N 및 CR9로부터 선택되고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고; W는 -CR11-, -NR12-, -O- 및 -S(O)r-로부터 선택되고; L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 시스템 또는 대상체(subject)에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써, 상기 Bcl-2를 조절(modulating)함을 포함하여, Bcl-2를 조절하는 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 이러한 치료가 필요한 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임으로 제2의 치료제(second therapeutic agent)와 함께 투여함으로써, Bcl-2의 억제에 반응하는 상태(condition)를 치료함을 포함하여, Bcl-2의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선(ameliorating) 또는 예방하는 방법이 개시되어 있다.
대안적으로, 본 개시내용은 Bcl-2에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 의약(medicament)의 제조시 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특수한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 Bcl-2에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 제2의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
대안적으로, Bcl-2에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
구체적으로, 본원의 상태는 자가면역 질환(autoimmune disease), 이식 질환(transplantation disease), 감염성 질환(infectious disease) 또는 세포 증식 장애(cell proliferative disorder)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함으로써, 상기 세포 증식성 장애를 치료함을 포함하여, 세포 증식성 장애(cell-proliferative disorder)를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 개시내용은 세포-증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조시 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특수한 예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 화학치료제와 함께 사용되어 세포 증식성 장애를 치료할 수 있다.
구체적으로, 본원에 개시된 세포 증식성 장애는 림프종(lymphoma), 골육종(osteosarcoma), 흑색종(melanoma), 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경, 폐, 자궁의 종양(tumor) 또는 위장 종양(gastrointestinal tumor)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 화합물을 사용하기 위한 상기 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템, 또는 사람 또는 동물 대상체와 같은 포유동물 대상체에게 투여할 수 있다.
특정의 전문용어
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 전체 개시내용 전체에서 지칭된 모든 특허, 특허원, 간행물은 달리 나타내지 않는 한, 이의 전문이 참고로 포함된다. 본원의 용어에 대한 다수의 정의가 존재하는 경우데, 본 단락의 것이 우세하다.
앞서의 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적인 것이며 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 기술하지 않는 한, 복수를 포함한다. 명세서 및 청구된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 내용이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수의 참고를 포함한다. "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미함에 또한 주목하여야 한다. 더욱이, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 다른 용어, 예를 들면, "포함하다(include, includes)", 및 "포함된(included)"의 사용은 제한되지 않음에 주목하여야 한다. 유사하게, 용어 "포함하는(comprising)" 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함하다(comprise, comprises)" 및 "포함된(comprised)"은 제한되지 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 당해 분야의 기술 내에서, 질량 분광법, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광법 및 약리학의 통상의 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 이의 실험 과정 및 기술은 당해 분야에 공지된 것이다. 표준 기술을 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 사용할 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예컨대, 제조업자의 명세의 키트(kit)를 사용하거나 당해 분야에서 잘 공지된 및 본원에 기술된 바와 같은 통상의 방법으로 일반적으로 수행할 수 있다. 앞서의 기술 및 과정은 일반적으로 당해 분야에 잘 공지된 통상의 방법으로 및 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 다양한 일반적인 및 보다 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같은 통사의 방법으로 수행할 수 있다. 명세서 전체에서, 이의 그룹 및 치환체는 안정한 모이어티(moiety) 및 화합물을 제공하기 위해 당해 분야에서 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
치환체 그룹이 좌측에서 우측으로 쓰여진, 이의 통상의 화학식으로 명시된 경우, 이는 구조를 우측에서 좌측으로의 쓰는 것으로부터의 결과일 수 있는 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함한다. 비-제한적인 예로서, CH2O는 OCH2와 동등하다.
용어 "치환된"은 수소 원자가 치환체로 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한됨이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "Ci-j" 또는 "i 내지 j 원(membered)"은 모이어티(moiety)가 i-j개의 탄소 원자 또는 i 내지 j개 원자를 가짐을 의미한다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 상기 알킬이 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 유사하게, C3-10 사이클로알킬은 상기 사이클로알킬이 3 내지 10개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다.
임의의 변수(예컨대, R)가 화합물의 구조에서 1회 이상 발생하는 경우, 이는 각 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0 내지 2개의 R로 치환된 경우, 그룹은 최대 2개의 R로 임의 치환될 수 있고 R은 각각의 경우에 독립된 선택사항을 갖는다. 추가로, 치환체 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
표현 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 이상을 지칭한다.
달리 기술하지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 라디칼(즉, 헤테로원자를 함유하는 라디칼), 즉, 탄소 및 수소 이외의 원자 또는 이러한 원자를 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자(들)는 O, N, S, P 등으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서 여기서 2개 이상의 헤테로원자가 포함되면, 2개 이상의 헤테로원자는 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 모두는 상이할 수 있다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, "알킬"은 Cl-10 알킬을 지칭한다. 예를 들면, "Cl-6 알킬"에서와 같이 C1-6는 직쇄 또는 측쇄 정렬의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "Cl-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 3 내지 16개의 환 원자를 지닌 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 비사이클릭 또는 트리사이클릭) 탄화수소 환 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬의 환 원자는 모두 탄소이고 사이클로알킬은 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬에서, 2개 이상의 환은 함께 융합되거나 브릿지(bridge)되거나 또는 스피로(spiro)일 수 있다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 브릿지된 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 폴리사이클릭 환 시스템이고, 이는 2 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유하고, 각각의 알킬렌 브릿지는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각은 환 시스템의 2개의 인접하지 않는 탄소 원자를 연결한다. 사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 벤조축합된다. 이러한 브릿지된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적인 예는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 또는 브릿지된 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 사이클릭은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭을 지칭한다. 멀티사이클릭 알케닐에서, 2개 이상의 환은 함께 융합되거나 브릿지되거나 스피로될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하고, 4개 이항의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부위는 이중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알케닐 그룹을 나타낸 경우 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 3-메틸부티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부위는 삼중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알키닐 그룹을 나타낸 경우 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"(또는 "할로(halo)")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하고, 이는 산소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통한다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로 나타낼 수 있다. 용어 "C1-10 알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함게 사용된, 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통한다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로 나타낼 수 있다. "C3-10 사이클로알콕시"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 지칭한다. 사이클로알콕시는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알콕시는 벤조축합된다. 사이클로알콕시 그룹은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알킬티오"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 이는 황 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착점은 환 원자를 통한다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로 나타낼 수 있다. 용어 "C1-10 알킬티오"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄된 모이어티를 갖는 알킬티오 라디칼을 지칭한다. 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알킬티오"는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭하고, 이는 황 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통한다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로 나타낼 수 있다. "C3-10 사이클로알킬티오"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬티오는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬티오는 벤조축합된다. 사이클로알킬티오 그룹은 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알킬아미노"는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하고, 이는 질소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통한다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로 나타낼 수 있다. 용어 "C1-10 알킬아미노"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알킬아미노"는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭하고, 이는 질소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통한다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로 나타낼 수 있다. "C3-10 사이클로알킬아미노"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬아미노는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬아미노는 벤조축합된다. 사이클로알킬아미노 그룹은 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "디(알킬)아미노"는 상기 정의된 바와 같은 2개의 알킬을 지칭하며, 이는 질소 원자에 단일 결합된다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통한다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)2로서 나타낼 수 있다. 용어 "디(C1-10 알킬)아미노"는 디(C1-10 알킬)아미노 라디칼을 지칭하고 여기서 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 각각 독립적으로 함유한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가의, 모노사이클릭- , 비사이클릭- 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 환("C6-14 아릴" 그룹), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 환("C6 아릴" 그룹), 예컨대, 페닐 그룹; 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 환("C10 아릴" 그룹), 예컨대, 나프틸 그룹; 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 환("C14 아릴" 그룹), 예컨대, 안트라닐 그룹을 지칭한다. 아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 그룹과 융합될 수 있다.
치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 환 원자에서 유리 원자가를 갖는 2가의 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 이의 명칭이 유리 원자가를 지닌 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"에서 끝나는 1가의 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가의 라디칼의 명칭에 "-일"을 제거하고 "-이덴"을 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 가함으로써 명명되는데, 예컨대, 2개의 부착점을 지닌 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 환 원자를 갖고("5- 내지 14-원의 헤테로아릴" 그룹), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 갖고 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 1가의, 모노사이클릭-, 비사이클릭- 또는 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭하고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 헤테로아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, "헤테로아릴"은
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소인 5- 내지 8-원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 6개, 일부 구현예에서, 1 내지 4개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자가 탄소인 8- 내지 12-원의 비사이클릭 방향족 환 시스템; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 8개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 6개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자가 탄소인 11- 내지 14-원의 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭한다.
헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 수는 2 이상이 아니다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O원자의 총 수는 1 이상이 아니다.
헤테로아릴 그룹의 예는 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가의 헤테로아릴 그룹은 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
이의 명칭이 유리 원자가를 지닌 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 끝나는 1가의 헤테로아릴 라디칼로부터 유래된 2가의 라디칼은 상응하는 1가의 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 가함으로써 명명되는데, 예컨대, 2개의 부착점을 지닌 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함게 사용된, 용어 "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은 광의적으로 3 내지 12개의 환 원자(예를 들면 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 4 내지 12, 5 내지 12, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 5 내지 6, 또는 7 내지 9개의 환 원자)를 일반적으로 지닌 포화되거나 불포화된 모노- 또는 멀티사이클릭(예컨대, 비사이클릭) 지방족 환 시스템을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의(예컨대, 2, 3 또는 4개의) 환 원자는 O, S, N 및 P(바람직하게는 O, S, N)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 멀티사이클릭 헤테로사이클에서, 2개 이상의 환은 함께 융합되거나, 브릿지되거나 스피로일 수 있다. 헤테로사이클은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 벤조축합된다. 헤테로사이클은 또한 하나 이상의옥소 또는 이미노 모이어티로 치환된 환 시스템을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 환 내의 C, N, S 및 P 원자는 옥소로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 환 내 C, S 및 P 원자는 이미노로 임의 치환되고, 이미노는 비치환되거나 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로사이클 환 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있고, 단 부착은 안정한 구조를 생성한다. 헤테로사이클릭 환이 치환체를 갖는 경우, 헤테로원자 또는 탄소 원자에 상관없이 치환체는 환 내에 임의의 원자에 부착될 수 있고, 단 안정한 화학 구조가 생성된다.
적합한 헤테로사이클은, 예를 들면, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-5-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 헥사하이드로피리다진-1-일, 헥사하이드로피리다진-3-일 및 헥사하이드로피리다진-4-일을 포함한다. 모르폴리닐 그룹, 예를 들면, 모르폴린-1-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일이 또한 고려된다. 하나 이상의 옥소 모이어티를 지닌 헤테로사이클의 예는 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비사이클릭 헤테로사이클은, 예를 들면:
Figure pct00004
Figure pct00005
를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "아릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 아릴-알킬 그룹은 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴-알킬 그룹은 7 내지 20개 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 어구 "아릴-Cl-4 알킬"에 사용된 경우, 용어 "C1-4"은 모어어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 아릴 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로사이클릴-C1-4 알킬"에 사용된 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 헤테로사이클릭 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "사이클로알킬-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "C3-10 사이클로알킬-Cl-4 알킬"에 사용된 경우, 용어 "C3-10"은 모이어티의 사이클로알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 알킬 부위내 원자의 수를 기술하지 않고, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 사이클로알킬 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로아릴-Cl-4 알킬"에서 사용된 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모어어티의 헤테로아릴 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.
의심을 피하기 위하여, 예를 들면, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환에 대한 참고는 개별적으로 이러한 그룹 각각의 치환 뿐만 아니라 이러한 그룹의 조합의 치환을 지칭한다. 즉, R이 아릴-Cl-4 알킬이고 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환된 경우, 아릴 부위는 비치환되거나 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, RX로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있고 알킬 부위는 또한 비치환되거나 예를 들면, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무-독성 염기 또는 산, 예를 들면, 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 예를 들면, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 철, 리튬, 마그네슘, 망간성(manganic), 망간(manganous), 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 예를 들면, 무기 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형의 염은 하나 이상의 결정성 형태, 또는 다형체로 존재할 수 있고, 또한 용매화물의 형태, 예를 들면, 수화물일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무-독성 염기로부터 유도된 염은 예를 들면, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민으로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 무-독성 산을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 산은 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 산은, 예를 들면, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.
용어 화합물 약제학적으로 허용되는 염 "의 투여" 및 또는 "투여하는"은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 것으로 인식된 개체에게 제공함을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 도는 다른 임상의가 고려하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 성분의 임의의 2개 이상의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 성분의 하나 이상의 해리로부터, 또는 성분의 하나 이상의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분과 혼용성이고 이의 수용체에게 허용불가능하게 유해하지 않음을 의미한다.
장애, 상태 등을 앓고 있는 개체에 대한 참고시 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원; 사람, 비-사람 영장류, 예를 들면, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 설치류, 예를 들면, 랫트(rat), 마우스 및 기니아 피크(guinea pig) 등과 같은 실험실 동물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일 구현예에서, 포유동물은 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적 등가물은 질환 또는 상태의 완화, 약화, 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본 물질대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예컨대, 질환 또는 상태의 발달의 정지, 질환 또는 상태의 구제(relieving), 질환 또는 상태의 퇴행의 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 구제, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중지를 포함하고, 예방(prophylaxis)을 포함하는 것으로 의도된다. 용어는 또한 치료학적 이점 및/또는 예방학적 이점을 달성함을 포함한다. 치료학적 이점은 치료되는 당면 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 직면한 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 환자가 직면한 장애로 여전히 고통받을 수 있음에도 불구하고 진전이 관찰됨으로써 달성된다. 예방학적 이점의 경우, 조성물은 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있더라도, 특수한 질환으로 발달할 위험이 있는 환자, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "보호 그룹" 또는 "Pg"는 특정의 기능성을 차단하거나 보호하는데 일반적으로 사용될 수 있지만 화합물 상의 다른 작용 그룹과 반응하는 치환체를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호 그룹"은 화합물 내에서 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 그룹의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호 그룹은 아세틸 및 실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "카복시-보호 그룹"은 카복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카복시 그룹의 치환체를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호 그룹은 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보호 그룹 및 이의 용도의 일반적인 설명에 대해서는 문헌: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참고한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "NH 호호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 루이실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-l-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 프리페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
기하학적 이성체가 본 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 구조의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대쪽 측면에서 보다 높은 차수의 치환체를 나타내고 용어 "Z"는 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 측정된 것으로서 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 측면 상의 보다 높은 차수의 치환체를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 구조인 것으로 설계된다. 더욱이, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주변의 치환체의 배치로부터 생성된 다양한 이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내 단일 환 주변의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 구조인 것으로 설계된다. 예를 들면, 문헌: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760을 참고한다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 구조의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10에 의해 정의된 바와 같다. 동일한 양의 R 및 S 구조를 지닌 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이러한 탄소 원자 상에서 라세미성(racemic)이다. 다른 것보다 하나초과의 구조를 지닌 원자는 보다 높은 양, 바람직하게는 약 85 내지 90%의 과량, 보다 바람직하게는 약 95 내지 99%의 과량, 및 여전히 보다 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 존재하는 구조로 지정된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대적인 및 절대적인 입체이성체, 및 상대적인 및 절대적인 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
동위원소가 풍부하거나 표지된 화합물.
본 발명의 화합물은 천연에서 가장 풍부하게 발견된 원자 질량 또는 질량 수롸는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소로 표지되거나 동위원소가 풍부한 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사활성 또는 비-방사활성 동위원소일 수 있다. 원자, 예를 들면, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 영역 내에 있다.
다른 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 편리하게는 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 개시된 실시예 및 반응식에 개시된 과정을 수행함으로써 제조할 수 있다. 일부 예에서, 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리하여 일반적인 원자를 이의 동위원소로 교환시킬 수 있는데, 예를 들면, 중수소에 대한 수소는 중수소화된 산, 예를 들면, D2SO4/D2O의 작용에 의해 교환시킬 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 표준물로서 사용하여 결합 검정에서 Bcl-2 억제제의 효능을 측정할 수 있다. 동위원소 함유 화합물을 약제학적 연구에 사용하여 작용 메카니즘 및 비동위원소-표지된 모 화합물의 대사 경로를 평가함으로서 화합물의 생체 내(in vivo) 물질대사 운명(metabolic fate)을 시험하였다(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). 이러한 물질대사 연구는 환자에게 투여된 생체내 활성 화합물로 인하여 또는 모 화합물로부터 생산된 물질대사가 독성 또는 암생성으로 되는 경향으로 인하여, 안전하고, 효과적인 치료학적 약물의 설계에 중요하다(Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Compounds. Radiopharmaceuticals., 36(10), 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacology, 77, 79-88 (1999).
또한, 비-방사활성 동위원소 함유 약물, 예를 들면, "해비 약물(heavy drug)"로 분리는 "중수소화된 약물을 Bcl-2 활성과 관련된 질환 또는 상태의 치료에 사용할 수 있다. 이의 천연의 풍부성 이상으로 상기 화합물 속에 존재하는 동위원소의 양을 증가시키는 것은 농축(enrichment)으로 불린다. 농축의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100 몰%를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약물의 적합한 동위원소 표지화는 이의 생리-화학적 특성, 예를 들면, pKa 및 지질 용해도를 변경시킬 수 있다. 이러한 효과 및 변경은 동위원소 치환치 리간드 수용체 상호작용에 포함된 영역에 영향을 미치는 경우 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중 일부는 표지되지않는 것의 물리적 특성과 상이하지만, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 한가지 중요한 예외가 있다: 해비 동위원소의 증가된 질량으로 인하여, 해비 중수소와 다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 라이트 중수소(light isotope)와 이러한 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강력할 것이다. 따라서, 물질대사 또는 효소 변환(enzymatic transformation)의 부위에서 동위원소의 혼입은 상기 반응을 늦추어서 비-동위원소 화합물과 비교하여 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변경시킬 것이다.
구현예 (1)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고,
Figure pct00006
여기서:
X1은 N 및 CR8로부터 선택되고;
X2는 N 및 CR9로부터 선택되고;
X3은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3은 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
W는 -CR11-, -NR12-, -O-, -S(O)r- 및 -S(O)(=NR12)-로부터 선택되고;
Z는 N 및 CH로부터 선택되고;
L1 및 L2는 결합, -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R2 및 R3은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4)(ORB4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R4 또는 "R4 및 R11" 또는 "R4 및 R12" 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)2NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 및 -P(O)(ORA5)(ORB5)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R5 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)2NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 및 -P(O)(ORA6)(ORB6)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R6 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7, -C(O)RA7, -C(=NRE7)RA7, -C(=N-ORB7)RA7, -C(O)ORA7, -OC(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)RB7, -C(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)ORB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(S)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)NRA7RB7, -S(O)rRA7, -S(O)(=NRE7)RB7, -N=S(O)RA7RB7, -S(O)2ORA7, -OS(O)2RA7, -NRA7S(O)rRB7, -NRA7S(O)(=NRE7)RB7, -S(O)rNRA7RB7, -S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7S(O)2NRA7RB7, -NRA7S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -P(O)RA7RB7 및 -P(O)(ORA7)(ORB7)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(=NRE8)RA8, -C(=N-ORB8)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -C(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)(=NRE8)RB8, -N=S(O)RA8RB8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8, -NRA8S(O)(=NRE8)RB8, -S(O)rNRA8RB8, -S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8S(O)2NRA8RB8, -NRA8S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -P(O)RA8RB8 및 -P(O)(ORA8)(ORB8)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R9는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA9RB9, -ORA9, -C(O)RA9, -C(=NRE9)RA9, -C(=N-ORB9)RA9, -C(O)ORA9, -OC(O)RA9, -C(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)RB9, -C(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)RB9, -OC(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)ORB9, -NRA9C(O)NRA9RB9, -NRA9C(S)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)NRA9RB9, -S(O)rRA9, -S(O)(=NRE9)RB9, -N=S(O)RA9RB9, -S(O)2ORA9, -OS(O)2RA9, -NRA9S(O)rRB9, -NRA9S(O)(=NRE9)RB9, -S(O)rNRA9RB9, -S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9S(O)2NRA9RB9, -NRA9S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -P(O)RA9RB9 및 -P(O)(ORA9)(ORB9)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA10RB10, -ORA10, -C(O)RA10, -C(=NRE10)RA10, -C(=N-ORB10)RA10, -C(O)ORA10, -OC(O)RA10, -C(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)RB10, -C(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)RB10, -OC(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)ORB10, -NRA10C(O)NRA10RB10, -NRA10C(S)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)NRA10RB10, -S(O)rRA10, -S(O)(=NRE10)RB10, -N=S(O)RA10RB10, -S(O)2ORA10, -OS(O)2RA10, -NRA10S(O)rRB10, -NRA10S(O)(=NRE10)RB10, -S(O)rNRA10RB10, -S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10S(O)2NRA10RB10, -NRA10S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -P(O)RA10RB10 및 -P(O)(ORA10)(ORB10)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R11은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA11RB11, -ORA11, -C(O)RA11, -C(=NRE11)RA11, -C(=N-ORB11)RA11, -C(O)ORA11, -OC(O)RA11, -C(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)RB11, -C(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)RB11, -OC(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)ORB11, -NRA11C(O)NRA11RB11, -NRA11C(S)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)NRA11RB11, -S(O)rRA11, -S(O)(=NRE11)RB11, -N=S(O)RA11RB11, -S(O)2ORA11, -OS(O)2RA11, -NRA11S(O)rRB11, -NRA11S(O)(=NRE11)RB11, -S(O)rNRA11RB11, -S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11S(O)2NRA11RB11, -NRA11S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -P(O)RA11RB11 및 -P(O)(ORA11)(ORB11)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -C(O)RA12, -C(=NRE12)RA12, -C(=N-ORB12)RA12, -C(O)ORA12, -C(O)NRA12RB12, -C(=NRE12)NRA12RB12, -S(O)rRA12, -S(O)(=NRE12)RB12, -S(O)2ORA12, -S(O)rNRA12RB12, -S(O)(=NRE12)NRA12RB12, -P(O)RA12RB12 및 -P(O)(ORA12)(ORB12)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RA0, RA1, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RA12, RB1, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10, RB11 및 RB12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"RA1 및 RB1" 또는 "RA4 및 RB4" 또는 "RA5 및 RB5" 또는 "RA6 및 RB6" 또는 "RA7 및 RB7" 또는 "RA8 및 RB8" 또는 "RA9 및 RB9" 또는 "RA10 및 RB10" 또는 "RA11 및 RB11" 또는 "RA12 및 RB12"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RC0 및 RD0는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC0 및 RD0"는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3- 내지 12-원의 환을 형성하고;
각각의 RE1, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10, RE11 및 RE12는 수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
여기서
X1이 CR8이고, X2가 CR9이고, X3이 CR10인 경우, R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 L1은 -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, L2는 결합, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, 여기서 L2이 -O-이고 R2가
Figure pct00007
인 경우, R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)으로부터 선택되고 , 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
X1이 CR8이고, X2가 CR9이고, X3이 CR10이고, R1 및 R8이 이들이 부착된 원자와 함께 환을 형성하지 않는 경우, A는 CH이고, W는 -CR11-로부터 선택되고, L2는 -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (2)에서, 본 발명은 구현예 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이다.
다른 구현예 (3)에서, 본 발명은 화학식 (II)로 나타낸, 구현예 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고,
여기서 X3은 CH이고, A는 N이고, B는 CH이고, Z는 N이고, Y1, Y2, 및 Y3은 CH이다:
Figure pct00008
여기서
X1는 N 및 CR8로부터 선택되고, X2는 N 및 CR9로부터 선택되고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고; W는 -CR11-, -NR12-, -O- 및 -S(O)r-로부터 선택되고; L1, L2, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예 (4)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1 및 L2는 결합, -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -S(O)r로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (5)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -(CRC0RD0)u, -O-, -NH- 및 -S(O)r-로부터 선택되고, 바람직하게는, L1은 -CH2-, -O-, -NH- 및 -S-로부터 선택된다. 구현예에서, u는 1이다. 구현예에서, L1은 -CH2-, -O- 및 -S-으로부터 선택된다. 구현예에서, L1은 -NH-이다.
다른 구현예 (6)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L2는 결합, -O- 및 -S(O)r로부터 선택되고, 바람직하게는, L2는 결합 및 -O-로부터 선택된다.
다른 구현예 (7)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고, 여기서 R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1 및 -S(O)rRA1로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (8)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 구현예에서, R1은 C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (9)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (8) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (10)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1 및 -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (11), 본 발명은 구현예 (1) 내지 (10) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (12)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (11) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1의 각각의 치환체 RX는 OH, CN, 할로겐, C1-10 알킬,
Figure pct00011
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (13)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로부터 선택된다.
다른 구현예 (14)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (13) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8 및 -S(O)rNRA8RB8로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (15)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (14) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8 및 -S(O)rRA8로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R8은 수소이다.
다른 구현예 (16)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (15) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (17)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (16) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (18)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 (I)내 모이어티
Figure pct00018
및 화학식 (II) 내 모이어티
Figure pct00019
는
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
Figure pct00023
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다. 다른 구현예에서, 화학식 (I) 내 모이어티
Figure pct00024
및 화학식 (II) 내 모이어티
Figure pct00025
는
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
Figure pct00029
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 (19)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (18) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (20)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX는 할로겐, CN, NO2, OH, C1-8 알킬,
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 환의 치환체 RX는 할로겐, CN, NO2, OH, C1-8 알킬,
Figure pct00034
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로부터 선택된다.
다른 구현예 (21)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 구현예에서, R2는 피리딜 축합된 피롤 구조를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
다른 구현예 (22)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (21) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는
Figure pct00037
및
Figure pct00038
로부터 선택되고 , 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R2는
Figure pct00039
이고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 다른 구현예, R2는
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R2는
Figure pct00042
이다.
다른 구현예 (23)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (22) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 , -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 , -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, R2 중 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R2의 각각의 치환체 RX는 할로겐, CN, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 메톡시에톡시, 및 디플루오로메톡시부터 선택된다.
다른 구현예 (24)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (23) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Ra1 및 Rb1은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (25)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (24) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
및
Figure pct00046
로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R2는
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
및
Figure pct00050
으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R2는
Figure pct00051
Figure pct00052
및
Figure pct00053
으로부터 선택된다.
다른 구현예 (26)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (25) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 W는 -CH2-, -NR12-, -O-, -S(O)r- 및 -S(O)(=NR12)-로부터 선택된다. 다른 구현예, W는 -CH-, -NR12-, -O-, -S(O)r- 및 -S(O)(=NR12)-로부터 선택된다.
다른 구현예에서, X3은 CR10이고, X1은 N이다. 다른 구현예, X3은 CR10이고, X2는 N이다.
다른 구현예 (27)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (26) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X1은 CR8이고, X2는 CR9이고 X3은 CR10이다.
다른 구현예 (28)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Y1, Y2 및 Y3은 CH이다.
다른 구현예 (29)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (28) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (30)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (29) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 산소, 황 및 질소, 및 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (31)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (30) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 (I)의 모이어티
Figure pct00054
는
Figure pct00055
Figure pct00056
및
Figure pct00057
로부터 선택되고 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
Figure pct00058
기호는 분자의 환에 대한 부착점을 나타낸다. 다른 구현예에서, 화학식 (I) 내 모이어티
Figure pct00059
는
Figure pct00060
Figure pct00061
및
Figure pct00062
로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
Figure pct00063
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다. 다른 구현예에서, 화학식 (I) 내 모이어티
Figure pct00064
는
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
및
Figure pct00068
로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
Figure pct00069
기호는 분자의 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 (32)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (31) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (33)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX는 할로겐, CN, NO2, OH, C1-8 알킬,
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
및
Figure pct00073
로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX는 할로겐, CN, NO2, OH, C1-8 알킬,
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
및
Figure pct00078
으로부터 선택된다.
다른 구현예 (34)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 결합, -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, 바람직하게는, L1은 결합, -CH2-, -O- 및 -S-로부터 선택된다.
다른 구현예 (35)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (34) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, L2는 결합, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, 바람직하게는, L2는 결합 및 -O-로부터 선택된다.
다른 구현예 (36)에서, 본 발명은 화학식 (III)으로서 나타낸, 구현예 (1) 내지 (35) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Y1, Y2 및 Y3는 CH이고, L1은 -NH-이고 L2는 O이고,
Figure pct00079
여기서
W, A, B, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예 (37)에서, 본 발명은 화학식 (III)으로서 나타낸, 구현예 (1) 내지 (36) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 구현예에서, R2는 피리딜 축합된 피롤 구조를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
다른 구현예 (38)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (37) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는
Figure pct00080
및
Figure pct00081
로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R2의 각각의 치환체 RX는 할로겐, CN, NH2, 메틸, 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택된다.
다른 구현예 (39)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (38) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L2는 -O-이고 R2는
Figure pct00082
이고, R2는 적어도 하나의 RX로 치환된다.
다른 구현예 (40)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (39) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1 , -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1 , -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예에서, L2이 -O-이고 R2가
Figure pct00083
인 경우, R2는 적어도 하나의 RX로 치환되고, R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R2의 각각의 치환체 RX는 할로겐, CN, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 메톡시에톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된다.
다른 구현예 (41)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (40) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
및
Figure pct00088
로부터 선택된다. 다른 구현예, R2는
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
및
Figure pct00093
로부터 선택된다. 다른 구현예, R2는
Figure pct00094
Figure pct00095
및
Figure pct00096
로부터 선택된다.
다른 구현예 (42)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (41) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R8는 이들이 부착된 원자와 함께 환을 형성하지 않는다.
다른 구현예 (43)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (42) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 CH이고, W는 -CR11-로부터 선택된다.
다른 구현예 (44)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (43) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L2는 -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, 바람직하게는, L2는 -O- 및 S(O)r로부터 선택된다.
다른 구현예 (45)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (44) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1 및 -S(O)rRA1으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 구현예에서, R1은 C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (46)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (45) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (47)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (46) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은
Figure pct00097
및
Figure pct00098
로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (48)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (47) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1 및 -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (49)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (48) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (50)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (49) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1의 각각의 치환체 RX는 OH, CN, 할로겐, C1-10 알킬,
Figure pct00099
Figure pct00100
및
Figure pct00101
로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (51)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (50) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
및
Figure pct00105
로부터 선택된다.
다른 구현예 (52)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (51) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8 및 -S(O)rNRA8RB8으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (53)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (52) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8 및 -S(O)rRA8으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R8은 수소이다.
다른 구현예 (54)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (53) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA9RB9, -ORA9 및 -C(O)RA9으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (55)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (54) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R9는 수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸으로부터 선택된다.
다른 구현예 (56)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (55) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R10은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -NH2 및 -OH로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R10은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, CN, NO2, -NH2 및 -OH로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (57)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (56) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R11은 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R11은 수소이다.
다른 구현예 (58)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R12는 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, -C(O)RA12, -C(O)NRA12RB12, -C(O)ORA12, -S(O)rRA12 및 -S(O)rNRA12RB12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, R12는 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬, -C(O)RA12, -C(O)ORA12, -S(O)rRA12로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (59)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (58) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R12는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -S(O)2CH3,
Figure pct00106
Figure pct00107
및
Figure pct00108
로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R12는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 및 -S(O)2CH3로부터 선택된다.
다른 구현예 (60)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (59) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 "R4 및 R11" 또는 "R4 및 R12"는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (61)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (60) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 "R4 및 R11" 또는 "R4 및 R12"는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (62)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (61) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 m1 및 m2는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (63)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (62) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (64)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (63) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3은 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 구현예에서, 피리디닐은 피리드-3-일 또는 피리드-4-일이다.
다른 구현예 (65)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (64) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3의 각각의 치환체 RX는 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (66)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (65) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3의 각각의 치환체 RX는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 프로페닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로페닐 및 사이클로프로필은 각각 비치환되거나 할로겐, C1-10 알킬, CN, NO2, -NH2 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다. 구현예에서, 프로페닐은 1-프로펜-2-일이다. 다른 구현예에서, R3의 각각의 치환체 RX는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로페닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로페닐 및 사이클로프로필은 각각 비치환되거나 할로겐로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (67)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (66) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3은
Figure pct00109
Figure pct00110
및
Figure pct00111
로부터 선택된다. 다른 구현예, R3은
Figure pct00112
Figure pct00113
및
Figure pct00114
로부터 선택된다. 다른 구현예, R3은
Figure pct00115
Figure pct00116
및
Figure pct00117
로부터 선택된다.
다른 구현예 (68)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (67) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
다른 구현예 (69)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (68) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 R4는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4 및 -S(O)rRA4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R4 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (70)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (69) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 R4는 수소, 할로겐, -OH, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
또는 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고, 여기서 사이클로프로필은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
또는 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고, 여기서 사이클로프로필은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 치환된다.
다른 구현예 (71)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (70) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 (I) 및 화학식 (Ⅲ) 내 모이어티
Figure pct00118
는
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
및
Figure pct00123
로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00124
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다. 구현예에서, 화학식 (I) 및 화학식 (Ⅲ) 내 모이어티
Figure pct00125
는
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
및
Figure pct00130
으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00131
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고, 여기서 *로 표시된 탄소는 비대칭 중심이다. 구현예에서, 비대칭 중심은 S 구조의(configured) 탄소 원자, 농축된(enriched) S 구조의 탄소 원자, R 구조의 탄소 원자, 농축된 R 구조의 탄소 원자 또는 라세미 탄소 원자이다. 구현예에서, 비대칭 중심은 R 구조의 탄소 원자, 농축된 R 구조의 탄소 원자 또는 라세미 탄소 원자, 특히 R 구조의 탄소 원자이다. 구현예에서, 비대칭 중심은 S 구조의 탄소 원자, 농축된 S 구조의 탄소 원자 또는 라세미 탄소 원자, 특히 S 구조의 탄소 원자이다. 다른 구현예, 화학식 (I) 내 모이어티
Figure pct00132
는
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
및
Figure pct00137
로부터 선택되고
Figure pct00138
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 (72)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (71) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 (I) 내 모이어티
Figure pct00139
는
Figure pct00140
및
Figure pct00141
로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00142
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 (73)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (72) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5 및 -C(O)RA5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고; 각각의 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5 및 -C(O)RA5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NH2 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (74)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (73) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5 및 R6은 H이다.
다른 구현예 (75)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (74) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 (I) 및 화학식 (Ⅲ) 내 모이어티
Figure pct00143
는
Figure pct00144
Figure pct00145
및
Figure pct00146
로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00147
기호는 분자의 나머지의 부착점을 나타낸다. 다른 구현예에서, 화학식 (I) 및 화학식 (III) 내 모이어티
Figure pct00148
는
Figure pct00149
Figure pct00150
및
Figure pct00151
로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00152
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 (76)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (75) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7 및 -C(O)RA7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R7은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I")의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00153
여기서:
X1은 N 및 CR8로부터 선택되고;
X2는 N 및 CR9로부터 선택되고;
X3은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3은 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
W는 -CR11-, -NR12-, -O-, -S(O)r- 및 -S(O)(=NR12)-로부터 선택되고;
Z는 N 및 CH로부터 선택되고;
L1 및 L2는 결합, -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R2 및 R3은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4)(ORB4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R4 또는 "R4 및 R10" 또는 "R4 및 R11" 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)2NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 및 -P(O)(ORA5)(ORB5)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R5 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1,2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)2NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 및 -P(O)(ORA6)(ORB6)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R6 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7, -C(O)RA7, -C(=NRE7)RA7, -C(=N-ORB7)RA7, -C(O)ORA7, -OC(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)RB7, -C(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)ORB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(S)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)NRA7RB7, -S(O)rRA7, -S(O)(=NRE7)RB7, -N=S(O)RA7RB7, -S(O)2ORA7, -OS(O)2RA7, -NRA7S(O)rRB7, -NRA7S(O)(=NRE7)RB7, -S(O)rNRA7RB7, -S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7S(O)2NRA7RB7, -NRA7S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -P(O)RA7RB7 및 -P(O)(ORA7)(ORB7)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(=NRE8)RA8, -C(=N-ORB8)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -C(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)(=NRE8)RB8, -N=S(O)RA8RB8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8, -NRA8S(O)(=NRE8)RB8, -S(O)rNRA8RB8, -S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8S(O)2NRA8RB8, -NRA8S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -P(O)RA8RB8 및 -P(O)(ORA8)(ORB8)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R9는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA9RB9, -ORA9, -C(O)RA9, -C(=NRE9)RA9, -C(=N-ORB9)RA9, -C(O)ORA9, -OC(O)RA9, -C(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)RB9, -C(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)RB9, -OC(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)ORB9, -NRA9C(O)NRA9RB9, -NRA9C(S)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)NRA9RB9, -S(O)rRA9, -S(O)(=NRE9)RB9, -N=S(O)RA9RB9, -S(O)2ORA9, -OS(O)2RA9, -NRA9S(O)rRB9, -NRA9S(O)(=NRE9)RB9, -S(O)rNRA9RB9, -S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9S(O)2NRA9RB9, -NRA9S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -P(O)RA9RB9 및 -P(O)(ORA9)(ORB9)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA10RB10, -ORA10, -C(O)RA10, -C(=NRE10)RA10, -C(=N-ORB10)RA10, -C(O)ORA10, -OC(O)RA10, -C(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)RB10, -C(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)RB10, -OC(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)ORB10, -NRA10C(O)NRA10RB10, -NRA10C(S)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)NRA10RB10, -S(O)rRA10, -S(O)(=NRE10)RB10, -N=S(O)RA10RB10, -S(O)2ORA10, -OS(O)2RA10, -NRA10S(O)rRB10, -NRA10S(O)(=NRE10)RB10, -S(O)rNRA10RB10, -S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10S(O)2NRA10RB10, -NRA10S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -P(O)RA10RB10 및 -P(O)(ORA10)(ORB10)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R11은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA11RB11, -ORA11, -C(O)RA11, -C(=NRE11)RA11, -C(=N-ORB11)RA11, -C(O)ORA11, -OC(O)RA11, -C(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)RB11, -C(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)RB11, -OC(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)ORB11, -NRA11C(O)NRA11RB11, -NRA11C(S)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)NRA11RB11, -S(O)rRA11, -S(O)(=NRE11)RB11, -N=S(O)RA11RB11, -S(O)2ORA11, -OS(O)2RA11, -NRA11S(O)rRB11, -NRA11S(O)(=NRE11)RB11, -S(O)rNRA11RB11, -S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11S(O)2NRA11RB11, -NRA11S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -P(O)RA11RB11 및 -P(O)(ORA11)(ORB11)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -C(O)RA12, -C(=NRE12)RA12, -C(=N-ORB12)RA12, -C(O)ORA12, -C(O)NRA12RB12, -C(=NRE12)NRA12RB12, -S(O)rRA12, -S(O)(=NRE12)RB12, -S(O)2ORA12, -S(O)rNRA12RB12, -S(O)(=NRE12)NRA12RB12, -P(O)RA12RB12 및 -P(O)(ORA12)(ORB12)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RA0, RA1, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RA12, RB1, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10, RB11 및 RB12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"RA1 및 RB1" 또는 "RA4 및 RB4" 또는 "RA5 및 RB5" 또는 "RA6 및 RB6" 또는 "RA7 및 RB7" 또는 "RA8 및 RB8" 또는 "RA9 및 RB9" 또는 "RA10 및 RB10" 또는 "RA11 및 RB11" 또는 "RA12 및 RB12"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RC0 및 RD0는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC0 및 RD0"는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3- 내지 12-원의 환을 형성하고;
각각의 RE1, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10, RE11 및 RE12는 수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
여기서
X1이 CR8이고, X2가 CR9이고, X3이 CR10이고, R1 및 R8이 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 L1이 -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택된 경우, L2는 결합, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, 여기서 L2가 -O-이고 R2가
Figure pct00154
인 경우, R2의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
X1이 CR8이고, X2가 CR9이고, X3이 CR10이고, R1 및 R8이 이들이 부착된 원자와 함께 환을 형성하지 않는 경우, A는 CH이고, W는 -CR11-으로부터 선택되고, L2는 -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II")로 나타낸 화학식 (I")의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서, X3은 CH이고, A는 N이고, B는 CH이고, Z는 N이고, Y1, Y2 및 Y3은 CH이고,
Figure pct00155
여기서
X1은 N 및 CR8로부터 선택되고, X2는 N 및 CR9로부터 선택되고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고; W는 -CR10-, -NR11-, -O- 및 -S(O)r-로부터 선택되고; L1, L2, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 화학식 (II")에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예 (77)에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
.
다른 구현예 (78)에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
다른 구현예 (79)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (78) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구현예 (80)에서, 본 발명은 Bcl-2의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구현예 (1) 내지 (78) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함게 투여함을 포함하여, Bcl-2의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구현예 (81)에서, 본 발명은 세포-증식성 장애 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조시 구현예 (1) 내지 (78) 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다른 구현예 (82)에서, 본 발명은 구현예 (81)의 용도를 제공하고, 여기서 세포-증식성 장애는 유방 암(breast cancer), 난소 암(ovarian cancer), 방광 암(bladder cancer), 자궁 암(uterine cancer), 전립선 암(prostate cancer), 고환 암(testicular cancer), 폐 암(lung cancer)(예를 들면, NSCLC, SCLC, 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma) 또는 선암종(adenocarcinoma)), 식도 암(esophageal cancer), 두경부 암(head and neck cancer), 결장직장 암(colorectal cancer), 신장 암(kidney cancer)(예를 들면, RCC), 간 암(liver cancer)(예를 들면, HCC), 췌장 암(pancreatic cancer), 위 암(즉, 위장암(gastric cancer)), 갑상선 암(thyroid cancer), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 림프모구 백혈병(lymphoblastic leukemia), 소포 림프종(follicular lymphoma), T-세포 또는 B-세포 기원의 악성 림프종(lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin), 흑색종(melanoma), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia) 및 골수종(myeloma)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예 (83)에서, 본 발명은 구현예 (81)의 용도를 제공하고, 여기서 자가면역 질환(autoimmune disease)은 알레르기(allergy), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 급성 횡단성 척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 애디슨 질환(Addison's disease), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항인지질 항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 천식(asthma), 죽상경화증(atherosclerosis), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태(autoimmune hemolytic and thrombocytopenic state), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease), 수포성 유사천포창(bullous pemphigoid), 만성 소화장애증(coeliac disease), 샤가스 질환(chagas disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 만성 특발성 혈소판감소증성 자반병(chronic Idiopathic thrombocytopenic purpura; ITP), 척-스트라우스 증후군(churg-strauss syndrome), 크론 질환(Crohn's disease), 피부근염(dermatomyositis), 제1형 진성 당뇨병(diabetes mellitus type 1), 자궁내막증(endometriosis), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome)(및 관련된 사구체 신염(associated glomerulonephritis) 및 폐 출혈(pulmonary hemorrhage)), 그레이브스 질환(graves' disease), 길랑바레 증후군(guillainbarre syndrome), 하시모토 질환(hashimoto's disease), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 피부경화증(morphea), 다발 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 기면증(narcolepsy), 거짓근긴장증(neuromyotonia), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 천포창(pemphigus vulgaris), 치명적인 빈혈(pernicious anaemia), 다발근염(polymyositis), 원발성 담즙성 경변증(primary biliary cirrhosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 조현병(schizophrenia), 패혈성 쇼크(septic shock), 경피증(scleroderma), 쇼그렌 질환(Sjogren's disease), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus)(및 관련된 사구체신염(associated glomerulonephritis)), 측두 동맥염(temporal arteritis), 조직 이식 거부(tissue graft rejection) 및 이식된 기관의 조급성 거부반응(hyperacute rejection of transplanted organs), 혈관염(vasculitis)(ANCA-관련된 및 다른 혈관염), 백반증(vitiligo), 및 베게너 육아종증(wegener's granulomatosis)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예가 또한 다음과 같이 기술될 수 있다:
다른 구현예 <1>에서, 본 발명은 화학식 <I'>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00217
여기서:
X는 N 및 CR8로부터 선택되고, Y는 N 및 CR9로부터 선택되고, 여기서 X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
W는 -CR10-, -NR11-, -O- 및 -S(O)r-로부터 선택되고;
L1 및 L2는 결합, -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R2 및 R3은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4)(ORB4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R4 또는 "R4 및 R10" 또는 "R4 및 R11" 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)2NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 및 -P(O)(ORA5)(ORB5)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R5 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)2NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 및 -P(O)(ORA6)(ORB6)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R6 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7, -C(O)RA7, -C(=NRE7)RA7, -C(=N-ORB7)RA7, -C(O)ORA7, -OC(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)RB7, -C(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)ORB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(S)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)NRA7RB7, -S(O)rRA7, -S(O)(=NRE7)RB7, -N=S(O)RA7RB7, -S(O)2ORA7, -OS(O)2RA7, -NRA7S(O)rRB7, -NRA7S(O)(=NRE7)RB7, -S(O)rNRA7RB7, -S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7S(O)2NRA7RB7, -NRA7S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -P(O)RA7RB7 및 -P(O)(ORA7)(ORB7)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(=NRE8)RA8, -C(=N-ORB8)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -C(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)(=NRE8)RB8, -N=S(O)RA8RB8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8, -NRA8S(O)(=NRE8)RB8, -S(O)rNRA8RB8, -S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8S(O)2NRA8RB8, -NRA8S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -P(O)RA8RB8 및 -P(O)(ORA8)(ORB8)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R9는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA9RB9, -ORA9, -C(O)RA9, -C(=NRE9)RA9, -C(=N-ORB9)RA9, -C(O)ORA9, -OC(O)RA9, -C(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)RB9, -C(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)RB9, -OC(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)ORB9, -NRA9C(O)NRA9RB9, -NRA9C(S)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)NRA9RB9, -S(O)rRA9, -S(O)(=NRE9)RB9, -N=S(O)RA9RB9, -S(O)2ORA9, -OS(O)2RA9, -NRA9S(O)rRB9, -NRA9S(O)(=NRE9)RB9, -S(O)rNRA9RB9, -S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9S(O)2NRA9RB9, -NRA9S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -P(O)RA9RB9 및 -P(O)(ORA9)(ORB9)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA10RB10, -ORA10, -C(O)RA10, -C(=NRE10)RA10, -C(=N-ORB10)RA10, -C(O)ORA10, -OC(O)RA10, -C(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)RB10, -C(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)RB10, -OC(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)ORB10, -NRA10C(O)NRA10RB10, -NRA10C(S)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)NRA10RB10, -S(O)rRA10, -S(O)(=NRE10)RB10, -N=S(O)RA10RB10, -S(O)2ORA10, -OS(O)2RA10, -NRA10S(O)rRB10, -NRA10S(O)(=NRE10)RB10, -S(O)rNRA10RB10, -S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10S(O)2NRA10RB10, -NRA10S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -P(O)RA10RB10 및 -P(O)(ORA10)(ORB10)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R11은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -C(O)RA11, -C(=NRE11)RA11, -C(=N-ORB11)RA11, -C(O)ORA11, -C(O)NRA11RB11, -C(=NRE11)NRA11RB11, -S(O)rRA11, -S(O)(=NRE11)RB11, -S(O)2ORA11, -S(O)rNRA11RB11, -S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -P(O)RA11RB11 및 -P(O)(ORA11)(ORB11)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RA0, RA1, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RB1, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10 및 RB11은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"RA1 및 RB1" 또는 "RA4 및 RB4" 또는 "RA5 및 RB5" 또는 "RA6 및 RB6" 또는 "RA7 및 RB7" 또는 "RA8 및 RB8" 또는 "RA9 및 RB9" 또는 "RA10 및 RB10" 또는 "RA11 및 RB11"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RC0 및 RD0는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC0 및 RD0"는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3- 내지 12-원의 환을 형성하고;
각각의 RE1, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10 및 RE11은 수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 <2>에서, 본 발명은 구현예 <1>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X는 N이고 Y는 CR9이다.
다른 구현예 <3>에서, 본 발명은 구현예 <2>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X는 N이고 Y는 CH이다.
다른 구현예 <4>에서, 본 발명은 구현예 <1>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X는 N이고 Y는 N이다.
다른 구현예 <5>에서, 본 발명은 구현예 <1>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 X는 CR8이고 Y는 N이다.
다른 구현예 <6>에서, 본 발명은 구현예 <5>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(=NRE8)RA8, -C(=N-ORB8)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -C(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)(=NRE8)RB8, -N=S(O)RA8RB8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8, -NRA8S(O)(=NRE8)RB8 및 -S(O)rNRA8RB8로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <7>에서, 본 발명은 구현예 <6>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8 및 -NRA8S(O)rRB8로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <8>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <7> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택된다.
다른 구현예 <9>에서, 본 발명은 구현예 <8>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -O-, -NH- 및 -S(O)r-로부터 선택된다.
다른 구현예 <10>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <9> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1 및 -S(O)rRA1로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <11>에서, 본 발명은 구현예 <10>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <12>에서, 본 발명은 구현예 <11>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은
Figure pct00218
및
Figure pct00219
로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <13>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <12> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <14>에서, 본 발명은 구현예 <13>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 <15>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <14> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1의 치환체 RX는 OH, 할로겐, C1-10 알킬,
Figure pct00220
Figure pct00221
및
Figure pct00222
로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 <16>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <15> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
및
Figure pct00226
로부터 선택된다.
다른 구현예 <17>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <10> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 <18>에서, 본 발명은 구현예 <17>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 <19>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <18>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 <I'> 내 구조
Figure pct00227
는
Figure pct00228
이고 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
Figure pct00229
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 <20>에서, 본 발명은 구현예 <19>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <21>에서, 본 발명은 구현예 (20)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환의 치환체 RX는 할로겐, CN, NO2, OH, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 벤질로부터 선택된다.
다른 구현예 <22>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <21> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L2는 -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택된다.
다른 구현예 <23>에서, 본 발명은 구현예 <18>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L2는 결합 및 -O-.로부터 선택된다.
다른 구현예 <24>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <23> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <25>에서, 본 발명은 구현예 <24>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는
Figure pct00230
및
Figure pct00231
로부터 선택된다.
다른 구현예 <26>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <25>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 W는 -CR10-, -NR11- 및 -O-로부터 선택된다.
다른 구현예 <27>에서, 본 발명은 구현예 <26>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R10 및 R11은 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <28>에서, 본 발명은 구현예 <27>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R10은 H이다.
다른 구현예 <29>에서, 본 발명은 구현예 <27>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R11은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
다른 구현예 <30>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <26> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 "R4 및 R10" 또는 "R4 및 R11"은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 <31>에서, 본 발명은 구현예 <30>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 "R4 및 R10" 또는 "R4 및 R11"은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 <32>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <31> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 m1 및 m2는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 <33>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <31> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3은 아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <34>에서, 본 발명은 구현예 <33>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <35>에서, 본 발명은 구현예 <34>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <36>에서, 본 발명은 구현예 <35>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3의 치환체 RX는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필은 각각 비치환되거나 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <37>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <36>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
다른 구현예 <38>에서, 본 발명은 구현예 <37>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 R4는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4 및 -S(O)rRA4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <39>에서, 본 발명은 구현예 <38>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 <40>에서, 본 발명은 구현예 <39>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고, 여기서 사이클로프로필은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 치환된다.
다른 구현예 <41>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <40> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 <I'> 내 화학식 <II'>
Figure pct00232
는
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
및
Figure pct00236
으로부터 선택되고, , 여기서
Figure pct00237
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 <42>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <41> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7 및 -C(O)RA7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <43>에서, 본 발명은 구현예 <41>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5 및 R6은 H이다.
다른 구현예 <44>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <43> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 <I'> 내 화학식 <III'>의 구조
Figure pct00238
는
Figure pct00239
Figure pct00240
및
Figure pct00241
로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00242
기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 <45>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <44> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7 및 -C(O)RA7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 <46>에서, 본 발명은 구현예 <45>의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R7은 H이다.
다른 구현예 <48>에서, 본 발명은 구현예 <1> 내지 <47> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구현예 <49>에서, 본 발명은 Ecl-2의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구현예 <1> 내지 <47> 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하여, Bcl-2의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구현예 <50>에서, 본 발명은 세포-증식성 장애의 치료용 의약의 제조시 구현예 <1> 내지 <47> 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 조성물이 투여되어야 하는 질환 상태의 처방, 조성물에 대한 저장 정보, 투여 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 설명서로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정보의 하나 이상의 형태를 포함하는 설명서를 포함하는 키트(kit)가 제공된다. 하나의 특수한 변형에서, 키트는 다중 용량 형태의 화합물을 포함한다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 포장재를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 하나의 변형에서, 포장재는 화합물을 가두기 위한 용기(container)를 포함한다. 하나의 특수한 변형에서, 용기는 화합물이 투여되어야 하는 질환 상태, 저장 정보, 투여 정보 및/또는 화합물을 투여하는 방법에 관한 설명서로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원을 나타내는 라벨(label)을 포함한다. 다른 변형에서, 제조 물품은 다중 용량 형태의 화합물을 포함한다.
추가의 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
다른 이의 양태에서, Bcl-2를 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하는, Bcl-2를 억제하는 방법이 제공된다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체 내에 존재하도록 함으로서 생체 내에서 Bcl-2를 억제함을 포함하는 Bcl-2를 억제하는 방법이 제공된다.
추가의 이의 양태에서, 생체 내에서 제2의 화합물로 전환되는 제1의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하여, Bcl-2를 억제하는 방법이 제공되고 여기서 제2의 화합물은 생체 내에서 Bcl-2를 억제하고, 제2희 화합물은 상기 구현예 및 이의 변형 중 어느 하나에 따른 화합물이다.
다른 이의 양태에서, Bcl-2가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 지닌 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 이러한 방법은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 지로한 상태에 대한 치료학적 유효량으로 대상체 내에 존재하도록 함을 포함한다.
추가의 이의 양태에서, Bcl-2가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 지닌 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 이러한 방법은 생체 내에서 제2의 화합물로 전환되는 제1의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하고 여기서 제2의 화합물은 생체 내에서 Bcl-2를 억제한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물일 수 있음에 주목한다.
상기 방법의 각각의 하나의 변형에서, 질환 상태는 고증식성 장애(예컨대, 뇌, 페, 편평 세포, 방광, 위장, 췌장, 유방, 두부, 신장(renal), 콩팥(kidney), 난소, 전립선, 결장직장, 표피, 식도, 고환, 부인과학 또는 갑상선 암); 비-암성 고증식성 장애(예컨대, 피부의 양성 과형성(benign hyperplasia of the skin)(예컨대, 건선), 재발협착증(restenosis), 및 양성 전립성 비대증(benign prostatic hypertrophy; BPH); 췌장염(pancreatitis); 콩팥 질환(kidney disease); 통증(pain); 미분화세포 이식(blastocyte implantation)의 예방; 혈관형성(vasculogenesis 또는 angiogenesis)(예컨대, 종양 혈관형성(tumor angiogenesis)), 급성 및 만성 염증성 질환(acute and chronic inflammatory disease), 예를 들면, 류마티스 관절염, 죽상 경화증, 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 피부 질환(skin disease), 예를 들면, 건선, 습진(eczema), 및 경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 노화-관련 황반 변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종(glioma), 흑색종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피 암(epidermoid cancer)); 천식(asthma); 호중구 주화성(neutrophil chemotaxis)(예컨대, 심근 경색(myocardial infarction)에서 재관류 손상(reperfusion injury) 및 뇌졸중(stroke) 및 염증성 관절염(inflammatory arthritis)); 패혈성 쇼크(septic shock); T-세포 매개된 질환(여기서 면역 억제는 가치가 있을 수 있다)(예컨대, 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주 질환(graft versus host disease), 홍반성 낭창, 다발 경화증, 및 류마티스 관절염의 예방); 죽상경화증(atherosclerosis); 성장 인자 칵테일에 대한 각질형성세포 반응의 억제(keratinocyte responses to growth factor cocktails); 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD) 및 다른 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 이의 양태에서, Bcl-2 유전자내 돌연변이가 예를 들면, 흑색종, 폐 암, 결장 암 및 다른 종양 유형을 포함하는 질환 상태의 병리학 및/도는 증상학에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본 발명은 의약으로서 상기 구현예 및 변형 중 어느 것의 화합물의 용도에 관한 것이다. 여전히 다른 이의 양태에서, 본 발명은 Bcl-2를 억제하기 위한 의약의 제조시 상기 구현예 중 어느 하나 및 변형에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 이의 양태에서, 본 발명은 Bcl-2가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 지닌 질환 상태에 대한 의약의 제조시 상기 구현예 중 어느 하나 및 변형에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 당해 분야에 공지된 흔하고 허용가능한 방식 중 어느 것을 통해, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 신생물 질환(neoplastic disease) 및 면역계 장애(immune system disorder)의 치료를 위해, 필요한 투여량은 또한 투여 방식, 치료될 특수한 상태 및 목적한 효광 따라 변할 것이다.
일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 또는 특히, 체중 당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 투여량이 전신계적으로 수득되도록 처방된다. 대형 포유동물, 예컨대, 사람에서 처방된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특히, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위로, 편리하게 투여될 수 있는데, 예를 들면, 1일에 4회 이하로 분할되거나 지연된 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여량은 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해; 예를 들면, 장으로(enterally), 예컨대, 경구로, 예컨대, 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구로, 예컨대, 주사가능한 액제 또는 현탁제의 형태로; 또는 국소로, 예컨대, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로, 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 편리한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 도는 희석제아 함께 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합시킴에 의해 편리한 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 투여량 형태는 예를 들면, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 활성 성분을 포함하는 용액, 예를 들면, 현탁액 또는 분산액, 예를 들면, 등장성 수용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들면, 만티톨,과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 분산액 또는 현탁액을 사용 전에 제조할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 또는 살미생물제, 예를 들면, 소르브산 또는 벤조산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용액 또는 현탁액은 점도-증가제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 젝스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제, 예컨대, 트윈(Tween) 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트)을 추가로 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 오일 구성성분으로서, 주사 목적을 위해 통상적인 식물성, 합성, 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 예는 산 구성성분으로서 8 내지 22개의 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 액체 지방산 에스테르는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화된 산, 예를 들면, 올레산, 엘라이딘산, 엘루크산, 브라씨드산 및 리놀레산을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 경우에 따라, 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 3-카로텐 또는 3,5-디-3급-부틸-하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이러한 지방산 에스테르의 알코올 구성성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고 1가 또는 다가, 예를 들면, 1가-, 2가- 또는 3가 알코올일 수 있다. 적합한 알코올 구성성분은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이의 이성체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 적합한 지방산 에스테르는 에틸-올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL® M 1944 CS(아프리코트 미강 오일(apricot kernel oil)의 알코올 분해에 의해 제조되고 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화된 글리세리드), LABRASOL™(TCM의 알코올 분해로 제조되고 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드; 모두 프랑스 소재의 GaKefosse로부터 시판됨), 및/또는 MIGLYOL® 812(독일 소재의 H
Figure pct00243
ls AG로부터 시판된 C8 내지 C12의 쇄 길이의 포화된 지방산의 트리글리세라이드), 및 식물성 오일, 예를 들면, 면화씨 오일, 아몬드오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 또는 땅콩 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 약제학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합하고, 경우에 따라, 수득되는 혼합물을 과립화하고, 혼합물 및 과립을 추가의 부형제를 혼입하여 과립화하여, 정제 또는 정제 코어를 형성시킴으로써 수득할 수 있다.
적합한 담체는 충전제, 예를 들면, 당, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 결합제, 예를 들면, 전분, 예를 들면, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면, 상술한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 부형제는 흐름 컨디셔너(flow conditioner) 및 윤활제, 예를 들면, 실릭산, 활성, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
정제 코어(tablet core)는 특히 검 아라블(gum arable), 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 속의 코팅 용액, 또는 장 코팅제의 제조를 위하여, 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로 장, 코팅제와 함께 제공될 수 있다. 염료 또는 안료를 활성 성분의 확인을 위해 또는 상이한 용량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅제에 가할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 또한 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐제 또는 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질-밀봉된 캡슐제를 포함할 수 있다. 경질 캡슐제는 예를 들면, 충전제, 예를 들면, 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 활주제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합된, 과립제 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예를 들면, 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 속에 용해되거나 현탁될 수 있고, 여기에 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형의 안정화제 및 붕해제를 또한 가할 수 있다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분과 좌제 기재의 조합을 포함하는 좌제이다. 적합한 좌제 기재는 예를 들면, 천연 또는 합성의 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들면, 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및, 경우에 따라, 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로 부형제와 함께, 또한 동결건조제의 형태로 존재할 수 있고 적합한 용매를 첨가함으로써 비경구 투여 전에 용액으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여를 위한 용액을 또한 주입 용액으로서 사용할 수 있다. 주사가능한 제제의 제조는 예를 들면, 앰플 또는 바이알(vial) 내로의 충전, 및 용기의 밀봉에서와 같이, 일반적으로 멸균 조건 하에서 수행된다.
본 개시내용은 또한 약제학적 조합을 위해 a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의, 본원에 개시된 본 개시내용의 화합물인 제1의 제제, 및 b) 적어도 하나의 공동-제제(co-agent)를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 이의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
조합 치료요법
본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 단독 치료요법으로서, 또는 다른 치료제 또는 제제들과 함께 투여될 수 있다.
예를 들면, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료학적 효능은 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 자체적으로 보조제는 최소의 치료학적 이점을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합시, 개체에 대한 치료학적 이점이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 개체에 의해 경험된 이점은 본원에 기술된 화합물 중 하나를 또한 치료학적 이점을 갖는 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가시킬 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 통증(gout)에 대한 치료시, 증가된 치료학적 이점은 또한 통증에 대한 다른 치료제를 개체에게 제공함으로써 생성될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 제공시 개체가 경험한 부작용 중 하나가 오심(nausea)인 경우, 화합물과 함께 항-오심제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 추가의 치료요법 또는 치료요법들은 물리치료요법, 정신치료요법, 방사선 치료요법, 질환이 있는 부위에 대한 압력, 휴식, 변경된 식이 등의 적용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치료되는 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 개체가 경험한 전반적인 이점은 2개의 치료요법의 첨가제일 수 있거나 개체는 상승적 이점을 경험할 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 다른 치료학적 제제와 함게 투여되는 예에서, 본원에 기술도니 화합물은 다른 치료제와 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여, 상이한 결로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물은 경구적으로 투여되어, 이의 양호한 혈액 수준을 생성 및 유지할 수 있지만, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 투여되거나 또는 별도로 투여될 수 있다.
실시예
다양한 방법이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위해 개발될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 대표적인 방법은 실시예에 제공된다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다른 것이 고안될 수 있는 다른 합성 경로에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 화합물에 특수한 입체화학(예컨대, 키랄 중심)을 부여하는 다른 원자에 대한 연결을 지닌 원자를 갖는 것은 용이하게 인식될 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 상이한 입체이성체(거울상이성체, 부분입체이성체)의 혼합물의 생성을 야기할 수 있음이 인식된다. 특수한 입체화학이 명시되어 있지 않는 한, 화합물의 인용은 상이한 가능한 입체이성체 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 염기 부가 염은 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 단락에 설정되어 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유리 산 또는 유리 형기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 부가 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 적합한 염기(예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 적합한 산(예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 화학식 (I)의 화합물의 산화되지 않은 형태를 산화제(예컨대, 트리플루오로펜타아세트산, 퍼말산(permaleic acid), 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 적합한 불황성 유기 용매(예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄) 속에서 대략 0 내지 80℃에서 처리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
산화된 형태의 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 N-옥사이드로부터, 예를 들면, 환원제(예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소산나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)으로 적합한 불활성 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 속에서 0 내지 80℃에서 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호 그룹의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌: T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 이러한 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호 및 규정은 동시대의 과학 문헌, 예를 들면, Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry에 사용된 것과 일치한다. 표준 1-문자 또는 3-문자 약어를 일반적으로 사용하여 아미노산 잔기를 설계하며, 이는 달리 나타내지 않는 한, L-구조인 것으로 추정된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업자로부터 수득되었고 추가의 정제없이 사용되었다. 예를 들면, 다음의 약어가 실시예 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); L(리터); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); psi(평방 인치당 파운드); M(몰); mM(밀리몰); i.v.(정맥내); Hz(헤르츠(Hertz)); MHz(메가헤르츠(megahertz)); mol(몰); mmol(밀리몰); RT(실온); min(분); h(시간); mp(융점); TLC(박층 크로마토그래피); Rt(체류 시간); RP(역상); MeOH(메탄올); i-PrOH(이소프로판올); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); DMSO(디메틸 설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1-카보닐디이미다졸); IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산); HOSu(N-하이드록시석신이미드); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸); Et2O(디에틸 에테르); EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); BOC(3급-부틸옥시카보닐); FMOC(9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC(디사이클로헥실카보디이미드); CBZ(벤질옥시카보닐); Ac(아세틸); atm(대기); TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴); TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); Me(메틸); OMe(메톡시); Et(에틸); tBu(3급-부틸); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산). 예를 들면, 표 1에서 다음의 약어가 실시예 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다.
에테르 또는 Et2O에 대한 참고는 디에틸 에테르에 대한 것이고; 염수는 NaCl의 포화된 수용액을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 나타낸다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한 RT에서 불활성 대기 하에 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 Varian Mercury Plus 400에서 기록되었다. 화학적 이동은 백만당 부(parts per million; ppm)로 나타낸다. 커플링 상수는 헤르츠 단위(units of hertz; Hz)이다. 분할 패턴은 겉보기 다양성(apparent multiplicity)을 기술하고 s(단일성), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 및 br(광범위)로 지정된다.
저-분해 질량 스펙트럼(low-resolution mass spectra; MS) 및 화합물 순도 데이타는 전기분무 이온화(electrospray ionization; ESI) 공급원, UV 검출기(220 및 254 nm), 및 증발 광 산란 검출기(evaporative light scattering detector; ELSD)가 장착된 Shimadzu LC/MS 단일 4중극 시스템(single quadrupole system)에서 획득하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm의 Superchemgroup 실리카 겔 플레이트(60F-254)에서 수행하고, UV 광, 5% 에탄올성 포스포몰리브덴 산, 닌하이드린, 또는 p-아니스알데하이드 용액으로 가시화하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔(200 내지 300 메쉬, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)에서 수행하였다.
합성 도식
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 합성 도식에 따라 합성할 수 있다. 일부 설명적인 도식은 하기 및 실시예에 제공될 수 있다. 다른 반응 도식은 본 개시내용의 측면에서 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 고안될 수 있다.
이후 기술된 반응에서, 반응성 작용 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 ㄸ는 카복실 그룹을 보호하는 것이 필수적일 수 있고, 여기서 이는 최종 생성물 속에서, 반응 중 이의 원치않는 참여를 피하기 위해 바람직하다. 통상의 보호 그룹은 표준 실시에 따라, 예를 들면, T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991를 참고하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 다음의 반응식 및 실시예에 나타낸다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야에 공지된 과정에 따라 또는 본원에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
다음의 반응식에 나타낸 중간체는 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
예시로서, 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 하나의 접근법은 반응식 1에 나타낸다. 반응식에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 중간체 II 내지 V로 분해될 수 있고, 이러한 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지되어 있다. 화학식 III의 중간체는 IV를 중간체 V와 친핵성 치환 반응 또는 문헌에 공지된 전이 금속 촉매된 가교 커플링을 사용하여 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 III의 중간체와 화학식 II의 중간체의 커플링은 축합 반응을 통해 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pct00244
화학식 II의 중간체의 제조의 예로서, 중간체 IIa & IIb의 경로사 반응식 2에 나타나 있다. 시판되는 IIa-A로부터 출발하여, IIa는 IIa-B와 친핵성 치환 반응을 통해 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 유사하게, 중간체 IIb의 중간체는 IIb-A로부터 친핵성 교차 커플링 반응에 이어 금속 촉매된 커플링 반응, 예를 들면, 부흐발트 반응(Buchwald reaction) 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용한 분자내 폐환의 순서를 통해 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00245
화학식 IV의 중간체의 합성의 예로서, 화학식 IVa의 화합물의 합성 접근법 중 하나는 반응식 3에 요약되어 있다. 시판되거나 문헌에 공지된 IVa-A로부터 출발하여, IVa-D는 IVa-A 내 할로겐 그룹을 하이드록실 그룹으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. IVa-D와 IVa-E의 친핵성 대체를 통한 교차-커플링은 화학식 IVa의 중간체를 이끈다.
[반응식 3]
Figure pct00246
화학식 V의 화합물의 합성의 예로서, 화학식 Va의 화합물에 대한 하나의 합성 접근법은 반응식 4에 요약되어 있다. 중간체 Va는 시판되거나 문헌에 공지된 Va-A로부터, 환운-아민화 및 탈보호 반응의 순서를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00247
화학식 V의 화합물의 합성의 추가의 예로서, 중간체 Vb에 대한 하나의 합성 접근법은 반응식 5에 요약되어 있다. 시판되거나 문헌에 공지된 Vb-A로부터, 화학식 Vb의 중간체를 분자내 환원-아민화, SN2 친핵성 대체 및 탈보호 반응의 3-단계 순서를 통해 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00248
일부 경우에, 앞서의 반응식을 수행하는 순서를 변화시켜 반응을 촉진시키거나 원치않는 반응 생성물을 피할 수 있다. 다음의 실시예를 제공함으로서 본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있다. 이러한 실시예는 단지 예시니며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
중간체의 제조
중간체 A
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산 ( 중간체 A )
Figure pct00249
(R,E)-N-(2-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (A-1)
DCM(10 mL) 중 2-브로모벤즈알데히드(1.0 g, 5.0 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.69 g, 5.6 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 PE/EtOAc(30:1 ~ 20:1)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 (R,E)-N-(2-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(A-1)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 288[M + 1]+.
(R)-N-((S)-1-(2-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (A-2)
THF(30 mL) 중 (R,E)-N-(2-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(A-1)(1.3 g, 4.5 mmol)의 용액에 (2-(1,3-디옥산-2-일)에틸)마그네슘 브로마이드(0.5 M, 27 mL, 13.0 mmol)를 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NH4Cl 용액(50 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출무을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 DCM/MeOH(30:1)을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (R)-N-((S)-1-(2-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드(A-2)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 404 [M + 1]+.
(S)-2-(2-브로모페닐)피롤리딘 (A-3)
HCl(4 M, 디옥산 중)(100 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(2-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2- 메틸프로판-2-설핀아미드(A-2)(9.5 g, 2.3 mmol)의 용액에 HCl(농축, 15 mL)을 25℃에서 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후에, NaBH4(1.8 g, 4.6 mmol)를 일부씩 가하였다. 이후에, MeOH(50 mL)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음(200 g) 속에 넣었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (S)-2-(2-브로모페닐)피롤리딘(A-3)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 226 [M + 1]+.
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산 (중간체 A)
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(A)을 제WO2019210828호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
중간체 B
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산 (중간체 B)
Figure pct00250
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(B)을 제WO2019210828호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
중간체 C
6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드 (중간체 C-a 및 C-b )
Figure pct00251
6-아미노-5-니트로피리딘-3-설폰산 (C-1)
농(con.) H2SO4(14 mL) 중 6-아미노피리딘e-3-설폰산(3.5 g, 20 mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 이후에 훈증(fuming) HNO3를 서서히 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고 여과하여 표제 화합물인 6-아미노-5-니트로피리딘-3-설폰산(C-1)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 220 [M + 1]+.
6-하이드록시-5-니트로피리딘-3-설폰산 (C-2)
3N HCl(35 mL) 중 6-아미노-5-니트로피리딘-3-설폰산(C-1)(2.00 g, 9.13 mmol)의 현탁액에 NaNO2 용액(0.945 mg, 13.7 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 100℃로 1시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 6-하이드록시-5-니트로피리딘-3-설폰산(C-2)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 221 [M + 1]+.
6-클로로-5-니트로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (C-3)
설폴란(20 mL) 중 6-하이드록시-5-니트로피리딘-3-설폰산(C-2)(2.00 g, 9.13 mmol)의 용액에 POCl3(10 mL)를 25℃에서 가하였다. 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음(200 g) 속에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 6-클로로-5-니트로피리딘-3-설포닐 클로라이드(C-3)를 수득하였다.
6-클로로-5-니트로피리딘-3-설폰아미드 (C-4)
THF(14 mL) 중 6-클로로-5-니트로피리딘-3-설포닐 클로라이드(C-3)(0.701 g, 2.74 mmol)의 용액을 37% 수산화암모늄에 -10℃에서 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 6-클로로-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-4)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 238[M + 1]+.
벤질 ((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)카바메이트 (C-5)
DCM(3 mL) 중 (1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄아민(0.092 g, 0.54 mmol) 및 TEA(0.082 g, 0.81 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(0.111 g, 0.65 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 벤질 ((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)카바메이트 (C-5)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
벤질 ((4-옥소사이클로헥실)메틸)카바메이트 ( C-6 )
THF(1 mL) 중 벤질 ((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)카바메이트(C-5)(0.10 g, 0.33 mmol)의 용액에 2 N HCl(1 mL)을 가하였다. 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EA로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 벤질 ((4-옥소사이클로헥실)메틸)카바메이트(C-6)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 262 [M + 1]+ .
벤질 ((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)카바메이트 (C-7)
THF(4 mL) 중 벤질((4-옥소사이클로헥실)메틸)카바메이트(C-6)(0.26 g, 1.0 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(3 M, 1 mL)를 -70℃에서 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고, EA로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 벤질 ((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)카바메이트(C-7)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 278 [M + 1]+ .
4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올(C-8)
CH3OH(8 mL) 중 벤질 ((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)카바메이트(C-7)(0.223 g, 0.805 mmol)의 용액에 10% Pd/C(67 mg)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올(C-8)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 144 [M + 1]+.
6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3- 설폰 아미드( C-a )
CH3CN(1 mL) 중 4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올(C-8)(0.070 g, 0.49 mmol) 및 6-클로로-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-4)(0.116 g, 0.49 mmol)의 용액에 DIPEA(0.095 g, 0.74 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EA로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC로 스폿(spot)까지 정제하여 표제 화합물 6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 345 [M + 1]+.
6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드 ( C-b )
CH3CN(1 mL) 중 4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올(C-8) (0.070 g, 0.49 mmol) 및 6-클로로-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-4)(0.116 g, 0.49 mmol)의 용액에 DIPEA(0.095 g, 0.74 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EA로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC로 스폿 아래까지 정제하여 표제 화합물 6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 345 [M + 1]+.
중간체 D
6-(((4-((디에틸(옥소)-l6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드( D)
Figure pct00252
디에틸(이미노)-λ 6 -설파논 ( D-1 )
표제 화합물 디에틸(이미노)-λ6-설파논(D-1)을 제WO 2008/141843 (A1)호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
에틸 4-((디에틸(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트 ( D-2 )
DCE(10 mL) 중 디에틸(이미노)-λ6-설파논(D-1)(310 mg, 2.56 mmol) 및 에틸 4-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트(1.30 g, 7.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3(1.82 g, 8.60 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(15 mL)으로 퀀칭시키고 혼합물을 DCM(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 DCM/MeOH(15:1)을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 에틸 4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(D-2)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 276 [M + 1]+.
디에틸((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)이미노)-λ 6 -설파논 ( D-3 )
THF(5 mL) 중 에틸 4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(D-2)(205 mg, 0.745 mmol) 및 LiAlH4(142 mg, 3.73 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaOH(165 μL) 및 물(165 μL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 DCM/MeOH(50:1~12:1)으를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 디에틸((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)이미노)-λ6-설파논(D-3)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 234 [M + 1]+.
(4-((디에틸(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트 ( D-4 )
DCM(3 mL) 중 디에틸((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)이미노)-λ6-설파논(D-3)(46 mg, 0.197 mmol), MsCl(18 μL, 0.237 mmol) 및 TEA(33 μL, 0.237 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(15 mL)으로 퀀칭시키고 혼합물을 DCM(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)-사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(D-4)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 312 [M + 1]+.
((4-(아지도메틸)사이클로헥실)이미노)디에틸-λ 6 -설파논 ( D-5 )
DMF(2 mL) 중
(4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(D-4)(106 mg, 0.341 mmol) 및 NaN3(44 mg, 0.682 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 혼합물을 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 DCM/MeOH(10:1)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물((4-(아지도메틸)사이클로헥실)이미노)디에틸-λ6 -설파논(D-5)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 259 [M + 1]+.
((4-(아미노메틸)사이클로헥실)이미노)디에틸-λ 6 -설파논 ( D-6 )
THF/H2O(2/0.4 mL) 중 ((4-(아지도메틸)사이클로헥실)이미노)디에틸-λ6-설파논(D-5)(33 mg, 0.128 mmol) 및 PPh3(44 mg, 0.166 mmol)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HCL(PH= 2)로 산성화한 다음 DCM(2 × 30 mL)으로 추출하였다. 추출물을 포화된 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(5:1) 속에 용해하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 DCM/MeOH(10:1~5:1)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 ((4-(아미노메틸)사이클로헥실)이미노)디에틸-λ6 -설파논(D-6)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 233 [M + 1]+.
6-(((4-((디에틸(옥소)-l6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드 ( D )
아세토니트릴(1 mL) 중 ((4-(아미노메틸)사이클로헥실)이미노)디에틸-λ6-설파논(D-6)(10.0 mg, 0.043 mmol), 6-클로로-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-4)(12.0 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA(28.0 mg, 0.215 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC로 스폿 위까지 정제하여 표제 화합물 6-(((4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(D)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 433 [M + 1]+.
중간체 E
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산 (중간체 E)
Figure pct00253
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 E)을 중간체 A의 합성 방법에 따라 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 대체하여 제조하였다. MS-ESI (m/z): 563 [M + 1]+.
중간체 F
(S)-3-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-7-설폰아미드 (중간체 F)
Figure pct00254
(R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산 ( F-1 )
(R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산(F-1)을 제US2005/234065호의 방법에 따라 제조하였다
(R)-2-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산 ( F-2 )
48% HBr 수용액(56 mL) 중 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산(F-1)(7.0 g, 25.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(28 mL) 중 NaNO2(2.82 g, 40.9 mmol)를 가한 다음, 반응물을 실온으로 서서히 상승시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염수(50 mL)로 희석시키고 EtOAc(2 × 70 mL)로 추출하였다. 추출물을 포화된 수성 NaHSO3(50 mL) 및 15% 포화된 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(10 mL)으로 정제하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (R)-2-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산(F-2)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 235, 237 [M - 1]-.
(R)-2-브로모-2-(4-옥소사이클로헥실)아세트산 ( F-3 )
테트라하이드로푸란(6 mL) 및 디클로로메탄(80 mL) 중 (R)-2-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산(F-2)(1.9 g, 8.0 mmol)의 용액에 데쓰-마틴 산화제(Dess-Martin oxidant)(4.1 g, 9.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과기 케이크를 디클로로메탄(30 mL)으로 세척하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (R)-2-브로모-2-(4-옥소사이클로헥실)아세트산(F-3)의 조 생성물을 수득하고 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
(R)-2-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 ( F-4 )
톨루엔(90 mL) 중 (R)-2-브로모-2-(4-옥소사이클로헥실)아세트산(F-3)(6.0 g, 10.1 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(0.038 g, 0.36 mmol), p-톨루엔 설폰산(150 mg) 및 4A 분자 체(molecular sieve)(6 g)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로로 EtOAc/PE(1:5 ~ 1:1)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (R)-2-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 (F-4)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 277, 279 [M - 1]-.
메틸 (R)-2-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트 ( F-5 )
N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 중 (R)-2-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산(F-4)(250 mg, 0.896 mmol)의 용액에 K2CO3(150 mg, 1.08 mmol) 및 CH3I(191 mg, 1.34 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(3× 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 메틸 (R)-2-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(F-5)의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 293, 295 [M + 1]+.
3-브로모-4-클로로-5-니트로벤젠설폰아미드 ( F-6 )
3-브로모-4-클로로-5-니트로벤젠설폰아미드(F-6)를 제WO2018/192462호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)티오)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트 ( F-7 )
DMF(7 mL) 중 3-브로모-4-클로로-5-니트로벤젠설폰아미드(F-6)(700 mg, 2.22 mmol)의 용액에 Na2S(208 mg, 2.67 mmol) 및 18-크라운(crown)-6(70 mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 메틸 (R)-2-브로모-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(F-5)(220 mg, 0.75 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 퀀칭시키고 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(2 × 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 디클로로메탄/아세토니트릴(20:1~10:1)을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 메틸 (S)-2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)티오)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(F-7)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 525, 527 [M + 1]+.
(S)-3-브로모-4-((2-하이드록시-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)티오)-5-니트로벤젠설폰아미드 ( F-8 )
THF(9 mL) 중 메틸 (S)-2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)티오)-2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(F-7)(90 mg, 0.086 mmol)의 용액에헥산 용액(4 mL) 중 DIBAL-H를 -60℃에서 N2 대기 하에 가하였다. 혼합물을 -60 내지 -10℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(2 mL)로 퀀칭하고 혼합물을 DCM(10 mL)으로 -60℃에서 희석시켰다. 반응물을 실온으로 서서히 상승시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 디클로로메탄/아세토니트릴(3:1)을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (S)-3-브로모-4-((2-하이드록시-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)티오)-5-니트로벤젠설폰아미드(F-8)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 495, 497 [M - 1]-.
(S)-5-니트로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-7-설폰아미드 ( F-9 )
디옥산 및 톨루엔(1.1 mL/ 3.3 mL) 중 (S)-3-브로모-4-((2-하이드록시-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)티오)-5-니트로벤젠설폰아미드(F-8)(35 mg, 0.0704 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(3.2 mg, 0.014 mmol), 크산트포스(0.028 mg, 0.0704 mmol) 및 K2CO3(19.5 mg, 0.14 mmol)를 N2 대기 하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC(DCM/아세토니트릴 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (S)-5-니트로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인- 7-설폰아미드(F-9)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 415 [M - 1]-.
(S)-5-니트로-3-(4-옥소사이클로헥실)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-7-설폰아미드 ( F-10 )
THF(2.5 mL) 중 (S)-5-니트로-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-7-설폰아미드(F-9)(35 mg, 0.0704 mmol)의 용액에 HCl(3 N, 2 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3를 사용하여 pH = 7로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC(PE/ EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (S)-5-니트로-3-(4-옥소사이클로헥실)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-7-설폰아미드(F-10)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 371 [M - 1]-.
(S)-3-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-7-설폰아미드 (F-a 및 F-b)
THF(4 mL) 중 (S)-5-니트로-3-(4-옥소사이클로헥실)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]-옥사티인-7-설폰아미드(F-10)(12.5 mg, 0.086 mmol)의 용액에 메틸 리튬 에테르 용액(0.1 mL)을 -78℃에서 N2 대기 하에 서서히 가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄 수용액(2 mL)으로 -78℃에서 퀀칭시키고 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC(DCM/아세토니트릴 = 2:1)로 보다 상부 또는 보다 하부 스폿으로 정제하여 표제 화합물 (S)-3-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인- 7-설폰아미드(F-a 및 F-b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 387 [M - 1]-.
실시예 A-1a
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드 (A- 1a )
Figure pct00255
DCM(1.5 mL) 중 6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-a)(4 mg, 0.012 mmol), EDCI(57 mg, 0.030 mmol) 및 DMAP(36 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 A)(5 mg, 0.009 mmol) 및 TEA(4 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드(A-1a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 889 [M + 1]+.
실시예 A-1b
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드 ( A-1b )
Figure pct00256
DCM(1.5 mL) 중 6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-b) (4 mg, 0.012 mmol), EDCI(57 mg, 0.030 mmol) 및 DMAP(36 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 A)(5 mg, 0.009 mmol) 및 TEA(4 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드(A-1b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 889 [M + 1]+.
실시예 A-1c
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드 ( A-1c )
Figure pct00257
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드(A-1c)를 A-1a의 합성 방법에 따라 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)-피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 A)을 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 E)으로 대체하여 제조하였다. MS-ESI (m/z): 978 [M + 1]+.
실시예 A-2a
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-((디에틸(옥소)-λ 6 - 설파닐리덴 )아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드 (A- 2a )
Figure pct00258
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드(A-2a)를 A-1a의 합성 방법에 따라 6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5- 니트로피리딘-3-설폰아미드(C-a)를 6-(((4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(중간체 D)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 978 [M + 1]+.
실시예 A-2b
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-((디에틸(옥소)-λ 6 - 설파닐리덴 )아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드 (A- 2b )
Figure pct00259
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((6-(((4-((디에틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)설포닐)벤즈아미드(A-2b)를 A-1a의 합성 방법에 따라 6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-a) 및 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 A)을 6-(((4-((디에틸(옥소)- λ6-설파닐리덴)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(중간체 D) 및 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 E)으로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 978 [M + 1]+.
실시예 A-1 내지 A-2에 기술된 필수적으로 동일한 과정에 따라 또는 유사한 합성 전략 또는 방법을 사용하여, 표 1에 나타낸 실시예 A-3 내지 A-33을 당해 분야에 공지된 방법, 및 경우에 따라 순차적인 변형으로 용이하게 합성할 수 있는, 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다. 실시예 A-3 내지 A-33의 구조 및 명칭은 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
표 2에 나타낸 실시예 A-34 내지 A-173을 문헌에 공지된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있는 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다. 실시예 A-34 내지 A-173의 구조 및 명칭은 표 2에 제공된다.
[표 2]
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
실시예 B-1a
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)설포닐)벤즈아미드 ( B-1a )
Figure pct00303
2-클로로-5-플루오로피리딘 1-옥사이드 ( B-1-a )
TFA(180 ml) 중 2-클로로-5-플루오로피리딘(7.7 g, 58 mmol)의 용액에 30%의 H2O2를 70℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 10%의 수성 Na2CO3로 중화시키고 DCM/MeOH = 10:1으로 추출하고, 추출물을 농축시켰다. 잔사를 EA:PE = 1:9를 사용한 재결정화로 정제하여 표제 화합물 2-클로로-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(B-1-a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 148 [M + 1]+.
2-클로로-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드 ( B-1-b )
H2SO4(100 ml) 중 2-클로로-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(B-1-a)(7.2 g, 49 mmol) 및 KNO3(22.0 g, 217 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음(400 g)에 부은 다음, 10분 동안 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 DCM 속에 용해하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 2-클로로-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-1-b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 193 [M + 1]+.
2-클로로-4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘 1-옥사이드 ( B-1-c )
THF(25 ml) 중 2-클로로-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-1-b)(542 mg, 2.82 mmol)의 용액에 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(487 mg, 4.23 mmol) 및 TEA(0.5 ml)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고 여과하여 표제 화합물 2-클로로-4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘 1-옥사이드(B-1-c)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 288 [M + 1]+.
5-((3급-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드 ( B-1-d )
아세토니트릴(10 ml) 중 2-클로로-4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-피리딘 1-옥사이드(B-1-c)(470 mg, 1.64 mmol), (Boc)2O(1.2 g, 5.5 mmol) 및 DMAP(300 mg, 2.46 mmol)의 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 EtOAc/PE(1:3)를 사용하여 용출하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 5-((3급-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-1-d)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 388 [M + 1]+.
2-(벤질티오)-5-((tert-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드 ( B-1-e )
DMA(0.25 ml) 중 5-((3급-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-1-d)(10 mg, 0.025 mmol), Na2S(6 mg, 0.077mmol) 및 18-크라운-6(10 mg, 0.038 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후에, BnBr(30 mg, 0.175 mmol)을 가하고 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 EtOAc/PE(1:1)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 2-(벤질티오)-5-((tert-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-1-e)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 476 [M + 1]+.
5-((3급-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-4-니트로-2-설파모일피리딘 1-옥사이드 ( B-1-f )
아세토니트릴(10 ml) 중 2-(벤질티오)-5-((3급-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-1-e)(167 mg, 0.35 mmol)의 용액에 아세트산(2 ml) 및 물(2 ml)을 0℃에서 가한 다음 DCH(276 mg, 1.73 mmol)를 서서히 가하고, 수득되는 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 NH3.H2O(15 ml)에 빙수 욕 속에서 서서히 가하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 DCM/MeOH(50:1)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 5-((3급-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-4-니트로-2-설파모일피리딘 1-옥사이드(B-1-f)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 433 [M + 1]+.
4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-설폰아미드 ( B-1-g )
DCM(10 ml) 중 5-((3급-부톡시카보닐)((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-4-니트로-2-설파모일피리딘 1-옥사이드(B-1-f)(100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 PCl3(3 ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, TFA(10 ml)를 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM 속에 용해하고, 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 P-TLC(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘- 2-설폰아미드 (B-1-g)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 315 [M - 1]-.
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)설포닐)벤즈아미드 ( B-1a )
(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)설포닐)벤즈아미드(B-1a)를 1의 합성 방법에 따라 6-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드(C-a)를 4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-설폰아미드(B-1-g)로 대체하여 수득하였다. MS-ESI (m/z): 861 [M + 1]+.
실시예 B-1b
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)설포닐)벤즈아미드 ( B-1b )
Figure pct00304
(R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-((4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)설포닐)벤즈아미드(B-1b)를 B-1a의 합성 방법에 따라 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 A)를 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘- 1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 E)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 861 [M + 1]+.
실시예 B-2a
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-(((S)-2-벤질-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드 ( B-2a )
Figure pct00305
2,6-디클로로피리딘-4-아민 ( B-2-a )
EtOH(40) 중 2,6-디클로로-4-니트로피리딘(2.0 g, 10 mmol), 철 분말(5.80 g, 104 mmol), NH4Cl(1.1 g, 20.7 mmol) 및 물(8 ml)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, EtOAc 및 물로 건조시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 2,6-디클로로피리딘-4-아민(B-2-a)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 163 [M + 1]+.
2,6-디클로로-3-플루오로피리딘-4-아민 ( B-2-b )
아세토니트릴(10 ml) 및 DMF(10 ml) 중 2,6-디클로로피리딘-4-아민(1.0 g, 6.1 mmol)(B-2-a) 및 셀렉트-플루오르(select-fluor)(2.4 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수로 퀀칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 EtOAc/PE(1:9)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 2,6-디클로로-3-플루오로피리딘-4-아민(B-2-b)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 181 [M + 1]+.
2,6-디클로로-3-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드 ( B-2-c )
H2SO4(50 ml) 중 2,6-디클로로-3-플루오로피리딘-4-아민(920 mg, 5.08 mmol)(B-2-b)의 용액에 30% H2O2(20 ml)를 0℃에서 서서히 가하였다. 수득되는 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음으로 퀀칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 표제 화합물 2,6-디클로로-3-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-2-c)를 수득하였다.
(S)-2,6-디클로로-3-((1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드 ( B-2-d )
(S)-2,6-디클로로-3-((1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-2-d)를 (B-1-c)에 기술된 방법에 따라 2-클로로-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-1-b) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 2,6-디클로로-3-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(B-2-c) 및 (S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올로 대체하여 합성하였다. MS-ESI (m/z): 358 [M + 1]+.
(S)-2-벤질-6-클로로-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진 5-옥사이드 ( B-2-e )
THF(20 ml) 중 (S)-2,6-디클로로-3-((1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(600 mg, 1.68 mmol)(B-2-d)의 용액에 NaH(134 mg, 5.58 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 퀀칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (S)-2-벤질-6-클로로-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진 5-옥사이드(B-2-e)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 322 [M + 1]+.
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-(((S)-2-벤질-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드 ( B-2a )
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-(((S)-2-벤질-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(B-2a)를 (B-1a)에 기술된 방법에 따라 2-클로로-4-니트로-5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘 1-옥사이드(B-1-c)를 (S)-2-벤질-6-클로로-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진 5-옥사이드(B-2-e)로 대체함으로써 합성하였다. MS-ESI (m/z): 895 [M + 1]+.
실시예 B-2b
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-(((S)-2-벤질-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)설포닐)-4-(2-((R)-2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드 ( B-2b )
Figure pct00306
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-(((S)-2-벤질-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)설포닐)-4-(2-((R)-2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(B-2b)를 B-2a의 합성 방법에 따라 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)-피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 A)을 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-사이클로프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산(중간체 E)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 895 [M + 1]+.
실시예 B-1 내지 B-2에 대해 기술된 필수적으로 동일한 과정에 따라 또는 유사한 합성 전략 또는 방법을 사용하여, 표 3에 나타낸 실시예 B-3 내지 B-68를 당해 분야에 공지된 방법 및 필요한 경우 순차적인 변형함으로써 용이하게 합성할 수 있는 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다. 실시예 B-3 내지 B-68의 구조 및 명칭은 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
표 4에 나타낸 실시예 C-1 내지 C-7을 문헌에 공지된 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다. 실시예 C-1 내지 C-7의 구조 및 명칭은 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00323
Figure pct00324
표 5에 나타낸 실시예 D-1 내지 D-286을 문헌에 공지된 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다. 실시예 D-1 내지 D-286의 구조 및 명칭은 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
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Figure pct00397
Figure pct00398
표 6에 나타낸 실시예 E-1 내지 D-54를 문헌에 공지된 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다. 실시예 E-1 내지 E-54의 구조 및 명칭은 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
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Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
세포 증식 검정
MTS 시험 키트를 Promega로부터 구입하였다. RPMI-1640, 소 태아 혈청(fetal bovine serum) 및 페니실린-스트렙토마이신은 Gibco로부터 구입하였다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma로부터 구입하였다.
화합물이 세포 내에서 Bcl-2의 활성을 억제할 수 있는지의 여부를 시험하기 위하여, RS4;11(ATCC® CRL-1873™) 세포를 사용한 메카니즘-기반한 검정(mechanism-based assay)을 개발하였다. 당해 검정에서, Bcl-2의 억제는 RS4;11 세포 증식의 억제에 의해 검출하였다. RS4;11 세포를 배양 플라스크 속에서 RPMI-1640 및 10% 소 태아 혈청 속에서 40 내지 80%의 합치(confluence)까지 배양하였다. 세포를 수집하고 96-웰 플레이트에 목적한 세포 밀도(30000개의 세포/웰)에서 플레이팅하였다. 플레이트를 밤새 37℃에서, 5% CO2와 함께 항온처리하여 부착시켰다. 화합물을 플레이트에 가하였고, 최종 화합물 농도는 10000, 3333, 1111, 270, 124, 41, 14, 4.6 및 1.5 nM이었다. RS4;11 세포가 플레이팅된 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 72시간 동안 두었다. 20 μl의 MTS/100 μl의 배지 혼합물 용액을 각각의 웰에 가하고 플레이트를 정확히 2시간 동안 항온처리하였다. 반응을 웰당 25 μl의 10% SDS를 가하여 정지시켰다. 490 nm 및 650 nm(참고 파장)에서 흡광도를 측정하였다. IC50을 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 계산하였다.
상술한 바와 같이 제조된 화합물을 선택하여 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 7에 제공한다.
[표 7]
Figure pct00411
Figure pct00412
MTS 시험 키트는 Promega(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터 구입하였다. RPMI-1640, 소 태아 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신은 BI(Biological Industries, 이스라엘 베이트 해멕 소재)로부터 구입하였다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. DoHH2(DSMZ 카탈로그 번호: ACC47) 세포를 페니실린-스트렙토마이신 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 속에서 배양하였다.
화합물이 세포 내에서 Bcl-2의 활성을 억제할 수 있는지의 여부를 시험하기 위하여, DoHH2 계통(line)을 사용한 메카니즘-기반한 검정을 개발하였다. 당해 검정에서, Bcl-2의 억제는 DoHH2 세포의 세포 증식의 억제에 의해 반영되었다. 세포를 96-웰 플레이트에 5000개의 세포/웰의 최적화된 세포 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 밤새 37℃에서, 5% CO2와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 화합물을 일련 희석시키고 플레이트에 10000, 3333.3, 1111.1, 370.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5 nM의 최종 농도로 가하였다. 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 120시간 동안 항온처리하였다. 20 μl의 MTS를 각각의 웰에 가하고 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 정확히 2시간 동안 항온처리하였다. 흡광도를 미세플레이트 판독기로 490 nm에서 측정하였다. IC50은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
상술한 바와 같이 제조한 선택된 화합물을 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 8에 제공한다.
[표 8]
Figure pct00413
Figure pct00414
MTS 시험 키트는 Promega(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터 구입하였다. RPMI-1640, 소 태아 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신은 BI(Biological Industries, 이스라엘 베이트 해멕 소재)로부터 구입하였다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. Toledo(ATCC 카탈로그 번호: CRL-2531) 세포를 페니실린-스트렙토마이신 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 속에서 배양하였다.
화합물이 세포 내에서 BCL-2의 활성을 억제할 수 있는지의 여부를 시험하기 위하여, Toledo 계통을 사용한 메카니즘-기반한 검정을 개발하였다. 당해 검정에서, BCL-2의 억제는 Toledo 세포의 세포 증식의 억제에 의해 반영되었다. 세포를 96-웰 플레이트에 30000개의 세포/웰의 최적화된 세포 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 밤새 37℃에서, 5% CO2와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 화합물을 일련 희석시키고 플레이트에 10000, 3333.3, 1111.1, 370.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5 nM의 최종 농도로 가하였다. 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 72시간 동안 항온처리하였다. 20 μl의 MTS를 각각의 웰에 가하고 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 정확히 2시간 동안 항온처리하였다. 흡광도를 미세플레이트 판독기로 490 nm에서 측정하였다. IC50은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
상술한 바와 같이 제조한 선택된 화합물을 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 9에 제공한다.
[표 9]
Figure pct00415
Figure pct00416
MTS 시험 키트는 Promega(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터 구입하였다. RPMI-1640, 소 태아 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신은 BI(Biological Industries, 이스라엘 베이트 해멕 소재)로부터 구입하였다. 푸로마이신은 Beyotime(중국 상하이)로부터 구입하였다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. RS4;11-BCL-2 G101V 및 RS4;11-BCL-2 F104L 세포를 1 ug/mL의 푸로마이신, 100 U/mL의 페니실린-스트렙토마이신 및 10% FBS가 보충된 RPMI1640 속에서 배양하였다.
화합물이 세포 내에서 BCL-2 돌연변이의 활성을 억제할 수 있는지의 여부를 시험하기 위하여, BCL-2 돌연변이를 안정하게 과발현하는 가공된 세포주(RS4;11-BCL-2 G101V 및 RS4;11-BCL-2 F104L)를 사용하는 메카니즘-기반한 검정을 개발하였다. 당해 검정에서 BCL-2 돌연변이의 억제는 RS4;11-BCL-2 G101V 및 RS4;11-BCL-2 F104L세포의 세포 증식의 억제에 의해 반영되었다. 세포를 96-웰 플레이트에 최적화된 세포 밀도(RS4;11-BCL-2 G101V: 5000개의 세포/웰; RS4;11-BCL-2 F104L: 5000개의 세포/웰)로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 화합물을 10000, 3333.3, 1111.1, 370.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.4 nM의 최종-농도로 일련 희석하고 플레이트에 가하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 168시간 동안 항온처리하였다. 20 μl의 MTS를 각각의 웰에 가하고 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 정확하게 2시간 동안 항온처리하였다. 흡광도를 미세플레이트 판독기로 490 nm에서 측정하였다. IC50 값을 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
상술한 바와 같이 제조한 화합물을 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 10 및 표 11에 제공한다.
[표 10]
Figure pct00417
[표 11]
Figure pct00418
Figure pct00419

Claims (81)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00420

    상기식에서:
    X1는 N 및 CR8로부터 선택되고;
    X2는 N 및 CR9로부터 선택되고;
    X3은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3은 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    A 및 B는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 -CR11-, -NR12-, -O-, -S(O)r- 및 -S(O)(=NR12)-로부터 선택되고;
    Z는 N 및 CH로부터 선택되고;
    L1 및 L2는 결합, -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    R2 및 R3은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    각각의 R4는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4)(ORB4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    R4 또는 "R4 및 R11" 또는 "R4 및 R12" 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬, 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)2NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 및 -P(O)(ORA5)(ORB5)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    R5 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)2NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 및 -P(O)(ORA6)(ORB6)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    R6 중 임의의 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7, -C(O)RA7, -C(=NRE7)RA7, -C(=N-ORB7)RA7, -C(O)ORA7, -OC(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)RB7, -C(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRA7C(O)ORB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(S)NRA7RB7, -NRA7C(=NRE7)NRA7RB7, -S(O)rRA7, -S(O)(=NRE7)RB7, -N=S(O)RA7RB7, -S(O)2ORA7, -OS(O)2RA7, -NRA7S(O)rRB7, -NRA7S(O)(=NRE7)RB7, -S(O)rNRA7RB7, -S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -NRA7S(O)2NRA7RB7, -NRA7S(O)(=NRE7)NRA7RB7, -P(O)RA7RB7 및 -P(O)(ORA7)(ORB7)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(=NRE8)RA8, -C(=N-ORB8)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -C(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -NRA8C(=NRE8)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)(=NRE8)RB8, -N=S(O)RA8RB8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8, -NRA8S(O)(=NRE8)RB8, -S(O)rNRA8RB8, -S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -NRA8S(O)2NRA8RB8, -NRA8S(O)(=NRE8)NRA8RB8, -P(O)RA8RB8 및 -P(O)(ORA8)(ORB8)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬, 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환이고;
    R9는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA9RB9, -ORA9, -C(O)RA9, -C(=NRE9)RA9, -C(=N-ORB9)RA9, -C(O)ORA9, -OC(O)RA9, -C(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)RB9, -C(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)RB9, -OC(O)NRA9RB9, -NRA9C(O)ORB9, -NRA9C(O)NRA9RB9, -NRA9C(S)NRA9RB9, -NRA9C(=NRE9)NRA9RB9, -S(O)rRA9, -S(O)(=NRE9)RB9, -N=S(O)RA9RB9, -S(O)2ORA9, -OS(O)2RA9, -NRA9S(O)rRB9, -NRA9S(O)(=NRE9)RB9, -S(O)rNRA9RB9, -S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -NRA9S(O)2NRA9RB9, -NRA9S(O)(=NRE9)NRA9RB9, -P(O)RA9RB9 및 -P(O)(ORA9)(ORB9)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA10RB10, -ORA10, -C(O)RA10, -C(=NRE10)RA10, -C(=N-ORB10)RA10, -C(O)ORA10, -OC(O)RA10, -C(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)RB10, -C(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)RB10, -OC(O)NRA10RB10, -NRA10C(O)ORB10, -NRA10C(O)NRA10RB10, -NRA10C(S)NRA10RB10, -NRA10C(=NRE10)NRA10RB10, -S(O)rRA10, -S(O)(=NRE10)RB10, -N=S(O)RA10RB10, -S(O)2ORA10, -OS(O)2RA10, -NRA10S(O)rRB10, -NRA10S(O)(=NRE10)RB10, -S(O)rNRA10RB10, -S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -NRA10S(O)2NRA10RB10, -NRA10S(O)(=NRE10)NRA10RB10, -P(O)RA10RB10 및 -P(O)(ORA10)(ORB10)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    R11은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA11RB11, -ORA11, -C(O)RA11, -C(=NRE11)RA11, -C(=N-ORB11)RA11, -C(O)ORA11, -OC(O)RA11, -C(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)RB11, -C(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)RB11, -OC(O)NRA11RB11, -NRA11C(O)ORB11, -NRA11C(O)NRA11RB11, -NRA11C(S)NRA11RB11, -NRA11C(=NRE11)NRA11RB11, -S(O)rRA11, -S(O)(=NRE11)RB11, -N=S(O)RA11RB11, -S(O)2ORA11, -OS(O)2RA11, -NRA11S(O)rRB11, -NRA11S(O)(=NRE11)RB11, -S(O)rNRA11RB11, -S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -NRA11S(O)2NRA11RB11, -NRA11S(O)(=NRE11)NRA11RB11, -P(O)RA11RB11 및 -P(O)(ORA11)(ORB11)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    R12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -C(O)RA12, -C(=NRE12)RA12, -C(=N-ORB12)RA12, -C(O)ORA12, -C(O)NRA12RB12, -C(=NRE12)NRA12RB12, -S(O)rRA12, -S(O)(=NRE12)RB12, -S(O)2ORA12, -S(O)rNRA12RB12, -S(O)(=NRE12)NRA12RB12, -P(O)RA12RB12 및 -P(O)(ORA12)(ORB12)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    각각의 RA0, RA1, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RA12, RB1, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10, RB11 및 RB12는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    "RA1 및 RB1" 또는 "RA4 및 RB4" 또는 "RA5 및 RB5" 또는 "RA6 및 RB6" 또는 "RA7 및 RB7" 또는 "RA8 및 RB8" 또는 "RA9 및 RB9" 또는 "RA10 및 RB10" 또는 "RA11 및 RB11" 또는 "RA12 및 RB12"는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 RC0 및 RD0는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    각각의 "RC0 및 RD0"는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3- 내지 12-원의 환을 형성하고;
    각각의 RE1, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10, RE11 및 RE12는 수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    여기서
    X1이 CR8인 경우, X2는 CR9이고, X3은 CR10이고 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 L1은 -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-으로부터 선택되고, L2는 결합, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-으로부터 선택되고, 여기서 L2가 -O-이고 R2가
    Figure pct00421
    인 경우, R2의 각각의 치환체 RX는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    X1이 CR8이고 X2가 CR9이고, X3이 CR10이고 R1 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 환을 형성하지 않는 경우, A는 CH이고, W는 -CR11-로부터 선택되고, L2는 -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-으로부터 선택되고;
    각각의 Ra1 및 각각의 Rb1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
    각각의 Re1은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
    각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
    m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나가 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (II)로 나타낸, X3이 CH이고, A가 N이고, B가 CH이고, Z가 N이고, Y1, Y2 및 Y3가 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00422

    상기식에서,
    X1은 N 및 CR8로부터 선택되고, X2는 N 및 CR9로부터 선택되고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고; W는 -CR11-, -NR12-, -O- 및 -S(O)r-로부터 선택되고; L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 결합, -(CRC0RD0)u-, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t- 및 -S(O)r로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, L1이 -CH2-, -O-, -NH- 및 -S-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, L2가 결합 및 -O-로부터 선택되는, 화합물 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1 및 -S(O)rRA1로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1이
    Figure pct00423
    및
    Figure pct00424
    로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1의 각각의 치환체 RX가 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1 및 -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1이 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Ra1 및 Rb1이 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1의 각각의 치환체 RX는 OH, CN, 할로겐, C1-10 알킬,
    Figure pct00425
    Figure pct00426
    및
    Figure pct00427
    로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00428
    Figure pct00429
    Figure pct00430
    및
    Figure pct00431
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8 및 -S(O)rNRA8RB8로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, R8이 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8 및 -S(O)rRA8로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R8은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R8이 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (I) 내의 모이어티(moiety)
    Figure pct00432
    및 화학식 (II) 내의 모이어티
    Figure pct00433
    이
    Figure pct00434
    Figure pct00435
    및
    Figure pct00436
    로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
    Figure pct00437
    기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX이 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX가 할로겐, CN, NO2, OH, C1-8 알킬,
    Figure pct00438
    Figure pct00439
    Figure pct00440
    Figure pct00441
    및
    Figure pct00442
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, R2가
    Figure pct00443
    및
    Figure pct00444
    로부터 선택되고 , 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 각각의 치환체 RX가 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 , -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, Ra1 및 Rb1가 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, R2가
    Figure pct00445
    Figure pct00446
    Figure pct00447
    Figure pct00448
    및
    Figure pct00449
    으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -CH2-, -NR12-, -O-, -S(O)r- 및 -S(O)(=NR12)-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, X1이 CR8이고, X2가 CR9이고 X3이 CR10인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3가 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, R1 및 R8가 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 (I) 내의 모이어티
    Figure pct00450
    가
    Figure pct00451
    Figure pct00452
    Figure pct00453
    및
    Figure pct00454
    로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환되고, 여기서
    Figure pct00455
    기호는 분자의 환에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX가 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제30항에 있어서, 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 각각의 치환체 RX가 할로겐, CN, NO2, OH, C1-8 알킬,
    Figure pct00456
    Figure pct00457
    Figure pct00458
    및
    Figure pct00459
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 결합, -CH2-, -O-, 및 -S-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택되고, L2가 결합, -(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제33항에 있어서, 화학식 (III)으로 나타낸, Y1, Y2 및 Y3이 CH이고, L1이 -NH-이고 L2가 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00460

    상기식에서
    W, A, B, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, m1, m2, n, n1, n2, p, p1, p2 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, R2가 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, R2가
    Figure pct00461
    및
    Figure pct00462
    로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서, L2가 -O-이고 R2가
    Figure pct00463
    인 경우, R2가 적어도 하나의 RX로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R2의 각각의 치환체 RX가 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1 , -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서, R2가
    Figure pct00464
    Figure pct00465
    Figure pct00466

    Figure pct00467
    및
    Figure pct00468
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제26항에 있어서, R1 및 R8가 이들이 부착된 원자와 함께 환을 형성하지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, A가 CH이고, W가 -CR11-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, L2가 -O- 및 S(O)r로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1 및 -S(O)rRA1으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제43항에 있어서, R1이 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제44항에 있어서, R1이
    Figure pct00469
    Figure pct00470
    및
    Figure pct00471
    로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R1의 각각의 치환체 RX가 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1 및 -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서, 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1이 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Ra1 및 Rb1이 이들이 부착된 원자(들)과 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제47항에 있어서, R1의 각각의 치환체 RX가 OH, CN, 할로겐, C1-10 알킬,
    Figure pct00472
    및
    Figure pct00473
    로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제48항에 있어서, R1이
    Figure pct00474
    Figure pct00475
    Figure pct00476
    Figure pct00477
    및
    Figure pct00478
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8, -C(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)RB8, -OC(O)NRA8RB8, -NRA8C(O)ORB8, -NRA8C(O)NRA8RB8, -NRA8C(S)NRA8RB8, -S(O)rRA8, -S(O)2ORA8, -OS(O)2RA8, -NRA8S(O)rRB8 및 -S(O)rNRA8RB8으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제50항에 있어서, R8이 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA8RB8, -ORA8, -C(O)RA8, -C(O)ORA8, -OC(O)RA8 및 -S(O)rRA8으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA9RB9, -ORA9 및 -C(O)RA9으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제52항에 있어서, R9가 수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -NH2 및 -OH로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, -C(O)RA12, -C(O)NRA12RB12, -C(O)ORA12, -S(O)rRA12 및 -S(O)rNRA12RB12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제56항에 있어서, R12가 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -S(O)2CH3,
    Figure pct00479
    Figure pct00480
    및
    Figure pct00481
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, "R4 및 R11" 또는 "R4 및 R12"가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제58항에 있어서, "R4 및 R11" 또는 "R4 및 R12"가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, m1 및 m2가 0 및 1로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  62. 제61항에 있어서, R3이 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3의 각각의 치환체 RX가 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  64. 제63항에 있어서, R3의 각각의 치환체 RX가 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 프로페닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로페닐 및 사이클로프로필은 각각 비치환되거나 할로겐, C1-10 알킬, CN, NO2, -NH2 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00482
    Figure pct00483
    및
    Figure pct00484
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0, 1 및 2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4 및 -S(O)rRA4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
    R4 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  68. 제67항에 있어서, 각각의 R4가 수소, 할로겐, -OH, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    R4 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고, 여기서 사이클로프로필은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  69. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (Ⅲ) 내의 모이어티
    Figure pct00485
    가
    Figure pct00486
    Figure pct00487
    Figure pct00488
    Figure pct00489
    및
    Figure pct00490
    로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct00491
    기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  70. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 내의 모이어티
    Figure pct00492
    가
    Figure pct00493
    및
    Figure pct00494
    로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct00495
    기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NH2 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  72. 제71항에 있어서, R5 및 R6이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (Ⅲ) 내의 모이어티
    Figure pct00496
    가
    Figure pct00497
    Figure pct00498
    및
    Figure pct00499
    로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct00500
    기호는 분자의 나머지의 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN, NO2, -NRA7RB7, -ORA7 및 -C(O)RA7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  75. 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

    Figure pct00504

    Figure pct00505

    Figure pct00506

    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518

    Figure pct00519

    Figure pct00520

    Figure pct00521

    Figure pct00522

    Figure pct00523

    Figure pct00524

    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

    Figure pct00529

    Figure pct00530

    Figure pct00531

    Figure pct00532

    Figure pct00533

    Figure pct00534

    Figure pct00535

    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541

    Figure pct00542
    .
  76. 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00543

    Figure pct00544

    Figure pct00545

    Figure pct00546

    Figure pct00547

    Figure pct00548

    Figure pct00549

    Figure pct00550

    Figure pct00551

    Figure pct00552

    Figure pct00553

    Figure pct00554

    Figure pct00555

    Figure pct00556

    Figure pct00557

    Figure pct00558

    Figure pct00559

    Figure pct00560

    Figure pct00561
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  78. Bcl-2의 억제에 대해 반응하는 상태(condition)의 치료가 필요한 대상체(subject)에게 유효량의 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제(second therapeutic agent)와 함께 투여하는 단계를 포함하여, Bcl-2의 억제에 대해 반응하는 상태를 치료, 개선(ameliorating) 또는 예방하는 방법.
  79. 세포-증식성 장애(cell-proliferative disorder) 또는 자가면역 질환(autoimmune disease)을 치료하기 위한 의약(medicament)의 제조에서의, 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  80. 제79항에 있어서, 세포-증식성 장애가 유방 암(breast cancer), 난소 암(ovarian cancer), 방광 암(bladder cancer), 자궁 암(uterine cancer), 전립선 암(prostate cancer), 고환 암(testicular cancer), 폐 암(lung cancer)(예를 들면, NSCLC, SCLC, 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma) 또는 선암종(adenocarcinoma)), 식도 암(esophageal cancer), 두경부 암(head and neck cancer), 결장직장 암(colorectal cancer), 신장 암(kidney cancer)(예를 들면, RCC), 간 암(liver cancer)(예를 들면, HCC), 췌장 암(pancreatic cancer), 위 암(즉, 위장암(gastric cancer)), 갑상선 암(thyroid cancer), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 림프모구 백혈병(lymphoblastic leukemia), 소포 림프종(follicular lymphoma), T-세포 또는 B-세포 기원의 악성 림프종(lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin), 흑색종(melanoma), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia) 및 골수종(myeloma)을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 용도.
  81. 제79항에 있어서, 자가면역 질환(autoimmune disease)이 알레르기(allergy), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 급성 횡단성 척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 애디슨 질환(Addison's disease), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항인지질 항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 천식(asthma), 죽상경화증(atherosclerosis), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태(autoimmune hemolytic and thrombocytopenic state), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease), 수포성 유사천포창(bullous pemphigoid), 만성 소화장애증(coeliac disease), 샤가스 질환(chagas disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 만성 특발성 혈소판감소증성 자반병(chronic Idiopathic thrombocytopenic purpura; ITP), 척-스트라우스 증후군(churg-strauss syndrome), 크론 질환(Crohn's disease), 피부근염(dermatomyositis), 제1형 진성 당뇨병(diabetes mellitus type 1), 자궁내막증(endometriosis), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome)(및 관련된 사구체 신염(associated glomerulonephritis) 및 폐 출혈(pulmonary hemorrhage)), 그레이브스 질환(graves' disease), 길랑바레 증후군(guillainbarre syndrome), 하시모토 질환(hashimoto's disease), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 피부경화증(morphea), 다발 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 기면증(narcolepsy), 거짓근긴장증(neuromyotonia), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 천포창(pemphigus vulgaris), 치명적인 빈혈(pernicious anaemia), 다발근염(polymyositis), 원발성 담즙성 경변증(primary biliary cirrhosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 조현병(schizophrenia), 패혈성 쇼크(septic shock), 경피증(scleroderma), 쇼그렌 질환(Sjogren's disease), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus)(및 관련된 사구체신염(associated glomerulonephritis)), 측두 동맥염(temporal arteritis), 조직 이식 거부(tissue graft rejection) 및 이식된 기관의 조급성 거부반응(hyperacute rejection of transplanted organs), 혈관염(vasculitis)(ANCA-관련된 및 다른 혈관염), 백반증(vitiligo), 및 베게너 육아종증(wegener's granulomatosis)을 포함하나 이에 한정되지 않는, 용도.
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