JP6043352B2 - Pimキナーゼ阻害剤及びその製造方法、並びに製薬上の使用 - Google Patents
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Description
m=0の場合、XがS,O,N或いはCHである;
m=1の場合、XがCHかNである;
ZがCHかNである;
YがHかN(R1R2)である。この際、R1とR2はそれぞれHか、置換基をもつC1−C8炭化水素基である;或いは、
YがHかN(R1C(=O)R2)である。この際、R1とR2はそれぞれHか、置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
EがN(R3R4)であり、そのR3とR4は、それぞれ置換基をもつC1−C8炭化水素基である;或いは、
Eは
Eは置換フェニル
Eは1個か2個のヘテロ原子をもつ5員または6員置換芳香族複素環である、例えば:
G1がCHかNである;
G2がNR28かCHR29或いはOである;
B1とB2が0、1、2、或いは3である;
B3が0、1、2である;
B4が0か1である;
R26とR27はそれぞれHか、置換基をもつC1−C8の炭化水素基である;
R28はH、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、C(=O)R30、C(=O)OR30或いはC(=O)NHR30である;
R29はOH、NHR30、C(=O)OR30或いはC(=O)NHR30である;
R30がHか、置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
QがCか、CH、或いはNである;
J1,J2はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、OR31、NHR31或いはC(=O)R31である;或いは、
J1とJ2は、それと繋がっているCHと一緒に、3−8員アルキル環を形成する。或いは、J1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えばN、O、S)と一緒に、4−7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような3−8員アルキル環或いは4−7員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、OR32、NHR33或いは置換基をもつC1−C8の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C6−C14の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;或いは、
J1とJ2は、それと繋がっている炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成する。或いは、J1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような5−6員芳香族複素環を形成する。このようなベンゼン環と芳香環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR32、NHR33で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C6−C14の、置換基の有無に関わらぬ芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;或いは、
J1とJ2は、それと繋がっている窒素原子と一緒に、4−7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。或いは、J1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、4−7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような4−7員ヘテロシクロアルキル環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR32、NHR33或いは置換基をもつC1−C8の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C6−C14の、置換基とヘテロ原子をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;
R31はH、或いは置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
R32、R33はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、置換基をもつC3−C8環状炭化水素基、置換基をもつ4−7員ヘテロ環式炭化水素基、C(=O)R34、C(=O)OR34或C(=O)NHR34;
R34はH、或いは置換基をもつC1−C8炭化水素基である。
本発明において、「置換基」というのは、分子中の水素原子を置換する他の原子或いは原子団である。「置換基をもつことができる」置換基というのは、置換基の中の置換できるすべての水素原子が、他の原子或いは原子団に置換されるということである。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ) イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物6)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物7)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物8)
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−4−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物9)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物13)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)
(1−(4−(5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物15)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物19)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物20)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物21)
2−イソプロピル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物22)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物23)
2−モルホリノ−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物24)
4−(4−((5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル) ピペリジノ−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物25)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物26)
2−アセタミド−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物27)
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物28)
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物29)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−フェニルオキサゾール−4−カルボキサミド(化合物30)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物31)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物32)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物33)
2−イソプロピル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物34)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物35)
2−モルホリノ−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物36)
4−(4−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物37)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物38)
2−アセタミド−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物39)
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物40)
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物41)
3−(2−フルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(化合物42)
2−フェニル−N−(5−(ピペラジン−1−yl)イソチアゾール−4−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド(化合物43)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物44)
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物46)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4イル)ピコリンアミド(化合物47)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物48)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物50)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物51)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル) ピコリンアミド(化合物52)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル) モルホリノ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物53)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル) ピコリンアミド(化合物58)
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル) メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−yl)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物79)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物87)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物88)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ) イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物90)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物21)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物33)
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物46)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物48)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル) ピコリンアミド(化合物50)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル) ピコリンアミド(化合物58)
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−yl)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物79)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物87)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ) イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ) プロポキシ) イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ) イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ) イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル) ピコリンアミド(化合物58)
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル) メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−yl)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物87)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ) イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ) プロポキシ) イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ) イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)。
(一)式IでE置換基が炭化水素基であるエーテル類化合物を製造する
PIMキナーゼ生化学活性測定法を通して、実施例の中のすべての化合物は、PIM−1キナーゼの活性に対して、明らかな抑制作用をもつということがわかる。例示されている十個の化合物(25、26、28、36、39、40、41、42、43、52)が、3μmolの濃度で、PIM−1キナーゼ活性に対する抑制率は20−50%であるが、他の化合物がPIM−1キナーゼ活性に対する抑制率は50%を超え、100%に達することもある。実施例の中の化合物は、PIM−2とPIM−3キナーゼの活性に対しても、かなりの抑制作用をもっている。3μmolの濃度で、PIM−2とPIM−3キナーゼ活性に対する抑制率が、100%に達することがある。このため、本発明のPIMキナーゼ阻害剤は、薬品の調製に使える。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)の合成
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)の合成
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)の合成
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物6)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物7)の合成
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物8)の合成
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−4−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物9)の合成
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)の合成
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル))イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)の合成
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル))イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)の合成
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物13)の合成
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)の合成
(1−(4−(5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物15)の合成
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)の合成
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物19)の合成
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物20)の合成
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物21)の合成
2−イソプロピル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物22)の合成
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物23)の合成
2−モルホリノ−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール −4−カルボキサミド(化合物24)の合成
4−(4−((5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)ピペリジノ−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物25)の合成
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物26)の合成
2−アセタミド−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物27)の合成
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物26)の合成
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物29)の合成
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−フェニルオキサゾール−4−カルボキサミド(化合物30)の合成
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物31)の合成
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物32)の合成
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物33)の合成
2−イソプロピル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物34)の合成
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物35)の合成
2−モルホリノ−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物36)の合成
4−(4−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物37)およびN−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物38)の合成
2−アセタミド−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物39)の合成
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物40)の合成
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物41)の合成
3−(2−フルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(化合物42)の合成
2−フェニル−N−(5−(ピペラジン−1−yl)イソチアゾール−4−yl)オキサゾール−4−カルボキサミド(化合物43)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物44)の合成
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物46)の合成
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4イル)ピコリンアミド(化合物47)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物48)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)の合成
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物50)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物51)の合成
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物52)の合成
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル) モルホリノ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物53)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)の合成
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)の合成
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)の合成
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)の合成
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物58)の合成
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル) メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)の合成
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)の合成
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)の合成
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)の合成
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)の合成
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)の合成
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)の合成
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)の合成
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)の合成
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)の合成
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)の合成
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)の合成
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)の合成
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物79)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)の合成
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物87)の合成
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物88)の調製。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)の調製。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物90)の調製。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)の調製。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)の調製。
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)の調製。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)の調製。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)の調製
1.原理
PIMはセリン/トレオニンプロテインキナーゼであり、5−FAMでラベル化した小さなペプチド基質をリン酸化させる。リン酸化されない基質は結合剤になれなくて、蛍光偏光の値は低い。リン酸化された小さなペプチド基質は結合剤に付着できて、蛍光偏光の値を上昇させる。5−FAMでラベル化した小さなペプチド基質は酸化のレベルによってPIMキナーゼの活性を反映する。本発明の化合物の、一定の濃度下でのPIMキナーゼ活性に対する抑制効果を測定することによって、これらの化合物のPIMキナーゼ活性に対する抑制能力が分かる。
EnVision, PerkinElmer
3.薬品と384ホールボード
PIM1 (Millipore 番号14−573)(アメリカのMillipore Corporationから購入)
PIM2 (Millipore番号14−607) (アメリカのMillipore Corporationから購入)
5−FAMで表記される小さなペプチド基質(5−FAM−RSRHSSYPAGT, AnaSpec番号# 63801) (アメリカのAnaSpec Inc.から購入)
IMAP FP Screening Express kit(IMAP FP選択キット)(Molecular Devices番号# R8127) (アメリカのMolecular Devicesから購入)
IMAP Progressive binding reagent(IMAP結合剤)
IMAP Progressive binding buffer A (5X) (IMAP結合バッファー液A)
IMAP Progressive binding buffer B (5X) (IMAP結合バッファー液B)
384−well black plate (Corning, 番号 #3573) (アメリカのCorningから購入)
4.活性測定バッファー液
Tris−HCl (トリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸)(pH 7.2): 10mM
MgCl2:10mM
Triton X−100(ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルX−100): 0.01%
DTT(Dithiothreitol): 2mM
5.プロトコル
本発明化合物は上述した実施例から製造されたものである。
a)10mM本発明の化合物溶液を100%のDMSO(ジメチルスルホキシド)で薄めさせて、化合物用活性測定バッファー液(DTT)を使って更にもとより十倍薄めさせる。これで、DMSO濃度が10%になる。
1ul化合物と4ul酵素(PIM−1とPIM−3の最終濃度は0.025nM、PIM−2の最終濃度は3nMで)を23℃の条件で15分間インキュベートさせ、そして2.5ul ATP(PIM−1,PIM−2とPIM−3を活性測定する間、ATPの最終濃度はそれぞれ30uM,5uM和30uMに維持する)と2.5ul 5−FAMで表記された小さなペプチド基質(最終濃度は100nM)を入れて反応させる。反応は23℃の条件で60分間持続する。最大値対照の反応体系において、化合物をDMSOに引きかえらせ、最小値対照の反応体系において、酵素を活性測定バッファー液(DTT)に引きかえらせる。
抑制率=(蛍光偏光値mP−最小値)×100/(最大値−最小値)
PIMキナーゼ化学活性測定法を利用して測定した結果、実施例1〜96の化合物1〜96は、全てPIMキナーゼ活性に対して、明らかな抑制効果を有することを示した。以下に列挙する化合物を除いて、その他の化合物は、3マイクロモルの濃度でPIM−1キナーゼ活性に対する抑制率が全て50%を超え、100%まで達する最高値も記録できた。実施例における化合物はPIM−2とPIM−3キナーゼ活性に対しても相当な抑制作用を備えていた。化合物が3マイクロモルの濃度である場合、PIM−2とPIM−3キナーゼ活性に対する抑制率は最高で100%に達した。
4−(4−((5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル) ピペリジノ−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物25)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物26)
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物28)
2−モルホリノ−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物36)
2−アセタミド−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物39)
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物40)
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物41)
3−(2−フルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(化合物42)
2−フェニル−N−(5−(ピペラジン−1−yl)イソチアゾール−4−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド(化合物43)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物52)。
Claims (14)
- 構造式が、下記式I’であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤。
XがS、OまたはNHである;
YがHまたはN(R1R2)である。この際、R1とR2はそれぞれHまたは置換基をもつC1−C8炭化水素基である;または、
YがHまたはN(R1C(=O)R2)である。この際、R1とR2はそれぞれHまたは置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
R 22 は置換基をもつC1−C8炭化水素基であり、または下式で定義される原子団である:
G1がCHまたはNである;
G2がNR28、CHR29またはOである;
B1とB2が1、2、または3である;
B3が0、1、2である;
B4が0または1である;
R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R26とR27はそれぞれHまたは置換基をもつC1−C8の炭化水素基である;
R28はH、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、C(=O)R30、C(=O)OR30またはC(=O)NHR30である;
R29はOH、NHR30、C(=O)OR30またはC(=O)NHR30である;
R30がHまたは置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
QがC、CH、またはNである;
J1,J2はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、OR31、NHR31またはC(=O)R31である;または、
J1とJ2は、それらと連結しているCHと一緒に、3〜8員のアルキル環を形成し、またはは、J1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えばN、O、S)と一緒に、4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような3−8員アルキル環或いは4〜7員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、OR32、NHR33或いは置換基をもつC1−C8の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C6−C14の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;または、
J1とJ2は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはJ1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような5〜6員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR32、NHR33で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、C6−C14の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;または、
J1とJ2は、それらと連結する窒素原子と一緒に、4〜7員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはJ1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環または4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、OR32、NHR33或または置換基をもつC1−C8の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、C6−C14の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;
R31はH、または置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
R32、R33はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、置換基をもつC3−C8環状炭化水素基、置換基をもつ4〜7員ヘテロ環式炭化水素基、C(=O)R34、C(=O)OR34またはC(=O)NHR34である;
R34はHまたは置換基をもつC1−C8炭化水素基である。 - 前記PIMキナーゼ阻害剤が、式I’化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体または塩であることを特徴とする、請求項1に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
- 下記の化合物を含むことを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物6)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物7)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物8)
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−4−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物9)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物13)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)
(1−(4−(5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物15)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物19)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物20)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物21)
2−イソプロピル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物22)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物23)
2−モルホリノ−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物24)
4−(4−((5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)ピペリジノ−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物25)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物26)
2−アセタミド−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物27)
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物28)
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物29)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−フェニルオキサゾール−4−カルボキサミド(化合物30)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物31)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物32)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物33)
2−イソプロピル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物34)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物35)
2−モルホリノ−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物36)
4−(4−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物37)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物38)
2−アセタミド−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物39)
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物40)
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物41)
3−(2−フルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(化合物42)
2−フェニル−N−(5−(ピペラジン−1−yl)イソチアゾール−4−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド(化合物43)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物44)
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物46)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4イル)ピコリンアミド(化合物47)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物48)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物50)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物51)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物52)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物53)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物58)
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−yl)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物79)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物87)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物88)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物90)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)。 - 下記の化合物を含むことを特徴とする、請求項3に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物6)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物7)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物8)
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−4−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物9)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)
(1−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物13)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)
(1−(4−(5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペリジノ−3−イル)カルバマート酸tert−ブチル(化合物15)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物19)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物20)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物21)
2−イソプロピル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物22)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物23)
2−モルホリノ−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物24)
2−アセタミド−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物27)
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物29)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−フェニルオキサゾール−4−カルボキサミド(化合物30)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物31)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物32)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物33)
2−イソプロピル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物34)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物35)
4−(4−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)イソチアゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物37)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピペリジノ−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物38)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物44)
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物46)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4イル)ピコリンアミド(化合物47)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物48)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物50)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物51)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物53)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物58)
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−yl)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物79)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物87)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物88)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物90)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)。 - 前記PIMキナーゼ阻害剤が以下の化合物を含むことを特徴とする、請求項3または4に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)
N−(5−モルホリノイソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物21)
N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物33)
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物46)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物48)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル) ピコリンアミド(化合物50)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物58)
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−yl)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物79)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物87)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)。 - 前記PIMキナーゼ阻害剤が以下の化合物を含むことを特徴とする、請求項3〜5のいずれか1項に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−5−(ピペリジノ−4−ヒドロキシ)−イソチアゾール−4−]−チアゾールカルボキサミド(化合物1)
N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物2)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物3)
N−(5−(4−カルバモイルフェニル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(2−モルホリノチアゾール−4−yl)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物5)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物10)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物11)
N−(5−(4−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物12)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物14)
N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物16)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物17)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物18)
N−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物45)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシアゼパン−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物49)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物54)
N−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物55)
3−アミノ−N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物56)
N−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物57)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物58)
5−アミノ−N−(5−((4−カルバモイルシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物59)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物60)
3−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−yl)イソチアゾール−4−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(化合物61)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物62)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物63)
(S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物64)
(R)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物65)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物66)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物67)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物68)
(S)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物69)
(R)−5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピロリジン−3−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物70)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物71)
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシピペリジノ−1−イル)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物72)
5−アミノ−N−(5−(アゼパン−4−イルオキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物73)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)ピコリンアミド(化合物74)
5−アミノ−N−(5−((trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物75)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(ピペリジノ−4−イルメトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物76)
5−アミノ−N−(5−(4−アミノブトキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物77)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−ヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物78)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物80)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物81)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物82)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルムアミド−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物83)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物84)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物85)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物86)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(化合物87)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物89)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物91)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物92)
5−アミノ−N−(5−(3−アミノプロポキシ)イソチアゾール−4−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物93)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物94)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−(4−(メチルアミノ)ブトキシ)イソチアゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボアミド(化合物95)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)イソチアゾール−4−イル)−5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボアミド(化合物96)。 - 以下のステップを含むことを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の製造方法。
(一)式IにおけるE置換基がオキシル基であるエーテル化合物を調製する:
m=0の場合、XがS,O,NまたはCHである;
m=1の場合、XがCHまたはNである;
ZがCHまたはNである;
YがHまたはN(R 1 R 2 )である。この際、R 1 とR 2 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;または、
YがHまたはN(R 1 C(=O)R 2 )である。この際、R 1 とR 2 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
R 22 は置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基であり、または下式で定義される原子団である:
G 1 がCHまたはNである;
G 2 がNR 28 、CHR 29 またはOである;
B1とB2が1、2、または3である;
B3が0、1、2である;
B4が0または1である;
R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 26 とR 27 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基である;
R 28 はH、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、C(=O)R 30 、C(=O)OR 30 またはC(=O)NHR 30 である;
R 29 はOH、NHR 30 、C(=O)OR 30 またはC(=O)NHR 30 である;
R 30 がHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
QがC、CH、またはNである;
J 1 ,J 2 はそれぞれH、置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基、OR 31 、NHR 31 またはC(=O)R 31 である;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結しているCHと一緒に、3〜8員のアルキル環を形成し、またはは、J 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えばN、O、S)と一緒に、4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような3−8員アルキル環或いは4〜7員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、OR 32 、NHR 33 或いは置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはJ 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような5〜6員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR 32 、NHR 33 で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結する窒素原子と一緒に、4〜7員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはJ 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環または4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、OR 32 、NHR 33 或または置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;
R 31 はH、または置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
R 32 、R 33 はそれぞれH、置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基、置換基をもつC 3 −C 8 環状炭化水素基、置換基をもつ4〜7員ヘテロ環式炭化水素基、C(=O)R 34 、C(=O)OR 34 またはC(=O)NHR 34 である;
R 34 はHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である。
5−ブロモイソチアゾール(O)(1当量)を、70℃で、濃H2SO4と濃HNO3(3:1;10〜50当量)の混合酸で、ニトロ化させ、4−ニトロ−5−ブロモイソチアゾール(P)を生成する;まず、THF中にて、室温25℃で、保護基を有するまたは有さないアルコールB2(1当量)と、NaH(1.2当量)とを0.5〜1時間反応させ、そして、4−ニトロ−5−ブロモイソチアゾールP(0.8当量)と一緒に加熱し、65℃で2〜10時間反応させて、エーテルC3を生成する;NaHCO3飽和溶液(3当量)の存在下で、C3(1当量)とNa2S2O4(3当量)とを、メタノール中にて加熱し、35℃で1〜10時間反応させ、アミノイソチアゾールD4に還元する;HATU(1.2当量)およびDIEA(3当量)の存在下で、保護基を有するまたは有さないカルボン酸E(1当量)とアミノイソチアゾールD4(1当量)とを、DMFの中にて、40〜50℃で、1〜5時間反応させ、エーテル化合物K5を生成する;K5に保護基がない場合、式Iの中のE置換基がオキシル基であるエーテル化合物である。K5に保護基BOCがある場合、K5とTFA(10〜100当量)と同体積のジクロロメタンとを室温25℃で混合させ、1〜16時間攪拌させ、そして、室温25℃で、減圧蒸留し、溶剤を除去し、保護基が脱保護されて、式Iの中のE置換基がオキシル基に転換し、LがSであり、m=0のエーテル化合物K5を得る。
(二)式IにおけるE置換基が芳香族基または複素芳香族基である化合物を調製する:
m=0の場合、XがS,O,NまたはCHである;
m=1の場合、XがCHまたはNである;
ZがCHまたはNである;
YがHまたはN(R 1 R 2 )である。この際、R 1 とR 2 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;または、
YがHまたはN(R 1 C(=O)R 2 )である。この際、R 1 とR 2 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
Eは置換フェニル基
R 12 、R 13 およびR 14 はそれぞれ、H、ハロゲン、OR 15 、NR 16 R 17 、C(=O)NR 18 R 19 または置換基を持つC 1 −C 8 炭化水素基である;または
Eは1個または2個のヘテロ原子をもつ5員または6員の置換芳香族複素環
R 20 、R 21 はそれぞれH、ハロゲン、OR 15 、NR 16 R 17 、C(=O)NR 18 R 19 または置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である。R 15 、R 16 、R 17 、
R 18 、R 19 はそれぞれ、Hか置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である。
QがC、CH、またはNである;
J 1 ,J 2 はそれぞれH、置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基、OR 31 、NHR 31 またはC(=O)R 31 である;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結しているCHと一緒に、3〜8員のアルキル環を形成し、またはは、J 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えばN、O、S)と一緒に、4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような3−8員アルキル環或いは4〜7員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、OR 32 、NHR 33 或いは置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはJ 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような5〜6員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR 32 、NHR 33 で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結する窒素原子と一緒に、4〜7員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはJ 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環または4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、OR 32 、NHR 33 或または置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;
R 31 はH、または置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
R 32 、R 33 はそれぞれH、置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基、置換基をもつC 3 −C 8 環状炭化水素基、置換基をもつ4〜7員ヘテロ環式炭化水素基、C(=O)R 34 、C(=O)OR 34 またはC(=O)NHR 34 である;
R 34 はHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である。
触媒であるビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0.1当量)とNaHCO3の飽和水溶液(3当量)の存在下で、ジオキサン中にて、4−ニトロ−5−ブロモイソチアゾールP(1当量)と保護基を有するまたは有さないボロン酸Q(1当量)とを、120℃で10〜60分間加熱し、ニトロイソチアゾール中間体C4を得る;NaHCO3の飽和溶液(3eq.)の存在下で、C4(1当量)とNa2S2O4(3当量)とを、メタノール中にて加熱し、35℃で1〜10時間で反応させ、アミノイソチアゾールD5に還元する;HATU(1.2当量)とDIEA(3当量)の存在下で、保護基を有するまたは有さないカルボン酸E(1当量)とアミノイソチアゾールD5(1当量)とを、40〜50℃で、DMF中にて、1〜5時間反応させて、ビアリール化合物K6を生成する。K6に保護基がない場合、K6は、式Iの中のE置換基が芳香族基、あるいは複素芳香族基である環式化合物である。K6に保護基BOCがある場合、K6とTFA(10〜100当量)と同体積のジクロロメタンとを、室温25℃で混合させ、1〜16時間攪拌させ、そして、室温25℃で、減圧蒸留し、溶剤を除去し、保護基が脱保護されて、式Iの中のE置換基が芳香族基、あるいは複素芳香族基で、LがSであり、m=0である環式化合物K6を得る。
(三)式IにおけE置換基が第二級アミノ基である化合物を調製する。
m=0の場合、XがS,O,NまたはCHである;
m=1の場合、XがCHまたはNである;
ZがCHまたはNである;
YがHまたはN(R 1 R 2 )である。この際、R 1 とR 2 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;または、
YがHまたはN(R 1 C(=O)R 2 )である。この際、R 1 とR 2 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
R 23 ,R 24 とR 25 はそれぞれH、ハロゲン、OR 15 、NR 16 R 17 、C(=O)NR 18 R 19 または置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基;または、R 23 、R 24 およびR 25 は互いに連結し、連結してなる環と一緒に、C 6 −C 14 の置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環置換基を形成する;
G 1 がCHまたはNである;
G 2 がNR 28 、CHR 29 またはOである;
B1とB2が1、2、または3である;
R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 26 とR 27 はそれぞれHまたは置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基である;
R 28 はH、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、C(=O)R 30 、C(=O)OR 30 またはC(=O)NHR 30 である;
R 29 はOH、NHR 30 、C(=O)OR 30 またはC(=O)NHR 30 である;
R 30 がHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
QがC、CH、またはNである;
J 1 ,J 2 はそれぞれH、置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基、OR 31 、NHR 31 またはC(=O)R 31 である;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結しているCHと一緒に、3〜8員のアルキル環を形成し、またはは、J 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えばN、O、S)と一緒に、4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような3−8員アルキル環或いは4〜7員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、OR 32 、NHR 33 或いは置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはJ 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような5〜6員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR 32 、NHR 33 で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;または、
J 1 とJ 2 は、それらと連結する窒素原子と一緒に、4〜7員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはJ 1 とJ 2 は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環または4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、OR 32 、NHR 33 或または置換基をもつC 1 −C 8 の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、C 6 −C 14 の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する;
R 31 はH、または置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である;
R 32 、R 33 はそれぞれH、置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基、置換基をもつC 3 −C 8 環状炭化水素基、置換基をもつ4〜7員ヘテロ環式炭化水素基、C(=O)R 34 、C(=O)OR 34 またはC(=O)NHR 34 である;
R 34 はHまたは置換基をもつC 1 −C 8 炭化水素基である。
DIEA(2当量)の存在下で、ジオキサン中にて、4−ニトロ−5−ブロモイソチアゾールP(1当量)と保護基を有するまたは有さない第二級アミンB2(1当量)とを、40℃で1〜4時間反応させ、ニトロイソチアゾール中間体C5を生成する。NaHCO3の飽和溶液(3当量)の存在下で、ニトロイソチアゾールC5(1当量)とNa2S2O4(3当量)とを、メタノール中にて加熱し、35℃で1〜10時間反応させて、アミノイソチアゾールD5に還元する。HATU(1.2当量)とDIEA(3当量)の存在下で、保護基を有するまたは有さないカルボン酸E(1当量)とアミノイソチアゾールD6(1当量)とを、40〜50℃で、DMF中にて、1〜5時間反応させて、アミノ化合物K7を生成する。K7に保護基がない場合、K7は式Iの中のE置換基が第二級アミノ基のアミノ化合物である。K7には保護基BOCがある場合、K7とTFA(10−100当量)と同体積のジクロロメタンとを、室温25℃で混合させ、1〜16時間攪拌させ、そして、室温25℃で、減圧蒸留し、溶剤を除去し、保護基が脱保護されて、式Iの中のE置換基が第二級アミノ基のアミノ化合物K7に転換する。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載のPIMキナーゼ阻害剤の製薬における使用。
- 前記使用が、PIMキナーゼ阻害剤の、癌の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- 前記使用が、PIMキナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8項に記載の使用。
- 前記使用が、PIMキナーゼ阻害剤の、アレルギー性疾患の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8に記載の使用。
- 前記使用が、PIMキナーゼ阻害剤の、動脈硬化の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8に記載の使用。
- 前記使用が、PIMキナーゼ阻害剤の、臓器移植の拒絶反応の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8に記載の使用。
- 前記薬物は、PIMキナーゼ阻害剤が活性成分として薬物用担体と組み合わせてなる薬物組成物であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
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