CN102391291B - 一种头孢美唑酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢美唑酸的制备方法，将头孢美唑苄酯加入二氯甲烷中后降温，加入苯甲醚、三氟乙酸后进行反应；反应结束后将反应液转入酸与丙酮混合液中水解，静置分相；将有机相转入氯化钠水溶液中，搅拌，静置分相后收集有机相；将有机相调pH后静置、分相，收集水相调pH后脱色过滤，在滤液中加乙酸乙酯后调pH后搅拌、静置、分相；在有机相中加入活性炭后过滤；将滤液浓缩至粘稠状时加入乙酸乙酯，然后养晶、过滤、干燥后制得本发明。采用苯甲醚三氟乙酸体系代替苯甲醚三氯化铝体系可实现头孢美唑苄酯的羧基脱保护，避免了催化剂的制备，简化了操作，缩短了工艺流程，提高了设备利用率，避免了转相过程物料损失，收率可提高到60%，材料成本可降低550元/Kg。

Description

一种头孢美唑酸的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工中间体的合成方法，具体涉及一种以头孢美唑苄酯为起始原料合成头孢美唑酸的制备方法。

背景技术

头孢美唑酸是第二代头霉菌素类抗生素头孢美唑钠的活性成分，头孢美唑钠对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品具有较好的敏感性。头孢美唑钠最早是由日本三共公司独立研制、开发。目前国内外头孢美唑酸生产过程中，均是以头孢美唑苄酯在催化剂（苯甲醚和无水三氯化铝的混合物）下进行反应，酸性条件下水解掉羧酸的保护基，多次纯化后，通过水、乙酸乙酯、甲基异丁基酮的混合溶媒结晶而得到头孢美唑酸。具体工艺路线如图1所示，其步骤如下：

向预冷到-35℃以下的溶有头孢美唑苄酯的二氯甲烷溶液中加入预先制备的苯甲醚、三氯化铝催化剂，-10℃下反应直至头孢美唑苄酯的残留小于1.0%为止，然后在反应体系中加入丙酮、盐酸的混合液进行酸解，水解液静置、分相；其中有机相用氯化钠水溶液洗涤，收集有机相，再将所收集的有机相用碳酸氢钠溶液调pH到弱碱性；所收集的水相用醋酸调pH到弱酸性，再分别用活性炭、Al₂O₃脱色、除杂后，合并水溶液；然后在水溶液中加入乙酸乙酯，再用盐酸调pH到酸性后，收集有机层用活性炭脱色。

脱色的有机层用碳酸氢钠溶液调pH到中性后收集水相，再用中强酸调水相pH到弱酸性，然后水相用活性炭脱色、除杂。

在脱色、除杂后的水溶液中加入乙酸乙酯、甲基异丁酮，用中强酸调pH1.9～2.1后，降温至0～-2℃养晶8小时后过滤，滤饼分别用甲基异丁酮、水、二氯甲烷洗涤后，40℃真空干燥至水分小于1.0%后得到头孢美唑酸产品。

经长期观察发现上述工艺存在有以下问题：

1、反应中的无水三氯化铝极易吸潮，易变质，同时反应中有大量的酸性气体放出，不利于工业生产。

2、头孢美唑苄酯水解后得到的产物先由有机相转入水相、再由水相转入有机相，然后由有机相再次转入水相。这几次纯化过程体现在生产操作中存在的弊端是：一方面是转相造成的物料损失比较大，如第二次从有机相转入水相时由于转相造成的物料损失可达4%，另一方面是工时比较长，生产效率低，相应加大了生产成本。

3、由于结晶为水相结晶，结晶过程中加入少量的乙酸乙酯和甲基异丁基酮调节晶体形态，从而导致结晶不完全，进而影响到产品收率。

4、通过跟踪母液残留，发现头孢美唑酸在乙酸乙酯和甲基异丁基酮混合溶液中的溶解度比较大，因而造成头孢美唑酸损失收率达到5%左右。

发明内容

本发明提供一种以头孢美唑苄酯为起始原料，以苯甲醚和二氯甲烷作为反应溶剂，用三氟乙酸脱去头孢美唑苄酯的羧基保护基；以酯类为结晶溶媒的制备头孢美唑酸的方法，以克服现有生产工艺中的诸多缺陷。

为实现本发明目的，这种头孢美唑酸的制备方法其特征包括以下步骤：

a、将头孢美唑苄酯加入二氯甲烷中后降温至-35～-40℃，再加入苯甲醚、三氟乙酸后，在-30～-20℃下进行反应；

b、当上述反应至头孢美唑苄酯残留≤1.0%时，将反应液在搅拌下转入盐酸或硫酸与丙酮组成的混合水溶液中后静置，分相；

c、将上述分相后的有机相转入氯化钠水溶液中，搅拌、静置、分相后，收集其中有机相；

d、在上述收集的有机相中加入碳酸氢钠或碳酸钠水溶液，调pH7.0～８.0后，静置、分相，收集其中水相；

e、将收集的水相用醋酸调pH到5.5～6.5后加入活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后在滤液中加入Al₂O₃，搅拌20分钟后再次过滤；

f、在上述再次过滤得到的滤液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，用盐酸或硫酸调pH到1.0～2.0后搅拌20min，然后静置、分相；

g、在收集上述f 步骤的有机相中加入活性炭，然后搅拌30分钟后过滤；

h、上述有机相滤液在外温20～40℃下减压浓缩至粘稠状时，向浓缩液中加入乙酸乙酯，然后在低于10℃下搅拌养晶8小时；

i、将上述结晶液过滤，再分别用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤后，干燥，制得头孢美唑酸成品。

 上述a步骤中头孢美唑苄酯与苯甲醚的重量份数比为1∶1.2～2.5；头孢美唑苄酯与三氟乙酸的重量份数比为1∶3～6；头孢美唑苄酯与二氯甲烷的重量份数比为1∶10～15。

上述b步骤中头孢美唑苄酯与丙酮的重量分数比为1∶7～15。

上述步骤f中乙酸乙酯或乙酸丁酯与头孢美唑苄酯的重量份数比为5～20∶1。

上述步骤h中乙酸乙酯或乙酸丁酯与头孢美唑苄酯的重量份数比为4～10∶1。

上述步骤f中盐酸或硫酸溶液的重量浓度为5～20%。

本发明具有以下优点：

1、由于本发明使用苯甲醚三氟乙酸体系代替传统的苯甲醚三氯化铝体系实现头孢美唑苄酯的羧基脱保护，避免了催化剂的制备，简化了操作，缩短了工艺流程，与传统工艺制备催化剂相比较，由于缩短工艺流程，减少了一个催化剂配制罐及相应的辅助设备投入。

2、由于取代了无水三氯化铝，而采用了性能稳定的原料，更适合于工业化生产。

 3、本发明由原工艺的水相结晶改成溶媒相结晶，减少了一次转相过程，避免了转相过程中的物料损失，缩短了工时，提高了生产设备的利用率，明显提高了生产效率。与现有工艺比较，可提高生产效率10%。

4、由于本发明由原工艺的水相结晶改成溶媒相结晶，避免了加入乙酸乙酯和甲基异丁基酮来调节晶体状态，从而减少了产物在混合溶媒中的物料损失，与现有结晶工艺比较，可降低物料损失5%。

5、由于在脱色、除杂、结晶过程中由乙酸乙酯或乙酸丁酯取代了现有技术的水、乙酸乙酯、甲基异丁酮的混合溶媒结晶，避免了使用甲基异丁基酮，从而有效减轻了环保压力。

6、经综合测算，与如图1所示的现有工艺比较，本发明头孢美唑酸的收率可由原工艺的45%提高到60%，材料成本可降低550元/Kg左右，并可减少一次转相过程，能显著缩短工时，从而降低车间的生产成本。由此可见，本发明使头孢美唑酸具有较强的市场竞争力，社会经济效益显著。

附图说明

图1为现有工艺流程示意图。

图2为本发明工艺流程示意图。

具体实施方式

实施例1：如图2所示，本发明头孢美唑酸的制备方法包括如下步骤：

a、将30克头孢美唑苄酯加入到300mL二氯甲烷中后降温至-35℃，以避免副反应的发生，然后加入40mL苯甲醚、120mL三氟乙酸后，在-30～-20℃下进行反应；

b、当上述反应头孢美唑苄酯残留≤1.0%时，将反应液在搅拌下转入到25mL硫酸、380mL丙酮和300mL纯化水组成的混合液中，然后静置、分相；

c、将上述分相后的有机相转入250mL10%的氯化钠水溶液中，搅拌、静置、分相后，收集其中有机相；

d、在上述收集的有机相中加入3%的碳酸氢钠水溶液，调pH7.0～８.0后，搅拌、静置、分相，收集其中水相；

e、将收集的水相用用醋酸调pH到5.5～6.5后加入5克活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后在滤液中再加入10克Al₂O₃，搅拌20分钟后再次过滤；

f、在上述再次过滤得到的滤液中加入210mL乙酸乙酯，用盐酸调pH=1.0～2.0后搅拌20min以使物料转相更彻底，然后静置、分相后，收集其中有机相；

g、在收集上述f 步骤的有机相中加入5克活性炭，然后搅拌30分钟后过滤；

h、上述有机相滤液在外温20～40℃下减压浓缩至粘稠状时，向浓缩液中加入150mL乙酸乙酯，然后在低于10℃下搅拌养晶8小时。（其中浓缩温度控制在20～40℃，其目的是为了减少目标产物在此过程中的分解，浓缩到粘稠状是为了最大限度除去水分，以减小目标产物在乙酸乙酯或乙酸丁酯中的溶解性）；

i、将上述结晶液过滤后，分别用100mL乙酸乙酯、50mL二氯甲烷洗涤结晶，干燥，制得本发明头孢美唑酸成品18.2克。

实施例2：本实施例与实施例1不同之处是，

a、将30克头孢美唑苄酯加入到350mL二氯甲烷中后降温至-35℃，然后加入42mL苯甲醚、130mL三氟乙酸后，在-35～-25℃下进行反应；

b、当上述反应头孢美唑苄酯残留≤1.0%时，将反应液在搅拌下转入到35mL盐酸、400mL丙酮和300mL纯化水组成的混合液中，然后静置、分相；

c、将上述分相后的有机相转入250mL10%的氯化钠水溶液中，搅拌、静置、分相后，收集其中有机相；

d、在上述收集的有机相中加入2.5%的碳酸钠水溶液，调pH7.0～８.0后，搅拌、静置、分相，收集其中水相；

e、将收集的水相用用盐酸调pH到5.5～6.5后加入5克活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后在滤液中再加入10克Al₂O₃，搅拌20分钟后再次过滤；

f、在上述再次过滤得到的滤液中加入210mL乙酸乙酯，用盐酸调pH=1.0～2.0后搅拌20min以使物料转相更彻底，然后静置、分相后，收集其中有机相；   

g、在收集上述f 步骤的有机相中加入5克活性炭，然后搅拌30分钟后过滤；

h、上述有机相滤液在外温20～40℃下减压浓缩至粘稠状时，向浓缩液中加入200mL乙酸丁酯，然后在0～5℃下搅拌养晶8小时；

i、将上述结晶液过滤后，分别用80mL乙酸丁酯、60mL二氯甲烷洗涤结晶，干燥，制得本发明头孢美唑酸成品18.1克。

实施例3：本实施例与实施例1不同之处是，

a、将30克头孢美唑苄酯加入到300mL二氯甲烷中后降温至-40℃，然后加入40mL苯甲醚、130mL三氟乙酸后，在-35～-25℃下进行反应；

b、当上述反应头孢美唑苄酯残留≤1.0%时，将反应液在搅拌下转入到35mL盐酸、450mL丙酮和300mL纯化水组成的混合液中，然后静置、分相；

c、将上述分相后的有机相转入250mL10%的氯化钠水溶液中，搅拌、静置、分相后，收集其中有机相；

d、在上述收集的有机相中加入3%的碳酸氢钠水溶液，调pH7.0～８.0后，搅拌、静置、分相，收集其中水相；

e、将收集的水相用用盐酸调pH到5.5～6.5后加入5克活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后在滤液中再加入10克Al₂O₃，搅拌20分钟后再次过滤；

f、在上述再次过滤得到的滤液中加入210mL乙酸乙酯，用盐酸调pH=1.0～2.0后搅拌20min以使物料转相更彻底，然后静置、分相后，收集其中有机相；

g、在收集上述f 步骤的有机相中加入5克活性炭，然后搅拌30分钟后过滤；

h、上述有机相滤液在外温20～30℃下减压浓缩至粘稠状时，向浓缩液中加入200mL乙酸丁酯，然后在5℃下搅拌养晶8小时；

i、将上述结晶液过滤后，分别用80mL乙酸丁酯、60mL二氯甲烷洗涤结晶，干燥，制得本发明头孢美唑酸成品18.5克。

Claims (1)

1.一种头孢美唑酸的制备方法，其特征是包括如下步骤：

a、将头孢美唑苄酯加入二氯甲烷中后降温至-35～-40℃，再加入苯甲醚、三氟乙酸后，在-30～-20℃下进行反应，所述头孢美唑苄酯与苯甲醚的重量份数比为1∶1.2～2.5，所述头孢美唑苄酯与三氟乙酸的重量份数比为1∶3～6，所述头孢美唑苄酯与二氯甲烷的重量份数比为1∶10～15；

b、当上述反应至头孢美唑苄酯残留≤1.0%时，将反应液在搅拌下转入盐酸或硫酸与丙酮组成的混合水溶液中后静置，分相，所述头孢美唑苄酯与丙酮的重量分数比为1∶7～15；

c、将上述分相后的有机相转入氯化钠水溶液中，搅拌、静置、分相后，收集其中有机相；

d、在上述收集的有机相中加入碳酸氢钠或碳酸钠水溶液，调pH7.0～8.0后，静置、分相，收集其中水相；

e、将收集的水相用醋酸调pH到5.5～6.5后加入活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后在滤液中加入Al₂O₃，搅拌20分钟后再次过滤；

f、在上述再次过滤得到的滤液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，用盐酸或硫酸调pH到1.0～2.0后搅拌20min，然后静置、分相，所述乙酸乙酯或乙酸丁酯与头孢美唑苄酯的重量份数比为5～20∶1，所述盐酸或硫酸溶液的重量浓度为5～20%；

g、在收集上述f 步骤的有机相中加入活性炭，然后搅拌30分钟后过滤；

h、上述有机相滤液在外温20～40℃下减压浓缩至粘稠状时，向浓缩液中加入乙酸乙酯，然后在低于10℃下搅拌养晶8小时，所述乙酸乙酯或乙酸丁酯与头孢美唑苄酯的重量份数比为4～10∶1；

i、将上述结晶液过滤，再分别用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤后，干燥，制得头孢美唑酸成品。

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