CN112110940A - 一种头孢美唑酸的结晶方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢美唑酸的结晶方法，包括以下步骤：(1)在头孢美唑酸的水溶液中投入乙酸乙酯，控温30℃～35℃下，再用磷酸调PH＝4.5～5.0，过滤得到目标化合物(I)固体；在步骤(1)中的体内投入丙酮，用磷酸溶液调至PH＝4.0～4.2；投入晶种用磷酸溶液调至PH＝3.0～3.2，保温1小时，过滤，干燥得到头孢美唑酸。本发明解决了现有头孢美唑酸结晶方法中存在对环境不友好及化合物纯度受影响的问题。本发明产品纯度高，收率高，颜色好，内毒素易控制，操作简便减少了设备的投资，能耗低。

Description

一种头孢美唑酸的结晶方法
技术领域
本发明属于头孢美唑酸化合物的合成领域，具体涉及一种头孢美唑酸的结晶方法。
背景技术
头孢美唑酸是头孢菌素半合成抗生素，对革兰阳性菌的作用与第一代头孢相似。特点为对各种β内酰胺酶有很强耐受性，抗菌谱较广，抗菌活性亦较强。对常见的革兰阴性菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属，以及产酶不产酶的流感杆菌、***、卡他摩拉菌等的活性均较第一代强。对耐青霉素金葡菌的作用较头孢唑啉、头孢替安及头孢西丁等为强。本品有足量可进入炎症脑脊液中，以治疗化脓性脑膜炎。临床主要用于呼吸道感染、***、败血症、胆道及腹腔感染及妇科感染等。
在头孢美唑酸的合成工艺中，结晶是必不可少的步骤。现有结晶的方法是在头孢美唑酸的水溶液中投入焦亚硫酸钠，然后加入晶种，在27～30℃情况下，再用盐酸调PH＝3.0～3.5,投入乙酸乙酯，保温1小时，过滤，用异丙醇进行淋洗，淋洗结束，干燥。此方法中使用的焦亚硫酸钠带有强烈的SO2气味，比重1.4，溶于水，水溶液呈酸性，与强酸接触则放出SO2而生成相应的盐类，久置空气中，则氧化成Na2S2O6，故该产品不能久存，高于150摄氏度，即分解出SO2；在调PH时，使用盐酸，则会生成氯化物，影响产品的纯度。
发明内容
为了克服现有头孢美唑酸结晶方法中存在对环境不友好及化合物纯度受影响的缺陷，本发明提供了一种产品纯度高，收率高，颜色好，内毒素易控制的头孢美唑酸的结晶方法。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是：
一种头孢美唑酸的结晶方法，包括以下步骤：
(1)在目标化合物(I)的水溶液中投入乙酸乙酯，控温30℃～35℃下，再用磷酸调PH＝4.5～5.0，过滤得到目标化合物(I)固体；其中乙酸乙酯与目标化合物(I)的质量比为1:1；
(2)在步骤(1)中的固体内投入丙酮，用磷酸溶液调至PH＝4.0～4.2；
(3)投入晶种用磷酸溶液调至PH＝3.0～3.2，保温1小时，过滤，干燥得到化合物(I)；
所述晶种的与目标化合物(I)的质量比为1:100；
化合物I的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002737866550000021
进一步地，步骤(1)中过滤的固体投入丙酮中搅拌0.5小时，过滤，干燥；其中：温度为30℃～35℃；丙酮与过滤的固体的摩尔比为2～2.5：1。
优选的，所述磷酸溶液中磷酸的含量为30％。
本发明通过磷酸调PH，减少了氯化物的生成，增加了产品的纯度,采用丙酮比较容易溶于水，淋洗时容易将水带走，并且内毒素好控制，并且母液里面没有氯离子，成品品质好控制。本发明的制备方法得到的产品纯度高，收率高，颜色好，内毒素易控制，操作简便减少了设备的投资，能耗低。
具体实施方式
实施例1
本实施例的头孢美唑酸的结晶方法，包括以下步骤：
(4)在目标化合物(I)的水溶液中投入乙酸乙酯，控温30℃下，再用磷酸调PH＝4.5，过滤得到目标化合物(I)固体；其中乙酸乙酯与目标化合物(I)的质量比为1:1；
(5)在步骤(1)中的固体内投入丙酮，用磷酸溶液调至PH＝4.0；
(6)投入晶种用磷酸溶液调至PH＝3.0，保温1小时，过滤，干燥得到化合物(I)；所述晶种的与目标化合物(I)的质量比为1:100；
化合物I的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002737866550000022
进一步地，步骤(1)中过滤的固体投入丙酮中搅拌0.5小时，过滤，干燥；其中：温度为30℃；丙酮与过滤的固体的摩尔比为2：1。
优选的，所述磷酸溶液中磷酸的含量为30％。
实施例2
本实施例的头孢美唑酸的结晶方法，包括以下步骤：
(7)在目标化合物(I)的水溶液中投入乙酸乙酯，控温32℃下，再用磷酸调PH＝4.8，过滤得到目标化合物(I)固体；其中乙酸乙酯与目标化合物(I)的质量比为1:1；
(8)在步骤(1)中的固体内投入丙酮，用磷酸溶液调至PH＝4.1；
(9)投入晶种用磷酸溶液调至PH＝3.1，保温1小时，过滤，干燥得到化合物(I)；所述晶种的与目标化合物(I)的质量比为1:100；
化合物I的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002737866550000031
进一步地，步骤(1)中过滤的固体投入丙酮中搅拌0.5小时，过滤，干燥；其中：温度为32℃；丙酮与过滤的固体的摩尔比为2.3：1。
优选的，所述磷酸溶液中磷酸的含量为30％。
实施例3
本实施例的头孢美唑酸的结晶方法，包括以下步骤：
(10)在目标化合物(I)的水溶液中投入乙酸乙酯，控温30℃～35℃下，再用磷酸调PH＝4.5～5.0，过滤得到目标化合物(I)固体；其中乙酸乙酯与目标化合物(I)的质量比为1:1；
(11)在步骤(1)中的固体内投入丙酮，用磷酸溶液调至PH＝4.2；
(12)投入晶种用磷酸溶液调至PH＝3.2，保温1小时，过滤，干燥得到化合物(I)；所述晶种的与目标化合物(I)的质量比为1:100；
化合物I的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002737866550000041
进一步地，步骤(1)中过滤的固体投入丙酮中搅拌0.5小时，过滤，干燥；其中：温度为35℃；丙酮与过滤的固体的摩尔比为2.5：1。
优选的，所述磷酸溶液中磷酸的含量为30％。

Claims (3)

1.一种头孢美唑酸的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在目标化合物(I)的水溶液中投入乙酸乙酯，控温30℃～35℃下，再用磷酸调PH＝4.5～5.0，过滤得到目标化合物(I)固体；其中乙酸乙酯与目标化合物(I)的质量比为1:1；
(2)在步骤(1)中的固体内投入丙酮，用磷酸溶液调至PH＝4.0～4.2；
(3)投入晶种用磷酸溶液调至PH＝3.0～3.2，保温1小时，过滤，干燥得到化合物(I)；所述晶种的与目标化合物(I)的质量比为1:100；
化合物I的结构如式(I)所示：
Figure FDA0002737866540000011
2.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的结晶方法，其特征在于，步骤(1)中过滤的固体投入丙酮中搅拌0.5小时，过滤，干燥；其中：温度为30℃～35℃；丙酮与过滤的固体的摩尔比为2～2.5：1。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的头孢美唑酸的结晶方法，其特征在于，所述磷酸溶液中磷酸的含量为30％。
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陆红彬: "头孢美唑钠合成工艺及质量标准研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

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