KR20080111062A - （1­옥사­또는 1­티아­）3­세펨 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카르복시 보호된 7β-아미노-7α-메톡시-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) 카르복시-보호된 7-아미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산을 알킬- 또는 아릴-설페닐 클로라이드와 반응시키고; (b) 상응하는 7-알킬- 또는 아릴-티오이미노 유도체를 1-(알킬- 또는 ω-히드록시알킬-)1H-테트라졸-5-일티올과 반응시키고; (c) 상응하는 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을 염기로 중화된 알루미늄 트리클로라이드 및 트리페닐포스핀의 존재하에 메탄올과 반응시키는 것을 포함한다. 수득된 카르복시 보호된 7β-아미노-7α-메톡시-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 활성화된 2-(시아노메틸티오)아세트산 또는 2-(디플루오로메틸티오)아세트산과 반응시켜, 보호 에스테르기의 최종 제거 후에, 세프메타졸 및 플로목세프를 각각 수득한다. 7-(알킬- 또는 아릴)티오이미노-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨 중간체는 신규한 화합물이다.

Description

（1­옥사­또는 1­티아­）3­세펨 유도체의 제조 방법{PREPARATION OF(1-OXA- OR 1-THIA-)3-CEPHEM DERIVATIVES}
본 발명은 (1-옥사- 또는 1-티아-)세팔로스포린의 제조에서 유용한 중간체인 (1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 카르복시 보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(알킬- 또는 ω-히드록시 알킬-)1H-테트라졸-5-일]티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산의 제조 및 이 화합물의 치료적으로 관심있는 (1-옥사- 또는 1-티아-)세팔로스포린으로의 전환, 특히 하기 화학식 A의 플로목세프(flomoxef)로의 전환
Figure 112008071750923-PCT00001
및 하기 화학식 B의 세프메타졸로(cefmetazole)의 전환 방법에 관한 것이다.
Figure 112008071750923-PCT00002
본 발명의 문맥에서, 명명법을 단순화시키기 위해, 변칙적임에도 불구하고 세팔로스포린 화학의 전통적인 넘버링을 이용하여 하기 구조식 (a)의 핵을 나타내 기 위해, 보다 통용되는 표현인 "(1-데티아-1-옥사)-3-세펨 또는 3-세펨" 및 "(5-옥사- 또는 5-티아-)1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔" 대신 "(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨"을 이용한다.
Figure 112008071750923-PCT00003
상기 식에서, X는 산소 또는 황이다.
상기 화합물 플로목세프 및 세프메타졸은 항균 약물로서 사용되는 7β-아실아미노-7α-메톡시-세팔로스포린-형 항생제이다.
플로목세프는 미국특허 4,532,233호에 기술된 옥사세펨이며, 기조(key) 중간체가 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산인 다단계 공정에 의해 제조된다. 이 화합물은, 테트라졸 고리에 결합된 히드록시에틸 라디칼의 일차 히드록실기를 보호하고, 후속하여 활성화된 2-(디플루오로메틸티오)아세트산과 축합시키고 히드록시- 및 카르복시-보호기를 제거함에 의해 플로목세프로 전환된다. 플로목세프를 제조하는 다단계 공정이 문헌[A. Kleemann, J. Engel, "Pharmaceutical Substances", G. Thieme Verlag, 4 Ed, 2001, Flomoxef-6515-S (A. Kleemenn et al.)]에 개시된다.
세프메타졸은 GB 1449420호에 기술된 세펨이며, 상응하는 카르복시-보호된 7 β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 활성화된 2-(시아노메틸티오)아세트산과의 축합에 의해 반응시키고 카르복시-보호기를 제거함에 의해 제조된다. 합성에 대해서는, 문헌[H. Nakao et al. J. Antibiot. (Tokyo), 1979, 32, 320-329]을 참조한다.
플로목세프 및 세프메타졸 각각은 7β-(치환된-티오)아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산이다. 이들의 합성은 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산의 제조 및 이들과 활성화된 (치환된-티오)아세트산의 축합을 포함한다.
상기 두 7β-(치환된-티오)아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산의 합성은 거울상이성질체적으로 순수한 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산의 제조를 고려하여야 한다.
더욱이, 플로목세프의 합성은 활성화된 디플루오로메틸 티오아세트산과의 축합 동안 일차 히드록실기의 보호를 수반하는, 테트라졸 잔기 상의 2-히드록시에틸 치환의 존재를 고려하여야 한다.
거울상이성질체적으로 순수한 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산은, t-부틸 히포클로라이트의 존재하에 카르복시-보호된 7-벤즈아미도-3-(1-치환된-1H- 테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산을 리튬 메톡사이드와 반응시킴에 의해 제조될 수 있는 것으로 공지되어 있다 (Kleemann et al. and DE2806457). 염소 또는 리튬 메톡사이드를 이용하여 7-벤즈아미도기를 7β-아미노-7α-메톡시 작용기로 전환시키는 또 다른 방법이 WO 2006/006290호에 개시되어 있다.
거울상이성질체적으로 순수한 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산은, 상응하는 7-메틸- 또는 7-(4-톨릴)-티오이미노 유도체를 문헌[E.M. Gordon et al. in J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(16) 5504-5 and ibid. 1980, 102(5), 1690-1702]에 개시된 대로 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 및 수은 아세테이트의 존재하에 메탄올과 반응시킴에 의해 제조될 수 있는 것으로도 공지되어 있다. 그러나, 반응 혼합물 중 수은 염의 존재는 생성물의 정제를 어렵게 만든다.
마지막으로, 플로목세프 전구체를 제조하기 위해 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산을 활성화된 2-(디플루오로메틸티오)아세트산과 축합시키는 것이 테트라졸 잔기 상의 일차 히드록실기를 이의 4-메틸벤조일옥시카르보닐 에스테르로서 보호하는 것을 수반하며, 이는 후속하여 SnCl4 (Kleeman et al.)를 이용하여 제거되는 것으로 공지되어 있다.
발명의 개요
카르복시-보호된 7-아미노-3-클로로메틸-1-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산으로부터 출발하여, 이를 알킬- 또는 아릴-설페닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 7-티오이미노 유도체를 제공하고, 이를 적합한 1-(알킬- 또는 ω-히드록시알킬-)1H-테트라졸-5-일티오 또는 이의 염과 반응시켜 상응하는 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-[(1-치환된)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세핌을 수득하고, 이를 알루미늄 트리클로라이드, 트리페닐포스핀 및 나트륨 비카르보네이트의 존재하에 메탄올로 처리하여 상응하는 카르복시 보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(알킬- 또는 ω-히드록시알킬-)1H-테트라졸-5-일]티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산으로 변형시키는 것이 현재 발견되었다.
이렇게 수득된 카르복시 보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(알킬- 또는 ω-히드록시알킬-)1H-테트라졸-5-일]티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산은, 실릴화제의 존재하에 카르복시 보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(알킬- 또는 ω-히드록시 알킬-)1H-테트라졸-5-일]티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산과 적합하게 활성화된 2-(디플루오로메틸티오)아세트산의 전통적인 축합에 의해 카르복실의 탈보호 후에 플로목세프를 수득하거나, 이와 적합하게 활성화된 2-(시아노메틸티오)아세트산의 전통적인 축합에 의해 카르복실의 탈보호 후에 세프메타졸을 수득함에 의해 수득된, 플로목세프(화학식 A) 및 세프메타졸(화학식 B) 또는 이들의 유사체의 제조에서 중요한 중간체를 나타내다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 (1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 (II)의 카르복시-보호된 7-아미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산 또는 이의 염을 하기 화학식 (III)의 (알킬- 또는 아릴)설페닐 클로라이드로 처리하고,
(b) 이렇게 수득된 하기 화학식 (IV)의 상응하는 카르복시-보호된 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4 카르복실산을 하기 화학식 (V)의 [1-알킬 또는 1-(ω-히드록시알킬)]-1H-테트라졸-5-일티올 또는 이의 알칼리 금속염으로 처리하고,
(c) 이렇게 수득된 하기 화학식 (VI)의 상응하는 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을 염기로 중화된 알루미늄 트리클로라이드 및 트리아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀의 존재하에 메탄올로 처리하고, 화학식 (I)의 화합물을 그 자체로 분리하거나 유리 염기로 중화되거나 중화되지 않은 이의 부가염으로서 분리하는 것을 포함한다:
Figure 112008071750923-PCT00004
Figure 112008071750923-PCT00005
Figure 112008071750923-PCT00006
Figure 112008071750923-PCT00007
Figure 112008071750923-PCT00008
Figure 112008071750923-PCT00009
상기 식에서, X는 산소 또는 황이고, Y는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬기 또는 탄소 원자가 2개 내지 3개인 ω-히드록시알킬기이고, R°는 카르복시-보호기를 나타내고, W는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬, 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 벤질기, 또는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이다. 화학식 (III) 및 (VI)에서, 벤질기상의 알킬 치환기는 벤젠 고리에 있는 것이 바람직하다. 이렇게 수득된 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 형태이다.
단계 (c)에서, 나트륨 비카르보네이트는 알루미늄 트리클로라이드를 중화시키는 염기로서 사용되는 것이 바람직하다. 동일한 단계 (c)에서, "트리아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀"이라는 표현은 3개의 수소 원자가 페닐 또는 톨릴과 같은 치환되거나 비치환된 페닐기에 의해, 모노시클릭, 푸릴 또는 티에닐과 같은 방향족 헤테로시클릭기에 의해, 또는 n-부틸과 같은 (C1-C6)알킬기에 의해 교체된 포스핀을 언급한다.
용이하게 제거될 수 있는 보호기로, 특히 산성 매질에서 에스테르화된 7-아미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산을 출발 물질로서 이용한다. 본 발명에 따라 사용된 보호기 및 이들의 제거 방법이, 예를 들어 문헌[Theodora W. Greene, Peter G. V. Wuts in "Protetive Groups in Organic Synthesis", III ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999, pages 373-431]에 개시되어 있다. 바람직한 에스테르는 디클로로메탄 중의 트리플로오로아세트산 및 아니솔 또는 디클로로메탄 중의 알루미늄 트리클로라이드 및 아니솔로 용이하게 제거될 수 있는 4-메톡시벤질 및 디페닐메틸(벤즈히드릴)에스테르이다.
단계 (a)에서, 카르복시-보호된 7-아미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산 자체 또는 이의 히드로크롤라이드를, 차례로 상응하는 메틸- 또는 아릴-디설파이드를 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서 실온에서 (20°÷30℃), 예를 들어 1,2-에폭시프로판과 같은 염화수소 억셉터의 존재하에 염소와 반응시켜 별개로 제조된 메틸- 또는 아릴-설페닐 클로라이드와 반응시킨다. 메틸설페닐 클로라이드(화학식 III, W = 메틸), 페닐설페닐 클로라이드(화학식 III, W = 페닐) 및 p-톨릴설페닐 클로라이드(화학식 III, W = 4-메틸페닐)가 바람직한 메틸- 또는 아릴-설페닐 클로라이드이다. 이렇게 수득된 화학식 (IV)의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을, 예를 들어 나트륨 비카르보네이트(NaHCO3)의 수용액과 같은 염기로 중화, 염의 제거 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매를 이용한 추출에 의한 통상적인 방법에 따라 분리한다.
단계 (b)에서, 이렇게 수득된 화학식 (IV)의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을 바람직하게는 나트륨 염 형태의 1-알킬- 또는 1-(ω-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일티올로 처리한다. 반응은 20°÷30℃의 온도에서 불활성 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 톨루엔 및 물을 이용한 2상 시스템에서 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드와 같은 4차 암모늄 염의 존재하에 수행된다. 5-10시간 후, 반응을 종료하고 수득된 화학식 (VI)의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을, 예를 들어 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시키고, 예를 들어 메탄올과 같은 알코올로 잔류물을 결정화함에 의한 통상적인 방법에 따라 분리한다.
나트륨 염으로서의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티올 또는 1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티올은 1-치환된-1H-테트라졸-5-일티올로서 이용되는 것이 바람직하다. 상기 나트륨 염은 예를 들어 1-치환된-1H-테트라졸-5-일티올을 나트륨 2-에틸헥사노에이트와 아세톤 중에서 반응시키는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
단계 (b)의 끝에서 수득된 X가 산소인 화학식 (VI)의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-클로로메틸(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨 화합물은 플로목세프의 제조에 있어서 신규하고 유용한 중간체이며 본 발명의 추가의 목적이기도 하다.
단계 (c)에서, 단계 (b)의 끝에서 수득된 화학식 (VI)의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-클로로메틸(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매에서 트리아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀 및 염기로 중화된 알루미늄 트리클로라이드의 존재하에 메탄올과 반응시킨다.
일반적으로, 메탄올은 나트륨 비카르보네이트를 염기 중화 알루미늄 트리클로라이드로서 함유한다. 바람직하게는 트리아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀이 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 및 트리(n-부틸)포스핀으로 구성된 군으로부터 선택된다.
실제로, 미리 10°÷15℃의 온도에서 제조되고 나트륨 비카르보네이트와 같은 염기로 중화된, 메탄올 중의 알루미늄 트리클로라이드 용액을 화합물 (VI) 및 상기 언급된 용매인 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 또는 트리(n-부틸)포스핀 중의 하나의 용액에 첨가한다. 이렇게 수득된 화학식 (I)의 화합물을, 반응의 끝에 빙초산을 수득된 현탁액에 첨가하고, 후속하여 상들을 분리하고, 유기상을 건조시키고, 화학식 (I)의 생성물을 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매로 추출하고, 임의로 이소프로판올 중의 HCl, 이소프로판올 중의 HBr, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산과 같은 염화 산을 유기 용액에 첨가시킴에 의해 분리된다.
나트륨 비카르보네이트 대신에, 리튬 메톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 금속 메톡사이드 및 나트륨 또는 칼륨 아세테이트와 같은 알칼리 금속 아세테이트도 바람직한 중화 염기이다.
생성물을 추출하고 용매를 증발시킴에 의해, 화학식 (I)의 화합물을 유리 염기로서 분리하고, 이것을, 예를 들어 실리카 겔, 적합한 수지에 의해서나 디메틸아세트아미드와 같은 극성 용매에 용해시키고 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올로 침전시키는 공지된 방법에 따라 정제시킬 수 있다.
예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 나프탈렌-2-설포네이트로서 염 형태의 분리에 의해, 이렇게 염화된 화학식 (I)의 화합물은 이미 순수한 형태이고, 상응하는 순수한 유리 염기가 중화에 의해 용이하게 수득될 수 있다.
출발 물질로서 사용된 화학식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어 DE 2806457호 (US 4,366,316호도 참조)에 개시된 대로 상응하는 카르복시-보호된 7-아실아미도-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산을 피리딘의 존재하에 PCl5와의 반응에 의해 처리함으로써 용이하게 제조될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 단계 (c)의 끝에서, 하기 화학식 (I')의 화합물이 분리되는 상기 기술된 공정을 제공한다:
Figure 112008071750923-PCT00010
상기 식에서, X'는 산소이고, Y'는 2-히드록시에틸이고, R°는 카르복시-보호기, 바람직하게는 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이다. 화합물(I')은 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 수득된다.
본 발명은 단계 (c)의 끝에서, 하기 화학식 (I")의 화합물이 분리되는 상기 기술된 공정도 제공한다:
Figure 112008071750923-PCT00011
상기 식에서, X"는 산소이고, Y"는 메틸이고, R°는 카르복시-보호기, 바람직하게는 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이다. 상기 화합물(I")은 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 수득된다.
이렇게 수득된 R°가 상기 기술된 카르복시-보호기, 바람직하게는 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질인 화학식 (I)의 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-알킬- 또는 1-(ω-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산을, 염화수소 억셉터, 예를 들어 피리딘과 같은 3차 아민의 존재하에, 그리고 Y가 탄소 원자가 2개 내지 3개인 ω-히드록시알킬인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 또한 헥사메틸디실라잔 및/또는 트리메틸클로로실란과 같은 실릴화제의 존재하에 적합하게 활성화된 2-(디플루오로메틸티오)아세트산 또는 2-(시아노메틸티오)아세트산과의 축합에 의해 플로목세프 또는 세프메타졸로 용이하게 변환시킬 수 있다. 플로목세프를 제조하는 경우에, 사용된 중간체 화합물은 X가 산소이고 Y가 2-히드록시에틸인 화학식 (I)을 지닌다. 세프메타졸의 경우에, 중간체 화합물은 X가 황이고 Y가 메틸인 화학식 (I)을 지닌다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은, 화학식 (I')의 화합물을 실릴화제의 존재하에 활성화된 2-(디플루오로메틸티오)아세트산과 추가로 반응시키고 처리하여 하기 화학식 (VII')의 화합물을 수득하는, 상기 기술된 공정을 제공하는 것이다:
Figure 112008071750923-PCT00012
상기 식에서, X'는 산소이고, Y'는 2-히드록시에틸이고, R°는 제거되어 플로목세프를 분리시키는 카르복시-보호기이다.
바람직한 구체예에 따르면, 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산의 디페닐메틸 또는 4-메톡시벤질 에스테르를 실릴화제, 예를 들어 헥사메틸디실라잔 및 트리메틸클로로실란으로 처리한 다음, 피리딘의 존재하에 디클로로메탄 중의 2-(디플루오로메틸티오)아세틸 클로라이드 (F2CH-S-CH2COCl)와 -10°÷-25℃에서 반응시킨다. 반응의 끝에 생성물을, 예를 들어 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 증발시키고, 플로목세프의 디페닐메틸 또는 4-메톡시벤질 에스테르로 구성된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 이렇게 수득된 용액을 트리플루오로아세트산 및 아니솔로 처리함에 의한 공지된 기술에 따라 분리시킨다. 이렇게 수득된 98% 순도의 플로목세프를, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기상의 농축에 의해 산성 형태의 생성물을 회수하거나 유기상을 나트륨 또는 칼륨 2-에틸헥사노에이트로 처리함에 의해 나트륨 또는 칼륨 염 형태의 생성물을 회수함에 의해 분리시킨다.
플로목세프의 나트륨 염은, pH 5.8÷6.2의 수용액을 실리카 겔을 함유하는 컬럼 또는 암버라이트(Amberlite® XAD 1180)와 같은 수지를 통해 탈이온수 또는 탈이온수와 알코올, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합물로 용리시킴에 의해 통과시켜 추가로 정제될 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 화학식 (I")의 화합물을 활성화된 2-(시아노메틸티오)아세트산 및 하기 화학식 (VII")의 화합물로 추가로 반응시키고 처리하는, 상기 기술된 공정을 제공하는 것이다:
Figure 112008071750923-PCT00013
상기 식에서, X"는 황이고, Y"는 메틸이고, R°은 제거되어 세프메타졸을 분리시키는 카르복시-보호기이다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 디페닐메틸 또는 4-메톡시벤질 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 2-(시아노메틸티오)아세틸 클로라이드 (NCCH2SCH2COCl)로 피리딘의 존재하에 디클로로메탄 중에서 -10 내지 -25℃의 온도에서 처리한다. 반응의 끝에, 생성물을, 예를 들어 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 증발시키고, 세프메타졸의 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질 에스테르로 구성된 잔류물을 디클로로메탄으로 용해시키고, 이렇게 수득된 용액을 트리플루오로아세트산 및 아니솔 또는 알루미늄 트리클로라이드 및 아니솔로 처리함에 의한, 공지된 방법에 따라 분리한다. 이렇게 수득된 99% 순도의 세프메타졸은, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상의 축합에 의해 산성 형태의 생성물을 회수하거나 유기상을 나트륨 또는 칼륨 2-에틸헥사노에이트로 처리하여 나트륨 또는 칼륨 염으로서 생성물을 회수함에 의해 분리된다.
마지막으로, 본 발명의 추가의 목적은 하기 화학식 (VI)의 신규한 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112008071750923-PCT00014
상기 식에서, X는 산소이고, Y는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬기 또는 탄소 원자가 2개 내지 3개인 ω-히드록시알킬기이고, W는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬, 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬로 치환되거나 비치환된 벤질기, 또는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬로 치환되거나 비치환된 페닐기이고, R°는 카르복시-보호기이다. 벤질기 상의 알킬 치환기는 벤젠 고리에 존재하는 것이 바람직하다.
바람직한 화합물은 X'가 산소이고, Y'가 2-히드록시에틸이고, R°가 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이고, W가 메틸, 벤질 또는 p-톨릴인 화학식 (VI')의 화합물이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 본 발명을 설명하는 것이다.
실시예 1
(a) -5℃로 냉각된 1800 ml의 디클로로메탄 중 60 g (0.138 mmol)의 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트의 용액에 96 g (1.65 m)의 1,2-에폭시프로판을 5분 동안 첨가하였다. 이후, 800 ml의 디클로로메탄 중 26 g (0.276 m)의 디메틸설파이드를 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 디클로로메탄 중 200 ml의 10% 염소 용액으로 처리하여 수득된, 디클로로메탄 중 CH3SCl의 용액을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 온도가 20℃가 되게 하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 1200 ml의 물 중 80 g의 나트륨 비카르보네이트의 용액으로 처리하고, 상을 분리하고, 수성상을 200 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수집된 유기상을 600 ml의 물로 세척하고, 유기상을 200 ml의 디클로로메탄으로 추출한 다음 유기상을 수집하고 감소된 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 225 ml의 메탄올로 결정화시켜 벤즈히드릴 7-메틸티오이미노-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 이론치의 88%.
1H-NMR (CDCl3) δ p.p.m.: 2.9 (s, 3H); 4.4 (2d, 2H); 4.5 (2d, 2H); 5.2 (s, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.2÷7.6 (m, 10H).
(b) 150 ml의 디클로로메탄 중 단계 (a)에서 수득된 11.5 g (0.026 m)의 중간체 벤즈히드릴 7-메틸티오 이미노-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트의 용액에, 150 ml의 물 중 7 g (0.041 m)의 나트륨 1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티올레이트의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 이후, 1.2 g의 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃의 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 50 ml의 물로 세척하였다. 유기상을 진공으로 농축시키고, 잔류물을 30 ml의 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 냉각하고 고체 생성물을 여과하고 건조시켜 벤즈히드릴 7-메틸티오이미노-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 이론치의 85%.
1H-NMR (CDCl3) δ p.p.m.: 2.90 (s, 3H); 3.9 (t,2H); 4.3 (t, 2H); 4.35 (s, 2H); 4.6 (2d, 2H); 5.2 (s, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.4 (m, 10H).
(c) 5℃로 냉각된 800 ml의 디클로로메탄 중 단계 (b)에서 수득된 51.4 g (0.093 m)의 중간체 벤즈히드릴 7-메틸티오 이미노-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트의 용액에, 30 g의 트리페닐포스핀 (0.1143 m)을 첨가하고 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 15분 동안 교반시킨 다음, 24.6 g (0.29 m)의 나트륨 비카르보네이트로 중화된, 200 ml의 메탄올 중 13.12 g (0.097 m)의 알루미늄 트리클로라이드의 용액을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이것을 0℃ 내지 5℃의 온도까지 냉각하고, 50 ml의 메탄올로 희석하고 3시간 동안 8℃±1℃에서 교반하였다. 반응의 끝에, 혼합물을 17 ml의 빙초산으로 처리하고, 15분 동안 15℃ 내지 20℃의 온도에서 교반한 다음, 5% 염화나트륨을 함유하는 250 ml의 물로 처리하고 추가로 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 5% 아세트산을 함유하는 250 ml의 물과 5% 염화나트륨을 함유하는 250 ml의 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 진공에서 작은 부피로 농축시키고, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 용해시켰다. 고형물을 여과하고, 이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 벤즈히드릴 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 이론치의 82%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ p.p.m.: 3.45 (s, 3H); 3..7 (t, 2H); 4.2 and 4.3 (2d, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.6 (2d, 2H); 5.1 (t, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.9 (s, 1H); 7,25-7,65 (m, 10H).
실시예 2
(a)(b) 실시예 1의 단계 (a) 및 (b)에 기술된 대로 작업함에 의해, 동일한 조건하에서, 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 출발하여, CH3SCl과 반응시켜 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-메틸 티오이미노-3-(1-메틸- 1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하고, 이것을 나트륨 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티올레이트와 반응시켜 벤즈히드릴 7-메틸 티오이미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 융점: 211°÷212℃.
(c) 400 ml의 디클로로메탄 중 상기 단계 (a)(b)에서 수득된 25.2 g (0.047 m)의 중간체 벤즈히드릴 7-메틸티오이미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 교반된 용액에, 5℃에서, 15.18 g (0.058 m)의 트리페닐포스핀을 교반하에 첨가한 다음, 0℃ 내지 5℃의 온도에서 15÷20분 동안 교반을 제속하여 완전한 용해에 도달하였다. 상기 용액에, 12.45 g (0.29 m)의 나트륨 비카르보네이트로 중화된, 105 ml의 메탄올 중 6.64 g (0.097 m)의 알루미늄 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 온도까지 냉각하고, 25 ml의 메탄올로 희석하고 8℃±1℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 끝에(HPLC 조절), 혼합물을 8.6 ml의 빙초산으로 처리하고, 20°÷25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 5%의 염화나트륨을 함유하는 130 ml의 물로 처리하고 추가로 10분 동안 교반하 였다. 상을 분리하고, 유기상을 5%의 아세트산을 함유하는 130 ml의 물과 5%의 염화나트륨을 함유하는 130 ml의 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공에서 145-155 ml의 부피로 농축시켰다. 잔류하는 용액을 210 ml의 메탄올로 희석하고, 부피가 210-230ml가 될 때까지 진공에서 농축을 다시 개시하였다. 혼합물이 0℃ 내지 5℃의 온도에서 15시간 동안 결정화되게 하였다. 고형 생성물을 여과하고, 찬 메탄올로 세척하고, 30℃에서 진공으로 건조시켜 융점이 127°÷128℃인 벤즈히드릴 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 이론치의 84%.
실시예 3
(a) 250 ml의 디클로로메탄 중 80.7 g (0.15 m)의 벤즈히드릴 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트의 현탁액을 제조한 다음, 103.3 g (0.64 m)의 헥사메틸디실라진 및 34.75 g (0.32 m)의 트리메틸클로로실란을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였고, 이것을 -5℃ 내지 -10℃의 온도로 냉각하고 30.2 g (0.38 m)의 피리딘으로 처리하였다. 이 혼합물에, 52.8 g (0.25 m)의 인 펜타클로라이드(PCl5)를 625 ml의 디클로로메탄 중 32.8 g (0.213 m)의 나트륨 2-(디플루오로메틸티오)아세테이트의 용액에 0°÷2℃에서 첨가시켜 수득된 2-(디플루오로메틸티오)아세틸 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 -15℃의 온도에서 30분 동안 교반하고, 440 ml의 물을 여기에 첨가하 고, 추가로 15분 동안 교반을 지속하였다. 상을 분리한 후, 유기상을 260 ml의 2N 염산으로 세척한 다음, 나트륨 비카르보네이트의 5% 수용액으로 세척하고, 마지막으로 260 ml의 물로 세척하였다. 유기상을 진공에서 조밀한 오일로 농축시키고, 이것을 메탄올에 용해시키고 15시간 동안 결정화되게 두었다. 고형물을 여과하고, 찬 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 벤즈히드릴 7β-[2-(디플루오로메틸티오)아세트아미도]-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 이론치의 79%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ p.p.m.: 3.45 (s, 3H); 3.65 (2d, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.25 (2d, 2H); 4.3 (m, 2H); 4.6 (2d, 2H); 5.1 (t, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.25-7.65 (m, 10H); 9.4 (s, 1H).
(b) -30℃ 내지 -35℃의 온도로 냉각된, 250 ml의 디클로로메탄 중 단계 (a)에서 수득된 58 g (0.088 m)의 벤즈히드릴 7β-[2-(디플루오로메틸티오)아세트아미도]-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트 중간체의 용액에 17.1 g (0.15 m)의 트리플루오로아세트산 및 32 g (0.29 m)의 아니솔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2-3시간 동안 교반한 다음, 온도가 20°÷25℃로 상승하게 하였다. 혼합물을 45 ml의 5% HCl로 세척한 다음 45 ml의 물로 세척하였다. 분리된 유기상을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하고 고형물을 여과시켜 7β-[2-(디플루오로메틸티오)아세트아미도]-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에 틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 (플로목세프 유리산)을 수득하였다. 수율: 이론치의 92%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ p.p.m.: 3.4 (s, 3H); 3.65 (s 2H); 3.7 (t, 2H); 4.2 (s, 2H); 4.3 (t, 2H); 4.5 (s, 2H); 5.1 (s, 1H); 7.05 (t, 1H); 9.2 (s, 1H).
실시예 4
(a) 150 ml의 디클로로메탄 중 60 g (0.113 m)의 벤즈히드릴 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 현탁액을 제조한 다음, 13.5 g (0.17 m)의 피리딘을 첨가하고, 혼합물을 0°÷3℃로 냉각하였다. 이 혼합물에, 0°÷2℃에서 35 g (0.168 m)의 인 펜타클로라이드 (PCl5)를 150 ml의 디클로로메탄 중 25 g (0.213 m)의 나트륨 2-(시아노메틸티오)아세테이트의 용액에 첨가시켜 수득된 2-(시아노메틸티오)아세틸 클로라이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 -35℃의 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 100 ml물을 여기에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척한 후 물로 세척하였다. 건조된 유기상을 진공에서 잔류물로 농축시키고 이것을 250 ml의 메탄올에 용해시켰다. 10°÷15℃에서 15시간 동안 생성물이 결정화되게 한 다음, 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 고형물을 여과하고, 찬 메탄올로 세척하고, 건조시켜 벤즈히드릴 7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 이론치의 86%.
(b) 100 ml의 아니솔에, 37.5 g (0.28 m)의 알루미늄 트리클로라이드를 20°÷25℃에서 첨가하고, 혼합물을 250 ml의 디클로로메탄으로 희석시켜 용액을 수득하였다. 별도로, 800 ml의 디클로로메탄 중 단계 (a)의 50 g (0.078 m)의 벤즈히드릴 7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 중간체의 용액을 제조하고, -5℃로 냉각하고, 상기 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 이것을 500 ml의 물, 750 ml의 아세톤 및 25 ml의 35% HCl의 혼합물에서 부었다. 30분 동안 교반시킨 후, 상을 분리하였다. 유기상에, 28 g의 NaCl 및 75 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 200 ml의 10% NaCl 용액으로 세척하였다. 수집된 유기상을 500 ml의 5% NaHCO3로 처리하였다. 유기상을 수집하고, 40 ml의 35% HCl로 pH가 6이 되게 한 다음, 15 g의 활성화된 알루미나를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 알루미나를 여과하고 물로 세척하였다. 100 g의 NaCl 및 300 ml의 에틸 아세테이트를 지니는 수용액을 첨가하고, 50% H3PO4 및 50 ml의 메틸 이소부틸 케톤을 첨가시켜 pH가 3.5-3.6이 되게 하였다. 50% H3PO4를 첨가시켜 pH가 2시간 동안 서서히 2.2가 되게 하고, 생성물을 찬 상태로 15시간 동안 결정화되게 두었다. 고형물을 여과하고, 세척하고, 진공에서 건조시켜 7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (세프메타졸)을 수득하였다. 수율: 이론치의 97%.
실시예 5
40 g (0.742 m)의 벤즈히드릴 7-메틸티오이미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 교반하에 실온에서 640 ml의 디클로로메탄에 첨가하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하고 24 g (0.0914 m)의 트리페닐포스핀을 교반하에 여기에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0°÷5℃로 유지하여 투명한 용액을 수득하였다 (용액 A). 별도로, 16.4 g (0.078 m)의 무수 알루미늄 트리클로라이드를 부분식으로 미리 10°÷15℃로 냉각된 160 ml의 메탄올에 질소 대기하에 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 19.68 g (0.234 m)의 나트륨 비카르보네이트를 10-15분 동안 10°÷15℃에서 부분식으로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하에 정치시켜 현탁액을 수득하였다 (현탁액 B). 현탁액 B를 용액 A에 0°÷5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 TLC (용리액: 에틸 아세테이트/톨루엔 1/1)에 의한 반응 진행에 이어 8℃±1℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응의 끝에, 혼합물을 실시예 2(c)에 개시된 대로 처리하여 32 g의 벤즈히드릴 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 결정질 분말로서 수득하였다. 융점: 127°÷128℃.

Claims (29)

  1. (a) 하기 화학식 (II)의 카르복시-보호된 7-아미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산 또는 이의 염을 하기 화학식 (III)의 (알킬- 또는 아릴-)설페닐 클로라이드로 처리하고,
    (b) 이렇게 수득된 하기 화학식 (IV)의 상응하는 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을 하기 화학식 (V)의 [1-알킬 또는 1-(ω-히드록시알킬-)]-1H-테트라졸-5-일티올 또는 이의 알칼리 금속염으로 처리하고,
    (c) 하기 화학식 (VI)의 상응하는 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨을 염기로 중화된 알루미늄 트리클로라이드 및 트리아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀의 존재하에 메탄올로 처리하고, 화학식 (I)의 화합물을 그 자체로 또는 이의 산 부가염의 형태로 수득하는 것을 포함하여, 하기 화학식 (I)의 (1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    Figure 112008071750923-PCT00015
    Figure 112008071750923-PCT00016
    Figure 112008071750923-PCT00017
    Figure 112008071750923-PCT00018
    Figure 112008071750923-PCT00019
    Figure 112008071750923-PCT00020
    상기 식에서, X는 산소 또는 황이고, Y는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬 또는 탄소 원자가 2개 내지 3개인 ω-히드록시알킬이고, R°는 카르복시 보호기를 나타내고, W는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬, 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 단계 (a)에서, 알킬- 또는 아릴-설페닐 클로라이드가 화학 식 (III)을 지니고, 여기서 W가 메틸, 페닐 또는 p-톨릴인 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 단계 (a)에서, X가 산소 또는 황이고 R이 벤즈히드릴 또는 p-메톡시벤질인 화학식 (II)의 카르복시-보호된 7-아미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨-4-카르복실산 또는 이의 염이 이용되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 단계 (b)에서, Y가 메틸 또는 2-히드록시에틸인 화학식 (V)의 [1-알킬- 또는 1-(ω-히드록시알킬-)]1H-테트라졸-5-일티올이 이용되는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, Y가 메틸 또는 2-히드록시에틸인 화학식 (V)의 [1-알킬- 또는 1-(ω-히드록시알킬)-]1H-테트라졸-5-일티올이 이의 나트륨 염 형태인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 단계 (b)에서, Y가 메틸 또는 2-히드록시에틸인 나트륨 염 형태의 화학식 (V)의 [1-알킬- 또는 1-(ω-히드록시알킬-)]1H-테트라졸-5-일티올 및 X가 산소 또는 황이고, R°가 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이고, W가 메틸, 페닐 또는 p-톨릴인 화학식 (IV)의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-클로로메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨이 이용되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서, X가 산소 또는 황이고, R°가 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이고, Y가 메틸 또는 2-히드록시에틸이고, W가 메틸, 페닐 또는 p-톨릴인 화학식 (VI)의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-(1-옥사- 또는 1-티아-)3-세펨이 이용되는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서, X가 산소 또는 황이고, Y가 메틸 또는 2-히드록시에틸이고, R°가 카르복시 보호기인 화학식 (I)의 화합물이 분리되는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서, 트리아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀이 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 및 트리(n-부틸)포스핀으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, R°기가 벤즈히드릴인 방법.
  11. 제 8항에 있어서, R°기가 4-메톡시벤질인 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 염기가 나트륨 비카르보네이트인 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서, 화학식 (I)의 화합물이 유리 염기로 중화되거나 중화되지 않은 이의 염 형태로 분리되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 나프탈렌-2-설포네이트 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서, 하기 화학식 (I')의 화합물이 분리되는 방법:
    상기 식에서, X'는 산소이고, Y'는 2-히드록시에틸이고, R°는 카르복시 보호기이다.
  16. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서, 하기 화학식 (I")의 화합물이 분리되는 방법:
    Figure 112008071750923-PCT00022
    상기 식에서, X"는 황이고, Y"는 메틸이고, R°는 카르복시 보호기이다.
  17. 제 15항에 있어서, 카르복시 보호기 R°가 벤즈히드릴인 방법.
  18. 제 15항에 있어서, 카르복시 보호기 R°가 4-메톡시벤질인 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 카르복시 보호기 R°가 벤즈히드릴인 방법.
  20. 제 16항에 있어서, 카르복시 보호기 R°가 4-메톡시벤질인 방법.
  21. 제 16항에 있어서, 화학식 (I')의 화합물을 실릴화제의 존재하에 활성화된 2-(디플루오로메틸티오)아세트산으로 추가로 반응시키고 처리하여 하기 화학식 (VII')의 화합물을 수득하는 방법:
    Figure 112008071750923-PCT00023
    상기 식에서, X'는 산소이고, Y'는 2-히드록시에틸이고, R°는 공지된 방법에 의해 제거되어 플로목세프(flomoxef)를 분리시키는 카르복시 보호기이다.
  22. 제 21항에 있어서, 실릴화제가 헥사메틸디실라잔 및 트리메틸클로로실란으로 구성되는 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 카르복시 보호기 R°가 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이고, 이의 제거가 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산 및 아니솔로 처리함에 의해 수행되는 방법.
  24. 제 16항에 있어서, 화학식 (I")의 화합물을 활성화된 2-(시아노메틸티오)아세트산으로 추가로 반응시키고 처리하여 하기 화학식 (VII")의 화합물을 수득하는 방법:
    Figure 112008071750923-PCT00024
    상기 식에서, X"는 황이고, R"는 메틸이고, R°은 공지된 방법에 의해 제거되어 세프메타졸(cefmetazole)을 분리시키는 카르복시 보호기이다.
  25. 제 24항에 있어서, 카르복시 보호기 R°가 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이고, 이의 제거가 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산 및 아니솔로 처리함에 의해 수행되는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 카르복시 보호기 R°가 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질이고, 이의 제거가 디클로로메탄 중에서 알루미늄 트리클로라이드 및 아니솔로 처리 함에 의해 수행되는 방법
  27. 하기 화학식 (VI')의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-1-데티아-1-옥사-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨:
    Figure 112008071750923-PCT00025
    상기 식에서, X'는 산소이고, Y'는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬 또는 탄소 원자가 2개 또는 3개인 ω-히드록시알킬이고, W는 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬, 또는 탄소 원자가 1개 내지 3개인 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, R°는 카르복시 보호기이다.
  28. 제 27항에 있어서, X'가 산소이고, Y'가 2-히드록시에틸이고, W가 메틸, 페닐 또는 p-톨릴이고, R°가 벤즈히드릴 또는 4-메톡시벤질인 화학식 (VI')의 7-(알킬- 또는 아릴-)티오이미노-1-데티아-1-옥사-3-(1-치환된-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨.
  29. 벤즈히드릴 7-메틸티오이미노-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트.
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