CN105541871B - 一种头孢美唑晶型化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种头孢美唑晶型化合物及其制备方法。为了提高头孢美唑的质量稳定性和临床用药中的安全性，本发明提供一种头孢美唑的晶型化合物及其制备方法，熔点、IR、PXRD等参数显示其不同于现有技术中的任何一种新晶型，该晶型化合物较现有市场销售的头孢美唑相比，有关物质含量极低，稳定性高，相关杂质的含量随着储存时间的延长无明显增加，适宜作为检测分析或质量控制中标准品。

Description

一种头孢美唑晶型化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢美唑的晶型化合物及其制备方法。
背景技术
头孢美唑，又名氰甲硫甲氧头孢菌素，先锋美他醇、头孢美他唑等，英文名：Cefmetazole acid，其化学名称为：(6R，7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺-3-甲基-四唑-硫甲基头孢酸，分子式为：C15H17N7O5S3，分子量：471.53，化学结构式为下式(Ⅰ)：
头孢美唑最早由日本三共株式会社研发，属于第二代头孢菌素。1980年2月其注射剂在日本上市，临床实验表明，其对常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，如葡萄球菌、A组溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、月形单胞菌、脆弱拟杆菌等，均具有很好的抗菌活性；头孢美唑对各种β-内酰胺酶有很强耐受性，稳定性好，毒副作用小，不良反应少；对产酶不产酶的流感杆菌、***、卡他摩拉菌等的抗菌性能较第一代头孢菌素强；临床主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿***感染、败血症、胆道、腹腔感染、妇产科细菌感染及手术后预防感染等。
头孢美唑的具有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定，使得其临床应用十分广泛，但其原料的稳定性以及与其它药物的配伍稳定性是临床中最需要注意的因素。张春然等在《头孢美唑钠的质量与稳定性研究》一文中指出国内生产厂家生产的以及国外进口的头孢美唑聚合物含量相当，约0.01％左右，但这些聚合物可能会在临床应用导致较为严重的过敏反应。而稳定性研究表明，头孢美唑钠对光、热、湿均不稳定，长期试验2年内稳定；与维生素C、氨苯甲酸等溶液配伍使用时，在低于37℃时4h内稳定。可见，头孢美唑钠的上述稳定性和过敏性问题表明目前所使用的原料药并不是绝对安全的，仍须对其原料药的改进付出努力。
CN101695493A公开了头孢美唑和柠檬酸钠的组合物，用头孢美唑和柠檬酸钠的无菌粉制成药物组合物，该专利申请以柠檬酸钠作为助溶剂，一定程度上增加头孢美唑的水溶性和稳定性，但其并没有从根本上解决头孢美唑的原料药物化性质，长期储存的稳定性差，且头孢美唑在高施环境中杂质头孢美唑内酯迅速上升，严重影响着临床用药的安全性。
CN101548977A公开了一种头孢美唑的组合物，所述的组合物为头孢美唑与精氨酸无菌粉，二者以1∶0.35～1∶0.70投料比例倒入高效三维混合机内混合均匀后出料，包装。与头孢美唑钠的冻干工艺相比，其一定程度上降低了能耗和生产成本，并改善了其水溶性差的缺陷，但其长期稳定性并没有得到显著改善，杂质含量显著上升。
CN104370942A公开了一种头孢美唑晶型及其制备方法及一种含有头孢美唑的药物组合物，其通过溶剂比例、升降温度和搅拌速度的控制，所得到的头孢美唑的颗粒均匀且流动性好，一定程度上提升了头孢美唑的稳定性。但由于升温溶解，并短时间骤冷析晶，往往造成暴析，导致晶格排列不规则，影响到药物的长期稳定性。
发明内容
我们在对头孢美唑的结晶体系进行***性分析和研究中，通过结晶工艺的优化以及结晶参数的反复修正，获得了一种头孢美唑的晶体。值得惊喜的是：通过对其熔点、IR、PXRD等数据综合分析与鉴定其晶体结构和参数，发现其不同于现有技术的一种新晶型，其与市售的头孢美唑相比，纯度非常高且稳定性好，3个月加速试验后杂质无明显变化，溶出度也无明显差异，引起过敏反应的降解物质大大减少，提升了头孢美唑在临床应用中的安全性。
基于此，本发明提供一种头孢美唑的晶型化合物及其制备方法，该晶型化合物较现有市场销售的头孢美唑相比，有关物质含量极低，较优良的稳定性，相关杂质的含量随着储存时间的延长无明显增加，适宜作为检测分析或质量控制中的标准品；所述头孢美唑晶型化合物的制备方法制备工艺简单，常温下即可实现，易于工业化生产。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种头孢美唑晶型化合物，是下式(Ⅰ)所示的化合物
上述头孢美唑晶型化合物在X射线粉末衍射图中以2θ角表示在4.35°、7.69°、10.77°、12.52°、12.70°、13.15°、14.05°、14.61°、18.26°、18.56°、19.59°、21.02°、25.36°、25.94°、27.05°、28.56°处有特征峰，误差为±0.2°。
本发明头孢美唑晶型化合物的X射线粉末衍射条件为：采用D/max-3A型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压；40kv，电流：40mA，25℃/min条件下测定2θ，范围：3°—45°。所述的头孢美唑晶型化合物的熔点在149.8-152.8之间。
图1为本发明头孢美唑晶型化合物的粉末衍射(PXRD)图谱。其中的数字1-16为衍射峰。图2为本发明头孢美唑晶型化合物的IR图谱，图3为本发明头孢美唑晶型化合物的HPLC图谱。
本发明还提供一种上述头孢美唑晶型化合物的制备方法，该晶型化合物的制备方法中以丙酮-水溶液作为溶剂体系溶解头孢美唑，调节体系温度以及pH值，搅拌条件下向体系中缓慢滴加2-丁酮至少量晶体析出，向体系内加入纯化水并控制体系温度和搅拌速度进行结晶，结晶液过滤滤饼经洗涤干燥后即可得到头孢美唑晶型化合物。
晶型药物制备中经常使用单一或混合溶剂作为溶剂体系，溶剂体系对于晶型的结构和制备相当重要。溶剂体系的挥发性较强，会使得结晶体系内分子排列时间不够充分，易导致药物分子晶型呈现不完全，甚至是无定型粉末，因此选择合适的结晶体系十分关键。申请人通过大量实验探索结晶体系的溶剂体系，并确定体系内的各溶剂体系的用量。优选地，步骤1)所述头孢美唑与丙酮的投料比(W/V)为1：3～8；步骤1)所述头孢美唑与纯化水的用量(W/W)为1：0.1～0.5；步骤2)所述头孢美唑和2-丁酮的用量(W/V)为1：2.5～6；步骤3)所述头孢美唑和纯化水的用量(W/V)为1：2～4；
药物的化学纯度也直接影响晶型的成长，当化合物的化学纯度越高，则越容易长成单一晶型药物；反之，因相对较多的杂质成分的干扰，不容易长成纯晶型的药物。优选地，所述头孢美唑的纯度不低于95％；此外结晶体系pH值的变化，也直接导致药物分子产生多晶型。优选地，步骤1)所述的结晶体系pH值在1.6～2.5之间；
在特定的结晶体系中，温度是影响药物分子溶解度和晶体生长的关键参数，温度变化直接关系药物分子的晶型分子的成长速度和颗粒大小。对于特定的过饱和结晶体系，在已经有晶核长成的情况下，升高温度，加快溶剂分子对药物分子的相互作用，促进分子间的移动和重排，实现药物在生长过程中的重新排列和堆积。优选地，步骤1)所述的头孢美唑的溶解温度控制在4-10℃；步骤3)所述结晶体系温度控制在20-25℃；
结晶时间的改变，亦可造成药物的多晶型现象，在一定的温度条件下，某些药物分子会自动的向其他更稳定的晶型转化，最终实现部分或者完全转化为新的更稳定晶型。优选地，步骤3)所述的搅拌时间为40-60min；步骤3)所述滴加纯化水后的结晶时间为2h；
在重结晶过程中，机械搅拌的速度和搅拌方式为药物分子提供足够的能量，以确保某一或多个晶型转化所必须跨越的能量壁垒。搅拌的速度关系到结晶过程中的传质和传热速度，从而导致晶型和结晶速度的变化，如：过饱和体系中，降温析晶，同时伴随着剧烈的搅拌，易获得颗粒细小的固体；而降温后，让溶液静置结晶，往往得到颗粒较大的物质。优选地，步骤2)所述的搅拌速度为110-150r/min；步骤3)所述的搅拌速度为50-80r/min。
申请人根据上述影响结晶的因素对该晶型化合物的制备工艺进行探索，优选地，该晶型化合物的制备方法具体包括如下步骤：
1)向三口烧瓶内加入60-160体积份的丙酮和2-5体积份的纯化水，向其中投入20质量份的头孢美唑，搅拌使其完全溶解，此过程控制体系温度为4-10℃并调节体系pH为1.6-2.5；
2)控制搅拌速度为120r/min，向上述体系中缓慢滴加50-120体积份的2-丁酮，滴加过程中体系中有少量晶体析出；
3)向体系中加入40-60体积份的纯化水，控制体系温度为20-25℃并降低搅拌速度至80r/min进行结晶，其中搅拌时间为40-60min，结晶时间为2h；
4)将体系过滤，滤饼用20体积份的乙酸乙酯洗涤两次，抽干，在35℃，0.05Mpa的条件下真空干燥2～4h，即得到纯白色的头孢美唑晶型化合物。
所述步骤2)中2-丁酮的滴加速度为8体积份/min。
更进一步优选地，所述头孢美唑晶型化合物的制备方法具体包括如下步骤：
1)冰水浴冷却条件下向三口烧瓶内加入80体积份的丙酮和5体积份的纯化水，向其中投入20质量份的头孢美唑，搅拌使其完全溶解，此时控制体系温度为4-10℃并调节体系pH为1.6-2.0；
2)控制搅拌速度为120r/min，向上述体系中缓慢滴加70体积份的2-丁酮，滴加过程中体系中有少量晶体析出；
3)向体系中加入50体积份的纯化水，控制体系温度为20-25℃并降低搅拌速度至80r/min进行结晶，其中搅拌时间为40-60min，结晶时间为2h；
4)将体系过滤，滤饼用20体积份的乙酸乙酯洗涤两次，抽干，在35℃，0.05Mpa的条件下真空干燥2～4h，即得到纯白色的头孢美唑晶型化合物。
所述步骤2)中2-丁酮的滴加速度为8体积份/min。
本发明还请求保护一种头孢美唑的药物制剂，所述的头孢美唑的药物制剂包括上述所述的头孢美唑晶型化合物。其可用于头孢美唑的现有制剂的所有临床适应症的治疗之中，该药物制剂中头孢美唑的稳定性更高，且有关物质的含量低，其比现有的头孢美唑制剂的安全性更高，储存时间更长。上述头孢美唑的药物制剂包括但不限于注射制剂包括注射液、注射用无菌粉针剂、注射用浓溶液等；口服制剂如片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、丸剂、混悬剂等；外用剂如栓剂、滴剂等；所述制剂优选注射剂，更优选注射用无菌粉末
本发明还请求保护上述头孢美唑晶型化合物的一种应用，即所述的头孢美唑用作检测分析或质量控制过程中标准品。图3为本发明头孢美唑晶型化合物的HPLC图谱，由图谱可以看出，本发明所制备得到的头孢美唑的晶型化合物纯度在99.6％以上。实验数据表明，本发明相对于现有的头孢美唑标准品而言，质量稳定性更高，加速实验中有关物质升高不明显，且物理性质更为优异，因此其作为检测分析或质量控制过程中标准品非常适合。
本发明所述的头孢美唑晶型化合物及其制备方法与现有技术相比，具有如下技术优势：
1)本发明头孢美唑晶型化合物相对于现有的头孢美唑标准品而言，质量稳定性更高，加速实验中有关物质升高不明显，且物理性质更为优异，因此其作为检测分析或质量控制过程中标准品非常适合。
2)本发明头孢美唑晶型化合物可用于头孢美唑的现有制剂的所有临床适应症的治疗之中，该药物制剂中头孢美唑的稳定性更高，且有关物质的含量低，其比现有的头孢美唑制剂的安全性更高，储存时间更长。
3)采用本发明所述的制备工艺制备得到的头孢美唑原料药中所述头孢美唑晶型化合物含量高，在99％以上，适合做成相关的药物制剂，且本发明所述的制备方法，制备工艺简单，结晶过程中选择的溶剂体系合理，成本低廉，非常适合该晶型化合物的工业化生产。
附图说明
图1为本发明头孢美唑晶型化合物的粉末衍射(PXRD)图谱。其中的数字1-16为衍射峰。
图2为本发明头孢美唑晶型化合物的IR图谱。
图3为本发明头孢美唑晶型化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
以下实施例仅是为了进一步描述本发明，但本领域技术人员应能知晓，其并不以任何方式限制本发明，本发明专利保护的范围以权利要求书为准。
实施例1：本发明头孢美唑晶型化合物的制备方法
在6℃向三口烧瓶内投入20g头孢美唑粗品，加入80mL的丙酮和5mL水搅拌溶解，加入进***性炭2质量份搅拌30分钟，过滤，用30％磷酸调节溶液的pH至1.5-2.5，控制溶液的温度为25℃，在每分钟150转的搅拌速度下，以8mL/min的速度缓慢滴加70mL2-丁酮，至晶体析出，然后再在每分钟80转的搅拌下，控制溶液的过饱和度，继续加入50mL纯化水，使结晶完全，过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤两次，抽干，减压干燥，得到头孢美唑酸晶型化合物16.6g，收率为83.0％，(纯度99.6％，熔149.8℃)
以下为本发明的实施案例2～10，详细结晶工艺参数见表2，实施例2-10除下述参数不同外，其余工艺流程同实施例1。
表2：本发明的实施案例2～10工艺参数及产品质量汇总
实施例11本发明头孢美唑晶型化合物的粉末衍射(PXRD)图谱
将实施例1制备得到的头孢美唑晶型化合物通过X射线粉末衍射测定其晶体参数，其本发明头孢美唑晶型化合物的X射线粉末衍射条件为：采用D/max-3A型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压；40kv，电流：40mA，25℃/min条件下测定2θ，范围：3°-45°。
表1本发明实施例1头孢美唑粉末衍射(PXRD)图谱峰强
图1为本发明头孢美唑晶型化合物的粉末衍射(PXRD)图谱。其中的数字1-16为衍射峰，表2为本发明头孢美唑晶型化合物2θ及峰强。综合所得本发明实施例1-10获得头孢美唑晶型化合物在X射线衍射图谱，本发明中头孢美唑晶型化合物在X射线衍射图谱以2θ角表示在4.35°、7.69°、10.77°、12.52°、12.70°、13.15°、14.05°、14.61°、18.26°、18.56°、19.59°、21.02°、25.36°、25.94°、27.05°、28.56°处有特征峰，误差为±0.2°。
实施例12本发明头孢美唑晶型化合物与市售头孢美唑标准品的质量对比
由本发明实施例1、2、3所制得头孢美唑分别对应批1、批2和批3，其质量关键指标检测结果见表3。
表3本发明头孢美唑晶型化合物与市售头孢美唑标准品的质量对比
从表1的数据分析可见，本发明所制得的头孢美唑部分关键指标与目前市售的标准品(购自中检所，产品批号130580-201301)相比质量更为优异，其溶解速度更快，有关物质含量明显降低，其熔点在149.8-152.8之间略高于标准品。其优异的质量可以使得其可以作为头孢美唑标准品用于头孢美唑原料药或制剂的质量控制或检测分析。
实施例14本发明头孢美唑晶型化合物的稳定性试验及加速实验
根据《中国药典》附录：原料药稳定性试验指导原则，探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，结合头孢美唑原料药的储存条件和方法，考虑到可能影响头孢美唑颜色变化和有关物质增加的稳定性因素。
对照组为按照专利申请201310350113.X中实施例1所述的制备方法得到的头孢美唑晶型化合物。其制备方法为：将头孢美唑10g加入反应瓶中，加入100mL体积分数为65％的丙酮-乙醇溶液，逐步升温到30℃，搅拌溶解后加入0.5g活性炭搅拌20-30分钟后趁热过滤，加入20mL乙醇后，以100r/min搅拌并以以1℃/min冷却至室温，保持室温30min，以80r/min搅拌并以2℃/min冷却至-15℃，搅拌约一小时，固体完全析出后过滤干燥得到头孢美唑产品，过滤干燥得到头孢美唑晶型。
(1)高温实验
准确称量实验案例4所制得头孢美唑，摊成≤10mm厚薄层的三份，置于大小合适的西林瓶中，在60±2℃进行稳定性试验，分别于5天、10天、15天取样检测关键考察项目的变化情况。
表3：本发明头孢美唑晶型化合物与对照组在60±2℃稳定性考察试验结果
从表3试验数据可以看出，本发明头孢美唑晶型化合物最大单杂和总杂含量在60±2℃无明显变化，因此不再进行40℃试验，并且本发明头孢美唑晶型化合物在试验期间的最大单杂含量和总杂含量均低于对照组，对照组头孢美唑晶型化合物在稳定性考察15天时最大单杂含量和总杂含量急剧升高。
(2)高湿实验
准确称量实施例4所制得头孢美唑，摊成≤10mm厚薄层的三份，于大小合适的西林瓶中，然后放在装有KNO3饱和溶液(相对湿度约为90±5％，25℃)的密闭干燥器中，高湿度条件下进行稳定性影响因素试验，分别于5天、10天、15天取样检测关键考察项目的变化情况。
表4：本发明头孢美唑晶型化合物与对照组在相对湿度90±5％，25℃下的稳定性实验结果
实验结果显示，在相对湿度90±5％，25℃的环境下，本发明在澄清度、水分、最大单杂和总杂含量方面均优于对照组，对照组在此环境中储存15d后杂质含量明显增加。对本发明实施例的其他批次头孢美唑采用上述相同的实验方法，所得稳定性结果无明显差异。
(3)加速实验
采用与头孢美唑长期保存完全相同的包装，在温度40±2℃，相对湿度为75％±5％条件进行实验，分别于1月、2月、3月和6个月取样，按质量标准和检测方法进行考察，所得试验结果如表5所示：
表5：本发明头孢美唑晶型化合物与对照组的加速实验结果
实验结果显示，在温度40±2℃，相对湿度为75％±5％条件下，本发明在澄清度、水分、最大单杂和总杂含量方面均优于对照组，对照组在此环境中储存15d后杂质含量明显增加。
综上，本发明头孢美唑晶型化合物在高温、高湿以及加速试验的环境中质量稳定，适宜长期储存，其在上述环境中的最大单杂和总杂含量均明显低于对照组，这表明，本发明头孢美唑晶型化合物质量更高，且长期稳定性更好。

Claims (6)

1.一种头孢美唑晶型化合物，在X射线粉末衍射图中以2θ角表示在4.35°、7.69°、10.77°、12.52°、12.70°、13.15°、14.05°、14.61°、18.26°、18.56°、19.59°、21.02°、25.36°、25.94°、27.05°、28.56°处有特征峰，误差为±0.2°；其中所述的X射线粉末衍射条件为：采用D/max-3A型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压；40kv，电流：40mA，25℃/min条件下测定2θ，范围：3°-45°；所述的头孢美唑晶型化合物的熔点在149.8℃-152.8℃之间。
2.一种权利要求1所述头孢美唑晶型化合物的制备方法，其特征在于，该晶体的制备方法中以丙酮-水溶液作为溶剂体系溶解头孢美唑，调节体系温度以及pH值，搅拌条件下向体系中缓慢滴加2-丁酮至少量晶体析出，向体系内加入纯化水并控制体系温度和搅拌速度进行结晶，结晶液过滤滤饼经洗涤干燥后即可得到头孢美唑晶型化合物；其具体包括如下步骤：
1)冰水浴冷却条件下向三口烧瓶内加入60-160体积份的丙酮和2-5体积份的纯化水，向其中投入20质量份的头孢美唑，搅拌使头孢美唑完全溶解，此时控制体系温度为4-10℃并调节体系pH为1.6-2.5；
2)控制搅拌速度为120r/min，向上述体系中缓慢滴加50-120体积份的2-丁酮，滴加过程中体系中有少量晶体析出；
3)向体系中加入40-60体积份的纯化水，控制体系温度为20-25℃并降低搅拌速度至80r/min进行结晶，其中搅拌时间为40-60min，结晶时间为2h；
4)将体系过滤，滤饼用20体积份的乙酸乙酯洗涤两次，抽干，在35℃，0.05Mpa的条件下真空干燥2～4h，即得到纯白色的头孢美唑晶型化合物。
3.如权利要求2所述的头孢美唑晶型化合物的制备方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：
1)冰水浴冷却条件下向三口烧瓶内加入80体积份的丙酮和5体积份的纯化水，向其中投入20质量份的头孢美唑，搅拌使头孢美唑完全溶解，此时控制体系温度为4-10℃并调节体系pH为1.6-2.0；
2)控制搅拌速度为120r/min，向上述体系中缓慢滴加70体积份的2-丁酮，滴加过程中体系中有少量晶体析出；
3)向体系中加入50体积份的纯化水，控制体系温度为20-25℃并降低搅拌速度至80r/min进行结晶，其中搅拌时间为40-60min，结晶时间为2h；
4)将体系过滤，滤饼用20体积份的乙酸乙酯洗涤两次，抽干，在35℃，0.05Mpa的条件下真空干燥2～4h，即得到纯白色的头孢美唑晶型化合物。
4.如权利要求2或3任一所述头孢美唑晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中2-丁酮的滴加速度为8体积份/min。
5.一种头孢美唑的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂中包括权利要求1所述的头孢美唑晶型化合物。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为包括头孢美唑的注射制剂、口服制剂或外用制剂。
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