CN102321028A - 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 - Google Patents

一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102321028A
CN102321028A CN201110185009A CN201110185009A CN102321028A CN 102321028 A CN102321028 A CN 102321028A CN 201110185009 A CN201110185009 A CN 201110185009A CN 201110185009 A CN201110185009 A CN 201110185009A CN 102321028 A CN102321028 A CN 102321028A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
nitro imidazoles
solution
imidazoles
nitro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201110185009A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102321028B (zh
Inventor
吕智国
段小六
程思远
周拥军
晏浩哲
丁文波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN 201110185009 priority Critical patent/CN102321028B/zh
Publication of CN102321028A publication Critical patent/CN102321028A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102321028B publication Critical patent/CN102321028B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明提供一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，包括以下步骤：按照摩尔配比为1∶0.5～0.7∶1.2～1.7配置2-甲基-5-硝基咪唑、甲酸、硫酸的混合溶液；向混合溶液交替加入摩尔配比为1∶0.08～0.3的环氧乙烷和浓硫酸3～4次；反应温度72～108℃，反应时间为2.5～5小时，反应完毕后，加入氢氧化钠调整溶液PH值至9.5～10.5，成品结晶析出；经提纯得到2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇成品。本发明提供的合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，使用甲酸和硫酸的混合溶液作为溶剂，显著提高了转化率和成品率，而且消耗甲酸和氢氧化钠较少、生产成本低。

Description

一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法
技术领域
本发明涉及一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(又名甲硝唑)是医药化工产业中广泛使用的一种抗生素原料药，对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用，抗菌谱包括脆弱拟杆菌属和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。同时，2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇还可以作为生产苯酰甲硝唑、替硝唑等药物的原料，用途极为广泛。
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇通常由2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷合成制备而得，步骤包括：将2-甲基-5-硝基咪唑溶解于浓度为98％的甲酸溶液；在30-40℃温度下逐次加入环氧乙烷，并在加料中间加硫酸；加毕，反应1小时；然后减压回收甲酸，加水溶解后冷却至10℃，过滤；然后将滤液用氢氧化钠溶液调至pH＝10，放置冷却，再过滤，水洗至近中改建；用水重结晶；最后用活性炭脱色，即得甲硝唑成品。
但是，现有技术合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法存在明显缺陷：首先，2-甲基-5-硝基咪唑在甲酸中的溶解度不高，降低了2-甲基-5-硝基咪唑的转化率，以及最终产物2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的成品率；其次，需使用浓度为98％的甲酸溶液，成本较高；再次，反应生成的溶液PH值较低，需使用较多的氢氧化钠调节PH值，增加了生产成本；最后，反应器使用釜式反应器，物料流型为全混流，物料返混大，降低了反应效率和成品转化率。
发明内容
针对现有技术合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法存在的2-甲基-5-硝基咪唑的转化率和最终产物2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的成品率低、消耗甲酸和氢氧化钠量大、生产成本高，且釜式反应器的反应效率低的缺陷与不足，提供一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，使用甲酸和硫酸的混合溶液作为溶剂，显著提高了2-甲基-5-硝基咪唑的转化率和最终产物2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的成品率，而且消耗甲酸和氢氧化钠较少、生产成本低，并且反应设备采用管式反应器，反应效率高。
本发明为实现技术目的采用的技术方案是：
一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)配置甲酸、硫酸和2-甲基-5-硝基咪唑的混合溶液并加入反应器中，其中，甲酸的质量浓度为70％～98％，硫酸的质量浓度为90％～98％，2-甲基-5-硝基咪唑、甲酸、硫酸的摩尔配比为1∶0.5～0.7∶1.2～1.7；
(2)将配置的混合溶液加入反应器中，并逐渐升温至72～108℃；
(3)向反应器中交替加环氧乙烷和质量浓度为90％～98％的浓硫酸3～4次，所述环氧乙烷和浓硫酸的摩尔配比为1∶0.08～0.3；
(4)保持反应器的温度72～108℃，环氧乙烷与2-甲基-5-硝基咪唑发生反应生成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，反应时间为2.5～5小时；
(5)反应完毕后，将溶液降温至室温，加水搅拌，并加入氢氧化钠调整溶液的PH值为3.0～3.5，部分2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇结晶析出；
(6)将溶液再冷却至室温，经过滤、水洗、脱色、干燥，得到部分2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇成品。
(7)向过滤后的溶液继续加入氢氧化钠，调整溶液PH值至9.5～10.5，剩余2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇结晶析出，再经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇成品。
一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，所述步骤(3)中环氧乙烷和浓硫酸的摩尔配比为1∶0.1。
一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，所述合成方法使用的反应器为管式循环反应器。
与现有技术相比，本发明的特点为：
1.使用甲酸和硫酸的混合溶液作为溶剂，对2-甲基-5-硝基咪唑有很好的溶解性，能够有效提高2-甲基-5-硝基咪唑的转化率和最终产物2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的成品率。
2.溶剂使用的甲酸溶液浓度为88％，浓度远低于现有技术的98％的甲酸溶液，使用低浓度的甲酸溶液能够有效地降低生产成本。
3.反应生成的混合溶液的PH值较高，消耗的氢氧化钠较少，能够有效地降低生产成本。
4.使用管式循环反应器，物料流型为平推流，物料返混小，反应效率和成品转化率高。
具体实施方式
实施例1
在500ML带搅拌的管式循环反应器中，加入52份质量浓度为70％的甲酸，滴加35份质量浓度为95％的硫酸，控制温度在20℃以下，再加入80份2-甲基-5-硝基咪唑，配置成混合溶液，并将混合溶液缓慢升温到72℃。然后向反应器交替加入环氧乙烷和质量浓度为95％的硫酸，环氧乙烷加入量分别为：18、10、14和12份，硫酸加入量分别为6、3和2.5份。交替加入完毕后，保持反应器温度72℃，2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷反应，生成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，反应时间5小时。然后将反应后的溶液后降温至室温，加入适量水后搅拌，加氢氧化钠调节PH值为5。再将溶液冷却至室温，经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑成品42克。过滤后的母液继续加入氢氧化纳，调节PH值至9.5，再经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑成品37.5克。制得的2-甲基-5-硝基咪唑纯度为99.8％，熔点160-161.5℃，产品的成品率73.3％。
实施例2
在500ML带搅拌的管式循环反应器中，加入43份质量浓度为98％的甲酸，滴加38份质量浓度为90％的硫酸，控制温度在20℃以下，再加入80份2-甲基-5-硝基咪唑，配置成混合溶液，并将混合溶液缓慢升温到85℃。然后向反应器交替加入环氧乙烷和质量浓度为90％的硫酸，环氧乙烷加入量分别为：20、12、14和9份，硫酸加入量分别为4、4和2份。交替加入完毕后，保持反应器温度85℃，2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷反应，生成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，反应时间2.5小时。然后将反应后的溶液后降温至室温，加入适量水后搅拌，用氢氧化钠调节PH值为3.5。再将溶液冷却至室温，经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑40克。过滤后的母液继续加入氢氧化纳，调节PH值至10，再经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑成品40.5克。制得的2-甲基-5-硝基咪唑纯度为99.8％，熔点160℃-161.5℃，产品的成品率75.2％。
实施例3
在500ML带搅拌的管式循环反应器中，加入46份质量浓度为88％的甲酸，滴加30份质量浓度为98％的硫酸，控制温度在20℃以下，再加入80份2-甲基-5-硝基咪唑，配置成混合溶液，并将混合溶液缓慢升温到108℃。然后向反应器交替加入环氧乙烷和质量浓度为98％的硫酸，环氧乙烷加入量分别为：20、12、14和9份，硫酸加入量分别为4、4和2份。交替加入完毕后，保持反应器温度108℃，2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷反应，生成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，反应时间3.5小时。然后将反应后的溶液后降温至室温，加入适量水后搅拌，加氢氧化钠调节PH值为4。再将溶液冷却至室温，经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑成品43克。过滤后的母液继续加入氢氧化纳，调节PH值至10.5，再经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑成品36克。制得的2-甲基-5-硝基咪唑纯度为99.8％，熔点160℃-161.5℃，产品的成品率72.1％。

Claims (3)

1.一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)配置甲酸、硫酸和2-甲基-5-硝基咪唑的混合溶液并加入反应器中，其中，甲酸的质量浓度为70％～98％，硫酸的质量浓度为90％～98％，2-甲基-5-硝基咪唑、甲酸、硫酸的摩尔配比为1∶0.5～0.7∶1.2～1.7；
(2)将配置的混合溶液加入反应器中，并逐渐升温至72～108℃；
(3)向反应器中交替加环氧乙烷和质量浓度为90％～98％的浓硫酸3～4次，所述环氧乙烷和浓硫酸的摩尔配比为1∶0.08～0.3；
(4)保持反应器的温度72～108℃，环氧乙烷与2-甲基-5-硝基咪唑发生反应生成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，反应时间为2.5～5小时；
(5)反应完毕后，将溶液降温至室温，加水搅拌，并加入氢氧化钠调整溶液的PH值为3.0～3.5，部分2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇结晶析出；
(6)将溶液再冷却至室温，经过滤、水洗、脱色、干燥，得到部分2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇成品。
(7)向过滤后的溶液继续加入氢氧化钠，调整溶液PH值至9.5～10.5，剩余2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇结晶析出，再经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇成品。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，其特征在于：所述步骤(3)中环氧乙烷和浓硫酸的摩尔配比为1∶0.1。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法，其特征在于：所述合成方法使用的反应器为管式循环反应器。
CN 201110185009 2011-06-30 2011-06-30 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 Active CN102321028B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110185009 CN102321028B (zh) 2011-06-30 2011-06-30 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110185009 CN102321028B (zh) 2011-06-30 2011-06-30 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102321028A true CN102321028A (zh) 2012-01-18
CN102321028B CN102321028B (zh) 2013-12-25

Family

ID=45448893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201110185009 Active CN102321028B (zh) 2011-06-30 2011-06-30 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102321028B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102911122A (zh) * 2012-11-08 2013-02-06 兰亚朝 甲硝唑的制备方法
CN103483265A (zh) * 2013-09-05 2014-01-01 湖北省宏源药业有限公司 一种生产甲硝唑的方法
CN104072424A (zh) * 2013-03-29 2014-10-01 黄冈师范学院 甲硝唑和复合肥的联产环保新工艺
CN104177297A (zh) * 2013-05-20 2014-12-03 东港市宏达制药有限公司 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法
CN109289744A (zh) * 2018-11-30 2019-02-01 黄冈师范学院 一种用于提高硝酸利用率的甲硝唑生产方法、装置和应用
CN109776425A (zh) * 2019-03-25 2019-05-21 河池市金兴生物科技有限公司 甲硝唑生产过程中甲酸溶剂的转化回收装置
CN110172039A (zh) * 2018-05-11 2019-08-27 武汉武药制药有限公司 一种固体酸催化合成甲硝唑的方法
CN110669011A (zh) * 2019-10-31 2020-01-10 湖北大学 一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用
CN111848524A (zh) * 2020-07-27 2020-10-30 南京甘倍加生物科技有限责任公司 一种低温合成甲硝唑的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275649A (en) * 1966-09-27 Process for the preparation of
CN1035288A (zh) * 1988-01-15 1989-09-06 罗纳-布朗克制药公司 1-羟烷基-5-硝基咪唑的制备方法
CN1035289A (zh) * 1988-01-15 1989-09-06 罗纳-普兰克制药公司 1-羟烷基-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法
CN1055536A (zh) * 1990-03-12 1991-10-23 罗纳-布朗克·罗莱尔股份有限公司 1-羟烷基-5-硝基咪唑的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275649A (en) * 1966-09-27 Process for the preparation of
CN1035288A (zh) * 1988-01-15 1989-09-06 罗纳-布朗克制药公司 1-羟烷基-5-硝基咪唑的制备方法
CN1035289A (zh) * 1988-01-15 1989-09-06 罗纳-普兰克制药公司 1-羟烷基-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法
CN1055536A (zh) * 1990-03-12 1991-10-23 罗纳-布朗克·罗莱尔股份有限公司 1-羟烷基-5-硝基咪唑的制备方法

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102911122A (zh) * 2012-11-08 2013-02-06 兰亚朝 甲硝唑的制备方法
CN104072424A (zh) * 2013-03-29 2014-10-01 黄冈师范学院 甲硝唑和复合肥的联产环保新工艺
CN104177297A (zh) * 2013-05-20 2014-12-03 东港市宏达制药有限公司 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法
CN104177297B (zh) * 2013-05-20 2016-09-28 东港市宏达制药有限公司 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法
CN103483265A (zh) * 2013-09-05 2014-01-01 湖北省宏源药业有限公司 一种生产甲硝唑的方法
CN103483265B (zh) * 2013-09-05 2015-07-15 湖北省宏源药业科技股份有限公司 一种生产甲硝唑的方法
CN110172039A (zh) * 2018-05-11 2019-08-27 武汉武药制药有限公司 一种固体酸催化合成甲硝唑的方法
CN109289744A (zh) * 2018-11-30 2019-02-01 黄冈师范学院 一种用于提高硝酸利用率的甲硝唑生产方法、装置和应用
CN109289744B (zh) * 2018-11-30 2023-10-03 黄冈师范学院 一种用于提高硝酸利用率的甲硝唑生产方法、装置和应用
CN109776425A (zh) * 2019-03-25 2019-05-21 河池市金兴生物科技有限公司 甲硝唑生产过程中甲酸溶剂的转化回收装置
CN110669011A (zh) * 2019-10-31 2020-01-10 湖北大学 一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用
CN111848524A (zh) * 2020-07-27 2020-10-30 南京甘倍加生物科技有限责任公司 一种低温合成甲硝唑的方法
CN111848524B (zh) * 2020-07-27 2022-02-18 南京甘倍加生物科技有限责任公司 一种低温合成甲硝唑的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102321028B (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102321028B (zh) 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法
CN102911122B (zh) 甲硝唑的制备方法
CN109761867A (zh) 一种以羊毛脂为原料生产维生素d3的工业化新方法
CN105085411A (zh) 一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法
CN102399182A (zh) 喹啉酸的生产方法
CN102367238A (zh) 促进剂n，n-二环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺的合成方法
CN111170898B (zh) 全氟丁磺酸钾的制备方法
CN102976990A (zh) 一种硫脲的结晶提纯方法
CN102875332A (zh) 淤浆床低压法合成3-己炔-2,5-二醇的工艺
CN102417445A (zh) 一种由马来酸合成丁二酸的方法
CN103113254B (zh) 从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺
CN102617461A (zh) 一种精制阿立哌唑的新方法
CN102146022B (zh) 3-氯-5-溴苯酚的制备方法
CN106220513B (zh) 一种制备壬二胺的方法
CN101531831B (zh) 一种直接混纺棕d-rs染料的生产方法
CN101723842B (zh) 乙二胺四乙酸二钠盐的制备方法
CN112851554A (zh) 一种硝酸胍的制备方法
CN107602408B (zh) 一种乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法
CN104774166A (zh) 二硫化二异丙基黄原酸酯的合成方法
CN104356003B (zh) 芳香族含氟中间体间氟苯胺的合成方法
CN101830831B (zh) 一种制备邻肼基苯甲腈的方法
CN102531974A (zh) 一种胍基牛磺酸的制备方法
CN115819304B (zh) 一种二硫化钼催化二硫化四乙基秋兰姆的制备方法
CN102311362A (zh) 肼乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
CN108947767B (zh) 4-松油醇的高效制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 438600 Fengshan City, Huanggang province Luotian County, north of the town of water Yi Road, No. 428

Patentee after: HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Address before: 438600 Fengshan City, Huanggang province Luotian County, north of the town of water Yi Road, No. 428

Patentee before: Hubei Hongyuan Pharmaceutical Co., Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A method for synthesizing 2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol

Effective date of registration: 20220512

Granted publication date: 20131225

Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Luotian sub branch

Pledgor: HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Registration number: Y2022420000116