BRPI1007923A2 - composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma doença neurodegenerativa, e para reduzir a concentração de p-cjun em tecido cerebral de um indivíduo em necessidade do mesmo, uso de um composto, e, método in vitro - Google Patents

composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma doença neurodegenerativa, e para reduzir a concentração de p-cjun em tecido cerebral de um indivíduo em necessidade do mesmo, uso de um composto, e, método in vitro Download PDF

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alkyl
triazol
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Hing L. Sham
Andrei W. Konradi
Roy K. Hom
Gary D. Probst
Simeon Bowers
Anh Truong
R. Jeffrey Neitz
Jennifer Sealy
Gergely Toth
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Elan Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO IN VITRO PARA MEDIR SUBSTRATO DE QUINASE FOSFORILADO A presente revelação obtém inibidores de c-Jun-N-terminal-quinases (JNK) tendo uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula (I): ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A, Ca, Cb, Z, R5, W e Cy são aqui definidos. A revelação adicionalmente obtém composições farmacêuticas incluindo os compostos da presente revelação e fornece métodos de preparar e de usar os compostos e as composições da presente revelação, e.g., no tratamento e na prevenção de vários distúrbios, tal como mal de Alzheimer.

Description

' 1 B “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO IN VITRO PARA MEDIR SUBSTRATO DE QUINASE FOSFORILADO”
FUNDAMENTOS DA REVELAÇÃO Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. de Nº 61/207.126 depositado aos 26 de Fevereiro de 2009, e ao Pedido Provisório de Patente U.S. de Nº 61/244.390 depositado aos 21 de Setembro de 2009, cujas revelações de cada um são aqui incorporadas em suas totalidades como referências.
A presente revelação refere-se aos inibidores de c-Jun-N- terminal-quinases (JNKs). A revelação também obtém composições farmacêuticas contendo os inibidores da presente revelação e fornece métodos de utilizar aquelas composições no tratamento de vários distúrbios, tal como mal de Alzheimer.
Células de mamífero respondem aos estímulos extracelulares pela ativação de cascatas de sinalização que são mediadas por membros a família de proteína-quinases ativadas por mitógeno (MAP), que incluem as quinases reguladas por sinal extracelular (ERKs), as p38 MAP-quinases e as c-Jun-N-terminal-quinases — (JNKs) — MAP-quinases (MAPKs) são serina/treonina-quinases e são ativadas por uma variedade de sinais incluindo fatores de crescimento, citoquinas, radiação UV, e agentes indutores de estresse, MAPKs fosforilam vários substratos incluindo fatores de transcrição, que por sua vez regulam a expressão de genes específicos.
Membros da família INK são ativados por citoquinas pró- inflamatórias, tais como fator-alfa de necrose tumoral (TNF alfa) e interleucina-1 beta (IL-1 beta), bem como pelo estresse ambiental, incluindo irradiação UV, hipoxia, e choque osmótico (veja, e.g., Minden et al.,
. 2 Biochemica et Biophysica Acta 1997, 1333:F85-F104). Três genes distintos de JNK, jnk1, jnk2 e jnk3 foram identificados e pelo menos dez isoformas de emenda diferentes existem em células de mamífero (veja, e.g., Gupta ef al., EMBO J. 1996, 15:2760-2770).
DS Substratos a montante de JNKs incluem fatores de transcrição | c-Jun, ATF-2, EIlk1, p53 e uma proteína de domínio de morte celular (DENN) (veja, e.g., Zhang ef al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95:2586-2591). Cada isoforma de JNK liga-se nestes substratos com afinidades diferentes, sugerindo uma regulação de rotas de sinalização pela especificidade por substrato in vivo (Gupta et al., supra).
. JINKs têm estado implicadas em mediação de numerosas respostas fisiológicas e numerosos distúrbios fisiológicos incluindo resposta celular ao câncer, agregação de plaquetas induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, doenças autoimunes, morte celular, alergias, osteoporose e doença cardiaca. Os alvos terapêuticos relacionados com ativação da rota de JNK incluem leucemia mielógena crônica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, vários cânceres e doenças neurodegenerativas.
Vários relatórios têm detalhado a importância da ativação de JNK associada com doença hepática ou episódios de isquemia hepática (veja, eg, Nat Genet. 1999, 21:326-329; FEBS Lett. 1997, 420:201-204; J. Clin. Invest. 1998, 102:1942-1950; Hepatology 1998, 28:1022-1030). Um papel de JNK em doença cardiovascular tal como infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva também tem sido relatado (veja, e.g., Circ. Res. 1998, 83:167-178; Circulation 1998, 97:1731-7). A cascata de INK também — desempenha um papel em ativação de células-T, incluindo ativação do promotor de IL-2 (veja, e.g, J. Immunol. 1999, 162:3176-87; Eur. J. Immunol. 1998, 28:3867-77; J. Exp. Med. 1997). Um papel da ativação de JNK em várias formas de câncer também tem sido estabelecido. Por exemplo, JNK constitutivamente ativada está associada com tumorogênese mediada por
' 3 HTLV-l(Oncogene 1996, 13:135-42). INK pode desempenhar um papel em sarcoma de Kaposi (KS) porque é considerado que os efeitos proliferativos de bFGF e OSM sobre células KS são mediados por sua ativação da rota de sinalização de INK (veja e.g., J. Clin. Invest. 1997, 99:1798-804). Outros “5 efeitos proliferativos de certas citoquinas implicadas em proliferação de KS, : tais como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-6 e TNF alfa, também podem ser mediados por INK. Em adição, regulação do gene c-jun em células transformadas por p210 BCR-ABL corresponde à atividade de INK, sugerindo um papel para os inibidores de INK no tratamento de leucemia mielógena crônica (CML) (veja, e.g., Blood 1998, 92-2450-60).
- Embora JNK 1 e INK2 sejam amplamente expressadas em uma variedade de tecidos, JNK3 é seletivamente expressada no cérebro e, em uma extensão menor, no coração e nos testículos (veja, e.g., Gupta ef al., supra; Mohit et al., Neuron. 1995, 14:67-78; Martin et al., Brain Res. Mol. Brain.
Res. 1996, 35:47-57). JNK3 tem estado ligada à apoptose neuronal induzida por ácido caínico, indicando um papel de INK na patogênese de neurotoxicidade de glutamato. Em cérebro de humano adulto, expressão de JNK3 está localizada em uma subpopulação de neurônios piramidais nas regiões CAI, CA4 e subículo do hipocampo e em camadas 3 e 5 do neocórtex (Mohit et al, supra). Os neurônios CAI de pacientes com hipoxia aguda mostraram forte imunorreatividade-JNK3 comparados com mínima coloração citoplásmica difusa dos neurônios hipocampais de tecidos cerebrais de pacientes normais (Zhang et al., supra). Assim, parece que JNK3 está envolvida em dano isquêmico e hipóxico de neurônios CA1 no hipocampo.
Disrupção do gene de JNK3 causou resistência de camundongos ao ácido caínico agonista de receptor de glutamato excitotóxico, incluindo os efeitos sobre atividade de convulsão, atividade transcricional de AP-1 e apoptose de neurônios hipocampais, indicando que a rota de sinalização de INK3 é um componente crítico na patogênese de
' 4 neurotoxicidade de glutamato (Yang er al., Nature 1997, 389:865-870).
Em adição, JNK3 co-localiza-se imunoquimicamente com neurônios vulneráveis em mal de Alzheimer (Mohit er al., supra). Baseado nestas descobertas, sinalização de JNK, especialmente aquela de INK3, tem estado implicada nas áreas de doenças neurodegenerativas induzidas por apoptose tais como Mal de Alzheimer, Doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, convulsões, Doença de Huntington, lesões cerebrais traumáticas, bem como derrame cerebral hemorrágico e isquêmico.
Moléculas de droga que inibem MAPKs, tal como p38 são | 10 conhecidas (veja, e.g, WO 98/27098 e WO 95/31451). Contudo, inibidores que são seletivos para JINKs versus outros membros da família MAPK são raros (veja, e.g., Publicação de Pedido de Patente U.S. 20080033022). Há uma necessidade médica não atendida para o desenvolvimento de inibidores específicos de JNK, potentes, que sejam úteis em tratamento de várias condições associadas com a ativação de JNK.
SUMÁRIO DA REVELAÇÃO Em vários aspectos, a presente revelação obtém um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (D: 7
W o Are ? MD ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A é uma heteroarila de S membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C;-Cjo- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6
. 5 membros, CN, halogênio, OR?, SR'?, NRURU, C(OR, C(ONRUR", OC(OINRR", C(O)JOR"”, NR C(O)R", NRÉC(O)OR"”, NR C(OINRVR", NRÉÁC(SINR R?, NRÓS(OLR", S(O)NRRB, s(OJR* e S(O),R'*, sendo que Rº, Rº e RÉ são independentemente escolhidos de H, DS acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou : 6 membros, C;-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R'? e Rd, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, C -Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e C” são átomos de ' carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros, com a condição de que (1) quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila escolhida de benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol; (3i) quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol; (iii) —quandooanelA é tiofeno, então Z é oxadiazol não-substituído; e (iv) quando o anel A é tiofeno, então Z não é pirimidinona; R é escolhido de H, acila, C;- C;« alquila, e C;-Cs ciclo-alquila; W é escolhido de C;-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituido com 1 - 4 substituíintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, —heteroalquila, C;-Cs-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”?, SR”, NRPRº, C(O)R, C(OINRºRE, OC(OINRºRº, C(O)JOR?, NRÍC(OR", NRÉCIOJOR”, NRPC(ONRºRO, NRCISINRºRO, NRS(OLR, S(ONRºRº, S(O)R*, e S(O),R“*, sendo “que R”, Rº e Rº” são membros — independentemente escolhidos de H, acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R? e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é
. 6 independentemente escolhido de acila, Cy-Cr-alquila, heteroalquila de 2a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo- “ S alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 R substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não- —substítuída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou . não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº?, NRPRº, C(OJR*!, CL(OINRºR”, OC(ONRR*, C(O)JOR”, NRÓC(O)R*, NRÓC(OJOR”, NR$C(OINRER, NRÓC(SINRR, NRÓS(O)R*, S(O),NRºR, S(O)R* e S(OLR”, sendo que R”, R” e R* são independentemente escolhidos de H, acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Csg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R” e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e R* é independentemente escolhido de acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
A presente revelação adicionalmente obtém uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com Fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente revelação também obtém um composto tendo uma — estrutura de acordo com a Fórmula (VIII):
« 7
V
W o.
nº (VII) ou um seu tautômero, uma sua mistura de tautômeros, um seu sal ou solvato, sendo que o anel A é heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que | a heteroarila está opcionalmente substituida com 1 - 3 substituintes ' independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, — heteroalquila, Cx-Cio-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NR R”, COR, C(ONRºRI, OC(OINRºR?, C(OJOR?, NRÍC(O)R", NR ÉC(O)OR”?, NRUC(OINRER", NRUC(S)NRER", NR S(OLR", S(O)LNRR", S(OIR* e S(OLR, sendo que Rº, Rº e Rº são —independentemente escolhidos de H, acila, C-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-C;g ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou Re R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, C -Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e C* são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e, que são partes do anel A; R é escolhido de H, independentemente escolhido de H, Cy-C, alquila, Cy-C, alquenila, Cy-C, alquinila, Cy-C, halo-alquila, C3-Cs ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 6 membros, arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR", SR e NRÁUR"º, sendo que R eR'* são independentemente escolhidos de H, acila, CrCç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6
- 8 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou Re R'*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; R* é escolhido de H, acila, Cr-C; alquila, e C3-C; ciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno “SS está opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituíntes escolhidos de . alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C;-Cs-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRPRº, C(O)R*Í, CLONRPR, OC(O)NRºPR, C(O)OR”, NR*ÉC(O)R*, NRÉC(O)OR”, NRÉC(OINRºRE, sr.
NRPC(SNRUR", NRÓS(OLR, S(OLNRERE, SCOR”!, e S(O)LR", sendo ' que Rº, Rº e RÉ são independentemente escolhidos de H, acila, CC; alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cy ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e RÉ é independentemente escolhido de acila, Cr-Crs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo- alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, — heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SR?º, NRPR*, C(O)R, C(O)NRPR, OC(ONRºR*, C(O)OR”, NR C(O)R*, NRºC(0)OR”, NRPC(OINRPR*, NRÓC(SINRPR*, NRÓS(OLR”, S(O).NRºR*, S(O)R* e S(O)3R, sendo que Rº, Rº e RÉ são independentemente escolhidos de H,
“ 9 acila, Cy-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº e R*?, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 NS) membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Ci-Cr-alquila, . heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C;g ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros. A presente revelação adicionalmente obtém uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com Fórmula (VIII) e um veículo farmaceuticamente aceitável. i 10 A presente revelação adicionalmente obtém um composto ' tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (X) ou Fórmula (XI): y gão Se 1 N>—pn5
AS Ss z (X) y ” e Ns
AS ou x? z (XD) ou um seu sal ou solvato, na qual X' é escolhido de N e CR”; Rº e R* são independentemente escolhidos de H, Cr-Cy-alquila, Cr-Ca- alquenila, C,-C,a-alquinila, Cy-C,y-halo-alquila, heteroarila de 2 a 4 membros, C;-Cré-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 6 membros, CN, e halogênio; R'º e R"' são independentemente escolhidos de H, Cr-Cs-alquila, Cr-Cs- alquenila, Cr-Cç-alquinila, Cr-Cs-halo-alquila, heteroalguila de 2 a 6 membros, C3-Csé-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila,
' 10 heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR?, SRº, NRER”, C(O)R”, C(OINRºRê?, OC(OINRºR”", C(O)JOR”, NRPC(OR*!, NREÉC(O)OR”, NRPC(OINRºPR, NR C(SINRºRE, NRÓS(O)LR", SCOLNRER*, S(O)R* e S(O),R*, sendo que R”º, R* e R* são independentemente escolhidos de H, ) acila, C -Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou : 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R* e R*º, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R** é escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; —ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Rº é escolhido de H e ' C-Cs alquila substituída ou não-substituída; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com de 1 a 6 substituintes independentemente escolhidos de C,-Cs-alquila, Cy-Cs-alquenila, Cr-Cr-alquinila, C,-Cs-halo-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C;3-Cy>- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRºRº, C(OR”, C(ONRºR”, OC(ONRºR”, C(0)OR”, NRºC(O)R”, NRºC(O0)OR”, NRÓC(OINRºR”, NRPC(SINRºR*, NRÓS(O) R*, S(OLNRºER*, S(O)R* —eS(O)R”, sendo que Rº, R*º e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R* e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opeionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; e Z é escolhido de:
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A Y O Re. R = 5 2 á A R*º ' ; Ro “A ; Rs ESQ Soo Q K s E vi = SAS SA hs : Rn Rº o. A APR” DI m A Rm
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TO ss, —N sendo que Y é escolhido de O, S e NR, sendo que R é escolhido de H, alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros; e Rº, Rº e R'* são independentemente escolhidos de H, alquila, alquenila, 5 —alquinila, halo-alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alguila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR e NRUR”, sendo que R eR" são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cs- alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou RU eR, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, ou dois de Rº, Rº e R?, juntos com os átomos nos quais estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, ou grupos R'º adjacentes, juntos com os átomos de carbono nos quais estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros; n é um número inteiro escolhido de 0 a 4; em é
; 12 um número inteiro escolhido de 0 a 3. A presente revelação adicionalmente obtém uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com Fórmula (X) ou (XI) e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente revelação também fornece um método de tratar uma doença neurodegenerativa compreendendo administrar a um sujeito mamífero em necessidade da mesma uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1): Cy ”.
TR cê Ch, (D ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Co- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR?, SR?, NRUR?P, C(OR", C(OWNR”ER", OC(ONR"R", C(O)OR"”, NR C(O)R', NR C(O0)OR"”, 155 NRUÓC(OINRUR?, NR CGSNR AR", NRÓS(OLR, S(O)NR VR", S(O)R'* e S(O)R"*, sendo que RR, Rº e Rº são independentemente escolhidos de H, acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R'?e R", juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um — anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, C;-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cº e C” são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; Ri é escolhido de H, acila, C-C; alquila, e C3-
: 13 C, ciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com | - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cçs- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 —membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OR*, C(ONRºRÉ, OC(O)NRºR”, C(O)JOR”, NRºPC(O)R”, NRºPC(O)JOR”, NREC(OINRºRº, —NRPC(SINRRS, NRÓSCOLRA, S(OLNRºR”, SOR, e S(OLR”, sendo que R”, Rº e Rº” são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº eR”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- — substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SR?º, NRºR*, C(O)R*, C(O)NRºR, OC(ONRºR”, C(O)OR”, NRÓÉC(O)R*, NRÓC(O0)OR”, NRPC(OINRARS, NRP C(SINRAR?, NRS(O)R, S(OLNRPR, S(O)R* e S(O);Rº * sendo que Rº, Rº e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo
- 14 que R? e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquilae heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
A presente revelação também fornece um método de reduzir a concentração de p-cjun em tecido cerebral de um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1): 7
W o: cê o ? (D ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cio- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 15º membros, CN, halogênio, OR”, SR?, NRUR”, C(OJR, C(OINR R", OC(OINRR'"?, C(OJOR”, NRÉC(OR", NRÓC(O)OR”, NRÉC(OINRUR", NRUC(SINRER, NR S(O)R", S(O)NRR, S(O)R"" e S(O) RR", sendo que R”?, R” e RÉ são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R'?e R", juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R* é escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e Cº são átomos de
. 15 carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; R* é escolhido de H, acila, C;-C; alquila, e C;- Cy; ciclo-alquila; W é escolhido de C,-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C;-Cs- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OIR, C(OINRºR”, OC(O)NR"R"”, C(O)JOR”, NRÉC(OJR”, NR” C(O0)JOR”, NR C(OINRURO, NRCISINRºRO, NRÓS(OLR, S(O)LNRUR”, SOR”, e S(OLR”, sendo que Rº, Rº e Rº são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alguila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº e Rô, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, C-Cs-alquila, heteroalquila de 2a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alguila e heterociclo-alqguila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não- — substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”?, SRº, NRºR*, C(O)R”, CL(OINRºPR*, OC(ONRºR”, C(O0)OR”, NR C(O)R, NRPC(0)OR”, NRPC(OINRR”, NR C(SINRAROS, NRS(OLR, S(O)LNRYR”, S(O)R* e S(O)R”, sendo que Rº, R*º e R* são independentemente escolhidos de H,
- 16 acila, Cy-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que RºeR”, Juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e RÉ é independentemente escolhido de acila, Cy-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C;g ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros. Em adição, a presente revelação fornece o uso de um composto em um ensaio in vitro de medição de atividade de quinase, dito — composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1): 1
W o cê Ch,
OD ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituíntes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cyjo- —ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR?, SR?, NRUR?, C(O)R, C(OINR"R", OC(OINR”R", C(O)OR"”, NR C(O)R", NR C(O)OR"”, NR C(OINR R", NR C(SINR RR”, NR S(OLR"*, S/(O).NR RB, S(O)R'* e S(O);R'*, sendo que R"?, R"º e R são independentemente escolhidos de H, —acila, Cr-Csç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R'? e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, C -Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg
. 17 ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e C* são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; RÍ é escolhido de H, acila, Cy-Cç alquila, e C3- Cs ciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está S — opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cs- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, CIOIR”, C(OINRºER”, OC(OINRPRE, C(0)OR”, NRºC(O)R”, NRºC(0)OR”, NRPC(OINRºRO, NROC(SINRºRO, NRÓS(OLRA, S(OLNRºR”, S(O)R”, e S(O)LR*, sendo “que R”, Rº e Rº são membros independentemente escolhidos de H, acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rºº e R*º, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocícliico de 5 a 7 membros; e RÉ é independentemente escolhido de acila, Cr-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-C; ciclo-alguila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, —heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com | - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºR*, C(O)R”*, C(OINRR, OC(O)NRºR, C(0)OR”, NRÓÉC(O)R*, NRÚC(O0)OR”, NRÓC(OINRPR”, NR PC(ISINRPR*, NRÓS(OLR, S(OLNRºR*, S(O)R*
: 18 e S(OLR*, sendo que R”, R* e R** são independentemente escolhidos de H, acila, Ci-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cz ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº*º e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e RºÉ é independentemente escolhido de acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros. A presente revelação também fornece o uso de um composto em um ensaio in vivo de medição de atividade de quinase, dito composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1):
V
W o Ch,
DD ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A é uma heteroarila de S membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3;-Cio- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR?, NRER?, C(O)R'I, C(ONR R”, OC(OINR” R"?, C(O)JOR"”, NR C(O)R", NR C(O)OR"”?, NR C(OINR VR, NR UC(SINR VR", NR ÓS(OLR*, S(O),NR VR", S(O)R'* e S(O)LR", sendo que R?, R" e R"* são independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou Re R", juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, Cr-Cç-alquila,
: 19 heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cº* e C" são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; R é escolhido de H, acila, Cy-Cs alquila, e C;- S —Cçsciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, Ca-Cç- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR?, SRº, NRºRº, C(O)R*, CI(OINRºERE, OC(ONRºAR”, C(O)OR”, NR C(O)R, NRºC(O0)OR”, NR C(OINRºRº, NRÓCISINRºRE, NRÓS(OLRA, S(O)NRºR”, S(OR*”, e S(OLR“*, sendo que Rº, Rº e Rº são membros independentemente escolhidos de H, acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e —heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; um R*º é independentemente escolhido de acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cs; ciclo-alquila e —heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou — não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº?, NRPRÓ, C(O)R*, CL(OINRRO, OC(O)NRR”, C(O)OR”, NRºÍC(O)R, NR C(0)OR”,
' . 20 NRP C(OINRºR*, NRPC(SINR/R, NRÓS(O)LR”, S(OLNRºR”, S(O)R* e S(O);R*, sendo que R”, R*º e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cj ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo —queR”eR*”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Cy-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
A presente revelação adicionalmente fornece um método in vitro para medir o substrato fosforilado de quinase compreendendo: (1) obter uma mistura contendo uma quinase e um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1):
V
W o Ar
Ç
A Ch, OD ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Co- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºR?, C(OR*, C(OINR RR", —OC(ONR”R", C(O0)OR"”, NRUC(O)R", NR C(0)OR”, NR C(OINRUR", NR C(SINR"R", NRÚS(O)LR", S(OLNRER", S(O)R"" e S(O)LR", sendo que Rº, Re R” são independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou
- 21 Re R", juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R* é escolhido de acila, Cr-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cz ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e C” são átomos de — carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; e (11) quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol; Rº é escolhido de H, acila, Cr-Cs alquila, e C3-Cs ciclo- alquila; W é escolhido de Cr-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente — escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C;-Cs- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRO, C(O)RÊ*, C(ONRºPR”, OC(OINR"Rº, C(O)OR”, NRºC(O)R, NR C(O0)OR”, NRC(OINRAR, NRPO(ISINRERO, NRS(OLR, S(O)LNRºR”, S(OJR”, e S(O)R”, sendo “que R”, Rº e Rº são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº e R”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Cr-Cç«-alquila, heteroalquila de 2a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-
; 22 substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº, NRPR*, C(O)R*, CL(OINRÓSR”, OC(OINRºR*, C(O)OR”, NRºC(O)R”, NRºC(0)OR”, NRºC(OINRR, NRPC(ISINRºR?, NRS(O)R”', S(O)LNRYR”, S(O)R* eS(O)LR”, sendo que Rº, R* e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Ci-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que RºeRº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C;g ciclo-alguila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros: (il) adicionar um substrato de quinase e ATP ou um seu derivado na mistura; e (111) medir uma quantidade de substrato fosforilado de quinase,. Em um exemplo, o método — adicionalmente compreende medir substrato fosforilado de quinase, tal como fosfo-cJun. A presente invenção também fornece um método in vitro compreendendo contatar uma célula com um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1): 7
W o
Ç Ch, UM ou um seu sal ou solvato, na qual o anel A é uma heteroarila de S membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Ciy- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6
; 23 membros, CN, halogênio, OR”, SR?º, NRURU, C(OR*, C(ONRUR", OC(O)NR”"R", C(O)OR”, NR C(O)R'*, NR C(O)OR"”?, NR C(ONRVR, NR C(SINRVR", NRS(O)LR", SCOLNRR", S(O)R"* e S(O):R'*, sendo que Rº, Rº e R” são independentemente escolhidos de H, —acila, CrCçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R"? e R, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, Cr -Cr-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs —ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e Cº são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; R é escolhido de H, acila, Cy-Cs alquila, e C;- Cy ciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquínila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cç- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRºRº, C(O)R“, Cr(OINRER”, OC(ONRº RE, C(O)OR”, NR/C(O)R*, NR C(O)JOR”, NR PC(OWNRºRº, NRPC(SNRºRO, NRS(OLRI, S(OLNRºRº, S(OR”, e S(OLR, sendo que Rº, Rº e Rº são membros independentemente escolhidos de H, acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cy ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R?º e R*º, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e RÉ é independentemente escolhido de acila, C,-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cgz ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-
. 24 alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não- substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo- —alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºR”, C(O)R”*, C(OINRºR”, OC(OINRR”, C(O)OR”, NR”C(O)R, NRÓC(O0)OR”, NRSC(OINRERS, NRÍC(SNRR, NRÍS(O) RS, S(OLNRER, s(O)R* e S(O):R”, sendo que RE, Rº e RÉ são independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 15º membros; e R*º é independentemente escolhido de acila, Ci-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros. Em um exemplo, o método adicionalmente compreende medir substrato fosforilado de quinase, tal como fosfo-cJun.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO Definições As definições e explanações abaixo são para os termos como usados em todo este documento incluindo tanto o relatório descritivo quanto as reivindicações. Em todo o relatório descritivo e em todas as reivindicações anexadas, uma dada forma ou um dado nome deve incluir todos os seus isômeros, tais como estereoisômeros, isômeros geométricos, isômeros ópticos, tautômeros, e suas misturas se tais isômeros existirem, bem como seus saís e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos. Deve ser observado que, como usadas neste relatório
- 25 descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem as referências no plural a não ser que o conteúdo dite claramente o contrário.
Assim, por exemplo, referência a uma composição contendo “um composto” inclui uma mistura de dois ou mais compostos.
S — Também deve ser observado que o termo “ou” é geralmente utilizado em seu sentido incluindo “e/ou” a não ser que o conteúdo dite claramente o contrário.
Se múltiplos substituintes forem indicados como estando ligados em uma estrutura, aqueles substituintes são independentemente escolhidos.
Por exemplo “anel A está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R,' indica que o anel A está substituído com 1, 2 ou 3 grupos R,, sendo que os grupos R, são independentemente escolhidos (i.e., podem ser iguais ou diferentes). Compostos foram nomeados usando Autonom 2000 4.01,305, que está disponível em Beilstein Information Systems, Inc, Englewood, Colorado; ChemDraw v.10.0, (disponível em Cambridgesoft em 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140), ou ACD Name pro, que está disponível em Advanced Chemistry Development, Inc., em 110 Yonge Street, 14" floor, Toronto, Ontario, Canada M5c 1T4. Alternativamente, os nomes foram gerados baseando-se nas regras da IUPAC ou foram derivados de nomes originalmente gerados usando os programas de nomenclatura supramencionados.
Uma pessoa experiente na arte reconhecerá que os nomes quimicos para formas tautoméricas dos presentes compostos variarão um pouco, mas contido descreverão o mesmo composto.
Por exemplo, os nomes N-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il )-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-]-1])-acetamida e —N-(2-(5S-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1-il)-acetamida descrevem duas formas tautoméricas do mesmo composto.
Se grupos substituintes forem especificados pelas mesmas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, eles igualmente incluirão os substituintes quimicamente idênticos, que resultariam
. 26 da escrita da estrutura da direita para a esquerda. Por exemplo, “-CH;O-“ é intencionado também para representar “-OCH 7”.
O termo “alquila”, sozinho ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical — hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono designado (e.g., Cr-Cry significa um a dez átomos de carbono).
Tipicamente, um grupo alquila terá de 1 a 24 átomos de carbono, por exemplo de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo “alquila inferior” é um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono. O termo “alquila” inclui radicais di- e multivalentes. Por exemplo, o termo “alquila” includes “alquileno” sempre que apropriado, e.g., quando a fórmula indica que o grupo alquila é divalente ou quando substituintes estão unidos para formarem um anel. Exemplos de radicais alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, fert-butila, iso-butila, sec-butila, bem como homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila.
O termo “alquileno” sozinho ou como parte de outro substituinte significa um grupo alquila divalente (dirradical), sendo que alquila é aqui definida. “Alquileno” é exemplificado, mas não é limitado, por —CHCH;CH;CHy. Tipicamente, um grupo “alquileno” terá de 1 a 24 átomos de carbono, por exemplo, terá 10 ou menos átomos de carbono (e.g., 1 a 8 ou 1 a 6 átomos de carbono). Um “grupo alquileno inferior” é um grupo alquileno tendo de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo “alquenila” sozinho ou como parte de outro —substituinte refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 24 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Um grupo alquenila típico tem de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Em uma modalidade, grupos alquenila têm de 2 a 8 átomos de carbono ou de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 ligações duplas.
: 27 Grupos alquenila exemplares incluem vinila, 2-propenila, 1-but-3-enila, crotila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), 2-isopentenila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e semelhantes.
O termo “alquinila” sozinho ou como parte de outro substituinte referese a um radical hidrocarboneto insaturado ou poliinsaturado, de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 24 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Um grupo “alquinila” típico tem de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Em um aspecto da revelação, grupos alquinila têm de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Grupos alquinila exemplares incluem prop-1-inila, prop-2-inila (i.e., propargila), etinila e 3-butinila.
Os termos “alcoxila”, “alquil-amino” e “alquil-tio” (ou tio- alcoxila) são usados em seu sentido convencional, e referem se aos grupos alquila que estão ligados no restante da molécula via um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente.
O termo “heteroalquila”, sozinho ou em combinação com outro termo, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, estável consistindo do número indicado de átomos de carbono (e:g., Cx-Cio, ou CC) e pelo menos um heteroátomo escolhido, e.g., de N, O S,Si,/BeP (em uma modalidade, N, O e S), sendo que os átomos de nitrogênio, enxofre e fósforo estão opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio está(ão) opcionalmente quaternizado(s). O(s) heteroátomo(s) está(ão) posicionado(s) em qualquer posição interna do grupo heteroalquila. Exemplos de grupos heteroalquila incluem, mas não são limitados a, -CHy- — CH;-O-CH;, -CH;-CH;-NH-CH;, -CH;-CH;-N(CH3)-CH;3, -CHy-8-CH37-CH;, -CH;-CH3-S(0)-CH3, — -CH3-CH3-S(0);-CH3, — -CH=CH-O-CH;, — -CHy- Si(CH3)y, — -CH;-CH=N-OCH;,, e —-CH=CH-N(CH;)-CH;. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH;-NH- OCH; e -CH3-O-Si(CH;3);. Similarmente, o termo “heteroalquileno” sozinho
- 28 ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH,;-CH,-S- CH-CH;- e —-CHS-CH;-CH-NH-CH;. Tipicamente, um grupo heteroalquila terá de 3 a 24 átomos carbono e heteroátomos, excluindo — hidrogênio) (heteroalquila de 3 a 24 membros). Em outro exemplo, o grupo heteroalquila tem um total de 3 a 10 átomos (heteroalquila de 3 a 10 membros) ou de 3 a 8 átomos (heteroalquila de 3 a 8 membros). O termo “heteroalquila” inclui “heteroalquileno” sempre que apropriado, e.g., quando a fórmula indica que o grupo heteroalquila é divalente ou quando substituintes —estãoligados para formarem um anel.
O termo “ciclo-alquila” sozinho ou em combinação com outros termos, representa um radical carbocíclico não-aromático, saturado ou insaturado tendo de 3 a 24 átomos de carbono, por exemplo, tendo de 3 a 12 átomos de carbono (e.g., C;-Cg ciclo-alquila ou C3-Cs ciclo-alquila). Exemplos de ciclo-alquila incluem, mas não são limitados a, ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila e semelhantes. O termo “ciclo-alquila” também inclui estruturas ligadas por ponte, policíclicas (e.g., bicíciclas), tais como norbornila, adamantila e biciclo[2.2.1]heptila. O grupo “ciclo-alquila” pode estar —fusionado em menos um (e.g., | a 3) outro anel escolhido de arila (e.g., fenila), heteroarila (e.g., piridila) e anéis não-aromáticos (e.g., carbocíclicos ou heterocíclicos). Quando o grupo “ciclo-alquila” inclui um anel arila, heteroarila ou heterocíclico fusionado, então o grupo “ciclo-alquila” está ligado no restante da molécula via um anel carbocíclico.
O termo “heterociclo-alquila”, “heterocíclico”, “heterociclo”, ou “heterociclila”, sozinho ou em combinação com outros termos, representa um anel carbocíclico, não-aromático (e.g., anel de 3 a 8 membros e por exemplo, anel de 4, 5, 6, ou 7 membros) contendo pelo menos um e até 5 heteroátomos escolhidos de, e.g., N, O, S, Si, B e P (por exemplo, N, Oe S),
- 29 sendo que os átomos de nitrogênio, enxofre e fósforo estão opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio está(ão) opcionalmente quaternizado(s) (e.g., de 1 a 4 heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre), ou um sistema de anel fusionado de anéis de 4 a 8 membros, contendo pelo menos um e até 10 heteroátomos (e.g., de 1 a 5 heteroátomos escolhidos de N, O e S) em combinações estáveis conhecidas por aquelas pessoas experientes na arte.
Grupos heterociclo-alquila exemplares incluem um anel fenila fusionado.
Quando o grupo “heterocíclico” incluí um anel arila, heteroarila ou ciclo-alquila fusionado, entãoo grupo “heterocíclico” está ligado no restante da molécula via um heterociclo.
Um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo está ligado no restante da molécula.
Grupos heterociclo-alquila ou heterocíclicos exemplares da presente revelação incluem morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, piperazinila, —homopiperazinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, tetra-hidro- piranila, piperidinila, tetra-hidro-furanila, tetra-hidro-tienila, piperidinila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomorfolinila, homotiomorfolinil- S,S-dióxido, oxazolidinonila, di-hidro-pirazolila, di-hidro-pirrolila, di-hidro- pirazolila, di-hidro-piridila, di-hidro-pirimidinila, di-hidro-furila, di-hidro- piranila, tetra-hidro-tienil-S-óxido, tetra-hidro-tienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 1-(1,2,5,6-tetra-hidro-piridila), 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidro-furan-2- ila, tetra-hidro-furan-3-ila, tetra-hidro-tien-2-ila, tetra-hidro-tien-3-ila, 1- piperazinila, 2-piperazinila, e semelhantes. “Arila” significa um grupo carbocíclico aromático, de 5, 6 ou 7 membros, tendo um único anel (e.g., fenila) ou estando fusionado em outros anéis aromáticos ou não-aromáticos (e.g., de 1 a 3 outros anéis). Quando o grupo “arila” inclui um anel não-aromático (tal como em 1,2,3,4-tetra-hidro- naftila) ou grupo heteroarila então o grupo “arila” está ligado no restante da s 30 molécula via um anel arila (e.g, um anel fenila). O grupo arila está opcionalmente substituído (e.g., com 1 a 5 substituintes aqui descritos). Em um exemplo, o grupo arila tem de 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos não- limitantes de grupos arila incluem fenila, lI-naftila, 2-naftila, quinolina, indanila, indenila, di-hidro-naftila, fluorenila, tetralinila, benzo[d][1,3]dioxolila ou 6,7,8,9-tetra-hidro-SH-benzo[a]ciclo-heptenila. Em uma modalidade, o grupo arila é escolhido de fenila, benzo[d][1,3]dioxolila e naftila. O grupo arila, em ainda outra modalidade, é fenila.
O termo “aril-alquila” significa a inclusão daqueles radicais — nos quais um grupo arila ou um grupo heteroarila está ligado em um grupo alquila para formar os radicais -alquil-arila e —alquil-heteroarila, sendo que alquila, arila e heteroarila são aqui definidos. Grupos “aril-alquila” exemplares incluem benzila, fenetila, piridil-metila e semelhantes.
“Aril-oxila” significa o grupo -O-arila, sendo que arila é como aqui definido. Em um exemplo, a porção arila do grupo aril-oxila é fenila ou naftila. A porção arila do grupo aril-oxila, em uma modalidade, é fenila.
O termo “heteroarila” ou “heteroaromático” refere-se a um grupo aromático poliinsaturado, de 5, 6 ou 7 membros, contendo pelo menos um heteroátomo (e.g., 1 a 5 heteroátomos, tais como 1-3 heteroátomos) escolhidos de N, O, S, Si e B (por exemplo, N, O e S), sendo que os átomos de nitrogênio e enxofre estão opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio está(ão) opcionalmente quaternizado(s). O grupo “heteroarila” pode ser um anel único ou pode estar fusionado em outros anéis arila, heteroarila, ciclo-alquila ou heterociclo-alquila (e.g., de 1 a 3 outros anéis).
Quando o grupo “heteroarila” inclui um anel arila, ciclo-alguila ou heterociclo-alquila fusionado, então o grupo “heteroarila” está ligado no restante da molécula via o anel heteroarila. Um grupo heteroarila pode estar ligado no restante da molécula por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo. Em um exemplo, o grupo heteroarila tem de 4 a 10 átomos de
. 31 carbono e de | a 5 heteroátomos escolhidos de O, S e N.
Exemplos não- limitantes de grupos heteroarila incluem piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolilay oxazolila, tiazolila,y indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, tetra-hidro-isoquinolinila, isoindolinila, isobenzo-tetra-hidro- furanila, — isobenzo-tetra-hidro-tienila, — isobenzotienila, — benzoxazolila, —piridopiridila, benzo-tetra-hidro-furanila, benzo-tetra-hidro-tienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, di-hidro-benzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, di- hidro-benzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, piridil-N-óxido, tetra-hidro-quinolinila, di-hidro-quinolinila, di- —hidro-quinolinonila, di-hidro-isoquinolinonila, di-hidro-cumarínila, di-hidro- isocumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, pirrolil-N- óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil- N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N- óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N- óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, — benzotiopiranil-S-óxido, — benzotiopiranil-S,S-dióxido.
Grupos heteroarila exemplares incluem imidazolila, pirazolila, tiadiazolila, triazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, tiazolila, oxadiazolila, e piridila.
Outros grupos heteroarila exemplares incluem 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-
: 32 tienila, 2-piridila, 3-piridila, piridin-4-ila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5- benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, l-isoquinolila, 5- isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila, e 6-quinolila. Substituíntes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila anotados acima são escolhidos do grupo de substituintes de grupo arila aceitáveis descritos abaixo.
Para abreviar, o termo “arila” quando usado em combinação com outros termos (e.g., aril-oxila, aril-tioxila, aril-alquila) inclui ambos anéis arila e heteroarila como definidos acima.
Os termos acima (eg, “alquil”, “ciclo-alquila”, “heteroalquila”, heterociclo-alquila”, “arila” e “heteroarila”) significam, cada um, a inclusão de ambas as formas substituídas e não-substituídas do radical indicado. O termo “substituída(o)” para cada tipo de radical é explicado abaixo. Quando um composto da presente revelação inclui mais do que um —substituinte, então cada um dos substituintes é independentemente escolhido.
O termo “substituída(o)” em conexão com radicais alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alqguila, heteroalquila e heterociclo-alquila (incluindo aqueles grupos chamados de alquileno, heteroalquileno, heteroalquenila, ciclo-alquenila, heterociclo-alquenila, e semelhantes) refere- se a um ou mais substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente escolhido de, mas não é limitado a, heteroalquila de 3 a 10 membros, C3-Ci, ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila de 3 a 10 membros, -OR", -SRº, =O, =NR", =N-OR”, -NRºR?, -halogênio, -SiR"RºRº, -OC(OJRº, -C(OJR, -C(O)OR?, -C(ONRR”, -OC(OINR'R”, -NRºC(OJR", 25" -NRC(ONR'R”, -NRºC(SINRR", -NRºC(O0JOR, -NRºC(NRRO)=NRºÍ, - S(O)R”, -S(O);Rº, -S(O).NR'Rº, -NRS(O)LR”, -CN e —NO,. Rº, Rº, Rº, Re Rº cada um independentemente se refere a hidrogênio, Cr-Ca, alquila (e.g., CrCmr alquila ou CC; alquila), C;-Cio ciclo-alquila, Cr-Cr, heteroalquila (e.g., Ci-Cio heteroalquila ou Cr-C;y heteroalquila), C;-Cio heterociclo-alquila,
- 33 arila, heteroarila, aril-alquila e heteroaril-alquila, sendo que, em uma modalidade, R* não é hidrogênio.
Quando dois dos grupos R acima (e.g., Rº e R”) estão ligados no mesmo átomo de nitrogênio, podem estar combinados com o átomo de nitrogênio para formarem um anel de 5, 6, ou 7 membros. —Porexemplo, -NRºRº significa que inclui pirrolidinila, N-alquil-piperidinila e morfolinila.
O termo “substituída(o)” em conexão com grupos arila e heteroarila, refere-se a um ou mais substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente escolhido de, mas não é limitado a, alquila (e.g., Ci-Coa alquila, CrCi alquila ou CC; alquila), ciclo-alquila (e.g., C3-Cio ciclo- alquila, ou C3;-Cg ciclo-alquila), alquenila (e.g., Cr-Cio alquenila ou Cr-Cs alquenila), alquinila (e.g., Cr-Ciy alqguinila ou Cy-C;k alquinila), heteroalquila (e.g., heteroalquila de 3 a 10 membros), heterociclo-alquila (e.g, C;-Cs heterociclo-alquila), arila, heteroarila, -Rº, -ORº, -SRº, =O, =NRº, =N-OR”, - 15º NR'Rº, -halogênio, -SiR'RºRº, -OC(OJRº, -C(O)RS, -C(0)OR", -C(O)NRºR, - OC(ONR'R', “-NRC(OR, -NRC(ONRR', -NRC(SNRR, - NR C(0)OR, -NRCNRR)=NRº, -S(O)Rº, -S(O)LR, -S(O) NR'R*, -NRS(O)R”, -CN, —NO;, -N3, -CH(Ph)2, fluoro(Cy-Ca4)alcoxila, e fluoro(C,- Ca)alquila, em um número variando de zero ao número total de valências livres do sistema de anel aromático, sendo que Rº, Rº, Rº, Rº e Rº cada um independentemente se refere a hidrogênio, C1-C>, alquila (e.g., Cr-Cio alquila ou CrC; alquila), C;-Cio ciclo-alquila, Cr-C», heteroalquila (e.g., Cr-Ciu heteroalquila ou CrC; heteroalquila), C3-Cio heterociclo-alquila, arila, heteroarila, aril-alquila e heteroaril-alquila, sendo que, em uma modalidade, —Rº não é hidrogênio.
Quando dois grupos R (e.g., Rº e Rº) estão ligados no mesmo átomo de nitrogênio, eles podem estar combinados com o átomo de nitrogênio para formarem um anel de 5, 6, ou 7 membros.
Por exemplo, - NR'R significa que inclui pirrolidinila, N-alquil-piperidinila e morfolinila.
O termo “substituído(a)” em conexão com grupos arila e
. 34 heteroarila também se refere a um ou mais anéis fusionados, no(s) qual(ais) dois átomos de hidrogênio nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila estão opcionalmente substituídos com um substituinte de fórmula —T-C(O)- (CRR'),-U-, sendo que T e U são independentemente -NR-, -O-, -CRR'- ou S —umaligaçãosimples,eqé um número inteiro de O a 3, Alternativamente, dois dos átomos de hidrogênio em átomos adjacentes no anel arila ou heteroarila podem estar opcionalmente substituídos por um substituinte de fórmula — A-(CH>),-B-, sendo que A e B são independentemente -CRR-, -O-, -NR-, -S- , -S(O)-, -S(O)-, -S(O).NR- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de] a4 Uma das ligações simples do anel assim formado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos átomos de hidrogênio nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem estar opcionalmente substituídos por um substituinte de fórmula — (CRR').-X-(CR”R””)g-, na qual s e d são independentemente números inteiros 15º de0a3,eXé-O-, -NR*-,-S-, -S(O)-, -S(0)7-, ou -S(O),NR-, sendo que os substituintes R, R', R” e R”” em cada uma das fórmulas acima são independentemente escolhidos de hidrogênio e (Cr -Cç)alquila.
Os termos “halo” ou “halogênio”, sozinhos ou como parte de outro substituinte, significam pelo menos um de flúor, cloro, bromo e iodo.
“Halo-alquila” significa um radical alquila, sendo que alquila é como definido acima e sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio está substituído por um átomo de halogênio. O termo “halo-alquila”, significa que inclui mono-halo-alquila e poli-halo-alquila. Por exemplo, o termo “halo(C;- Cy)alquila” significa que inclui, mas não é limitado a, cloro-metila, 1-bromo- etila, fluoro-metila, difluoro-metila, trifluoro-metila, 1,1,1-trifluoro-etila e 4- cloro-butila, 3-bromo-propila.
Como aqui usado, o termo “acila” descreve o grupo -C(O)R”, sendo que Rº é escolhido de hidrogênio, C1-C24 alquila (e.g., Cr-Cio alquila ou Cy-Cs alquila), Cr-C7, alquenila (e.g., Cr-Cio alquenila ou Cy-Cçk alquenila),
- 35 CC» alquinila (e.g., CC alquinila ou Cyr-C; alquinila), C3-Ciy ciclo- alquila, CrCu, heteroalquila (eg, CrCrw heteroalquila ou CC; heteroalquila), C3-Cio heterociclo-alquila, arila, heteroarila, aril-alguila e heteroaril-alquila. Em uma modalidade, R* não é hidrogênio.
“Alcanoíla” significa um radical acila -C(O)-Alc-, sendo que Alc é um radical alquila como aqui definido. Exemplos de alcanoíla incluem acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, 2-metil-butirila, 2,2-dimetil-propionila, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla e semelhantes.
Como aqui usado, o termo “heteroátomo” inclui oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), boro (B) e fósforo (P). Em uma modalidade, heteroátomos são O, S e N.
“Oxo” significa o grupo =O.
O símbolo “R” é uma abreviação geral que representa um grupo substituinte como aqui descrito. Grupos substituintes exemplares incluem grupos alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterociclo-alquila, cada um como aqui definido.
Como aqui usado, o termo “anel aromático” ou “anel não- aromático” está consistente com a definição comumente usada na arte. Por exemplo, anéis aromáticos incluem fenila e piridila. Anéis não-aromáticos incluem ciclo-hexanos.
Como aqui usado, o termo “sistema de anéis fusionados” significa pelo menos dois anéis, sendo que cada anel tem pelo menos 2 átomos em comum com outro anel. “Sistemas de anéis fusionados” podem incluir anéis aromáticos e também anéis não-aromáticos. Exemplos de “sistemas de anéis fusionados” são naftalenos, indóis, quinolinas, cromenos e semelhantes. Igualmente, o termo “anéis fusionados” refere-se a um anel que tem pelo menos dois átomos em comum com o anel no qual ele está fusionado.
A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” como aqui usada
. 36 significa que a quantidade de um composto, um material, ou de uma composição de presente revelação, que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado, em uma proporção de beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Por exemplo, uma “quantidade —terapeuticamente eficaz” é uma quantidade eficaz para reduzir ou minorar pelo menos um sintoma da doença ou condição sendo tratada ou para reduzir ou retardar o início de um ou mais sintomas ou marcadores clínicos associados com a doença ou a condição, ou para modificar ou reverter o processo doentio.
Os termos “tratamento” ou “tratar” quando se referem a uma doença ou condição, significam a produção de um efeito terapêutico desejado. Efeitos terapêuticos exemplares incluem atraso do início ou redução de pelo menos um sintoma associado com a doença, positivamente afetando (e.g. reduzindo ou atrasando o início) de um marcador clínico associado com a — doença outornando mais lenta ou revertendo a progressão da doença.
O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se àquelas propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para um paciente (e.g., paciente humano) a partir de um ponto de vista toxicológico e/ou de segurança.
O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” significa sais dos compostos da presente revelação, que podem ser preparados com bases ou ácidos relativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos aqui descritos. Quando compostos da presente revelação contêm funcionalidades relativamente ácidas (e.g., grupo -COOH), —saisde adição de base podem ser obtidos pelo contato do composto (e.g., forma neutra de tal composto) com uma quantidade suficiente da base desejada, quer pura quer em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de lítio, de sódio, de potássio, de cálcio, de amônio, de amino orgânico, de magnésio, e
: 37 de alumínio e semelhantes.
Quando compostos da presente revelação contêm funcionalidades relativamente básicas (e.g., aminas), sais de adição de ácido podem ser obtidos, e.g., pelo contato do composto (e.g., forma neutra de tal composto) com uma quantidade suficiente de um ácido desejado, quer puro queem um solvente inerte adequado, Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido mono-hidrogeno-carbônico, ácido fosfórico, ácido difosfórico, ácido mono-hidrogeno-fosfórico, ácido di-hidrogeno-fosfórico, ácido sulfúrico, ácido mono-hidrogeno-sulfúrico, ácido iodídrico e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não-tóxicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzóico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido lático, ácido —mandélico, ácido ftálico, ácido benzeno-sulfônico, ácido p-tolil-sulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido 2-hidróxi-etil- sulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico e semelhantes.
Também estão incluídos sais de aminoácidos tal como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como ácido glicurônico ou ácido galacturônico e semelhantes (veja, por exemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Certos compostos específicos da presente revelação contêm ambas as funcionalidades ácida e básica que permite que os compostos sejam convertidos em sais de adição quer de base quer de ácido.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas, por — exemplo, pelo contato com do sal com um ácido ou uma base e isolamento do composto parental na maneira convencional.
A forma parental do composto pode diferir das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas sob outros aspectos os sais são equivalentes à forma parental do composto para os propósitos da presente revelação.
Quando um substituinte inclui um átomo de oxigênio negativamente carregado “O”, e.g, em “-COO”, significa então que a fórmula opcionalmente inclui um próton ou um contra-íon inorgânico ou S —orgânico(e.g., Na). Em um exemplo, a forma de sal resultante do composto é farmaceuticamente aceitável. Ademais, quando um composto da presente revelação incluí um grupo ácido, tal como um grupo ácido carboxílico, e.g., . escrito como o substituinte “-COOH”, “-COH” ou “-C(O);H”, então a fórmula significa que opcionalmente inclui a correspondente forma *10 “desprotonada” de dito grupo ácido, e.g. “-COO”, “-CO” ou “-C(0);”, respectivamente.
Em adição às formas de sal, a presente revelação obtém compostos, que estão em uma forma de pró-droga. Pró-drogas dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que prontamente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para dar os compostos da presente revelação. Exemplos “não-limitantes de “derivado farmaceuticamente aceitável” ou “pró-droga” incluem ésteres farmaceuticamente aceitáveis, seus ésteres de fosfato ou seus ésteres de sulfonato bem como outros derivados de um composto desta presente revelação que, sob administração a um paciente recipiente, é capaz de dar, quer direta quer indiretamente, um composto desta presente revelação. Em uma modalidade, derivados ou pró-drogas são aqueles(as) que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta presente revelação quando tais compostos são administrados a um mamífero (e.g., pela permissão que um composto oralmente administrado seja prontamente — absorvido para dentro da corrente sanguínea) ou que intensifica a liberação do composto parental em um compartimento biológico (e.g., o cérebro ou sistema linfático) em relação à espécie parental.
Pró-drogas incluem uma variedade de ésteres (i.e., éster de ácido carboxílico). Grupos éster, que são adequados como grupos pró-droga são geralmente conhecidos na arte e incluem ésteres de benzil-oxila, di(Cr- Cs )alquil-amino-etil-oxila, acetóxi-metila, pivaloil-óxi-metila, ftalidoíla, etóxi-carbonil-óxi-etila, — S-metil-2-ox0-1,3-dioxol-4-il-metila,º e (Cr Cçs)alcoxila, opcionalmente substituídos com grupos formadores de N- morfolinoe amida-tal como di(Cr-Cs)alquil-amino.
Por exemplo, grupos de pró-droga éster incluem ésteres de Cy-C; alcoxila.
Aquelas pessoas experientes na arte reconhecerão várias metodologias de síntese que podem : ser utilizadas para formar pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente revelação (e.g., via esterificação de um grupo ácido
*10 carboxílico) Em uma modalidade exemplar, a pró-droga é adequada para o tratamento / a prevenção daquelas doenças e condições que exigem que a molécula de droga cruze a barreira hematoencefálica.
Em uma modalidade, a pró-droga entra no cérebro, onde ela é convertida na forma ativa da molécula de droga Em outro exemplo, uma pró-droga é usada para permitir que uma molécula de droga ativa alcance o lado interno do olho após aplicação tópica da pró-droga no olho.
Adicionalmente, pró-drogas podem ser convertidas nos compostos da presente revelação por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo.
Por exemplo, pró-drogas podem ser lentamente — convertidas em compostos da presente revelação quando postas em um reservatório de remendo transdermal com um reagente químico ou enzimático.
Certos compostos da presente revelação podem existir em formas não soltavadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas — hidratadas.
Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão incluídas dentro do escopo à presente revelação.
Certos compostos da presente revelação podem existir em formas cristalinas múltiplas ou amorfas (“formas polimorfas”). Em geral, todas as formas físicas são usadas nos métodos contemplados pela presente revelação e são intencionadas para estarem dentro do escopo da presente revelação. “Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, forma polimorfa ou solvato de um composto” tem por intenção o significado inclusive de “e/ou”, pelo fato de que materiais atendendo a mais do que um dos critérios indicados estão incluídos, e.g., um material que é tanto um tal quanto um solvato está incluído.
Os compostos da presente revelação podem conter proporções : não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos.
Por exemplo, os compostos podem estar radiomarcados com “10 isótopos radioativos, tais como por exemplo trício CH), iodo-125 (*N) ou carbono-14 (*C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, são intencionadas para estarem incluídas dentro do escopo da presente revelação.
Compostos aqui descritos, nos quais um ou mais dos átomos de hidrogênio estão substituídos por outro isótopo estável de hidrogênio (i.e., deutério) ou um isótopo radioativo (i.e., trício), são parte desta revelação.
Composições Incluindo Estereoisômeros Compostos da presente revelação podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas específicas.
A presente revelação contempla todos tais compostos, incluindo os cis- e trans-isômeros, (-)- e (+)- enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as suas misturas racêmicas, e outras suas misturas, tais como misturas enantiomérica e diastereomericamente enriquecidas, como as que caem dentro do escopo da presente revelação.
Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituintes tal como um grupo alquila.
Todos tais isômeros, bem como suas misturas, são intencionados para estarem incluídos nesta revelação.
Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefinicas ou outros centros de assimetria geométrica, salvo indicação em contrário, é intencionado que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos e Z. Igualmente, todas as formas tautoméricas e misturas de tautômeros estão incluídas. (R)- e (S)-isômeros e d- e /- isômeros opticamente ativos podem ser preparados usando reagentes quirais e sintons quirais, ou S — resolvidos utilizando técnicas convencionais. Resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução; cromatografia, usando, por exemplo : uma coluna de HPLC quiral; ou derivação da mistura racêmica com um reagente de resolução para gerar diastereômeros, separação dos "10 diastereômeros via cromatografia, e remoção do agente de resolução para gerar os composto original em forma enantiomericamente enriquecida. Qualquer um dos procedimentos acima pode ser repetido para aumentar a pureza enantiomérica de um composto. Se, por exemplo, um enantiômero específico de um composto da presente revelação é desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para dar os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, se a molécula contém um grupo funcional básico, tal como um grupo amino, ou um grupo funcional ácido, tal como um grupo carboxila, sais diastereoméricos podem ser formados com uma base ou um ácido opticamente ativa(o), seguido pela resolução dos diastereômeros assim formados por cristalização fracionada ou por meios cromatográficos conhecidos na arte, e por recuperação subsequente dos enantiômeros puros. Em adição, separação de enantiômeros e diastereêômeros é frequentemente realizada utilizando cromatografia usando fases estacionárias, quirais, opcionalmente em combinação com derivação química (e.g., formação de carbamatos a partir de aminas).
Como aqui usado, o termo “quiral”, “enantiomericamente enriquecido(a)” ou “diastereomericamente enriquecido(a)” refere-se a um composto tendo um excesso enantiomérico (ee) Ou Um excesso diastereomérico (ed) de maior do que cerca de 50%, por exemplo, maior do que cerca de 70%, tal como maior do que cerca de 90%. Em uma modalidade, as composições têm excesso enantiomérico ou diastereomérico maior do que —cercade 90%, e.g. aquelas composições com ee ou ed do que cerca de 95%, maior do que cerca de 97% e maior do que cerca de 99%. Os termos “excesso É enantiomérico” e “excesso : diastereomérico” são usados em seu sentido convencional. Compostos com um único estereocentro são referidos como estando presentes em “excesso “10 enantiomérico”, aqueles com pelo menos dois estereocentros são referidos como estando presentes em “excesso diastereomérico”. O valor de ee será um número de O a 100, zero sendo racêmico e 100 sendo enantiomericamente puro. Por exemplo, um ee de 90% reflete a presença de 95% de um enantiômero e 5% do(s) outro(s) no material em questão.
Consequentemente, em uma modalidade, a revelação obtém uma composição incluindo um primeiro estereoisômero e pelo menos um estereoisômero adicional de um composto da presente revelação. O primeiro estereoisômero pode estar presente em um excesso diastereomérico ou enantiomérico de pelo menos cerca de 80%, tal como de pelo menos cerca de 90%, e por exemplo, pelo menos cerca de 95%. Em outra modalidade, o primeiro estereoisômero está presente em um excesso diastereomérico ou enantiomérico de pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99% ou pelo menos cerca de 99,5%. Em ainda outra modalidade, os compostos da presente revelação são —enantiomericamente ou diastereomericamente puros (excesso diastereomérico ou enantiomérico é cerca de 100%). Excesso diastereomérico ou enantiomérico pode ser determinado em relação a exatamente um outro estereoisômero, ou pode ser determinado em relação à soma de pelo menos dois outros estereoisômeros. Em uma modalidade exemplar, excesso diastereomérico ou enantiomérico é determinado em relação a tidos os outros estereoisômeros detectáveis, que estão presentes na mistura. Estereoisômeros são detectáveis se uma concentração de tal estereoisômero na mistura analisada puder ser determinada usando métodos analíticos comuns, tal como S5 — HPLC quiral.
O termo “condição mediada por INK”, “distúrbio mediado por ce-Jun N-terminal quinase” ou qualquer outra sua variação, como aqui usado significa qualquer doença ou outra condição na qual sabe-se que JNK desempenha um papel, ou um estado doentio que está associado com “10 atividade ou expressão elevada de JNK. Por exemplo, uma “condição mediada por JNK” pode ser remediada pela inibição da atividade de JNK. Tais condições incluem, sem limitação, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, câncer, doenças infecciosas, distúrbios neurodegenerativos, alergias, reperfusão / isquemia em derrame cerebral, ataques cardíacos, distúrbios angiogênicos, hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregação de plaquetas induzida por trombina, e condições associadas com prostaglandina- endoperoxidase-sintase-2. O termo “distúrbio neurológico” refere-se a qualquer condição indesejável do sistema nervoso central ou periférico de um mamífero. O termo “distúrbio neurológico” inclui distúrbios neurodegenerativos (e.g., mal de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica), doenças neuropsiquiátricas (e.g. esquizofrenia e ansiedades, tal como distúrbio de ansiedade geral). Distúrbios neurológicos exemplares incluem MLS (ataxia — cerebelar), doença de Huntington, síndrome de Down, demência de multi- infarto, estado epiléptico, lesões contusivas (e.g. lesão cardíaca e lesão da medula espinhal), neurodegeneração induzida por infecção viral, (e.g. AIDS, encefalopatias), epilepsia, esquecimento benigno, lesão de cabeça fechada, distúrbios de sono, depressão (e.g., distúrbio bipolar), demências, distúrbios de movimento, psicoses, alcoolismo, distúrbio de estresse pós-traumático e semelhantes. “Distúrbio neurológico” também inclui qualquer condição indesejável associada com o distúrbio. Por exemplo, um método de tratar um distúrbio neurodegenarativo inclui métodos de tratar perda de memória e/ou perda de cognição associada com um distúrbio neurodegenarativo. Tal método também incluiria tratar ou prevenir perda de função neuronal característica de distúrbio neurodegenerativo.
: O termo “distúrbios neurodegenerativos” incluem qualquer doença ou condição caracterizada por problemas com movimentos, tais como “10 ataxia, econdições que afetam as capacidades cognitivas (e.g., memória) bem como condições geralmente relacionadas com todos os tipos de demência. “Distúrbios — neurodegenerativos" —“podem estar associados com enfraquecimento ou perda de capacidades cognitivas, perda potencial de capacidades cognitivas e/ou enfraquecimento ou perda de células cerebrais. “Distúrbios neurodegenerativos” exemplares incluem mal de Alzheimer (AD), mal de Alzheimer do tipo de corpo de Lewy difuso, doença de Parkinson, síndrome de Down, demência, enfraquecimento cognitivo brando (MCI), esclerose lateral amiotrófica (ALS), lesões cerebrais traumáticas, isquemia, derrame cerebral, dano isquêmico cerebral, derrame cerebral —hemorrágico ou isquêmico, demência de multi-infarto, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral (incluindo hemorragias lobulares recorrentes e únicas), neurodegeneração induzida por infecção viral (e.g. AIDS, encefalopatias) e outras demências degenerativas, incluindo demências de origem degenerativa e vascular mista, — demência associada com doença de Parkinson, demência associada com paralisia supranuclear progressiva e demência associada com degeneração basal cortical, epilepsia, convulsões, e doença de Huntington. “Dor” é uma experiência emocional e sensorial desagradável. Classificações de dor têm sido baseadas em duração, etiologia ou patofisiologia, mecanismo, intensidade, e sintomas. O termo “dor” como aqui usado refere-se a todas as categorias de dor, incluindo dor que é descrita em termos de resposta a estímulo ou resposta nervosa, e.g., dor somática (resposta nervosa normal a um estímulo nocivo) e dor neuropática (resposta anormal de uma rota sensorial alterada ou lesionada, frequentemente sem entrada nociva clara); dor que é categorizada temporariamente, e.g., dor crônica e dor aguda; dor que é categorizada em termos de sua severidade, e.g., : suave, moderada, ou severa; e dor que é um sintoma ou um resultado de um estado doentio ou de uma síndrome, e.g., dor inflamatória, dor de câncer, dor “10 deAIDS, artropatia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, isquemia cardíaca, e dor neuropática periférica diabética (veja, e.g., “Harrison's Principles of Internal Medicine”, pp. 93-98 (Wilson ef al., eds., 12º” ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), cada uma aqui incorporada em suas totalidades como referências). “Dor” também significa dor de etiologia mista, dor de mecanismo dual, alodinia, causalgia, dor central, hiperestesia, hiperpatia, disestesia, e hiperalgia.
Composições Em vários aspectos, a presente revelação obtém um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1): cy
Í s
TR cê Cr ? (D) ou um seu sal ou solvato.
Em Fórmula (1), o anel A é escolhido de arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila) e heteroarila substituída ou não-substituída. Em um exemplo, o anel A é um anel heteroaromático de 5 membros. Em um exemplo, o anel heteroaromático de 5 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos escolhidos de O, S e N (e.g., tiofeno, tiazol, ou oxazol). Em outro exemplo, o anel A é um anel heteroaromático de 5 membros contendo pelo menos um átomo de enxofre (e.g., tiofeno, tiazol). Em outro exemplo, o anel A é um anel heteroaromático de 6 membros.
Em um exemplo, o anel — heteroaromático de 6 membros compreende de 1 a 4 heteroátomos escolhidos de O, S e N (e.g., piridila ou pirimidila). O anel heteroaromático de 6 membros acima está opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes, e o : anel heteroaromático de 5 membros acima está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituíntes, sendo que cada substituinte é independentemente 710 escolhido de alquila substituída ou não-substituída (e.g., Cy-Cs-alquila), alquenila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cs-alquenila), alquinila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cçs-alquinila), halo-alquila (e.g., Cy Cs-halo-alquila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroalquila de 2 a 6 membros), ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., C;-Cçs- —ciclo-alquila), heterociclo-alguila substituída ou não-substituída (e.g. heterociclo-alquila de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroarila de 5 ou 6 membros), CN, halogênio, ORY, SR”?, NRVUR", C(O)R"!, CLCONRVR"?, OC(ONR”R", C(OJOR"”, NRUC(O)R"*, NR C(O)OR"”?, NRUC(OINR"R"?, NR C(SINR AR, NR SC(OLR!!, S(O)LNR RR", S(O)R*! e S(O),R"*, sendo que R””, RU e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cy -Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cz ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R? e R, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão — opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros.
RÉ é independentemente escolhido de acila, Cy-Cr-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
Em Fórmula (1), Cº e C” são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e ambos são parte do anel A.
Em Fórmula (1), Z é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros (e.g., triazol, oxazol, oxadiazol, imidazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina e semelhantes). Grupos Z exemplares são descritos aqui abaixo.
Em um exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma tiazol-2-ila ou benzo[d]tiazol-2-ila. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z não é 1/7-benzo[d]imidazol-2-ila. Em ainda outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z não é metila ou tiazol substituído com etila. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z não é 710 benzotiazóis substituídos ou não-substituídos e tiazóis substituídos (e.g. substituídos com alquila) ou não-substituídos. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z não é benzimidazóis substituídos ou não- substituídos. Em um outro exemplo, quando o anel A é tiazol, então Z não é benzimidazóis substituídos ou não-substituídos. Em ainda outro exemplo, —quandoo anel A é tiazol, então Z não é 1/-benzo[d]imidazo]-2-ila. Em um exemplo, quando A é tiofeno, então Z não é: Á-
DD Em outro exemplo, quando A é tiofeno, então Z não é: A tr CHs Wa ou . Em um outro exemplo, quando A é tiofeno, então Z não é: Ps Ss Em outro exemplo, quando A é tiofeno ou tiazol, então Z não é:
FS VP Em um exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de oxadiazol. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z : é diferente de oxadiazol substituído (e.g. substituído com fenila). Em ainda outroexemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de oxadiazol ' substituído com fenila ou fenila substituída. Em ainda outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de oxadiazol, sendo que o oxadiazol está substituído com um grupo fenila, um grupo 4-metil-fenila, ou um grupo 4-etil-fenila. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno substituído com —metilaou etila, então Z é diferente de oxadiazol.
Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de pirimidinona. Em outro exemplo, quando o anel À é tiofeno, então Z é diferente de pirimidinona substituída (e.g., pirimidinona substituída com pelo menos um de hidroxila, carboxila ou hidróxi-metileno).
Em Fórmula (1), R* é escolhido de H, alquila substituída ou não-substituída (e.g., C,-C; alquila), C;-Cs ciclo-alquila substituída ou não- substituída e acila (e.g., acetila).
Em Fórmula (1), W é escolhido de alquileno substituído ou não-substituído (e.g., Cr-C1, alquileno substituído ou não-substituído). Em um exemplo, W é CrCi alquileno opcionalmente substituído com de 1 a 6 substituintes escolhidos de R"º e R'' definidos como aqui abaixo para Fórmulas (X) e (XI). Em outro exemplo, W é cadeia alquileno linear representada pela fórmula ACR"RU),—, sendo que n é escolhido de 1 a 10 e R'º e R!' são definidos como aqui abaixo para Fórmulas (X) e (XI). Em ainda outro exemplo, W é uma cadeia linear de carbonos representada por (CH),
sendo que n é de 1 a10 (e.g., n é escolhido de 1 a 3 ou n é 1 ou 2). Em outro exemplo W é Cr-C, alquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes escolhidos de R"* e R'' como aqui definidos. Em um outro exemplo, W é metileno substituído ou não-substituído, e.g., —CR"RU-, sendo —queReR! são definidos como aqui abaixo para Fórmulas (X) e (XI). Em um outro exemplo, W é metileno, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos de C1-C; alquila, C3;-Cs ciclo-alquila, Cy-Cs alcoxila, : CN e halogênio (e.g., F, Cl ou Br). Em um exemplo, W é metileno não- substituído “CH ).
“10 Cy em Fórmula (1) representa um anel ou sistema de anéis fusionados. Em um exemplo, Cy é escolhido de ciclo-alquila substituída ou não- substituída (e.g., C3-Cg ciclo-alquila substituída ou não-substituída), heterociclo- alquila substituída ou não-substimida (e.g., heterociclo-alquila substituída ou não- substituída de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), —heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., piridila) e um sistema de anéis fusionados. Cy exemplares são descritos aqui abaixo.
Em um exemplo, o anel Z em Fórmula (1) é um anel heteroaromático de 5 membros e o composto da presente revelação tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (ID: 7
W o Jos é O. , / O. (TD) ou um seu sal ou solvato, na qual A, Cº, C, Rà, W e Cy são como definidos para a Fórmula (1), acima.
Em Fórmula (II), Y é escolhido de N, O e S. Yº, Yº e Y* são independentemente escolhidos de S, O, N, NRº e CRÍ. Em um exemplo, pelo menos um de Y' e Yº é N.
Cada Rº e cada R* é independentemente escolhido de H, alquila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cs-alquila), alquenila substituída ou não-substituída (e.g., C,-Cs-alquenila), alquinila substituída ou não-substituída (e.g., Cy-Cs-alquinila), halo-alquila (e.g., C-Cs-halo-alquila), S —heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroalquila de 2 a 6 membros), ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., Ca-Ché-ciclo- alquila), heterociclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., heterociclo- : alquila de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroarila de 5 ou 6 “10 membros), CN, halogênio, OR", SR”, NRUR'S, C(OR””, CLOINRUR”S, OC(ONR"Rº, C(O)OR", NR C(O)R”, NR C(O0)OR", NRLC(OINRURIS, NR C(SINRURI, NROS(O)LR, S(COLNRUR, s(O)R"º e S(O);R", sendo que R"”, R** e Rº* são independentemente escolhidos de H, acila, C;-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R"? e R'*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros.
R* é independentemente escolhido de acila, Cy-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila (e.g., fenila), heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
Em um exemplo, cada R* é independentemente escolhido de H, alquila (e.g., Ci-Cs- alquila), alquenila (e.g., Ci-Cs-alquenila), alquinila (e.g., Cr-Cs-alquinila), halo-alquila (e.g., Cr-Cs-halo-alquila), heterociclo-alquila (e.g., heterociclo- alquila de 3 a 8 membros), ciclo-alquila (e.g., C;-Cs-ciclo-alquila), arila (e.g., fenila) e heteroarila.
Em outro exemplo, cada Rº é independentemente escolhido de H, alquila (e.g., Cr-Cs-alquila), alquenila (e.g., Ci-Cç-alquenila), alquinila (e.g, Cy-Ci-alquinila), halo-alguila (e.g, Ci-Cs-halo-alquila), heterociclo-alquila (e.g., heterociclo-alquila de 3 a 8 membros), ciclo-alquila (e.g., C;Cró-ciclo-alquila), arila (e.g., fenila), heteroarila, CN, halogênio,
S1 OR", SR” e NRUR"*, sendo que R" e R'* são como definidos acima. Alternativamente, qualquer um dos substituintes Rº e/ou substituintes R', juntos com os átomos nos quais estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros. Por exemplo, se dois de Yº, Y, e Y* são NR, então os dois grupos R? podem formar um anel de 5 a 7 membros. Em outra modalidade, se dois de Y?, Y, e Y* são CRÍ, então os dois grupos R podem formar um anel de 5 a 7 membros. Em ainda outra modalidade, se um de Y?, . Y, e Y é NR e um segundo de Y?, Yº, e Y* é CRÍ, então os grupos R* e R' podem formar um anel de 5 a 7 membros.
“10 Em outro exemplo, em Fórmula (ID, Y' é N. Em um outro exemplo, Y' é Ne Yº, Y e Y* formam um anel triazol, tiazol, oxazol, oxadiazol, imidazol, pirazol ou tetrazol. Em ainda outro exemplo, YéNe Yº, Y* e Y* formam um anel triazol.
Em um exemplo, em Fórmula (II), quando Y* e Y* são ambos 155 CReY'éN, então Yº é diferente de S. Em outro exemplo, quando Y* e Y* são ambos CR” e Yº é N, então Y' é diferente de S. Em um outro exemplo, quando A é tiofeno, então o grupo: EA, “O! Não é tiazol. Em um outro exemplo, quando A é tiofeno, então o grupo acima Não é benzotiazol. Em um outro exemplo, quando A é tiofeno, entãoo grupo acima Não é benzimidazol. Em um outro exemplo, quando A é tiazol, então o grupo é diferente de benzimidazol. Em um outro exemplo, quando A é tiofeno ou tiazol, então o grupo acima Não é tiazol-2-ila, benzo[d]tiazol-2-1l ou 1H-benzo|dimidazol-2-ila. Em outro exemplo, em Fórmula (II), quando Yº é NR, então RéH.Em outro exemplo, em Fórmula (II), quando Y? é CRÍ, então Rº é H. Em outro exemplo, em Fórmula (II), W é metileno substituído ou não-substituído. Em um outro exemplo, W é -CH3>-. Em outro exemplo,
cada R* é H. Em ainda outro exemplo, cada RÍ é escolhido de H e metila. Em um outro exemplo, em Fórmula (TD), Rº é H. Em outro exemplo, em Fórmula (II), W é metileno e RéH. Anel A Em um exemplo, em Fórmula (1) e Fórmula (II), o anel A é um anel heteroaromático de 5 membros. Em outro exemplo, em Fórmula (1) e Fórmula (II), o anel A é um anel heteroaromático ou aromático de 6 membros. Anéis exemplares para A incluem fenila, piridina, tiofeno, tiazol e i oxazol. Em um exemplo, em Fórmula (1) ou (II), o anel A é escolhido de - 10 tiofeno e tiazol. Em outro exemplo, em Fórmula (1) ou (ID), o anel A é escolhido de tiofeno e tiazol, sendo que o tiofeno está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes e o tiazol está opcionalmente substituído com 1 substituínte, sendo que cada substituinte é independentemente escolhido de C,-C, alquila (e.g., metila, etila, iso-propila, terc-butila), C3;-Cs ciclo-alquila (e.g., ciclo-propila), Cy-C, halo-alquila (e.g., CF;, CHF, CHF, CHxCF;3), halogênio (e.g., F, Cl, Br) e CN. Em outro exemplo, o anel A é tiofeno ou tiazol, Y é Ne Y?, Yº e Y* formam um anel triazol. Em ainda outro exemplo, o anel A é um anel heteroaromático de 5 membros e os compostos de Fórmula (II) têm uma estrutura de acordo —comaFórmula (IMa)ou Fórmula (UlIb): | wW o F Se
DS ' OD. (Ia)
Ww o x! A O. xº (IIIb) ou um seu sal ou solvato, na qual Z, R, W, Cy, Yv, VY,Y e Y* são como definidos para Fórmula (1) e Fórmula (IJ), acima.
Em Fórmula (Ula) e (IIIb), X', X eX são independentemente escolhidos de S, O, N, NR' e CR?, com a condição de que pelo menos um de “5 X,X eX seja diferente de CR. R' é escolhido de H, alquila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cçs-alquila), alquenila substituída ou não-substituída (e.g., Cr-Cs-alquenila), alquinila substituída ou não-substituída (e.g., Cy-Cs- alquinila), halo-alquila (e.g., Ci-Cs-halo-alquila), ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., C;-Cs-ciclo-alquila), heterociclo-alquila substituída ou —não-substituída (e.g., heterociclo-alquila de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g, piridila) Em um exemplo, R' é escolhido de H, CC; alquila substituída ou não-substituída (e.g., metila ou etila) e Cy-C; halo-alquila. Em Fórmula (Illa) e (IIIb), cada R; é independentemente — escolhido de substituintes de grupo arila como aqui definidos. Em um exemplo, cada R? é independentemente escolhido de H, alquila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cçs-alquila), alquenila substituída ou não-substituída (e.g., Cr-Cçs-alquenila), alquinila substituída ou não-substituída (e.g., Cr-Cs- alquinila), halo-alquila (e.g., Cr-Cs-halo-alquila), heteroarila substituída ou —não-substituída (e.g. heteroalquila de 2 a 6 membros), ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., C;-Cré-ciclo-alquila), heterociclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., heterociclo-alquila de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroarila de 5 ou 6 membros), CN, halogênio, OR”,
SR”, NRºR?, C(ORX, C(ONRPRº, OC(OINRPR”, C(OJOR”, NRÓC(OIR*, NRÓCIO)OR?, NRÓCIOINRAR?, NRÓC(ISINRºAR”, NRS(O);R”, S(O)NRPR”, S(O)R* e S(O),R*, sendo que Rº, Rº e Rº são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R"* e R”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros. R* é independentemente l escolhido de acila, Cyr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros. Em um exemplo, cada Rº é independentemente escolhido de H, Cr-C, alquila (e.g., metila, etila, iso-propila, terc-butila), C;-Cçs ciclo-alquila (e.g., ciclo-propila), CC, halo-alquila (e.g., CF3, CHF;, CHF, CH;CF;), halogênio (e.g., F, Cl, Br) e CN. Em um outro exemplo, os compostos da presente revelação têm uma estrutura de acordo com a Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VT) ou Fórmula (VII): 7
W R? mé N= ps Ss / OD. (IV);
W = N—gs xd ÁS r yYe—yt RE (V); 7 ' W = . : ' Noçs
A e 3 AXO) VV" (VD: 7
W a Nó AL, s O | YVe—y (VID ou um seu sal ou solvato, na qual Cy, W, R,Y,Y%, YeY' são como definidos aqui acima em Fórmulas (1), (II) e (III), respectivamente. Em Fórmulas (IV) a (VII), Rº e R* são cada um definidos como R?º em Fórmulas (Illa) e (IlIb). Em um exemplo, Rº e R* são independentemente escolhidos de H, Cr-C, alquila (e.g., metila, etila, iso- propila, ferc-butila), C;-C; ciclo-alquila (e.g., ciclo-propila), C;-C, halo- alquila (e.g., CF3, CHF», CHF, CH;CF;3), halogênio (e.g., F, Cl, Br) e CN. Em outro exemplo, R?º e R** são ambos H. Em ainda outro exemplo, pelo menos um de R? e R* é halogênio (e.g., F, Cl, Br). Em um outro exemplo, pelomenos um de R? e R* é CN. Em outro exemplo, pelo menos um de R? e
Ré metila. Anel Z Em uma modalidade, o anel Z é escolhido de anéis heteroaromáticos de 5 membros e de 6 membros. Anéis heteroaromáticos de 6 membros exemplares para Z incluem piridinas e pirazinas. Atividade biológica in vitro dos compostos da presente revelação é geralmente mais alta quando o anel Z está conectado no anel A via um átomo de carbono de anel Z (como mostrado acima em Fórmulas IT-VII) ao invés de ser conectado via um i átomo de nitrogênio de anel Z. Consequentemente, em um exemplo, o anel Z - 10 estáconectado no restante de molécula via um átomo de carbono.
Atividade biológica in vitro de um composto da presente revelação é geralmente maior quando Z não inclui um substituinte (e.g., um grupo metila) no átomo, que está imediatamente adjacente à conexão de anel conectando os anéis Z e A. Consequentemente, em outro exemplo, quando Y? 15º é NR, então Rº é H. Em outro exemplo, quando Y* é CR, então R é H.
Anéis heteroaromáticos de 5 membros exemplares para Z em Fórmula (1) ou (UIb) ou o grupo: A ye O! em Fórmulas (II), (IIla) e (IV) a (VII) incluem triazóis (e.g., 1,2,3-triazóis ou 1,2,A-triazóis), oxazóis, isoxazóis, tiazóis, isotiazóis, tetrazóis, oxadiazóis (e.g., 1,2,4-oxadiazóis ou 1,3,4-oxadiazóis), tiadiazóis (e.g., 1,2,4-tiadiazóis ou 1,3,4-tiadiazóis), pirazóis, imidazóis e tetrazóis, Em outro exemplo, o anel Z tem uma estrutura, que é escolhida de: Soo FAQ Sa Pri Ô
DADA Re ; Ro / ; Rs oo À RR R Aus Áu ' SF Ê ba : Rá ke “o.
Ns sendo que Y” é escolhido de O, S e NR?, sendo que Rô é como definido para a Fórmula (II), acima.
Em um exemplo, cada R é independentemente escolhido de H, alquila (e.g., Cr-Cs-alquila), alquenila . (e.g., Cr-Cs-alquenila), alquinila (e.g., C;-Cs-alquinila), halo-alquila (e.g., Cr- —Crçhalo-alguila), heterociclo-alquila (e.g, heterociclo-alguila de 3 a & ' membros), ciclo-alquila (e.g., C3-Cs-ciclo-alquila), arila (e.g., fenila) e heteroarila.
Em outro exemplo, Rº nas estruturas acima é escolhido de H, Cy C; alquila (e.g., metila) e Cy-C; halo-alquila.
Nas estruturas acima, R' e R** são independentemente escolhidos e são cada um definidos como Rº em Fórmula (II), acima.
Em um exemplo, Rº e R** são independentemente escolhidos de H, alquila (e.g., Cy- Cs-alquila), alquenila (e.g., Cr-Cs-alquenila), alquinila (e.g., Cr-Cs-alquinila), halo-alquila (e.g., Cy-Cs-halo-alquila), heterociclo-alquila (e.g., heterocíclo- alquila de 3 a 8 membros), ciclo-alquila (e.g., C;-Cs-ciclo-alquila), arila (e.g., —fenila), heteroarila, CN, halogênio, OR", SR e NR R"*, sendo que RU eR" são como definidos acima.
Em outro exemplo, Rº e R** nas estruturas acima são independentemente escolhidos de H, Cy-C; alquila substituída ou não- substituída (e.g., metila), C;-Cs ciclo-alquila (e.g., ciclo-propila) e NRUR, Em outro exemplo, R”* nas estruturas acima é H.
Em ainda outro exemplo nas estruturas acima, Rº é H.
Em ainda outro exemplo Rº nas estruturas acima é H.
Em um outro exemplo nas estruturas acima, R?, Rº e Rºº são cada um H.
Alternativamente, qualquer um dos substituintes R? e/ou substituintes Rº, juntos com os átomos nos quais estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros.
Por exemplo, se dois de Yº, Yº, e Y* são NRº, então os doisgruposR podem formar um anel de 5 a 7 membros.
Em outra modalidade, se dois de Y?, Y*, e Y* são CRÍ, então os dois grupos R* podem formar um anel de 5 a 7 membros. Em ainda outra modalidade, se um de Yº, Y', e Y' é NR e um segundo de Y?, Y*, e Y* é CR, então os grupos R? e R* podem formar um anel de 5 a 7 membros. Em um exemplo, o anel Z em Fórmula (1) ou (IIIb) ou o grupo:
ATA Õr Yi—y em qualquer uma das fórmulas e modalidades acima, é . escolhido de: or Ano Vo vo no al ET À, mA, A A, A ALA HN ON NON NON q n ns o sn NOS ON NE Ne = = N= N =N R$; Ro Ré ; Rs RR; Rº ; Rº ; DSV Ae Ve Ve Deo Vw
A A A RA A À Ná ; nÊ ' H * RE R ROS o Sy o Ss —=— = = = Rº; Re; Rº RR; RÉ R; RO Re;RE R; ue or ut o nor Rea ( o) Ra ( o “o “O “O o Ss A dA A Ré ; Rô ; Ré; Rº; Rº;
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NIE AR A NO ONAN ONA NA Ri; NAN; N=N NN ; NO ;e NS, ou um seu tautômero ou uma sua mistura de tautômeros, sendo que Rº, R** e R? são como definidos aqui acima. Em um exemplo, Rº, Rº e Rº são independentemente escolhidos de H, alquila substituída ou não- substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, OR" e NR R"*, sendo que R" e R'* são independentemente escolhidos de H, alquila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não-substituída, heterociclo- alquila substituída ou não-substituída, e sendo que R'? e R"*, juntos com o ' átomo de nitrogênio no qual estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Nas estruturas acima, pelo menos dois “10 de RI, ReRC RU eR, juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Por exemplo, um de R?, Rº e Rº e um de R” e R'º, juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Em outro exemplo, Rº e Rº ou Rº e R*, juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Em uma modalidade, em qualquer uma das estruturas acima, Rº é H. Em uma modalidade, nas estruturas acima, R*º é H. Em outra modalidade, nas estruturas acima, Rº é H, metila, ciclo-propila ou amino. Em ainda outra modalidade, nas estruturas acima, R*º (quando presente) é H e R é H. Em ainda outra modalidade, nas estruturas acima, R*º (quando presente) é He R' é metila. Em uma outra modalidade, nas estruturas acima, R*º (quando presente) é H e R é ciclo-propila. Em um exemplo, Z em Fórmula (1) ou (UIb) ou o grupo: vu
À 2 1 Ol em qualquer uma das fórmulas e modalidades acima, é escolhido de:
SWL DS SL SSL
SO AST ATA TA Lo xZLoLAaLG ” = - = É =— NO” NE Cr" LU D —N ; CH ; TN; CH; ; AN; CH ; NO CH;;
T SNS ATA " e TR TD
LA ZA LAO = = É Ã É NÚ CS ON N o s
H e. CH; N/, CH; No, eHs; e à
IV VU NS SU nNÔ NH no no No : — À o vá Ss / NÓ = ) o ) ) CH; ; / ; CH : o , CH3; —/ ;CH, ;
STVL FASE SS
TU SUL SUL TV NX / o SA E NÃO NOS -s No Ja NON cH3; S ; Ui ;eH th; H3C ; HN—N ;e
TUV À NÓ UN
VOZ N—N / CH; ou um seu tautômero ou uma sua mistura de tautômeros.
Em uma modalidade, Z em Fórmula (1) ou (IIIb) ou qualquer uma das fórmulas acima é um triazol. Em um exemplo de acordo com esta modalidade, Z tem a fórmula: Vo
À =
RT
N R'8 sendo que R?, R' e R'* são como definidos aqui acima. Em um exemplo, na estrutura acima, R* e um de R”º e R'*, juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Em outro exemplo, na estrutura acima, RéH.
Em outro exemplo, Z em Fórmula (1) é um triazol e os compostos da presente revelação têm uma estrutura de acordo com a Fórmula (VIlla), Fórmula (VITIb) ou Fórmula (Vlllc):
Ç
WWW é Ag
CÍ H
A Ch. Nx. Rº (VIIa) 7
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S o. A
N “A / R? Rº (VITIb) 7
W fo) Ar / cê Cher A rr
AN Rô (VIIc) ou um seu tautômero, uma sua mistura de tautômeros, um seu sal ou solvato.
Em Fórmulas (VIITa), (VIIIb) e (VIIc), o anel A, Cº, C', Rà, Ri, Rà, W e Cy são como definidos aqui acima, Em um exemplo, R* é H. Em outro exemplo, Ró é metila. Em Fórmula (VIIIb), Ri eR', juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Em um exemplo, em Fórmula (VIIIa), o anel À é escolhido de tiofenosetiazóis. Em um outro exemplo, os compostos da presente revelação têm uma estrutura de acordo com uma das Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (VIa) e Fórmula (VIIa): v Ww o : EAN N—g6
AX A s ( D Ré (IVa);
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A e Rº (Vila) ou um seu tautômero, uma sua mistura de tautômeros, um seu sal ou solvato, sendo que Cy, W, Rº e R são como definidos para a Fórmula (D), acima. R? e R** são como definidos em Fórmulas (IV) a (VII) aqui acima. Em um exemplo, R' éHou metila.
Anéis heteroaromáticos de 6 membros exemplares para Z, e.2., em Fórmula (1) e Fórmula (IIIb), incluem piridinas, pirazinas, pirimidinas, piridazinas e triazinas (e.g., 1,2,3-triazinas; 1,2,4-triazinas ou 1,3,5-triazinas). Em um exemplo, Z em Fórmula (1) ou (IIIb) tem uma estrutura, que é escolhida de: N Ss N N e a, VOO ARM SO) (Rm A Rm à ; N ; EN se e É e W (R r NOS (R*) sendo que n é um número inteiro escolhido de 0 a 4, m é um número inteiro escolhido de O a 3 e o é um número inteiro escolhido de 0 a 2. Cada R'º é independentemente escolhido de H, alquila substituída ou não- substituída (e.g., Cr-Cçs-alquila), alquenila substituída ou não-substituída (e.g., —CiCçalquenila), alquinila substituída ou não-substituída (e.g, Cr-Cs- Ú alquinila), halo-alquila (e.g., Cr-Cs-halo-alquila), heteroarila substituída ou . não-substituída (e.g. heteroalquila de 2 a 6 membros), ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., C;-Cs-ciclo-alquila), heterociclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., heterociclo-alquila de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroarila de 5 ou 6 membros), CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(ORº, C(ONRºRº, OC(OINRºR”, C(OJOR”, NRºPC(OR*, NRPCIO)OR?, NRUC(IONRºR?, NRÓCISINRR”, NRÓS(O)R*, S(OLNRER*, S(O)R* e S(O),R**, sendo que Rº, Rº e Rº — são independentemente escolhidos de H, acila, C,-Cr-alquila, heteroalquila de 2 à 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, Cx-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que RºeR, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros.
R*º é independentemente escolhido de acila, CrCç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alguila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
R'º adjacente, junto com os átomos de carbono nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros.
Em outro exemplo, Z é um sistema de anéis fusionados, que inclui pelo menos um dos anéis de 5 ou 6 membros acima.
Em um exemplo, Z é escolhido de benzo- ou pirido-imídazol, benzo- ou pirido-oxazol, benzo- ou pirido-tiazol, benzo- ou pirido-isoxazol e benzo- ou pirido-isotiazol.
Em um exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de oxadiazol. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de oxadiazol substituído (e.g. substituído com fenila). Em ainda outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de oxadiazol substituído com fenila ou fenila substituída. Em ainda outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de oxadiazol, sendo que o oxadiazol está substituído com um grupo fenila, um grupo 4-metil-fenila, ou um grupo | 4-etil-fenila. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno substituído com metila ou etila, então Z é diferente de oxadiazol.
Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de pirimidinona. Em outro exemplo, quando o anel A é tiofeno, então Z é diferente de pirimidinona substituída (e.g., pirimidinona substituída com pelo menos um de hidroxila, carboxila ou hidróxi-metileno)
W Em outro exemplo de acordo com qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (IX), W é uma cadeia alquileno linear representada por ÁACR"R")-, sendo que n é escolhido de 1a 10 e Re RU são definidos como aqui abaixo para Fórmulas (X) e (XI). Em outro exemplo, Wé uma cadeia alquileno linear representada por (CH), sendo que n é escolhido de 1 a 10. Em uma modalidade, n é 1 ou 2. Em ainda outro exemplo de acordo com qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (IX), W é metileno não-substituído (-CH;—). A presente revelação adicionalmente obtém um composto, —tendouma estrutura de acordo com a Fórmula (X) ou Fórmula (XI):
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AS x Zz XD ou um seu sal ou solvato, na qual Z, Re Cy são como definidos para Fórmula (1) acima. Em Fórmula (X) e Fórmula (XD, X' e Xº são independentemente escolhidos de N e CR”. Rº e R” são cada um — independentemente como definidos para Rº em Fórmula (Illa) e Fórmula (UIb). Em um exemplo, R? e Rº são independentemente escolhidos de H, Cr- Ch alquila substituída ou não-substituída, heteroalquila de 3 a 10 membros substituída ou não-substituída, C;-C; ciclo-alguila substituída ou não- substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída de 3 a & membros, arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., piridil), CN e halogênio. Em outro exemplo, Rº e Rº são independentemente escolhidos de H, C;-C, alquila (e.g., metila, etila, iso-propila, terc-butila), C;-Cs ciclo-alquila (e.g., ciclo- propila), Cr-C, halo-alquila (e.g., CF3, CHF, CHF, CH;CF;3), halogênio 15º (eg, F, Cl ou Br) e CN. Em um exemplo, Rº e R** são independentemente escolhidos de H, metila, halogênio e CN. Em Fórmula (X) e Fórmula (XD, Rº e R' são independentemente escolhidos de H, alquila substituída ou não-substituída (e.g., Cr-Cç-alquila), alquenila substituída ou não-substituída (e.g., Cr-Cs-
alquenila), alquinila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cçs-alquinila), halo-alquila (e.g, Ci-Cs-halo-alquila), heteroarila substituída ou não- substituída (e.g., heteroalquila de 2 a 6 membros), ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., C;-Cçs-ciclo-alquila), heterociclo-alquila substituída ou — não-substituída (e.g., heterociclo-alquila de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroarila de 5 ou 6 membros), CN, halogênio, OR”, SR”, NRºR”, C(OIR*, CONRºRºE, OC(OINRºRê, C(O)ORºC, NRºC(IOIR”, i NRÉC(O)OR?, “NRC(OINRºRE, NRCISINRºRES, NRS(OLR”, “10 S(OLNRºRU, S(OIRº e S(OLR”, sendo que Rº, Rº e R*” são independentemente escolhidos de H, acila, C-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R* e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros. R** é independentemente escolhido de acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterocíclo-alquila de 3 a 8 membros. Em um exemplo, R' eR!" são ambos H. Em Fórmula (X) e Fórmula (XI), Z é escolhido daqueles grupos Z descritos aqui, acima. Em um exemplo, Z em Fórmula (X) ou Fórmula (XI) é escolhido de: o o s Nao Prá —Ô LD AOS x Ra ” ; Rs; é ; Rc Nao Aos ==" FD
RD KR F SAN SA Rº 3 ” Rs "7. ts
N É N N
VA CV A 16 AR) AU IR) e 2 " O (Rm ; N ; " +
N N ARM MR) “ye, —N . Ne AN sendo que n, m, o, vó, Ri, Rºº, e R'º são como definidos aqui acima. Em outro exemplo, Z em Fórmula é um triazol. Substituinte Rº : Em qualquer uma das modalidades de Fórmulas (1) a (XD, Rº écomo definido para a Fórmula (1). Em um exemplo, de acordo com qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XD, Rº é H ou Cr-C; alquila. Em outro exemplo, de acordo com qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XD), R é H. Em outro exemplo de acordo com qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XI), R' é H e W é metileno “CH.
Em um exemplo, os compostos da presente revelação têm uma estrutura de acordo com a Fórmula (XII), Fórmula (XIID, Fórmula (XIV) ou Fórmula (XV): ex » R?
NH ( : não N
A Rº (XI)
»
NH Ss
H RR? N * ' x. Rº2 A R (XII) - A . —
NH É x Rº IV)
A ” NH /
BA N Ss Í N Rº (XV) ou um seu tautômero, uma sua mistura de tautômeros, um seu sal ou solvato, sendo que Cy e Rº* são como definidos para Fórmula (1) aqui acima. R? e R** são como definidos para Fórmulas (IV) a (VII) aqui acima. Em um exemplo nas estruturas acima, Rº e R** (quando presentes) são Ss independentemente escolhidos de H, halogênio (e.g., F, Cl, Br), metila e metila substituída com halogênio (e.g., CF; ou CHF). Em outro exemplo, R é H ou metila. Em ainda outro exemplo, Rº e R* (quando presentes) são independentemente H, halogênio (e.g., F, Cl, Br) ou metila substituída com halogênio, e Rº é H ou metila.
Anel Cy Cy em qualquer uma das modalidades de Fórmulas (1) a (XV) representa um anel ou um sistema de anéis fusionados. Em um exemplo de acordo com qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XV), Cy é escolhido de C3-Cy> ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., ciclo- pentano, ciclo-hexano, norbornano ou adamantano substituído ou não- substituído), heterociclo-alquila de 3 a 12 membros substituída ou não- * 10 substituída (e.g., morfolino substituído ou não-substituído), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila substituída ou não-substituída ou naftila substituída ou não-substituida), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., piridila substituída ou não substituída, quinolina substituída ou não- substituída, isoquinolina substituída ou não-substituída,y, quinoxalina substituída ou não-substituída, quinazolina substituída ou não-substituída) e outros sistemas de anéis fusionados (e.g., 3,4-di-hidro-quinolin-2-ona substituída ou não-substituída, e 3,4-di-hidro-1 ,6-naftiridin-2-ona substituída ou não-substituída)).. Em um exemplo, cada um dos grupos ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila acima está opcionalmente substituído —comdela8 grupos R*, sendo que cada R* é independentemente escolhido de alquila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cs-alquila), alquenila substituída ou não-substituída (e.g., Cr-Cs-alquenila), alquinila substituída ou não-substituída (e.g., Ci-Cs-alquinila), halo-alquila (e.g., Cy-Cé-halo-alquila), heteroarila substituída ou não-substituída (e.g., heteroalquila de 2 a 6 membros), ciclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., C3-Cç-ciclo- alquila), heterociclo-alquila substituída ou não-substituída (e.g., heterociclo- alquila de 3 a 8 membros), arila substituída ou não-substituída (e.g., fenila), heteroarila substituída ou não-substituida (e.g., heteroarila de 5 ou 6 membros), CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OIR, C(OINRºR”,
OC(O)NR”R”*, C(O)OR”, NRÓC(O)R”*, NRºC(O)OR”, NRÍC(ONRER, NRC(SINRÉR, NRÍS(OLR”, S(OLNRºRS, S(O)R* e S(O);R*, sendo que R*”, Rº e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R? e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros. Rº é independentemente escolhido de acila, Cyr-Cç-alquila, l heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cs * 10 ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
Em um exemplo, Cy em qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XV) tem uma estrutura escolhida de: E" RP) (RP) (Rr CÇ O ” CP A LÓ É LÊ Ne É o CO mm Poa; AM POA he ; (RO)t
LS o N ab sendo que q é um número inteiro escolhido de 0 a 5, r é um número inteiro escolhido de O a 4, s é um número inteiro escolhido de 0 a 6, t 15º é um número inteiro escolhido de O a 8 e cada R** é independentemente como definido acima. Pelo menos dois R*º, juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Em um exemplo, dois Rº, juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão unidos para formarem um anel aromático de 5 ou 6 membros (e.g fenila) ou heteroaromático de 5 ou 6 membros (e.g. pirídila, pirimídila, pirazila, tienila ou pirazol).
Em um outro exemplo, Cy em qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XV) é piridila ou fenila 3-substituída ou 4- substituída.
Por exemplo, Cy tem uma estrutura escolhida de: R2 R2 R2 R2º Di nO SS AD A | ——(R20), | —(R20), | ——(R2%), | ——(R20), Prá É Dá LÊ N R2º R2 R2º R2o SN [am ( Lam [ - 1 | (R29, | (R2%), | (R23), | A ARP, PÁ 7 Dá 8 sendo que u é um número inteiro escolhido de 0 a 4 e vé um — número inteiro escolhido de O a 3. Rº é como definido aqui acima.
Em um exemplo, R* nas estruturas acima é OR”, sendo que R*' é como definido aqui acima.
Em um exemplo, R”' é escolhido de alquila substituída ou não- substituída (e.g., Cr-Cs alquila)). Em uma modalidade, Rº* nas estruturas acima é escolhido de metoxila e etoxila.
Cada R*** nas estruturas acima é —independentemente escolhido de grupos Rº* como aqui definido acima.
Em um exemplo, o número inteiro u ou o número inteiro v são 0 e R** nas estruturas acima está ausente.
Em um outro exemplo, Cy em qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XV) é escolhido de: R2 R2 R2o R20% R20 R20a R2º * NÓ SS Í | É LÓ R20a
» " N R20 R2o R20 DÊ R20 É R20 N DÚ R2% NA H AA ;e NDA sendo que R?* e R** são como definidos aqui acima. R* e Rº**, juntos com os átomos nos quais estão ligados, estão opcionalmente unidos para formarem um anel de 5 a 7 membros. Em ainda outro exemplo, Cy em qualquer uma das — modalidades acima de Fórmulas (1) a (XV) é escolhido de: - S A E 7 É Ss É 7 Ra [O L (ra, > h
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: 7A Yl—yYs Ze N (R2%) ve xXx y 8 Wee N (OS 7 a N À E | O (rem S
ESTA õ N al o | LÓ yo À ; NA e AAA sendo que v é um número inteiro escolhido de O a 3, w é um número inteiro escolhido de O a 2, x é um número inteiro escolhido de 0 a 4, e - y é um número inteiro escolhido de O a 2. Cada R*** nas estruturas acima é independentemente escolhido e é como definido aqui acima. Em um exemplo, S cada R*º nas estruturas acima está ausente. Y, Y, Yº e Yº são independentemente escolhidos de N e CR*”, sendo que cada R””* é independentemente escolhido de H e R** como aqui definido acima. Em um exemplo, Yo, Y', Y* e Yº são escolhidos de N e CH. Y"º é escolhido do e S. Em outro exemplo, Y" é S, Em um outro exemplo, Cy em qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas (1) a (XV) é escolhido de:
N (REA TER, (RE) AR),
E EO (Ren — gem, (R29, [AR a
CANA PSA (Rº), f PRIOR X AD. (RE AR), | ARE),
PP A A N o N
. 75 (RE), (RE), AS X e ÍS | AR), L | — g206,, o N DÊ o N Cá
L OL (RO) (RE) AO Pads L | A AR) SAI BR o N Ao o N P Ad se Ad. , sendo que v, x, R?* e R** são como definidos aqui acima. O número inteiro z é escolhido de O a 4 e o número inteiro a é escolhido de O a
3. Em um exemplo nas estruturas acima R*** está ausente. Em outro exemplo, cada R?* nas estruturas acima é H. Em ainda outro exemplo nas estruturas — acima,cada R * está ausente e cada R”* é H. Atividades In Vitro Certos compostos da presente revelação exibem várias atividades biológicas in vitro como demonstrado, e.g., em Exemplo 14 e Figura 1. Por exemplo, certos compostos da presente revelação exibem — atividade inibitória contra Jun-N-terminal-quinases (JNKs). Ensaios in vitro para a determinação de atividades de JNK são conhecidos na arte e formatos de ensaio exemplares são aqui descritos (veja e.g., Exemplo 14). Muitos compostos da presente revelação são especialmente ativos contra JNK3 (e.g. aJNK3 ou cJNK3) mas também podem inibir INK1 e INK2.
Em um exemplo, os compostos da presente revelação podem ser inibidores de aJNK3 com uma IC, de menor do que cerca de 50 uM, menor do que cerca de 40 uM, menor do que cerca de 30 uM, menor do que cerca de 20 uM ou menor do que cerca de 10 UM. Em outro exemplo, os compostos da presente revelação podem exibir atividade inibitória contra —alNK3 com uma ICs, de menor do que cerca de 9 uM, menor do que cerca de
. 76 8 uM, menor do que cerca de 7 uM, menor do que cerca de 6 uM, menor do que cerca de 5 UM, menor do que cerca de 4 uM, menor do que cerca de 3 UM, menor do que cerca de 2 uM, ou menor do que cerca de 1 uM.
Em ainda outro exemplo, os compostos da presente revelação podem exibir atividade inibitória contra aJNK3 com uma ICs, de menor do que cerca de 0,9 uM, menor do que cerca de 0,8 uM, menor do que cerca de 0,7 uM, menor do que cerca de 0,6 UM, menor do que cerca de 0,5 uM, menor do que cerca de 0,4 UM, menor do que cerca de 0,3 uM, menor do que cerca de 0,2 uM.
Por exemplo, os compostos da presente revelação podem exibir atividade “10 inibitória contra aJ/NK3 com uma IC, de menor do que cerca de 0,1 uM (100 nM). Em outro exemplo, os compostos da presente revelação podem exibir atividade inibitória contra a INK3 com uma ICs, de menor do que cerca de 90 nM, menor do que cerca de 80 nM, menor do que cerca de 70 nM, menor do que cerca de 60 nM, menor do que cerca de 50 nM, menor do que cerca de 40 nM, menor do que cerca de 30 nM ou menor do que cerca de 20 nM.
Em outro exemplo, os compostos da presente revelação podem exibir atividade inibitória contra a7NK3 com uma ICs,5 de menor do que cerca de 10 nM.
Certos compostos da presente revelação não exibem apenas atividade inibitória contra JNK, mas ao mesmo tempo têm pouca ou nenhuma atividade inibitória contra certos outros membros da família de proteínas MAP-quinase.
Por exemplo, certos compostos da presente revelação são ativos contra aJNK3 e mostram pouca ou nenhuma atividade inibitória contra p38 e/ou MAPK.
Para o propósito deste pedido a seletividade dos presentes compostos para JNK sobre outras quinases é expressada em uma razão de — valores delICs, Aqueles podem ser determinados usando ensaios conhecidos na arte ou aqueles aqui descritos (veja e.g., Exemplo 14). Certos compostos da presente revelação são caracterizados pelas seguintes atividade inibitórias envolvendo aJNK3 e p38. Em um exemplo, a razão de ICso (aJNK3) / ICso (p38) é menor do que cerca de 1,
. 77 menor do que cerca de 0,9, menor do que cerca de 0,8, menor do que cerca de 0,7, menor do que cerca de 0,6, menor do que cerca de 0,5, menor do que cerca de 0,4, menor do que cerca de 0,3, menor do que cerca de 0,2 ou menor do que cerca de 0,1. Em outro exemplo, a razão de ICsy (aJNK3) / ICs9 (p38) é menor do que cerca de 0,09, menor do que cerca de 0,08, menor do que cerca de 0,07, menor do que cerca de 0,06, menor do que cerca de 0,05, menor do que cerca de 0,04, menor do que cerca de 0,03, menor do que cerca de 0,02 ou : menor do que cerca de 0,01. Em um outro exemplo, a razão de ICso (aJNK3) / ICso (p38) é menor do que cerca de 0,009, menor do que cerca de 0,008, “10 menor do que cerca de 0,007, menor do que cerca de 0,006, menor do que cerca de 0,005, menor do que cerca de 0,004, menor do que cerca de 0,003, menor do que cerca de 0,002 ou menor do que cerca de 0,001. Em ainda outro exemplo, a razão de ICsy (aJNK3) / ICs9 (p38) é menor do que cerca de 0,0009, menor do que cerca de 0,0008, menor do que cerca de 0,0007, menor
15. doque cerca de 0,0006, menor do que cerca de 0,0005, menor do que cerca de 0,0004, menor do que cerca de 0,0003, menor do que cerca de 0,0002 ou menor do que cerca de 0,0001.
Certos compostos da presente revelação são caracterizados pelas seguintes atividades inibitórias envolvendo aJNK3 e MAPK. Em um exemplo, a razão de ICsY (aAJNK3) /ICso (MAPK) é menor do que cerca de |, menor do que cerca de 0,9, menor do que cerca de 0,8, menor do que cerca de 0,7, menor do que cerca de 0,6, menor do que cerca de 0,5, menor do que cerca de 0,4, menor do que cerca de 0,3, menor do que cerca de 0,2 ou menor do que cerca de 0,1. Em outro exemplo, a razão de ICso (aJNK3) / ICso —(MAPK) é menor do que cerca de 0,09, menor do que cerca de 0,08, menor do que cerca de 0,07, menor do que cerca de 0,06, menor do que cerca de 0,05, menor do que cerca de 0,04, menor do que cerca de 0,03, menor do que cerca de 0,02 ou menor do que cerca de 0,01. Em um outro exemplo, a razão de ICso (AJNK3) / IC5so (MAPK) é menor do que cerca de 0,009, menor do que cerca de 0,008, menor do que cerca de 0,007, menor do que cerca de 0,006, menor do que cerca de 0,005, menor do que cerca de 0,004, menor do que cerca de 0,003, menor do que cerca de 0,002 ou menor do que cerca de 0,001. Em ainda outro exemplo, a razão de IC;o (aJNK3) / IC5o (MAPK) é menor do S$ — que cerca de 0,0009, menor do que cerca de 0,0008, menor do que cerca de 0,0007, menor do que cerca de 0,0006, menor do que cerca de 0,0005, menor do que cerca de 0,0004, menor do que cerca de 0,0003, menor do que cerca de
0,0002 ou menor do que cerca de 0,0001. Certos compostos da presente revelação são caracterizados - 10 pelas seguintes atividades inibitórias envolvendo aJNK3, p38 e MAPK.
Em um exemplo, a razão de ICso (AJNK3) / IC;so (MAPK) e a razão de ICs, (aJNK3) / ICxo (p38) é cada uma menor do que cerca de 1, menor do que cerca de 0,9, menor do que cerca de 0,8, menor do que cerca de 0,7, menor do que cerca de 0,6, menor do que cerca de 0,5, menor do que cerca de 0,4, —menor do que cerca de 0,3, menor do que cerca de 0,2 ou menor do que cerca de 0,1. Em outro exemplo, a razão de ICs9 (aAJNK3) / ICso (MAPK) e a razão de ICso (aJNK3) / ICso (p38) é cada uma menor do que cerca de 0,09, menor do que cerca de 0,08, menor do que cerca de 0,07, menor do que cerca de 0,06, menor do que cerca de 0,05, menor do que cerca de 0,04, menor do que — cerca de 0,03, menor do que cerca de 0,02 ou menor do que cerca de 0,01. Em um outro exemplo, a razão de ICsy (AJNK3) / ICs5o (MAPK) e a razão de ICs, (aJNK3) / IC5o (p38) é cada uma menor do que cerca de 0,009, menor do que cerca de 0,008, menor do que cerca de 0,007, menor do que cerca de 0,006, menor do que cerca de 0,005, menor do que cerca de 0,004, menor do que — cercade 0,003, menor do que cerca de 0,002 ou menor do que cerca de 0,001. Em ainda outro exemplo, a razão de ICs9 (aJNK3) / ICs5o (MAPK) e a razão de ICso (aJNK3) / ICso (p38) é cada uma menor do que cerca de 0,0009, menor do que cerca de 0,0008, menor do que cerca de 0,0007, menor do que cerca de 0,0006, menor do que cerca de 0,0005, menor do que cerca de 0,0004, menor do que cerca de 0,0003, menor do que cerca de 0,0002 ou menor do que cerca de 0,000]. Compostos exemplares da presente revelação e suas atividades biológicas in vitro são listados em Tabela 1, abaixo.
Valores de IC; em —Tabelal foram determinados usando os procedimentos de Exemplo 14. Tabela 1 Atividades Biológicas In Vitro JNK3 JNKI1 JNK2 - Nome do Composto | TICs 1Cso 1C5s6 | (UM) | (UM) (uM)
Ú N(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-2-(naftalen-]- | ; ; LED | E | (O) il)-acetamíida |
N-(2-(B3-metil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-i1)-2-/-— | A | , : | OEA +) (E) (naftalen-]-il)-acetamida | | N-(2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-2- | & | & ] O | + + - | (naftalen-1-il)-acetamida | N-(2-(1-metil-17/-1,2,4-triazol-S5-il)-tiofen-3-11)-2- O O | (naftalen-1-il)-acetamida Í i i o | 2-(A-metóxi-fenil)-N-(2-(3-metil-1/7-1,2,4-triazol-S-il)- | | 1 | Ro : (FF) +) (+) | tiofen-3-il)-acetamida i | | N-(2-(1H-1,2 A-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi- | | | ; E | E&| es | fenil)-acetamida Í o o A o | N-Q-(117-1,2 A-triazol-1-i1)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi- | : : [DS IO - | fenil)-acetamida 2-(4-metóxi-fenil)- V-(4-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4- . . +) | (++) (++) | triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-acetamida | — N-2-(2H-1,2,3-triazol-2-i])-fiofen-3-11)-2-(4-metóxi- . . +) +) (HH) fenil)-acetamida N(2-(3-ciclo-propil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-2)-2-/ | SE dia : +) +) (HH) (4-metóxi-fenil)-acetamida | — N2-(3-etil-1H-1,2 4-triazol-S-il)-tiofen-3-11)-2-(4- | | if: ; (++) (+) +) | metóxi-fenil)-acetamida |
. 80 JNK3 JNKI JNK2 Nome do Composto ICso 1Cso IC5so (UM) | (UM) (UM) N-(2-(3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-11)-2- (++) (+) (O) (4-metóxi-fenil)-acetamida | | 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(3-(tetra-hidro-furan-2-il)-17HH- ; ip : , (+) (+) (+) 1,2 ,4-triazol-5-il )-tiofen-3-il)-acetamida — 244-metóxi-fenil)-N-(2-(3-(trifluoro-metil)-177-1,2,4- | : ns . : (+) (+) O | triazol-5-il)-tiofen-3-il)-acetamida | | N(4-metil-3-(1H-1,2,A-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- E | HH | gr | | | ox0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2/7)-1)-acetamida | (H+) | N(4-metil-3-(3-metil-127-1,2 4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)- ] | 1 . ,; : (+) (++) (+++) 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2/7)-11)-acetamida — | 2-(4-metóxi-fenil)-V-(2-(3-(piridin-4-il)-14-1,2,4-/ | [ : .. . , () (1H) (O) triazol-S-il)-tiofen-3-il)-acetamida N-(2-(3-amino-1 H-1 2 4-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-2-(4- EA) (6H) (+) metóxi-fenil)-acetamida N(4eloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(2- | f
1. 1 : . (H+) (H+) (H+) ox0-3 4-di-hidro-quinolin-1(2H)-11)-acetamida | LO =, Lodo do | NA3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di- 6) | +) (+) | hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-cloro-3-(1H-1,2 A-triazol-S-i))-tiofen-2-11)-2- | ; dE : (+++) (++) (++) (isoquinolin-5-il)-acetamida | | N(4-cloro-3-(111-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i0)-2- — |" E : (H+) (H+) (++) (quinolin-5-il)-acetamida | [| N-(2-(1H-1,2 4-triazol-S-il)-tiofen-3-11)-2-(2,3-di-hidro- e . E) | em (+) benzo[b][1,4)dioxin-6-il)-acetamida | N(4metil-3-(1H-1,2,4-1riazol-S-il)-tiofen-2-2)-2-"- | | E : (A) (+) (+) (quinolin-5-il)-acetamida | | 2-(2,3-di-hidro-benzo[6][1,4]dioxin-6-il)-N-(2-(3metile |U oo (+) (++) +) 1H-1,24-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-acetamida | N2-(1H-1,2 A4-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-2-(quinolin-5- | : ; 6) | (+) (++) il)-acetamida Lo do ] 1
JNK3 JNKI JNK2 Nome do Composto TCso 1Cso 1Cso (UM) | (UM) | (EM) N-(4-metil-3-(3-metil-1/4-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-1])- AE : (H+) (+) (+) 2-(quinolin-5-il)-acetamida | N(4-metil-3-(1H-1,2 4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2- : : 1 ES ; (++) (+) (HH) (quinoxalin-5-il)-acetamida | | A-(4-metil-3-(3-metil-1H-1 2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)- | | : vo : +) (+) (HH) 2-(quinoxalin-ó-il)-acetamida | . — N(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(4-(3- adido: 1 : : (+) (+) (+) (piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-acetamida Ú N-(4-metil-3-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-iD)-tiofen-2-- |||) TA 1 . : + |) (O) (+) 2-(4-(3-(piperidin-1-1l)-propóxi)-fenil)-acetamida | 2-(4-(2-(1H-imidazol-1-i])-etóxi)-fenil)-N-(A-metil-3- | | ; mo : ; (HH) +) +) (1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2- | Ro ; EH | (EA) | (+) (isoquinolin-5-il)-acetamida N(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2- | E . (+) | (9) | (+) (quinolin-5-il)-acetamida N(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-
1 . , (H+) (+++) (H+) ox0-3 4-di-hidro-quinolin-1(2H)-i])-acetamida N-(4-ciano-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2- |
(HH) (+) C++) o) (isoquinolin-5-il)-acetamida N(4-ciano-3-(117-1,2 4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2- ms " ox0-3,4-di-hidro-quinolin-1 (2H)-il)-acetamida | N(2-(3-metil-1/7-1,2 A-triazol-S-il)-tiofen-3-11)-2-(4-(2- | -- A A a , (H) (H) (A) oxo-pirrolidin-1-i1)-fenil)-acetamida Ad : GD ES) E 2-(4-(piridin-4-11)-fenil)-acetamida N-(4-ciano-3-(4/7-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2- DN SA ; +) | (+) | (+) (quinolin-5-il )-acetamida | N(4-bromo-3-(1/7-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2--/|| Tr NS ] : : os a : (++) (+++) (+) ox0-7-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2/7)-i1)-acetamida | —— e —— e l — —
: 82 JNK3 ] JINKI JNK2 |
Nome do Composto TICs, 1ICso ICso
| (uM) (uM) (UM) N(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(6-
1 e. , ; (HA) | (HH) | (+) fluoro-2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | N(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(7-/ | Na |
| +) (+++) (H1+) fluoro-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | | | N-(4-bromo-3-(1/4-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-21)-2-(7-/ | Ú Í 11 is : a | EA (H+) +) cloro-2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | | ' N(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2(6,.7- | [ NS (++) (HH) (H+) | difluoro-2-0x0-quinolin-1(2/7)-il)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1/-1,2,A4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2- : Mn: , : (+) | 9) | (+) ox0-6-(trifluora-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamída | | N(bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(6- , | fluoro-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | 2-(isoquinolin-S-il)- N-(2-(4-metil-tiazol-2-il)-tiofen-3-- | | Í R (++) (+) E+) il)-acetamida 2-fisoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-4-11)-tiofen-3-i1)- | A : (+) A+) (A+) acetamida 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1 ,6-naftiridin-1(2H)-D)-N-(2- : MAL - : (+) +) E+) (tiazol-4-i1)-tiofen-3-i])-acetamida 2-(2-0x0-3 4-di-hidro-quinolin-1(2H)-11)-N-(2-(tiazol-4- os , : +) (+) A) il)-tiofen-3-il)-acetamida 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(2-metóxi-tiazol-4-il)-tiofen-3- ] , . (++) (+) (+) il)-acetamida N-(2-(2-cloro-tiazol-4-il)-tiofen-3-i1)-2-(isoquinolin-5- , . (++) E) ) íl)-acetamida 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-2-il)-tiofen-3-il)- . (+) +) +) acetamida | 2-(isoquinolin-S-il)-N-(2-(S-metil-tiazol-2-il)-tiofen-3- Ns — : : (ua) (+) +) il)-acetamida 2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-N-(2-(tiazol-4- ' o : : (+) (+) (+) il)-tiofen-3-il)-acetamida
| JNK3 JNKI JNK2 | Nome do Composto ICso 1IC5so IC (uM) (UM) (UM) o«*XCCtttdt N-(3-(benzo[d]tiazo]l-2-i1)-4-metil-tiofen-2-11)-2- | : E : 2 E (+) (+) (isoquinolin-5-il)-acetamida | | — 2-A-metóxi-fenil)-N-(2-(oxazol-2-i1)-tiofen-3-1)- | ] , (+) E) (Se) acetamida | 2-(isoquinolin-5-il)-V-(2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-iD)-"-—- | . (uma (+) (+) acetamida : | 2-(Ametóxi-fenil)-V-(3-(S-metil-1,2,4-0xadiazol-3-1)-"/ | | o . . +) (++) (++) tiofen-2-11)-acetamida | ' | N-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-iD)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)- | — TA : (+) (+) 6 SS. acetamida 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(S-metil-1,3,4-oxadiazo|-2-il)- | : ; ; (+) (+) CO tiofen-3-il)-acetamida | N-(2-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiofen-3-11)-2-(4- & | & ) - + + = metóxi-fenil)-acetamida ( | NA2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-i])-tiofen-3-11)-2- Nm. ] , . (++) C++) (+) | (naftalen-1-il)-acetamida | | N-(4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-tiofen-2-i1)- ] ] - . . (++) A+) (A) 2-(naftalen-]-il)-acetamida | N-(4-metil-3-(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5-il)-tiofen-2-il)- | | | | Ai A Ea: : (+) (++) (A+) 2-(4-(piridin-4-i1)-fenil)-acetamida | f" g—— — E —— Es—— > N-(2-(3-meril-1,2,4-o0xadiazol-5-il)-tiofen-3-11)-2- | . . (++) EH O | (naftalen-1-il)-acetamida | N-(4-(1H-1,2 4-triazol-S-iD)tiazol-5-il)-2-(isoquinolin-5- | ] ] , : | OA (+) +) il)-acetamida | | 2-(lisoquinolin-5-il)-N-(4-(1-metil-1 H-1,2.,4-triazol-5- MS ; E | ES | O iltiazol-5-il)-acetamida | L o - — d j 2-(2-piridil)-3-(1-naftil-acetil-amino)-tiofeno (++) | N2-(1H-pirazol-1-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)- | A A ' E) (+) Q acetamida | 2-(4-metóxi-fenil)- -(2-(A-metil-IM-pirazol-L-iljtiofens|| | —— : : O) (6a) mm | 3-i1)-acetamida |
. 84 JINK3 | INKI | JNK2 Nome do Composto T1Cso T1Cs6 | 1Cso I (UM) (uM) | (UM) N(2-(1 H-pirazol-3-il)-tiofen-3-11)-2-(naftalen-1-il)- , (+) (+) CO) acetamida N-(2-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1- | : : (+) (+) D) il)-acetamida N-(2-(S-metil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1- ||] | | . R (+) (+) O 11)-acetamida i i N-(3-(2/HTtetrazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(4-metóxi-fenil)- TA . |O (+) (+) . acetamida 2-(4-metóxi-fenil)-N-(3-(2-metil-2H-tetrazol-S-il)- , . : (++) +) (5) tiofen-2-1l)-acetamida | N(3-(2-(metóxi-metil)-2H-tetrazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2- | q ] O | O (4-metóxi-fenil)-acetamida ) | N-(3-(1-(metóxi-metil)-1 H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2- ab: , (A) E) Cc) (4-metóxi-fenil)-acetamida [Mao ts o ————º—— —. J | N-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tiofen-3-il)-2-(nafialen- | & & O | + + = | 1-il)-acetamida ) i Ú | 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(I-metil-TA-imidazol-4-iD)-| | | : : : O) oO O tiofen-3-il)-acetamida | | N--(1H-imidazol-4-il)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)- —| : CC) O) (6) acetamida — N2(1Himidazol-4-il)-tiofen-3-11)-2-(2-0x0-3,4-di- - , as , : (+) +) (+) hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida — 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(2-metil-IH-imidazol-4iD)- | & & | tiofen-3-il)-acetamida ? | | N(2-C-metil-1H-imidazol-4-il)-tiofen-3-11)-2-(2-0x0- | | | | o as . ; OO MM O | 3,4-di-hidro-quinolin-1(2/7)-11)-acetamida | | N(2-(1/H-imidazol-1-il)-tiofen-3-11)2-(naftalen-1-i] )- | o | : +) CH) O acetamida | 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-- | ” ; : : O Cc) CG | tiofen-3-il)-acetamida
. 85 JINK3 |) JINKI |) JNK2 | Nome do Composto 1IC5so | ICso | TCs | | (UM) | (UM) (nM) pm 1 2-(A-metóxi-fenil)-N-(2-(pirazin-2-il)-tiofen-3-il)- | | . +) +) +) | acetamida TA cc —— 1 | 2-(isoquinolin-5-il)-N-(4-(pirazin-2-il)tiazol-5-i])- | | ; E | ES | (+) acetamida | | Fr — N(4,4"-bitiazo]-5-i1)-2-(isoquinolin-S-il)-acetamida | (+) ) (my | e | | 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(2-oxo-oxazolidin-3-il )-tiofen- | A - ; : mM O [e 3-il)-acetamida | L =— qr nl] rc] 2-(7-bromo-2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-N-(4- | . mo . 21 (A (+) (++) bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il )-tiofen-2-il)-acetamida | | — N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2- | ” | (++) (+) +) Í (quinolin-4-il)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1H-1,24-triazol-S-1l)-tiofen-2-11)-2-(2- | Í . . e A. (++) (+++) (H++) | ox0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-11)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(8-"/| | : di E : EA) |) (E) (+) | fluoro-isoquinolin-5-il)-acetamida | | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(2- TA | (H+) EH) | (+) | | ox0-1 ,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida | | - o À - N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(8- e. . E++) (ES+) (+) fluoro-quinolin-5-il)-acetamida | N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(7- "A ) : : ii E : +) 6 | E) | (trifluoro-metil )-quinolin-S-il)-acetamida | | N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(5- Jp | ; Mol ; +) HM | (A ) (trifluoro-metil)-quinolin-7-il)-acetamída | | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(2- EN | e. : : (H++) E+) (+++) | ox0o-1,5-naftiridin-1(2H)-11)-acetamida - - 1 2 | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2- | oxo-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(21D)-il)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- | — |S — ] (+++) (H++) (H+) | 0x0-3,4-di-hidro-1,S5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(6- To | o : : E) | + | Em) | cloro-2-o0xo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
JNK3 — JNKI JNK2 Nome do Composto ICso 1Cso 1€C5o UM) | (UM) | (UM) N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(5- as : ; (+) (H+) (++) fluoro-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(3- | B dg ; (+) ) (1H+) (+) fluoro-quinolin-8-il)-acetamida | N-(4bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2- | e | ; A: ; À +) | (+) | (D+) ox0-6-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-11)-acetamida - N-(4-bromo-3-(4H-1,2 4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2- IAN AS ; (+) | (++) C+) (Cisoquinolin-4-i])-acetamida | N(5-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(2- | To : Ms . : (+) +) (+) ox0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-11)-acetamida N-(4-bromo-341H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofen-2-11)-2-(3- ] Be ; (H1+) | (9) | (9+) fluoro-quinolin-5-11)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- | NEN ” . IN. . . (+) (H+) E) ox0-7-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(7-
1. , . (++) (+++) +) ciano-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2- q e . (HH+) | (4) (+) Gisoquinolin-8-il)-acetamida — N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2(6- | | : ss. ; ; (HH) | (+) |) +) ciano-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2- dos Ho : (++) (++) (quinolin-8-il)-acetamida | — A | — N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2- ; ds , . (H+) | (4H) | (+) ox0-5-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2- ox0-6-(trifluoro-metil)-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)- (H+) (H++) | (+++) acetamida | Í N-(4-ciano-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- | NIE : (+) (H+) (HH) 2-(quinolin-5-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-)-2-(2- = | NaN (+) +) (++) (trifluoro-meril)-quinolin-7-il)-acetamida
JNK3 | JINKI JNK2 Nome do Composto 1Cso ICso 1ICso (uM) (UM) (uM) N-(4-bromo-3-(1H-1,2.4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(7- digo : +) (H+) (+) fluoro-quinolin-5-i1)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2.4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(3- Mi A" (A+) (++) (+) (trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-6- | “o e e. . (++) (+) (+) fluoro-quinolin-ó-il)-acetamida " N(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i)-2-(6-" | [ A +) (+) (+) fluoro-quinolin-7-il)-acetamida | | N-(4-bromo-3-(1H-1,2.4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(6- | 1 os : : (H+) (H+) (H+) etinil-2-0xo-quinolin-1(2H)-iN)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S5il)-tiofen-2-i1)-2-(2- ] | ox0-7-(trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1 (2H)-il)- (H+) (+) (E+) acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(5- o | , as ; : + | (9) | +) oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2.4-triazol-3-il)-tiofen-2-1)-2-(3-- | : : Oo : +) E | (AA (trifluoro-metil)-quinolin-8-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-31)-2-(6- TT nn ; ; : E) (++) E. metil-imidazo[2,1 -b]tiazo]-3-i1)-acetamida LL | 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-11)-N-(2- , do . , (+) (H+) (+) (tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida | N-(4-ciano-3-(pirazin-2-i])-tiofen-2-11)-2-(quinolin-S5-il)- . E++) (++) (+) acetamida 2-(2-0x0-1 .6-naftiridin-1 (2H)-i)-N-(2-(tiazol-4-11)- ; ; ; +) (+) +) tiofen-3-11)-acetamida N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(3,3- | ; PA ; (++) (++) +) difluoro-2-oxo-indolin-1-il)-acetamida 2-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol- | = a : : (+) (+) (+) 5-il)-tiofen-2-i])-acetamida N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-1)-2(2-- | >A (+++) (+++) (+) o0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-] (2H)-i1)-acetamida
. 88 JNK3 JNKI JNK2 | Nome do Composto 1Cso 1Cso 1Cso | (UM) (UM) | (UM) N-(4-ciano-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6- | EH) | + | em (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- | — ox0-6-(trifluoro-metil)-1,S-naftiridin-1(2H)-il)- (H4++) EH |) (4) | acetamida N-(3-(1,2,4-0xadiazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(6,7-difluoro- - e. : : (+) (++) E) 2-ox0-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | | - | N-(4-ciano-3-(tlazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6- | ; MN AVE: ; HH) | +) | E+) (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(5- B ox0-2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1.5-a]pirimidin-4(5H)- (H+) (H+) (+++) il)-acetamida | — N-(4ciano-3-(tiazol-4-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6- | ; : o : : 1A+) (A+) HA (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | N-(4bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i)-2- "| as ane : +) (+) 1) (imidazo[1,2-a]piridin-5-11)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(7- | fluoro-2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- (HH) (++) (H+) acetamida | N-(4-bromo-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-i])-tiofen-2- 11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- (+++) HH) (++) acetamida | — N-(4-ciano-3-(tiazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6- Ns ] ; : as , : (+) (+) E) (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | N-(4-ciano-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- | p=" +) EH | A ox0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(3-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-4-cianotiofen-2- ||| | | 11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- (++) (+) [ma] | acetamida |
. 89 JNK3 JNKI | JNIO | Nome do Composto 1056 | 1Cs | 1ICso (UM) (uM) | (UM) N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(6- | fluoro-isoquinolin-5-il)-acetamida; e N-(4-bromo-3- | (H+) (H+) (+H++) (1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(6-fluoro- | isoquinolin-7-il)-acetamida | | N-(4-ciano-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofen-2-iI)-2-(2- | | (++) (H+) (+) oxo-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida ' | N(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-i)-tiofen-2-i1)-2-(2-/- | | AS 140 : : 6) | (E) | (6H) | ox0-3 4-di-hidro-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida | | | N-(4-ciano-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di- | | | | : ua ; ; E) | (+) | (9) hidro-1.5-naftiridin-1(2H)-i1)-acetamida | N-(4-cloro-3-(1-metil-] H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)- o : E | E) e 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-11)-acetamida N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(5- | |O . ias : . HH) | E) | (+) oxo-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-4(5H)-1N)-acetamida | N-(4-bromo-3-(oxazol-2-i1)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di- (+++) (++) (+) hidro-1 .5-naftiridin-1(2H)-1))-acetamida N-(4-bromo-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3 ,4-di- . ad: ; ; HH) | (+) +) | hidro-1 ,ó-naftiridin-1(2H)-i)-acetamida | | N(Ecloro-3-(iazol-2-il)-tiofen-2iD-2-C-oxo-3,4-dir | A : aids . ; EH | (4) (+) hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida N-(3-(benzo[d]tiazol-2-i1)-4-cianotiofen-2-11)-2-(2-0Xx0- E) (++) (++) 3,4-di-hidro-1 ,S-naftiridin-1 (2H)-il)-acetamida | | N-(4-cloro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- ] e Ao soa: : : (+) (H+) (H+) 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-i1)-acetamida | N(4-cloro-3-(1-(3-(dimetil-amino)-propil)- IH-1,2,4-/ | | triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- (H++) (+H+H+) (+) quinolin-1(2H)-il)-acetamida | | N-(4-cloro-3-(1-(3-(4-metil-perazin-1-il)-propil)-1H- " o 1,2, A-triazol-3-i1)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro- (H+) (+H+) (+) metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida |
: 90 JNK3 | JNKI1 JNK2 | Nome do Composto 1ICso IC50o IC5o GM) GM) ) amo | N-(4-cloro-3-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2- | | 11 Mas ; ; 6+ | (1) (+) | (Q-ox0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)-acetamida | | — N-(4cloro-3-(1-(2-(dimetil-amino)-etil)-IH-124-"-- | B ] triazol-3-11)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-)- || (+) (+++) (H+) quinolin-1(2H)-il)-acetamida | | | N(Ecloro-3-(1H-12,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-N-(2- : q 7, ' | (dimetil-amino)-etil)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- (++) (++) | (+) | quinolin-1(2H)-il)-acetamida | | N(-ciano-3-(1H-12,4triazol-3-iDtiofen-271)2-& | B 7 | 1 . : : (++) +) +) | | ox0-3,4-di-hidro-] 5-naftiridin-1(2H)-i])-acetamida | N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-i)-tiofen-2-i- ||| ] z : IA: : : CE+) +) (+) 2-(5-oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acetamida N(4-cloro-3-(1-(3-morfolino-propil)-1H-1,2,4-triazol-3- TA il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- (+++) (+) (+) 1(2H)-il)-acetamida N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- |— oxo0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-iD)-N-(3- (++) (+) (++) (pirrolidin-1-il)-propíl)-acetamida | | o td — N-(4-cloro-3-(1-(3-(pirrolidin-]-il)-propil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- E+) (EH+) (H7H+) | quinolin-1(2H)-i1)-acetamida | | N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- ] | 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1 S-naftiridin-12H)-i-"-- (ES) | E | E) acetamida — N(4cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(8- | : ódio a : (+) (+) (+) (trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acetamida | N-(4-bromo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-11)-tiofen-2-11)-2-(2- | o : : os : : (+) (+) (++) oxo-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | N-(4cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-0)-2-(2- | o ox0-6-(trifluoro-metil)-1 S-naftiridin-1(2H)-1)- (1H++) (4H4++) (H+) acetamida
: 91 | JNK3 JNK1 JNK2 Nome do Composto | TICs IC5o 1Cso (UM) (UM) (KM) | N-(4-cloro-3-(3-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen- | 2-11)-2-(2-0x0-3 A-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- (++) (+++) (1H) acetamida l | 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2HD-iN-N-(4-bromo-3- |“ .)A n "0 (1H-1,2,4-triazol-3-i1)-tiofen-2-11)-acetamida | ++) | (+) | ++ N-(4-ciano-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-i1)-tiofen-asine Ma S:s; | 7 2-(2-0x0-3 ,4-di-bidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida A) | +) | Em | 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-i)-N-C4-eloro-a-(re |U AAA ' 1,2, 4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida (+) | 9) E N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(6- | AT | ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida tm +) +) | oxo-2-(trifluoro-metil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-4(5H)- HH) | +) (1++) | il)-acetamida | N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2- | 0x0-7-(trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-11)- (++) (++) EH) | acetamida | N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- Pl“ aT . "Aa | 2-(5-0x0-2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin- (H+) (++) (++) 4S5H)-il)-acetamida | N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)- | 2-(2-0x0-7 (trifluoro-metil)-1 6-naftiridin-1(2H)-il)- (H+) (H++) (++) | acetamida (E) 1C <0,] uM (++) IC 0,1] uM-10 UM (+) IC, >10UM (-) — Atividade abaixo do nível de detecção em ensaio usado (IC; > 50 uM) Atividades In Vivo Certos compostos da presente revelação exibem atividades
: 92 biológicas in vivo, tal como a inibição de morte celular excitotóxica. Um modelo in vivo, que pode ser usado para avaliar o efeito benéfico in vivo potencial dos compostos da presente revelação é descrito em Exemplo 15. Morte celular excitotóxica pode ser induzida experimentalmente pela administração de ácido caínico. Injeção periférica de ácido caínico resulta na degeneração de neurônios no hipocampo. Camundongos faltantes de gene Jnk3 são resistentes à supra-regulação induzida por ácido caínico de c-jun fosforilado (p-cjun) e apoptose neuronal hipocampal (veja e.g., Yang D.D. et al., Nature 1997, 389: 865-870). c-jun fosforilado em camundongos de tipo * 10 selvagem é supra-regulado após administração de ácido caínico e demonstra que esta supra-regulação é inibida por certos compostos da presente revelação.
Certos compostos da presente revelação são caracterizados pelas seguintes atividades biológicas in vivo envolvendo a concentração de p- cjunno tecido cerebral (e.g., hipocampo) de um animal de teste (e.g., roedor, tal como camundongos, rato, coelho e semelhantes) após tratamento do animal de teste com um aminoácido excitante ou seu análogo (e.g., ácido caínico). Em um exemplo, administração de um composto da presente revelação a um animal de teste (e.g., em uma dose de pelo menos cerca de —100,200 ou 300 mg/kg), resulta em uma redução de concentração de p-cjun induzida por ácido caínico no tecido cerebral do animal de teste em pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9% ou — pelomenos cerca de 10% em relação à concentração de p-cjun encontrada em tecido cerebral de um animal de teste comparável, não-tratado (tratado com veículo). Em outro exemplo, administração de um composto da presente revelação a um animal de teste (e.g., em uma dose de pelo menos cerca de 100, 200 ou 300 mg/kg), resulta em uma redução de concentração de p-cjun
. 93 induzida por ácido caínico no tecido cerebral do animal de teste em pelo menos cerca de 11%, pelo menos cerca de 12%, pelo menos cerca de 13%, pelo menos ceérca de 14%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 16%, pelo menos cerca de 17%, pelo menos cerca de 18%, pelo menos cerca —de19% ou pelomenos cerca de 20%, em relação à concentração de p-cjun encontrada em tecido cerebral de um animal de teste comparável, não-tratado (tratado com veículo). Em ainda outro exemplo, administração de um composto da presente revelação a um animal de teste (e.g., em uma dose de pelo menos cerca de 100, 200 ou 300 mg/kg), resulta em uma redução de "10 concentração de p-cjun induzida por ácido caínico no tecido cerebral do animal de teste em pelo menos cerca de 21%, pelo menos cerca de 22%, pelo menos cerca de 23%, pelo menos cerca de 24%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 26%, pelo menos cerca de 27%, pelo menos cerca de 28%, pelo menos cerca de 29% ou pelo menos cerca de 30% em relação à concentração de p-cjun encontrada em tecido cerebral de um animal de teste comparável, não-tratado (tratado com veículo). Em um outro exemplo, administração de um composto da presente revelação a um animal de teste em uma dose de pelo menos cerca de (100, 200 ou 300 mg/kg), resulta em uma redução de concentração de p-cjun induzida por ácido caínico no tecido — cerebral do animal de teste em pelo menos cerca de 31%, pelo menos cerca de 32%, pelo menos cerca de 33%, pelo menos cerca de 34%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 36%, pelo menos cerca de 37%, pelo menos cerca de 38%, pelo menos cerca de 39% ou pelo menos cerca de 40% em relação à concentração de p-cjun encontrada em tecido cerebral de um animal de teste comparável, não-tratado (tratado com veículo). Em ainda outro exemplo, administração de um composto da presente revelação a um animal de teste (e.g., em uma dose de pelo menos cerca de 100, 200 ou 300 mg/kg), resulta em uma redução de concentração de p-cjun induzida por ácido caínico no tecido cerebral do animal de teste em pelo menos cerca de 41%, pelo
. 94 menos cerca de 42%, pelo menos cerca de 43%, pelo menos cerca de 44%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 46%, pelo menos cerca de 47%, pelo menos cerca de 48%, pelo menos cerca de 49% ou pelo menos cerca de 50% em relação à concentração de p-cjun encontrada em tecido — cerebral de um animal de teste comparável, não-tratado (tratado com veículo). Em ainda outro exemplo, administração de um composto da presente revelação a um animal de teste (e.g., em uma dose de pelo menos cerca de 300 mg/kg), resulta em uma redução de concentração de p-cjun induzida por ácido caínico no tecido cerebral do animal de teste em pelo menos cerca de 51%, pelo * 10 — menos cerca de 52%, pelo menos cerca de 53%, pelo menos cerca de 54%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 56%, pelo menos cerca de 57%, pelo menos cerca de 58%, pelo menos cerca de 59% ou pelo menos cerca de 60% em relação à concentração de p-cjun encontrada em tecido cerebral de um animal de teste comparável, não-tratado (tratado com veículo). Síntese de Compostos Os compostos da presente revelação podem ser preparados usando métodos conhecidos na arte de síntese orgânica e aqueles aqui descritos (veja, e.g., Exemplos 1 a 13). Os materiais iniciais e os vários intermediários podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados de — compostos comercialmente disponíveis, e/ou preparados usando métodos de síntese conhecidos. Por exemplo, os compostos da presente revelação, bem como todos os intermediários, podem ser sintetizados por processos conhecidos usando técnicas quer em solução quer em fase sólida. Procedimentos exemplares para preparar os compostos da presente revelação — são descritos nos seguintes esquemas.
Adicionalmente, como será evidente para aquelas pessoas experientes na arte, grupos protetores convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. Grupos protetores apropriados para vários erupos funcionais bem como condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais específicos são bem conhecidos na arte. Por exemplo, numerosos grupos protetores são descritos em T. W. Greene e P.G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, e nas referências lá citadas.
Em um exemplo, os compostos da presente revelação são preparados usando um procedimento esboçado em Esquema la, abaixo: Esquema la : A D + o o NHz = Due NH ” : = = OR? OR? ! m Nm Em Esquema la, Cy e W são como definidos aqui acima. Xe X* são independentemente escolhidos de CR?, S e N com a condição de que pelomenos um de X' e X* seja S. R? é como definido aqui acima. Rº é escolhido de alquila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída e heteroarila substituída ou não-substituída. Em um exemplo, R* em Esquema la é C;-C, alquila (e.g., metila ou etila). O 15º grupo-C(O)e de composto II representa um grupo ácido carboxílico (no qual E é OH), um cloreto de ácido (no qual E é CI) ou um éster ativado, tal como um éster de N-hidróxi-succinimida (NHS-éster), uma carbodiimida, um triazolol e semelhantes. O éster ativado é opcionalmente formado in sifu a partir do ácido correspondente, no qual E é OH. Em um exemplo, composto IMé formado pelo contato de composto I e composto II (sendo que E é OH) na presença de um reagente copulante e opcionalmente uma base orgânica, tal como uma amina (e.g., diisopropil-etil-amina, DIPEA). Reagente copulantes adequados para formação de ligação amida são conhecidos por aquelas
. 9% pessoas experientes na arte e incluem diciclo-hexil-carbodiimida (DCCI), diisopropil-carbodiimida (DIC), 1-hidróxi-benzotriazol (HOBT), 1-hidróxi-7- aza-benzotriazol (HOAr), 6-cloro-1-hidróxi-benzotriazol (CI-HOBT), 1-etil- 3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodiimida (EDC), N-óxido de hexafluoro- fosfitto de N-[(IH-benzotriazol-l-il)-(dimetil-amino)-metileno]-N-metil- metanamínio (HBTU), hexafluoro-fosfato de N-[(dimetil-amino)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridina-1-il-metileno]-N-metil-metanamínio(HATU), hexafluoro-fosfato — de — benzotriazol-l-il-N-óxi-tris(pirrolidino)-fosfônio É (PyBOP) e suas combinações. Alternativamente, POCI; e uma base (e.g., 7 10 —piridina) podem ser usados para formar uma ligação amida.
Após copulação, o grupo éster de composto III pode ser convertido em um grupo heteroaromático Z. Grupos Z exemplares são descritos aqui acima. Esquemas 2 a 8 esboçam a formação de vários grupos Z. Uma pessoa experiente na arte reconhecerá que as conversões mostradas em —Esquemas2 a8& são exemplares e que compostos, que incluem outros grupos Z podem ser sintetizados usando métodos e metodologias modificados(as) a partir daqueles(as) apresentados(as).
Em um exemplo, Z pode ser covalentemente ligado no grupo núcleo via um reação de copulação cruzada de aril-arila, tal como uma reação do —tipoSuzukiou Stille, Uma reação exemplar é esboçada em Esquema 1b, abaixo. Esquema 1h NO, NO, NH Om Remo ” À: x estalisador o z (eg,PdC,H) ÃO z Em Esquema 1b, Z, X', X* e Rº são como definidos aqui acima (veja, e.g., Esquema la). X é halogênio (e.g., Cl, Br ou 1). Y é um grupo de saída adequado para uma reação de copulação cruzada. Em um exemplo, Y é um grupo de saída adequado para uma reação de copulação cruzada de tipo Stille, e.g., a trialquil-estanila (e.g., tributil-estanila). Em outro
: 97 exemplo, Y é um grupo de saída adequado para uma reação de copulação cruzada de tipo Suzuki-, e.g., um grupo ácido borônico. Está bem dentro da capacidade de uma pessoa experiente a seleção de um catalisador adequado. Tipicamente, a reação de copulação cruzada será catalisada por paládio. Contudo, outros catalisadores de metal de transição também podem ser utilizados. Em um exemplo, o catalisador é paládio-fosfina, tal como trifenil- fosfina, PAd(PPh;3),. Em outro exemplo, o catalisador é um catalisador baseado em cobre. O agente redutor pode ser qualquer reagente adequado para a ' redução de um grupo nitro a um grupo amino. Reagentes exemplares incluem - 10 hidrogênio em combinação com um catalisador de metal, tal como paládio sobre carbono (Pd/C); e reagentes de estanho (II), tal como SnCl,.
Em Esquema 1b, o análogo nitrado é primeiro copulado em Z, seguido por redução do grupo nitro à um grupo amina. À amina resultante pode ser então copulada em um derivado de ácido carboxílico adequado, e-g.
como esboçado em Esquema la. Em outro exemplo, a reação de copulação é realizada após a amida ter sido formada como esboçado em Esquema lc, abaixo. Esquema 1c
NR NA ” ”. | NH Mic a NH E, =
ROSE X ROSE Em Esquema lc, Z, Y, XX, R, X e o catalisador são como — definidos aqui acima (veja, e.g., Esquema 1b).
Em outro exemplo, os compostos da presente revelação são preparados de acordo com um procedimento esboçado em Esquema 1d, abaixo: Esquema 1d
. 98 NO; o) NO; Redução NH3 E.
Nb E (e.g.
FE/ACOH/HSO) E. pe A ã () A, E Yo) ub Vb Vvlb Em Esquema ld, R?, X' e Xº são como definidos aqui acima e X é um grupo de saída, tal como halogênio (e.g., Cl, Br, 1), tosilato, mesilato e semelhantes.
Anel B representa qualquer anel heterocíclico ou heteroaromático, (e.g., imidazol, pirazol). Anel B pode ser opcionalmente parte de um sistema de anéis maior (e.g., indolila)). Em Esquema 1d, composto IIIb é reagido com composto IVb, e.g., por aquecimento dos componentes em um solvente apropriado, tal como acetonitrila, para dar composto Vb.
O grupo nitro de composto Vb pode ser então reduzido a um grupo amino, e.g., usando um agente redutor metálico, tal como ferro (Fe) ou zinco para dar composto VIb.
Composto VIb pode ser posteriormente convertido à um composto da presente revelação por meio de copulação com um derivado de ácido ou ácido carboxílico adequado, similarmente à reação esboçada em Esquema la.
Triazóis Em outro exemplo, os compostos da presente revelação incluem um grupo triazol como o anel Z e são preparados usando um procedimento esboçado em Esquemas 2a ou 2b, abaixo.
Esquema 2a %n x A W W [sl = = H NoH, ss. ore NH = Ke ——=———— E e LE Base (e.g., NaOMe) Ly OR? HN—NH; HNN m v v" Em Esquema 2a, o éster III é primeiro convertido à hidrazida NV (eg, usando uma hidrazina), que é posteriormente reagida com uma
: 99 imidamida (e.g., acetimidamida ou propionimidamida) na presença de uma base com o propósito de dar o triazol VII. Em Esquema 2a, XI, X,R,R, Cy e W são como definidos aqui acima. Em um exemplo, R* é escolhido de alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída e amino (e.g., alquil-amino). Quando R? é amino, o reagente imidamida VI de Esquema 2a pode ser uma guanidina. Em Esquema 2a, X' e Xº são independentemente escolhidos de CR?, S e N, com a condição de que pelo menos um de X' e X* seja 8. R é como definido aqui acima.
Alternativamente, o ácido carboxílico IIla pode ser convertido em uma amida primária, que é então reagida com hidrazina para formar um triazol, e.g., como esboçado em Esquema 2b, abaixo: Esquema 2b *, EN A, = (e.9., conc. NHOH, on 1. DMF-DMA A NH cat NHOI) NH 2. NHANH; NH Ki ———— / FA, XE
OH NH HNAN ua Em Esquema 2b, X,X,R, Cy e W são como definidos aqui 15º acima Oxadiazol Em outro exemplo, os compostos da presente revelação incluem um grupo oxadiazol como o anel Z. Tais compostos podem ser preparados usando procedimentos esboçados em Esquemas 3a a 3e, abaixo. — Esquema 3a
. 100 Cy, A" ». OEt o o= NH 6 oe NH 1 E XxX CC Co o LE LE, y HN—NH; NAN v vm Em Esquema 3a, x, XxX, R, Cy e W são como definidos aqui acima.
Em Esquema 3a, a hidrazida V é reagida com trialcoxil-metano (e.g., trietóxi-metano) para formar o análogo 1,3,4-oxadiazol VIII.
Alternativamente, o ácido carboxílico Illa pode ser reagido com uma hidrazida de acila para preparar um análogo 1,3,4-oxadiazol substituído VIIla como esboçado em Esquema 3b, abaixo.
Esquema 3b o A e w = SR o o “, á NH NH Ee E, = F—— Oo ão ” 27 O O RA LA LA | E OoH H O NAN ua Da Villa o Em Esquema 3b, *X, x, R, Cy e W são como definidos aqui acima.
Alternativamente, o oxadiazol não-substituído (Rº = H em Fórmula VIla) pode ser preparado pela reação do ácido carboxílico acima com isocianoimino-trifenil-fosforano.
Esquema 3c
[ Rô Cy,
X Xw Y À OH W HoN N o A o A x NH Base (e q., NaH) NH x —————- xt— Ç : o [N > N R$ LE. 2. Ácido (eg, HC) Ss VÁ Tr OR? ON " x Em Esquema 3c, XL, X,R,R, Cy e W são como definidos aqui acima. Em Esquema 3c, o éster III é reagido com uma hidróxi-imidamida IX [eg, (E)N-hidróxi-acetimidamida] para formar o análogo 1,2,4- oxadiazol X. —Esquema3d x x x o Nx (e:g.. conc NH;OH/ = = NH cat NH,C)) NH 1. DMF-DMA H
1. I— x" D[R—.s x (> o CG 2 NHOH/ ) N ÁS e Ex com SAO oH NH2 ON Wa xl xu Em Esquema 3d, X', X*, R?, Cy e W são como definidos aqui acima. Em Esquema 3d, o ácido carboxílico Illa, que pode ser opcionalmente preparado por intermédio de saponificação de éster III, é primeiro convertido na amida primária XI (e.g., usando hidróxido de amônio e uma quantidade — catalítica de cloreto de amônio) e então posteriormente convertido no análogo 1,2,4-oxadiazol XII, e.g., por meio de N,V-dimetil-formamida-dimetil-acetal (DMF-DMA) seguido por hidroxil-amina, Esquema 3e
. 102 Cr, e, Cr, ) ) À » = = nº ec = NH (e.g. NHOH) NH fee. cloreto de aceita) H se — y TA xXx NS Nah NOH So Nx. AS en pi Ds ço NH2 A . Me R Em Esquema 3e, a nitrila Ulc, é primeiro convertida na imidamida — correspondente (e.g, usando hidroxil-amina), que é posteriormente reagida com um cloreto de ácido (e.g., cloreto de acetila) para dar um oxadiazol. Em Esquema 3e, X,X,R,R, Cy e W são como — definidos aqui acima. Em um exemplo, Ré CC, alquila (e.g., metila). Oxazol / Tiazol Em ainda outro exemplo, os compostos da presente revelação incluem um grupo oxazol ou um grupo tiazol como o anel Z e são preparados usando um procedimento esboçado em Esquema 4, abaixo. Esquema 4 NO, BusS Nos o» X catalisador = 2 no + Na e) YR? AX o N RE a X / R? Ê x N R$ Res Xu XIV xv Cc . Y NHa o = = Redução. I— E NH ——————— dE AS Ré " — (eg, Pac.H) — RO Ox TX TA, Í 7 A SR
N ROSE - “O xv Rã Em Esquema 4, xXx, X,R,R, RR”, Cy, W e são como definidos aqui acima, e.g., para Esquema la. X é halogênio (e.g., Cl, Br ou 1). Em um exemplo, X é Cl ou Br. Yº é escolhido do e S. o catalisador pode ser qualquer catalisador de metal de transição adequado para uma reação de tipo Stille Em um exemplo, o catalisador em Esquema 4 é um catalisador de paládio, tal como paládio-fosfina, e.g. tetraquistrifenil-fosfina- paládio (0), Pd(PPh3),. Em Esquema 4, o análogo nitrado XIII é primeiro ligado no oxazol ou tiazol XIV. O grupo nitro do produto cruzadamente copulado resultante XV é reduzido a um grupo amino usando um agente redutor apropriado, tal como hidrogênio em combinação com um catalisador metálico, tal como Pd/C. O análogo reduzido XVI pode então ser copulado em um análogo de ácido carboxílico apropriado, e.g., composto Il, e.g., como esboçado em Esquema la, para produzir o oxazol ou tiazol desejado.
Uma pessoa ordinariamente experiente na arte reconhecerá que composto XIV em Esquema 4 pode ser substituído por outro derivado de oxazol, tiazol, isoxazol ou isotiazol para produzir os produtos correspondentes. Reagentes exemplares são: BusSn. BusSn VT ABr ns No 2 Rº XxIVa e XIVb sendo que R” é como definido aqui acima e Yº é O ou S. Imidazol Em um outro exemplo, os compostos da presente revelação incluem um grupo imidazol como o anel Z e são preparados usando um procedimento relacionado esboçado em Esquema 5, abaixo. Esquema 5
: 104 R* Oz BuzSn Ra ÁS : = mnA— pe Q>WP R? x x a N==
R Rº xmM xvI xvm AN %, NHz pa = o Redução XX E NH E , pas —— ÃO É -R " xt (e.g. PIC, Hx») Rº xXÊ [o —-R el AS Êo Rº NE xx o Em Esquema 5, X', Xº, RA, Rà, Rº, Rº, Cy, W e são como definidos aqui acima (veja, e.g.. Esquema 1a). X é halogênio (e.g., Cl, Br ou D. Em um exemplo, X é CI! ou Br. O catalisador pode ser qualquer catalisador de metal de transição adequado para uma reação de tipo Stille. Em um exemplo,o catalisador em Esquema 5 é um catalisador de paládio, tal como paládio-fosfina, e.g. Pd(PPh;),.
Uma pessoa ordinariamente experiente na arte reconhecerá que composto XVII em Esquema 5 pode ser substituído por outro derivado de imidazol para produzir o produto correspondente. Um reagente exemplar é: 3 sm A 4
RD Rº XVila sendo que R?, Rº e R* são como definidos aqui acima.
Alternativamente, em Esquemas 4 e 5, a reação de copulação com o imidazol, tiazol, oxazol e semelhantes é conduzida subsequentemente à formação de amida, partindo-se do composto XX. Uma reação de copulação exemplar é esboçada abaixo.
i 105 Rº NR is NA ; o O = ns R NH nas NH XVI R4 rs , ROS OX catalisador = xx Tetrazol Em outro exemplo, os compostos da presente revelação incluem um grupo tetrazol como o anel Z.
O grupo tetrazol pode ser preparado a partir da nitrila correspondente por intermédio da reação com um —azido-trialquil-estanano.
Um procedimento exemplar é esboçado em Esquema 6, abaixo.
Por exemplo, a nitrila XXI é reagida com azido-tributil-estanano (Bu;SnN;) para formar o tetrazol XXIII.
O hidrogênio de tetrazol pode ser substituído por outro substituinte (e.g., um grupo alquila) pelo contato do tetrazol com um eletrófilo e, opcionalmente, uma base orgânica ou inorgânica (e.g, carbonato ou trietil-amina). Eletrófilos exemplares incluem X-Ri, sendo que Rº é como definido aqui acima e X é um grupo de saída, tal como halogênio (e.g., Cl, Br, 1). Em um exemplo, X-R é uma alquila substituída com halogênio ou reagentes heteroalquilados (e.g., Mel). Esquema 6 e % A a o = e RS OS xa " ER x " v * Asá ex (29. BusSnNs) Ler A Le xXx! XxX! XXI Em Esquema 6, XX, R, R, Cy e W são como definidos aqui acima (veja, e.g., Esquema la). R é alquila (e.g., Cr-Ci9 alquila). Uma pessoa experiente na arte reconhecerá que o grupo tetrazol pode ser alternativamente formado antes da formação de amida (e.g., partindo-se de um ciano-nitro-análogo). Pirazol Em outro exemplo, os compostos da presente revelação incluem um grupo pirazol como o anel Z, e podem ser preparados usando o — procedimento esboçado em Esquema 7, abaixo. Esquema 7 Rn Or, ex » = ) o (e.g. DMF-DMA H o NH or DMA-DMA) x HaN—NHR$ NH x — A x" AL ROSE À DALLA Re ROSA ne ROSA o
CH =. Rº XIV v me CHa XXVI Em Esquema 7, X), X?, Rà, Rº, Rº, Cy e W são como definidos aqui acima (veja, e.g., Esquema la). Em um exemplo, Rº é H ou metila. Em Esquema 7, o análogo acetilado XXIV é primeiro convertido no análogo dimetil-amino-acriloilado XXV, que é então convertido no pirazol XXVI pela reação com uma hidrazida. Uma pessoa experiente na arte reconhecerá que o grupo pirazol pode ser alternativamente formado antes da formação de amida. Em outro exemplo, o grupo pirazol pode ser copulado no restante da molécula via um átomo de nitrogênio, e.g., como esboçado em Esquema 7b, Esquema 7b
N ANT R$ NH O; NO, = | < 2 Redução x < : x Rea o ——— ú » E —— HE NEN (e.g., SnCl;) nei NEN 4 OSSO base AR SO Rº Rº Em Esquema 7b, X', Xº, R?º, Rº e R*º são como definidos aqui acima (veja, e.g., Esquema 1a). Piridina / Pirazina Em outro exemplo, os compostos da presente revelação incluem um anel heteroaromático de 6 membros, tal como um grupo piridina ou pirazina como o anel Z. Tais moléculas podem ser preparadas usando um procedimento esboçado em Esquemas 8a ou 8b, abaixo. Esquema 8a &
X ex Ny BuzSn Nag Rº o o Ao NH Y Re x R xi FA DP é = As catalisados r x À 4 4a R2 Ê x vs R xx Em Esquema 8a, Y* é N ou CRI. X', X”, 2, R$, R$, Cy, We 0 catalisador são como definidos aqui acima (veja, e.g., Esquema la e Esquema 1b) Em um exemplo, o catalisador é uma paládio-fosfina, e.g., PAd(PPh3),. Alternativamente, o grupo piridina ou pirazina pode ser copulado antes da formação de amida partindo-se do análogo nitrado XIII como esboçado em Esquema 8b, abaixo. Esquema 8b NO, x NO? ES R$ catalisador x " Rº =. + ——— õ = LE (CX ADA R? xÊ x ys Rº X À ZÉ Rá x Cy, Cc Y. ku Y NH2 o = oa Agente redutor XxX Rº E NH — DS : Na " 2 o” fr—— XI Ré (e.g. PdiC, Hz) R x À Aga Íi ; Nes Ys R? x À Z Rº Yó
Em Esquema 8b, Y é N ou CRÍ. X', X?, Rº, R$, RE, Cy, We o catalisador são como definidos aqui acima (veja, e.g., Esquema la e Esquema 1b). Em um exemplo, a catalisador é uma paládio-fosfina, e.g., Pd(PPh3),. Síntese de Análogos de Tiofeno Substituídos Em um exemplo, os compostos da presente revelação incluem um anel tiofeno substituído. Por exemplo, em Fórmulas (II) a (XV), Rº e/ou R* é diferente de H. Análogos substituídos com halogênio podem ser preparados usando o procedimento esboçado em Esquema 9. Esquema 9 o O Se BA Kun ont P- POX; o Base (e.g. NaH) o Ss º (e.g., POBrs)
XXVI XXIX COZEt O2Et
AO NNE
PAZ xxx XXXI Em Esquema 9, Rº é um anel e X é um halogênio (e.g., Br ou CI). Em um exemplo, X em Esquema 9 é Br. Em outro exemplo, Rº é escolhido de ciclo-alquila substituída ou não-substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída e heteroarila substituída ou não-substituída. Por exemplo, R” é 9H-fluoreno. Em Esquema 9, o isotiocianato XXVII é ciclizado com o cloro- beta-ceto-éster XXVII na presença de uma base para dar o carbamato XXIX. Desproteção do grupo amino (e.g., usando morfolina para remover o grupo protetor fluoreno) do éster de tiofeno halogenado XXXI. Composto XXXI pode ser posteriormente convertido em uma amida por copulação em um ácido —carboxílico apropriado, similarmente à reação esboçada em Esquema |.
Alternativamente o halogênio pode ser substituído por outro grupo (e.g., quer antes da desproteção do grupo amino, quer após a copulação da amina com um ácido carboxílico apropriado para formar uma amida). Em um exemplo, o halogênio X (e.g., Br) em Esquema 9, pode ser substituído por um grupo trifluoro-metila (-CF;3), e.g., usando CF;-CO7-Cul ou 2,2-difluoro- 2-(fluoro-sulfonil)-acetato de metila / Cul. Em outro exemplo, halogênio X é substituído por halogênio X* ou CN, e.g., utilizando reações de Sandmeyer ou de tipo Sandmeyer. Por exemplo, Br pode ser substituído por Cl, usando um reagente incluindo CuCl (CUCLVDMF) ou por CN usando um reagente *10 incluindo CuCN (e.g, CuCN/DMF). A substituição de um halogênio por c outro pode ser realizada em estágios diferentes da síntese. Por exemplo, composto XXXI em Esquema 9 pode ser primeiro convertido em uma amida e o análogo resultante pode ser submetido à troca de halogênio. Subsequentemente o grupo éster pode ser convertido em um grupo heteroarila (e.g., um grupo triazol), e.g., usando os métodos aqui descritos.
Análogos incluindo um grupo alguila como R? podem ser preparados usando materiais iniciais apropriados tal como de 2-amino-4- metil-3-tiofeno-carboxilato de metila, que está comercialmente disponíveis (e.g., Oakwood, Fluorochem); Q = EN Ss
HAN Composições Farmacêuticas A revelação adicionalmente obtém composições farmacêuticas incluindo um composto da presente revelação, e.g., aqueles de Fórmulas (1) a (XV) (ou qualquer sua modalidade), e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” — significa todos os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte, que são tipicamente considerados ingredientes não-reativos. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui: solventes, diluentes líquidos ou sólidos, agentes de transporte, adjuvantes, excipientes, glidantes, aglutinantes, agentes de granulação, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes umectantes, agentes lubrificantes, desintegrantes, agentes de solubilização, estabilizadores, emulsificadores, cargas, conservantes (e.g, antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes espessantes, agentes tampão, agentes colorantes e semelhantes, bem como quaisquer suas misturas. “10 Veículos (i.e., excipientes) exemplares são descritos em, e.g., Handbook of - Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Volumes 1-6, Niazi, Sarfaraz K., Taylor & Francis Group 2005, que é aqui incorporado em sua totalidade como referência. Uma composição farmacêutica da presente revelação pode incluir um ou mais compostos da presente revelação em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes ativos.
Os compostos da presente revelação podem ser administrados oralmente, parenteralmente, por inalação ou por borrifo ou retalmente em formulações de dosagem unitária contendo pelo menos um veículo —farmaceuticamente aceitável. O termo “parenteral” como aqui usado inclui injeção — percutânea, subcutânea, intravascular (e.g, intravenosa), intramuscular, ou intratecal ou técnicas de infusão e semelhantes. As composições farmacêuticas contendo compostos da presente revelação podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como tabletes, — trociscos, pastilhas rômbicas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersáveis, emulsão, cápsulas moles ou duras, ou xaropes ou elixires.
Composições intencionadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para a manufatura de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes escolhidos do grupo consistindo de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes com o propósito de dar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Tabletes contêm o ingrediente ativo misturado com excipientes —farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para a manufatura de tabletes. Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por “o exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo . estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem estar não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas. Em alguns casos tais revestimentos podem ser preparados por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e deste modo proporcionar uma ação prolongada no decorrer de um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser utilizado.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, sendo que o ingrediente ativo é misturado comum diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole, sendo que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva. Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como pastilhas rômbicas.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo sódio-carbóxi-metil- celulose, metil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, alginato de sódio, poli(vinil-pirrolidona), goma tragacanto e goma acácia; agentes umectantes ou dispersantes podem ser fosfatídeo naturalmente ocorrente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo polioxietileno-estearato, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo S — heptadecaetileno-óxi-cetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno-sorbitana. As suspensões “10 aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p- - hidróxi-benzoato de etila ou p-hidróxi-benzoato de n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, um ou mais agentes edulcorantes, tal como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou cetil-álcool. Agentes edulcorantes e agentes aromatizantes podem ser adicionados para formar preparações orais palatáveis. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Grânulos e pós dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água dão o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais — conservantes, Agentes dispersantes ou umectantes ou agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e colorantes, também podem estar presentes.
Composições farmacêuticas da presente revelação também podem estar na forma de emulsões de óleo-em-água. À fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou misturas destes. Agentes emulsificadores adequados podem ser gomas naturalmente ocorrentes, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos naturalmente ocorrentes, por exemplo, feijão-soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo monooleato de sorbitana, e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno-sorbitana. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes. “10 Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes - edulcorantes, por exemplo glicerol, propileno-glicol, sorbitol, glicose ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e colorantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão oleosa ou aquosa 15º injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida usando aqueles agentes de suspensão, agentes dispersantes ou agentes umectantes que têm sido mencionados acima. À preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo como uma solução em |,3-butanodiol. Dentre os veículos e solvente aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixos, estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos — sintéticos. Em adição, ácidos graxos tal como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos da presente revelação também pode ser administrados na forma de supositórios, e.g., para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas pela mistura da droga com um excipiente adequado não-irritante que é sólido em temperaturas ordinárias mas líquido na temperatura retal e portanto se fundirá dentro do reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau e poli(etileno- glicóis).
Compostos da presente revelação podem ser administrados parenteralmente em um meio estéril. O composto, dependendo do veículo e da concentração usados, pode estar quer suspenso quer dissolvido no veículo. Em uma modalidade, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tampão podem estar dissolvidos no veículo.
“10 Para distúrbios do olho ou de outros tecidos externos, e.g. boca - e pele, as formulações são aplicadas, por exemplo, como creme, pomada, borrifo ou gel tópico, ou como um supositório esclerótico, contendo os ingredientes ativos em uma quantidade total de, por exemplo, 0,075 a 30% p/p, 0,2 a 20% p/p ou tal como 0,4 a 15% p/p. Quando formulados em uma pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com base de pomada quer parafínica quer miscível em água.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base cremosa de óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base cremosa pode incluir, por exemplo pelo menos 30% p/p de um álcool poli-hídrico tal como propileno-glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, poli(etileno-glicol) e suas misturas. Uma forma e suas misturas. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto, que intensifica a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração — dérmica incluem dimetil-sulfóxido e análogos relacionados. Os compostos desta presente revelação também podem ser administrados por um dispositivo transdermal. Em uma modalidade, administração tópica será realizada usando um remendo quer do reservatório e do tipo de membrana porosa quer de uma variedade de matriz sólida. Em ambos os casos, o agente ativo é liberado continuamente do reservatório ou de microcápsulas através de uma membrana para dentro do adesivo permeável ao agente ativo, que está em contato com a pele ou mucosa do paciente recipiente.
Se o agente ativo é absorvido através da pele, um fluxo predeterminado e controlado do agente ativo é administrado ao paciente recipiente.
No caso de microcápsulas, o agente de encapsulação também pode funcionar como a membrana.
O remendo transdermal pode incluir o composto em um sistema de solventes adequado com um sistema adesivo, tal como uma emulsão acrílica, e um remendo de poliéster.
A fase oleosa das emulsões desta presente revelação pode ser constituída de “10 ingredientes conhecidos em uma maneira conhecida.
Embora a fase possa - compreender meramente um emulsificador, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificador com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo.
Em uma modalidade, um emulsificador hidrofílico é incluído junto com um emulsificador lipofílico, que atua como um estabilizador.
À fase pode, por exemplo, incluir ambos um óleo e uma gordura.
Juntos, o(s) emulsificador(es) com ou sem estabilizador(es) compõem a denominada cera emulsificadora, e a cera junta com o óleo e a gordura compõe a denominada base de pomada emulsificadora, que forma a fase dispersada, oleosa das formulações de creme.
Emulsificadores e — estabilizadores de emulsão adequados para uso na formulação da presente revelação incluem Tween 60, Span 80, cetoestearil-álcool, miristil-álcool, monoestearato de glicerila, e lauril-sulfato de sódio, dentre outros.
A escolha de óleos ou gorduras adequados(as) para a formulação é baseada na obtenção de propriedades cosméticas desejadas, porque é muito baixa a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos provavelmente usados em formulações de emulsão farmacêuticas.
Assim, o creme pode, por exemplo, ser um produto lavável não-oleoso, não-manchador, com uma consistência adequada para evitar vazamento de tubos e outros recipientes.
Alquil-ésteres de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como diisoadipato, estearato de isocetila, propileno-glicol-diéster de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etil-hexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada podem ser usados.
Estes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação — dependendo das propriedades exigidas.
Alternativamente, lipídeos de ponto de fusão alto tais como parafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
Formulações adequadas para administração tópica no olho também incluem gotas oculares nas quais os ingredientes ativos estão “10 dissolvidos ou suspensos em veículo adequado, especialmente um solvente - aquoso para os ingredientes ativos.
Os ingredientes ativos antiinflamatórios podem, por exemplo, estar presentes em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, tal como 0,5 a 10%, por exemplo cerca de 1,5% p'/p.
Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos da presente revelação — são ordinariamente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a rota de administração indicada.
Os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, alquil-ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, —gelatinay goma acácia, alginato de sódio, poli(vinil-pirrolidona), e/ou poli(vinil-álcool), e então transformados em tabletes ou encapsulados para administração conveniente.
Tais cápsulas ou tabletes podem conter uma formulação de liberação controlada como a que pode ser fornecida em uma dispersão de composto ativo em hidróxi-propil-metil-celulose.
Formulações para administração parenteral podem estar na forma de suspensões ou soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas ou não-aquosas.
Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de grânulos ou pós estéreis tendo um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral.
Os compostos podem estar dissolvidos em água, poli(etileno-glicol), propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodoeiro, óleo de amendoim, óleo de gergelim, benzil-álcool, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na arte S — farmacêutica.
Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,005 mg a cerca de 80 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento de doenças e condições aqui descritas (e.g., cerca de 0,35 mg a cerca de 5,6 g por paciente humano por dia, baseado em um peso médio de pessoa adulta de 70 “10 kg) À quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os . materiais veículo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo específico de administração. Formas dosagem unitárias geralmente conterão entre de cerca de | mg e cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia. No caso de condições de pele, ela pode ser, por exemplo, aplicada como uma preparação tópica de compostos desta presente revelação sobre a área afetada uma a quatro vezes ao dia. Formulações adequadas para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente — aceitáveis, ou suas misturas, e pós. Às composições sólidas ou líquidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descritos acima. Às composições podem ser administradas por rota respiratória nasal ou oral para efeito sistêmico ou local. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes ou vaporizadas, e respiradas diretamente do — dispositivo nebulizador / vaporizador ou o dispositivo nebulizador pode ser acoplado em uma tenda de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente.
Será entendido, contudo, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico usado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a rota de administração, a taxa de excreção, a combinação de drogas e a severidade da doença particular submetendo-se à terapia.
Para administração a animais não-humanos, à composição também pode ser adicionada na água de beber ou na ração animal. Pode ser conveniente para formular as composições de água de beber e de ração animal de modo que o animal ingira uma quantidade terapeuticamente apropriada da composição juntamente com sua dieta, Também pode ser conveniente “10 apresentar a composição como uma pré-mistura para adição na ração ou água : de beber. Métodos Acredita-se que a super-ativação de INK é um mecanismo importante em doenças autoimunes, inflamatórias, metabólicas, neurológicas bem como câncer e dor, Certos compostos da presente revelação exibem atividade inibitória contra INK (e.g., INKI, INK2 e INK3). Atividade de quinase pode ser determinada usando um ensaio de quinase, que tipicamente utiliza um substrato de quinase e um doador de grupo fosfato, tal como ATP (ou um seu derivado). Substratos de quinase exemplares para várias quinases — são descritos em Exemplo 14. A quinase catalisa a transferência de um grupo fosfato do doador de grupo fosfato (e.g., ATP) para o substrato formando uma ligação covalente. Certos compostos da presente revelação podem inibir a atividade da quinase, tornando mais lenta a reação descrita acima e resultando em um número menor de grupos fosfato sendo transferidos.
— Consequentemente, a presente revelação fornece um método (i.e., um ensaio in vitro) que inclui: (1) contatar um composto da presente revelação com uma quinase (e.g., JNK, p38, MAPK e semelhantes) formando deste modo uma mistura. O método pode adicionalmente incluir (11) contatar a mistura com um substrato de quinase (e.g., substrato de peptídeo) e ATP (ou um seu derivado),
formando deste modo uma quantidade de substrato fosforilado de quinase. O método pode adicionalmente incluir (111) medir a quantidade de substrato fosforilado de quinase. À quantidade de substrato fosforilado pode ser medida usando um reagente de detecção. Reagentes de detecção adequados podem incluir um reagente metálico, tal como um lantanídeo (e.g., Eu-63), uma sonda radioativa, um anticorpo marcado (e.g., fluorescentemente marcado) e suas combinações. Em um exemplo, o ensaio é um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) (e.g., TR-FRET). Exemplos de tais ensaios são descritos em Exemplo 14. Em outra modalidade, “10 compostos da presente revelação são usados como um padrão de referência - para determinar a atividade in vitro de outros compostos em um ensaio de quinase como descrito acima. Em outro exemplo, os compostos da presente revelação são usados em um ensaio in vitro para identificar compostos candidatos que são capazes de inibir JNK.
Acredita-se que a super-ativação de INK é um mecanismo importante em doenças autoimunes, inflamatórias, metabólicas, neurológicas bem como câncer e dor. Consequentemente, compostos e composições da presente revelação podem ser úteis no tratamento e/ou na prevenção de distúrbios mediados por c-Jun-N-terminal-quinase, tais como distúrbios —autoimunes, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, doenças neurológicas, dor e câncer.
Um membro da família INK, Jnk3, pode ser exigido para apoptose neuronal induzida por estresse, porque ele é seletivamente expressado no sistema nervoso. Assim, os compostos da presente revelação — podem ser úteis para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, tais como mal de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças e condições caracterizadas por morte celular neuronal, tal como derrame cerebral. Um modelo in vivo, que pode ser usado para avaliar o efeito de benefício in vivo potencial dos compostos da presente revelação, é descrito em Exemplo 15.
Morte — celular — excitotóxica — pode “ser induzida experimentalmente pela administração de ácido caínico, um agonista potente da classe de cainato de receptores de glutamato.
Injeção periférica de ácido caínico resulta em recorrentes convulsões e degeneração de populações — selecionadas de neurônios no hipocampo.
Ativação de jnk é observada após o tratamento in vivo com ácido caínico (veja, e.g., Jeon S.
H. er al, Experimental and Molecular Medicine 2000, 32(4): 227-230 e Kim Y.-H. et al., Molecules and Cells 2001, 11(2): 144-150). Camundongos faltantes do gene Jnk3 são resistentes à supra-regulação induzida por ácido de c-jun “10 fosforilado (p-cjun) e de apoptose neuronal hipocampal (veja e.g., Yang D.D. - et al., Nature 1997, 389: 865-870). c-jun fosforilado em camundongos de tipo selvagem é supra-regulado após administração de ácido caínico e demonstra que esta supra-regulação é inibida pelos compostos da presente revelação.
A revelação fomece um método para reduzir a supra-regulação de c-jun fosforilado (e.g., que é induzida por um aminoácido ou seu análogo excitante), no cérebro de um animal de teste, tal como um roedor (e.g, camundongos, rato, coelho e semelhantes). O método inclui administrar ao animal de teste um composto ou uma composição da presente revelação.
O método pode adicionalmente incluir administrar ao animal de teste um aminoácido excitante, tal como ácido caínico.
O método pode adicionalmente incluir medir a quantidade de c-jun fosforilado no cérebro (e.g., hipocampo) do animal de teste.
Em um exemplo, a revelação fornece um método de tratar uma doença.
O método inclui administrar a um sujeito mamífero (e.g., humano) em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal da presente revelação, por exemplo aqueles de acordo com qualquer uma das Fórmulas | a XV (ou qualquer sua modalidade), ou uma composição compreendendo tais compostos ou sais.
Em um exemplo, a doença é uma doença neurodegenerativa.
Em outro exemplo, a doença é uma doença infecciosa (e.g., sepsia, choque séptico e Shigelose). Em ainda outro exemplo, a doença é uma doença autoimune. Em um outro exemplo, a doença é um distúrbio destrutivo dos ossos, tais como osteoporose, osteoartrite e distúrbios ósseos relacionados commieloma múltiplo.
Distúrbios neurodegenerativos que podem ser tratados com os compostos desta revelação incluem, mas não são limitados a mal de Alzheimer (AD), mal de Alzheimer do tipo de corpo de Lewy difuso, doença de Parkinson, síndrome de Down, demência, enfraquecimento cognitivo “10 brando (MCDI), esclerose lateral amiotrófica (ALS), lesões cerebrais traumáticas, dano isquêmico cerebral, derrame cerebral hemorrágico ou isquêmico, demência de multi-infarto, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandês, angiopatia amilóide cerebral (incluindo hemorragias lobulares recorrentes e únicas), neurodegeneração induzida por infecção viral (eg. AIDS, encefalopatias) e outras demências degenerativas, incluindo demências de origem degenerativa e vascular mista, demência associada com doença de Parkinson, demência associada com paralisia supranuclear progressiva, demência associada com degeneração basal cortical... Distúrbios — neurodegenerativos = também incluem epilepsia, — convulsões, doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, isquemia / reperfusão em derrame cerebral, isquemias cerebrais, hipoxia aguda e isquemia ou neurotoxicidade a glutamato. Em um exemplo, a doença neurodegenerativa é mal de Alzheimer ou mal de Alzheimer do tipo de corpo de Lewy difuso. Em um exemplo, a doença neurodegenerativa que pode ser — tratada usando os compostos desta revelação é mal de Alzheimer (AD). O tratamento de mal de Alzheimer (AD) pode incluir método de tratar quem tem AD, métodos de prevenir um paciente de adquirir AD, métodos de prevenir ou atrasar o início de AD; e.g., atrasar ou prevenir a progressão de MCI para AD. Em outro exemplo, a doença neurodegenerativa é mal de Alzheimer do tipo de corpo de Lewy difuso. Em ainda outro exemplo, a doença é enfraquecimento cognitivo brando (MCI). Em outra modalidade, a revelação fornece um método de tratar uma doença escolhida de epilepsia, convulsões, doença de Huntington, esclerose múltipla, câncer, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética e neurodegeneração retinal relacionada com glaucoma ou trauma ocular, o método compreendendo administrar a um sujeito mamífero (e.g. um sujeito humano) em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou de sal de qualquer uma das “10 FórmulaslaXV (ou uma sua modalidade) ou uma composição farmacêutica - compreendendo pelo menos um composto de Fórmulas 1 a XV (ou uma sua modalidade). Outras doenças, que podem ser tratada usando os compostos da presente revelação incluem alcoolismo, doença de Alexander, doença de Alper, ataxia telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), doenças de príon, encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, paralisia cerebral, sindrome de Cockaine, degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, degeneração lobular frontotemporal, doença de Huntington, demência associada com HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência de corpo de Lewy, neuroborreliose, doença de Machado-Joseph (e.g. espinoataxia cerebelar de tipo 3), atrofia múltipla de sistema, esclerose múltipla, narcolepsia, doença de Niemann Pick, doença de Pelizaeus- Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, paralisia supranuclear progressiva, doença de Refsum, doença de Sandhoff, doença de Schilder, — degeneração combinada subaguda de medula espinhal secundária à anemia perniciosa, espinoataxia cerebelar (tipos múltiplos com características variadas), atrofia da muscular espinhal, doença de Steele-Richardson- Olszewski e tabes dorsalis.
Doenças autoimunes que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos desta presente revelação incluem, mas não são limitadas a, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Grave, gastrite autoimune, diabete, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, — dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenja grave, esclerose múltipla, doença do intestino inflamado, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase e doença de hospedeiro versus enxerto (GVHD). Os compostos e as composições da presente revelação também podem ser úteis para tratar respostas imunes patológicas tis como aquelas causadas por ativação de “10 —células-T e agregação de plaquetas induzida por trombina.
Doenças ou condições específicas adicionais que podem ser tratadas com os compostos ou as composições da presente revelação incluem, sem limitação, isquemia miocardial, isquemia / reperfusão em ataques cardíacos, hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, lesão de reperfusão renal e — cardíaca, trombose, hipertrofia cardiaca, isquemia hepática, doença hepática, insuficiência cardíaca congestiva, agregação de plaquetas induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico, e condições associadas com prostaglandina-endoperoxidase-sintase-2.
Em outras modalidades, as condições ou doenças específicas — que podem ser tratadas com os compostos ou as composições da presente revelação incluem, sem limitação, distúrbios angiogênicos, incluindo tumores sólidos, tumores líquidos, metástase tumoral, neovascularização ocular, hemangiomas infantis. Doenças proliferativas que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos desta revelação incluem, mas não são limitados a, — leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo e tumorogênese mediada por HTL V-1.
Ourtras condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos ou as composições da presente revelação incluem, sem limitação, pancreatite aguda, pancreatite crônica, asma, alergias,
síndrome da angústia respiratória de adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Grave, diabete, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, — doença do intestino inflamado, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença de hospedeiro versus enxerto (GVHD), reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, podagra, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença de célula-beta pancreática; doenças “10 caracterizadas por infiltração massiva de neutrófilos, espondíilite reumatóide, : artrite podagray e outras condições artítricas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de ressorção óssea, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido à inflamação, caquexia secundária à infecção, formação mielóide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite e distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo.
Em adição, inibidores de JNK da presente revelação podem ser capazes de inibir a expressão de proteínas pró-inflamatórias. Portanto, outras “condições mediadas por INK” que podem ser tratadas pelos compostos desta revelação incluem edema, analgesia, febre e dor, tais como dor neuromuscular, enxaquecas, dor de câncer, dor dental e dor de artrite.
Em adição aos compostos desta revelação, derivados farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos compostos desta revelação também podem ser utilizados em composições para tratar ou prevenir os — distúrbios supra-identificados.
As revelações neste documento de todos os artigos e de todas as referências, incluindo as patentes, são aqui incorporadas em suas totalidades como referências.
A presente revelação é ilustrada adiante pelos seguintes
: 125 exemplos, que não são para serem entendidos como limitantes da presente revelação em escopo ou espírito dos procedimentos específicos descritos neles. Estruturas análogas e rotas de síntese alternativas dentro do escopo da presente revelação serão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte.
EXEMPLOS Reagentes e solventes obtidos de fornecedores comerciais foram usados sem purificação adicional salvo indicação em contrário. Cromatografia em camada fina foi conduzida sobre placas de gel de sílica de “10 0,25 mm pré-revestidas(E. Merck, silica gel 60, Fas4). Visualização foi realizada usando iluminação de UV e coloração com ácido fosfomolíbdico, ninhidrina ou outros reagentes de coloração comuns. Cromatografia Flash foi realizada usando quer colunas de gel de sílica pré-recheadas e sistema Biotage Flash 40 quer colunas recheadas a mão (E. Merck silica gel 60, malha 230- 400) HPLC preparatória foi realizada em um cromatógrafo líquido de desempenho alto Varian Prepstar, Espectros de 'H NMR e “C NMR foram registrados a 300 MHz e 75 MHz, respectivamente, em um espectrômetro Varian Gemini ou Bruker Avance. Deslocamentos químicos são relatados em partes por milhão (ppm) de baixo campo em relação ao tetrametil-silano (TMS) —ouãsressonâncias de próton resultantes da deuteração incompleta do solvente de NMR (escala 6). Espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa Agilent series 1 100 conectado em um HPLC Agilent series 1100. Pureza de composto foi tipicamente determinada por análise por HPLC/MS usando uma variedade de métodos analíticos. Métodos — exemplares são descritos abaixo.
[1] = 20% [B]: 80% [A] a 70% [B]: 30% [A] gradiente em 1,75 min, então mantido, a 2 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro- acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Luna C1I18 (2) de 4,6 mm X 30 cem, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[2] = 50% [B]: 50% [A] a 95% [B]: 5% [A] gradiente em 2,5 min, então mantido, a 2 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna — Fenomenex Luna C18 (2) de 4,6 mm X 30 cem, recheio de 3 micrômetros, detecção à 210 nm, a 35ºC.
[3] = 5% [B]: 95% [A] a 20% [B]: 80% [A] gradiente em 2,5 min, então mantido, a 2 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna “10 Fenomenex Luna C18 (2) de 4,6 mm X 30 cm, recheio de 3 micrômetros, : detecção a 210 nm, a 35ºC.
[4] = 20% [B]: 80% [A] a 70% [B]: 30% [A] gradiente em 2,33 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro- acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Luna CI8 (2) de 4,6 mm X 30 cm, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[5] = 50% [B]: 50% [A] a 95% [B]: 5% [A] gradiente em 3,33 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Luna C18 (2) de 4,6 mm X 30 cem, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[6] = 5% [B]: 95% [A] a 20% [B]: 80% [A] gradiente em 3,33 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Luna C18 (2) de 4,6 mm X 30 cem, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[7] = 20% [B]: 80% [A] a 70% [B]: 30% [A] gradiente em 10,0 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro- acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma
| 127 coluna Fenomenex Luna CI8 (2) de 4,6 mm X 3 cem, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC,
[8] = 10% [B]: 90% [A] a 40% [B]: 60% [A] gradiente em 10,0 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro- — acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Luna CI8 (2) de 4,6 mm X 3 cm, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[9] = 23% [B]: 77% [A] a 30% [B]: 70% [A] gradiente em 15,0 min, então mantido, a 1,0 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro- 710 —acéticoem água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma : coluna Zorbex SB-Phenyl C18 de 2,1 mm X 5 em, recheio de 5 micrômetros, detecção a 210 nm, a 30ºC.
[10] = 50% [B]: 50% [A] a 95% [B]: 5% [A] gradiente em 10,0 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro- — acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Luna CI8 (2) de 4,6 mm X 3 cm, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[11] = 5% [B]: 95% [A] a 20% [B]: 80% [A] gradiente em 10,0 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro- — acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Luna CI8 (2) de 46 mm X 3 em, recheio de 3 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[12] = 30% [B]:70% [A] a 60%[B]:40%[A] gradiente em 30 min, então mantido, a 16 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-acético emágua; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Sinargi Hydro-RP de 2 X 25 cm, recheio de 4,0 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC.
[13] = 10% [B]: 90% [A] a 40% [B]: 60% [A] gradiente em 10,0 min, então mantido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-
: 128 acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoro-acético em acetonitrila em uma coluna Fenomenex Sinargi Polar-RP de 4,6 mm X 5 cm, 2,recheio de 5 micrômetros, detecção a 210 nm, a 35ºC. Procedimentos Gerais: Protocolo A Em uma solução do ácido carboxílico (e.g., 1,00 mmol) e a amina (e.g., 1,00 mmol) em piridina (e.g., 0,5 M) a cerca de 0ºC foi adicionado óxi-cloreto de fósforo (POCI;, e.g., 1,1 mmols) e a solução resultante foi agitada a cerca de 0ºC por cerca de 30 minutos. Água foi “10 adicionada na mistura reacional e a solução resultante foi diluída (e.g.. com . cloreto de metileno). A mistura foi lavada com NaHCO; aquoso saturado e a fase aquosa foi separada e extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas (e.g., Na-SO,), filtradas, concentradas sob vácuo e o resíduo foi opcionalmente purificado (e.g., cromatografia em — coluna de gel de sílica e/ou HPLC preparativa). Protocolo B
[0001] Em uma solução do ácido carboxílico (e.g., 1,00 mmol) e a amina (e.g., 1,00 mmol) em cloreto de metileno (0,3 M) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida (EDCI, e.g., 1,20 mmols) e l-hidróxi-benzotriazol (HOBt, e.g, 0,10 mmol). À mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 18 h e foi subsequentemente lavada com HCl aquoso 1 N e NaHCO; saturado. À fase orgânica foi separada, seca (NazSO;), filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi opcionalmente purificado (e.g., cromatografia em coluna de gel de sílica). — Protocolo C A carboxamida (e.g., 1,00 mmol) foi dissolvida em dimetil- formamida-dimetil-acetal (DMF-DMA, e.g, 10,0 mmols) e a solução resultante foi aquecida a cerca de 110ºC por cerca de 30 minutos. A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (e.£.,
0,5 M). Hidrazina mono-hidratada (e.g., 1,10 mmols) foi adicionada na solução e a mistura foi aquecida a cerca de 90ºC por cerca de 30 minutos.
À mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi opcionalmente purificado (e.g., por HPLC preparativa). — Protocolo D A carboxamida (1,00 mmol) foi dissolvida em dimetil- acetamida-dimetil-acetal (DMA-DMA, 10,0 mmols) e a solução resultante foi aquecida a 110ºC por 30 minutos.
A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (0,5 M). Hidrazina mono-hidratada “10 (1,10 mmols) foi adicionada na solução e a mistura foi aquecida a 90ºC por 30 minutos.
A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa.
Protocolo E Os cloro-tiofeno (e.2., 1,00 mmol), estanano (e.g., 1,00 mmol), 15º e Pd(PPh;), (e.g. 0,1 mmol) foram dissolvidos em DMF (e.g., 0,5 M eo vaso reacional foi evacuado e purgado com nitrogênio três vezes.
A mistura reacional foi aquecida a cerca de 95ºC por cerca de 18 h e a solução resultante foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com Et;O.
A solução foi lavada com salmoura e a fase orgânica foi separada, seca (NasSO;,), filtrada, — concentrada sob vácuo e opcionalmente purificada (e.g., cromatografia em coluna de gel de sílica). Protocolo F O nitro-tiofeno e paládio 10% sobre carbono em acetato de etila (e.g., 3 mL) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (e.g., 275,8 — kPa) por cerca de 2 h.
À suspensão resultante foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado sob vácuo.
Protocolo G CuCl (e.g., 5 mmols) foi adicionado em uma solução de bromo-tiofeno (e.g., 1 mmol) em DMF (e.g., 0,3 M) e a suspensão resultante foi deixada dentro de um banho de óleo aquecido (e.g., 140ºC). A mistura foi agitada por cerca de 15 minutos e então removida do banho de óleo.
À solução resultante foi diluída com ELO e lavada com salmoura.
A fase orgânica foi separada, seca (Na;SO,), filtrada, concentrada sob vácuo e — opcionalmente purificada (e.g., cromatografia em coluna de gel de sílica). Protocolo H Cloreto de amônio (e.g., 0,05 mmol) foi adicionado em uma solução do metil-éster (e.g., 1 mmol) em hidróxido de amônio aquoso concentrado (e.g., 0,3 M) em um tubo de vidro de pressão.
O tubo foi vedado “10 eamistura reacional foi deixada em um banho de óleo aquecido (e.g., 90ºC). : Após agitação por cerca de 2 h a reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com água.
A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, secas (Na;SO,), filtradas, concentradas sob vácuo e opcionalmente purificadas (e.g., cromatografia em coluna de gel de sílica). Protocolo I DMF-DMA (e.g., 1,00 mmol) foi adicionado em uma solução da carboxamida (e.g., 1,00 mmol) em cloreto de metileno (e.2., 0,2 M)ea solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos.
À solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (e.g., 0,5 M). Hidrazina mono-hidratada (e.g., 1,10 mmols) foi adicionada na solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 5 minutos.
À mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi opcionalmente purificado (e.g., HPLC preparativa). ProtocoloJ DMF-DMA (e.g., 2,00 mmols) foi adicionado em uma solução da carboxamida (e.g., 1,00 mmol) em cloreto de metileno (e.g., 0,2 M)ea solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos.
A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (e.g., 0,5 M). Metil-hidrazina (e.g., 2,0 mmols) foi adicionada na solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 5 minutos.
A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi opcionalmente purificado (e.g., HPLC preparativa). Protocolo K Hidreto de sódio (e.g., 2 mmols) foi adicionado em uma solução da lactama (e.g., | mmol) em DMF (e.g., 0,2 M) a cerca de 0ºC.
A suspensão resultante foi agitada por cerca de 15 minutos após os quais 2- bromo-acetato de metila (e.g.. 1,2 mmols) foi adicionado.
A mistura reacional “10 —foiagitadana temperatura ambiente por cerca de 1 h e foi então diluída (ee, . com Et7O). À solução foi lavada com salmoura e a fase orgânica foi separada, seca (e.g., Na7SO;), filtrada, concentrada sob vácuo e purificada (e.g., coluna de gel de sílica). Protocolo L Em uma solução de o ácido carboxílico (e.g., 1,00 mmol) e a amina (e.g., 1,00 mmol) em DMF (e.g., 0,3 M) foram adicionados EDCI (e.g., 3,5 mmol), DMAP (e.g., 0,5 mmol) e HOBt (e.g., 0,5 mmol). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 8 h e foi subsequentemente diluída (e.g., com acetato de etila) e lavada com salmoura.
A fase orgânica foi separada, seca (e.g., Na;SO;y), filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado (e.g., coluna de gel de sílica e/ou HPLC preparativa). Protocolo M O haleto de arila (e.g., 1,00 mmol), trietil-amina (e.g., 2,00 —mmols)&e P(o-tol); (e.g., 0,30 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (e.2., 0,5 M) em um tubo de vidro de pressão e gás nitrogênio foi borbulhado através da solução via um tubo de dispersão de gás por 10 minutos.
Acrilato de etila (e.g., 1,25 mmols) e acetato de paládio (e.g., 0,10 mmol) foram adicionados na mistura reacional e o tubo foi vedado e deixado dentro de um banho de óleo preaquecido a cerca de 120ºC por cerca de 18 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada (e.g., coluna de gel de sílica). Protocolo N Etóxido de sódio (e.g., 4 mmols de uma solução 21% em — etanol) foi adicionado em uma solução do acrilato (e.g., 1,00 mmol) em etanol (e.g., 0,5 M) e a solução resultante foi aquecida a cerca de 60ºC por cerca de 2 h. A mistura reacional foi diluída (e.g., com acetato de etila) e lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, seca (e.g., Na-SO;), filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado (e.g., coluna de gel de sílica). “10 —Síntesede Vários Intermediários: . Ácido 2-(6-fluoro-quinolin-5-il)-acético e ácido 2-(6-fluoro-quinolin-7-il)- acético , Protocolo O; Em uma solução de ácido o-fluoro-benzóico (30,0 g, 0,19 mol) em ácido sulfúrico concentrado (50 mL) e água (10 mL) foi adicionada em gotas uma solução de ácido nítrico fumegante (10 mL) em água (10 mL) a OºC. A mistura reacional foi agitada a O0ºC por 30 min. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água fria, seco em vácuo para dar ácido 2- (2-fluoro-S-nitro-fenil)-acético como um sólido branco (35,2 g, 91%).
Em uma suspensão de ácido 2-(2-fluoro-S-nitro-fenil)-acético (15,0 g, 75,3 mmol) em etanol (800 mL), THF (400 mL), e água (200 mL) foram adicionados cloreto de amônio (4,46 g, 83,4 mmols) e pó de ferro (25,04 g, 405,4 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 80ºC por 1 heo progresso da reação foi monitorado por TLC. Com a completitude do — consumo de material inicial, a mistura reacional foi filtrada enquanto estava quente. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo bruto foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água (3 x 100 mL). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na;SO, e evaporada sob vácuo para dar ácido 2-(5-amino-2-fluoro-fenil)-acético como um sólido cinza que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (6,13 g, 48%). Em uma solução de ácido 2-(5-amino-2-fluoro-fenil)-acético (6,13 g, 36,2 mmols) em etanol (15 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2 mL) em gotas.
A mistura reacional foi agitada sob N, a 80ºC porlh Apósa mistura reacional ter sido esfriada para temperatura ambiente e neutralizada com Na,CO; aquoso para pH 7-8, a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na;SO, e evaporada sob vácuo para dar 2-(5- amino-2-fluoro-fenil)-acetato de etila como um óleo amarelo que foi usado na “10 etapa seguinte sem purificação adicional (6,13 g, 95%). : Em uma mistura de 2-(5-amino-2-fluoro-fenil)-acetato de etila (3,7 g, 18,8 mmoils), glicerol (6,92 g, 75,2 mmols), nitro-benzeno (4,63 eg, 37,6 mmols) e sulfato ferroso (1,06 g, 3,76 mmols) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4,5 mL) em gotas.
A mistura reacional foi aquecida a 15º 120ºC por 15 h.
Após esfriada para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com etanol (20 mL), e NaOH aq. 2 N foi introduzido para ajustar o pH para de 13. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h.
Então a reação foi neutralizada com HCl aq. e filtrada, e o precipitado marrom escuro foi lavado com metanol.
O filtrado combinado foi — concentrado até a secura em vácuo.
O resíduo resultante foi adequadamente lavado com metanol e o filtrado combinado foi concentrado até a secura para dar produto bruto, que foi isolado por cromatografia flash em coluna para dar ácido 2-(6-fluoro-quinolin-5-il)-acético e ácido 2-(6-fluoro-quinolin-7-il)- acético (1,7 g, 44%). LC-MS (TFA 0,05%): [M+1]] 206,1. 'H-NMR (DMSO- — ds. 400MHz): 812,66 (brs, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,04 (m,1H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 3,88 (s, 2H). Ácido 2-(8-fluoro-quinolin-5-il)-acético O composto do título (1,2g) foi preparado a partir de ácido p- fluoro-benzóico (10,1 g, 65,5 mmols) de acordo com Protocolo O, acima.
LCMS (TFA 0,05%): [M+1] 206,0. "H-NMR (CD;OD, 400 MHz): 8 8,91 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,58 (d, 1H, J=6,8H2z), 7,68 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,12 (s, 2H). Ácido 2-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il-acético Em uma solução de 1, 4-dibromo-2-nitro-benzeno (5 g, 17,8 mmols) em N- metil-pirrolidinona (40 mL) foram adicionados difluoro- (fluoro-sulfonil)-acetato de metila (4,5 mL, 35,6 mmols) e iodeto de cobre (1). A mistura foi aquecida a 80ºC durante a noite, descolorida com carvão ativado, diluída com salmoura e extraída com acetato de etila (3X30 mL). Os “10 extratos combinados foram secos sobre MegSO,, concentrados em vácuo e . purificados por cromatografia flash (0-100 por cento de acetato de etila em petróleo) para dar 4-bromo-2-nitro-l-(trifluoro-metil)-benzeno (4,1 g, 85%) como um óleo amarelo.
Em uma suspensão de 4-bromo-2-nitro-1-(trifluoro-metil)- benzeno (4,0 g, 14,9 mmol) em etanol (230 mL), THF (85 mL), e água (40 mL) foram adicionados cloreto de amônio (1,0 g, 18,8 mmols) e pó de ferro (5,06 g, 90 mmols). À mistura resultante foi aquecida a 80ºC por 1 he o progresso da reação foi monitorado por TLC.
Com 6 consumo completo de material inicial, a mistura reacional foi filtrada enquanto estava quente.
O filtrado — foi evaporado sob vácuo e o resíduo bruto foi diluído com acetato de etila (100 mL) e lavado com água (3 x SO mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na5SO, e evaporada sob vácuo para dar 5-bromo-2- (trifluoro-metil)-anilina como um sólido (3,2 g, 90%). Em uma mistura de 5-bromo-2-(trifluoro-metil)-anilina (3,0£, 12,6 mmolis), glicerol (4,64g, 50,0 mmol), e sulfato ferroso (0,56 g, 2,0 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2,2 mL) em gotas.
À mistura reacional foi aquecida a 120ºC por 4 h.
Após esfriada para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila (150 mL), e NaOH aq. 2 N foi introduzido para ajustar o pH para de 13. À camada orgânica foi separada e lavada com salmoura e seca sobre Na;SO, e evaporada para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em coluna para dar 5-bromo- 8-(trifluoro-metil)-quinolina (1,2 ge, 48%). S-Bromo-8-(trifluoro-metil)-quinolina (1,08, 3,6 mmois) foi S — submetida ao protocolo P para dar 2-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acetato de rterc-butila (450 mg, 40%). Em uma solução de 2-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)- acetato de ferc-butila (400 mg, 1,28 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (10 mL) em gotas.
A reação foi agitada na temperatura ambiente durante “10 anoite.
Após a completitude da reação, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado (cromatografia em gel de sílica) para dar o produto final ácido 2-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acético (180 mg, 54%). LC-MS (TFA 0,05%): [M+1]" 256,1. "H-NMR (DMSO-ds, 400MHz): 5 12,70 (s, 1H), 9,07 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,74 (m,1H), 7,68 (m,1H), 4,23 (s, 2H). 15º VPCNMR (DMSO-ds, 100MHz): 8171,9, 151,0, 144,0, 138,3, 133,5, 127,87, 127,83, 127,78, 125,3, 123,1, 122,2, 37,7. Ácido 2-(isoquinolin-4-i1)-acético 5,2 g de pó de Zn foram adicionados em um frasco de 250 mL de três bocas sob proteção de N,, e então 0,5 mL de TMSCI estando dissolvido em 20 mL de THF seco foi injetado no frasco.
A mistura de suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos, e então 6 mL de 2-bromo-acetato de rerc-butila em 50 mL de THF seco foram gotejados para dentro do frasco por cerca de 30 minutos a 25-40ºC, Após a completitude da adição, a mistura reacional foi agitada a 40ºC por mais 30 minutos. 4-Bromo-isoquinolina (2,0g, 9,7 mmol)s foi submetida ao protocolo P para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar 2-(isoquinolin-4-i1)-acetato de ferc-butila (1,98, 81%). Em uma solução de 2-(isoquinolin-4-11)-acetato de rerc-butila (1,88, 7,4 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) em gotas.
A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
Após a completitude da reação, o solvente foi evaporado e o resíduo foi neutralizado com amônia aquosa para pH 3-4, então o precipitado foi filtrado, lavado com água e éter, e o extrato de éter foi colhido para dar o composto do título (1,3 g, 93%) LC- — MS(TFA 0,05%): [M+1]' 188,1. "H-NMR (DMSO-ds, 400MHz): 59,39 (s, 1H), 8,48 (s, 11), 8,24 (d, 1H, J=6,4Hz), 7,93 (t, 1H), 7,79 (m, 1H), 4,11 (s, 2H). Ácido 2-(isoquinolin-8-il)-acético 2-Bromo-benzaldeido (18,4 g, 0,1 mol) e 2, 2-dimetóxi- etanamina (11,55 g, 0,11 mol) em 200 mL de tolueno foram aquecidos para “10 refluxar por 4h.
À mistura reacional foi evaporada sob vácuo para dar um : óleo de 2-bromo-N-(2,2-dimetóxi-etilideno)-anilina que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
O óleo foi gotejado em 50 mL de HJSO, concentrado e a mistura foi aquecida a 130-140ºC por 30 min, então a mistura reacional foi derramada em 500 mL de gelo-água e ajustada para pH-8 com solução de hidróxido de sódio 5 N.
A solução aquosa foi extraída com DCM (250 mLXS5) e lavada com água (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre NasSO, e o solvente foi evaporado sob vácuo.
O sólido bruto foi purificado com gel de sílica para dar 8-bromo- isoquinolina (2,28, duas etapas 10,6%). Protocolo P Em uma suspensão de 8-bromo-isoquinolina (2,08, 9,7 mmols), Q-fos (68 mg, 0,096 mmol) e Pd(dba), (132 mg, 0,14 mmol) em THF seco (30 mL) foram adicionados 40 mL de solução de brometo de (2-rerc- butóxi-2-oxi-etil)-zinco (II) sob proteção de Nx”. A mistura resultante foi — aquecida a 80ºC durante a noite.
O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo bruto foi diluído com acetato de etila (100 mL) e lavado com água (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre NasSO, e o solvente foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar 2-(isoquinolin-8&-il)-
acetato de tferc-butila (1,85g, 78%). Em uma solução de 2-(isoquinolin-8-il)-acetato de terc-butila (1,88) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) em gotas.
À reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
Após à completitude da — reação, o solvente foi removido para dar um resíduo que foi ajustado para pH 3-4 com amônia aquosa.
O precipitado foi filtrado e lavado com água.
O produto final foi purificado (cromatografia em coluna de gel de sílica) para dar ácido 2-(isoquinolin-8-il)-acético como um sólido (1,28, 87%). LC-MS (TFA 0,05%): [M+1]" 188,1. "H-NMR (DMSO-d;, 400MHz): 813,0 (brs, 1H), “10 9,65 (s1H), 861 (d, 1H, J=4,8H7z), 8,16 (d, 1H, J=4,8H7), 8,05 (d, 1H, . 1=6,8H7),7,92 (t, 1H), 7,72 (d, 1H,J=6,8Hz), 4,29 (s, 2H). Ácido 2-(quinolin-8-il)-acético O composto do título (278 mg) foi preparado a partir de 8- bromo-quinolina (3,0 g, 14,5 mmols) de acordo com protocolo P acima. 155 LCMS (TFA 0,05%): [M+1]" 188,1. H-NMR (CD;OD, 400 MHz): 59,01 (d,1IH, J=3,6Hz), 8,72 (d, 1H, J=6,4Hz), 8,06 (d, 1H, J=6,8Hz), 7,87 (d, 1H, 1=5,6H2),7,77 (m, 2H), 4,31 (s, 2H). Preparação de ácido 2-(benzo[d]tiazol-7-il)-acético Em uma solução de 6-nitro-benzotiazol (3,8 g, 0,02 mol) em 40mL de HCl2 AN foi adicionado SnCl; (15,9 g, 0,06 mol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
À mistura reacional foi tratada com NH,OH concentrado para pH 11 e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado (cromatografia em gel de sílica) para dar — benzo[diltiazol-6-amina (3g, 72%). Em uma solução de benzofd]tiazol-6-amina (100 mg, 0,67 mmol) em 6 mL de CHCI; foi adicionado Br2 (42 mg, 0,27 mmol) em CHCI; (10 mL) em gotas cerca de 15 min.
À mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado em DCM:MeOH (5:1) para dar 7-bromo-
benzo[d]tiazol-6-amina (80 mg, 80%). Em uma solução de bromo-benzo[d]tiazol-6-amina (30 mg, 0,13 mmol) foi adicionado H;SO, 50% (38 mg, 0,39 mmol), e então NaNO, (18 mg, 0,26 mmol) foi adicionado na mistura a 0-5ºC. A mistura reacional foi agitada cerca de 15 min a 0-5ºC, H;PO; 50% (17 mg, 0,26 mmol) foi adicionado. À mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi interrompida com solução aq. de NaHCO;, extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (acetato de etila / éter de petróleo "10 =0,06)paradar7-bromo-benzo[d]tiazol (10 mg, 30%).
. O composto do título (20 mg) foi preparado a partir de 7- bromo-benzo[d]tiazol de acordo com protocolo P. LCMS (TFA 0,05%): [M+1]" 194,1. "H-NMR (CDCl;, 400MHz): 59,05 (s, 1H), 8,10(d, 1H, J=6,8Hz), 7,53 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J=6,8Hz), 3,96 (s, 2H).
4-Bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-amina 2-Amino-tiofeno-3-carbonitrila (2,75 g, 22,1 mmols) em ácido fórmico (15 mL) e ácido sulfúrico concentrado (1 mL) foram aquecidos em um microondas por 15 min a 100ºC. A solução foi diluída com água, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar tieno[2,3- dpirimidin-4(3H)-ona como um filme púrpura. Tempo de retenção por Método [6] de 2,09 min por HPLC (M+ 153). Tieno[2,3-d]pirimidin-4(3/7)-ona, acetato de sódio (20,92 g, 255 mmol), e bromo (3,0 mL, 58,2 mmol) em ácido acético glacial (100 mL) foram agitados por 24 h. Uma segunda porção de bromo (10 mL, 194 mmol) — foi adicionada e a mistura heterogênea foi aquecida para refluxar por 3 h, então esfriada para a temperatura ambiente. À mistura foi diluída com sulfito de sódio aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com 99:1:0,1, 49:1:0,1, 24:1:0,1, e 23:2:0,2 de cloreto de metileno: metanol: hidróxido de amônio concentrado como o eluente para dar 1,96 g (29% de rendimento sobre duas etapas) de 5,6-dibromo-tieno[2,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona como um sólido amarelo.
Tempo de retenção por Método [8] de —6,19minpor HPLC (M+309,311,e313). Poeira de zinco (210 mg, 3,21 mmols) foi adicionada em uma solução de 5,6-dibromo-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (910 mg, 2,94 mmol) em ácido acético glacial (8 mL) e água (2 mL). Após agitação por 4 h, uma segunda porção de poeira de zinco (214 mg, 3,27 mmols) foi adicionada “10 ea mistura heterogênea foi adicionada em um banho de óleo preaquecido a : 60ºC.
A mistura heterogênea tornou-se uma solução límpida em 30 min.
À solução foi diluída com água e extraída com acetato de etila.
Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar S-bromo-tieno[2,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona como um sólido branco.
Tempo de retenção por Método [8] de 2,68 min por HPLC (M+ 231 e 233). S-Bromo-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona em óxi-cloreto de fósforo (V) (10 mL) foi aquecido em microondas a 100ºC por 30 min.
À solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar 5-bromo-4-cloro- tieno[2,3-dpirimidina.
Tempo de retenção por Método [8] de 8,72 min por HPLC (M+ 249, 251, e 253) intensidades de picos maiores. 5-Bromo-4-cloro-tieno[2,3-d]|pirimidina e hidrazina mono- hidratada (2 mL, 41,2 mmol) em etanol absoluto (10 mL) foram aquecidos para 75ºC.
Após agitação por | h, a solução foi concentrada para dar 5- — bromo-4-hidrazinil-tieno[2,3-d]pirimidina.
Tempo de retenção por Método [8] de 0,80 min por HPLC (M+ 245 e 247). 5-Bromo-4-hidrazinil-tieno[2,3-d]pirimidina e orto-formiato de trietila (40 mL) em etanol (10 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 100ºC por 24 h.
A solução foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia flash com 9:1, 4:1, e 7:3 cloreto de metileno: acetato de etila como o eluente para dar 578 mg (38% de rendimento sobre 4 etapas) de 9-bromo-tieno[3,2-el[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina como um sólido amarelo. Tempo de retenção por Método [8] de 4,17 min por HPLC (Mt255e257). 9-Bromo-tieno|3,2-e][1,2 A]triazolo[4,3-c]pirimidina (551 me, 2,16 mmols) e N-metil-etano-1,2-diamina (1 mL, 11,3 mmols) em metanol (20 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 60ºC. Após agitação por 15 min, a solução foi diluída com cloreto de amônio saturado e “10 extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 525 mg (99% de rendimento) de 4-bromo-3-(4H-1,2,4- triazol-3-il)-tiofen-2-amina como um sólido marrom. Tempo de retenção por Método [8] de 2,25 min por HPLC (M+ 245 e 247). Exemplo 1 Síntese de Tiofeno-Triazóis
1.1. Síntese de N-(2-(1H-1,2,A4-triazol-S-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)- acetamida (1) > a No N
111. Ácido — 3-(2-(naftalen-1 -il)-acetamido)-tiofeno-2- carboxílico 3-(2-(Naftalen-1-11)-acetamido)-tiofeno-2-carboxilato de metila (210 mg, 0,645 mmol) foi dissolvido em THF/IO (2,5 mL, 4/1, v/v). Hidróxido de sódio (129 mg, 3,22 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 50ºC por 20 h. A solução resultante foi acidulada com —HClaquoso 10% =&e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada,
+ 141 seca (NaSOy), filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 3-(2-(naftalen- 1-il)-acetamido)-tiofeno-2-carboxílico. Tempo de retenção = 1,962 min, Método [1], MS(ESI) 312,1 (M+H).
1.1.2. 3-(2-(Naftalen-1-il)-acetamido)-tiofeno-2- carboxamida Ácido 3-(2-(naftalen-1-il)-acetamido)-tiofeno-2-carboxílico (151 mg, 0,485 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionina (2 mL) e a solução resultante foi agitada a 60ºC por 30 minutos. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL). “10 Hidróxido de amônio aquoso concentrado (2 mL) foi adicionado na solução - resultante e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A solução foi concentrada para 1 mL, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. À fase orgânica foi separada e seca (Na-SO,), filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (eluente 155 hexano / acetato de etila, 8/2 para 1/1) para dar 3-(2-(naftalen-1-il)- acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (81 mg, 0,26 mmol, 54%). Tempo de retenção (min) = 4,917, Método [7], MS(ESI) 311,1 (M+H).
113. N-(2-(1H-1,2,A-Triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2- (naftaten-L1-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-(naftalen- 1-il)-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (104 mg, 0,335 mmol) de acordo com protocolo C. Tempo de retenção por Método [7] (min) = 5,105, MS(ESI) 335,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;3) 8 10,43 (s, 1H), 8,15 (d, J= 54 Hz, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29-7,60 (m, 4H),7,27(s, 1H),4,32 (s,2H).
1.2.Síntese de N-(2-(3-metil-1/-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3- iN)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (2) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-(naftalen- 1-11)-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (72 mg, 0,23 mmol) de acordo com
. 142 protocolo D. Tempo de retenção (min) = 4,919, método [7], MS(ESI) 349,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;3) 8 10,32 (s, 1H), 8,16 (d, 1 =5,5 Hz, 1H), 8,08-8,11 (m, 1H), 7,87-7,92 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
1.3.Síntese = de — N(2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (3) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-(naftalen- 1-1))-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (71 meg, 0,22 mmol) usando protocolo D exceto que metil-hidrazina foi usada no lugar de hidrazina. O “10 — produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar N-(2-(3-metil-1H- R 1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 6,636, método [7], MS(ESI) 363,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 11,20 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 4H), 7,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,96(s,3H),2,19 (s, 3H).
1.4.Síntese de N-(2-(1-metil-1/7-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3- i1)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (4) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-(naftalen- 1-11)-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (104 mg, 0,335 mmol) de acordo — com protocolo C exceto que metil-hidrazina foi usada no lugar de hidrazina. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para dar N-(2-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1-il)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 6,494, método [7], MS(ESI) 349,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) à 11,26 (s, 1H), 8,30 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,88-8,06 (m, 3H), 7,42-7,59 (m, SH), 7,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Síntese — de 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-S-il)-tiofen-3-il)-acetamida (5)
. 143 HacO o = Qi Ss
NA
151. 3-(2-(4-Metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2- carboxilato de metila O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(4- metóxi-fenil)-acético (3,18 g, 19,2 mmols) e 3-amino-tiofeno-2-carboxilato de metila (3,02 g, 19,2 mmols) de acordo com protocolo B. Tempo de retenção . (min) = 2,143, método [1], MS(ESI) 306,1 (M+H).
1.5.2. Ácido 3-(2-(4-metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2- ' carboxílico 3-(2-(4-Metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2-carboxilato de metila (5,72, 18,7 mmol) foi dissolvido em THF/H;O (40 mL, 4/1, vv). Hidróxido de sódio (2,24 g, 56,1 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60ºC for 8 h. A solução resultante foi acidulada com HCl aquoso 10% e extraída com acetato de etila. À fase orgânica foi separada, seca (Na7SO;), filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 3-(2-(4-metóxi- fenil)-acetamido)-tiofeno-2-carboxílico. Tempo de retenção (min) = 1,678, método [1], MS(ESI) 292,1 (M+H).
1.5.3. 3-(2-(4-Metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2- carboxamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-(2-(4- —metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2-carboxílico (1,51 g, 4,95 mmols) de acordo com protocolo B (504 mg, 1,73 mmols, 35%). Tempo de retenção (min) = 1,446, método [1], MS(ESI) 329,1 (M+H).
1.54. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-(4-metóxi- fenil)-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (204 mg, 0,703 mmol) de acordo
. 144 com protocolo D. Tempo de retenção (min) = 3,893, método [7], MS(ESTI) 329,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,33 (s, 1H), 8,10 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 3H), 6,90 (d, JU = 9,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
1.6.Síntese de N-(2-(3-metil-LH-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3- 11)-2-(quinolin-5-il)-acetamida (6) O composto do título pode ser preparado a partir de 3-(2- (quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (veja Exemplo 1.27.1, abaixo) usando protocolo D.
“10 1.7.Síntese de N-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-i1)-2-(4- - metóxi-fenil)-acetamida (7) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-(4-metóxi- fenil)-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida (Exemplo 1.5.3., 271 meg, 0,933 mmol) de acordo com protocolo C. Tempo de retenção (min) = 3,754, método
15. [7], MSESD 315,1 (MH); 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,48 (s, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 6,97 (d, J =8,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 2HD.
1.8. Síntese de N-(2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-tiofen-3-i1)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida (8) H;CO o TDI, S
NA NE
181. 1-(3-Nitro-tiofen-2-il)-1H-1,2,4-triazol 1H-1,2,A-triazo]l (582 me, 8,43 mmols), 2-cloro-3-nitro-tiofeno (1,15 g, 7,03 mmols) e t-butóxido de potássio (944 mg, 8,43 mmols) foram dissolvidos em DMF (30 mL). A solução resultante foi agitada a 90ºC por 2 h, após as quais a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com Et7O. À solução foi lavada com salmoura e a fase orgânica foi separada, seca (NaxSOy), filtrada, concentrada sob vácuo para dar 1-(3-nitro-
« 145 tiofen-2-11)-1H-1,2,4-triazol. Tempo de retenção (min) = 1,073, método [1], MS(ESI) 197,0 (MH).
1.8.2. 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-tiofen-3-amina Uma mistura de 1-(3-nitro-tiofen-2-11)-117-1,2,A4-triazol (462 mg, 2,35mmol),ferro(1,31 g, 23,5 mmol) e cloreto de amônio (163 mg, 3,06 mmol) em água (5 mL) foi agitada a 100ºC por 18 h. À suspensão resultante foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea e o filtrado foi basificado com NaOH aquoso. A solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno e a fase orgânica foi separada, seca (NazSOy), filtrada e concentrada “10 sob vácuo para dar 2-(1H-1,2 4-triazol-1-il)-tiofen-3-amina (314 mg, 1,89 . mmols, 80%). Tempo de retenção (min) = 0,454, método [1], MS(ESI) 167,0 (M+H).
1.8.3. N-(2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-tiofen-3-i1)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(4- metóxi-fenil)-acético (233 mg, 1,41 mmol) e 2-(17H7-1,2 A-triazol-1-il)-tiofen- 3-amina (234 mg, 1,41 mmol) de acordo com protocolo B. Tempo de retenção (min) = 2,847, método [7], MS(ESI) 315,2 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 9,27 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,22(d,J=81 Hz, 2H), 7,09 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H).
1.9.Síntese de 2-(4-metóxi-fenil)-N-(4-metil-3-(3-metil-1 H- 1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-acetamida (9) aa
NÓ NA E
1.9.1. 2-(2-(4-Mertóxi-fenil)-acetamido)-4-metil-tiofeno- 3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(4-
. 146 metóxi-fenil)-acético (1,21 g, 7,22 mmol) e 2-amino-4-metil-tiofeno-3- carboxamida (1,12 g, 7,22 mmol) de acordo com protocolo B. Tempo de retenção (min) = 1,903, método [1], MS(ESI) 305,0 (M+H).
1.9.2. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(4-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-S-il)-tiofen-2-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-(A-metóxi- fenil)-acetamido)-4-metil-tiofeno-3-carboxamida (604 mg, 1,98 mmol) de acordo com protocolo D. Tempo de retenção (min) = 4,530, método [7], MS(ESI) 343,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 11,95 (s, 1H), 7,33 (d, J=91 Hz, 2H), 6,95 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, . 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
1.10. Síntese de N-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofen-3-il)- 2-(A-metóxi-fenil)-acetamida (10) H3CO. =
QI ES No nt
110.1. 2-(3-Nitro-tiofen-2-i1)-2H-1,2,3-triazol Uma solução de 1,2,3-triazol (430 mg, 6,23 mmols), 2-cloro-3- nitro-tiofeno (1,02 g, 6,23 mmols) e t-butóxido de potássio (838 mg, 7,48 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada a 90ºC por 4 h, após as quais a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtO. A solução foi lavada com salmoura e a fase orgânica foi separada, seca — (N$SO;), filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente hexano / acetato de etila, 8/2 para 1/1) para dar uma mistura 1:1 de 2-(3-nitro-tiofen-2-il)-2/7-1,2,3-triazol e 1-(3-nitro-tiofen- 2-i1)-1H-1,2,3-triazol (1,08 g, 5,55 mols, 89%). Tempo de retenção (min) = 1,256 e 1,701, método [1], MS(ESI) 197,0 (M+H).
1.10.2. 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)-tiofen-3-amina O composto do título foi preparado a partir de 2-(3-nitro-
. 147 tiofen-2-11)-2H-1,2,3-triazol e 1-(3-nitro-tiofen-2-i1)-1/1-1,2,3-triazol (514 mg, 2,61 mmols) de acordo com protocolo F para dar uma mistura 1/1 de 2-(2H- 1,2,3-triazol-2-11)-tiofen-3-amina e 1-(1H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofen-3-amina (431 mg, 2,61 mmols, quantitativo). Tempo de retenção (min) = 0,581 e 1,035, método [1], MS(ESI) 167,0 (M+H).
110.3. — N-2-2H-1,2,3-Triazol-2-il)-tiofen-3-i1)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de (ácido 2-(4- metóxi-fenil)-acético (1,21 g, 7,22 mmols) e uma mistura 1:1 de 2-(2H-1,2,3- “10 —triazol-2-il)-tiofen-3-amina e 1-(177-1,2,3-triazol-2-11)-tiofen-3-amina (431 : mg, 2,61 mmols) de acordo com protocolo B para dar N-(2-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 5,712, método [7], MS(ESD) 315,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 9,99 (s, 1H), 8,06 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,02 (dyJ=5,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 2H).
1.11. Síntese de N-(2-(3-ciclo-propil-1H-1,2,4-triazol-5- iD-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (11) H3CO. o =
BN
NÓ NH 4
111.1. N-(2-(Hidrazina-carbonil)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi- JFenil)-acetamida Hidrazina mono-hidratada (0,825 mL, 17,1 mmols) foi adicionado em uma solução de 3-(2-(A-metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2- carboxilato de metila (3,48 g, 11,4 mmols) em etanol (40 mL) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. À fase orgânica foi separada, seca (NasSO;), filtrada, concentrada sob vácuo e purificada em uma coluna de
' 148 gel de sílica (eluente hexano / acetato de etila, 1/1 a 1/9) para dar N-(2- (hidrazina-carbonil)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (1,71 g, 5,60 mmols, 49%). Tempo de retenção (min) = 1,300, método [1], MS(ESI) 306,0 (M+H).
1.11.2. — N-(2-(3-Ciclo-propil-LH-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen- 3-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida Uma mistura de N-(2-(hidrazina-carbonil)-tiofen-3-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida (101 mg, 0,30 mmol), cloridrato de ciclo-propil- carbamidina (47 mg, 0,39 mmol) e metóxido de sódio (39 mg, 0,72 mmol) em “10 etanol (3 mL) foi agitada a 120ºC por 17 h. A mistura foi diluída com : salmoura e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca (NasSO;y), filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por HPLC preparativa para dar N-(2-(3-ciclo-propil-1LH-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi- fenil)-acetamida, Tempo de retenção (min) = 5,578, método [7], MS(ESI) 354,43 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 10,48 (s, 1HD, 8,11 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 1,98-2,03 (m, 1H), 1,07-1,17 (m, 4H). Os seguintes compostos foram sintetizados a partir de N-(2- (hidrazina-carbonil)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (Exemplo
111.1) ea amidina apropriada usando o procedimento descrito acima em Exemplo 1.11.2:
112. — N(2-(3-Etil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-i1)-2- (4-metóxi-fenil)-acetamida (12) Cloridrato de propionimidamida foi usado. Tempo de retenção (min) = 4,404, método [7], MS(ESD) 343,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,54 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,79 (q, J=7,8 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
1.13. N-(2-(3-terc-Butil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-
: 149 i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (13) Cloridrato de pivalimidamida foi usado. Tempo de retenção (min) = 6,103, método [7], MS(ESD 371,1 (MH); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,76 (s, 1H), 8,05 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 3H), 6,88 (d, J =88Hz,2H),3,76(s,3H),3,75(s, 2H), 1,44 (s, 9H).
1.14. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(3-(tetra-hidro-furan-2- iD)-LH-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-il)-acetamida (14) Acetato de tetra-hidro-furan-2-carboximidamida foi usado. Tempo de retenção (min) = 4,585, método [7], MS(ESI) 385,1 (M+H); 'H “10 —NMR (300 MHz, CDCI;)ô 10,37 (s, 1H), 8,14 (d, 17 =5,4 Hz, 1H), 7,25-7,32 : (m, 3H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 7,6, 5,8 Hz, 1H), 3,96-4,09 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,41-2,45 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 3H).
1.15. 2-(4-Metóxi-fenil)-/N-(2-(3-(trifluoro-metil)-1 H- 1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-acetamida (15) 2,2,2-Trifluoro-acetimidamida foi usada. Tempo de retenção (min) = 6,744, método [7], MS(ESD 383,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 6 10,38 (s, 1H), 8,11 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,90 (d, J =8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 2H).
1.16. Síntese de N-(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- —tiofen-2-il)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(279)-il)-acetamida (16)
À de o SA xo o o Ng
1.161 4-Metil-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida 4-Metil-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)- acetamido)-tiofeno-3-carboxamida foi preparada a partir de ácido 2-(2-ox0- —3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acético (0,49 g, 2,38 mmols) e 2-amino-4-
s 150 metil-tiofeno-3-carboxamida (0,37 g, 2,38 mmols) de acordo com protocolo B Tempo de retenção (min) = 3,405, método [1], MS(ESI) 344,0 (M+H).
1.162. — N-(4-Mertil-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2- (2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-Metil-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4- di-hidro-quinolin-1(2/7)-il)-acetamida foi preparada a partir de 4-metil-2-(2- (2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (107 mg, 0,315 mmol) de acordo com protocolo C. Tempo de retenção (min) = 4,052, método [7], MS(ESD 368,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 12,40(s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 2H), 6,56 (s, - 1H), 4,91 (s, 2H), 3,09 (dd, 1 =28,2, 6 Hz, 2H), 2,91 (dd, J= 8,2, 6 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H).
1.17. Síntese de N-(4-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol- S-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (17) CU o- o n e
117.1 4-Metil-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metita O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-quinolin-1 (2H)-il)-acético (0,43 g, 2,09 mmols) e 2-amino-4-metil- tiofeno-3-carboxilato de metila (0,358 g, 2,09 mmols) de acordo com protocolo B. Tempo de retenção (min)=6,895, método [7], MS(ESID) 359,1 (M+H).
1.17,2. N-(3-(Hidrazina-carbonil)-4-metil-tiofen-2-11)-2- (2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida Hidrazina mono-hidratada (0,059 mL, 1,23 mmols) foi adicionada em uma solução de 4-metil-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin- 1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila (221 mg, 0,616 mmol)
a 151 em etanol (2 mL) e a solução resultante foi agitada a 50ºC por 24 h. À mistura foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca (NaSO,), filtrada, concentrada sob vácuo para dar N-(3- (hidrazina-carbonil)-4-metil-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin- 1(2H)-1)-acetamida (174 mg, 0,485 mmol, 79%). Tempo de retenção (min) = 1,435, método [1], MS(ESTD) 359,1 (M+H). 117,3. — N-(A-Metil-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen- 2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de “10 —acetimidamida (55 mg, 0,590 mmol) e N-(3-(hidrazina-carbonil)-4-metil- . tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2/)-il)-acetamida = (141 me, 0,393 mmol) de acordo com o procedimento de Exemplo 1.11.2, acima. Tempo de retenção (min) = 4,106, método [7], MS(ESI) 382,1 (M+H): 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 12,07 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,05-7,23 (m, 155 2H),6,57 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
1.18. Síntese de 2-(4-metóxi-fenil)-NV-(2-(3-(piridin-4- iN)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-acetamida (18) O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de —piridina-4-carboximidamida (157 mg, 1,00 mmol) e N-(2-(hidrazina- carbonil)-tiofen-3-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (Exemplo 1.11.1., 204 mg, 0,668 mmol) de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 1.11.2., acima. Tempo de retenção (min) = 2,511, método [7], MS(ESI) 392,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,) 5 10,52 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,08-8,16 (m, 2H), 7,94 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J =8,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
1.19. Síntese de N-(2-(3-amino-1H-1,2,A4-triazol-5-il)- tiofen-3-i1)-2-(A-metóxi-fenil)-acetamida (19) O composto do título foi preparado a partir de N-(2-(hidrazina-
- 152 carbonil )-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamída (Exemplo 1.11.1., 152 mg, 0,497 mmol) e sulfato de S-metil-isotiourônio (276 mg, 0,995 mmol) de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 1.11.2 exceto que hidróxido de sódio foi usado (em vez de metóxido de sódio). Tempo de retenção (min) = 2,324, método [7], MS(ESI) 330,0 (M+HD); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 89,95 (s, 1H), 8,07 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 3H), 6,94 (d, J=7,9 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
1.20. Síntese de N-(4-cloro-3-(17H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (20) | Õ
K o No
1.201. 4-Bromo-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0-3,4- di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acético (447 mg, 2,18 mmols) e 2-amino-4-bromo- tiofeno-3-carboxilato de metila (516 mg, 2,18 mmols) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) =2,528, método [1], MS(ESI) 423,0 (M+H).
1.20.2. — 4-Cloro-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2- (2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato — de metila (148 mg, 0,35 mmol) de acordo com protocolo G. Tempo de retenção (min) = 2,540, método [1], MS(ESI) 379,0 (M+H).
1.20.3. — 4-Cloro-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-2-(2-(2- ox0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de
- 153 metila (254 mg, 0,67 mmol) de acordo com protocolo H. Tempo de retenção (min) = 2,034, método [1], MS(ESI) 364,0 (M+H).
1.204. — N-(4-Cloro-3-(1H-1,2,4-triuzol-5-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-3,A-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-2-(2-(2- ox0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (218 mg, 0,601 mmol) de acordo com protocolo C. Tempo de retenção (min) = 4,171, método [7], MS(ESI) 388,0 (MH); '"H NMR (300 MHz, CDCI;) 87,85 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,4,7,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J= “10 83Hz 1H),6,83(s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,09-3,14 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 2H). , 1.21. Síntese de N-(3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (21)
CO o H N C o N-3-(1H-1,2,4-Triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3 4-di- hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida foi isolada durante a purificação de N-(4- cloro-3-(1H-1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3 ,4-di-hidro-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida (1.204. O des-cloro-tiofeno foi igualmente formado durante a conversão de 4-bromo-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2/9)-11)- acetamido)-tiofeno-3-carboxilato — em — 4-cloro-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro- quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila. Tempo de — retenção (min) = 3,296, método [7], MS(ESI) 354,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) ô 7,99 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,88 (d, J =6,3 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,07-3,10 (m, 2H), 2,92-2,95 (m, 2H).
1.22. Síntese de N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida (22)
. 154 2N | ' NÓ MNA =N
1.22.1 4-Bromo-2-(2-(isoquinolin-5-il)-acetamido)- tiofeno-3-carboxilato de mertita O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (isoquinolin-5-il)-acético (427 mg, 2,18 mmols) e 2-amino-4-bromo-tiofeno- 3-carboxilato de metila (514 mg, 2,18 mmols) de acordo com protocolo A. . Tempo de retenção (min) = 1,634, método [1], MS(EST) 405,0 (M+H). : 1.22.2 4-cloro-2-(2-(isoquinolin-S-il)-acetamido)-tiofeno- 3-carboxitato de metila O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2- —(isoquinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila (124 meg, 0,306 mmol) de acordo com protocolo G. Tempo de retenção (min) = 1,609, método
[1], MS(EST) 361,0 (M+H).
1.22.3. — 4-Cloro-2-(2-(isoquinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno- 3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-2-(2- (Cisoquinolin-5-11)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila (110 mg, 0,306 mmol) de acordo com protocolo H. Tempo de retenção (min) = 1,139, método
[1], MS(ESI) 346,0 (M+H).
1.224 N(4-Cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2- fisoquinolin-S-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-2-(2- (isoquinolin-5-il )-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (104 mg, 0,306 mmol) de acordo com protocolo C. Tempo de retenção (min) = 1,570, método [7], MS(EST) 370,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 6 9,62 (s, 1H), 8,57 (d, J=61 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J7= 6,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J
. 155 =7,0 Hz, 1H), 8,09 (bs, 1H), 8,00 (dd, J =8,4, 7,3, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,51 (s, 2H).
1.23. Síntese de N(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-il)-2-(quinolin-5-il)-acetamida (23) io
EN
1.23.1. — 4-Bromo-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno- 7 3-carboxilato de metila , 4-bromo-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila foi preparado a partir de ácido 2-(quinolin-5-il)-acético (427 mg, 2,18 mmolis) e 2-amino-4-bromo-tiofeno-3-carboxilato de metila (514 mg, 2,18 mmols) de acordo com protocolo À. Tempo de retenção (min) = 1,660, método [1], MS(ESI) 405,0 (M+H).
1.23.2. 4-Cloro-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3- carboxilato de metila 4-Cloro-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)- tiofeno-3-carboxilato de metila (350 mg, 0,86 mmol) de acordo com protocolo G. Tempo de retenção (min) = 1,629, método [1], MS(ESI) 361,0 (M+H).
1.23.3. — 4-Cloro-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3- — carboxamida 4-Cloro-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3- carboxamida foi preparada a partir de 4-cloro-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)- tiofeno-3-carboxilato de metila (151 meg, 0,418 mmol) de acordo com protocolo H. Tempo de retenção (min) = 1,151, método [1], MS(ESI) 346,0 25º (MH).
: 156
1.234. — N-(4-Cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2- (quinolin-5-il)-acetamida N-(4-Cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(quinolin-5- il)-acetamida foi preparada a partir de 4-cloro-2-(2-(quinolin-5-il)- — acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (78 mg, 0,225 mmol) de acordo com protocolo 1. Tempo de retenção (min) = 1,429, método [7], MS(ESI) 370,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 6 9,15-9,19 (m, 2H), 8,26 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,57 (s, 2H).
1.24. Síntese de N-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)- 710 2-(2,3-di-hidro-benzo[b]|1,4]dioxin-6-il)-acetamida (24) /=N ' Ne NH fo AAA CA o LS
1.241. 3-(2-(2,3-Di-hidro-benzofb/[1,A4]dioxin-6-il)- acetamido)-tiofeno-2-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2,3-di- hidro-benzo[b][1 4]dioxin-6-il)-acético (450 mg) e 2-amino-tiofeno-3- 15º carboxamida (345 mg) de acordo com protocolo B. À mistura de produto bruto foi usada diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Método [1], MS(ESI) 319,2 [M+H], Tempo de retenção = 1,496 min.
1.242. N-(2-(1H-1,2,4-Triazol-S-il)-tiofen-3-i1)-2-(2,3-di- hidro-benzofb/[1,A/dioxin-6-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-(2,3-di- hidro-benzo[b][1 ,AJdioxin-6-11)-acetamído)-tiofeno-2-carboxamida de acordo com protocolo C. O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para dar N-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-i1)-2-(2,3-di-hidro- benzo[6][1 ,AJdioxin-6-il)-acetamida; Método [7], MS(ESI) 343,0 [M+H], Tempo de retenção = 3,39 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI;) 5 10,51 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, 7 = 5,5 Hz, 1H), 7,28 — 7,26 (m, 1H), 7,31 (d,J=5,5
. 157 Hz, 1H), 6,93 — 6,83 (m, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,73 (s, 2H).
1.25. Síntese de N-(4-metil-3-(117-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(quinolin-5-il)-acetamida (25) 25 [ O CO <r SA =
1.251. 4-Metil-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3- carboxamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (quinolin-5-il)-acético e 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxamida — usando protocolo B. Método [1], MS(ESI) 326,0 [M+H], Tempo de retenção = 0,767 min.
1.25.2. — N-(A-Metil-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2- (quinolin-5-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-metil-2-(2- (quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo C. O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para dar N-(4-metil-3-(1 H- 1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(quinolin-5-il )-acetamida. Método [7], MS(ESD) 350,1 [M+H], Tempo de retenção = 1,43 min; 'H-NMR (300 MHz, CDC) ô 11,16 (s, 1H), 9,02 (d, J/ = 4,94 Hz, 1H), 8,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,6 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,13 — 8,08 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90- 7,84 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,44 (s, 3H),
1.26. Síntese de 2-(2,3-di-hidro-benzo|b][1,4|dioxin-6- iD)-N-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-acetamida (26) O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-(2,3-di- hidro-benzo[6][1,4Jdioxin-6-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo D exceto que a DMF também foi usada na etapa com DMA-DMA com aquecimento para 95ºC (em vez de 110ºC) e a etapa com hidrazina foi aquecida a 95ºC (em vez de 90ºC). O produto foi purificado via HPLC
: 158 preparativa para dar 2-(2,3-di-hidro-benzo[b][1,4]dioxin-6-il)-N-(2-(3-metil- 1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-il)-acetamida; Método [7], MS(ESD) 357,1 [M+H], Tempo de retenção = 3,56 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,33 (s, 1H), 8,06 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,27 — 7,26 (m, 1H) 6,88— 6,86 (m, 1H), 6,84 — 6,82 (m, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,51 (s, 31D.
1.27. Síntese de N-(2-(177-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)- 2-(quinolin-5-il)-acetamida (27) 1,QO E & ' SALA No
1.27.1. — 3-(2-(Quinolin-S-il)-acetamido)-tiofeno-2- —carboxamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (quinolin-5-il)-acético e 3-amino-tiofeno-2-carboxamida usando protocolo B. Método [1], MS(ESD) 312,1 [M+H], Tempo de retenção = 0,351 min.
1.27.2. N-Q2-(1H-1,2,4-Triazol-S-il)-tiofen-3-il)-2- (quinolin-S-il)-acetamida Este composto foi preparado a partir de 2-(2-(quinolin-5-il)- acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo C e foi purificado via HPLC preparativa. Método [9], MS(ESI) 336,0 [M+H], tempo de retenção = 6,526 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI;) 5 9,30 (s, 1H), 9,05 (d, J=8,24 Hz, 1H),8,98(d,J/=4,95 Hz, 1H), 8,63 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,20- 8,15 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 — 7,91 (m, 3H), 4,47 (s, 2H).
1.28. Síntese de N-(4-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-tiofen-2-il)-2-(quinolin-5-il)-acetamida (28) Este composto foi preparado a partir de 4-metil-2-(2-(quinolin- — S-l)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo D. O produto foi purificado via HPLC preparativa para dar N-(4-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4-
. 159 triazol-S-11)-tiofen-2-11)-2-(quinolin-5-il)-acetamida. Método [9], MS(ESD 364,1] [M+H], Tempo de retenção = 8,72 min; "H-NMR (300 MHz, CDCI31) 5 10,76 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,0 (d, /=3,85 Hz, 1H), 8,61 (d, /=8,8 Hz, IH), 8,14 (dd, J=38,8,7,7 Hz, 11D, 7,94 — 7,89 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), SS 2,41(s,3H),2,40(s,3H).
1.29. Síntese de N-(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-il)-2-(quinoxalin-5-il)-acetamida (29)
ID N Ho nO
1.29.1. — 2-(Quinoxaltin-5-il)-acetato de terc-butila O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo- —quinoxalina (500 mg, 1,0 eq.) de acordo com protocolo P para dar 2- (quinoxalin-5-il)-acetato de terc-butila. Método [1], MS(ESI) 245,1 [M+H], Tempo de retenção = 2,305 min.
1.29,2. 4-Metil-2-(2-(quinoxalin-5-il)-acetamido)-tiofeno- 3-carboxamida Em uma mistura agitada de 2-(quinoxalin-5-il)-acetato de rerc- butila (200 mg) em HOAc (5 mL) foi adicionado HCI 6 N (5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80ºC por 2 h. À mistura de produto bruto foi concentrada sob pressão reduzida para dar ácido 2-(quinoxalin-5-il)-acético, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. Método [1], —MS(ESI) 189,0 [M+H], Tempo de retenção = 0,722 min.
O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (quinoxalin-5-il)-acético e —2-amino-<4-metil-tiofeno-3-carboxamida — usando protocolo B. Método [1], MS(ESID) 327,0 [M+H], Tempo de retenção = 1,644 min.
1.29.3. — N-(4-Metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-1)-2- (quinoxalin-5-il)-acetamida Este análogo foi preparado a partir de 4-metil-2-(2-
: 160 (quinoxalin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo C. Método [7], MS(ESI) 351,1 [M+H], Tempo de retenção = 3,36 min. "H-NMR (300 MHz, CDCI;) à 11,84 (s, 1H), 8,90 — 8,87 (m, 2H), 8,21 — 8,18 (m, 1H), 7,93 — 7,85 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,45 (s, 3HD.
1.30. Síntese de N-(4-metil-3-(3-metil-1H7-1,2,4-triazol- S-il)-tiofen-2-il)-2-(quinoxalin-5-il)-acetamida (30) Este análogo foi preparado a partir de 4-metil-2-(2- (quinoxalin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo D exceto que a DMF também foi usada na etapa com DMA-DMA com — aquecimento para 95ºC (em vez de 110ºC) e a etapa com hidrazina foi aquecida a 95ºC (em vez de 90ºC). Método [7], MS(ESI) 365,1 [M+H], Tempo de retenção = 3,58 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 11,9 (s. IH), 8,87 (s, 2H), 8,17 — 8,14 (m, 1H), 7,92 — 7,83 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
1.31. Síntese de N(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-acetamida (31)
O
SOANIANÇO A A Duo ' 7 NH
A
131.1. 2-(4-(3-(Piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-acetato — de metila 1) Em uma mistura agitada de 2-(4-hidróxi-fenil)-acetato de metila (1g) em acetonitrila (12 mL, 0,5M) foi adicionado bromo-3-cloro- propano (911 mg), KxCO; (2,4 g). À mistura reacional foi aquecida a 100ºC por 2 h, então a reação foi interrompida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. O produto bruto foi usado sem purificação adicional na etapa de reação seguinte.
— Método[1], MS(ESI) 243,0 [M+H], Tempo de retenção = 2,50 min.
x 161 2) Em uma mistura agitada de 2-(4-(3-cloro-propóxi)-fenil)- acetato de metila bruto em acetonitrila (17 mL, 0,35 M) foram adicionados KI (192 mg), piperidina (1,5 g), e KaCO; (2,4 g). A mistura reacional foi aquecida a 100ºC por 2 h. A reação foi então interrompida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Método [1], MS(ESI) 292,1 [M+H], Tempo de retenção = 1,330 min.
131.2. Ácido 2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)- acético Em uma mistura agitada de 2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)- fenil)-acetato de metila (570 mg) em HOAc (5 mL) foi adicionado HCl 6 N (10 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80ºC por 2 h. A mistura de produto bruto foi concentrada sob pressão reduzida e usada diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Método [1], MS(ESI) 278,1 15º [M*+H], Tempo de retenção = 0,666 min.
131.3. — 4-Metil-2-(2-(4-(3-(piperidin-I-il)-propóxi)-fenil)- acetamido)-tiofeno-3-carboxamida HAN 5 A 2. A TA HaNOC EA TI D- oH EDCI, DMAF, N DME/DCM CONH; Protocolo X: Em uma mistura agitada de ácido 2-(4-(3-(piperidin-1-il)- —propóxi)-fenil)-acético (800 mg) em DMF/DCM (6 mL, 1:1) foram adicionados trietil-amina (1,2 mL), DMAP (180 mg), 2-amino-4-metil-tiofeno-3- carboxamída (440 mg), e EDCI (1,1 g). À mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi interrompida com solução saturada de NaHCO; e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas — sobre MeSO,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para dar 4-metil-2-(2-(4-(3-(piperidin-1-il)-
-“ 162 propóxi)-fenil)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida. Método [7], MS(ESI) 416,2 [M+H], Tempo de retenção = 2,254 min.
131.4. N-(4-Metil-3-(1H-1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2- (4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-acetamida Este composto foi preparado a partir de 4-metil-2-(2-(4-(3- (piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando Protocolo C. O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para dar N- (4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(4-(3-(piperidin-1-il)- propóxi)-fenil)-acetamida. Método [7], MS(ESI) 440,2 [M+H], Tempo de retenção = 2,865 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI;) à 11,64 (s, 1H), 7,96 (s, 1HD, 7,31 (s, 1H), 7,29 — 7,20 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,16 — 4,12 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,69 — 3,65 (m, 2H), 3,42 — 3,11 (m, 3H), 2,78 — 2,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,33 — 2,19 (m, 2H), 2,09 — 1,91 (m, 4H), 1,50 — 1,42 (m, 1H).
1.32. Síntese de N-(4-metil-3-(3-metil-1/H-1,2,4-triazol- S-il)-tiofen-2-11)-2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-acetamida (32) Este composto foi preparado a partir de 4-metil-2-(2-(4-(3- (piperidin-1-il )-propóxi)-fenil)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (Exemplo
1.31.3) usando Protocolo D. Método [7], MS(ESI) 454,2 [M+H], Tempo de —retenção=2,857 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI;) ô 11,35 (s, 1HD, 7,28 — 6,92 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,11 — 4,08 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,72 — 3,68 (m, 2H), 3,35 — 3,20 (m, 2H), 2,75 — 2,61 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,30 — 2,21 (m, 2H), 2,02 — 1,91 (m, SH), 1,50 — 1,42 (m, 1H).
1.33. Síntese de 2-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)-etóxi)-fenil)- N(4-metil-3-(1/17-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)-acetamida (33) IO. LD
133.1. — 2-(4-(2-(1H-Imidazol-1-il)-etóxi)-fenil)-acetato de
. 163 metila Em uma mistura agitada de 2-(4-hidróxi-fenil)-acetato de metila (1,4 g, 1 EQ) e 2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (1,0 2) em THF (0,5 mL, 0,5 M) a 0ºC foi adicionado PPh; (2,9 g). Neste mistura foi adicionado em gotas DIAD (2,2 mL) durante 10 min. À mistura reacional foi aquecida na temperatura ambiente durante a noite. Um processamento aquoso normal com água e EtOAc foi seguido. As camadas orgânicas foram secas sobre MeSO;,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado via cromatografia em gel de sílica para dar 2-(4-(2-(1H-imidazo]l-1-il)-etóxi)- fenil)-acetato de metila. Método [1], MS(ESD) 261,1, Tempo de retenção = 0,782 min.
1.33.2. Ácido 2-(4-2-(TH-imidazol-1-il)-etóxi)-fenil)- acético Em uma mistura agitada de 2-(4-(2-(1 H-imidazol-1-il)-etóxi)- fenil)-acetato (240 mg) em THF/água (3,3 mL, 10:1) foi adicionado KOH em pó fino (77 mg). À mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de produto bruto foi acidulada com HCl 1,0 Ne diluída com EtOAc. Um processamento aquoso normal com EtOAc foi seguido. As camadas orgânicas foram secas sobre MegSO;,, filtradas, e — concentradas sob pressão reduzida. O ácido bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Método [1], MS(ESI) 247,1, Tempo de retenção = 0,323 min.
1.33.3. — 2-(2-(4-(2-(1H-Imidazol-1-il)-etóxi)-fenil)- acetamido)-4-metil-tiofeno-3-carboxamida Este composto foi preparado a partir de ácido 2-(4-(2-(1H- imidazol-]-il)-etóxi)-fenil)-acético e 2-amino-4-metil-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo B exceto que trietil-umina também foi adicionada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna de gel de sílica. Método [1], MS(ESTI) 385,1, Tempo de retenção = 1,254 min.
. 164
1.33.4. — 2-(4-2-(1H-Imidazol-1-il)-etóxi)-fenil)-N-(4-meril- 3-(1H-1,2,A4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-(4-(2-(1H- imidazol-1-i1)-etóxi)-fenil)-acetamido)-4-metil-tiofeno-3-carboxamida usando S — protocolo C. Método [7], MS(EI) 409,1 [M+H], Tempo de retenção = 2,352 min; 'H-NMR (300 MHz, CD;OD) 8 9,08 (s, 1H), 8,24 (bs, 1H), 7,79 (t, J= 1,65 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 1,65 Hz, 1H), 7,36 — 7,33 (m, 2H), 7,02 — 7,0 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,72 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 4,45 — 4,42 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
1.34. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida (34)
N Neg No
134.1. 2-Amino-4-bromo-tiofeno-3-carboxilato de metila 2-(((9H-fluoren-9-il)-metóxi)-carbonil-amino)-4-bromo- tiofeno-3-carboxilato de metila (1 g) foi agitado em DCM/morfolina (12 mL, 1:1)natemperatura ambiente até que todo o éster fosse consumido. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etil- éter. O sólido branco foi removido. O líquido-mãe foi concentrado sob pressão reduzida e uma mistura 1:1 de etil-éter / pentano (20 mL) foi adicionada. Foi removido um adicional de sólido branco. À camada orgânica — foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura bruta foi deixada sob vácuo alto para remover o excesso de morfolina. À amina bruta foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Método [1], MS(EST) 235,9 [M+H], Tempo de retenção = 1,919 min.
1.34.2. — 4-Bromo-2-(2-(isoquinolin-5-il)-acetamido)- tiofeno-3-carboxitato de metila Este composto foi preparado a partir de 2-amino-4-bromo-tiofeno-
. 165 | 3-carboxilato de metila e ácido 2-(isoquinolin-5-il)-acético usando protocolo A. Método [1], MS(ESI) 404,9 [M+H], Tempo de retenção = 1,678 min.
1.34.3. — 4-Bromo-2-(2-(isoquinolin-S-il)-acetamido)- tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2- (isoquinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato — de “metila usando protocolo H. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Método
[1], MS(EST) 389,9, Tempo de retenção = 1,166 min.
1.344. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(isoquinolin-S-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2- (isoquinolin-5-il )-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida — (28 meg) usando protocolo C e foi purificado por HPLC preparativa. Método [7], MS(ESI) 413,9 [M+H], Tempo de retenção = 1,50 min; 'H-NMR (300 MHz, CD;OD) 15º 69,72(bs, 1H), 8,60 (bs, 1HD, 8,48 (d, J=7,7 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,09 — 8,04 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,55 (s, 2H).
1.35. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-il)-2-(quinolin-S-il)-acetamida (35)
N C ds NOM SA =.
1.351. — 4-Bromo-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno- —3-carboxilato de metila Este composto foi preparado a partir de 2-amino-4-bromo-tiofeno- 3-carboxilato de metila e ácido 2-(quinolin-5-il)-acético usando protocolo A. Método [1], MS(EST) 405,0 [M+H], Tempo de retenção = 1,650 min.
1.352. — 4-Bromo-2-(2-(quinolin-S-il)-acetamido)-tiofeno- 3-carboxamida Este composto foi sintetizado a partir de 4-bromo-2-(2-
- 166 (quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila usando protocolo H. Método [1], MS(ESTI) 390,0 [M+H], Tempo de retenção = 1,174 min.
1.35.3. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(quinolin-5-il)-acetamida Este análogo foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2(quinolin- 5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo C. O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para dar N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol- 5-il)-tiofen-2-11)-2-(quinolin-5-il)-acetamida. Método [9], MSTESIV413,9 [M+H], Tempo de retenção = 9,42 min; 'H-NMR (300 MHz, CD;OD) 8 9,15 —9,14 (m, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,25 — 8,21 (m, 2H), 8,16 — 8,10 (m, 1H), 8,0 — 7,97 (m, 1H), 7,96 — 7,94 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).
1.36. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,A4-triazol-S-il)- tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (36) Al FIN õ do COM,
1.36.1. 4-Bromo-2-(2-(2-0x0-3,A4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida Este composto foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2-(2-0x0- 3 ,A-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila usando protocolo H, Método [1], MS(ESI) 407,9 [M+H], Tempo de retenção =2,043 min.
1.36.2. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-I(2H)-il)-acetamida Este análogo foi sintetizado a partir de 4-bromo-2-(2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo C. Método [7], MS(ESI) 432,0 [M+H], Tempo de retenção = 4,311 min; 'H-NMR (300 MHz, CD;CI) ô 7,89 (b s, 1H), 7,30 -7,20 (m, 3H), 7,09 — 7,04 (m, 1H), 6,95 — 6,93 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,11 — 3,07 (m, 2H), 2,93 —
: 167 2,88 (m, 2H).
1.37. Síntese de /V(4-ciano-3-(117-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida (37) ss soa
EL Rd É ll"
1.37.1.. 4-Ciano-2-2-(isoquinolin-5-il)-acetamido)- tiofeno-3-carboxitato de mertila Ae ENA fo eo HO Come 100º OX S COoMe Ne 7 Na 7 Protocolo Y: Em uma mistura agitada de 4-bromo-2-(2-(isoquinolin-5-il)- acetamido)-tiofeno-3-carboxílato de metila (100 mg) em DMF (0,5 mL) foi adicionado CuCN (150 mg). À místura resultante foi aquecida a 100ºC — durante a noite, À mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente. Neste mistura foram adicionados uma solução de NH,OH 10% e etil-éter. À mistura bruta foi agitada na temperatura ambiente por | h. Um processamento aquoso normal com etil-éter foi seguido. Às camadas orgânicas foram secas sobre MgSO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. À mistura de produto bruto foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para dar — 4-ciano-2-(2-(isoquinolin-5-11)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato — de metila. Método [1], MS(ESI) 352,0 [M+H], Tempo de retenção = 1,343 min.
1.37.2. 4-Ciano-2-(2-(isoquinolin-S-il)-acetamido)- tfiofeno-3-carboxamida Este composto foi preparado a partir de 4-ciano-2-(2-(isoquinolin- 5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila usando protocolo H. Método [1], MS(EST) 337,0 [M+H], Tempo de retenção = 0,673 min.
1.37.3. — N-(4-Ciano-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-
: 168 (isoquinolin-S-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-ciano-2-(2- (isoquinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (15 mg) de acordo com protocolo C exceto que DCM foi adicionado na etapa com DMF-DMA e S — refluxado enquanto que a etapa com hidrazina foi aquecida a 90ºC (em vez de 95ºC). O produto foi purificado via HPLC preparativa para dar N-(4-ciano-3- (1H-1,2 4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida. Método [7], MS(ESTI) 361,1 [M+H], tempo de retenção = 1,273 min; 'H-NMR (300 MHz, CD;OD) 6 9,62 (b s, 1H), 8,60 — 8,57 (m, 1H), 8,44 — 8,37 (m, 2H), 8,34 (s, 1H),8,29-— 8,20 (m, 1H), 8,04 — 8,0 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).
1.38. Síntese de N-(4-ciano-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (38)
A Á Oo
AA A IT <&r
1.381... 4-Ciano-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila Este composto foi preparado a partir de 4-bromo-2-(2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila usando protocolo Y. Método [1], MS(ESI) 370,0 [M+H], Tempo de retenção =2,237 min.
1.38.2. 4-Ciano-2-(2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida Este composto foi preparado a partir de 4-ciano-2-(2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila usando protocolo H. Método [1], MS(ESI) 355,0 [M+H], Tempo de retenção =3,392 min.
1.38.3. — N-(4-Ciano-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2- (2-0x0-3,A4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
. 169 Este análogo foi sintetizado a partir de 4-ciano-2-(2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida usando protocolo C. O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para dar N- (4-ciano-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida. Método [7], MS(ESI) 379,1 [M+H], Tempo de retenção =3,91 min; H-NMR (300 MHz, CDCI;) 8 12,34 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,28 — 7,10 (m, 2H), 7,06 — 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J=7,7 Hz, IH), 4,92 (s, 2H), 3,12 — 3,06 (m, 2H), 2,91 — 2,86 (m, 2H).
1.39. Síntese de N(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-S-il)- —tiofen-3-11)-2-(4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil)-acetamida (39) o OMS
H a a
1.391... 3-2-(4-Todo-fenil)-acetamido)-tiofeno-2- carboxamida Este composto foi preparado a partir de ácido 2-(4-iodo-fenil)- acético e 3-amino-tiofeno-2-carboxamida usando protocolo B. Método [1], 15º MS(ESD) 387,0, Tempo de retenção = 1,777 min.
1.392. — 3-(2-(4-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-fenil)-acetamido)- fiofeno-2-carboxamida Em uma mistura agitada de 3-(2-(4-iodo-fenil)-acetamido)- tiofeno-2-carboxamida (300 mg) em dioxano (2 mL) na temperatura ambiente foram adicionados Cul (103 mg), K:CO; (325 mg), pirrolidin-2-ona (80 mg), e rac-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina (92 mg). A mistura resultante foi aquecida a 90ºC durante a noite. À mistura de produto bruto foi diluída com solução saturada de NAHCO; e extraída com EtOAc. Às camadas orgânicas foram secas sobre MgSO;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O — produto foi purificado via cromatografia em gel de sílica para dar 2-(2-(4-(2-
oxo-pirrolidin-1-il)-fenil)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida. Método [1], MS(ESI) 344,1, Tempo de retenção = 1,476 min.
1.393. — N-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-11)-2- (4-(2-0xo-pirrolidin-1-il)-fenil)-acetamida Este análogo foi preparado a partir de 3-(2-(4-(2-0xo0- pirrolidin-1-il)-fenil)-acetamido)-tiofeno-2-carboxamida usando protocolo C. Método [7], MS(ESI) 382,1 [M+H], Tempo de retenção = 3,46 min; H-NMR (300 MHz, CDCI;) ê 10,02 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 — 7,38 (m, 4H), 7,30 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 3,97 — 3,93 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,78 — 2,72 (m, 2H),2,52 (s, 3H), 2,40- 2,25 (m, 2H).
1.40. Síntese de N-(4-metil-3-(S-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-tiofen-2-i1)-2-(4-(piridin-4-il)-fenil)-acetamida (40) N -
NZ AQ
140.1. 2-(2-(4-Todo-fenil)-acetamido)-4-metil-tiofeno-3- carboxamida Em uma solução de 2-amino-4-metil-tiofeno-3-carboxamida (lg, 6,4 mmols) e ácido 2-(4-lodo-fenil)-acético (1,838, 7,0 mmols) em cloreto de metileno (10 mL) foram adicionados base de Hunig (1.e., N,N- diisopropil-etil-amina) (3,1 mL, 18 mmols) e HATU (2,66g, 7,0 mmols). À mistura heterogênea foi agitada por 18 h. A reação foi interrompida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura bifásica foi extraída com cloreto de metileno adicional. À camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido marrom pálido. LCMS método [2]: tempo de retenção = 2,02 min; M+Na 423,0. Material foi usado sem purificação adicional.
1.40.2. — 2-(4-Todo-fenil)-N-(Ad-metil-3-(S-metil-AH-1,2,4- friazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida
- 171 O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-(4-iodo- fenil)-acetamido)-4-metil-tiofeno-3-carboxamida (277mg, 0,69 mmol) usando protocolo D e foi purificado por cromatografia em coluna usando MeOH 3% (cloreto de metileno (140 mg, 46% de rendimento). Método [1]: tempo de retenção = 2,11 min; MH+ 438,9.
140.3. — N-(4-Metil-3-(S-metil-AH-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen- 2-11)-2-(4-(piridin-4-i1)-fenil)-acetamida Um vaso de reação de 30 mL foi carregado com 2-(4-iodo- fenil)-N-(4-metil-3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida (140 mg, 0,32 mmol), ácido piridin-4-il-borônico (60 meg, 0,48 mmol), bicarbonato de sódio (100 mg, 1,2 mmols), DME (2 mL), e água (2 mL). A mistura heterogênea foi agitada vigorosamente sob uma corrente de nitrogênio por 5 minutos antes da adição de Pd(PPh;5), e o frasco foi vedado com sua tampa de Teflon. À mistura reacional foi aquecida a 90ºC por 3,25 h antes de ser transferida para um frasco de microondas e ser submetida às microondas a 150ºC por 5 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A solução orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 35% / cloreto de metileno). Rendimento: 10,0 mg (8%). Método [1]: tempo de retenção = 1,136 min; MH+ 390,2. 'H-NMR (300MHz7z, CD;OD) 5 8,71 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J= 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J/=8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,94 (s, 2H),2,45(s,3H),2,31 (s,3H).
1.41. Síntese de N-(4-ciano-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-11)-2-(quinolin-5-il)-acetamida (41)
' 172 Nã | ” Fa on o
N
141.1... 4-Bromo-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno- 3-carboxiltato de metila O composto do título foi preparado a partir de 2-amino-4- bromo-tiofeno-3-carboxilato de metila (660 mg, 2,8 mmols) e ácido 2- (quinolin-S-il)-acético usando protocolo A. 560 mg (49% de rendimento). Método [1]: tempo de retenção = 1,666 min; MH+ 405/407.
141.2. 4-Ciano-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3- carboxilato de metila Um frasco de microondas de 20 mL foi carregado com 4- — bromo-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila (560 mg, 1,38 mmols), CuCN (540 mg, 6 mmols), DMF (8 mL), e (IR2R)-N' Nº dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina (300 unL) A mistura reacional foi submetida ao fluxo de nitrogênio e vedada com uma tampa de teflon antes se ser aquecida a 150ºC usando radiação de microondas por 0,5 h. A mistura —reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo que foi particionado entre uma camada orgânica de iPrOH 10% /clorofórmio e uma camada aquosa saturada com bicarbonato de sódio. A camada orgânica heterogênea foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo verde. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etila 60-70% / hexanos. Rendimento: 40 mg (8%). Método [1]: tempo de retenção = 1,401 min; MH+ 352,0.
141.3. — 4-Ciano-2-(2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3- carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 4-ciano-2-(2-
. 173 (quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila usando protocolo H (8 mg, 80% de rendimento). Método [1]: tempo de retenção = 0,665 min; MH+ 337,0.
141.4. (2) A-Ciano-N-((dimeril-amino)-metileno)-2-(2- (quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 4-ciano-2-(2- (quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (37 mg, 0,11 mmol) de acordo com protocolo C e foi usado sem purificação adicional. Método [1]: tempo de retenção = 1,291 min; MH+ 392,1.
141.5. N-(4-Ciano-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2- (quinolin=-5-il)-acetamida Em uma mistura de 4-ciano-N-((dimetil-amino)-metileno)-2- (2-(quinolin-5-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxamida (0,11 mmol) em HOAc (2 mL) foi adicionada hidrazina (19 ul de solução aquosa 65%). À mistura reacional foi aquecida a 87ºC por 12 horas e foi então esfriada para 23ºC e concentrada. O resíduo foi recolhido em uma solução de isopropanol 10% / clorofórmio e lavado com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar um sólido, que foi purificado por cromatografia em coluna (usando — metanol 5 a 10% / cloreto de metileno) e HPLC preparativa (gradiente de MeCN 5-40%). 5 mg (13% para as 2 etapas finais). Método [8]: tempo de retenção = 8,1 min; MH+ 361,1. 'H-NMR (300MHz, CDCI;) à 8,86 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,6Hz, 1HD, 8,14 (d, /=8,5Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J=6,6Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,30 (s, 3H). “"C-NMR (75MHz, DMSO-d;) 6168,7,158,9, 158,4, 149,5, 139,5, 132,3, 131,3, 131,2, 130,5, 127,9, 127,2, 122,3, 118,3, 115,7, 112,5, 105,7, 105,6. Compostos de Exemplos 1.42 a 1.48, abaixo, foram sintetizados por ativação dos ácidos carboxílicos correspondentes e condensação com 4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofen-2-amina, que foi
. 174 preparada de acordo com o esquema, abaixo. SL Ro Cega te ama 1) (Ly nm se MO am ame o com naum, ES mancivene meneno, Mo É) E > o ALON eamemeeneno QUÃO ao A
1.42. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-7-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida Í rw CFa NÃ, A Tempo de retenção (min) = 5,456, método [7], MS(ESI) 497,9 S —(M+H);'HNMR (300 MHz, CD;OD) 8 7,92 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 2H), 5,34 (s, 2H).
1.43. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(6-fluoro-2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2/9)-il)-acetamida
ID LIT tr ps =N Método [7], MS(ESD) 450,0 [M+H], Tempo de retenção = 4,428 min; H-NMR (300 MHz, CDCI;) ô 7,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,10 — 7,0 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,86 (d, J =3,84 Hz, 2H), 3,12 — 3,06 (m, 2H), 2,86 — 2,81 (m, 2H).
1.44. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(7-fluoro-2-0x0-quinolin-1(2/H)-il)-acetamida Aide Fx Ox N mm el O =p
: 175 Método [7], MS(ESI) 448,0 [M+H], Tempo de retenção = 4,417 min; "H-NMR (300 MHz, CDCI;) é 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66- 7,60 (m, 1H), 7,04 — 6,90 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, J= 9,34 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H).
1.45. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)- 2-(7-cloro-2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
ADD EO NÓ
WAÃO A Método [7], MS(ESI) 466,0 [M+H], Tempo de retenção = 5,594 min; H-NMR (300 MHz, CDCI;) 8 7,93 (s, 1H), 7,17 (d, 1 =7,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,24, 1,65 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, J=1,65 Hz, IH), 4,88(s,2H),3,08-— 3,03 (m, 2H), 2,93 — 2,85 (m, 2H).
1.46. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(6,7-difluoro-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acetamida À %
JITSU Método |7], MS(ESI) 465,9 [M+H], Tempo de retenção = 4,516 min; "H-NMR (300 MHz, CDCI;) 5 8,58 (b s, 1H), 8,07 (d, ] =9,8 Hz, 15º 1H),8,02 (dd, J=10,44, 8,8 Hz, 1H), 7,91 — 7,84 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,79 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
1.47. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
N pe E SÊ As Método [7], MS(ESI) 497,9 [M+H], Tempo de retenção =
- 176 5,696 min; "H-NMR (300 MHz, CDCI;) 8 12,87 (bs, 1H), 7,92 (d, 1 =6,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1HD, 7,77 (d, J] = 8,24 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (d, J=9,34 Hz, 1H), 6,98 (d, J =9,9 Hz, 1H), 6,95 (s,1H), 5,33 (s, 2H).
1.48. N(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(6-fluoro-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida À > NÓS Br SIT Cr SOS A — Método [7], MS(ESI) 448,0 [M+H], Tempo de retenção = 4,347 min; "H-NMR (300 MHz, CDCI;) ô 7,82 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37 — 7,33 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 — 7,23 (m, 1H), 6,95- 6,92 (m, 2H), 5,30 (s, 2H).
1.49. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida o aaa '
WANÇÃO QÓNH PS
149.1. — 2-(2-O0xo-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila O composto do título foi preparado a partir de 1,6-naftiridin- 2(1H)-ona de acordo com protocolo K. Tempo de retenção (min) = 0,949, —método|3], MS(ESID) 219,1 (M+H).
1.492. Ácido 2-(2-0x0-1, 6-naftiridin-1(2H)-il)-acético Em uma solução de 2-(2-0x0-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila (1,51 g, 6,92 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (4 mL de uma solução aquosa 3 N, 13,8 mmol) e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A solução resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase aquosa foi separada, ajustada para pH 2 com HCl aquoso e extraída com acetato de etila. A fase orgânica
. 177 foi separada, seca (NasSO;,), filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 2-(2-0x0-1 ,6-naftiridin-1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 0,368, método [3], MS(ESI) 205,0 (M+H).
149.3. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 1,6-naftiridin-L(2H)-il)-acético (62 mg, 0,306 mmol) e 4-bromo-3-(1H-1,2,4- triazol-5-il)-tiofen-2-amina (25 mg, 0,101 mmol) de acordo com Protocolo L. Tempo de retenção (min) = 1,258, método [7], MS(ESI) 431,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) ô 9,10 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (d, J =9,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
1.50. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-11)-2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida SAO QÔmm
N
1.50.1. — 2-(2-Ox0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de merila 1,5-Naftiridin-2(1H)-ona (2,05 g, 14,0 mmols) foi tratada com hexametil-dissilazida de lítio em vez de hidreto de sódio de acordo com protocolo K para dar 2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila (224 mg). Tempo de retenção (min) = 2,084, método [3], MS(ESI) 219,0 (M+H).
1.502. Ácido 2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético Em uma solução de 2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila (0,205 g, 0,939 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,939 mL de uma solução aquosa 3 N, 2,818 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 70ºC por 0,5 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e co-evaporada de tolueno para dar ácido 2-(2-0x0-1,5-naftiridin- 1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 1,033, método [3], MS(ESI)
. 178 205,1 (M+H).
1.50.3. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético (42 mg, 0,204 mmol) e 4-bromo-3-(1/7-1,2,4- triazol-S-il )-tiofen-2-amina (25 mg, 0,101 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,295, método [7], MS(ESI) 431,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) à 8,57 (dd, 1 =4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J =9,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,8,5,1 Hz, IH), 7,01 (dJ=4,3 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,33 (s, 2HD.
1.51. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida
O SR NO NO NH
1511. Ácido 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)- il)-acético Uma suspensão de ácido 2-(2-ox0-1,6-naftiridin-1(2H)-il)- acético (150 mg, 0,734 mmol) e Pd/C (20 mg) em metanol foi agitada sob uma atmosfera de H, de 275,8 kPa por 18 h. A suspensão foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar ácido 2-(2-0x0-3,4- di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-11)-acético. Tempo de retenção (min) = 0,343, —método[3], MS(ESI) 207,1 (M+H).
151.2... N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-o0x0- 3,4-di-hidro-1 ,6-naftiridin-](2H)-il)-acético (40 mg, 0,195 mmol) e 4-bromo- 3-(1H-1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (24 mg, 0,0979 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 8,108, método [6], MS(ESI) 433,0
. 179 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) ô 8,61-8,48 (m, 3H), 7,51 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,08 (s, 2H) 3,29-3,25 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H).
1.52. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida o À e
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1.52.1. Ácido 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)- il)-acético JÁ Ácido 2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético (90 mg, 0,441 mmol) foi tratado de acordo com Exemplo 1.51.1 para dar ácido 2-(2-0x0-3,4- di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 0,262, método [3], MS(ESI) 207,0 (M+H).
1.522. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida NX4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-11)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-1 ,S-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 15º 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,S-naftiridin-1(2H)-il)-acético (42 mg, 0,203 mmol) e 4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-i1)-tiofen-2-amina (25 mg, 0,102 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 1,274, método [7], MS(EST) 433,0 (M+H); '"H NMR (300 MHz, CD;OD) à 8,35 (s, 1H), 8,23 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J/=9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,12 (s,1H),4,91(s,2H)3,34-3,33 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H). 1,53. Síntese de N-(4-bromo-3-(117-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-7-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida o À, E Br [ Hd F;CO NO NÔUNH
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1.53.1.. 3-(2-amino-4-(trifluoro-metóxi)-fenil)-acrilato de etila O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-5- (trifluoro-metóxi)-anilina de acordo com protocolo M. Tempo de retenção (min)=2,693, método [1], MS(ESI) 276,1 (M+H).
1.53.2. 7-(Trifluoro-metóxi)-quinolin-2(1H)-ona 7-(Trifluoro-metóxi)-quinolin-2(1H)-ona foi preparada a partir de 3-(2-amino-4-(trifluoro-metóxi)-fenil)-acrilato de etila de acordo com - protocolo N. Tempo de retenção (min) = 1,803, método [1], MS(ESI) 230,1 (MAD. ' 153.3. — 2-(2-O0x0-7-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)- acetato de metila O composto do título foi preparado a partir de 7-(trifluoro- metóxi)-quinolin-2(1H)-ona de acordo com protocolo K. Tempo de retenção 15º (min)=2,226, método [1], MS(ESI) 302,0 (M+H).
1534. Ácido 2-(2-0x0-7-(trifluoro-metóxi)-quinolin- 1(2H)-il)-acético 2-(2-Ox0-7-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acetato — de metila (0,49 g, 1,62 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL). Hidróxido de sódio (1,08 mL de uma solução aquosa 3 N, 3,25 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60ºC por 2 h. A solução resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com água, A fase aquosa foi separada, ajustada para pH 2 com HCl aquoso e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca (NazSO;,), filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 2-(2- —oxo 7(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 1,75, método [1], MS(ESI) 288,1 (M+H).
1.53.5..— N(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-7-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-ox0-
' 181 7-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acético (79 mg, 0,275 mmol) e 4- bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-amina (35 mg, 0,137 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,037, método [7], MS(ESD 514,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,9Hz, 1H), 7,88(d,/=9,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1HD, 7,26 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,81 (d, J/=9,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
1.54 Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-il)-2-(7-ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida - o RX És Re - NC A AN 5 NÓ NH
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1.54.1.. 2-(7-Bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetato — de metila O composto do título foi preparado a partir de 7-bromo- quinolin-2(1H)-ona de acordo com protocolo K. Tempo de retenção (min) =
1.89. método [1], MS(ESI) 296,0 (M+H).
1.54.2. 2-(7-Ciano-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acetato de merila CuCN (0,211 g, 2,36 mmols) e Pd(PPh;), (0,136 g, 0,118 mmol) foram adicionados em uma solução de 2-(7-bromo-2-oxo-quinolin- 1(2H)-il)-acetato de metila (0,35 g, 1,18 mmol) em DMF (1 mL) em um frasco de tampa rosqueada, O frasco foi fechado e deixado dentro de um — banho de óleo a 120ºC e a mistura reacional foi agitada por 18 h. À mistura resultante foi diluída com Et;O e lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, seca (Na7zSO,), filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para dar 2-(7-ciano-2-oxo-quinolin- 1(2H)-il)-acetato de metila (0,204 g, 71%). Tempo de retenção (min) = 1,464, —método[1], MS(ESI) 243,1 (M+H).
154.3. — Ácido 2-(7-ciano-2-0xo0-quinolin-1(2H)-il)-acético
' 182 Hidróxido de trimetil-estanho (0,388 g, 2,14 mmol) foi adicionado em uma solução de 2-(7-ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetato de metila (0,104 g, 0,429 mmol) e, 1,2-dicloro-etano (5 mL) e à suspensão resultante foi agitada sob refluxo por 4 h. A mistura reacional foi diluída com — dicloro-metano e lavado com HCl aquoso 1 N. Filtração da fase orgânica deu 87 mg (89%) de ácido 2-(7-ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 0,987, método [1], MS(ESI) 229,1 (M+H).
1.54.4. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- - 2-(7-ciano-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(7-ciano- 2-oxo-quinolin-1(2/H)-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(7-ciano- 2-o0x0-quinolin-1(2H)-il)-acético (65 mg, 0,286 mmol) e 4-bromo-3-(1H- 1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (21 mg, 0,143 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 4,143, método [7], MS(ESI) 454,9 15º (MH); 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds.) 5 12,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, / = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, 7 =8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,01 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
1.55. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-8-il)-acetamida N(4-Bromo-3-(1H-1,2 ,A4-triazol-5-il)-tfiofen-2-11)-2- (isoquinolin-&-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(isoquinolin-8- il)-acético (53 mg, 0,286 mmol) e 4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2- amina (35 mg, 0,143 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 1,769, método [7], MS(ESD) 414,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD)õô 9,84 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 8,18 (dd, J=8,1,7,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,61 (s, 2H).
1.56. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(6-fluoro-quinolin-S-il)-acetamida
' 183 N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(6-fluoro- quinolin-5-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(6-fluoro-quinolin- 5-il)-acético (42 mg, 0,203 mmol) e 4-bromo-3-(1H7-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen- 2-amina (25 mg, 0,102 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,499, método [7], MS(ESI) 432,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) à 8,99 (dd, J=4,2, 1,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 7,9 Hz, IH), 8,23 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 9,4, 9,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,48 (s, 2H). ” 1.57 Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-11)-2-(6-fluoro-quinolin-7-il)-acetamida N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,A4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(6-fluoro- quinolin-7-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(6-fluoro-quinolin- 7-il)-acético (42 mg, 0,203 mmol) e 4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen- 2-amina (25 mg, 0,102 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,338, método [7], MS(ESI) 432,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) à 9,02 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=9,0,4,2 Hz, 11D, 7,09 (s, 1H), 4,42 (s, 2HD.
1.58. Síntese de N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-11)-2-(2-0x0-7-(trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida
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1.581. — 5-Iodo-2-(trifluoro-metil)-piridin-4-01 Todo (8,16 g, 32,1 mmols) foi adicionado em cinco porções em uma solução de 2-(trifluoro-metil )-piridin-4-01 (5 g, 30,65 mmols) e KsCO; (4,66 g, 33,7 mmols) em metanol (34 mL) a 0ºC e a mistura resultante foi — agitada na temperatura ambiente por 20 h. A solução foi lavada com sulfito de sódio aquoso saturado então ácido acético (10 mL) foi adicionado e a solução
' 184 foi extraída com acetato de etila, seca (Na;SO,), filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para dar 5- iodo-2-(trifluoro-metil)-piridin-4-01 (5,1 g, 57%). Tempo de retenção (min) = 1,761, método [1], MS(ESI) 290,9 (M+H).
1.58.2. — 4-Cloro-S-iodo-2-(trifluoro-metil)-piridina Uma solução de 5-iodo-2-(trifluoro-metil)-piridin-4-01 (4,8 g, 16,6 mmol) em POCI; (30 mL) foi aquecida a 100ºC por 30 minutos. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi neutralizado pela - adição de gelo e carbonato de potássio aquoso. A solução foi extraída com acetato de etila, seca (Na;SO,), filtrada e concentrada sob vácuo para dar 4- cloro-5-iodo-2-(trifluoro-metil)-piridina. Tempo de retenção (min) = 2,594, método [1], MS(ESI) 307,9 (M+H).
1.58.3. — S-Iodo-2-(trifluoro-metil)-piridin-4-amina Hidróxido de amônio aquoso concentrado (10 mL) foi adicionado em uma solução de 4-cloro-5-iodo-2-(trifluoro-metil)-piridina (4,11 g, 13,3 mmols) em DMSO em um tubo de vidro de pressão. O tubo foi vedado e deixado em um banho de óleo preaquecido a 110ºC por 48 h. A solução resultante foi diluída com salmoura, extraída com acetato de etila, seca (NasSO;), filtrada e concentrada sob vácuo para dar 5-iodo-2-(trifluoro- —metil)-piridin-4-amina. Tempo de retenção (min) = 1,584, método [1], MS(EST) 289,0 (M+H).
1.584. 3-(4-Amino-6-(trifluoro-metil)-piridin-3-11)- acrilato de etila 3-(4-Amino-6-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-acrilato de etila foi — preparado a partir de 5-iodo-2-(trifluoro-metil)-piridin-4-amina de acordo com protocolo M. Tempo de retenção (min) = 1,064, método [1], MS(EST) 215,1 (M+H).
158.55. 7-(Trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona T-(Trifluoro-metil)-1 ,6-naftiridin-2(1H)-ona foi preparada a
' 185 partir de 3-(4-amino-6-(trifluoro-metil)-piridina-3-il)-acrilato de etila de acordo com protocolo N. Tempo de retenção (min) = 1,064, método [1], MS(ESI) 215,1 (M+H).
1.58.6. — 2-(2-Ox0-7-(trifltuoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)- il-acetatode metila 2-(2-Ox0-7-(trifluora-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila foi preparado a partir de 7-(trifluoro-metil)-1 ,6-naftiridin-2(1H)-ona de acordo com Protocolo K. Tempo de retenção (min) = 1,621, método [1], - MS(ESI) 287,1 (M+H).
1.58.7. Ácido — 2-(2-0x0-7-(triftuoro-metil)-1,6-naftiridin- i 1(2H)-il)-acético 2-(2-Ox0-7-(trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-11)-acetato de metila (0,069 g, 0,10 mmol) foi tratado de acordo com Exemplo 1.53.4 para dar ácido 2-(2-0x0-7-(trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acético. Tempo
15. deretenção (min)=1,081, método [1], MS(ESI) 273,1 (M+H).
1.58.8. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-7-(trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 7-(trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acético (55 mg, 0,203 mmol) e 4- —bromo-3-(1//-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (25 mg, 0,102 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 4,505, método (7), MS(ESI) 499,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 9,06 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
1.59, Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(5-oxo-pirazolo|1,5-a|pirimidin-4(5/D)-il)-acetamida e. A om
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1.59.1. Pirazolo[1,5-afpirimidin-5S(4H)-ona 1,3-Dimetil-uracil (3,15 g, 22,5 mmols) e etóxido de sódio (23 mL de uma solução 21% em etanol) foram adicionados em uma solução de 1H/-pirazol-5-amina (1,7 g, 20,4 mmols) em etanol (50 mL). À mistura — resultante foi aquecida a 60ºC por 2 h e foi então esfriada para a temperatura ambiente. O sólido marrom pálido foi isolado por filtração para dar pirazolo[1,5-a]pirimidin-S(4H)-ona (1,6 g, 58%). Tempo de retenção (min) = 0,820, método [3], MS(ESI) 136,1 (M+H). . 1.59,2. — 2-(5-Oxo-pirazolo[1,5-alpirimidin-4(5H)-il)- acetato de metila 2-(5-Oxo-pirazolo| 1,5-a]pirimidin-4(SH)-il)-acetato de metila foi preparado a partir de pirazolo[1,5-a]pirimidin-S(4H)-ona de acordo com Protocolo K. Tempo de retenção (min) = 1,951, método [3], MS(ESI) 208,1 (M+H).
159.3. — Ácido 2-(5-oxo-pirazolof[1,5-a/pirimidin-4(5H)-il)- acético 2-(5-Oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acetato de metila (0,26 g, 1,25 mmols) foi tratado de acordo com Exemplo 1.54.3 para dar ácido 2-(S-oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 1,00, método [3], MS(ESI) 194,1 (M+H).
1.594. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(5-oxo-pirazolo[1,5-afpirimidin-4(5H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(5-ox0- pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(SH)-il)-acético (39 mg, 0,203 mmol) e 4-bromo-3- (1H-1,2 A-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (25 mg, 0,102 mmol) de acordo com — protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,451, método [7], MS(ESI) 420,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) & 8,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,25 (d, J]=7,9 Hz, 1H), 5,94 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H).
1.60. Síntese de 2-(2-0x0-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-N-(2-
' 187 (tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 1 ,6-naftiridin-1(2H)-il)-acético (83 mg, 0,307 mmol) e 3-(1/7-1,2,4-triazol-5- il)-tiofen-2-amina (28 mg, 0,154 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo — deretenção(min)= 1,460, método [7], MS(ESI) 369,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) ô 9,09 (s, 1H), 8,89 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,01 (d, /=9,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H). . 1.61. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-1(2H)-i)-acetamida . ss Às O
ANO NÓ NA AS -
161.1. 2-Todo-6-(trifluoro-metil)-piridin-3-amina Todo (7,83 g, 30,84 mmols) e sulfato de prata (9,6 g, 30,84 mmols) foram adicionados em uma solução de 6-(trifluoro-metil)-piridin-3- amina (5 g, 30,84 mmols) em etanol (200 mL) e a suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno e lavado com NaOH aquoso (1 N), seco (NasSO;), filtrado e concentrado sob vácuo para dar 2-iodo-6-(trifluora-metil)-piridin-3-amina. Tempo de retenção (min) = 2,136, método [1], MS(ESI) 289,01 (M+H).
1.61.2. 3-(3-Amino-6-(trifluoro-metil)-piridin-2-i1)- acritato de etila 3-(3-Amino-6-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-acrilato de etila foi preparado a partir de 2-iodo-6-(trifluoro-metil)-piridin-3-amina de acordo com protocolo M. Tempo de retenção (min) = 2,350, método [1], MS(ESI) 261,1 (M+H).
161.3. —6-(Trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
' 188 6-(Trifluoro-metil)-1,S-naftiridin-2(1H)-ona foi preparada a partir de 3-(3-amino-6-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-acrilato de etila de acordo com protocolo N. Tempo de retenção (min) = 1,401, método [1], MS(ESI) 215,0 (M+H).
1.614. — 2-(2-O0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-1(2H)- il)-acetato de metila 2-(2-Ox0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila foi preparado a partir de 6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona de - acordo com Protocolo K. Tempo de retenção (min) = 1,822, método [1], MS(ESD 287,1 (M+H). | 11.61.55 Ácido —2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin- 1(2H)-il)-acético 2-(2-Ox0-6-(trifluoro-metil)-1,S-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila (0,15 g, 0,524 mmol) foi tratado de acordo com Ex. 1.534 para dar 15º ácido 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-1(2H)-11)-acético. Tempo de retenção (min) = 1,535, método [1], MS(ESI) 273,0 (M+H).
161.6. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-11)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0xo0- —G6(trifluoro-metil)-1,S-naftiridin-1(2H)-il)-acético (66 mg, 0,245 mmol) e 4- bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (30 mg, 0,122 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 5,195, método [7], MS(ESI) 499,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) ô 8,26-8,21 (m, 3H), 7,96 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 5,37 (s, 2H).
1.62. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H7-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(5-o0x0-2-(trifluoro-metil)-pirazolo|1,5-a]pirimidin-4(SH)-il)- acetamida
' 189 ne NA
162.1... 2-(Trifluoro-metil)-pirazolo[1,5-alpirimidin-5(4H)- ona 3-(Trifluoro-metil)-1 H-pirazol-5-amina (4,8 g, 31,7 mmols) foi submetida ao protocolo em Exemplo 1.59.1 para dar 2-(trifluoro-metil)- pirazolo[1,5-alpirimidin-S(4H)-ona. Tempo de retenção (min) = 1,220, ' método [1], MS(ESI) 204,0 (M+H). : 1.62.2. — 2-(5-Ox0-2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1,5- ajpirimidin-4(5H)-il)-acetato de metila 2-(5-Ox0-2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)- il)-acetato de metila foi preparado a partir de 2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1,5- alpirimidin-S(4H)-ona de acordo com protocolo K. Tempo de retenção (min) = 1,846, método [1], MS(ESI) 276,0 (M+H).
162.3. Ácido 2-(5-0x0-2-(trifluoro-metil)-pirazolof[1,5- ajpirimidin-4(SH)-il)-acético 2-(5-Ox0-2-(trifluoro-metíil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)- il)-acetato de metila (0,129 g, 0,469 mmol) foi submetido às condições em Exemplo 1.54.3 para dar ácido 2-(5-ox0-2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-4(5H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 1,448, método [1], MS(ESI) 262,2 (M+H).
1.624. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,A4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(5-0x0-2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1,5-a/pirimidin-4(5H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(5-oxo- 2-(trifluoro-metil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-11)-acético (63 mg, 0,244 mmol) e 4-bromo-3-(1/7-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (30 mg, 0,122 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 4,975, método
[7], MS(ESI) 488,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,) à 8,79 (d, J=
. 190 7,4 Hz, 1H), 8,61 (bs, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,45 (d, J=7,4 Hz, IH), 5,01 (s, 2H).
1.63. Síntese — de N(4-bromo-3-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- acetamida Hidreto de sódio (4,2 mg de uma dispersão 60% em óleo mineral, 0,107 mmol) foi adicionado em uma solução de N-(4-bromo-3-(1H- 1,2,4-triazol-3-i1)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3 ,4-di-hidro-1,S-naftiridin-1(2H)-i1)- - acetamida (31 mg, 0,0715 mmol) em DMF (0,1 mL) a 0ºC. A suspensão foi agitada por 5 minutos após os quais iodo-metano (12 mg, 0,058 mmol) foi ' adicionado. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos então diluída com água, extraída com acetato de etila, seca (Na;SO;,), filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por HPLC preparativa para dar N- (4-bromo-3-(1-metil-1 H-1,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro- 1,5-naftiridin-1(277)-11)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 1,740, método
[7], MS(ESD) 447,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 8,47 (s, IH), 8,33 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,61 (bs, 1HD, 7,11 (s, 1HD, 4,94 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H).
1.64. Síntese de N-(4-Cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- —tiofen-2-11)-2-(5-oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(5-oxo- pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acético (94 mg, 0,488 mmol) e 4-cloro-3- (1H-1,2,A-triazol-S-il)-tiofen-2-amina (49 mg, 0,244 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,161, método [7], MS(ESI) 376,0 (MH); 'HNMR (300 MHz, CDCI;) ô 8,31 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,27 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,98 (s, 2H).
1.65. Síntese de N-(4-cloro-3-(1-metil-1LH-1,2,4-triazol- 3-il)-tiofen-2-11)-2-(S-oxo-pirazolo[1,5-a|pirimidin-4(S5H)-il)-acetamida Iodo-metano (36 mg, 0,255 mmol) e K;CO; (44 mg, 0,319 mmol) foram adicionados em uma solução de N-(4-cloro-3-(1H-1,2,A4-triazol- 3-il)-tiofen-2-11)-2-(S-oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il )-acetamida — (80 mg, 0,212 mmol) em DMF (| mL). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e foi subsequentemente diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. À fase orgânica foi seca (Na;SO;), filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por HPLC preparativa para dar N- (4-eloro-3-(1-metil-1H-1,2,A4-triazol-3-i1)-tiofen-2-11)-2-(5-oxo-pirazolo[1,5- a]pirimidin-4(5/7)-il)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 3,00, método - [7], MS(ESD) 390,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;CI) ô 8,25 (d, J=8,2 Hz,1H),7,90 (s, 1H), 7,76 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,22 (d, J=8,2 i Hz, 1H), 5,97 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
1.66. Síntese de N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 3-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-1(2H)-iD)- acetamida O composto do título foi preparado a partir de N-(4-cloro-3- (1H1-1,2,4-triazo]l-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,S-naftiridin- 1(2H)-il)-acetamida (51 mg, 0,112 mmol) usando as condições em Exemplo 1,65, e foi purificado por HPLC preparativa. Tempo de retenção (min) = 5,927, método [7], MS(ESI) 469,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 8,51 (s,11D,8,31(d,J=8,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,10 (d J= 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 11D, 7,13 (d, /=9,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
1.67. Síntese de N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 6-(trifluoro-metil)-1,S-naftiridin-1L(2H)-il)-acético (160 mg, 0,588 mmol) e 4- cloro-3-(1/7-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-amina (59 mg, 0,294) mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 5,046, método [7], MS(ESI) 455,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 8,62 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,20 (s,
1H), 7,13 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H).
1.68. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-11)-2-(3-fluoro-quinolin-8-il)-acetamida . o > EO, Pe
1.68.1. — 3-Fluoro-quinolina Nitrito de ferc-butila (4,6 mL, 38,7 mmols) foi adicionado em ' gotas durante 15 min em uma solução de quinolin-3-amina (4,61 g, 32,0 . mmols) e trifluoreto-eterato de boro (6 mL, 47,3 mmols) em dicloro-benzeno (100 mL). A solução foi aquecida para 100ºC. Após agitação por 1 h, a solução foi esfriada para a temperatura ambiente e o dicloro-benzeno foi —decantado deixando 3-fluoro-quinolina como um resíduo preto. Tempo de retenção por método [8] de 3,28 min por HPLC (M+ 148). 1,68.2. 3-Fluoro-8-nitro-quinolina e 3-fluoro-S-nitro- quinolina Uma solução de ácido sulfúrico concentrado / ácido nítrico concentrado 3:1 (32 mL) foi adicionada em gotas em 3-fluoro-quinolina (13,04 g, 88,6 mmols) em ácido sulfúrico concentrado (100 mL) a 0ºC. Após agitação por 2 h, a solução foi tornada alcalina com NaOH aq. 10 N e extraída com dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 3-fluoro- —&nitro-quinolina e 3-fluoro-S-nitro-quinolina como um sólido amarelo. Tempo de retenção por método [7] de 3,50 e 3,92 min por HPLC (M+ 193) e (M+ 193).
1.68.3. — 3-Fluoro-quinolin-8-amina e 3-fluoro-quinolin-5- amina 3-Fluoro-8-nitro-quinolina, 3-fluoro-S-nitro-quinolina, e cloreto de estanho (11) di-hidratado (68,23 g, 302 mmols) em acetato de etila
(200 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 60ºC. Após aquecimento por 4 h, a solução foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com NaOH aq. 3 N, e filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados — foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato 19:1, 9:1, 17:3, 4:1, 3:1, 7:3, e 3:2 de etila como o eluente para dar 2,14 & (11% de rendimento sobre duas etapas) de 3-fluoro-quinolin-8-amina e 7,02 g . (37% de rendimento sobre duas etapas) de 3-fluoro-quinolin-S-amina. Tempo de retenção por método [6] de 1,57 e 4,02 min por HPLC (M+ 163) e (M+ 163).
1.684. — 8-Bromo-3-fluoro-quinolina 3-Fluoro-quinolin-3-amina (900 mg, 5,55 mmols) foi adicionada em niítrito de ferc-butila (1,3 mL, 10,9 mmols) e brometo cúprico 15º (1,37 g, 6,13 mmols) em acetonitrila (10 mL). À mistura heterogênea foi aquecida a 70ºC. Após agitação por 18 h, a solução foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano: acetato de etila) para dar 568 mg — (45% de rendimento) de 8-bromo-3-fluoro-quinolina. Tempo de retenção por método [7] de 4,76 min por HPLC (M+ 226 e 228).
168.5. — Ácido 2-(3-fluoro-quinolin-8-il)-acético O composto do título foi preparado a partir de 8-bromo-3- fluoro-quinolina (568 mg, 2,51 mmol) e cloreto de (2-terc-butóxi-2-oxi-etil)- —zinco(II)O0,5M de acordo com Protocolo P, exceto que o éster foi convertido no ácido usando NaOH e MeOH em dioxano. Tempo de retenção por método
[7] 2,39 min por HPLC (M =206).
1.68.6. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,A-triuzol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(3-fluoro-quinolin-S-il)-acetamida
4-Bromo-3-(4/H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-amina (17 mg, 69,4 umols), cloridrato de ácido 2-(3-fluoro-quinolin-8-il)-acético (22 mg, 91,0 umols), iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio (101 mg, 395 umols) e trietil- amina (0,2 mL) em cloreto de metileno (1 mL) foram aquecidos para refluxar Após agitação por | h, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC para dar N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(3- fluoro-quinolin-8-il)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 5,67 min por HPLC (M+ 432 e 434) e (M+Na 454 e 456). 'H NMR (300 MHz, - CDCI;3) 8 12,25 (s, 1H), 8,83 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,80 (d, J=6,0 Hz 1H),7,73 (s, 1H), 7,66 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1HD, 6,70 (s largo, 2H), l 4,56 (s, 2H).
1.69. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-il)-2-(3-fluoro-quinolin-S-il)-acetamida B ps T. = > >
F O composto do título foi preparado pela conversão de 3- —fuoro-quinolin-S-amina (850 mg, 5,24 mmols) em cloridrato de ácido 2-(3- fluoro-quinolin-5-il)-acético (76 mg, 315 pumols) e reação com 4-bromo-3- (4H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofen-2-amina (34 mg, 139 umols) como esboçado em Exemplo 1.68, acima. Tempo de retenção por método [8] de 2,46 min por HPLC (M+ 206). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 12,35 (s, 1H), 8,89 (d, J=2,7 Hz,1H),8,26(d,J=8,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, 1=9,3 e 2,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,74 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,33 (s, 2H).
1.70. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-il)-2-(3-(trifluoro-metil)-quinolin-S-il)-acetamida
> NS Ss Nx Y F P Fr
1.70.1.. 3-Todo-quinolina 3-Bromo-quinolina (64,00 g, 308 mmols), N,N'-dimetil- etileno-diamina (13,5 mL, 127 mmols), iodeto cuproso (12,00 g, 63,0 mmols) e iodeto de sódio (112 g, 747 mmols) em dioxano (300 mL) foram 7 S$ adicionadosem um banho de óleo preaquecido a 100ºC. Após agitação por 18 h, a mistura heterogênea foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com cloreto de metileno como o eluente para dar 6847 g (87% de rendimento) de 3-iodo-quinolina como um sólido amarelo. Tempo de retenção por método [8] de 6,47 min por HPLC (M =256).
1.70,2. 3ATrifluoro-metil)-quinolina 3-Iodo-quinolina (13,65 g, 53,5 mmols), iodeto cuproso 15º 21,12, 111 mmols), fluoreto de potássio (7,11 g, 122 mmols), e 2-cloro-2,2- difluoro-acetato de metila (23 mL, 216 mmols) em dimetil-formamida (200 mL) foram deixados em um banho de óleo preaquecido a 120ºC. Após agitação por 6 h, a solução foi diluída com água e extraída com dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 99:1, 49:1, 24:1, 23:2, 9:1, e 4:1 como o eluente para dar 3,89 g (37% de rendimento) de 3-(trifluoro-metil)- quinolina. Tempo de retenção por método [7] de 4,67 min por HPLC (M+ 198).
1.70.3. — 8-Bromo-3-(trifluoro-meril)-quinolina e 5-bromo- 3-(trifluoro-metil)-quinolina
3-(Trifluoro-metil)-quinolina (7,00 g, 35,5 mmols) e N-bromo- succinimida (9,00 g, 50,6 mmols) em ácido sulfúrico concentrado (50 mL) foram aquecidas a 50ºC. Após agitação por 1,5 h, a solução foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com sulfito de sódio aq. saturado, tornada alcalina com hidróxido de sódio aq. 3 N, e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 99:1, 49:1, 24:1, e 23:2 . como o eluente para dar 4,55 g de 8-bromo-3-(trifluoro-metil)-quinolina impura e 3,89 g (37% de rendimento) de 5S-bromo-3-(trifluoro-metil)- i quinolina. Tempo de retenção por método [8] de 6,75 e 7,47 min por HPLC (M =276 e 278) e (M' =276 e 278).
1.704. Ácido 2-(3-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acético O composto do título foi preparado a partir de S-bromo-3- (trifluoro-metil)-quinolina (3,59 g, 13,0 mmols) de acordo com o procedimentos descritos em Protocolo P. Tempo de retenção por método [7] 2,80 min por HPLC (M =256).
1.70,5. — N-(A4A-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(3-(trifluoro-metil)-quinolin-S-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-3-(4/4- 1,2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-amina (56 me, 228 umols) e cloridrato de ácido 2- (3-trifluoro-metil-quinolin-5-i1)-acético (200 mg, 784 umols) de acordo com o procedimentos descritos em Exemplo 1.68.6, acima. Tempo de retenção por método [7] de 5,93 min por HPLC (M+ 482 e 484) e (M+Na 504 e 506). 'H —NMR (300 MHz, CDCI;) 812,45 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,85 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,38 (s, 2H). Síntese de N-(4-bromo-3-(117-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(3-(trifluoro-metil)-quinolin-8-il)-acetamida
NÔ NH " as) a
ONO H he
1711. Ácido 2-(3-(trifluoro-metil)-quinolin-8-il)-acético O composto do título foi sintetizado a partir de cloreto de 2- terc-butóxi-2-oxi-etil)-zinco (II) e 8-bromo-3-(trifluoro-metil)-quinolina (4,55 £g) de acordo com protocolo P. Tempo de retenção por método [7] de 3,78 min — 5 porHPLC(M+256).
1.71.2. N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-iI)-2- ' (3-(trifluoro-metil)-quinolin-8-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de 4-bromo-3- (411-1,2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-amina (40 mg, 163 umols) e cloridrato de ácido 2-(3-fluoro-quinolin-8-i1)-acético (284 mg, 1,11 mmols) de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 1.68, acima. Tempo de retenção por método [7] 7,10 min por HPLC (M+ 482 e 484) e (M+Na 504 e 506). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d;s) ô 11,80 (s, 1H), 9,20 (d, J=2,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,39 (s largo, 1H), 8,25 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,79 15º (13=7,2 Hz, 1H),7,21 (s, 1H), 4,38 (s, 2H).
1.72. Síntese de N-(4-cloro-3-(3-isopropil-1H-1,2,4- triazol-S-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- acetamida ins A 9 AX o
ST Y O 1,72.1. S-CloroA-hidrazinil-tfieno[2,3-dipirimidina 5-Cloro-4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina (1,38 g, 6,73 mmols) e hidrazina mono-hidratada (5,0 mML,103 mmolis) em etanol absoluto (20 mL) foram aquecidas a 75ºC. Após agitação por 24 h, a solução foi concentrada para dar 5-cloro-4-hidrazinil-tieno[2,3-d]pirimidina. Tempo de retenção por método [6] de 0,35 min por HPLC (M'=201 e 203).
1.72.2. — 9-Cloro-3-iso-propil-tieno[3,2-e1[/1,2,A/triazolo[4,3- clpirimidina 5-Cloro-4-hidrazinil-tieno|2,3-d]pirimidina e 1,1,1-trietóxi-2- metil-propano (10 mL) em etanol (10 mL) foram aquecidos a 100ºC por 2 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 9:1, 4:1, 7:3, e 3:2 como o eluente para dar 300 . mg (24% de rendimento sobre 2 etapas) de 9-cloro-3-iso-propil-tieno[3,2- el[1,2,A triazolo[4,3-c]pirimidina como um sólido marrom. Tempo de i retenção por método [8] de 4,62 min por HPLC (M'=253 e 255).
1.72.3. — 4-Cloro-3-(3-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- fiofen-2-amina 9-Cloro-3-iso-propil-tieno[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3- c]lpirimidina (300 mg, 1,19 mmols) e N-metil-etano-1,2-diamina (0,50 mL, 5,67 mmols) em metanol (10 mL) foram adicionadas em um banho de óleo preaquecido a 60ºC. Após agitação por 15 min, a solução foi diluída com cloreto de amônio saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 4-cloro-3-(3-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-tiofen-2-amina. Tempo de retenção por método [7] 1,39 min por HPLC (M =243 e 245).
1.724. N-(4-Cloro-3-(3-isopropil-LH-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,A4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-(3- isopropil-1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-amina (117 mg, 482 umois) e ácido 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-i)-acético (155 mg, 752 umols) usando protocolo À e foi purificado por HPLC para dar N-(4-cloro-3-(3- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3 ,4-di-hidro-1,5-
naftiridin-1(2H)-il)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] 0,35 min por HPLC (M =431 e 433) e (M+Na=453 e 455). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d;) ô 12,28 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,76 (d, [=8,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H) 3,17 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,81(m,2H),1,28(d,J=7,2 Hz, 6H).
1.73. Síntese de N-(4-cloro-3-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-S- il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida
NH : CI rs o
1.73.1. — 9-Cloro-3-etil-tieno[3,2-e/[1,2,A/triazolof[4,3- cipirimidina 5-Cloro-4-hidrazinil-tieno[2,3-d]pirimidina e 1,1,I-trietóxi- propano (5 mL) em etanol (5 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 100ºC por 2 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 9:1, 4:1,7:3, e 3:2 como o eluente para dar 20 mg de 9-cloro-3-etil-tieno[3,2- 15º el[1,2,Altriazolo[4,3-c]pirimidina. Tempo de retenção por método [8] de 6,31 min por HPLC (M =239 e 241).
1.73.2. — 4-Cloro-3-(3-etil-LH-1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2- amina 9-Cloro-3-etil-tieno[3,2-e]|[1,2 4]triazolo[4,3-c]pirimidina (20 mg 83,8 umols) e N-metil-etano-1,2-diamina (0,05 mL, 5,67 umols) em metanol (2 mL) foram adicionadas em um banho de óleo preaquecido a 60ºC. Após agitação por 15 min, a solução foi diluída com cloreto de amônio saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados — sob pressão reduzida para dar 18 mg (94% de rendimento) de 4-cloro-3-(3- etil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina como um sólido marrom. Tempo de retenção por método [8] de 2,63 min por HPLC (M+ 229 e 231).
173.3. — N-(4-cloro-3-(3-etil-1H-1,2,d-triazol-5-il)-tiofen-2- i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-(3- etil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (18 mg, 78,7 umols) e ácido 2-(2- ox0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético (20 mg, 97,0 umois) usando protocolo A. O resíduo foi purificado por HPLC para dar N-(4-cloro-3-(3-etil- 1H-1,2,A-triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1 ,5-naftiridin-1(2H)- il)-acetamida. Tempo de retenção por método [8] de 4,47 min por HPLC (M=417 e 419) e (M+Na=439 e 441). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 8,39 (dd, J=5,4 e 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,1 e 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,1 e 5,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,84 (q, J=7,8 Hz, 2H), 1,39 (t, J=7,8 Hz, 3H).
1.74. Síntese de N-(4-cloro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol- S-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(27H)-il)-acetamida
1.74.1. 9-Cloro-3-metil-tieno[3,2-e[[1,2,A/triazolo[4,3- clpirimidina 5-Cloro-4-hidrazinil-tieno[2,3-d]pirimidina e 1,1,1-trietóxi- etano (10 mL) em etanol (10 mL) foram adicionados em um banho de óleo —preaquecido a 100ºC por 2 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 9:1, 4:1,7:3, e 3:2 como o eluente para dar 92 mg de 9-cloro-3-metil-tieno|3,2- e]l[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina como sólido branco-rosa. Tempo de retenção por método [7] de 3,77 min por HPLC (M'=225 e 227).
1.74.2. 4-Cloro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2- amina 9-Cloro-3-metil-tieno[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimídina (82 mg, 365 umols) e N-metil-etano-1,2-diamina (0,30 mL, 3,40 mmols) em metanol (2 mL) foram adicionadas em um banho de óleo preaquecido a 60"ºC.
Após agitação por 15 min, a solução foi diluída com cloreto de amônio saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 69 mg (88% de rendimento) de 4-cloro-3-(3- metil-1H-1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-amina como um sólido amarelo. Tempo de retenção por método [1] de 0,61 min por HPLC (M =215 e 217).
1.74.3. — N-(4-cloro-3-(3-metil-1H-1,2,A4-triazol-5-il)-tiofen- 2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida : O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-(3- —metil-LH-1,2,A4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (69 mg, 321 umols) e ácido 2-(2- ' ox0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-i1)-acético (82 mg, 397 umols) usando protocolo A. O resíduo foi purificado por HPLC. Tempo de retenção por método [8] de 3,40 min por HPLC (M =403 e 405) e (M+Na=425 e 427). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 8,39 (d, 1=5,4 Hz, 1H), 7,67 (d, 1=8,4 Hz, 1H), 15º 7,49 (dd, J=8,4 e 5,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,46 (s largo, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
1.75. Síntese de N-(4-cloro-3-(1H-1,2,A4-triazol-3-il)- tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-(1H- 1,2, A-triazol-3-il)-tiofen-2-amina (502 mg, 2,50 mmols) e 2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)ácido acético (675 mg, 2,49 mmols) usando protocolo A (626 mg, 55% de rendimento). Tempo de retenção por método [7] de 5,59 min por HPLC (M =454 e 456) e (M+Na=476 e 478). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d;) 3 12,23 (s, 1H), 8,38 (s largo, 1H), 8,27 (s, IH), 8,22 (d,J=9,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9.3. 1H), 7,17 (s, 1H), 6,87 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
1.76. Síntese de /V-(4-cloro-3-(1-(3-(dimetil-amino)- propil)-1H-1,2,A4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H)-il)-acetamida
Ázo-dicarboxilato de diisopropila (0,30 mL, 1,52 mmol) foi adicionado em gotas em uma mistura heterogênea de N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(247)-il)- acetamida (111 mg, 245 umols), trifenil-fosfina suportada em polímero (500 mg, 1,50mmols), e 3-(dimetil-amino)-propan-1-ol (300 mg, 2,91 mmols) em tetra-hidro-furano (5 mL) a 0ºC. Após agitação por 2 h, a mistura heterogênea foi filtrada através de uma camada de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para dar N-(4-cloro-3-(1-(3- . (dimetil-amino)-propil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6- — (trifluoro-metil)-quinolin-1(2/7)-i11)-acetamida, Tempo de retenção por método i [7] de 4,33 min por HPLC (M =539 e 541). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,) ô 12,10 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, Jj=8,7, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,87 (d, 1=9,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,31 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 60H), 2,17 (m, 2H).
1.77. Síntese de N-(4-cloro-3-(1-(2-(dimetil-amino)- etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de N-(4-cloro-3- (1H-1,2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 10H)il)-acetamida (125 mg, 275 umols) e 2-(dimetil-amino)-etanol (311 mg, 3,49 mmols) usando os procedimentos descritos em Exemplo 1.76 exceto que a reação foi realizada a 60ºC (em vez de 0ºC). O resíduo foi purificado por HPLC para dar N-(4-cloro-3-(1-(2-(dimetil-amino)-etil)-1H-1,2,4-triazo]- 3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2//)-il)-acetamida.
Tempo de retenção por método [7] de 4,40 min por HPLC (M'=525 e 527) e (M+Na=547 e 549). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d;) 5 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,7, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,87 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,28 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H).
1.78. Síntese de N-(4-cloro-3-(1-(3-(4-metil-perazin-1- il)-propil)-1LH-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H4)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de N-(4-cloro-3- (1H-1,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-i1)-acetamida (108 mg, 248 umols) e 3-(4-metil-perazin-l-il)propan-1- ol (350 mg, 2,21 mmols) usando os procedimentos descritos em Exemplo
1.76. Purificação por HPLC deu N-(4-cloro-3-(1-(3-(4-metil-perazin-1-il)- R propil)-14H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(tri fluoro-metil)- —quinolin-1(2H)-il)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 4,27 min ' por HPLC (M =594 e 596). 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,13 (s, 1HD, 8,47 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,92 (d, 1=7,2 Hz, 1HD, 7,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,87 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,95 (m largo, 10H), 2,73 (s, 3H), 1,97 (m, 2H).
1.79. Síntese de N-(4-cloro-3-(1-(3-morfolino-propil)- 1H-1,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de N-(4-cloro-3- (1H-1,2,4-triazol-3-i1)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)il)-acetamida (110 mg, 242 umols) e 3-morfolino-propan-l-ol (350 mg, 2,41 mmols) usando o procedimento descrito em Exemplo 1,76. Purificação por HPLC deu N-(4-cloro-3-(1-(3-morfolino-propil)-1/HH-1,2,4- triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil )-quinolin-1(2H)-il)- acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 4,58 min por HPLC —(M=5S81 e 583) e (MINa=603 e 605). 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô 12,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,86 (d, 1=9,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 21H, 4,30 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,20 (m largo, 10H), 1,20 (m, 2H).
1.80. Síntese de N(4-cloro-3-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-
propil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de N-(4-cloro-3- (177-1,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)il)-acetamida (110 mg, 242 umols) e 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (325 mg, 2,52 mmols) usando os procedimentos descritos em Exemplo 1,76. Purificação por HPLC deu N-(4-cloro-3-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-propil)-1H- 1,2 A-triazol-3-il )-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil )-quinolin-1(2H)-il)- - acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 4,65 min por HPLC (M'=565 e 567). 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,10 (s, 1H), 8,50 (s, i 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,3 Hz, IH), 7,70 (d, 1=9,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,86 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,31 (t, 1=6,6 Hz, 2H), 3,20 (m largo, 6H), 2,18 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
1.81. Síntese de 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)- N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida
NÔ NH Br. -N OA EE, Br
1811. Ácido 2-( 6-bromo-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acético 1001] 6-Bromo-quinolin-2(1H)-ona (5,03 g, 22,5 mmols) foi submetida ao protocolo K com bromo-acetato de etila no lugar de bromo- acetato de metila para dar 6,96 g (100% de rendimento) de 2-(6-bromo-2-0x0- —quinolin-1I(2H)-il)-acetato de etila como um sólido branco. Tempo de retenção por método [7] de 4,79 min por HPLC (M'=310 e 312) e (M+Na=332 e 334). O acetato (318 mg, 1,03 mmols) foi submetido ao protocolo em Exemplo 1.53.4 para dar 228 mg (83% de rendimento) de ácido 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2HD-il)-acético como um sólido branco. Tempo de retenção por método [8] de 4,79 min por HPLC (M =282 e 282) e
(M+Na=304 e 306).
181.2. — 2-(6-Bromo-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-N-(4-bromo- 3-(1H-1,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-3-(1/7- 1,2, A-triazol-3-11)-tiofen-2-amina (55 mg, 224 umols) e ácido 2-(6-bromo-2- oxo-quinolin-1(2H)-il)-acético (85 mg, 301 umols) de acordo com protocolo A. Purificação por HPLC deu 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-11)-N-(4- bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida. Tempo de retenção : por método [7] de 5,41 min por HPLC (M =508, 510, e 512). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 7,80 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (dd, J=9,0 e 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, 1=9,0 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 5,31 (s, 2H).
1.82. Síntese de 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)- N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-(1H- 1,2 4-triazol-3-11)-tiofen-2-amina (115 mg, 573 umol) e ácido 2-(6-bromo-2- oxo-quinolin-1(2H)-il)-acético (135 mg, 479 umols) de acordo com protocolo A. Purificação por HPLC deu 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-N-(4- cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il )-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 5,30 min por HPLC (M =464, 466, e 468) são as intensidades —depicosmaiores. 'H NMR (300 MHz, CDCI;3) 5 7,80 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (dd, 1=9,0 e 2,4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,30 (s, 2H). Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(6-ciano-2-o0xo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
NÓ NH HH N CD Y SON O. CN
183.1. — 2-(6-Ciano-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)-acetato de erila 2-(6-Bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetato de etila (2,37 e, 7,604 mmols) cianeto cuproso (8,87 g, 99,0 mmols), e tetraquis(trifenil- fosfina)-paládio(0) (3,50 g, 3,03 mmols) em dimetil-formamida (100 mL) — foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 140ºC. Após agitação por 24 h, a solução foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à - cromatografia flash com cloreto de metileno: acetato de etila 9:1, 4:1,7:3, e 3:2como o eluente para dar 0,74 g (38% de rendimento) de 2-(6-ciano-2-0x0- quinolin-1(2H)-il)-acetato de etila, Tempo de retenção por método [7] 2,87 min por HPLC (M+ 257).
1.83.2. Ácido 2-(6-ciano-2-0x0o-quinolin-1(2H)-il)-acético 2-(6-Ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetato de etila foi submetido ao protocolo em Exemplo 1.534 para dar 550 mg (83% de rendimento) de ácido 2-(6-ciano-2-ox0-quinolin-1(2H)-il)-acético como um sólido amarelo. Tempo de retenção por método [7] 2,44 min por HPLC (M+ 229).
1.83.3. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(6-ciano-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-3-(1H- 1,2 ,4-triazol-3-11)-tiofen-2-amina (253 mg, 1,03 mmols) e ácido 2-(6-ciano-2- oxo-quinolin-1(2H)-il)-acético (325 mg, 1,42 mmols) de acordo com protocolo A. Purificação por HPLC deu N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-11)- —tiofen-2il)-2-(6-ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-1l)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 4,00 min por HPLC (M =455 e 457). 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) à 8,42 (s largo, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, ]=9,9 Hz, 1H), 7,98 (d, 1=9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, 1=9,0 Hz, 1HD, 7,27 (s, 1H), 6,87 (d, 1=9,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H).
1.84. Síntese de N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-i1)-2-(6-ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-(1H- 1,2, 4-triazol-3-11)-tiofen-2-amina (215 mg, 1,07 mmols) e ácido 2-(6-ciano-2- oxo-quinolin-1I(2H)-il)-acético (325 mg, 1,42 mmols) usando protocolo A. Purificação por HPLC deu N-(4-cloro-3-(1H-1,2,A4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2- (6-ciano-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida. Tempo de retenção por método
[7] de 3,83 min por HPLC (M'=411 e 413). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d;) 5 í 8,37 (s, 2H), 8,13 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,98 (d, 1=8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, 1=9,3 Hz,1HD,7,17 (s, 1H), 6,86 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
1.85. Síntese de N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-4-il)-acetamida Em uma solução de 4-bromo-3-(4H-1,2 ,A-triazol-3-il)-tiofen- 2-amina (50 mg, 0,2 mmol) e 2-(isoquinolin-4-il)ácido acético (56 mg, 0,3 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foram adicionados base de Hunig (i.e. N,N-diisopropil-etil-amina) (71 uL, 0,4 mmol) e HBTU (133 mg, 0,35 mmol). A mistura reacional heterogênea tornou-se homogênea após 3 h. À reação foi interrompida com cloreto de amônio aquoso saturado e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com —salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A solução resultante foi concentrada para dar um sólido vermelho pálido, que foi purificado por cromatografia em coluna usando MeOH 3,5% / CHaCl;. LCMS: tempo de retenção 1,955 min usando método analítico [7] com um M+Na de 414,0. 19,0 mg (15% de rendimento): sólido branco. 'H-NMR (300MHz, CDCI3) 8 9,34 (s, 1H), 8,66 (s1H), 8,07 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 6,88 (d, J=0,5Hz, 1H), 4,30 (s, 2H). "C-NMR (75MHz, CDCI;) 5 168,3, 153,2, 144,8, 142,8, 135,0, 131.5. 128,7, 128,4, 127,8, 123,5, 122,9, 116,2, 104,7, 38,7.
1.86. Síntese de N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-
tiofen-2-11)-2-(3,3-difluoro-2-0x0-indolin-1-il)-acetamida = RF
HN & o Br
1.86.1. 3,3-Diftuoro-indolin-2-ona Um frasco de reação de 100 mL foi carregado com indolina- - 2,3-diona (0,88g, 6,0 mmols). DCM (40 mL) foi adicionado, seguido por DAST (24g, 15,0 mmols). A reação foi agitada por 16 h antes de ser interrompida pela adição de 2 mL de MeOH. A mistura reacional orgânica foi lavada com água e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. À solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3,3-difluoro-indolin-2- ona (1,0g, 98%). LC-MS de deste produto bruto mostrou uma m/z desejada de 170,0 em um tempo de retenção por método [1] de 1,673 min.
186.2. — 2-(3,3-Difluoro-2-0x0o-indolin-1-il)-acetato de ferc- butila O composto do título foi preparado a partir de 3,3-difluoro- indolin-2-ona usando protocolo K exceto que foi usado 2-bromo-acetato de ferc-butila para dar 2-(3,3-difluoro-2-oxo-indolin-1-il)-acetato terc-butila bruto como um óleo amarelo. LCMS método [1] mostrou um pico de M+ Na de 306,1 com um tempo de retenção de 2,502 min.
1.863. — Ácido 2-(3,3-difluoro-2-0x0-indolin-1-il)-acético Um vaso de reação de 30 mL foi carregado com 2-(3,3- —difluoro-2-oxo-indolin-1-il)-acetato de rerc-butila (275mg, 1 mmol) como um óleo amarelo. DCM (3 mL) foi adicionado, seguido por um volume igual de ácido fórmico. À reação foi agitada por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar ácido 2-(3,3-difluoro-2-ox0- indolin-1-11)-acético como um sólido amarelo. A M+H (228) desejada foi observada no LCMS usando o método [1] com um tempo de retenção de 1,652 min.
1.86.4. — N-(4-Bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(3,3-difluoro-2-0x0-indolin-1-i)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(3,3- difluoro-2-oxo-indolin-1-il)-acético (50 mg, 0,22 mmol), 4-bromo-3-(4H- 1,2,4-triazol-3-il )-tiofen-2-amina (45mg, 0,18 mmol) usando protocolo À. Purificação por HPLC deu N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- . 2-(3,3-difluoro-2-oxo-indolin-1-il)-acetamida (12 mg) como um sólido branco (m/z 454,0, tempo de retenção de 5,696 min em [7]). H-NMR (300MHz, CDCI;) à 13,1 (s, 1H), 7,82 (s,1H), 7,70 (dd, J=7,5, 1,5Hz, 1H), 7,50 (td, J=7,9, 1,2H7, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,71 (s, 2H).
1.87. Síntese de N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)- tiofen-2-i1)-2-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-S-il)-acetamida e N-(4-bromo- 3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(S-(trifluoro-metil)-quinolin-7-il)- acetamida CF: E OU SB: N CF; N
187.1. 7-Bromo-S-(trifluoro-metil)-quinolina e 5-bromo- 7-(trifluoro-metil)-quinolina 3-Bromo-5-(trifluoro-metil)-anilina (11,7 g, 48,5 mmol) foi — recolhida em glicerol (7,2 mL) e H;SO, concentrado (13 mL). Nitro-benzeno (5,0 mL) e FeSOs"7H;O (800 mg, 2,88 mmols) foram adicionados, e a mistura foi lentamente aquecida para 130ºC por 4 h. Isolamento deu uma mistura 3:2 de regioisômeros, que foi usada sem purificação adicional na reação subsequente. HPLC método [4], tempo de retenção 2,53 min e 2,59 min; MS(ESD 278,0 (MH+,"Br).
187.2. — 2-(S-(Trifluoro-metil)-quinolin-7-il)-acetato e terc-
butila 2-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-S-il)-acetato terc-butila Os compostos do título foram preparados a partir de 7-bromo- S-(trifluoro-metil)-quinolina e 5-bromo-7-(trifluoro-metil)-quinolina (550 me, 2,0 mmols) usando protocolo P. Cromatografia flash (eluição com EtOAc 10- 30% / hexanos) deu o produto como um óleo marrom (400 mg, 64%). HPLC método [7], tempo de retenção 5,61 min e 5,74 min; MS(ESI) 312,0 (MH+).
1.87,3. Ácido 2-(5-(ácido trifluoro-metil)-quinolin-7-il)- acético e ácido 2-(7-(trifluora-metil)-quinolin-5-il)-acético - Uma mistura de 2-(5-(trifluoro-metil )-quinolin-7-il)-acetato de —ferc-butila e 2-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-S-il)-acetato de terc-butila (400 ' mg, 1,3 mmols) foi dissolvida em AcOH glacial (8 mL) e HCl 6 N(8mML). À mistura foi aquecida a 70ºC por | h, então 80ºC por | hora adicional. À mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar os compostos do título, que foram usados sem purificação adicional. HPLC método [4], tempo de retenção 1,29 min; MS(ESI) 256,0 (MH+).
1.87.4. — N-(4-Bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acetamida e N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4- triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(5-(triftuoro-metil)-quinolin-7-il)-acetamida Ácido 2-(5-(trifluoro-metil)-quinolin-7-il)-acético e a mistura de ácido 2-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acético (28,3 mg, 0,11 mmol) e 4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofen-2-amina (23 mg, 0,094 mmol) foram tratados de acordo com protocolo A. À mistura de produto bruto foi purificada por HPLC para dar N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2- 11)-2-(5-(trifluoro-metil )-quinolin-7-11)-acetamida e N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4- —triazol-3-1))-tiofen-2-i1)-2-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-5-1])-acetamida. LCMS método [13], tempo de retenção (min) 10,100 e 10,386; MS(ESI) 482,0 (MH+, P”Br); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 9,01 (dd, J=4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 4,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H).
1.88. Síntese de N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)- tfiofen-2-i1)-2-(2-(trifluoro-metil)-quinolin-7-il)-acetamida LAS 2
FC NOSÉ N AN NE
1.88.1. 2-(2-(Trifluoro-metil)-quinolin-7-il)-acetato de terc-butila O composto do título foi preparado a partir de 7-bromo-2- . (trifluoro-metil )-quinolina (Keller, H. e Sclosser, M. Tetrahedron 1996, 52: 4637-4644) (45 mg, 0,163 mmols) usando protocolo P e foi purificado por cromatografia flash (eluição com EtOAc 10-30% / hexanos) para dar um óleo marrom. HPLC método [5], tempo de retenção 1,875 min; MS(ESTI) 312,0 10º (MH+).
1.88.2. Ácido 2-(2-(triftuoro-metil)-quinolin-7-i)-acético 2-(2-(Trifluoro-metil)-quinolin-7-il)-acetato de ferc-butila foi dissolvido em AcOH glacial (0,8 mL) e HCl 6 N (0,8 mL) e aquecido à 80ºC por 2 h. À mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar o produto bruto, que foi usado sem purificação adicional. HPLC método [4], tempo de retenção = 1,874 min; MS(ESI) 256,1 (MH+). 1,88.3. — N-(4-Bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-(trifluoro-metil)-quinolin-7-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado via protocolo B a partir de ácido 2-Q-(trifluoro-metil)-quinolin-7-11)-acético e 4-bromo-3-(4H-1,2,4- triazol-3-11)-tiofen-2-amina, usando HOAt em vez de HOBt. Purificação por HPLC deu o produto como um sólido branco. HPLC método [7], tempo de retenção 8,68 min; MS(EST) 484,2 (MH+, Br); H NMR (300 MHz, CD;OD) 6 8,76 (d, J =9,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,7,7,3 Hz, 1H),7,92-7,81 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 1H), 4,45 (s, 2H).
1.89. Síntese de AN-(4-ciano-3-(17H-1,2,A-triazol-3-il)-
tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida Lido
N Ae No DNA K ILS Xe
N
1.89.1. Tieno[3,2-e][1,2,Aftriazolo[1,5-cipirimidina-9- carbonitrila 9-Bromo-tieno[3,2-e][1,2 4]triazolo[1,5-c]pirimidina (1,16 g, 4,55mmols)foi dissolvida em DMF (23 mL), e cianeto de cobre (1) (817 me, 9,1 mmois) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 150ºC por 23 h, depois ; das quais a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash. LCMS método [4], tempo de retenção = 0,890 min; MS(EST) 202,0 (MH+); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 9,36(s, 1H),8,57 (s, 1H), 8,32 (s, 1HD.
1.892. — S-Amino-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofeno-3- carbonitrila Tieno[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-carbonitrila (251 mg, 1,25 mmols) foi dissolvida em MeOH (6,2 mL), e N'-metil-etano- 1,2-diamina (0,22 mL, 2,5 mmols) foi adicionada. Isto foi aquecido a 60ºC por 20 min, então imediatamente esfriado em um banho de gelo. NH,CI saturado (30 mL) foi adicionado, então a mistura aquosa foi extraída com iPrOH 10% /CHCI; (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO;y), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto —dotítulo como um único pico em LC/MS: método [4], tempo de retenção = 0,658 min; MS(ESTI) 192,0 (MH+).
1.89.3. — N-(4-Ciano-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2- (2-0x0-3,d-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado de acordo com protocolo A a partir de 5-amino-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofeno-3-carbonitrila (69 mg, 0,364 mmol) e cloridrato de ácido 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1 ,S-naftiridin-1(2HD)-
il)-acético (89 mg, 0,367 mmol). Purificação por HPLC deu o produto desejado como um sólido branco. LCMS método [11], tempo de retenção = 6,22 min; MS(ESN) 380,1 (MH+); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 5 8,52 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,4,5,3Hz, 1HD),5,01 (s, 2H), 3,37 (6,J=7,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J=7,6 Hz, 2H).
1.90. Síntese de N-(4-ciano-3-(1-metil-1/H-1,2,4-triazol- 3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida ' N-(4-ciano-3-(1H-1,2 ,4-triazol-3-11)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4- —di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida (180 mg, 0,475 mmol) foi ' dissolvida em MeOH/CH;3Cl, (1:1, 4 mL total), e TMSCHN, (Aldrich, 2,0 M em dietil-éter, 8 mL, 16 mmols) foi adicionado na temperatura ambiente. Isto foi agitado por 4 h, depois das quais a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para dar a sólido branco como um sal de ácido trifluoro-acético: método [11], tempo de retenção = 7,56 min; MS(ESI) 394,2 (MH+); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 5 8,41 (s, 1H), 8,25 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,52-7,42 (m, 16, 4,98 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,96 (t, J = 8,3 Hz, 2H).
1.91. Síntese de N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida
PR E ANO A
CX JS EN N Me 1,91,1. 4-Cloro-3-(4H-1,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-amina Este composto foi preparado via uma sequência análoga à síntese de 4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-amina: método [11], — tempo de retenção = 3,73 min; MS(ESI) 201,0 (MH+, “CD; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,) 5 13,68 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 7,14 (br s, 2H), 6,48 (s,
1H).
1.91.2. — N-(4-Cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-fiofen-2-i1)-2- (2-0x0-3,A-di-hidro-1, 5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de 4-cloro-3-(4H- 1,2, 4-triazol-3-il )-tiofen-2-amina e ácido 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,S5-naftiridin- 1(2H)-il)-acético via protocolo À. LCMS método [4], tempo de retenção = 1,035; MS(ESI) 389,1 (MH+, PCI).
191.3.” N-(4-Cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-fiofen- . 2-11)-2-(2-0x0-3,A-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de N-(4-cloro-3- (1H-1,2,4-triazol-3-i])-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3 ,4-di-hidro-1 ,5-naftiridin-1(2H)- il)-acetamida e TMSCHN,. Purificação por HPLC deu um sólido branco. LCMS método [11], tempo de retenção = 7,322 min; MS(ESI) 403,2 (MH+, “CD; 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 3 8,43 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,3 Hz,IH), 15º 7,85 (dy J=8,0 Hz, 1H), 7,59 (1,7 =7,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,36 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,97 (dd, J=8,2,6,3 Hz, 2H).
1.92. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(quinolin-8-1)-acetamida Em uma mistura de ácido 2-(quinolin-8-il)-acético (35,6 mg, 0,19 mmol) e 4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (27,6 mg, 0,11 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) e trietil-amina (0,1 mL) foi adicionado iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio (46,5 mg, 0,18 mmol) na temperatura ambiente. Após agitação por 15 min, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, Purificação por cromatografia flash (silica, acetato de etila / hexano 40:60) deu N-(S-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-11)-2-(quinolin-8-1)-acetamida (12 mg, 26%). O produto desejado foi submetido à HPLC preparativa para purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 3,486, método [7], MS(ESI) 415,9 (M+H). 'H NMR (CDCI;) ô 12,42 (s, 1H), 9,09 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,6 Hz,
1H), 7,89 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1HD, 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,62 (s, 2H).
1.93. Síntese de 2-(benzo|d|tiazol-7-il)-NV-(4-bromo-3- (1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (benzo[d]tiazol-7-11)-acético (25,5 mg, 0,13 mmol) e 4-bromo-3-(1H-1,2,4- triazol-5-il)-tiofen-2-amina (22,3 mg, 0,093 mmol) de acordo com protocolo A. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. LCMS Tempo de - retenção (min) = 4,075, método [7], MS(ESI) 421,9 (M+H). 'H NMR (CDCI;) 612,39 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,22, (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, i 1H), 7,54 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,19 (s, 2H).
1.94. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(7-fluoro-quinolin-5-il)-acetamida
1.941. —N-(3-Bromo-5-fluoro-fenil)-acetamida Em uma mistura de tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio (0,20 g, 0,22 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfina)-xanteno (0,13, 0,22 mmol) e carbonato de césio (5,0 g, 15,41 mmol) sob gás N, foram adicionados acetamida (0,90, 14,73 mmols), 1,3-dibromo-5-fluoro-benzeno (2,8 g, 10,83 mmols) e dioxano (22 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80ºC durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 50:50) deu N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)- acetamida (3,51 g, quantitativo). Tempo de retenção (min) = 1,945, método
[4], MS(ESID) 232,0 (M+H). 194,2. Cloridrato de 3-bromo-S5-fluoro-anilina Em uma solução de N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-acetamida (3,5 8, 15,13 mmols) em etanol absoluto (40 mL) foi adicionado HCI (50 ml, de uma solução aquosa 11%). À mistura reacional foi agitada enquanto sob refluxo em um banho de óleo ajustado a 110 C durante a noite. Ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi adicionado e agitado por um adicional de 5 h antes da concentração sob pressão reduzida. O cloridrato de 3-bromo-5- fluoro-anilina resultante (2,9 g, 85 % de rendimento) foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 2,077, método
[4], MS(ESI) 192,0 (M+H).
1.94.3. — S-Bromo-7-fluoro-quinolina e 7-bromo-S5-fluoro- quinolina Em cloridrato de 3-bromo-5-fluoro-anilina (2,9 g, 12,89 mmols) foram adicionados glicerol (1,9 mL, 25,99 mmols), nitro-benzeno - (1,3 mL), ácido sulfúrico (3,5 mL) e sulfato de ferro (II) hepta-hidratado (0,23 & 0,82 mmol). A mistura reacional foi deixada em um banho de óleo ajustado i a 80ºC e agitada durante a noite seguido por basificação com NaOH 12 N e extração com dicloro-metano. A fase orgânica foi colhida, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 50:50) deu 5-bromo-7- —fluoro-quinolina e 7-bromo-S-fluoro-quinolina (1,03 g, 30%) Tempo de retenção (min) = 1,877 e 1,967, método [4], MS(ESI) 227,9 (M+H).
1.944. — 2-(7-Fluoro-quinolin-5-il)-acetato de terc-butila e 2-(5-fluoro-quinolin-7-il)-acetato de terc-butila Os compostos do título foram preparados a partir de 5-bromo- —7-fNluoro-quinolina e 7-bromo-S-fluoro-quinolina (1,0 g, 4,356 mmols) usando protocolo P. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 30:70) deu uma mistura de 2-(7-fluoro-quinolin-5-il)-acetato de rerc- butila e 2-(5-fluoro-quinolin-7-il)-acetato de ferc-butila (0,500 g, 42%) Tempo de retenção (min) = 1,559 e 1,725, método [4], MS(ESI) 262,1 25º (MH.
1.94.5. Ácido 2-(7-Fl uoro-quinolin-5-il)-acético Em uma solução de 2-(7-fluoro-quinolin-5-11)-acetato de rferc- butila e 2-(5-fluoro-quinolin-7-il)-acetato de ferc-butila (0,50 g, 1,91 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano
(10 mL). A mistura reacional foi aquecida em um banho de óleo ajustado a 60ºC sob condensador com entrada de N, (g) durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 60:40 seguido por metanol / dicloro-metano 20:80). — Purificação e separação adicionais por HPLC preparativa deram o regioisômero único ácido 2-(7-fluoro-quinolin-5-il)-acético (0,025g, 6%). Tempo de retenção (min) = 0,337, método [4], MS(ESTI) 206,1 (M+H).
1.946. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- - 2-(7-fluoro-quinolin-S-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(7- i fluoro-quinolin-5-i1)-acético (0,025 g, 0,122 mmol) e 4-bromo-3-(1/7-1,2,4- triazol-S-il)-tiofen-2-il-amina (0,20 g, 0,083 mmol) de acordo com protocolo A. O produto desejado foi submetido à HPLC preparativa para purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 2,33, método [7], MS(ESI) 434,0 15º (MH). 'H NMR (CDCI;3) 8 11,79 (s, 1H), 8,94 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J =8,l Hz, 1H) 8,38 (s, 1H largo), 7,80 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m 1H), 7,22 (s, 1H), 4,47 (s, 2H).
1.95. Síntese de AN-(4-ciano-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
A N N- pDODA SC)
1.951. — S-Nitro-4-(TH-1,2,3-triazol-1-il)-tiofeno-3- carbonitrila e 5-nitro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila Uma mistura de 4-bromo-S-nitro-tiofeno-3-carbonitrila (0,53 2, 2,26 mmois), 1/17-1,2,3-triazol (20 uL, 0,35 mmol) e bicarbonato de sódio (0,050g, 0,600 mmol) em DMF (0,6 mL) foi agitada em um banho de óleo — ajustadoa110ºC sob condensador com entrada de N,; (g) por 2 h. A reação da mistura reacional foi interrompida com H;5O e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. À fase orgânica foi colhida, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 30:70) deu o regioisômero de cada intermediário nitrado (0,138 g e 0,116g, 67% de mistura 1:1). Tempo de retenção (min)=1,260 e 1,692, método [4], MS(ESI) 222,0 (M+H).
1.952. — 5S-Amino-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-tiofeno-3- carbonitrila 5-Amino-4-(1/H-1,2,3-triazol-1-il)-tiofeno-3-carbonitrila — foi . preparada a partir de S-nitro-4-(1/7-1,2,3-triazol-1-il)-tiofeno-3-carbonitrila (0,12 g, 0,52 mmol) de acordo com protocolo P. Tempo de retenção (min) = Ú 2,114, método [4], MS(EST) 192,0 (M+H).
1.95,3. — N-(4-Ciano-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-1)-acético (0,072 g, 0,27 mmol) e 5-amino-4- (141-1,2 3-triazol-1-il )-tiofeno-3-carbonitrila (0,025 g, 0,13 mmol) de acordo com protocolo A. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. LCMS tempo de retenção (min) = 5,505, método [7], MS(ESTI) 445,1 (M+H). 'H NMR (CDCI;) 8 11,17 (s, 1HD, 8,41 (s, 1HD, 7,91-7,87 (m, 3H), 7,79 (d, J=9,0 Hz, 1HD, 7,67 (s, 1H), 748(dJ=9,0Hz, 1H), 5,26 (s, 2H).
1.9. Síntese de /N(4-ciano-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
FAS AX, LOSS
1.961. 5-Amino-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofeno-3- carbonitrila S-amino-4-(2H-1,2,3-triazol-2-i] )-tiofeno-3-carbonitrila foi preparada a partir de S-nitro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila
(0,11 g, 0,62 mmol) de acordo com protocolo P. Tempo de retenção (min) = 1,304, método [4], MS(ESI) 192,1 (M+H).
1.96.2. — N-(4-Ciano-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-ciano-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético (0,15 g, 0,56 mmol) e 5S-amino-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila (0,070 g, 0,37 mmol) - de acordo com protocolo A. O produto bruto foi purificado por HPLC —preparativa. Tempo de retenção (min) = 6,5, método [7], MS(ESI) 467,1 (M*Na). 'H NMR (CDCI3) 8 11,50 (s, 1H), 7,93-7,85 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H).
1.97. Síntese de N-(4-bromo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(24)-il)-acetamida AN q
1.971. 2-(4-Bromo-2-nitro-tiofen-3-il)-2H-1,2,3-triazol Uma mistura de 3,4-dibromo-2-nitro-tiofeno (1,5 e, 5,23 mmols), 1H-1,2,3-triazol (0,30 mL, 5,18 mmols) e bicarbonato de potássio (0,54 g, 5,36 mmols) em DMF (13 mL) foi agitada em um banho de óleo ajustado a 110ºC sob condensador com entrada de N, (g) por 1 h. A reação da mistura reacional foi interrompida com H,5O e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi colhida, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 30:70) deu o regioisômero intermediário nitrado de interesse (0,518g, 36%). Tempo de retenção (min) =1,950, método — [4], MS(ESI) 276,9 (M+H).
1.97.2. 4-Bromo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofeno-2-amina
Uma mistura de 2-(4-bromo-2-nitro-tiofen-3-11)-2H-1,2,3- triazol (0,59 g, 2,15 mmois), pó de ferro (0,75 g, 13,38 mmols), ácido acético glacial (8,4 mL) e H2O (1,2 mL) foi aquecida em um banho de óleo ajustado a 70ºC sob condensador com entrada de N, (g) por 1 h. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 40:60) deu 4-bromo-3- (2H-1,2,3-triazol-2-i])-tiofeno-2-amina (0,35 g, 66%).Tempo de retenção (min) =1,540, método [4], MS(EST) 246,9 (M+H).
197.3, — N-(4-Bromo-3-(211T-1,2,3-triazol-2-il)-tiofen-2-il)- . 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- i 6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético (0,31 g, 1,14 mmol) e 4-bromo- 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofeno-2-amina (0,35 g, 1,42 mmol) de acordo com protocolo A. O produto desejado foi submetido à HPLC preparativa para purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 6,9, método [7], MS(ESI) 15º 498,0 (M+H). 'H NMR (CDCI3) 3 10,56 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J =8,9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (d, J =8,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H).
1.98. Síntese de N-(4-cloro-3-(1-metil-1/7-1,2,4-triazol- 3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida À e
N CS N NX
198.1... N-(4-Cloro-3-(1H-1,2,A4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 1,5-naftiridin-1(2H)-11)-acético (0,13 g, 0,62 mmol) e 4-cloro-3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)-tiofen-2-amina (0,22 g, 1,12 mmols) de acordo com protocolo À e purificado por HPLC preparativa. Tempo de retenção (min) = 1,010, método [4], MS(ESI) 389,0 (M+H).
1.98.2. — N-(4-Cloro-3-(1-metil-TH-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen- 2-11)-2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida Em uma solução de N-(4-cloro-3-(1H-1,24-triazol-3-il)- tiofen-2-11)-2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-11)-acetamida (0,047, 0,12 mmol) embDMF(0,4mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,041 g, 0,30 mmol) e iodo-metano (17 uL, 0,27 mmol). Após 2 h a mistura reacional foi particionada entre H5O e acetato de etila. A fase orgânica foi colhida, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto . desejado foi submetido à HPLC preparativa para purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 4,407, método [8], MS(ESD) 403,1 (M+H). "H i NMR (CDCl;3) 8 12,40 (s, 1H), 8,32 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1H) 7,41 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J=5,1 Hz, 1H) 6,81 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H). Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- — 2H(8-fluoro-isoquinolin-S-il)-acetamida À Re ( Noz
F
1.991... S-Bromo-8-nitro-isoquinolina KNO; (5,1g, S0 mmols) foi suspenso em ácido sulfúrico (40 mL) e esfriado para O0ºC. S-bromo-isoquinolina (4g, 19,2 mmols) foi adicionada lentamente durante o curso de 20 minutos. A solução heterogênea, amarela foi trazida para pH 8 pela adição lenta de hidróxido de amônio. Sólido amarelo foi filtrado e recristalizado em metanol para dar 7,5 g de 5- bromo-8&-nitro-isoquinolina. LCMS mostrou uma m/z de 253,0/255,0 com um tempo de retenção de 1,797min, método [1].
1.992. — S-Bromo-isoquinolin-8-umina Um frasco de 3 bocas foi carregado com 5-bromo-&-nitro-
isoquinolina (4g, 15,8 mmols) e dissolvida em MeOH (50 mL). Um condensador foi acoplado e a mistura foi aquecida para 100ºC. Solução aquosa de cloreto de amônio (20 mL) (4,12g, 79 mmols) foi adicionada lentamente, seguida por pó de ferro (3g, 53,7 mmols). A mistura heterogênea — foi agitadaa 100ºC por 3 h. LCMS confirmou redução completa para uma amina. A mistura foi filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido marrom como produto bruto (2,4g, 68%). LCMS mostrou uma m/z de 225,0/223,0 com um tempo de retenção de 0,767min, método [1]. - 1.99.3. — 5-Bromo-8-fluoro-isoquinolina Em uma solução de 8-amino-5-bromo-isoquinolina em HBF, ' 48% (30 mL) a 0ºC foi lentamente adicionada uma solução aquosa (10 mL) de NaNO; (172meg, 2,5 mmols). À mistura reacional foi agitada a 0ºC por 1 h e foi então concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo escuro. O resíduo escuro foi aquecido a 150ºC por 16 h. O óleo escuro resultante foi —esfriado para 23ºC, a reação foi interrompida com hidróxido de amônio e extraída com DCM. A solução orgânica foi concentrada e o resíduo escuro resultante foi recristalizado em EtOAc/Hexanos. O produto desejado (100 meg) estava no licor-mãe enquanto que o subproduto foi filtrado como um sólido. LCMS mostrou uma mz de 228,0/226,0 com um tempo de retenção —de1l,318min, método [1].
1.994. Ácido 2-(8-fluoro-isoquinolin-S-il)-acético Um frasco de reação de 30 mL foi seco por chama e carregado com isopropil-amina (0,67 mL, 4,8 mmols) em tolueno (3 mL). A solução foi esfriada para 0ºC antes da adição de uma solução 1,5 M de nBuLi (4,8 mmol, 3,2mL). Catalisador Pd, (dba); (184meg, 0,2 mmol) foi adicionado, seguido por ligante 2'-(diciclo-hexil-fosfino)-N, N-dimetil-bifenil-2-amina (160 mg, 0,4 mmol), e acetato de t-butila (464mg, 4 mmols). Após 15 min, uma solução em tolueno (3 mL) de 5-bromo-8-fluoro-isoquinolina (200 meg, 0,9 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada por 16 h enquanto aquecida para 23ºC. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (MeOH 3%/DCM) para dar 2-(8-fluoro-isoquinolin-5-il)-acetato de ferc-butila (140 mg). LCMS mostrou uma m/z de 262,1 com um tempo de retenção de 1,469min, método
[1]. Em uma solução do éster acima (200 mg) em DCM (2 mL) foi adicionado ácido fórmico (3 mL). A reação foi vedada com uma tampa de Teflon e aquecida a 50ºC por 16 h. O solvente foi removido e o produto bruto foi usado sem purificação adicional. LCMS mostrou uma m/z de 206,1 . com um tempo de retenção de 0,437min, método [1].
1.99.5. — N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- Ú 2-(8-fluoro-isoquinolin-5-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(8- fluoro-isoquinolin-5-il)-acético e 4-bromo-3-(1H-1,2,A4-triazol-S-11)-tiofen-2- amina usando protocolo B. Tempo de retenção (min) = 1,987, método [7], 155 MS(ESI) 432,0 (MH); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 9,74 (s, 1H), 8,66 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,1 (dd, /=8,24,5,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=9,9,7,7 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,46 (s, 2HD. Síntese de N-(4-bromo-3-(1/7-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida Ss F3CO Ê
1.100.1 (E)-Etila 3-(2-amino-S-(trifluoro-metóxi)-fenil)- acrilato Em uma mistura de 2-bromo-4-(trifluoro-metóxi)-anilina (1,00 mmol), trietil-amina (1,5 mmol) e P(o-tol); (0,40 mmol) em DMF (0,5 M) em um tubo de vidro de pressão sob gás nitrogênio foram adicionados acrilato de etila (1,0 mmol) e acetato de paládio (0,20 mmol). O tubo foi vedado e aquecido a 120ºC por 18 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna. Tempo de retenção (min) = 2,467, método [1], MS(ESI) 276,1 (M+H).
1.100.2.. 6(Trifluoro-metóxi)-quinolin-2(1H)-ona Em uma mistura agitada de (E)-3-(2-amino-5-(trifluoro- — metóxi)-fenil)-acrilato de etila (2,2 mmols) em HCl 4 N em dioxano (25 mL) foi adicionado HCI concentrado (2 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100ºC durante a noite. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e a reação foi lentamente interrompida com uma solução saturada - fria de NAHCO; até pH > 7. O produto foi extraído com EtOAc e usado sem purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 1,804, método [1], MS(ESI) 230,1 (M+H).
1100.3. 2-(2-Ox0-6-(triftuoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)- acetato de metila 2-(2-Ox0-6-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acetato — de metila foi preparado a partir de 6-(trifluoro-metóxi)-quinolin-2(1H)-ona de acordo com Protocolo K. Tempo de retenção (min) = 2,083, método [1], MS(ESTI) 302,1 (M+H).
1100.4. Ácido 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metóxi)-quinolin- 1(2H)-il)-acético Em uma solução agitada de 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metóxi)- quinolin-1(2H)-il)-acetato de metila (1,2 mmol) em THF/água (2:1) foi adicionado LiOH. H;7O (8,1 mmols). A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura de produto bruto foi lentamente acidulada com solução de HCl | N e então extraída com EtOÁAc. À fase orgânica foi separada, seca —(MgSOQy), filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 2-(2-0x0-6- (trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 1,783, método [1], MS(ESI) 288,1 (M+H).
1.100.5. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-6-(triftuoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 6-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acético (40 mg, 0,14 mmol) e 4- bromo-3-(1H4-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina (28 mg, 0,11 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,06, método [7], MS(ESI) 514,0 (MH); 'H NMR (300 MHz, CD;CI) ô 7,85 (d, J=9,35 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 — 7,41 (m, 1H), 7,35 = 7,33 (m, 1H), 6,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,31 (s, 2H).
1.101. Síntese de N-(S-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- - tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida cl
R
WANDO QÓTNH MAIS So
1.101.1. 8-Cloro-tieno[/3,2-e][1,2,Aftriazolof4,3-c]pirimidina Em uma mistura agitada de tieno|3,2-e][1,2,A4]triazolo[4,3- c]pirimidina (123 meg, 0,7 mmol) em HOAc (1 mL) foram adicionados NCS (200 mg, 1,5 mmolis), Pd(OAc), (48 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional foi agitada a 120ºC durante a noite. À reação foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO; e extraída com DCM. Este produto foi purificado via uma coluna isco para dar 8-cloro-tieno[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-e]pirimidina como o produto principal. Tempo de retenção (min) = 1,663, método [1], MS(ESI) 211,0 (M+H).
1101.2. 5-Cloro-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-amina Em uma mistura agitada de &8-cloro-tieno[3,2- e][1,2,A4]Jtriazolo[4,3-c]pirimidina (60 mg, 0,285 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada N-metil-etil-1,2-diamina (106 mg, 1,4 mmols). À mistura resultante foi aquecida a 60ºC por 1 h. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e então diluída com DCM. Esta mistura foi então — lavada várias vezes com uma solução saturada de NHACI. A camada orgânica foi seca sobre MgSO;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar 5- cloro-3-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-tiofen-2-amina. Esta amina foi usada diretamente na reação de copulação subsequente sem purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 1,227, método [1], MS(ESI) 201,1 (M+H). 1L101.3. N-(S-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 2-(2-0x0- 6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético e 5-cloro-3-(4H-1,2,4-triazol-3- - il)-tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,178, método [7], MS(ESD) 454,1 (M+H). ); 'H NMR (300 MHz, CD;Cl) à 11,93 (bs, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,92 — 7,86 (m, 2H), 7,84 — 7,81 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (d, /=9,34 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H).
1.102. — Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-5-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
NO A NH CF;
1.102.1. (E)-3-(2-Amino-6-(trifluoro-metil)-fenil)-acritato de etila O haleto de arila (2,1 mmols) e P(PPh); (0,82 mmol) foram dissolvidos em trietil-amina (3,15 mmols) em um tubo de vidro de pressão e gás nitrogênio foi borbulhado através da solução via um tubo de dispersão de —gáspor 10 minutos. Acrilato de etila (2,3 mmols) e acetato de paládio (0,41 mmol) foram adicionados na mistura reacional e o tubo foi vedado e deixado dentro de um banho de óleo preaquecido a 120ºC por 18 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada via uma coluna isco. Tempo de retenção (min) = 2,416, método [1], MS(ESI) 260,1 (M+H).
1.102.2.. SATrifluoro-metil)-quinolin-2(1H)-ona
Em uma mistura agitada de (E)-3-(2-amino-6-(trifluoro-metil)- fenil)-acrilato de etila em HC] 4 N em dioxano (25 mL) foi adicionado HCI concentrado (2 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100ºC durante a noite. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e a reação foi lentamente interrompida com uma solução saturada fria de NaHCO; até pH > 7. Uma extração aquosa normal com EtOAc foi seguida. A mistura bruta foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 1,892, método [1], MS(ESI) 214,0 (M+H). - 1.102.3. 2-(2-Ox0-5-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- acetato de metila 2-(2-Ox0-5-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-i1)-acetato de metila foi preparado a partir de S-(trifluoro-metóxi)-quinolin-2(1H)-ona (T. Sakamoto, Y. Kondo, H, Yamanaka, Chem. Phar. Bull., 33, 1985, 4764) de acordo com protocolo K. Tempo de retenção (min) = 2,02, método [1], MS(ESD) 286,1] (MH). Em uma solução agitada do acetato (0,33 mmol) em THF/água (10:1) foi adicionado LIOH-H3O (2,33 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite. À mistura de produto bruto foi lentamente acidulada com solução de HCl 1 N e então extraída com EtOAc. À fase orgânica foi separada, seca (MeSO;,), filtrada, e concentrada sob vácuo para — dar ácido 2-(2-0x0-5-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 1,710, método [1], MS(ESI) 272,1 (M+H).
1.102.4. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-5-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetarnida O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 2-(2-0x0- — S-(trifluoro-metóxi)-quinolin-1(2HD-il)-acético e 4-bromo-3-(1/7-1,2 ,4-triazol- S-il)-tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 5,810, método [7], MS(ESI) 498,0 (M+H). 'H NMR (300 MHz, CD;CI) 5 8,30 — 8,23 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 — 7,62 (m, 1H), 7,63 (s, IH), 7,57 — 7,53 (m, 1H), 7,05 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,37 (s, 2H).
1.103. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H7)-il)- acetamida ? Às Re
H F3C L103.1. Ácido 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-3,4-di-hidro- quinolin-I(2H)-il)-acético | Em uma mistura agitada de ácido 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H)-il)-acético em Pd/C foi adicionado MeOH. A mistura reacional foi deixada sob uma atmosfera de hidrogênio (cilindro) por várias horas. À mistura de produto foi filtrada através de um plug de celite. O plug foi lavado várias vezes com EtOAc. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a amina bruta foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 1,841, método [1], MS(EST) 274,1 (M+H).
1.103.2.. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 2-(2-0xo- 6-(trifluoro-metil)-3 ,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-11)-acético e 4-bromo-3-(1/H- 1,2,A-triazol-S-il)-tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,373, método [7], MS(ESI) 500,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;CI) 67,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,34, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,20 — 3,14 (m, 2H), 2,93 — 2,90 (m, 2H).
1.104. — Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(6-etinil-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acetamida
Po
À FS
1.104.1. 2-(2-Ox0-6-((trimetil-silil)-etinil)-quinolin-1(2H)- il)-acetato de metila 2-(6-Bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetato de metila (0,67 mmol), Cul (0,67 mmol) e PdCl, /PPh;); (0,40 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (3 mL) em um tubo de vidro de pressão e gás nitrogênio foi borbulhado através da solução via um tubo de dispersão de gás por 5 minutos. - Etinil-trimetil-silano (3,5 mmol) foi adicionado na mistura reacional e o tubo foi vedado e deixado dentro de um banho de óleo preaquecido a 80ºC por 8 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada via uma coluna isco, Tempo de retenção (min) = 2,759, método [1], MS(ESID) 314,1 (M+H).
1.104.2. Ácido 2-(6-etinil-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acético 2-(2-Ox0-6-((trimetil-silil)-etinil )-quinolin-1(2H)-il)-acetato de metila (0,128 mmol) foi submetida ao protocolo em Exemplo 1.534, exceto com LIOH-H;O em vez de NaOH. Tempo de retenção (min) = 1,435, método [1], MS(ESI) 228,1 (M+HD.
1.104.3. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(6-etinil-2-0x0-quinolin-1(2H)-il-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 2-(6- etinil-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acético e 4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- —tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,563, método [7], MS(ESD) 454,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,) ô 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, J =9,35 Hz, 1H), 8,01 — 7,97 (m, 1H), 7,68 — 7,63 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,80 (d, /=9,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,23 (s, 1H).
1.105. — Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(6-metil-imidazo[2,1-b|tiazol-3-il)-acetamida
O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 2-(6- metil-imidazo[2,1-b]Jtiazol-3-il)-acético e 4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 8,520, método [6], MS(ESI) 423,0 (M+HD; 'H NMR (300 MHz, CD;CI) ô 8,12 (s, 1H),7,35(s, 1H),7,22 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
1.106. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-il)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-S-il)-acetamida À De : N E 7
CONS
1.106.1 2-(Imidazo[/1,2-ajpiridin-5-il)-acetato de terc-butila O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo- —imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g) de acordo com protocolo P. A mistura de produto bruto foi purificada via cromatografia em fase normal para dar 2- (imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-acetato de ferc-butila. Método [1], MS(ESD) 233,1 [M+H], Tempo de retenção = 0,951 min.
1.106.2. Ácido 2-(imidazo[1 ,2-afpiridina-5-il)-acético Em uma mistura agitada de 2-(imidazo|[1,2-a]pirídin-5-il)- acetato de terc-butila (200 mg) em HOÁAc (5 mL) foi adicionado HC] 6 N (5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80ºC por 2 h. A mistura de produto bruto foi concentrada sob pressão reduzida e usada diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Método [1], MS(ESD 177,1 [M+H], Tempo de retenção=0,303 min.
1.106.3.. N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(imidazo[1,2-afpiridin-5-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2- (imidazo[1,2-a]piridin-5-i1)-acetamida foi sintetizada a partir de ácido 2- —(imidazo[1,2-a|piridin-S-il)-acético — e —4-bromo-3-(174/-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 7,958,
método [6], MS(ESI) 403,0 (M+ID; 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 8,46 (b s, 1H), 8,35 (d, / =2,2 Hz, 11D, 8,12 (d, 7 =2,2 Hz, 11), 8,08 — 7,96 (m, 2H), 7,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,64 (s, 2H).
1.107. — Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)- tiofen-2-11)-2-(7-fluoro-2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- acetamida À a RAROS Am AS “Si F3C ' 1.107.1.. 2-Bromo-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-anilina Em uma mistura agitada de 3-fluoro-4-(trifluoro-metil)-anilina (1,5 g) em DCM (12 mL) na temperatura ambiente foi adicionada em gotas uma solução de NBS (1,5 9) em DCM (24 mL) durante 15 min. À mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de produto foi concentrada sob pressão reduzida para metade de seu volume original. O sólido branco foi filtrado e a mistura de produto bruto foi adicionalmente purificada via cromatografia em coluna. Tempo de retenção (min) = 2,490, método [1], MS(ESI) 257,9 (M+H).
1.107.2. (E)-3-(2-Amino-4-fluoro-5-(triftuoro-metil)-fenil)- acrilato de erita 2-Bromo-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-anilina (0,97 mmol) e P(o-tol); (0,40 mmol) foram dissolvidos em trietil-amina (2,0 mL) em um — tubo de vidro de pressão e gás nitrogênio foi borbulhado através da solução via um tubo de dispersão de gás por 10 minutos. Acrilato de etila (1,0 mmol) e acetato de paládio (0,20 mmol) foram adicionados na mistura reacional e o tubo foi vedado e deixado dentro de um banho de óleo preaquecido a 85ºC por 18 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada via uma coluna isco. Tempo de retenção (min) = 2,504, método [1], MS(ESI) 278,0 (M+H).
1.107.3. 7-Fluoro-6-(trifluoro-metil)-quinolin-2(1H)-ona Em uma mistura agitada de (E)-3-(2-amino-4-fluoro-5- (trifluoro-metil)-fenil)-acrilato de etila em HCl 4 N em dioxano (10 mL) foi adicionado HC! concentrado (2 mL). A mistura resultante foi aquecida para —100ºC durante a noite. À mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e a reação foi lentamente interrompida com uma solução saturada fria de NaHCO; até pH > 7. Uma extração aquosa normal com EtOAc foi seguida. À mistura bruta foi usada diretamente na etapa seguinte sem - purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 1,887, método [1], 10º MS(ESD)232,0 (MH). | 1.107,4. 2-(7-Fluoro-2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetato de metila O composto do título foi preparado a partir de 7-fluoro-6- (trifluoro-metil)-quinolin-2(1H)-ona (T. Sakamoto, Y. Kondo, H, Yamanaka, Chem. Phar. Bull., 33, 1985, 4764) de acordo com protocolo K. Tempo de retenção (min) = 2,224, método [1], MS(ESI) 304,0 (M+H).
1107.5 Ácido 2-(7-fluvro-2-0x0-6-(trifluoro-mertil)- quinolin-1(2H)-il)-acético Em uma solução agitada de 2-(7-fluoro-2-0x0-6-(trifluoro- —metil)-quinolin-1I(2H)-il)-acetato de metila (0,59 mmol) em THF/água (5:1) foi adicionado LIOH.H;O (3,0 mmols). À mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura de produto bruto foi lentamente acidulada com solução de HCl ] N e então extraída com EtOÃAc. À fase orgânica foi separada, seca (MgSO;,), filtrada, e concentrada sob vácuo para dar ácido 2- —(7-fluoro-2-ox0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético. Tempo — de retenção (min) = 1,90, método [1], MS(ESI) 290,1 (M+H).
1.107.6 N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(7-fluoro-2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-i])-tiofen-2-11)-2-(7-fluoro-
2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida foi sintetizada a partir de ácido 2-(7-fluoro-2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético e 4- bromo-3-(1/1-1,2 ,A4-triazol-5-i1)-tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,276, método [7], MS(ESI) 516,0 (M+H); 'H —NMR(300 MHz, DMSO-ds)3ô 8,54 (bs, 1H), 8,37 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 13,72 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,81 (d, J= 9,34 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H).
1.108. Síntese de N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)- - tiofen-2-i1)-2-(6-fluoro-isoquinolin-S-il)-acetamida o — ! À, + AR F 7 NH
1.108.1 S-Bromo-6-fluoro-isoquinolina Em uma mistura agitada de 6-fluoro-isoquinolina em H,SO, (5 mL) a 0ºC foi adicionada NBS sólida (1,5 EQ) lentamente durante 5 min. À mistura reacional foi reagida a 0ºC por | h. Nesta mistura reacional foi adicionada NBS (0,5 EQ). O banho frio foi então removido. À mistura —reacional foi reagida até o consumo de todo o material inicial. Esta mistura reacional foi neutralizada com uma solução fria de NAOH (SN) até que pH desta mistura fosse >10. O sólido branco foi filtrado e dissolvido em DCM e lavado com uma solução de NaOH (1N). A camada orgânica foi seca sobre MEgSO;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi — purificado via uma coluna para dar 5-bromo-6-fluoro-isoquinolina. Tempo de retenção (min) = 2,810, método [3], MS(ESI) 226,0 (M+H).
1.108.2. 2-(6-Fluoro-isoquinolin-5-il)-acetato de terc-butila O composto do título foi preparado a partir de S-bromo-6- fluoro-isoquinolina (290 mg) usando protocolo P. O produto bruto foi — purificado via cromatografia em fase normal para dar 2-(6-fluoro-isoquinolin- 5-il)-acetato de tero-butila. Método [1], MS(ESI) 262,1 [M+H], Tempo de
| 234 retenção = 1,503 min.
1.108.3 Ácido 2-( 6-fluoro-isoquinolin-5-il)-acético Em uma mistura agitada 2-(6-fluoro-isoquinolin-5-il)-acetato de terc-butila (150 mg) em HOAc (5 mL) foi adicionado HCl 6 N(5mL). À misturareacional foi aquecida a 100ºC por 3 h. A mistura de produto bruto foi concentrada sob pressão reduzida e usada diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Método [1], MS(EST) 206,1 [M+H], Tempo de retenção =0,313 min.
1.108.4, N-(4-Bromo-3-(1H-1,2,A4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)- 2-(6-fluoro-isoquinolin-S-iN)-acetamida Ú N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(6-fluoro- isoquinolin-5-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(6-fluoro- isoquinolin-5-il)-acético e 4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-amina de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 1,901, método [7], 15º MS(ESD 432,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 11,96 (b s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,64 (d, J=6,05 Hz, 1H), 8,46 — 8,41 (m, 1H), 8,24 (d, J=6,05 Hz, 1H), 7,84 (t, J=9,34 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,46 (s, 2H). Exemplo 2 Análogos de Tiofeno-Tiazol
2.1.Síntese de 2-(Isoquinolin-5-il)- N-(2-(4-metil-tiazol-2-il)- tiofen-3-11)-acetamida (42) AN“ &. Co .
2.1.1. 4-Metil-2-(3-nitro-tiofen-2-il)-tiazol 4-Metil-2-(3-nitro-tiofen-2-il)tiazol foi preparado a partir de 2- cloro-3-nitro-tiofeno (219 me, 1,34 mmols) e 4-metil-2-(tributil-estanil)-tiazol (520 mg, 1,34 mmols) de acordo com protocolo E. Tempo de retenção (min)
=2,462, método [1], MS(ESI) 227,0 (M+H).
2.1.2. 2-(4-Metil-tiazol-2-i1)-tiofen-3-amina 2-(4-Metil-tiazol-2-il)-tiofen-3-amina foi preparada a partir de 4-metil-2-(3-nitro-tiofen-2-il)tiazol (69 me, 0,305 mmol) de acordo com protocoloF. Tempo de retenção (min) = 1,828, método [1], MS(ESI) 197,0 (M+H).
2.1.3. 2-(Tsoquinolin-5-il)-N-(2-(4-meril-tiazol-2-il)- tiofen-3-il)-acetamida - 2-(Isoquinolin-S-11)-N-(2-(4-metil-tiazol-2-11)-tiofen-3-i])- —acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(isoquinolin-5-il)-acético (63 mg, 0,341 mmol) e 2-(4-metil-tiazol-2-1])-tiofen-3-amina (67 mg, 0,341 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 3,130, método [7], MS(ESD 366,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 11,55 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,60 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,4 Hz, 15º 1H), 8,05-8,08 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,24 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
2.2. Síntese de 2-(isoquinolin-5-il)-/V-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3- il)-acetamida (43) & o =
A n = Ns
2.2.1. 4-(3-Nitro-tiofen-2-il)-tiazol 4-(3-Nitro-tiofen-2-il)-tiazol foi preparado a partir de 4- (tributil-estanil)-tiazol (0,51 g, 1,31 mmols) e 2-cloro-3-nitro-tiofeno (0,21 g, 1,31 mmols) de acordo com protocolo E. Tempo de retenção (min) = 2,012, método [1], MS(ESI) 212,9 (M+H).
2.2.2. 2-(Tiazol-4-il)-tiofen-3-amina 2-(Tiazol-4-il)-tiofen-3-amina foi preparada a partir de 4-(3-
nitro-tiofen-2-il)-tiazol (151 mg, 0,828 mmol) ) de acordo com protocolo F. Tempo de retenção (min) = 0,544, método [1], MS(ESI) 183,0 (M+H).
2.2.3. 2-(Isoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)- acetamida 2-(Isoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-4-i1)-tiofen-3-il)-acetamída foi preparada a partir de ácido 2-(isoquinolin-5-i1)-acético (120 mg, 0,641 mmol) e 2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-amina (117 mg, 0,641 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,147, método [7], MS(ESI) 352,0 : (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;3) 8 10,99 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,59 (d, J =5,9Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,23-8,42 (m, 2H), 8.04-8,08 (m, 2H), 7,90 (dd, J=8,1,7,2 Hz, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 4,31 (s, 2H).
2.3.Síntese de 2-(2-O0x0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)- i)-N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida (44) ? Se
EX
H º nl
2.3.1. 2-(2-Ox0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)- acetato de metila O composto do título foi preparado a partir de 3,4-di-hidro- 1 6-naftiridin-2(1H)-ona (0,84 g, 5,67 mmol) usando protocolo K para dar 2- (2-0x0-3 4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila. Tempo de retenção (min) = 0,341, método [1], MS(ESI) 221,0 (M+H).
2.3.2. Ácido 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)- il)-acético HCI aquoso 1 N (2 mL) foi adicionado em uma solução de 2- (2-0x0-3 4-di-hidro-1 6-naftiridin-1(2H)-il)-acetato de metila (1,24 g, 5,67 mmols) em ácido acético (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 60ºC —por4h A solução foi concentrada sob vácuo para dar ácido 2-(2-0x0-3,4-di-
hidro-1 ,6-naftiridin-1(2H)-il)-acético. Tempo de retenção (min) = 0,275, método [1], MS(ESI) 207,0 (M+H).
2.3.3. 2-(2-Ox0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-N- (Q(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0xo0- 3,4-di-hidro-1 ,6-naftiridin-1(2H)-il)-acético (65 mg, 0,32 mmol) e 2-(tiazol-4- il)-tiofen-3-amina (57 mg, 0,32 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 1,471, método [7], MS(ESI) 371,1 (M+H); 'H NMR (300 - MHz, CDCI;) 8 11,48 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,48-8,76 (m, 1H), 7,99(d,J=5,4Hz, 1HD, 7,37 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,27-2,28 (m, 2H), 7,23 (d, J=5A Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 2,96-3,01 (m, 2H).
2.4.Síntese de 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-N- (2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida (45) O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- —3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acético (88 mg, 0,43 mmol) e 2-(tiazol-4-i1)- tiofen-3-amina (79 mg, 0,43 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 5,703, método [7], MS(ESI) 370,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 6 11,2 (s, IH), 8,49 9d, J=2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 4H), 7,02-7,08 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,2,85-2,89 (m, 2H).
2.5.Síntese de 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(2-metóxi-tiazol-4- il)-tiofen-3-il)-acetamida (46)
AN Cs a H + Ss $ Há;CO
2.5.1. 2-Metóxi-4-(3-nitro-tiofen-2-il)-tiazol 2-Metóxi-4-(3-nitro-tiofen-2-il)-tiazol foi preparado a partir de
2-metóxi-4-(tributil-estanil)-tiazol (1,0 g, 2,47 mmol) e 2-cloro-3-nitro- tiofeno (0,404 g, 2,47 mmols) de acordo com protocolo E. Tempo de retenção (min) = 2,516, método [1], MS(EST) 242,9 (M+H).
25.2. 2-(2-Metóxi-tiazol-4-il)-tiofen-3-amina 2-(2-Metóxi-tiazol-4-il)-tiofen-3-amina foi preparada a partir de 2-metóxi-4-(3-nitro-tiofen-2-il)-tiazol (209 mg, 0,862 mmol) de acordo com protocolo F. Tempo de retenção (min) = 1.17. Método [1], MS(ESI) 213,0 (M+H). . 2.5.3. 2-(Isoquinolin-5-il)-N-(2-(2-metóxi-tiazol-4-il)- ftiofen-3-il)-acetamída i O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (isoquinolin-5-il)-acético (72 mg, 0,36 mmol) e 2-(2-metóxi-tiazol-4-il)- tiofen-3-amina (78 mg, 0,36 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 3,237, método [7], MS(ESI) 382,0 (M+H); 'H NMR (300 15º MHz, CDCI3) 8 10,99 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J=6,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J] = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, 7 = 7,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=84,7,3, 1H), 7,15 (d, J=5,5, 1H), 6,70 (s, IH), 4,26 (s, 2H), 4,17 (s, 3H).
2.6. Síntese de N-(2-(2-cloro-tiazol-4-il)-tiofen-3-i1)-2- —(isoquinolin-5-il)-acetamida (47) Pa ?” A
E >-s cl
2.6.1 2-Cloro-4-(3-nitro-tiofen-2-il)-tiazol Uma solução de 2-metóxi-4-(3-nitro-tiofen-2-il)-tiazol (403 meg, 1,66 mmols) em POCI; (2 mL) foi aquecida a 60ºC por 1 h então a 100ºC por mais 2 h. A solução resultante foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com H,O fria então bicarbonato de sódio aquoso saturado. À mistura
| 239 foi extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na;SO,), filtradas e concentradas sob vácuo para dar 2-cloro-4-(3- nitro-tiofen-2-il)-tiazol. Tempo de retenção (min) = 2,550, método [1], MS(ES1) 246,9 (M+H).
2.6.2. 2-(2-Cloro-tiazol-4-il)-tiofen-3-amina 2-(2-Cloro-tiazol-4-i])-tiofen-3-amina foi preparada a partir de 2-cloro-4-(3-nitro-tiofen-2-il)-tiazol (307 mg, 1,24 mmol) de acordo com protocolo F. Tempo de retenção (min) = 1,579, método [1], MS(ESI) 216,9 . (M+H).
2.6.3. N-(2-(2-Cloro-tiuzol-4-il)-tiofen-3-i1)-2- " fisoquinolin-5-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (isoquinolin-5-il )-acético (218 mg, 1,11 mmol) e 2-(2-cloro-tiazol-4-11)- tiofen-3-amina (241 mg, 1,11 mmols) de acordo com protocolo A. Tempo de 15º retenção (min) = 3,049, método [7], MS(ESI) 385,89 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) ô 9,54 (s, 1H), 8,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 8,1,7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H).
2.7.Síntese de 2-(Isoquinolin-S-il)-N-(2-(tiazol-2-il)-tiofen- 3-il)-acetamida (48) AX LOs “o
FO SS CO &
2.7.1. 2-(Tiazol-2-il)-tiofen-3-amina 2-(3-Nitro-tiofen-2-il)-tiazo] foi sintetizado a partir de 2-cloro- 3-nitro-tiofeno de acordo com protocolo E exceto que 2-(tributil-estanil)- —tiazol foi usado. Método [1], MS(ESI) 212,9 [M+H], Tempo de retenção = 2,163 min. 2-(Tiazol-2-il)-tiofen-3-amina foi sintetizado a partir de 2-(3-nitro-
tiofen-2-il)-tiazol de acordo com protocolo F. Método [1], MS(ESI) 183 [M+H], Tempo de retenção = 1,718 min.
2.7.2. 2-(Tsoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-2-il)-tiofen-3-il)- acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(tiazol-2-i1)- tiofen-3-amina e ácido 2-(isoquinolin-5-il)-acético de acordo com protocolo A. HPLC preparativa deu 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-2-il)-tiofen-3-il)- acetamida. Método [7], MS(ESI) 352,1 [M+H], Tempo de retenção = 2,59 : min; "H-NMR (300 MHz, CDCI;) à 11,32 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10—8,09 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,31 — 7,24 (m, 4H), 7,10 (d, J=3,3 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H).
2.8. Síntese de 2-(isoquinolin-S-il)-/V-(2-(S-metil-tiazol-2-il)- tiofen-3-il)-acetamida (49) Fx DO &
2.8.1. 2-(S-Meril-tiazol-2-11)-tiofen-3-amina Esta amina foi preparada a partir de 2-cloro-3-nitro-tiofeno usando Protocolo F. Método [1], MS(ESI) 227,0 [M+H], Tempo de retenção =2,538 min.
2.8.2. 2-(Isoquinolin-5-il)-N-(2-(5-metil-tiazol-2-i1)- tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (isoquinolin-5-il)-acético e 2-(S-metil-tiazol-2-11)-tiofen-3-amina — usando Protocolo A. Método [7], MS(ESI) 366,0 [M+H], Tempo de retenção = 3,157 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 11,24 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,30 (d, 7 = 6,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,08 — 8,04 —(m,2H),7,96-7,91 (m, 1H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 1,1 Hz, 1HD, 4,31 (s, 2H), 2,43 (d, J= 1,1 Hz, 3H).
2.9.Síntese de 2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-/V-(2- (tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida (50)
OS Cla
C DNS H À y So
2.9.1. 2-(Tiazol-4-i1)-tiofen-3-amina Esta amina foi preparada a partir de 2-cloro-3-nitro-tiofeno "SS usando Protocolo F exceto que 4-(tributil-estanil)-tiazol foi usado. Método . [1], MS(ESI) 183,0 [M+H], Tempo de retenção = 0,518 min.
2.9.2. 2-(4-(3-(Piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-N-(2- (tiazol-4-iD)-tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(tiazol-4-11)- —tiofen-3-amina e ácido 2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-acético usando protocolo X. Método [7], MS(ESI) 442,1 [M+H], Tempo de retenção = 3,586 min; "H-NMR (300 MHz, CDCI;) ô 10,8 (s, 1H), 8,54 — 8,53 (m, 1H), 8,13 — 8,11 (m, 1H), 7,33 — 7,30 (m, 2H), 7,25 — 7,17 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,08 (t, 1 =4,95 Hz, 2H), 3,74 (m, 3H), 3,28 — 3,21 (m, 2H), 2,72 —2,61 15º (m,2H),2,40 2,20 (m, 6H), 2,05 — 1,91 (m, 3H).
2.10. Síntese = de N(3-(benzo[d|tiazol-2-i1)-4-metil- tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida (51) O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (isoquinolin-5-il)-acético e 3-(benzofd]tiazol-2-i1)-4-metil-tiofen-2-amina usando Protocolo B exceto que trietil-amina também foi adicionada. MS(ESI) 416,0 [M+H], Tempo de retenção = 2,86 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI;) 8 9,40 (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 8,10 — 8,07 (m, 2H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 — 7,88 (m, 1H), 7,83 — 7,77 (m, 1H), 7,71 — 7,68 (m, 1H), 7,55 — 7,51 (m, 1H), 7,42 —7,37 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
2.11. Síntese de N-(4-ciano-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-
(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida F.C “ - x ú
O EX Cn
211.1. (E)-3-(2-Amino-5-(triftluoro-metil)-fenil)-acritato de etila Em uma mistura de 2-bromo-4-(trifluoro-metil)-anilina (5e, ' 5 20,83 mmols), trietil-amina (4,4 mL, 31,2 mmols) e P(o-tol)3 (2,5 g, 8,33 * mmois) em DMF (42 mL, 0,5 M) em um tubo de vidro de pressão sob gás nitrogênio foram adicionados acrilato de etila (2,3 g, 23 mmols) e acetato de paládio (940 mg, 4,167 mmols). O tubo foi vedado e aquecido a 120ºC por 18 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna. Tempo de retenção(min) = 2,532, método [1], MS(ESI) 260,1 (M+H).
211.2. 6(Triftuoro-metil)-quinolin-2(1H)-ona Em uma mistura agitada de (E)-3-(2-amino-5-(trifluoro-metil)- fenil)-acrilato de etila (42, 15,4 mmols) em HC] 4 N em dioxano (20 mL) foi adicionado HCl concentrado (3 mL). À mistura resultante foi aquecida para 100ºC durante a noite. À mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e a reação foi lentamente interrompida com uma solução saturada fria de NaHCO; até pH > 7. Uma extração aquosa normal com EtOAc foi seguida. A mistura bruta foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Tempo de retenção(min) = 1,849, método [1], MS(ESI) 214,0 (M+H).
211.3. — 2-(2-O0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- acetato de etila Em uma mistura agitada da 6-(trifluoro-metil)-quinolin-2(1H)- —ona bruta acima em DMF/THF (0,5 M, 1:1) na temperatura ambiente foi adicionado NaH em porções (1,2 g, 30,88 mmols) durante 15 min. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 20 min ante de ser adicionada uma solução de bromo-acetato de etila (4,73 g, 30,88 mmol) em THF. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente até o consumo do material inicial. A reação foi lentamente interrompida com salmoura e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A mistura de produto bruto foi purificada por cromatografia em coluna (3,6 g, 82% em duas etapas). Tempo de retenção (min) = 2,042, método [1], MS(ESI) 286,1 . (M+H).
2114. Ácido 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)- ' il)-acético Em uma solução agitada de 2-(2-ox0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H)-il)-acetato de metila (4,8 g, 16,8 mmol) em THF/água (25 mL/5 mL, 5:1) foi adicionado LIOH-H,O (3,52 g, 84,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante à noite, A mistura bruta foi lentamente acidulada com HCI | N e então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSO;), filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético (4,3 g). Tempo de retenção (min) = 3,005, método [7], MS(ES1) 272,1 (M+H).
2115. S-NitroA-(tiazol-2-i)-tiofeno-3-carbonifrila Uma mistura de 4-bromo-5-nitro-tiofeno-3-carbonitrila (0,5g, 2,1 mmol), 2-(tributil-estanil)-tiazol (1,28, 3,2 mmol), dioxano (3,5 mL), e tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (0,238, 0,21 mmol) foi aquecida por microondas a 130ºC por 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi — concentrada sob pressão reduzida, e o óleo escuro resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando uma fase móvel de EtOAc 20% / hexanos para dar 5-nitro-4-(tiazol-2-11)-tiofeno-3-carbonitrila (180 mg) como um óleo. LCMS deste material revelou uma m/z de 238,0 com um tempo de retenção de 1,807 min, método [1].
211.6. S-Amino-4(tiazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila Um vaso de reação de 30 mL foi carregado com S5-nitro-4- (tiazol-2-11)-tiofeno-3-carbonitrila (180 mg, 0,76 mmol) e AcCOH (3 mL). Uma ponta de espátula de poeira de ferro foi adicionada e o frasco de reação foi — aquecido a 60ºC por 20 min. À mistura reacional foi esfriada para 23ºC e particionada entre cloreto de metileno e solução de bicarbonato de sódio. À solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 5- amino-4-(tiazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila como um sólido vermelho. LCMS mostrou uma m/z de 208,0 com um tempo de retenção de 2,016min usando -10 método[1].
211.7. N-(4-Ciano-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 5-amino-4- (tiazol-2-i1)-tiofeno-3-carbonitrila (271 mg, 1 mmol) e ácido 2-(2-0x0-6- (triflioro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético (0,76 mmol) de acordo com protocolo A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 35% / hexanos) e HPLC para dar N-(4-ciano-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2- 11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (24 me) como um sólido branco com uma m/z de 461,1 e tempo de retenção de 7,348 min usando o método [7] LCMS. 'H-NMR (300MHz, CDCI;) ô 13,21 (s, IH), 7,93 (m, 2H), 7,86 (dd, J=8,9,1,8Hz, 1H), 7,58 (s, 11D, 7,54 (d, J=3,4Hz, IH), 7,46 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,31 (d, /=3,3Hz, 1H), 7,00 (d, /=9,6Hz, 1H), 5,35 (s, 2H). PC-NMR (75MHz, CDC) 5 165,3, 161,7, 161,0, 140,8, 140,0, 139,9, 129,4, 128,0, 126,5, 122.7. 120,4, 117,8, 115,9, 115,0, 114,7, 106,0, 46,3.
2.12. Síntese de N-(4-ciano-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-3,4-di-hidro-1,S-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida
SS o Rh CN O composto do título foi preparado a partir de 5-amino-4- (tiazol-2-il )-tiofeno-3-carbonitrila (67mg, 0,32 mmol) e ácido 2-(2-0x0-3,4- di-hidro-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético (100 mg, 0,48 mmol) de acordo com protocolo A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (metanol 2% / cloreto de metileno) e HPLC para dar N-(4-ciano-3-(tiazol-2- il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3 4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida — (5,4 mg) como um sólido branco. LCMS m/z 396,1, tempo de retenção por método [7] 2,611 min. '"H-NMR (300MHz, CDCI;) 8 8,39 (d, J=4,1Hz, 1H), 7,76 (d, J=3,3Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,AHz, 1H), 7,44 (m, 2H), 3,46 (t4U27,1Hz, 2H), 3,02 (t, /=7,2Hz, 2H). Síntese de N-(4-bromo-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0- 3,A4A-di-hidro-1,S-naftiridin-1(24)-il)-acetamida
OL NS o x
2.131. —2-(4-Bromo-2-nitro-tiofen-3-il)-tiazol Uma mistura de 3,4-dibromo-2-nitro-tiofeno (242 mg, 0,85 mmol), 2-(tributil-estanil)-tiazol (315 mg, 0,84 mmol), catalisador Pd(Ph;3P), (194 mg, 0,17 mmol) e dioxano (0,9 mL) foi aquecida em microondas a 130ºC por 25 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e filtrada para remover sólidos. A solução orgânica restante foi lavada com soluções aquosas, saturadas de bicarbonato de sódio e sal antes da secagem sobre — sulfato de sódio. À fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo escuro, O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 30% / hexanos) para dar 2-(4-bromo-2-nitro-tiofen-3-il)-tiazo] (210 mg). LCMS m/z de 289,1/291,1 com um tempo de retenção de 2,043 min no método [1].
2.13.2. 4-Bromo-3-(tiazol-2-i1)-tiofen-2-amina O composto do título foi preparado a partir de 2-(4-bromo-2- nitro-tiofen-3-11)-tiazol (120 mg, 0,41 mmol) de acordo com os procedimentos de Exemplo 2.11.6 para dar 4-bromo-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-amina como um residuo escuro (90 mg). LCMS mz de 260,9/292,9 com um tempo de — retenção de 6,003min no método [7].
213.3. — N-(4-Bromo-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-3- (tiazol-2-il)-tiofen-2-amina (90 mg, 0,35 mmol) e ácido 2-(2-0x0-3,4-di- hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético (105mg, 0,52 mmol) de acordo com protocolo À. O produto bruto foi purificado por HPLC para dar N-(4-bromo- 3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-] ,S-naftiridin-1(2H)-11)- acetamida (24 mg) como um sólido branco. LCMS m/z 449,0/451,0 e tempo de retenção de 4,019min usando método [7]. 'H-NMR (300 MHz, CDCI;) 8,39 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,76 (d, J=3,3Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,4,5,3Hz, 1H), 7,34 (d, J=3,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,49 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,00 (t, J=7,2Hz, 2H).
2.14. Síntese de N-(4-cloro-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida
CO DS o Ex à
214.1. 2-(4-Cloro-2-nitro-tiofen-3-il)-tiazol
| 247 Uma mistura de 2-(4-bromo-2-nitro-tiofen-3-il)-tiazol (120 mg, 0,41 mmol), CuCl (240 mg) em dioxano (1,5 mL) e 5 gotas de DMF foi aquecida a 110ºC por 1 h por microondas. À mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, saturado e salmoura antes — da secagem sobre sulfato de sódio. Foi concentrada sob pressão reduzida para dar 2-(4-cloro-2-nitro-tiofen-3-il)-tiazol como um resíduo amarelo (100 meg). LCMS mz de 246,9/249,0 com um tempo de retenção de 3,994 min no método [7].
214.2... 4-Cloro-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-amina O composto do título foi preparado a partir de 2-(4-cloro-2- nitro-tiofen-3-il)-tiazol (100 mg, 0,4 mmol) de acordo com os procedimentos de Exemplo 2.11.,6 para dar 4-cloro-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-amina como um resíduo escuro (90 mg). LCMS mz de 217,0/218,9 com um tempo de retenção de 2,426 min no método [1].
2.14.3. — N-(4-Cloro-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4- di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3- (tiazol-2-il)-tiofen-2-amina (0,4 mmol) e ácido 2-(2-0x0-3,4-di-bidro-1,5- naftiridin-]1(2H)-11)-acético (165 mg, 0,8 mmol) de acordo com protocolo A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (metanol 4% / cloreto de metileno) e HPLC para dar N-(4-cloro-3-(tiazol-2-11)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-3 4-di-hidro-1,S-naftiridin-1(2H)-1])-acetamida (2,1 mg) como um sólido branco. LCMS mz de 405,1/407,1 e tempo de retenção de 3,670 min usando o método [7] LCMS. 'H-NMR (300MHz, CDCI;) 8 8,36 (d, J=4,9Hz, 1H), 7,71 (d, =3,AHz, 1H), 7,57 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,1.5.1Hz, 1H), 7,36 (d, JF3,4, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,44 (t, J=7,1Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,1Hz, 2H).
2.15. Síntese de N-(4-cloro-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2- (8-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)-acetamida
| 248 | O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-(1H- 1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-amina (150 mg, 0,75 mmol) e ácido 2-(8-(trifluoro- metil)-quinolin-5-11)-acético (148mg, 0,58 mmol) de acordo com protocolo A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 35% / — hexanos) para dar N-(4-cloro-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-11)-2-(8-(trifluoro-metil)- quinolin-5-il)-acetamida (35 mg) como um sólido branco. LCMS m/z de 438,1/440,] e tempo de retenção de 5,789 min usando o método [7] LCMS. 'H-NMR (300MHz, DMSO-d;) 8 9,06 (dd, J=4,2.1.6Hz, 1H), 8,64 (dd, J=8,7,1,6Hz, 1H), 8,26 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,6,4,2H7, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).
2.16. Síntese de N-(4-ciano-3-(tiazol-4-il)-tiofen-2-il)-2- (2-o0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(27)-il)-acetamida À . Os CN
2.161. S-Nitro-A-(tiazol-4-i)-tiofeno-3-carbonitrila Em um frasco de microondas equipado com uma barra de agitação foram adicionados 4-bromo-5-nitro-tiofeno-3-carbonitrila (0,15 &, 0,66 mmol) e tetrakis(trifenil-fosfina)-paládio (0) (0,077 g, 0,066 mmol) e então purgados com entrada de N, (g) antes da adição de 4-(tributil-estanil)- tiazol (0,42 g, 1,13 mmols), dioxano (1,2 mL) e poucas gotas de DMF. A mistura reacional foi aquecida a 110ºC por 30 min e então concentrada sob — pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 50:50) deu 5-nitro-4-(tiazol-4-i1)-tiofeno-3-carbonitrila (71 mg, 45%). Tempo de retenção (min) =1,656, método [4], MS(ESTI) 238,0 (M+H).
2.162. 5S-amino-4-(tiazol-4-il)-tiofeno-3-carbonitrila Protocolo Q: Em uma solução de S-nitro-4-(tiazol-4il)-tiofeno-3- carbonitrila (0,071g, 0,31 mmol) em acetato de etila (3 mL) foi adicionado cloreto de estanho (11) di-hidratado (0,29 g, 1,27 mmols). A mistura reacional foi aquecida em um banho de óleo ajustado a 70ºC sob condensador. Após 20 min a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / —hexano 40:60) deu 5-amino-4-(tiazol-4-il)-tiofeno-3-carbonitrila (24 meg, 38%). Tempo de retenção (min) =1,837, método [4], MS(ESI) 208,0 (M+H).
2.16.3. — N-(4-Ciano-3-(tiazol-4-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6- (Arifluoro-metil)-quinolin-1(2H)il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- —6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético (0,047, 0,17 mmol) e S-amino- 4-(tiazol-4-11)-tiofeno-3-carbonitrila (0,024g, 0,12 mmol) de acordo com protocolo A. O produto desejado foi submetido à HPLC preparativa para purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 7,57, método [7], MS(ESI) 461,1 (M+H). 'H NMR (CDCI;) ô 12,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 15º 814(d,yJ=2,A4 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,89 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J =9,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H).
2.17. Síntese de N-(4-ciano-3-(tiazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2- (2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida À " * CN
2.17.1.. S-Nitro-4-(tiazol-S-il)-tiofeno-3-carbonitrila —ProtocoloR: Em um frasco de microondas equipado com uma barra de agitação foram adicionados 4-bromo-S-nitro-tiofeno-3-carbonitrila (0,24 g, 1,05 mmols) e tetrakis(trifenil-fosfina)-paládio (0) (0,14 g, 0,12 mmol), iodeto de cobre (0,028 g, 0,15 mmol) e então purgado com entrada de N,; (g) antes da adição de 5-(tributil-estanil)-tiazol (0,63 eg, 1,67 mmols), dioxano (2,3 mL) e poucas gotas de DMF. A mistura reacional foi aquecida a 110ºC por 30 min e
| então concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 40:60) deu S-nitro-4-(tiazol-5-1)-tiofeno-3- carbonitrila (153 mg, 61%) Tempo de retenção (min) = 1,715, método [4], MS(ESI) 238,0 (M+H).
2.172. S-Amino-4-(tiazol-S-il)-tiofeno-3-carbonitrita S-Amino-4-(tiazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrila foi preparada a partir de S-nitro-4-(tiazol-5-11)-tiofeno-3-carbonitrila (0,15 g, 0,65 mmol) de acordo com protocolo Q. Tempo de retenção (min) = 1,520, método [7], MS(ESI) 208,0 (M+H).
2.17.3. — N-(4-Ciano-3-(tiazol-5-il)-tiofen-2-i)-2-(2-0x0-6- (triftluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético (0,047 g, 0,17 mmol) e 5-amino- 4-(tiazol-S-il)-tiofeno-3-carbonitrila (0,055, 0,26 mmol) de acordo com — protocolo À. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Tempo de retenção (min) = 5,989, método [7], MS(ESI) 461,1 (MH). '"H NMR (CDCI;3) 8 9,95 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 4H) 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,84 (d, /=8,7 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H).
2.18. Sintesce de N-(3-(benzo[d|tiazol-2-i1)-4-ciano- — tiofen-2-il)-2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-i)-acetamida À 2 4
N
218.1, S-Nitro-A-(benzofdftiazol-2-il)-tiofeno-3- carbonitrila S-Nitro-4-(benzo[d|tiazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila foi preparada a partir de 4-bromo-S5-nitro-tiofeno-3-carbonitrila (0,16 e, 0,67 mmol) e2-tributil-estanil)-benzo[d]tiazo! (0,45 g, 1,07 mmol) de acordo com protocolo R, Tempo de retenção (min) = 0,381, método [4], MS(ESI) 288,0 (M+H).
2.182. — 5S-Amino-4-(benzofdftiazol-2-71)-tiofeno-3- ; carbonitrita 5-Amino-4-(benzo[d|tiazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila foi preparada a partir de S-nitro-4-(benzo[dtiazol-2-11)-tiofeno-3-carbonitrila (0,27 g, 0,92 mmol) de acordo com protocolo Q. Tempo de retenção (min) = 2,579 método [4], MS(ESI) 258,0 (M+H).
2.18.3. — N-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-ciano-tiofen-2-i1)-2-(2- oxo,S-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0- 1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético (0,040 & 0,19 mmol) e 5S-amino-4- (benzo[d]tiazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila (0,073 g, 0,28 mmol) de acordo com protocolo À. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 15º LCMS tempo de retenção (min) = 5,122, método [12], MS(ESD) 446,1 (M+H). 'H NMR (CDCI;) 8 13,38 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,33-3,28 (m, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H).
2.19. Síntese de 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-N-(2-(tiazol-4-il)-fiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(tiazol-4-11)- tiofen-3-amina e ácido 2-(2-0x0-6-(tri fluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,485, método [7], MS(ESIN) 436,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;CI) 8 11,32 (s, 1H), 8,51 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,03 (d, 1 = 9,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H). Exemplo 3
| 252 | Síntese de Tiofeno-Oxazóis
3.1. Síntese de 2-(A-metóxi-fenil)-/V-(2-(oxazol-2-il)-tiofen-3- il)-acetamida (52) HaCO-, s =
C
3.11. 2-(3-Nitro-tiofen-2-il)-oxazol 2-(3-nitro-tiofen-2-il)-oxazol foi preparado a partir de 2- (tributil-estanil)-oxazol (0,94 g, 2,62 mmols) e 2-cloro-3-nitro-tiofeno (0,429 g, 2,62 mmols) de acordo com protocolo E. Tempo de retenção (min) = 1,794, método [1], MS(ESI) 197,0 (M+H).
3.1.2. 2-(Oxazol-2-il)-tiofen-3-amina 2-(Oxazol-2-il)-tiofen-3-amina foi preparada a partir de 2-(3- nitro-tiofen-2-11)-oxazol (250 mg, 1,27 mmols) de acordo com protocolo F. Tempo de retenção (min) = 1,388, método [1], MS(ESI) 167,0 (M+H).
3.1.3. 2-(4-Metóxi-fenil)- N-(2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-il)- acetamida 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético (64 mg, 0,385 mmol) e 2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-amina (64 mg, 0,385 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 6,845, método [7], MS(ESI) 315,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;3) 8 10,59 (s, 1H), 8,17 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,52 (s. 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 6,94-6,99 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
3.2.Síntese de 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(oxazol-2-il)-tiofen- 3-il)-acetamida (53) 2-(Isoquinolin-5-11)-N-(2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-11)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(isoquinolin-S-il)-acético (48 mg, 0,246 —mmol)e2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-amina (41 me, 0,246 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,206, método [7], MS(ESI) 336,1
(M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,79 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,28 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H), 7,95 (dd, J=8,3,7,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, /=5,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,36 (s, 2H).
3.3.Síntese de N-(4-bromo-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- o0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida o N Os No
H DOS N
3.3.1. 2-(4-Bromo-2-nitro-tiofen-3-il)-oxazol Uma mistura de 3,4-dibromo-2-nitro-tiofeno (0,166 mg, 0,581 mmol), PA(PPh3), (67 mg, 0,0581 mmol) e 2-(tributil-estanil)-oxazol (250 meg, 0,698 mmol) em DMF (1,1 mL) foi evacuada e purgada com nitrogênio três vezes. A mistura reacional foi aquecida a 90ºC por 18 h e a solução resultante foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtO. A solução foi lavada com salmoura e a fase orgânica foi separada, seca (Na3SO;), filtrada, concentrada sob vácuo e purificada em uma coluna de gel de sílica (eluente hexano / acetato de etila, 20/1 a 1/1, v/v) para dar 2-(4- bromo-2-nitro-tiofen-3-il)-oxazol (107 mg, 67%). Tempo de retenção (min) = 1,948, método [1], MS(ESI) 274,9 (M+H).
3.3.2. 4-Bromo-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-amina O composto do título foi preparado a partir de 2-(4-bromo-2- —nitro-tiofen-3-il)-oxazol (224 mg, 0,814 mmol) usando os procedimentos de Exemplo 2.11.6 para dar 4-bromo-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-amina que foi usado sem purificação adicional. Tempo de retenção (min) = 2,131, método
[1], MS(ESI) 244,9 (M+H).
33.3. N-(4-Bromo-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0- 3A-dihidro-I,S-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2-0x0-
| 254 3 4-di-hidro-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)-acético (85 mg, 0,416 mmol) e 4-bromo- 3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-amina/ (51 mg, 0,208) mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 3,245, método [7], MS(ESTI) 433,0 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 8,39 (dd, /=5,1,1,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H),7,55(d,J=7,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H).
3.4.Síntese de N-(4-ciano-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2- ox0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida CFz3
Z & Re 5 " a
UN 3A4L. S-Nitro-4-(oxazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila O composto do título acima (34 mg, 18%) foi sintetizado a partir de 4-bromo-S5-nitro-tiofeno-3-carbonitrila (203 mg, 0,87 mmol) e 2- tributil-estanil-oxazol (0,27 mL, 1,29 mmols), tetraquis(trifenil-fosfina)- paládio(0) (103 mg, 0,089 mmol) e iodeto de cobre (1) (16 mg, 0,084 mmol) de acordo com métodos aqui descritos. LCMS método [4], tempo de retenção 15º =1,62 min; MS(ESI) 222,0 (MH+).
34.2. 5-Amino-4-(oxazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila O composto do título foi preparado a partir de S-nitro-4- (oxazol-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila (34 mg, 0,15 mmol) usando protocolo Q. Cromatografia flash (eluição com EtOAc/hexanos) deu o produto desejado (20,8 me, 71%): Rs = 0,84 (EtOAc 60% / hexanos, sílica); HPLC método [4], tempo de retenção = 1,673 min; MS(ESD 192,0 (MH+).
34.3. N-(4-Ciano-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de 5-amino-4- (oxazol-2-11)-tiofeno-3-carbonitrila (21 meg, 0,11 mmol) e ácido 2-(2-0x0-6-
(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acético (30 mg, 0,11 mmol) de acordo com protocolo A. O produto foi purificado por HPLC. LCMS método [7], tempo de retenção = 6,70 min; MS(ESI) 445,0 (MH+); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 8,19 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,95-7,80 (m, 3H), 7,85 (d, / = 1,8 Hz, S$ 1H),7,08(d J=0,8Hz, 1H), 6,90 (d,J=9,6 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H). Exemplo 4 Síntese de Tiofeno-Oxadiazóis
4.1. Síntese de 2-(4-metóxi-fenil)-N-(3-(S-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida (54) + ô
4.1.1 NA3-Ciano-tiofen-2-il)-2-(4-metóxi-fenil)- acetamida N-(3-ciano-tiofen-2-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético (1,37 g, 8,29 mmols) e 2-amino-tiofeno-3-carbonitrila (1,03 g, 8,29 mmols) de acordo com protocolo BB. Tempo de retenção (min) =2,150, método [1], MS(ESI) 273,0 (M+H).
4.1.2. N(3-(N'-Hidróxi-carbamimidoil)-tiofen-2-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida Em uma solução de N-(3-ciano-tiofen-2-11)-2-(4-metóxi-fenil)- acetamida (234 mg, 0,859 mmol) em uma mistura de etanol (5 mL), cloreto de metileno (0,5 mL) e trietil-amina (202 ul, 1,46 mmol) foi adicionado cloridrato de hidroxil-amina (90 mg, 1,29 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e foi subsequentemente diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas (Na;SO,), filtradas, concentradas sob — vácuo e purificadas em uma coluna de gel de sílica (eluente hexano / acetato de etila, 7/3 a 2/8) para dar N-(3-(N'-hidróxi-carbamimidoil)-tiofen-2-11)-2-(4-
| metóxi-fenil)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 1,161, método [1], MS(ESI) 306,1 (M+H).
4.1.3. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(3-(S-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)-tiofen-2-il)-acetamida Em uma solução de N-(3-(NV'-hidróxi-carbamimidoil)-tiofen-2- i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (104 mg, 0,341 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados DIPEA (127 mg, 0,987 mmol) e cloreto de acetila (48 unL, 0,681 mmol). A solução resultante foi agitada a 60ºC por 18 h e foi subsequentemente diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e — extraída com acetato de etila, As fases orgânicas foram combinadas, secas (NasSO,), filtradas, concentradas sob vácuo e purificadas por HPLC preparativa para dar 2-(4-metóxi-fenil)-N-(3-(S-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)- tiofen-2-il)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 6,733, método [7], MS(ESI) 330,1 (M+H); '"H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,63 (s, 1H), 7,30- 7,35 (m,3H), 7,00 (d, 7=9,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J=6,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
4.2.Síntese de —N-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiofen-3-il)-2- (naftalen-1-il)-acetamida (55) Em uma solução de (isociano-imino)-trifenil-fosforano (978 — me, 3,24 mmols) em CH,Cl, anidro (30 mL) foi adicionada em gotas uma solução de ácido 3-(2-(naftalen-1|-il)-acetamido)-tiofeno-2-carboxílico (340 me, 1,09 mmols) em CHCl; anidro (27 mL). À mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite e evaporada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etila / hexano 3070) deu A(2-(1,34-oxadiazol-2-il)-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1-11)-acetamida (45mg, 12%). Método [7] m/z 357,9 (M+Na); tempo de retenção = 5,919. 'H- NMR (CDCI;) ô 8.18 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,05 (d, /=8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,61-7,41 (m, SH), 4,27 (s, 2H).
4.3. Síntese de 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(S-metil-1,3,4-
oxadiazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida (56) AOS,
NAS A, des
4.3.1. 3-(2-(4-Metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2- carboxitato de metila O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-metóxi- fenil-acético (6,65 g, 40,2 mmols) e 3-amino-2-tiofen-carboxilato de metila (6,30 g, 40,08 mmols) usando protocolo A para dar o intermediário copulado (7,40g, 60%). Método [7] m/z 306,0 (M+H); tempo de retenção = 5,907. 4 NMR (CDCI;) ô 10,04 (s largo, 1H), 8,07 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,38 (dy J=5,5 Hz, 1H), 7,22 (d, 1 = 8,3 Hz, 2H,), 6,88 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s,3H),3,65(s,2H)
4.3.2. Ácido 3-(2-(4-metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2- carboxílico Uma solução de hidróxido de lítio 3 M (80 mL) foi adicionada em 3-(2-(4-metóxi-fenil)-acetamido )-tiofeno-2-carboxilato de metila (7,30 g, 15º 23,91 mmols) dissolvido em metanol. À mistura reacional foi refluxada por 2 h, esfriada para temperatura ambiente e então particionada entre acetato de etila e HO. À camada aquosa foi acidulada com HCl concentrado, filtrada e lavada com H5O. O precipitado que formou foi colhido por filtração (8,55g, quantitativo) e usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Método [7] m/z291,9 (M+H); tempo de retenção = 3,827. "H-NMR (CD;OD) 5 8,0 (d, J =5,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,26 (d, /=8,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
4.3.3. N-(2-(2-Acetil-hidrazina-carbonil)-tiofen-3-i1)-2- A-metóxi-fenil)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-(2-(4-
| 258 metóxi-fenil)-acetamido)-tiofena-2-carboxílico (500 mg, 1,72 mmols) e acetil-hidrazida (1,0 g, 13,50 mmols) de acordo com protocolo B para dar N- (2-(2-acetil-hidrazina-carbonil)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida que foi usado sem purificação adicional (300 mg, 50%). Método [4] m/z 370,0 (M+Na); tempo de retenção = 1,186.
4.3.4. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(S-metil-1,3,4-0xadiazol-2- il)-tiofen-3-il)-acetamida Em uma solução de N-(2-(2-acetil-hidrazina-carbonil)-tiofen- 3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (300 mg, 0,86 mmol) em acetonitrila —anidra(6mL) foram adicionadas diisopropil-etil-amina (0,8 mL, 4,84 mmols) e trifenil-fosfina (396 mg, 1,51 mmols). Após 5 min, hexacloro-etano (292 meg, 1,23 mmols) foi adicionado na mistura reacional e então foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob entrada de N; (g). À mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida, particionada entre acetato de 15º etila e HO, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash em coluna (sílica, acetato de etila / hexano 40:60) deu 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- i1)-tiofen-3-11)-acetamida (25 mg, 9%). Veja James, C. A. et al., Tet. Lett. 47 (2006) 511-514. Método [7] m/z 330,0 (M+H); tempo de retenção = 4,805, —"H-NMR (CDCI;) 5 10,15 (largo s, 1H), 8,18 (d, J=5,4 Hz, IH), 7,43 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,31 (d, 1 =7,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,75 (s, 3H).
4.4. Síntese de N-(2-(S-isopropil-1,3,4-oxadiazol]-2-il)-tiofen- 3-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (57) Ox = “ONO N o A”
44.1. N-(2-(2-Isobutiril-hidrazina-carbonil)-tiofen-3-il)-
2-(4-metóxi-fenil)-acetamida N-(2-(2-isobutiril-hidrazina-carbonil)-tiofen-3-11)-2-(4-metóxi- fenil)-acetamida (443 mg, 34%) foi preparada a partir de ácido 3-(2-(4- metóxi-fenil)-acetamido)-tiofeno-2-carboxílico e isobutiro-hidrazina — de — acordo com essencialmente o mesmo procedimento como descrito acima em Exemplo 4.3.3. e foi purificada por cromatografia flash em coluna (sílica, acetato de etila / hexano 50:50). Método [4] m/z 398,0 (M+Na); tempo de retenção = 1,453.
4.4.2. N-(2-(S-Isopropil-1,3,4-0xadiazol-2-il)-tiofen-3-il)- 2-4-metóxi-fenil)-acetamida N-(2-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazo]-2-11)-tiofen-3-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida (339 mg, 81%) foi preparada a partir de N-(2-(2- isobutiril-hidrazina-carbonil )-tiofen-3-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida de acordo com essencialmente o mesmo procedimento como descrito por exemplo 4.3.4 e foi purificada por cromatografia flash em coluna (sílica, acetato de etila / hexano 50:50). Método [7] m/z 358,0 (M+H); tempo de retenção = 6,683. "H-NMR (CDCl;) 8 10,21 (s largo, 1H), 8,15 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H),1,42 (s, 3H). 1,40 (s, 3H).
4.5.Síntese de N-(2-(S-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiofen-3- il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (58)
OS FA, Ne
4.51, N-(2-(2-Acetil-hidrazina-carbonil)-fiofen-3-il)-2- (naftalen-I-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-(2- (naftaleno-1-il)-acetamido)-tiofeno-2-carboxílico (321 mg, 1,03 mmols) e metil-ceto-bidrazina (609 mg, 8,22 mmols) usando protocolo B para dar a N- (2-(2-acetil-hidrazina-carbonil)-tiofen-3-11)-2-(naftalen-1|-il)-acetamida desejada, que foi usada sem purificação adicional (250 mg, 66%).
4.5.2. N-(2-(5-Metil-1,3,4-0xadiazol-2-iD-tiofen-3-il)-2- (naftalen-1-il)-acetamida N-(2-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-11)-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1- il)-acetamida (105 mg, 44%) foi preparada a partir de N-(2-(2-acetil- hidrazina-carbonil)-tiofen-3-11)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (250 mg, 0,68 mmol) de acordo com essencialmente o mesmo procedimento como descrito em Exemplo 4.3.4. Método [7] m/z 371,9 (M+Na): tempo de retenção = 6,243. "H-NMR (CDCI;) 5 10,08 (s, 1H), 8,12 (d, 4=5,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J =8,1l Hz, 1H), 7,83 (d, 7 = 8,1] Hz, 2H), 7,57-7,40 (m, 4H), 7,33 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
4.6.Síntese de N-(4-metil-3-(3-metil-1,2,4-o0xadiazol-S-il)- tiofen-2-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (59) co ão > 5 Ss
4.6.1. 4-Metil-2-(2-(nafialen-1-il)-acetamido)-tiofeno-3- carboxilato de metila O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- (naftalen-1-i])-acético (10 g, 54 mmols) e 2-amino-4-metil-tiofeno-3- —carboxilato de metila (9,2 g, 54 mmols) de acordo com protocolo A (15,4 £, 85%) como um sólido branco. 'H NMR (CDCI;) 6 11,0 (s, 1H), 8,05-7,85 (m, 3H), 7,63-7,50 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); PC NMR (CDCI;) 6 168,3, 165,6, 149.3. 135,0, 134,0, 132.1. 129,8, 128,9, 128,6, 127,0, 126,2, 125,7, 123,7, 112.9. 112.2. 51,1, 41.9. 17,7; MH+ 340.
4.6.2. N-(d-metil-3-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)-tiofen- 2-il)-2-(naftalen-L1-il)-acetamida
Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 106 mg, 2,65 mmols) foi adicionado em uma solução de acetamida-oxima (218 me, 2,94 mmols) em THF seco (5 mL) na temperatura ambiente. 4-Metil-2-(2- (naftalen-1-il)-acetamido)-tiofeno-3-carboxilato de metila (Aldrich, 500 me, 1,47 mmols) foi adicionado, e a mistura reacional foi permitida agitar durante 3 dias. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, e lavada com solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi seca (MgSO;), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Eluição com EtOAc / hexanos), e então triturado em acetonitrila para dar o produto desejado (58 mg) como um sólido branco, Método [7]: tempo de retenção = 9,42 min; '"H NMR (CDCl3) é 11,3 (s, 1H), 8,02-7,89 (m, 3H), 7,63-7,50 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); "C NMR (CDCI;) 6 172.1. 168,9, 165,2, 146,4, 134,0, 133.4. 132,4, 129,4, 129,1, 129,0, 128,8, 15º 127,2,126,4, 125,7, 123,7, 114,0, 106,9, 42.1. 16,9, 11,4; MH+ 364,1.
4.7.Síntese de N-(4-metil-3-(3-metil-1,2,4-o0xadiazol-5-il)- tiofen-2-i1)-2-(4-(piridin-4-il)-fenil)-acetamida (60) | s
FF Fo o sé
4.7.1. 2-(2-(4-Todo-fenil)-acetamido)-4-metil-tiofeno-3- carboxiltato de metila O composto do título foi sintetizado em 87% de rendimento de acordo com protocolo A a partir de ácido 2-(4-iodo-fenil)-acético e 2-amino- 4-metil-tiofeno-3-carboxilato de metila. “"C NMR (CDCI3) 6 167,5, 166,6, 149,8, 138,1, 134,8, 133,1, 131,4, 113,0, 112,3, 93,2, 51,5, 43,3, 17,8; MH+ 416,0.
i 262 i 4.7.2. 4-Metil-2-(2-(4-(piridin-4-i1)-fenil)-acetamido)- tiofeno-3-carboxiltato de metila 2-(2-(4-iodo-fenil)-acetamido)-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de metila (420,4 mg, 1,01 mmols), ácido 4-piridil-borônico (Aldrich, 167 me, 1,36 mmols), tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (123 mg, 0,11 mmol), e carbonato de potássio (565 mg, 4,1 mmols) foram combinados em DME (2 mL) e água (1 mL) em um tubo vedado, e aquecidos a 80ºC durante 17 h. À mistura reacional foi esfriada para temperatura ambiente, então particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada (salmoura), seca 10º (NãSO;y), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash (EtO Ac/hexanos) deu o composto do título. 'H NMR (CDCl3) 6 11,3 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4.7. 1,4 H, 2H), 7,67 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,60-7,40 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3WD; "C NMR (CDCI;) 6 167,7, 166,6, 150,3, 149,9, 147,8, 137,4, 134,8, 134.6. 130,3, 127,7, 121.5. 15º 113,0,112.3. 51.5. 43,5, 17,8; MH+ 367,1.
4.7.3. N-(A-metil-3-(3-mertil-1,2,4-0xadiazol-5-il)-tiofen- 2-i)-2-(4-(piridin-4-il)-fenil)-acetamida Acetamida-oxima (66 mg, 0,89 mmol) foi adicionada em THF seco (1 mL) na temperatura ambiente, e hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 55 mg, 1,4 mmol) foi adicionado. Após o término da liberação de hidrogênio, 4-metil-2-(2-(4-(piridin-4-11)-fenil)-acetamido)-tiofeno-3- carboxilato de metila (82 mg, 0,22 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 min, então a 50ºC for 21 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então particionada entre — acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, e lavada com solução saturada de NaCl. À camada orgânica foi seca (MgSO;,), filtrada e concentrada. HPLC purificação do resíduo bruto deu o composto do título como um sal de ácido trifluoro-acético. '"H NMR (CDCI;) 6 11,6 (s, 1H), 8,86 (dd, = 5,3, 1,4 H, 2H), 7,94 (dd, J = 5,3, 1,4 1, 2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MH+ 407,1.
4.8.Síntese de N-(2-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-S-il)-tiofen-3- 11)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (61) Cd Co Sen
4.8.1. 3-(2-(Naftalen-I-il)-acetamido)-tiofeno-2- carboxilato de metila 3-(2-(Naftalen-1-11)-acetamido)-tiofeno-2-carboxilato de metila foi preparado a partir de 3-amino-tiofeno-2-carboxilato de metila (4,30 & 27,3 mmols) e ácido 2-(naftalen-1-il)-acético (3,10 g, 27,3 mmois) de — acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 8,738, método [7], MS(EST) 326,1 (M+H).
4.8.2. N-(2-(3-Metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)-tiofen-3-il)-2- (naftalen-1-iD-acetamida Hidreto de sódio (dispersão 60%, 15 mg, 0,39 mmol) foi —adicionadoem uma solução de acetamída-oxima (29 mg, 0,39 mmol) em THF (1 mL). À mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos após os quais uma solução de 3-(2-(naftalen-1I-il)-acetamido)- tiofeno-2-carboxilato de metila (107 mg, 0,33 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 1 h e foi subsequentemente diluída com acetato de etila (10 mL). A solução resultante foi lavada com salmoura (5 mL) e a fase orgânica foi então seca (Na SO,), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 mL) e HCI (1 mL de uma solução aquosa 10%) foi adicionado. A mistura foi agitada por 20 minutos após os quais acetato de etila (10 mL) foi adicionado. A solução — resultante foi lavada com salmoura (5 mL) e a fase orgânica foi então seca
(Na7SO;4), filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar N-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-tiofen-3-11)-2- (naftalen-1-11)-acetamida. Tempo de retenção (min) = 9,533, método [7], MS(ESD 350,1 (M+H). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,10 (s, 1H), 8,26 (d, J=5AHz,1H),803 (d,J=9,3 Hz, 2H), 7,59-7,49 (m, SHD, 4,27 (s, 2H). 2,14 (s, 3H). Síntese de N-(3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(6,7- difluoro-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (CNS
F F
4.9.1. N-(Tieno[2,3-dipirimidin-4-il)hidroxil-amina 4-Cloro-tieno[2,3-d]pirimidina (340 mg, 1,99 mmols), cloridrato de hidroxil-amina (550 mg, 7,91 mmols), e diisopropil-etil-amina (1 mL) em etanol absoluto (5 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 75"C. Após agitação por 6 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
4.9.2. (E)-N-3-(1,2,4-0xadiazol-3-il)-tiofen-2-il- Formimidato de etila N(tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)hidroxil-amina e orto-formiato de trietila (10 mL) em etanol (10 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 100º"C por 4 h. A solução foi concentrada para dar (E)-N- — 3-(1,24-oxadiazol-3-il)-tiofen-2-il-formimidato de etila. Tempo de retenção por método [8] de 4,08 min por HPLC (M =224).
4.9.3. 3-(1,2,4-Oxadiazol-3-il)-tiofen-2-amina (E)-N-3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-tiofen-2-il-formimidato de etila (82 mg, 365 umols) e N-metil-etano-1,2-diamina (0,30 mL, 3,40 mmols) em —metanol(2mbL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 60ºC.
Após agitação por 15 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia flash com 9 hexano: acetato de etila:1, 4:1, 7:3, e 3:2como o eluente para dar 18 mg (5,4% de rendimento sobre três etapas) de 3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-tiofen-2-amina. Tempo de retenção por — método [6]de4,08 min por HPLC (M+ 168). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 3 8,70 (s, 1H), 7,22 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,45 (d, 1=5,4 Hz, 1H).
4.9.4, N-(3-(1,2,4-Oxadiazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(6,7- difluoro-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 3-(1,2,4- —oxadiazol-3-il)-tiofen-2-amina (18 me, 108 umols) e 2-(6,7-difluoro-2-0x0- quinolin-1(2H)-il)ácido acético (32 mg, 134 umols) usando protocolo À. O produto bruto foi purificado por HPLC para dar N-(3-(1,2,4-oxadiazol-3-11)- tiofen-2-11)-2-(6,7-di fluoro-2-0x0-quinolin-1(27)-11)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 5,34 min por HPLC (M =389) e (M+Na=411). "H NMR (300 MHz, CDCI;) ô 11,06 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,74 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 6,98 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,3 Hz, 1HD, 5,22 (s, 2H). Exemplo 5 Síntese de Tiazol-Triazóis S.1.Síntesee de N(4-(1H-1,2,A-triazol-S-il)-tiazol-5-il)-2- (isoquinolin-5-il)-acetamida (62) 2N & o SR, £ AX
NAN Ns SA. S-(Difenil-metileno-amino)-tiazol-4-carboxilato de metila Uma mistura de metila S-bromo-tiazol-4-carboxilato (3,51 g, 15,8 mmols), difenil-metanimina (4,0 mL, 23,9 mmoils), carbonato de césio
(10,98 g, 33,7 mmols), Pd, (dba);-CHCI; (876 mg, 957 umols), e 4,5- bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno (Xantfos, 1,67 g, 2,89 mmols) em tolueno (30 mL) foi aquecida a 80ºC por 18 h. À mistura heterogênea foi diretamente submetida à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 9:1, 41,73,3:2e€1:1 como o eluente para dar 4,30 g (84% de rendimento) de 5- (difenil-metileno-amino)-tiazol-4-carboxilato de metila como um óleo amarelo. Tempo de retenção (min) = 6,41, método [7], MS(ESI) 323,0 (M+H).
5.1.2. S-Amino-tiazol-4-carboxilato de metila HCl aquoso 3 N (1 mL) foi adicionado em uma solução de 5- (difenil-metileno-amino)-tiazol-4-carboxilato de metila (1,228, 3,81 mmols) em THF (5 mL). A mistura reacional foi agitada por 1 h e o sólido branco que havia se formado foi isolado por filtração para dar S-amino-tiazol-4- carboxilato de metila (0,527 g, 2,72 mmol, 71%). Tempo de retenção (min) = 15º 0,422, método [7], MS(ESTI) 159,0 (M+H).
5.1.8. 5-(2-Tsoquinolin-5-il)-acetamido)-tiazol-4- carboxilato de metila 5-(2-(Isoquinolin-5-il )-acetamido)-tiazol-4-carboxilato de metila foi preparado a partir de S-amino-tiazol-4-carboxilato de metila (0,132 —&g, 0,834 mmol) e ácido 2-(isoquinolin-5-11)-acético (0,163 g, 0,834 mmol) de acordo com protocolo A. Tempo de retenção (min) = 2,400, método [3], MS(EST) 328,0 (M+H).
514. 5-(2-(Isoquinolin-S5-il)-acetanmido)-tiazol-4- carboxamida 5-(2-(Isoquinolin-S-il)-acetamido)-tiazol-4-carboxamida foi preparada a partir de 5-(2-(isoquinolin-ó-il)-acetamido)-tiazol-4-carboxilato de metila (210 mg, 0,64 mmol) de acordo com protocolo H. Tempo de retenção (min) = 2,507, método [3], MS(ESI) 313,0 (M+H).
5.1.5. N-(4-(1H-1,2,A4-triazol-5-il)-tiazol-5-11)-2-
(isoquinolin-S-il)-acetamida N-(4-(1H-1,2 A-triazol-5-il)-tiazol-5-i1)-2-(isoquinolin-5-il)- acetamida foi preparada a partir de 5-(2-(isoquinolin-5-il)-acetamido)-tiazol- 4-carboxamida (124 mg, 0,396 mmol) de acordo com protocolo 1. Tempo de retenção (min) = 4,890, método [8], MS(ESI) 337,1 (M+H); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 9,75 (s, 1H), 8,45-8,59 (m, 4H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,05- 8,14 (m, 2H), 4,63 (s, 2H).
5.2.Síntese de 2-(isoquinolin-5-il)-N-(4-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-S-il)-tiazol-S-il)-acetamida (63) 2-(Isoquinolin-5-il)-N-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiazol- 5-il)-acetamida foi preparada a partir de 5-(2-(isoquinolin-5-il)-acetamído)- tiazol-4-carboxamida (Exemplo 5.1.4., 197 mg, 0,631 mmol) de acordo com protocolo J. Tempo de retenção (min) = 1,196, método [7], MS(ESI) 351,1 (M+HD; 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 8 9,75 (s, 1H), 8,45-8,60 (m, 4H), 8,28 (djJ=7,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,8,7,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,27 (s, 3H).
Exemplo 6 Síntese de 2-(2-piridil)-3-(1-naftil-acetil-amino)-tiofeno (64)
A
N 2
6.1. 2-Todo-3-(terc-butóxi-carbonil-amino)-tiofeno Um frasco foi carregado com 199 mg (1,0 mmol) de 3-(terc- butóxi-carbonil-amino)-tiofeno, 164 mg (2,0 mmols) de NaOAc, 4,0 mL de HOAc, e uma barra de agitação. A mistura foi agitada na temperatura ambiente, dando uma solução homogênea “A”. Um segundo frasco foi carregado com 162 mg (1,0 mmol) de monocloreto de iodo e 2,0 mL de ácido — acético glacial. A segunda mistura foi agitada na temperatura ambiente. Esta segunda solução homogênea “B” foi adicionada na solução “A” em gotas durante três minutos. Um sólido branco começou a precipitar imediatamente. Após a adição, a mistura foi permitida repousar durante à noite, em cujo tempo o sólido branco havia se separado do sobrenadante marrom. Com agitação, 200 uL de NasS,O; sat. / HO foram adicionados, descolorindo a —misturade marrom para amarelo, 10 mL de água foram adicionados, e então a mistura foi evaporada, dando um resíduo semi-sólido marrom claro. O resíduo foi particionado entre EtOAc e H5O, e a fase de EtOAc separada foi lavada (NaHCO; sat., então NaCl sat.). À fase de EtOAc foi filtrada, e concentrada para dar 262 mg (81%) do composto do título como cristais marrons claros. '"H NMR (CDCI;, 300 MHz) 8 7,49 (bs, 1H), 7,45 (d, ] = 5,4 Hz, 1H), 6,50 (bs, 1H), 1,54 (s, 9H). Método [5]: tempo de retenção = 1,40 min; m/z = 269,9 (MH+ menos isobutileno).
6.2. 2-(2-Piridil)-3-(1-naftil-acetil-amino)-tiofeno =x NA qu >)
N Um frasco foi carregado com 255 meg (0,783 mmol) de 2-iodo-
15. 3-(terc-butóxi-carbonil-amino)-tiofeno, 467 mg (1,27 mmols) de 2-(tributil- estanil)-piridina, 18 mg (0,015 mmol) de PAd(PPh;)a, e 2 mL de tolueno. O frasco foi submetido ao fluxo de nitrogênio. O frasco foi agitado a 95ºC por 24 h. O frasco esfriado foi aberto, e TLC indicou consumo de 2-iodo-3-(terc- butóxi-carbonil-amino)-tiofeno e formação de uma mistura de produto complexo. O tolueno foi evaporado, e o resíduo foi tratado com 3 mL de CF;COH. Após 5 h na temperatura ambiente, o CF;CO3H foi evaporado, e o resíduo foi particionado entre H>SO, 1 M e tolueno. A fase aquosa foi tornada básica pela adição de NaHCO; sólido, e então a mistura foi extraída com FtOAc. Evaporação dos extratos de EtOAc deu 75 mg de uma mistura 2:1 de —2-(2-piridinil)-3-amino-tiofeno e 2-(3-amino-tiofeno-2-i1)-3-amino-tiofeno, conforme determinado por HPLCMS.
O composto do título foi preparado a partir da mistura acima e ácido I-naftil-acético (230 mg, 1,23 mmols) de acordo com protocolo A. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc/hexanos sobre gel de sílica, dando 40 mg (15%) do composto do título como um sólido — branco. 'H NMR (CDCl;, 300 MHz) & 11,92 (bs, 1H), 8,26 (d, J = 5,4, 1H), 8,08 (dd, J=1,8 Hz, ] = 6,9 Hz, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,59-7,46 (m, 6H), 7,27 (d, 1] = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, ] = 4,8 Hz, J=7,2 Hz, 11, 4,24 (s, 2H). “C NMR (CDCl3, 75 MHz) 8 153,5, 147,1, 138.3, 136,7, 134,0, 132.6. 130,9, 128,9, 128,6, 128,4, 126,8, 126,1, 125,6, 124.4.
124.1. 123,9, 120,1, 119,8, 116,9, 43,2. Método [5]: tempo de retenção = 1,67 min; MH+ 345,2. Exemplo 7 Síntese de Tiofeno-Pirazóis
7.1.Siíntesee de N-(2-(1H-pirazol-1-il)-tiofen-3-11)-2-(4- —metóxi-fenil)-acetamida (65) o do +»
7.11. 1-(3-Nitro-tiofen-2-il)-1H-pirazol tere-Butóxido de potássio (2,28 g, 20,3 mmols) e LH-pirazol (2,02 g, 29,7 mmols) em DMF (50 mL) foram agitados por 30 min. 2-Cloro- 3-nitro-tiofeno (2,56 g, 15,6 mmols) foi adicionado e a solução foi deixada emum banho de óleo preaquecido a 100ºC. Após agitação por 1 h, a solução foi diluída com salmoura e extraída com dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 9:1, 4:1, 7:3, 3:2, e 1:1 como o eluente para dar 1-(3- —nitrotiofen-2-11)-1/77/-pirazol impuro. Método [1] Tempo de retenção 1,52 min por HPLC (MH+ 196).
7.1.2. 2-(1H-Pirazol-1-il)-tiofen-3-amina O composto do título foi preparado a partir de 1-(3-nitro- tiofen-2-il)-1H-pirazol usando protocolo Q para dar 2-(1H-pirazol-1-il)- tiofen-3-amina impura. Tempo de retenção por método [3] de 1,55 min por —HPLC(MH+I166).
7.1.3. N(2-(1H-Pirauzol-1-il)-tiofen-3-i1)-2-(4-metóxi- Sfenil)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(1 H-pirazol-1- il)-tiofen-3-amina e ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético usando protocolo B. À — solução foi diretamente purificada por HPLC para dar N-(2-(1H-pirazol-1-il)- tiofen-3-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 5,22 min por HPLC (MH+ 314). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 9,94 (s largo, 1H), 8,00 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, l=1,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 6,35 (1, J=2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 2H).
7.2.Síntese de 2-(A-metóxi-fenil)-/V-(2-(4-metil-1H-pirazol- 1-il)-tiofen-3-il)-acetamida (66)
P ANO, Ps — À %
12.1. 4-Metil-1-(3-nitro-tiofen-2-il)-1 H-pirazol terc-Butóxido de potássio (2,78 g, 24,8 mmols) e 4-metil-1H- pirazo! (3,0 mL g, 37,3 mmols) em DMF (50 mL) foram agitadas por 30 min. —2-Cloro-3-nitro-tiofeno (3,08 g, 18,7 mmols) foi adicionado e a solução foi deixada em um banho de óleo preaquecido a 100ºC. Após agitação por 1 h, a solução foi diluída com salmoura e extraída com dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia — fashcom hexano: acetato de etila 9:1, 4:1,7:3, 3:2, e 1:1 como o eluente para dar 4-metil-1-(3-nitro-tiofen-2-il)-1//-pirazol. Método [1] Tempo de retenção
1,80 min por HPLC (MH+ 210). , 7.2.2. 2-(4-Metil-1H-pirazoL-1-il)-tiofen-3-amina 4-Metil-1-(3-nitro-tiofen-2-i1)-|H-pirazol foi tratada com protocolo Q para dar 2-(4-metil-1/H-pirazol-1-il)-tiofen-3-amina impura. Tempo de retenção por método [3] de 2,61 min por HPLC (MH+ 180).
7.2.8. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)- tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(4-metil-1H- pirazol-l-il)-tiofen-3-amina e ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético “usando — protocolo B e purificado por HPLC. Tempo de retenção por método [7] de 6,16 min por HPLC (MH+ 328). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 9,93 (s largo, ” 1H), 7,97 (d, 1=6,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1HD, 7,19 (s. 1H), 7,27 (d, 1=8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, 1=8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, 1=6,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 2FD, 2,11 ' (s, 3H).
7.3. Síntese de N-(2-(1H-pirazol-3-il)-tiofen-3-11)-2- (naftalen-I-il)-acetamida (67) ú xs. = CO Ch
7.3.1. (E)-N-(2-(3-(Dimetil-amino)-acriloil)-tiofen-3-il)- 2-(naftalen-1-il)-acetamida Uma solução de N-(2-acetil-tiofen-3-11)-2-(naftalen-1-il)- acetamida (165 mg, 0,53 mmol) em N,N-dimetil-formamida-dimetil-acetal (0,2 mL, 1,50 mmols) foi aquecida a 80ºC por 2 h. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e HO. A camada orgânica foi lavado com H;O, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar a N-(2-(3-(dimetil-amino)-acriloil)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida — desejada (185 mg, 95%) que foi usada sem purificação adicional. Método [4] m/z 387,0 (M+Na); tempo de retenção = 2,199 min.
7.3.2. N-(2-(1H-Pirazol-3-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1- : il-acetamida Em uma solução de (E)-N-(2-(3-(dimetil-amino)-acriloil)- tiofeno-3-11)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (185 mg, 0,51 mmol) em etanol abs. (2mlL) foram adicionados hidrazina hidratada (0,2 mL, 4,11 mmols) e ácido acético (0,5 mL, 8,73 mmols). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob entrada de N,; (g) e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi particionado entre acetato de etila e H3O. À camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob — pressão reduzida. O precipitado formado foi lavado com metanol e colhido por filtração para dar N-(2-(1H-pirazol-3-il)-tiofen-3-11)-2-(naftalen-1-i1)- ú acetamida (50 mg, 30%). Método [7] m/z 334,0 (M+IH); tempo de retenção = 5,887. 'H-NMR (DMSO-d;) 8 12,92 (largo s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,09 (d, J= ' 7,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,77 (s, IH), 7,66(d,J=5,3 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,36 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H).
74.Síntese de N-(2-(I-metil-LH-pirazol-3-il)-tiofen-3-11)-2- (naftalen-1-il)-acetamida (68) Em uma solução de (E)-N-(2-(3-(dimetil-amino)-acriloil)- —tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1-11)-acetamida (Exemplo 7.3.1, 143 mg, 0,39 mmol) em etanol abs. (2 mL) foram adicionados metil-hidrazina (0,2 mL, 3,80 mmols) e ácido acético (0,5 mL, 8,73 mmols). À mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob entrada de N; (g) e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi particionado entre — acetato de etila e HO. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash em coluna (sílica, acetato de etila/hexano 20:80) deu N-(2-(1-metil-1 H-pirazol-3- il)-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1-il)-acetamida (27 mg, 20%). Método [7] m/z 348,0 (M+H); tempo de retenção = 5,328. 'H-NMR (CDCI;3) 8 7,96 (d, J=5,2
" 273 Hz, 2H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,41 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, 17=9,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,45 (s, 3H).
7.5.Síntese de N-(2-(S-metil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-3-il)-2- (naftalen-1-il)-acetamida (69) =. H =
7.5.1. (E)-N-(2-(3-(Dimetil-amino)-but-2-enoil)-tiofen-3- il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida ' Uma solução de N-(2-acetil-tiofen-3-11)-2-(nafialen-1-il)- -!0 acetamida (197 mg, 0,64 mmol) em NV, N-dimetil-acetamida-dimetil-acetal (0,3 mL, 2,05 mmol) foi aquecida a 80ºC por 2 h. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e HyO. A camada orgânica foi lavada com H,O, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para dar a N-(2-(3- (dimetil-amino)-but-2-enoil)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida desejada —(139mg, 58%) que foi usada sem purificação adicional.
7.5.2. N-(2-(5-Metil-1LH-pirazol-3-il)-tiofen-3-11)-2- (naftalen-1-il)-acetamida Em uma solução de (E)-N-(2-(3-(dimetil-amino)-but-2-enoil)- tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1-il)-acetamída (139 mg, 0,37 mmol) em etanol abs. (2mL) foram adicionados hidrazina hidratada (1 mL, 62,91 mmols) e ácido acético (0,5 mL, 8,73 mmols). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob entrada de N,; (g) e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi particionado entre acetato de etila e H;O. À camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob — pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash em coluna (sílica, acetato de etila/hexano 20:80) deu N-(2-(5-metil-1/H-pirazol-3-il)-tiofen-3-il)-
2-(nafialen-1-11)-acetamida (20 mg, 16%). Método [7] m/z 348,1 (M+Na); tempo de retenção = 6,791. 'H-NMR (CDCI;) 8 10,28 (s largo, 1H), 8.07 (d, J =5,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J=4,5 Hz, 2H), 7,53 (d, /=5,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J =4,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,19(s 3H). Exemplo 8 Análogos de Tiofeno-Tetrazol
8.1.Síntesce de N-(3-CH-tetrazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida (70) o
SO
WA " = BN - 10 8.1.1. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)- tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 2-(4- metóxi-fenil)-acético e 2-amino-tiofeno-3-carbonitrila usando protocolo B. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em fase normal com hexano; acetato de etila 9:1, 4:1, 7:3, e 3:2 como o eluente para dar NV-(3- ciano-tiofen-2-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida. Tempo de retenção por método [1] de 1,81 min por HPLC (MH+ 307).
8.1.2. N-(3-(2H-Tetrazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(4A-metóxi- Jenil)-acetamída N-(3-ciano-tiofen-2-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (285 mg, 1,05 mmols), e azido-tributil-estanano (614 mg, 1,85 mmols) em tolueno (10 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 100ºC. Após agitação por 6 h, A solução foi concentrada e diretamente purificada por HPLC para dar N-(3-(2H-tetrazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(4-metóxi-fenil)- — acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 4,92 min por HPLC (MH+ 316). 'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 11,05 (s, 1H), 7,37 (d, J]=6,0 Hz, 1H),
i 275 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
8.2. Síntese de 2-(4-metóxi-fenil)-N-(3-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)-tiofen-2-i1)-acetamida (71) Iodo-metano (0,20 mL, 3,21 mmols) foi adicionado em uma mistura heterogênea de N-(3-(2H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(4-metóxi-fenil)- acetamida (Exemplo &.1., 620 mg, 1,97 mmols) e carbonato de potássio (1,36 £g, 9,84 mmols) em DMF (10 mL). Após agitação por 72 h, a solução foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos — combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi diretamente purificado por HPLC para dar 2- .: (4-metóxi-fenil)-N-(3-(2-metil-2H-tetrazol-5-11)-tiofen-2-11)-acetamida.
Tempo de retenção por método [7] 6,03 min por HPLC (MH+ 330). '"H NMR ' (300 MHz, CDCIs) 8 10,59 (s, 1H), 7,34 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,7 Hz, 2H),7,00(d,J=8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 2H),
8.3.Síntese de N(3-(2-(metóxi-metil)-2H-tetrazol-S-il)- tiofen-2-i1)-2-(A-metóxi-fenil)-acetamida (72) Cloro-metil-metil-éter (0,20 mL, 2,63 mmols) foi adicionado em uma mistura heterogênea de N-(3-(2f1-tetrazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida (Exemplo 8.1, 580 mg, 1,84 mmols) e carbonato de potássio (1,36 g, 9,84 mmols) em DMF (10 mL). Após agitação por 72 h, a solução foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e — concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente purificado por HPLC para dar N-(3-(2-(metóxi-metil)-2/T-tetrazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 6,60 min por HPLC (MH+ 360). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 10,58 (s, 1H), 7,47 (d, 1=5,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J=5,7
Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,37 (s, 3H).
8.4.Síntese de N(3-(1I-(metóxi-metil)-1H-tetrazol-S5-il)- tiofen-2-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida (72a)
PP AX Ss. A + NA |) o | 2 A 6 NOCNA Ns Oo O composto do título foi isolado durante a purificação de N-(3- (2-(metóxi-metil)-2/H-tetrazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida, acima. Tempo de retenção por método [7] 6,60 min por HPLC (MH+ 660). Exemplo 9 Síntese de Tiofeno-Imidazóis : 9,1.Síntese de N-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tiofen-3-il)- -10 2-(naftalen-1-il)-acetamida (73) A.
QA O
UV XX Rr
9.1.1. 2-(Naftalen-1-il)-N-(tiofen-3-il)-acetanida 2-(Naftalen-1-il)-acetamíida (14,00 g, 75,6 mmols), 3-iodo- tiofeno (10,15 g, 48,3 mmols), trans-] 2diamino-ciclo-hexano ( 3,0 mL, 25,0 mmols), iodeto cuproso (1,97 g, 10,3 mmols), e carbonato de potássio (13,66 15º eg, 98,8 mmols) em dioxano (50 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 95ºC. Após agitação por 18 h, a mistura heterogênea foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com — cloreto de metileno: acetato de etila 19:1, 9:1, 17:3, e 4:1 como o eluente para dar 12,26 g (95% de rendimento) de 2-(nmaftalen-l-il)-N-(tiofen-3-il)- acetamida como um sólido marrom. Tempo de retenção por método [7] 2,07 min por HPLC (MH+ 268).
9.1.2. N-(2-Todo-tiofen-3-il)-2-(naftalen-I-il)-acetamida 2-(naftalen-1-il)-N-(tiofen-3-il)-acetamida = (7,50 g 281 mmols) e N-iodo-succinimida (7,12 g, 31,6 mmols) em acetonitrila (100 mL) foram adicionados em um banho de óleo preaquecido a 75ºC. Após agitação porli8h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com cloreto de metileno: acetato de etila 99:1, 49:1, 24:1, e 23:2 como o eluente para dar N-(2-iodo-tiofen-3-11)-2- (naftalen-1-1])-acetamida impura. Tempo de retenção por método [1] de 2,32 min por HPLC (MH+ 394).
9.1.3. N-(2-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-tiofen-3-il)-2- (naftalten-1-il)-acetamida - Esta molécula foi sintetizada a partir de N-(2-iodo-tiofen-3-il)- 2-(naftalen-1-il)-acetamida e I-metil-2-(tributil-estanil)-IH-imidazol de ] acordo com protocolo E. O resíduo foi diretamente purificado por HPLC para 155 dar N-2-(1-metil-1H-imidazol-2-i1)-tiofen-3-11)-2-(naftalen-1-i1)-acetamida. Tempo de retenção por método [7] de 3,41 min por HPLC (MH 348). 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 10,27 (s, 1HD, 7,87 (m, 3H), 7,51 (m, 6H), 6,91 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
9.2. Síntese de 2-(4-metóxi-fenil)- N-(2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida (74)
O
SE % / Í / NA o N
9.2.1. 1-Mertil-4-(tributil-estanil)- IH-imidazol Brometo de etil-magnésio 3 M em THF (11,0 mL, 33,0 mmols) foi adicionado em gotas em uma solução de 4-iodo-l-metil-1H- imidazol (5,61 g, 27,0 mmols) em THF (50 mL) a -78ºC. Após agitação por 2 h, cloreto de tributil-estanho (8,0 mL, 29,5 mmols) foi adicionado. Após agitação por um adicional de 2 h, a solução foi concentrada sob pressão
| 278 | reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash (hexano: acetato de etila) para dar |-metil-4-(tributil-estanil)-1/T-imidazol. Tempo de retenção por método [7] de 7,34 min por HPLC (MH+ 373).
9.2.2. LI-Metil-4-(3-nitro-tiofen-2-i1)-1H-imidazol O composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-3-nitro- tiofeno (2,57 g, 15,7 mmols) e 1-metil-4-(tributil-estanil)-1 H-imidazol (8,64 2, 23,3 mmols) usando protocolo E exceto que a reação foi aquecida a 90ºC (em vez de 95ºC) e foi purificado por cromatografia flash (hexano: acetato de etila). Tempo de retenção por método [1] de 0,57 min por HPLC (MH+ 210).
9.2.3. 2-(1-Metil-1H-imidazol-4-i1)-tiofen-3-amina 1-Metil-4-(3-nitro-tiofen-2-i1)-1H-imidazol foi reduzido de : acordo com protocolo F para dar 2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-tiofen-3-amina. Tempo de retenção por método [6] de 0,35 min por HPLC (MH+ 180). ' 9.2.4. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-i1)- rtiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(1-metil-1H- imidazol-4-1))-tiofen-3-amina e ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético usando protocolo B e foi purificado por HPLC. Tempo de retenção por método [8] de 3,55 min por HPLC (MH+ 328). 'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 10,37 (s, 1H), 8,33 (s, IH), 7,48 3m, À), 7,26 (d, 1=8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, 1=8,4 Hz, 2H), (s, 6H), 3,60 (s, 2H). 9,3.Síntese de N-(2-(1H-imidazol-4-il)-tiofen-3-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida (75) o am
Õ N =
K
9.3.1. 4-(Tributil-estanil)-I-tritil-TH-imidazol Brometo de etil-magnésio 3 M em THF (5,0 mL, 15,0 mmols) foi adicionado em gotas em uma solução de 4-iodo-1 -tritil-] H-imidazol (4,44 eg, 10,2 mmols) em THF (100 mL) a -78ºC. Após agitação por 2 h, cloreto de tributil-estanho (5,0 mL, 18,4 mmols) foi adicionado. Após agitação por um adicional 2 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 19:1, 9:1, 17:3, ed4l como o eluente para dar 7,72 g de 4-(tributil-estanil)-1-tritil-1H- imidazol impuro como um sólido amarelo. Tempo de retenção por método [7] de 10,89 min por HPLC (MH+ 601).
9.3.2. 4-(3-Nitro-tiofen-2-il)-1-tritil-1H-imidazol O composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-3-nitro- tiofenoe 4(tributil-estanil)-l-tritil-1H-imidazol de acordo com Protocolo E. Rendimento: 2,43 g (56% sobre 2 etapas a partir de 4-iodo-1-tritil-177- . imidazol) de 4-(3-nitro-tiofen-2-i1)-1-tritil-]H-imidazol como um sólido amarelo-esverdeado. Tempo de retenção por método [7] de 9,92 min por ] HPLC (M+Na=460).
9.3.3. 2-(1-Tritil-1H-imidazol-4-11)-tiofen-3-amina O composto do título foi preparado a partir de 4-(3-nitro- tiofen-2-11)-1-tritil-IH-imidazol usando protocolo F (127 g, 95% de rendimento) como um líquido viscoso vermelho. Tempo de retenção por método [7] de 5,51 min por HPLC (M+Na=430).
9.34. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(T-tritil-1H-imidazol-4-i1)- tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(1-tritil-] H- imidazol-4-il)-tiofen-3-amina e ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético usando protocolo B (561 mg, 59%) como um sólido marrom. Tempo de retenção por —método[7]9,46minpor HPLC (MH+ 556).
93.5, N-(2-(TH-Imidazol-4-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi- SFenil)-acetamida 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(1-tritil-1/H-imidazol-4-i1)-tiofen-3-11)- acetamida (561 mg, 1,01 mmols) em TFA (10 mL) foi agitada por 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC para dar N-(2-(1H-imidazol-4-il)-tiofen-3-11)-2-(4- metóxi-fenil)-acetamida. Tempo de retenção por método [8] de 3,37 min por HPLC (MH+ 314). 'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 10,28 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,59(s, 1ND,7,53 (d, =5,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,A4 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H). 9,4. Síntese de N-(2-(1H-imidazol-4-il)-tiofen-3-i1)-2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida (76) o EX Ah GQ = < = n
941. 2-(2-Ox0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-N-(2-(1- “10 tritil-IH-imidazol-4-i)-tiofen-3-il)-acetanida O composto do título foi preparado a partir de 2-(1-tritil-1H- imidazol-4-11)-tiofen-3-amina e ácido 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acético usando protocolo B (269 mg, 32%). Tempo de retenção por método [7] de 9,32 min por HPLC (MH+ 595).
94.2. N(2-(1H-Irmidazol-4-i1)-tiofen-3-11)-2-(2-0x0-3,4- di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida | O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-0x0-3,4-di- hidro-quinolin-1(2H)-i1)-N-(2-(1-tritil-LH-imidazol-4-il)-tiofen-3-11)- acetamida (269 mg, 452 umols) como descrito em Exemplo 9.3.5 e foi — purificado por HPLC. Tempo de retenção por método [8] de 3,74 min por HPLC (MH+ 353). 'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 10,58 (s, 1H), 8.52 (s, IH), 7,65 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,66 (m, 2H).
9.5. Síntese de 2-(A-metóxi-fenil)-V-(2-(2-metil-1 H- —imidazol-4il)-tiofen-3-il)-acetamida (77)
| 281 . 4? Õ HN “
H
95.1. 2-Metil-4-(tributil-estanil)-1-tritil-TH-imidazol Brometo de etil-magnésio 3 M em THF (6,0 mL, 18,0 mmols) foi adicionado em gotas em uma solução de 4-iodo-2-metil-1-tritil-1/H- imidazol (5,30 g, 11,8 mmols) em THF (100 mL) a -78ºC. Após agitação por 2 h,cloreto de tributil-estanho (5,0 mL, 18,4 mmols) foi adicionado. Após agitação por um adicional 2 h, a solução foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar - 8,49 g de 2-metil-4-(tributil-estanil)-[-tritil-1 H-imidazo] impuro como um líquido laranja. Tempo de retenção por método [7] de 11,32 min por HPLC o (MHG6IS).
9.5,2. 2-Metil-4-(3-nitro-tiofen-2-il)-I-tritil-!H-imidazol O composto do título foi preparado a partir de 2-metil-4- (tributil-estanil)-I-tritil-IH-imidazo]l e 2-cloro-3-nitro-tiofeno — usando protocolo E (3,43 g, 76% sobre 2 etapas). Tempo de retenção por método [7] de 8,87 min por HPLC (M+Na=474).
95.3. 2-(2-Meril-I-tritil-IH-imidazol-4-i1)-tiofen-3- amina O composto do título foi preparado a partir de 2-metil-4-(3- —nitro-tiofen-2-11)-1-tritil-1lH-imidazol usando protocolo F (1,33 ge, 100% de rendimento). Tempo de retenção por método [7] de 5,42 min por HPLC (M+Na=444). 95A. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(2-metil-1-tritil-1H- imidazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-metil-1- tritil-1H-imidazol-4-1])-tiofen-3-amina e ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético usando protocolo B (540 mg, 57%). Tempo de retenção por método [7] de 7,42 min por HPLC (MH+ 570). 9,5.5. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)- tiofen-3-il)-acetamida 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(2-metil-] -tritil-1 H-imidazol-4-i1)- tiofen-3-11)-acetamida (540 mg, 948 mmols) em TFA (10 mL) foi agitada por 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC para dar 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2(2-metil- 1H-imidazol-4-i1)-tiofen-3-il)-acetamida. Tempo de retenção por método [8] —de3,52 min por HPLC (MH+ 328). 'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 10,02 (s, 1H), 7,60 (d, [=5,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,23 (d, . 1=8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, 1=8,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H).
9.6. Síntese de N-(2-(2-metil-1LH-imidazol-4-il)-tiofen-3-il)- ] 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H7)-il)-acetamida (78) o
AR H
9.6.1. N-(2-(2-Metil-I-tritil-] H-imidazol-4-il)-tiofen-3- i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-metil-1- tritil-| H-imidazol-4-3])-tiofen-3-amina = e ácido — 2-(2-0x0-3,4-di-hidro- quinolin-1(2H)-il)-acético usando protocolo B (125 mg). Tempo de retenção — pormétodo [7] de 7,33 min por HPLC (MH+ 609).
9.6.2. N-(2-(2-Mertil-1LH-imidazol-4-il)-tiofen-3-11)-2-(2- 0x0-3,A4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida N-(2-(2-metil-1-tritil-1//-imidazol-4-i1)-tiofen-3-11)-2-(2-0x0- 3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-11)-acetamida (125 mg, 205 mmols) em TFA (5 —mL)foiagitadapor! h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC para dar N-(2-(2-metil-1 H-
i 283 imidazol-4-il)-tiofen-3-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)- acetamida. Tempo de retenção por método [8] de 4,05 min por HPLC (MH+ 367). 'H NMR (300 MHz, DMSO) 6 10,28 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,43 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,59 (m,2H),2,46(s,3H).
9.7. Síntese de N-(2-(1H-imidazol-1-il)-tiofen-3-il)2- (naftalen-1-il)-acetamida (79) o
CS
9.7.1. 1-(3-Nitro-tiofen-2-iI)-1H-imidazo!l ' Imidazol (860 mg, 12,63 mmols) foi adicionado em uma — solução de 2-cloro-3-nitro-tiofeno (1g, 6,10 mmols) em etanol abs. (20 mL). i A mistura reacional foi aquecida para refluxar for 3 dias em um tubo vedado e então foi concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (sílica, etil [sic] /hexano 25:75) deu 1-(3-nitro-tiofen-2-11)-1 H-imidazol (540 mg, 45%). Veja Erker, T. J. et al., J. Heterocylic. Chem. 39 (2002) 857-
861. Método [3] m/z 195,9 (M+H); tempo de retenção = 0,615.
9.7.2. 2-(1IH-Imidazol-1-il)-tiofen-3-amina O composto do título foi preparado a partir de 1-(3-nitro- tiofen-2-i1)-1H-imidazol (540 mg, 2376 mmols) usando os procedimentos de Exemplo 1.97.2 (431 mg, 94%) e foi usado sem purificação adicional. — Método [4] m/z 166,0 (M+H); tempo de retenção = 0,227.
9.74. N-(2-(1H-Imidazol-1-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1- il)-acetamida Em uma mistura de ácido 1-naftil-acético e 2-(1H-imidazol-1- il)-tiofen-3-amina em CH,Cl, anidro foi adicionado Hexafluoro-fosfato de O- (7-aza-benzotriazol-1-11)-N,N.N,N, -tetrametil-urônio é d4-metil-morfolina, Uma quantidade pequena de DMF foi adicionada para auxiliar os reagentes de material inicial a entrarem em solução. A mistura reacional foi agitada durante a noite sob entrada de N7; (ge) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica, metanol/cloreto de metileno 10:90) para dar N-(2-(1//-imidazol-1-il)-tiofen-3- S —iD2-(naftalen-I-il)-acetamida (209 mg, 33%). O produto desejado foi purificado por HPLC preparativa. Método [8] m/z 334,1 (M+H); tempo de retenção = 4,885. 'H-NMR (CD;OD) 8 8,83, (s.. 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, 7 = 6,3 Hz, 2H), 7,48-7,32 (m, 5H), 7,17 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H). 9,8, Síntese de 2-(A-metóxi-fenil)-N-(2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)-tfiofen-3-il)-acetamida (80)
A js Ox
9.8.1. 4-Metil-1-(3-nitro-fiofen-2-il)-1H-imidazol 4-Metil-1-(3-nitro-tiofen-2-i1)-1H-imidazol foi preparado a partir de 2-cloro-3-nitro-tiofeno e 4-metil-1H-imidazol de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 9.7.1, acima. Purificação por cromatografia flash em coluna (sílica, acetato de etila / hexano 40:60) deu o intermediário nitrado (1,26 g, 49%). "H-NMR (CDCl;) 8 7,67 (s,1H), 7,59 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H).
9.8.2. 2-(4-Metil-IH-imidazol-1-il)-tiofen-3-amina 2-(4-Metil-1/-imidazol-1-il)-tiofen-3-amina foi preparada a partir de 4-metil-1-(3-nitro-tiofen-2-i1)-] H-imidazol de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 9.7.2, acima. Um intermediário aminado (1,52 g, quantitativo) foi usado sem purificação adicional. Método [4] m/z 180,1 (M+H); tempo de retenção = 0,236.
98.3. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-
tiofen-3-il)-acetamida 2-(4-Metóxi-fenil )-N-(2-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-tiofen-3- il)-acetamida foi preparada a partir de ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético e 2-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-tiofen-3-amina de acordo com o procedimento S — descrito em Exemplo 9.7.3, acima. Purificação por cromatografia flash em coluna deu o produto final (sílica, acetato de etila / hexano 75:25) (77 mg, 6%). Método [7] m/z 328,0 (M+H); tempo de retenção = 1,001. 'H-NMR (CDCI3) ô 8,00 (s largo, 1H), 7,77 (d, /=6,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (s, 10º 2H),2,.15(d,J=0,9 Hz, 2H). Exemplo 10 Análogos de Tiofeno-Pirazina
10.1. Síntese de 2-(4A-metóxi-fenil)-/V-(2-(pirazin-2-il)- . tiofen-3-il)-acetamida (81) o
SL <>) Ss
101.1. 2-(3-Nitro-tiofen-2-il)-pirazina O composto do título foi preparado a partir de 2-(tributil- estanil)-pirazina e 2-cloro-3-nitro-tiofeno usando protocolo e foi purificado por cromatografia flash (hexano: acetato de etila). Tempo de retenção por método [7] de 2,38 min por HPLC (MH+ 208).
10.12. 2-(Pirazin-2-il)-tiofen-3-amina O composto do título foi preparado a partir de 2-(3-nitro- tiofen-2-il)-pirazina usando protocolo F. Tempo de retenção por método [8] de 2,17 min por HPLC (MH+ 178).
10.1.3. — 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(pirazin-2-il)-tiofen-3-il)- acetamida O composto do título foi preparado a partir de 2-(pirazin-2-il)-
tiofen-3-amina e ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético de acordo com protocolo B e foi purificado por HPLC. Tempo de retenção por método [7] de 5,91 min por HPLC (MH+ 326). 'H NMR (300 MHz, DMSO) à s (11,02, 1H), 8,81 (d, 1=0,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,92 (d, 1=5,4 Hz, 1H), 7,74(d,J=5,4 Hz, 1H, 7,33 (d, 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 2H).
10.2. Síntese de N-(4-ciano-3-(pirazin-2-il)-tiofen-2-il)- 2-(quinolin-5-il)-acetamida
N
ANO "N 10,2.1. — 4-Bromo-S-nitro-tiofeno-3-carbonitrila O composto do título (2,8 g, 71%) foi preparado a partir de 4- bromo-tiofeno-3-carbonítrila (2,9 g, 15,5 mmolis) de acordo com o procedimento “descrito em Publicação de Pedido de Patente UJS. 20080214528 (p. 25). R;= 0,48 (EtOAc 20% / hexanos; sílica); 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 8,12 (s, 1H).
10.2.2. — S-Nitro-A-(pirazin-2-i1)-tiofeno-3-carbonitrita Em uma solução de 4-bromo-S-nitro-tiofeno-3-carbonitrila (312 mg, 1,34 mmols) em dioxano (4 mL) foram adicionados tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (154 me, 0,133 mmol) e tributil-estanil- pirazina (794 mg, 2,15 mmols). Isto foi aquecido por irradiação de — microondas à 140ºC por 30 min. À mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto do título (166 mg, 53%): Rr = 0,33 (EtOAc 20% / hexanos; sílica); HPLC método [4], tempo de retenção = 1,45 min; MS(ES1) 233,0 (MH+).
10.2.37 —" S-Amino-4-(pirazin-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila Em S-nitro-4-(pirazin-2-il)-tiofeno-3-carbonitrila (166 mg,
i 287 0,72 mmol) em HCl concentrado (3 mL) na temperatura ambiente foi adicionado cloreto de estanho (11) (327 mg, 1,7 mmols). Isto foi agitado na temperatura ambiente por 2 h, depois das quais a mistura reacional foi basificada com NaOH aquoso e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos — combinados foram secos (Na7sSO;y), filtrados e concentrados para dar um óleo marrom (31 mg, 21%). HPLC método [4], tempo de retenção = 1,458 min; MS(EST) 203,1 (MH+).
10.24. N-(4-Ciano-3-(pirazin-2-il)-tiofen-2-il)-2- (quinolin-5-il)-acetamida O composto do título foi sintetizado a partir de 5-amino-4- (pirazin-2-11)-tiofeno-3-carbonitrila (30,5 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de ácido 2-(quinolin-5-il)-acético (36 mg, 0,16 mmol) de acordo com protocolo À. O produto foi purificado por HPLC método [4], tempo de retenção = 1,393 min; MS(ESD) 372,1 (MH+); 'H NMR (300 MHz, CD;OD) 5 9,30 (d, J= 1,5 Hz, 1H),9,06 (dd, J=A4.8. 1,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J= 8,6, 7,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H). Exemplo 11 Síntese de 2-(isoquinolin-S-il)-N-(4-(pirazin-2-il)-tiazol-5- il)-acetamida (82) Ns E. pe & 111, 4-Bromo-tiazol-S-il-carbamato de terc-butila Em uma solução de tiazol-5-il-carbamato ferc-butila (WO 2007/071955) (607 mg, 3,0 mmols) em clorofórmio (50 mL) foi adicionada — N-bromo-succinimida (542 mg, 3,04 mmols) a 0ºC. Após 1 h, a reação foi interrompida para adição de solução saturada de NaHCO; (50 mL). As camadas foram separadas, e a mistura extraída com CHCI; (3 x 50 mL). Os extratos “orgânicos combinados foram secos (MgSO,), filtrados e concentrados. 'H NMR (CDCI;) ó 8,37 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,05 (br s, 1H), 1,55 (s, 9H); MH+ 278,9.
11.2. 4-(pirazin-2-il)-tiazol-S-il-carbamato de terc-butila 7% Se A. ú Uma mistura de 4-bromo-tiazol-5-il-carbamato de terc-butila (420 mg, 1,5 mmols), tetrakis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (170 mg, 0,15 mmol) e 2-tributil-estanil-pirazina (930 meg, 2.5 mmols) em dioxano anidro (4 : mL) foi aquecida a 140ºC em um reator de microondas por 2 h. A mistura —reacional foi então concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash Ú (EtOAc/hexanos) para dar o produto desejado (260 mg, 62%). 'H NMR (CDCI3) 6 11,10 (s, 1H), 9,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,52 (1, J = 2,0 Hz, IH), 8,45 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 11D, 1,58 (s, 9H); MH+ 279,0.
11.3. 2-(Isoquinolin-5-il)-N-(4-(pirazin-2-il)-tiazol-5-il)- acetamida Em uma solução de 4-(pirazin-2-11)-tiazol-5-il-carbamato de terc-butila (260 mg, 0,94 mmol) em CH;Cl; (1 mL) a 0ºC foi adicionado ácido trifluoro-acético (1 mL) e a mistura foi permitida aquecer para a temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e o — produto bruto foi usado sem purificação adicional.
A 4(pirazin-2-il)-tiazol-S-amina bruta foi copulada com cloridrato de ácido 2-(isoquinolin-5-il)-acético usando procedimento A e foi purificado por HPLC purificado para dar o material desejado como sal de ácido trifluoro-acético branco (107 mg). Método [8]: tempo de retenção = 3/71 min; 'H NMR (CDCI3) 6 12,16 (s, IH), 9,80 (s, 1H), 9,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,64 (d, / = 6,4 Hz, 11D, 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J
| = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J=6,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,10-7,98 (m, 2H, 4,45 (s, 2H); MH+ 348,0. Exemplo 12 Síntese de N-(4,4'-bitiazol-5-i1)-2-(isoquinolin-S-il)- acetamida(83) io o Os ET"
12.1. 4,4'-bitiazol-S-il-carbamato de terc-butila Uma mistura de 4-bromo-tiazol-5-il-carbamato de ferc-butila (590 mg, 2,1 mmols), tetrakis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (240 mg, 0,21 : mmols) e 4-tributil-estanil-tiazol (1,18 g, 3,2 mmols) em dioxano anidro (5 mL) foi aquecida a 140ºC em um reator de microondas por 1 h. A mistura ' reacional foi então concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash (Eluição com EtOAc / hexanos) para dar o produto desejado (420 me, 71%). MH+ 283,9.
12.2. N-(4,4'-Bitiazol-5-i1)-2-(isoquinolin-5-il)- acetamida
SA Cl) s Conversão de 4,4"-bitiazol-S-il-carbamato de rerc-butila no composto do título acima foi realizada de acordo com o procedimento detalhado para a síntese de 2-(isoquinolin-5-il)-N-(4(pirazin-2-il)-tiazol-5-il)-acetamida. Método [4]: tempo de retenção = 1,22 min; 'H NMR (dy-MeOD) 5 9,73 (s, 1H), 8/79(dJ=2,0 Hz, 1H), 8,63-8,45 (m, 4H), 8,30 (d, 1 =7,1 Hz, 1H), 8,09 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, /=2,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H); MH+ 353,1. Exemplo 13 Síntese de 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(2-0x0-oxazolidin-3-il)-
tiofen-3-il)-acetamida (84) fo 7 oh o A
13.1. 3-(3-Nitro-tiofen-2-il)-oxazolidin-2-ona terc-Butóxido de potássio (1,86 g, 16,6 mmols) e oxazolidin-2- ona (1,90 g, 21,8 mmols) em DMF (50 mL) foram agitados por 30 min. 2- — Cloro-3-nitro-tiofeno (1,64 g, 10,0 mmols) foi adicionado e após 1 h, a solução foi deixada em um banho de óleo preaquecido a 100ºC, Após agitação por | h, a solução foi diluída com salmoura e extraída com dietil- éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de - magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com hexano: acetato de etila 9:1, 4:1, 7:3, 3:2, e 1:1 como o eluente para dar 3-(3-nitro-tiofen-2-11)-oxazolidin-2-ona impura. Tempo de retenção por método [3] de 2,50 min por HPLC (MH+ 215) e (M-Na=237).
13.2. 3-(3-Amino-tiofen-2-il)-oxazolidin-2-o0na O composto do título foi preparado a partir de 3-(3-nitro-tiofen-2- il)-oxazolidin-2-ona de acordo com os procedimentos de Exemplo 1.97.2. Tempo de retenção por método [7] de 0,85 min por HPLC (MH+ 185).
13.3. 2-(4-Metóxi-fenil)-N-(2-(2-0x0-0xazolidin-3-il)- tiofen-3-il)-acetamida O composto do título foi preparado a partir de 3-(3-amino- tiofen-2-11)-oxazolidin-2-ona e ácido 2-(4-metóxi-fenil)-acético (510 me, 3,06 mmols) usando protocolo B. O produto bruto foi purificado por HPLC. Tempo de retenção por método [7] de 2,95 min por HPLC (MH+ 333). H NMR (300 MHz, CDCI;) ô 8,14 (s largo, 1H), 7,39 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,27 (d, —J=9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, 1=5,7 Hz, 1HD, 6,92 (d, J=9,0 Hz, 2HD, 4,47 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64 (s, 2H).
Exemplo 14 Determinação das Atividades de Quinase Abreviações DTT: Dl-ditiotreitol; DMSO: dimetil-sulfóxido; BSA: albumina de soro bovino; ATP: adenosina-trifosfato; MAPK: proteína- quinase ativada por mitógeno; EDTA: ácido etileno-diamino-tetraacético; HEPES: (ácido 4-(2-hidróxi-etil)-1 -piperazina-etano-sulfônico). Materiais EPIW-1 Biotin-Jun-Jun 50mer (BIOTIN-LC-Asn-Pro-Lys-Ile-Leu-Lys- GlIn-Ser-Met-Thr-Leu-Asn-Leu-Ala-Asp-Pro-Val-Gly-Ser-Leu-Lys-Pro-His- - Leu-Arg-Ala-Lys-Asn-Ser-Asp-Leu-Leu-Thr-Ser-Pro-Asp-Val-Gly-Leu-Leu- Lys-Leu-Ala-Ser-Pro-Glu-Arg-Glu-Arg-Leu-OH) EPIG-1 Biotin-ELK-1 45mer (BIOTIN-LC-Pro-Gln-Lys-Gly-Arg-Lys- Pro-Arg-Asp-Leu-Glu-Leu-Pro-Leu-Ser-Pro-Ser-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Gly- Pro-glu-Thr-Leu-Ser-Pro-Ile-Ala-Pro-Arg-Ser-Pro-Ala-Lys-Leu-Ser-Phe-Gln- Phe-Pro-Ser-Ser-OH) EPIG-2 Biotin-ATF-2 35mer (BIOTIN-LC-Leu-Ála-Val-His-Lys-His- Lys-His-Glu-Met-Thr-Leu-Lys-Phe-Gly-Pro-Ala-Arg-Asn-Asp-Ser-Val-lle- Val-Ala-Asp-Gln-Thr-Pro-Thr-Pro-Thr-Arg-Phe-Leu-OH) aP386 (Upstate Biotech); aP38ô3 (Cell Signaling Technology); SA-XL (“High grade XL665-conjugated streptavidin SA-Xlent”, CIS Bio International); Eu-ELK-1I-Ab (anticorpo Fosfo- ELK-1 de Cell Signaling Technology rotulado por Perkin Elmer com Lance Eu W1024); Eu-ATF-2-Ab (anticorpo Fosfo-ATF-2 de Cell Signaling Technology rotulado por Perkin Elmer com Lance Eu W1024); Eu-Ser-63-Ab (anticorpo Fosfo-c-Jun (Ser63) II de Cell Signaling Technology rotulado por Perkin Elmer com Lance Eu
] 292 i W1024); Eu-Ser-73-Ab (anticorpo Fosfo-e-Jun (Ser73) Il de Cell Signaling Technology rotulado por Perkin Elmer com Lance Eu W1024); Eu-ELK-1-Ab (anticorpo Fosfo- ELK-1 de Cell Signaling Technology rotulado por Perkin Elmer com Lance Eu WI1I024); alNKI/SAPKIc, alNK2/SAPKIia, alNK3/SAPKIb, UWNKI/SAPKIcC, uINK2/SAPKIa, uINK3/SAPKIb, MKK4/SKK1 ativo, MKK7bl ativo, uMAPK2/Erk2, MEKI (ativo), up38a/SAPK2a e MKK6/SKK3 (ativo) de Upstate Cell Signaling Solutions; K252a (A.G. Scientific); 506126 (Calbiochem). Reagentes Reagentes foram preparados e armazenados como especificado abaixo. : Solução estoque de tampão INK: HEPES 27 mM (livre de ácido), MeCly 1 mM, pH 7,0, ' preparada por Media Kitchen e armazenada a 4ºC. Tampão de detecção JNK HEPES 50 mM, BSA 0,1%, NaCl 400mM, armazenada a 4ºC. EDTA 0,5 M EDTA 0,5 M em água DI, armazenada na temperatura ambiente. ATP ImMM 275,6 mg de ATP (M.M. 551,2) foram dissolvidos em 500 mL de HO DI e armazenados a -20ºC.
14.1. Ensaio por TR-FRET de MAPK Ativo Procedimento (1) Tampão de ensaio %1 foi preparado (solução de estoque de tampão JNK, Tween 0,0025%, DTT 1 mM). (2) Tampão de ensaio %2 foi preparado (tampão de ensaio &1, BSA 0,025%). (3) Preparação de solução de composto de teste: solução de
' 293 composto 5X foi preparada usando tampão de ensaio %£1 com DMSO 5%. A solução de composto (10 uL/cavidade) foi adicionada em uma placa de 384 cavidades. (4) Preparação de aMAPK: solução de estoque de aMAPK (100 ug/mL) foi descongelada de -80ºC sobre gelo, e solução de aAMAPK (10 ng/20 uL= 0,5 ng/uL) usando tampão de ensaio *%2 foi preparada.
A solução dê aMAPK (20 uL/cavidade) foi adicionada na placa.
A placa foi agitada e a enzima foi incubada com o composto na temperatura ambiente por 10 min. (5) Preparação de solução de ATP/substrato: soluções estoques de ATP e substrato foram descongeladas sobre gelo, Solução ATP/substrato 2,5X (75 uM ATP / ELK-1 5SOnM) foi preparada usando tampão de ensaio 41. : A solução de ATP/substrato (20 ul/cavidade) foi adicionada na placa.
À placa foi agitada e incubada a 30ºC por | h. ' (6) Preparação de EDTA: solução de EDTA 30mM foi preparada usando solução de estoque de EDTA 0,5M e tampão de ensaio 1. O EDTA (10 uL/cavidade) foi adicionado na placa para interromper a reação de enzima, a placa foi bem agitada. (7) Preparação de reagente de detecção: soluções de estoque de Eu-ELK-1-Ab e SA-XL foram descongeladas sobre gelo.
Foi preparada a solução Eu-Anti-ELK-1/SA-XL 4X (Eu-Anti-ELK-1 2 nM / SA-XL 9,4 nM) usando tampão de detecção JNK.
A solução de Eu-Anti-ELK-1/SA-XL 4X (20 uL/cavidade) foi adicionada na placa.
À placa foi agitada e incubada na temperatura ambiente por | h antes da leitura da placa em LJL usando método radiométrico chamado HTRF. 14,2. Ensaio por TR-FRET de p38 Ativo Procedimentos (1) Tampão de ensaio 41 com Tween 0,0025% e DTT 1 mM foi preparado usando solução de estoque de tampão JNK. (2) Tampão de ensaio 42 com BSA 0,025% foi preparado i 294 usando o tampão de ensaio *41.
(3) Preparação de solução de composto de teste: solução de composto 5X foi preparada usando tampão de ensaio 1 com DMSO 5%. À solução de composto (10 uL/cavidade) foi adicionada em uma placa de 384 — cavidades (Coming, Nº de catálogo 3654).
(4) Preparação de aP38: solução de estoque de aP38 (100 ug/mL) a —80ºC foi descongelada sobre gelo e foi preparada solução de P38 (30 n£/20uL = 1,5 ng/uL) usando tampão de ensaio 312. Uma solução de P38 (20 uL/cavidade) foi adicionada na placa. À placa foi agitada e a enzima foi —incubada com composto na temperatura ambiente por 10 min.
(5) Preparação de solução de ATP / substrato: Soluções de : estoque de ATP / substrato foram descongeladas sobre gelo. Solução de ATP/substrato 2,5X (ATP 75UM / ATF-2 50nM) foi preparada usando ' tampão de ensaio 1. À solução de ATP/substrato (20uL/cavidade) foi — adicionada na placa, a placa foi agitada, e a placa foi incubada a 30ºC por | h.
(6) Preparação de EDTA: solução de ETDA 30 mM foi preparada usando solução de estoque de EDTA 0,5 M e tampão de ensaio f1.
A solução de EDTA (10 ul/cavidade) foi adicionada na placa para interromper a reação de enzima e a placa foi bem agitada.
(7) Preparação de reagente de detecção: soluções de estoque de Eu-Anti-ATF-2 e SA-XL foram descongeladas sobre gelo. Solução Eu- Anti-ATF-2/SA-XL 4X (Eu-Anti-ATF-2 2nM / SA-XL 9,4nM) foi preparada usando tampão de detecção JNK. A solução de Eun-Anti-ATF-2/SA-XL (20 uL/cavidade) foi adicionada na placa. A placa foi agitada e incubada na — temperatura ambiente por | h antes da leitura da placa em LJL usando método radiométrico chamado HTRF.
14.3. Ensaio por TR-FRET de INK 1,2 e 3 Ativos Procedimentos (1) Tampão de ensaio 41 com Tween 0,0025% e DTT 1 mM foi preparado usando solução de estoque de tampão JNK. (2) Tampão de ensaio 42 com BSA 0,025% foi preparado usando o tampão de ensaio %1. (3) Preparação de solução de composto de teste: solução de composto 5X foi preparada usando tampão de ensaio 1] com DMSO 5%. À solução de composto (10 uL/cavidade) foi adicionada em uma placa de 384 cavidades (Coming, Nº de catálogo 3654). (4) Preparação de aJNK1, 2 ou 3: solução de estoque alNK (100ug/ mL) a -80ºC foi descongelada sobre gelo e uma solução de aJNK (1,6ng/mL) foi preparada usando tampão de ensaio %2. A solução de aJNK (20 ul/cavidade) foi adicionada na placa e a placa foi agitada.
À enzima foi R incubada com o composto na temperatura ambiente por 10 min. (5) Preparação de solução de ATP / substrato: Soluções de ' estoque de ATP / substrato foram descongeladas sobre gelo.
Solução ATP/substrato 2,5X (eg, ATP 25UM ou 2,5 mM / EPIW-I SOnM) foi preparada usando tampão de ensaio %1]. A solução de ATP/substrato (20 ul /cavidade) foi adicionada na placa e a placa foi agitada.
A placa foi incubada na temperatura ambiente por 15 min.
Nota: Em um ensaio exemplar, a concentração final de ATP foi cerca de | mM. (6) Preparação de EDTA: solução de ETDA 30 mM foi preparada usando solução de estoque de EDTA 0,5 M e tampão de ensaio 41. A solução de EDTA (10 uL/cavidade) foi adicionada na placa para interromper a reação de enzima e a placa foi bem agitada, (7) Preparação de reagente de detecção: soluções de estoque de Eu-63e SA-XL foram descongeladas sobre gelo.
Solução Eu-63/SA-XL 4X (Eu-63 2nM / SA-XL 9,AnM) foi preparada usando tampão de detecção JNK.
A solução Eu-63/SA-XL (20 uL/cavidade) foi adicionada na placa e a placa foi agitada.
A placa foi incubada na temperatura ambiente por | h antes da leitura da placa em LJL usando método radiométrico chamado HTRF.
14.4. Ensaio por TR-FRET de INK 1,2 e 3 Unidos Procedimentos (1) Tampão de ensaío com Tween 0,0025%, 0,01% BSA, e DTT 1 mM foi preparado usando solução de estoque de tampão JNK.
Ss (2) Preparação de solução de composto de teste: solução de composto 5X, incluindo EDTA background, foi preparado usando tampão de ensaio com DMSO 5%, A solução de composto (10 ul/cavidade) foi adicionada em uma placa de 384 cavidades (Coming, Nº de catálogo 3654).
(3) Preparação de reação de ativação uJNK 1,2, ou 3: solução — de ativação uJlNK foi preparada usando tampão de ensaio (MKK4 1,6 ng/mL, MKK7 1,6 ne/mL, uINK 16 ne/mL, e ATP 20 uM final). A solução de . ativação uNK (35 uL/cavidade) foi adicionada na placa, a placa foi agitada, e a mistura reacional foi incubada com composto a 30ºC por 60 min. : (4) Preparação de solução de substrato c-Jun: solução de EPIW-150 AM, peptídeo c-Jun, foi preparada usando tampão de ensaio (15 nM final). A solução de EPIW-1 (15 ul/cavidade) foi adicionada na placa, a placa foi agitada e incubada a 30ºC por 60 min. (5) Preparação de EDTA: solução de ETDA 30 mM foi preparada usando solução de estoque de EDTA 0,5 M e tampão de ensaio. À — solução de EDTA (10 uL/cavidade) foi adicionada na placa para interromper a reação de enzima e a placa foi bem agitada. (6) Preparação de reagente de detecção: soluções de estoque de Eu-73 e SA-XL foram descongeladas sobre gelo. Soluções Eu-73/SA-XLAX (Eu- 73 2nM / SA-XL 9,A4nM) foram preparadas usando tampão de detecção INK. A — solução Eu-73/SA-XL (20 ul/cavidade) foi adicionada na placa. A placa foi agitada e incubada na temperatura ambiente por 1 h antes da leitura da placa em LJL usando método radiométrico chamado HTRF. 14,5. Ensaio por TR-FRET de MAPK2/Erk2 Unidos Procedimentos
(1) Tampão de ensaio com Tween 0,0025%, 0,01% BSA, e DTT 1 mM foi preparado usando solução de estoque de tampão INK.
(2) Preparação de solução de composto de teste: solução de composto 5X, incluindo EDTA background, foi preparado usando tampão de ensaio com DMSO 5%, A solução de composto (10 uL/cavidade) foi adicionada em uma placa de 384 cavidades (Corning, Nº de catálogo 3654).
(3) Preparação de reação de ativação uMAPK/Erk2: solução de ativação uMAPK foi preparada usando tampão de ensaio (MEK1 16 ne/mL, uMAPK2/Erk2 160 ne/mL, e ATP 60 uM final). A solução de ativação uMAPK (35 ul/cavidade) foi adicionada na placa. A placa foi agitada e a mistura reacional foi incubada com composto a 30ºC por 60 min.
. (4) Preparação de solução de substrato ELK-1: solução de peptídeo ELK-1 50 nM foi preparada usando tampão de ensaio (15nM final). À ' solução de peptídeo ELK-1 (15 ul/cavidade) foi adicionada na placa. A placa foi — agitada e incubada a 30ºC por 60 min.
(5) Preparação de EDTA: solução de ETDA 30 mM foi preparada usando solução de estoque de EDTA 0,5 M e tampão de ensaio. À solução de EDTA (10 ul/cavidade) foi adicionada na placa para interromper a reação de enzima e a placa foi bem agitada.
(6) Preparação de reagente de detecção: soluções de estoque Eu- ELK-1I-Ab e SA-XL foram descongeladas sobre gelo. Solução Eu-Anti-ELK- VSA-XL 4X (Eu-Anti-ELK-l 2nM / SA-XL 9,AnM) foi preparada usando tampão de detecção JNK. A solução Eu-Anti-ELK-1/SA-XL (20 uL/cavidade) foi adicionada na placa. A placa foi agitada e incubada na temperatura ambiente por — 60Omin. antes da leitura da placa em LJL usando método radiométrico chamado HTRF.
14,6. Ensaio por TR-FRET de p38a/SAPK2 a Unidos Procedimentos (1) Tampão de ensaio com Tween 0,,0025%, 0,01% BSA, e DTT
1 mM foi preparado usando solução de estoque de tampão JNK.
(2) Preparação de solução de composto de teste: solução de composto 5X, incluindo EDTA background, foi preparado usando tampão de ensaio com DMSO 5%. A solução de composto (10 ulL/cavidade) foi adicionada emunmaplacade384 cavidades (Corning, Nº de catálogo 3654).
(3) Preparação de reação de ativação up38a/SAPK 2a: solução de ativação up38a foi preparada usando tampão de ensaio (MKK6 48 n&/ mL, up38a 480ng/ mL e ATP 60 uM final), À solução de ativação up38a (35 ulL/cavidade) foi adicionada na placa. A placa foi agitada e a mistura reacional foi — incubada com composto a 30ºC por 60 min.
(4) Preparação de solução de substrato ATF-2: solução de . peptídeo ATF-2 SOnM foi preparada usando tampão de ensaio (15nM final). À solução de peptídeo ATF-2 (15 uL/cavidade) foi adicionada na placa, a placa foi : agitada, e a placa foi incubada a 30ºC por 60 min.
(5) Preparação de EDTA: solução de ETDA 30 mM foi preparada usando solução de estoque de EDTA 0,5 M e tampão de ensaio. À solução de EDTA (10uL/cavidade) foi adicionada na placa para interromper a reação de enzima e a placa foi bem agitada.
(6) Preparação de reagente de detecção: soluções de estoque Eu- Anti-ATF-2 e SA-XL foram descongeladas sobre gelo. Solução Eu-Anti-ATF- 2/SA-XL 4X (Eu-Anti-cATF-2 2nM / SA-XL 9,4 nM) foi preparada usando tampão de detecção JNK. A solução Eu-Anti-ATF-2/SA-XL (20 ul/cavidade) foi adicionado na placa. À placa foi agitada e incubada na temperatura ambiente por 1 h antes da leitura da placa em LJL usando método radiométrico chamado HTRF.
Exemplo 15 Inibição de Supra-regulação de Fosfo-cJun Induzida por Ácido Caínico em Hipocampos de Camundongos Morte celular excitotóxica pode ser induzida experimentalmente pela administração de ácido caínico, um agonista potente da classe de cainato de receptores de glutamato. Injeção periférica de ácido caínico resulta em recorrentes convulsões e degeneração de populações selecionadas de neurônios no hipocampo. Ativação de jnk é observada após tratamento com ácido caínico in vivo (veja, e.g., Jeon S. H. et al., Experimental and Molecular Medicine 2000, 32 (4);227-230e Kim Y-H. et al., Molecules and Cells 2001, 11 (2): 144-150). Camundongos faltantes do gene Jnk3 são resistentes à supra-regulação induzida por ácido de c-jun fosforilado (p-cjun) e à apoptose neuronal hipocampal (veja eg, Yang DD. et al, Nature 1997, 389: 865-870). C-jun fosforilado em camundongos de tipo selvagem é supra-regulado após administração de ácido —caínico e tem sido demonstrado que esta supra-regulação é inibida por certos compostos da presente revelação.
BR Métodos Camundongos fêmeas, FVB/N (Taconic) foram tratados por ' gavagem oral (PO) com uma dose de 300 me/kg de N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4- 15º triazol-S-il)-tiofen-2-11)-2-(isoquinolin-5-i])-acetamida ou veículo (solução salina 0,9%) em um volume de dose de 5 mL/kg. Animais de controle receberam dose de veículo Trinta minutos mais tarde os animais foram tratados interperitonealmente com 25 mg/kg de ácido caínico ou solução salina em um volume de dose de 10 mL/kg. Ácido caínico foi formulado em solução salina 0,9%. Quatro horas após a administração de ácido caínico os animais foram mortos com dióxido de carbono e foram transcardiamente perfusionados com solução salina 0,9%. Os cérebros foram removidos, e separados em hemisférios esquerdo e direito. O hipocampo foi dissecado do hemisfério direito, congelado sobre gelo seco e mantido a -80ºC até ser usado para quantificação de níveis de p- cjun Tecidos de hipocampo pré-pesados foram homogeneizados em tampão de extração de células (CEB) frio contendo 1% de Triton X-100, 0,1% de SDS, 0,5% de desoxicolato, Na4P;O; 20mM, Na;VO, 2 mM, 0,1% de SDS e inibidores de protease (PI, aprotinina 2 mg/mL e leupeptina | mg/ mL) em uma proporção de 9:1 CEB para peso de tecido úmido.
Amostras homogeneizadas foram analisadas usando PathScan Fosfo-c-Jun (Ser63) Sandwich ELISA Kit 1! de Cell Signaling Technology.
Amostras foram diluídas 1:10 em diluente de amostra fornecido no kit.
Uma curva padrão de 8 pontos foi preparada pela diluição de um —padrãode fos-e-Jun 10 n&/ mL 1:3 em CEP 10%/PI em diluente de amostra.
Amostras e padrões foram adicionados a 100 ul por cavidade em placas de ELISA pré-umedecidas que contêm um anticorpo de captura monoclonal de coelho específico para fos-c-jun(ser63) e incubadas durante a noite 4ºC.
A placa foi então permitida aquecer na temperatura ambiente e lavada três vezes usando 10º TBS+0,05% Tween 20 (TTBS). Em cada cavidade foram adicionados 100 uL de um anticorpo monoclonal de camundongo para detecção de c-Jun e a placa foi : incubada a 37ºC por 1 hora, A placa foi lavada três vezes em TTBS, então foram adicionados 100 uL por cavidade de um anticorpo 1G anti-camundongo ligado em ' HRP.
A placa foi incubada a 37ºC por 30 minutos e foi então lavada três vezes em TTBS.
Em cada cavidade foram adicionados 100 ul. de substrato TMB e à placa foi incubada por 10 minutos a 37ºC.
Então solução de terminação foi adicionada.
A reação colorimétrica foi lida usando um leitor de placa Molecular Devices Spectramax e os dados de amostra foram calculados a partir do ajuste da curva padrão para uma função de 4 parâmetros. — Resultados Tratamento com 300 mg/kg de N-(4-cloro-3-(1H-1,2 4-triazol-5- il)-tiofen-2-i1)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida resultou em uma redução de 51% estatisticamente significativa (teste-t não pareado) de p-cjun no hipocampo de camundongos FVB 4 horas após o tratamento com ácido caínico.
Os resultados — sãoresumidos em Tabela 2, abaixo.
Tabela 2: N-(4-Cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-S-il)- acetamida Inibe Supra-regulação de Fosfo-eJun Induzida por Ácido caínico em Camundongos p-eJun Grupo Média (ng/ SD % de Veículo Valor-p mL) Controle 0,297 0,03 , Ácido caínico 1,886 118 Ácido caínico + N-(4- ij cloro-3-(1H-1.2,4- | triazol-5il)-tiofen-2- 11)-2-(isoquinolin-S- il)-acetamida 0.927 | 0,43 49,2 0,0025

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES ' 1. Composto, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de ' acordo com a Fórmula (1): 7
    W o á Ch,
    OD ou um seu sal ou solvato, sendo que anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, —halo-alquila, heteroalquila, C3-Co-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRUR", C(O)R'4, C(OINRR, OC(ONRR”, C(0)OR”?, NR C(OR", NRUC(O)OR?, “NRÍCIOWNRER, NRUC(ISINRUR?, NRÍSCOLR", S(O)NR"”R", S(O)R"* e S(OLR!'*, sendo que R”, R" e R" são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Crç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 ' membros, C3-C ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou Re - R”, Juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel —heterocíclicode5 a7 membros; e R'* é escolhido de acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e Cº são átomos de carbono, que estão mutuamente — adjacentesesão parte de anel A;
    Z é heteroarila de 5 ou 6 membros, com a condição de que ' (i) quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila . escolhida de benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol; (ii) quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol; (iii) quando o anel A é tiofeno, então Z é oxadiazol não- substituído; e (iv) quando o anel A é tiofeno, então Z não é pirimidinona; R” é escolhido de H, acila, Cy-C; alquila, e C3-Cs ciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está — opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cç- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OR”, C(ONRºR, OC(O)NRºR*, C(O)OR?, NR*PC(O)R”, NR*ºC(0)OR”, 15º NRºC(ONRRº, NRÍÓC(SINRRº, NRSCOLR, S(ONRºRO, S(O)R*, e SOR", sendo que R”, Rº e R* são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que Rº e R”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados - estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Ú R** é independentemente escolhido de acila, Cr-Cç-alquila, — heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou : não-substituída, alquinila substituida ou não-substituída, halo-alquila, - heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não- substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída — ounão-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OIR, C(OINRºR”, OC(OINRºR, C(O)OR”, NRºC(OR, NRºC(IOJOR?, NRPC(IOWNRºRº, NRÓC(SINRºRE, NR S(O0):R”, S(O).NRR”, S(O)R* e SCO)LR, sendo que R”?, R* e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Crs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cz ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R** e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros;e R** é independentemente escolhido de acila, Ci-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado — pelo fato de que o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (ID: ey |
    W ' o: - Ar CAS º O! (ID ou um seu sal ou solvato, sendo que Y' é escolhido de N, Oe S; e
    Y?, Y* e Y* são independentemente escolhidos de S, O, N, NRº : e CR$, sendo que . cada Rº é independentemente escolhido de H, alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 —membros,arila,e heteroarila de 5 ou 6 membros; e cada Rº é independentemente escolhido de H, alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR", SR! e NRÚR, sendo que R" e R! são independentemente escolhidos de H, acila, Cr- Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou Re R'*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, ou sendo que grupos R* adjacentes ou R* e R? adjacentes, juntos com os átomos nos quais estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, com a condição de que: (1) pelo menos um de Y' e Yº é N; ' (ii) quando Y*? e Y* são ambos CR* e Y' é N, então Yº é diferente de S; e ' (iii) quando Yº e Y* são ambos CR e Yº é N, então Y' é diferentedeS.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI) ou Fórmula (VID:
    ' W o R = . Ns (VN R2 3 AO) Yv=r" (IV) í
    W mé Nº &5 E) Ye—yt RE (Y; 7 Ns À Nº AL A, Us vv" (VD; 7
    W é - N—R5 - Al % E 3 AO) ou ve—y* (VII) 5 ou um seu sal ou solvato, sendo que Rº e Rº são independentemente escolhidos de H, Cr-C,1- alquila, C,-C,y-alquenila, Cr-C,y-alquinila, Cy-C,-halo-alquila, heteroarila de 2 a 4 membros, C3-Cy-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 6 membros, CN, ' e halogênio. .
  4. 4. Composto, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (VIII): cy h os Cs aq Rº VI) ou um tautômero, mistura de tautômeros, sal ou solvato dos mesmos, em que anel A é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila é obcionalmente — substituída com 1-3 substituintes independentemente — escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila C3-Cio- cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, arila, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR?, SR"?, NRºR", C(OR'!, CLONR'?R", OC(O)NR"R", C(O)OR”, NR C(O)R'*, NR C(O)OR”, NR C(OINRVR!, NRÓC(SINR AR, NRUS(O)J2R", S(O)NRUR", S(O)R!! 155 eS(OLR", i em que ' R”, R" e R" são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 8 membros, ou R" e —R”,juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 a 7 membros; e R!* é escolhido de acila, C-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-Cg-cicloalquila e ' heterocicloalquila de 3 a 8 membros; . C* e Cº são átomos de carbono, que são adjacentes um ao outro e, cujos são parte do anel A;
    Ri é escolhido de H, independentemente escolhido de H, C- Cr-alquila, Cr-Cy-alquenila, Cr-Cy-alquinila, Cr-Cy-haloalquila, = C3-Cç- cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR, SR e NRURIS,
    em que R" e R! são independentemente escolhidos de H, acila, Cr- Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R' e R'"*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; R é escolhido de H, acila, Cy-C; alquila, e C3-Cs ciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes escolhidos de alquila, alquenila, —alquinila, halo-alquila, heteroalquila, — C3-Cç-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, — CN, halogênio, OR”, SRº, NRºR”, C(O)R”, CCONRºR*, OC(O)NRºR”, C(O0)OR?”, NR*ÉC(O)R”, NR*C(O0)OR”?, NRºC(ONRºR*”, : NR C(SINRºR, NR S(O)R*, S(O)NRºRº, SCOR, e SCO)LR, sendo que ' R”, Rº e R* são independentemente escolhidos de H, acila, —CrCç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R*? e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e
    R* é independentemente escolhido de acila, Ci-Cs-alquila, ' heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg : ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e S — heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não- — substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºR”, C(OR”, C(OINRºR, OC(OINRºR, C(O)JOR”, NR C(OR*”, NRºC(OJOR?, NRºC(IONRºRº, NRC(ISINRÓR, NR S(O)LR”, S(O)NRR, S(O)R* e S(O0)R”, sendo que R”, Rº e R” são independentemente escolhidos de H, acila, C -Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R*º e R$, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão — opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e : R”* é independentemente escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ' ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (Vla) ou Fórmula (VIIa):
    Cy | o: - . ' Rº (IVa); Cy
    Ú o À x CSS ; ' ' Rº (Va); Cy ú o:
    LA
    N A í » AS, (Va); cy ó o: - Í Pa R? s ( ; ' R* (VIIa) e ou um seu sal ou solvato, ' sendo que . Rº e Rº são independentemente escolhidos de H, Cr-Cr alquila, Cr-C,-alquenila, Cy-Cy-alquinila, C -Ca-halo-alquila, heteroarila de 2 —ad4 membros, C3-Cçs-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 6 membros, CN, e halogênio.
  6. 6. Composto, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (X) ou Fórmula (XD: go
    E
    1. NR
    AÍ Ss Z XX) Ro A. ou ÁÃ Z [0.4 ou um seu sal ou solvato, sendo que X! é escolhido de N e CR*; - Rº e R” são independentemente escolhidos de H, Cr-Cr | 15º alquila, Cy-Cy-alquenila, Cy-C,-alquinila, Cy-Ca-halo-alquila, heteroarila de 2 a 4 membros, C3-Cçs-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 6 membros, CN, e halogênio; R" e RU são independentemente escolhidos de H, Cr-Cs- alquila, Ci-Cçs-alquenila, C,-Cs-alquinila, Cy-Cs-halo-alquila, heteroalquila de 2a6 membros, C3-Cs-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRºR”,
    C(OR*, CONRºR, OCIONRºRº, C(O)OR%, NRÓC(O)R", - NRºC(0)OR”, NR C(ONRºRE, NR$C(SINRºRE, NR$S(O)R, : S(O)NRPºRº, S(OJR* e S(O)R", sendo que Rº, Rº e R* são independentemente escolhidos de H, acila, C -Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R?º e Rº, Juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e
    R** é escolhido de acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros;
    R é escolhido de H e Cr-C; alquila substituída ou não- substituída;
    Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com de 1 a 6 substituintes independentemente escolhidos de Cj-Cs-alquila, Cr-Cs-alquenila, Cy-Cs-alquinila, Ci-Cs-halo- alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C3-Ci3-ciclo-alquila, heterociclo-
    alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRºR”º, C(O)R, C(OINRºR”, OC(O)NRºR”,
    : C(O0)OR”, NRºC(O)R”, NR”C(0)OR”, NR”C(O)NR”R”*, NR”C(SINRºR”, NRÓSC(OLR”, S(O)LNRR*, S(O)R”* e SCO)LR”, sendo que
    R”, R* e R* são independentemente escolhidos de H, acila, C -Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cz ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R”* e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e ' Rº é independentemente escolhido de acila, Cy-Cç-alquila, : heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C;g ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; e Z é escolhido de: ' À à Ss Ne O A Yo x N N
    JS RAR Ds ; Ro No ; Rs VP $ AN Re A ve Ae Y N FAS. Ra Rº . Rs "ol. Ns . e É A 16 HT RO) Ol 16 TR" Ss À (Rm O (Rm s ; N ; " soe T+ (Rm
    A N sendo que Y é escolhido de O, S e NR, sendo que . Rº é escolhido de H, alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, e heteroarila de 5 ou ' 6 membros; e Rº, Rº e R' são independentemente escolhidos de H, alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR", SRU e NRUR! sendo que
    R" e R" são independentemente escolhidos de H, acila, Cyr- . Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 ' membros, C3-Cy ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R' e R'"*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel — heterocíclicode 4 a 7 membros, ou dois de Rº, R“* e R?, juntos com os átomos nos quais estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, ou grupos R'* adjacentes, juntos com os átomos de carbono nos quais estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros; n é um número inteiro escolhido de 0 a 4; e m é um número inteiro escolhido de 0 a 3.
  7. 7. Composto, caracterizado pelo fato de ser escolhido de: N-(2-(1H-1 2 ,A-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida; N-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1 -il)-acetamida; N-(2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida; N-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-] -il)-acetamida; 2-(A-metóxi-fenil)-N-(2-(3-metil-1LH-1 ,2A4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; N-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-tiofen-3-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; 2-(A-metóxi-fenil)-N-(4-metil-3-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-acetamida; N-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-tiofen-3-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; N-(2-(3-ciclo-propil-1H-1,2,4-triazol-S5-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; N-(2-(3-etil-1LH-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; N-(2-(3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; 2-(A-metóxi-fenil)-N-(2-(3-(tetra-hidro-furan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)- acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(3-(trifluoro-metil)-1 H-1 ,2 A-triazol-5-il)-tiofen-3-il)- acetamida; N-(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- - il)-acetamida; N-(4-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin- ' 1(2H)-il)-acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(3-(piridin-4-i1)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(2-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamida; N-(3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(quinolin-5-il)-acetamida; N-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-i1)-2-(2,3-di-hidro-benzo[b][1,4]dioxin-6-il)- acetamida;
    N-(4-metil-3-(1H-1 2 ,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(quinolin-5-il)-acetamida 2-(2,3-di-hidro-benzo[6][1,4]dioxin-6-il)-N-(2-(3-metil-1H-1 2,A-triazol-5-il)-tiofen-3-
    . il)-acetamida;
    N-(2-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-3-il)-2-(quinolin-5-il)-acetamida;
    . N-(4-metil-3-(3-metil-1 H-] 2 ,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(quinoxalin-5-il)-acetamida; N-(4-metil-3-(3-metil-1H-1 ,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(quinoxalin-5-il)-acetamida; N-(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(4-(3-(piperidin- 1-il)-propóxi)-fenil)- acetamida;
    N-(4-metil-3-(3-metil-1 H-1 ,2 A-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(4-(3-(piperidin-1-il)- propóxi)-fenil)-acetamida; 2-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)-etóxi)-fenil)-N-(4-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2- i1)-acetamida;
    N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2 ,A-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1 2 4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(1H-1,2 4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)- il)-acetamida; N-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-3-i1)-2-(4-(2-0xo-pirrolidin-1-il)-fenil)- acetamida;
    N-(4-metil-3-(S-metil-4H-] ,2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(4-(piridin-4-il)-fenil)- acetamida;
    N-(4-ciano-3-(4H-1 ,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-7-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(6-fluoro-2-0x0-3,4-di-hidro- quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(7-fluoro-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(7-cloro-2-0x0-3,4-di-hidro- quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(6,7-difluoro-2-0xo-quinolin-1(2H)- il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(6-fluoro-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-
    7 acetamida; 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(4-metil-tiazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida;
    - 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(2-metóxi-tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(2-(2-cloro-tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida; 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(tiazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(5-metil-tiazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(4-(3-(piperidin-1-il)-propóxi)-fenil)-N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-metil-tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(isoquinolin-5-il)-N-(2-(oxazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida;
    2-(4-metóxi-fenil)-N-(3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-tiofen-2-il)-acetamida; N-(2-(1,3,4-0xadiazol-2-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen- 1-i1)-acetamida;
    . 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(2-(5-isopropil- 1,3,4-0xadiazol-2-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida;
    . N-(2-(5-metil-1 ,3,A4-oxadiazol-2-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1 -il)-acetamida; N-(4-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-0xadiazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida; N-(4-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-0xadiazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(4-(piridin-4-il)-fenil)- acetamida;
    N-(2-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen- 1-il)-acetamida; N-(4-(1H-1 2 A-triazol-5-il)-tiazol-S5-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida; 2-(isoquinolin-5-il)-N-(4-(1-metil-1 H-1 2 4-triazol-5-il)-tiazol-5-il)-acetamida; 2-(2-piridil)-3-(1-naftil-acetil-amino)-tiofeno; N-(2-(1H-pirazol-1-il)-tiofen-3-i1)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; 2-(A-metóxi-fenil)-NV-(2-(4-metil-] H-pirazol-1 -il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(2-(1H-pirazol-3-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida;
    N-(2-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-tiofen-3-i1)-2-(naftalen-1-iI)-acetamida; N-(2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida; N-(3-(2H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-acetamida; N-(3-(2-(metóxi-metil)-2H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; N-(3-(1-(metóxi-metil)-1 H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida; N-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tiofen-3-il)-2-(naftalen-1-il)-acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(2-(1H-imidazol-4-il)-tiofen-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida;
    N-2-(1 H-imidazol-4-il)-tiofen-3-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1 (2H)-il)- acetamida; 2-(A-metóxi-fenil)-N-(2-(2-metil-|H-imidazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(2-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)-tiofen-3-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(22)-il)- acetamida;
    N-(2-(1H-imidazol-1-il)-tiofen-3-i1)2-(naftalen-1-il)-acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(pirazin-2-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(isoquinolin-5-il)-N-(4-(pirazin-2-il)-tiazol-5-il)-acetamida; N-(4,4'-bitiazol-5-il)-2-(isoquinolin-5-il)-acetamida; 2-(4-metóxi-fenil)-N-(2-(2-oxo0-oxazolidin-3-il)-tiofen-3-il)-acetamida; 2-(7-bromo-2-0x0-3,4-di-hidro-quinolin-1(2H)-il)-N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5- il)-tiofen-2-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(quinolin-4-il)-acetamida;
    : N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida;
    - N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(8-fluoro-isoquinolin-5-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-1,6-naftiridin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(8-fluoro-quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(5-(trifluoro-metil)-quinolin-7-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- acetamida;
    N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,6-naftiridin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2 A-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin- 1(2H)-il)-acetamida;
    7 N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(6-cloro-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(5-fluoro-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)- acetamida;
    N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(3-fluoro-quinolin-8-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2A4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metóxi)- quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-4-il)-acetamida; N-(5-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(3-fluoro-quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-7-(trifluoro-metóxi)- quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(7-ciano-2-0xo-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(isoquinolin-8-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(6-ciano-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(quinolin-8-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-5-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-3,4-di- hidro-quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(2-(trifluoro-metil)-quinolin-7-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(7-fluoro-quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(3-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(6-fluoro-quinolin-5-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(6-fluoro-quinolin-7-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(6-etinil-2-o0xo-quinolin-1(2H)-il)- acetamida;
    ' N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-7-(trifluoro-metil)-1,6- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida;
    - N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(5-oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 4(5H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(3-(trifluoro-metil)-quinolin-8-il)- acetamida; i N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(6-metil-imidazo[2,1-b]Jtiazol-3-il)- acetamida; 2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(pirazin-2-il)-tiofen-2-il)-2-(quinolin-5-il)-acetamida; 2-(2-0x0-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-N-(2-(tiazol-4-il)-tiofen-3-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(3,3-difluoro-2-0xo-indolin-1-il)- acetamida;
    2-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-
    - 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-meti D-quinolin-1(2H)-il)- : acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1 2,A-triazol-5-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; N-(3-(1 ,2,4-0xadiazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(6,7-difluoro-2-0x0-quinolin-] (2H)-il)- acetamida; N-(4-ciano-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-il)-2-(5-oxo-2-(trifluoro-metil)- pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(tiazol-4-i])-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-( 1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(7-fluoro-2-0x0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1-metil-1H-1 ,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(tiazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-ciano-3-(1H-1,2,3-triazol-1 “iD-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(3-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-4-ciano-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(6-fluoro-isoquinolin-5-il)- acetamida; e N-(4-bromo-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(6-fluoro-isoquinolin- T7-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-iD)- acetamida; N-(4-cloro-3-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; ' N-(4-cloro-3-(1H-1 2 ,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(5-oxo-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 4(5H)-il)-acetamida; - N-(4-bromo-3-(oxazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- acetamida; N-(4-cloro-3-(tiazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- acetamida; N-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-ciano-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5-naftiridin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1 5º naftiridin-1(2H)-il)-acetamida;
    N-(4-cloro-3-(1-(3 -(dimetil-amino)-propil)-1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-11)-2-(2-0x0- 6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida; . N-(4-cloro-3-(1-(3-(4-metil-perazin-1-il)-propil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2- (2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin-1 (2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(3-etil-1H-] ,2,A4-triazol-5-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro- 1,5- 7 naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1 -(2-(dimetil-amino)-etil)-1H-1 ,2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1 (2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1 2 4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-N-(2-(dimetil-amino)-etil)-2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-ciano-3-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-]1 ,5-naftiridin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1 2 4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(5-oxo-pirazolo[1,5- a]pirimidin-4(5H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1 -(3-morfolino-propil)-1H-1 ,2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6- (trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-N-(3-(pirrolidin-1-il)-propil)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-propil)-1H-1 ,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0- 6-(trifluoro-metil)-quinolin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1 2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)- 1,5-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1 ,2,4-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-5-il)- acetamida; N-(4-bromo-3-(2H-1 2,3-triazol-2-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-quinolin- 1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1 ,2,A-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-6-(trifluoro-metil)-1,5- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(3-isopropil-1H-1 2 4-triazol-5-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1(2H)-il)-N-(4-bromo-3-(1H-1 ,2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- acetamida; N-(4-ciano-3-(1-metil-1H-] ,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-3,4-di-hidro-1,5- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; 2-(6-bromo-2-oxo-quinolin-1 (2H)-iI)-N-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)- acetamida; N-(4-cloro-3-(1H-1 ,2,A-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(6-ciano-2-0x0-quinolin-1(2H)-il)- acetamida; . N-(4-cloro-3-(1H-1 ,2,A-triazol-S-il)-tiofen-2-i1)-2-(5-0x0-2-(trifluoro-metil)- pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acetamida; BR N-(4-cloro-3-(1H-1 2 A-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-7-(trifluoro-metil)-1,6- naftiridin-1(2H)-il)-acetamida; N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-il)-2-(5-0x0-2-(trifluoro-metil)- pirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)-acetamida; e N-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofen-2-i1)-2-(2-0x0-7- (trifluoro-metil)-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1, 4, 6 ou 7 eum ' veículo farmaceuticamente aceitável. ,
  9. 9. Uso de um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (1): 7
    W o:
    CC Ez O ou de um seu sal ou solvato, sendo que anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 — substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C;3-C,-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”? NRUR", C(O)R'", CCOINRR!, OC(ONR AR", C(0)OR!?, NRÓC(O)R'"*, NR C(O)JOR?, NRUC(OINRER, NRUC(SINRRS, NRÓS(OLR", 155 S(OLNRR”, S(O)R* e SCOLR", sendo que R”, R" e R" são independentemente escolhidos de H, acila, ' C-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 : membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou Re —R”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R'"* é escolhido de acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C* e C? são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; . Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; . R é escolhido de H, acila, Cy-C; alquila, e C3-C; ciclo-alquila;
    W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está
    — opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C;-Cçs- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OR*, C(ONRºRº, OC(O)NR”R*, C(0)OR”, NR*ºC(O)R, NR*C(O)OR”,
    NRºC(IONRºRº, NRÓCISINRRS, NRÓS(OLR, S(O)NRºR*º, S(O)R*, e S(OLR”, sendo que R*”, Rº e R* são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 15º ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R** e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e Rº é independentemente escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, —heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cz ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros;
    Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila - está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente
    — escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não- substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio,
    OR?, SR”, NRºRº, C(OR”, C(OINRºR”, OC(OINRR, CIOJORE, . NRÓC(O)R”, NR$C(0)OR”?, NR$C(O)NRER”, NRÍC(SINR2R”, NR S(O0),R”, S(O)NRR, S(O)R”* e S(O),R”, sendo que R”, R* e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R” e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 —“membros;e Rº é independentemente escolhido de acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa.
  10. 10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Z é uma heteroarila de 5 ou 6 membros, com a condição de que quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila escolhida de benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol; quando o anel A é tiazol, então Z não é —benzoimidazol; quando o anel A é tiofeno, então Z é oxadiazol não- substituído; e quando o anel A é tiofeno, então Z não é pirimidinona.
  11. 11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo i fato de que a doença neurodegenerativa é escolhido de mal de Alzheimer, mal : de Alzheimer do tipo de corpo de Lewy difuso, doença de Parkinson, — síndrome de Down, demência, enfraquecimento cognitivo brando (MCT), esclerose lateral amiotrófica (ALS), lesões cerebrais traumáticas, dano isquêmico cerebral, derrame cerebral hemorrágico ou isquêmico, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandês e angiopatia amilóide cerebral.
  12. 12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo ' fato de que dita doença neurodegenerativa é mal de Alzheimer, mal de . Alzheimer do tipo de corpo de Lewy difuso, ou enfraquecimento cognitivo brando (MCT), e o indivíduo mamífero é um humano.
  13. 13. Uso de um composto tendo uma estrutura de acordo com a a Fórmula (1): 7
    W o À. á Ch,
    OD ou um seu sal ou solvato, sendo que anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-C,-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR", 155 NRURô, COR, CCOINRRE, OC(ONRUR, C(O)OR!?, NRÉC(O)R"!, NRÍC(O)JOR?, NRÍCIONRIR?, NRÍCISINRARA, NRÍSCOLR", S(O) NR R", S(O)R"* e S(OLR"", 7 sendo que : R"?, Rº e R” são independentemente escolhidos de H, acila, —CrCç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cy ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R'? e R"?, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R* é escolhido de acila, Ci-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 —membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; ' C*º e C? são átomos de carbono, que estão mutuamente . adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; R é escolhido de H, acila, C1-C; alquila, e C3-Cs ciclo-alquila; W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cç- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 "membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(O)R*, C(OINRºRE, OC(O)NRºR*º, C(O)OR”, NR*ÉC(O)R, NR C(0)OR”, NR C(IONRºRº, NRÓCISINRRS, NRÓSCO)LR, S(O))NRºR”*, S(O)R**, e S(O)R*, sendo que R”, Rº e Rº são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R* e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros;e R* é independentemente escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;-C;g | ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; ' Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e — heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não-
    substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída . ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, : OR”, SRº, NRºR”, C(OIR”, C(OINRÍR, OC(OINRÍARS, C(O)OR, NRÓC(OR*, NR$C(OJOR?, NRÓSC(ONRERS, NR”C(SNRºR*, 5º NRÓS(0)LR”, S(OLNRºR, S(O)R” e S(O)R”, sendo que Rº, Rº e Rº são independentemente escolhidos de H, acila, C -Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cy ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo queRºeR”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e R”* é independentemente escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para reduzir a concentração de p- cjun em tecido cerebral de um indivíduo em necessidade do mesmo.
  14. 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Z é uma heteroarila de 5 ou 6 membros, com a condição de que quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila escolhida de benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol; quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol; quando o anel A é tiofeno, então Z é oxadiazol não- | substituído; e quando o anel A é tiofeno, então Z não é pirimidinona. '
  15. 15. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo — fatode adicionalmente compreender administrar um aminoácido excitante.
  16. 16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o aminoácido excitante é ácido caínico.
  17. 17. Uso de um composto em uma atividade de medição de quinase de ensaio in vitro, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula OD: - 7
    W . o. er CX, (6) ou um seu sal ou solvato, sendo que anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Co-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR"?, SR", NRºRP, C(O)R", C(OINRUR", OC(OINRR, C(O)OR"2, NR C(O)R'", NR C(OJOR?, NRUC(IONRR?, NRUCISINRIRE, NRÓS(OLR", S(O)NR”R", S(O)R!* e S(O)R"", sendo que R?, R" e R" são independentemente escolhidos de H, acila, 15º Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cy ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R'?e R", juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel - heterocíclico de 4 a 7 membros; e R'* é escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 “membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cº e Cº são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; R é escolhido de H, acila, C,-C; alquila, e C;-Cs ciclo-alquila;
    W é escolhido de Cy-C, alquileno, sendo que o alquileno está " opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente : escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cçs- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 —membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRºRº, C(OR, C(OINRºRº, OC(O)NR”ºR*, C(0)OR”?, NR*ºC(O)R*, NR*ºC(O0)OR”, NR C(O)NRºRº, NR C(SINRºRE, NRºS(O)R, S(O).NRºRº, S(O)R*, e S(O)R*, sendo que R”, Rº e R* são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R*? e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros;e R* é independentemente escolhido de acila, Cr-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e — heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou i não-substituída, alquinila substituida ou não-substituída, halo-alquila, , heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não- — substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºR”, C(OIR”, C(OINRºRº, OC(OINRR*, C(O)JOR?, NRºC(OR*, NRºC(O)JOR, NRSC(ONRRS, NRÓC(ISINRIR, NR S(O)R”*, S(O).NR”R”, S(O)R” e S(O)R”,
    sendo que ' R”, R* e Rº são independentemente escolhidos de H, acila, . C -Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo —queR”eR”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e R** é independentemente escolhido de acila, Cr-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C;g ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; (ii) adicionar um substrato de quinase e ATP ou um seu derivado na mistura; e (iii) medir uma quantidade de substrato fosforilado de quinase.
  18. 18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Z é uma heteroarila de 5 ou 6 membros, com a condição de que 15º quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila escolhida de benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol; quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol; quando o anel A é tiofeno, então Z é oxadiazol não- substituído; e quando o anel A é tiofeno, então Z não é pirimidinona.
  19. 19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo — fatodequea quinase é escolhida de INK, p38 e MAPK.
  20. 20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que INK é escolhida de INK1, INK2 e INK3. .
  21. 21. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo ' fato de que o ensaio é um ensaio FRET.
  22. 22. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para identificar compostos candidatos que são capazes de inibir JNK.
  23. 23. Uso de um composto em uma atividade de medição de quinase de ensaio in vitro, caracterizado pelo fato de dito composto ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (1): : 1
    W - o. e 2 O ou um seu sal ou solvato, sendo que anel A é uma heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, sendo que a heteroarila está opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Co-ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRURS, COR, CCOINRUR!, OC(OINRR, C(O0)OR"?, NR C(O)R', NR C(OJOR, NRÍCIONRR, NRUC(SINRARS, NRÍSCO)LR", S(O)NR" RB, S(O)R"* e S(OLR", sendo que R”?, R e R" são independentemente escolhidos de H, acila, CrCçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R? e R", juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel . heterocíclico de 4 a 7 membros; e ' R'* é escolhido de acila, C-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alguila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; C*º e Cº são átomos de carbono, que estão mutuamente adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; Ró é escolhido de H, acila, Cy-C; alquila, e C3-Cys ciclo-alquila;
    W é escolhido de Cr-C, alquileno, sendo que o alquileno está . opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente : escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cçs- ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 — membros, CN, halogênio, OR”, SR”, NRºRº, C(OIR, C(ONRERE, OC(O)NR*R*, C(0)OR”, NRºC(O)R, NR*C(O)OR?”, NR C(ONRºRE, NRºC(S)NRERO, NRÓS(O)R, S(O)NRºR, S(O)R*, e S(O)R, sendo que Rº, Rº e R* são membros independentemente escolhidos de H, acila, C-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo que R*? e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros;e Rº é independentemente escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e —heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou : não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, . heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não- — substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(O)R”, CIOWNRºR”, OC(O)NRºR*, C(O)JOR, NRÓC(OR”, NRºC(OJOR?, NRÓC(ONRºR”, NRÓC(SINRºR, NRS(0),R”*, S(O)NRR, S(O)R”* e SCOLR”,
    sendo que . R”, Rº e R* são independentemente escolhidos de H, acila, : Cr-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo S —queR”eR*”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e R* é independentemente escolhido de acila, Cr -Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros.
  24. 24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Z é uma heteroarila de 5 ou 6 membros, com a condição de que quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila escolhida de benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol; quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol; quando o anel A é tiofeno, então Z é oxadiazol não- substituído; e quando o anel A é tiofeno, então Z não é pirimidinona.
  25. 25. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a quinase é escolhida de INK, p38 e MAPK.
  26. 26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que INK é escolhido de INK1, INK2 e INK3.
  27. 27. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o método é usado para identificar compostos candidatos que são capazes de inibir INK.
  28. 28. Método in vitro para medir substrato de quinase - fosforilado, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) criar uma mistura compreendendo uma quinase e um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (D:
    . W o Z On ou um sal ou solvato, em que A é heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, onde o heteroarila está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos a partir de alquila, alquenila, —alquinila, haloalquila, heteroalquila, C3-Cio-cicloalquila, 3 - a 8&-membros heterocicloalquila, arila, 5 - heteroarila ou 6 membros, CN, halogênio, OR"? SR”, NRºR", C (O) R, C (0) NRUR", OC (O) NRUR", C (0) OR”, NRÚC (O) Rº, NRÕC (O) OR”, NRúC (O) NRUR, NRÕÉC (GS) NRR, NR"S (O),R'', S (OLNRERE, S (0) e RS (0) 2R", em que R”, Rº e R" são independentemente escolhidos de H, acila, C -Cr-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R? e R", juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, C-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e - heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; 7 Cº e Cº são átomos de carbono, que estão mutuamente Ú adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; Rº é escolhido de H, acila, Cy-C; alquila, e C3-Cç ciclo-alquila; W é escolhido de C;-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cs-
    ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 . membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OIR“, C(ONRºRº, 7 OC(O)NR*ºR*, C(0)OR?”, NR*C(O)R”, NR*ºC(0)OR”, NR C(OWNRºRº, NROÓCISINRRS, NRÍSCOLR, S(O)NR“R”, S(ORº,eS(0)R”,
    sendo que
    R”, R* e R* são membros independentemente escolhidos de H, acila, C-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros,
    — sendo que Rº e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e
    Rº é independentemente escolhido de acila, Cr-Cçs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg
    15º ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros;
    Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou
    —não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não- substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída i ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, - OR”, SR”, NRºR”, C(OIR*, C(OINRºRº, OC(OINRÍ RS, C(0)JOR?,
    NRC(OR”, NRºC(O)JOR?, NRPC(IONRºR?, NRÍC(SINRR, NRºS(O)LR”, S(O).NRÓR*, S(O)R”* e S(O),R”,
    sendo que
    R”, R* e R* são independentemente escolhidos de H, acila, C -Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C;3-Cy ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo . que R” e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão : opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e R** é independentemente escolhido de acila, Cr-Cç-alquila, — heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; (ii) adicionar um substrato de quinase e ATP ou um derivado do mesmo à mistura; e (iii) medir uma quantidade de substrato de quinase fosforilado.
  29. 29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Z é um 5 - ou 6 membros heteroarila, com a ressalva de que, quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila escolhido de benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol, quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol, quando o anel A é tiofeno, oxadiazol então Z não é substituído, e quando o anel A é tiofeno, então Z não é Pirimidinona.
  30. 30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quinase é escolhida de INK, p38 e MAPK.
  31. 31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que INK é escolhido de INK1, INK2 e INK3.
  32. 32. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o método é usado para identificar compostos candidatos que são capazes de inibir INK.
    À
  33. 33. Método in vitro para medir substrato de quinase - fosforilado, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) contactar uma célula com um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (D:
    . W o: á ? ÕD ou um sal ou solvato, em que A é heteroarila de 5 membros contendo um átomo de enxofre, onde o heteroarila está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos a partir de alquila, alquenila, S —alquinila, haloalquila, heteroalquila, C3-Co-cicloalquila, 3 - a 8-membros heterocicloalquila, arila, 5 - heteroarila ou 6 membros, CN, halogênio, OR!?, SR”, NRUR"”, C (0) R", C (0) NRURB, OC (0) NRUR, C (0) OR”, NR"C (0) R, NRÉC (0) OR?, NRÉC (O) NR AR", NR“C (S) NRR", NR"S (O)LR'*, S (O)NRUR", S (0) e RS (0) 2R!, em que R”, Rº e R" são independentemente escolhidos de H, acila, C -Cy-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cs ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, ou R'? e R”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; e R"* é escolhido de acila, C-Cs-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cz ciclo-alquila e . heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; ” C* e Cº são átomos de carbono, que estão mutuamente ' adjacentes e são parte de anel A; Z é heteroarila de 5 ou 6 membros; R é escolhido de H, acila, C-C; alquila, e C3-C; ciclo-alquila; W é escolhido de C;-C, alquileno, sendo que o alquileno está opcionalmente substituído com 1 - 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, heteroalquila, C3-Cç-
    ciclo-alquila, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 s membros, CN, halogênio, OR”, SRº, NRºRº, C(OIR*, C(OINRºRE, ' OC(O)NRºR*, C(0)OR”, NR*C(O)R“, NR C(O)OR?, NRÓC(OINREºRº, NR C(S)NRºRº, NR S(O)R”, S(OLNR"Rº, SOR, eS(OLR*,
    sendo que
    Rº, Rº e R* são membros independentemente escolhidos de H, acila, Cy-Cç-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros,
    sendo que Rº e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e
    Rº é independentemente escolhido de acila, Cr -Cs-alquila,
    heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; '
    Cy é escolhido de ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila, e heteroarila, sendo que a ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com 1 - 6 substituintes independentemente escolhidos de alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou
    —não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, halo-alquila, heteroarila substituída ou não-substituída, ciclo-alquila substituída ou não- substituída, heterociclo-alquila substituída ou não-substituída, arila substituída
    Í ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, CN, halogênio, - OR”, SR”, NRºR”, C(O)R”, C(OWNRºR*, OC(OINRRS, C(O)OR”?,
    NRÓC(OR, NRÍC(O)ORS, NRÍC(IONRR, NRÍC(SINRR, NR”S(O),R*, SCO)NRR, S(O)R”* e S(OLR,
    sendo que
    R*”, R* e R* são independentemente escolhidos de H, acila, Cr-Cy-alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C; ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros, sendo . que Rº e R*, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados estão ' opcionalmente unidos para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 membros; e R** é independentemente escolhido de acila, Cr-Cs-alquila, —heteroalquilade2a6 membros, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-Cg ciclo-alquila e heterociclo-alquila de 3 a 8 membros; e (ii) medir uma quantidade de substrato de quinase fosforilado.
  34. 34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que Z é um 5 - ou 6 membros heteroarila, com a ressalva de que, "quando o anel A é tiofeno, então Z não é uma heteroarila escolhidos benzoimidazol, tiazol, e benzotiazol, quando o anel A é tiazol, então Z não é benzoimidazol, quando o anel A é tiofeno, oxadiazol então Z não é substituído, e quando o anel A é tiofeno, então Z não é Pirimidinona.
  35. 35. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado 15º pelo fato de que compreende ainda medir substrato de quinase fosforilado.
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