JP2012517439A - Ｊｕｎｎ−末端キナーゼの阻害薬 - Google Patents

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alkyl
cycloalkyl
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シャム，ヒング・エル
コンラディ，アンドレイ・ダブリュー
ホム，ロイ・ケイ
プロブスト，ゲーリー・ディー
ボワーズ，シメオン
トルオング，アン
ネイツ，アール・ジェフリー
シーリー，ジェニファー
トス，ガージェリー
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エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、次式(I)による構造：
Figure 2012517439

を有するかまたはその塩もしくは溶媒和物であるc-Jun N-末端キナーゼ(JNK)の阻害薬を提供し、その際、環A、Ca、Cb、Z、R5、WおよびCyは本明細書に定めるものである。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物、本発明の化合物および組成物を調製し、たとえばアルツハイマー病など種々の障害の治療および予防に使用する方法を提供する。
【選択図】なし

Description

[001] 本出願は、U.S. Provisional Patent Application No. 61/207,126、2009年2月6日出願、およびU.S. Provisional Patent Application No. 61/244,390、2009年9月21日出願に基づく優先権を主張し、それらそれぞれの開示内容を全体として本明細書に援用する。
[002] 本発明は、c-Jun N-末端キナーゼ(JNK)の阻害薬に関する。本発明は、本発明の阻害薬を含む医薬組成物、およびそれらの組成物をアルツハイマー病など種々の障害の処置に使用する方法をも提供する。
従来技術
[003] 哺乳動物細胞は、マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼファミリーのメンバーにより仲介されるシグナル伝達カスケードを活性化することによって細胞外刺激に応答する；これには細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、p38 MAPキナーゼおよびc-Jun N-末端キナーゼ(JNK)が含まれる。MAPキナーゼ(MAPK)はセリン／トレオニンキナーゼであり、増殖因子、サイトカイン、紫外線およびストレス誘導物質を含めた多様なシグナルにより活性化される。MAPKは転写因子を含めた多様な基質をリン酸化し、それらが次いで特異的遺伝子の発現を調節する。
[004] JNKファミリーのメンバーは、炎症性サイトカイン、たとえば腫瘍壊死因子-アルファ(TNFアルファ)およびインターロイキン-1ベータ(IL-1ベータ)により、ならびに紫外線照射、低酸素および浸透圧ショックを含めた環境ストレスにより活性化される(たとえば、Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta 1997, 1333:F85-F104を参照)。哺乳動物細胞において３種類の別個のJNK遺伝子、jnk1、jnk2およびjnk3が同定され、少なくとも１０の異なるスプライシングイソ型が存在する(たとえば、Gupta et al., EMBO J. 1996, 15:2760-2770を参照)。
[005] JNKの下流基質には、転写因子c-Jun、ATF-2、Elk1、p53および細胞デスドメインタンパク質(DENN)が含まれる(たとえば、Zhang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95:2586-2591を参照)。各JNKイソ型はこれらの基質に異なる親和性で結合し、これはインビボでシグナル伝達経路が基質特異性により調節されていることを示唆する(Gupta et al.,前掲)。
[006] JNKは、癌に対する細胞応答、トロンビン誘発性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心疾患を含めた多数の生理的応答および障害の仲介に関与することが指摘されている。JNK経路の活性化に関係する療法ターゲットには、慢性骨髄性白血病(CML)、リウマチ様関節炎、喘息、骨関節炎、虚血、種々の癌および神経変性性疾患が含まれる。
[007] 幾つかの報文が、肝疾患または肝虚血エピソードに関連するJNK活性化の重要性につき詳述している(たとえば、Nat. Genet. 1999, 21:326-329; FEBS Lett. 1997, 420:201-204; J. Clin. Invest. 1998, 102:1942-1950; Hepatology 1998, 28:1022-1030を参照)。心血管疾患、たとえば心筋梗塞またはうっ血性心不全におけるJNKの役割も報告されている(たとえば、Circ. Res. 1998, 83:167-178; Circulation 1998, 97:1731-7を参照)。JNKカスケードはＴ細胞活性化においても役割を果たし、これにはIL-2プロモーターの活性化が含まれる(たとえば、J. Immunol. 1999, 162:3176-87; Eur. J. Immunol. 1998, 28:3867-77; J. Exp. Med. 1997を参照)。種々の形態の癌におけるJNK活性化の役割も確立されている。たとえば、構成性活性化されたJNKはHTLV-1仲介による腫瘍形成に関連する(Oncogene 1996, 13:135-42)。JNKはカポジ肉腫(KS)においても役割を果たす可能性がある；カポジ肉腫細胞に対するbFGFおよびOSMの増殖作用はそれらがJNKシグナル伝達経路を活性化することにより仲介されると考えられているからである(たとえば、J. Clin. Invest. 1997, 99:1798-804を参照)。カポジ肉腫増殖における関与が示唆されているあるサイトカイン、たとえば血管内皮増殖因子(VEGF)、IL-6およびTNFの他の増殖作用も、JNKにより仲介されている可能性がある。さらに、p210 BCR-ABLトランスフォームされた細胞におけるc-jun遺伝子の活性の調節はJNKの活性と一致し、これは慢性骨髄性白血病(CML)の処置におけるJNK阻害薬の役割を示唆している(たとえば、Blood 1998, 92-2450-60を参照)。
[008] JNK1およびJNK2は多様な組織に広く発現するが、JNK3は脳に選択的に発現し、より少ない程度で心臓および精巣に発現する(たとえば、Gupta et al.,前掲; Mohit et al., Neuron 1995, 14:67-78; Martin et al., Brain Res. Mol. Brain. Res. 1996, 35:47-57を参照)。JNK3はカイニン酸により誘発されるニューロンのアポトーシスと関連づけられており、これはグルタミン酸神経毒性の病因におけるJNKの役割を指摘する。成人の脳において、JNK3発現は海馬のCA1、CA4、海馬台(subiculum)領域ならびに新皮質の層3および5の錐体ニューロンの亜集団に限局される(Mohit et al.,前掲)。正常な患者の脳組織に由来する海馬ニューロンがわずかに広汎に細胞質染色されるのと比較して、急性低酸素症を伴う患者のCA1ニューロンは強い核JNK3免疫反応性を示した(Zhang et al.,前掲)。したがって、JNK3は海馬のCA1ニューロンの低酸素性および虚血性の損傷に関与すると思われる。
[009] JNK3遺伝子の破壊は、興奮毒性グルタミン酸受容体アゴニストであるカイニン酸に対して、発作活性、AP-1転写活性および海馬ニューロンのアポトーシスに対する作用を含めてマウスの抵抗をもたらした；これは、JNK3シグナル伝達経路がグルタミン酸神経毒性の病理発生における決定的な構成要素であることを指摘する(Yang et al., Nature 1997, 389:865-870)。
[0010] さらに、JNK3はアルツハイマー病において易損性であるニューロンと免疫化学的に共局在する(Mohit et al.,前掲)。これらの所見に基づいて、JNKシグナル伝達、特にJNK3シグナル伝達は、アポトーシス駆動性の神経変性性疾患の領域、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、てんかん、発作、ハンチントン病、外傷性脳傷害、ならびに虚血性および出血性の発作に関与することが示唆された。
[0011] MAPK、たとえばp38を阻害する薬物分子は知られている(たとえば、WO 98/27098およびWO 95/31451を参照)。しかし、JNKに対して選択的である阻害薬はMAPKファミリーの他のメンバーと対比して稀である(たとえば、U.S. Patent Application Publication 20080033022を参照)。JNK活性化に関連する種々の状態を処置するのに有用である有効なJNK特異的阻害薬の開発に対する医療要望は充たされていない。
WO 98/27098 WO 95/31451 U.S. Patent Application Publication 20080033022
Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta 1997, 1333:F85-F104 Gupta et al., EMBO J. 1996, 15:2760-2770 Zhang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95:2586-2591 Nat. Genet. 1999, 21:326-329 FEBS Lett. 1997, 420:201-204 J. Clin. Invest. 1998, 102:1942-1950 Hepatology 1998, 28:1022-1030 Circ. Res. 1998, 83:167-178 Circulation 1998, 97:1731-7 J. Immunol. 1999, 162:3176-87 Eur. J. Immunol. 1998, 28:3867-77 J. Exp. Med. 1997 Oncogene 1996, 13:135-42 J. Clin. Invest. 1997, 99:1798-804 Blood 1998, 92-2450-60 Mohit et al., Neuron 1995, 14:67-78 Martin et al., Brain Res. Mol. Brain. Res. 1996, 35:47-57 Yang et al., Nature 1997, 389:865-870
[0012] 多様な観点において、本発明は、式(I)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する；式中：環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし、(i)環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではない；(ii)環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではない；(iii)環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではない；(iv)環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。本発明はさらに、式(I)による化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
[0013] 本発明は、式(VIII)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその互変異性体、互変異性体の混合物、塩もしくは溶媒和物をも提供する；式中：環Aは、5-または6員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜３個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；R4は、Hから選択され、独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、アリール、および5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、その際、R17およびR18は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。本発明はさらに、式(VIII)による化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
[0014] 本発明はさらに、式(X)もしくは式(XI)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する；式中：X1は、NおよびCR2aから選択され；R2およびR2aは、独立してH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、2-〜4-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、CN、およびハロゲンから選択され；R10およびR11は、独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、 3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44およびS(O)2R44から選択され、その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；R5は、Hおよび置換または非置換C1-C6アルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、C3-C12-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Zは、下記のものから選択され:
Figure 2012517439
その際、Y5は、O、SおよびNR3から選択され、その際R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、および5-または6-員ヘテロアリールから選択され；R4、R4aおよびR16は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、その際、R17およびR18は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；あるいは、R4、R4aおよびR3のうち２つは、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成しており、あるいは、隣接する複数のR16基はそれらが結合している炭素原子と一緒に5-〜7-員環を形成しており；nは、0〜4から選択される整数であり；mは、0〜3から選択される整数である。本発明はさらに、式(X)または式(XI)による化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
[0015] 本発明は、神経変性性疾患を処置する方法であってその必要がある哺乳動物対象に医薬有効量の式(I)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法をも提供する；式中：環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。
[0016] 本発明は、その必要がある対象の脳組織におけるp-cjun濃度を低下させる方法であって、対象に式(I)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法をも提供する；式中：環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。
[0017] さらに本発明は、キナーゼ活性を測定するインビトロアッセイにおける化合物の使用であって、化合物が式(I)による構造を有し：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物である使用を提供する；式中：環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。
[0018] 本発明は、キナーゼ活性を測定するインビボアッセイにおける化合物の使用であって、化合物が式(I)による構造を有し：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物である使用をも提供する；式中：環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。
[0019] 本発明はさらに、リン酸化されたキナーゼ基質を測定するためのインビトロ方法であって、下記を含む方法を提供する；(i)キナーゼおよび式(I)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物［式中：環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；(ii)環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではない；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］を含む混合物を調製し；(ii)キナーゼ基質およびATPまたはその誘導体を混合物に添加し；そして(iii)リン酸化されたキナーゼ基質の量を測定する。一例において本方法はさらに、リン酸化されたキナーゼ基質、たとえばホスホ-cJunを測定することを含む。
[0020] 本発明は、細胞を、式(I)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含むインビトロ方法をも提供する；式中：環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。一例において本方法はさらに、リン酸化されたキナーゼ基質、たとえばホスホ-cJunを測定することを含む。
定義
[0021] 以下の定義および説明は明細書および特許請求の範囲の両方を含めたこの書類全体で使用する用語に関するものである。本明細書および特許請求の範囲の全体において、提示した式および名称は、異性体が存在する場合にはそのすべての異性体、たとえば立体異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体およびその混合物、ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物、たとえば水和物を包含するものとする。
[0022] 本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、そうではないことが状況から明らかに要求されない限り複数表記を含むことを留意すべきである。したがって、たとえば“化合物”を含有する組成物という表記は２種類以上の化合物の混合物を含む。用語“または”は、そうではないことが内容から明らかに要求されない限り、一般に“および／または”を含めた意味で用いられていることも留意すべきである。
[0023] ある構造に多数の置換基が結合していると指示された場合、それらの置換基は独立して選択される。たとえば、“環Aは、場合により1、2または3個のRq基で置換されている”は、環Aは場合により1、2または3個のRq基で置換されており、その際、Rq基は独立して選択される（すなわち、同一でも異なってもよい）ことを示す。
[0024] 化合物は下記を用いて命名された：Autonom 2000 4.01.305：これはBeilstein Information Systems, Inc, Englewood, Colorado; ChemDraw v.10.0から入手できる(Cambridgesoft, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140から入手できる)、またはACD Name pro：これはAdvanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th floor, Toronto, Ontario, Canada M5c 1T4から入手できる。あるいは、名称はIUPAC規則に基づいて作成され、または前記の命名プログラムを用いて最初に作成された名称から誘導された。互変異性体形態の本発明化合物についての化学名はわずかに異なるであろうが、それにもかかわらず同一化合物を表わすことは当業者に認識されるであろう。たとえば、名称N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミドとN-(2-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミドは同一化合物の２つの互変異性体形態を表わす。
[0025] 置換基が左から右へ記載したそれらの一般的な化学式により特定されている場合、それらはその構造を右から左へ記載することにより得られる化学的に均等な置換基を同等に包含する。たとえば、“-CH2O-”は“-OCH2-”をも表わすものとする。
[0026] それ自体または他の置換基の一部としての用語“アルキル”は、別途記載しない限り、表示した数の炭素原子(たとえば、C1-C10は1〜10個の炭素原子を意味する)をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。一般に、アルキル基は1から24個までの炭素原子をもち、たとえば1から10個までの炭素原子、1から8個までの炭素原子、または1から6個までの炭素原子をもつであろう。“低級アルキル”基は、1から4個までの炭素原子をもつアルキル基である。用語“アルキル”には、二価および多価の基が含まれる。たとえば、用語“アルキル”には、適切であれば常に、たとえばアルキル基が二価であることをその式が示す場合、または置換基が連結して環を形成している場合には、“アルキレン”が含まれる。アルキル基の例にはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ならびにたとえばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチルおよびn-オクチルの相同体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。
[0027] それ自体または他の置換基の一部としての用語“アルキレン”は、二価（divalent (diradical)）のアルキル基を意味し、その際、アルキルは本明細書に定義したものである。“アルキレン”は-CH2CH2CH2CH2-により例示されるが、これに限定されない。一般に、“アルキレン”基は1から24個までの炭素原子をもち、たとえば10個以下の炭素原子(たとえば、1〜8または1〜6個の炭素原子)をもつであろう。“低級アルキレン”基は、1から4個までの炭素原子をもつアルキレン基である。
[0028] それ自体または他の置換基の一部としての用語“アルケニル”は、2から24個までの炭素原子および少なくとも１つの二重結合をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を表わす。一般的なアルケニル基は、2から10個までの炭素原子および少なくとも１つの二重結合をもつ。１態様において、アルケニル基は、2から8個までの炭素原子または2から6個までの炭素原子、および1から3つまでの二重結合をもつ。アルケニル基の例には、ビニル、2-プロペニル、1-ブタ-3-エニル、クロチル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、2-イソペンテニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどが含まれる。
[0029] それ自体または他の置換基の一部としての用語“アルキニル”は、2から24個までの炭素原子および少なくとも１つの三重結合をもつ直鎖または分枝鎖の不飽和または多価不飽和炭化水素基を表わす。一般的なアルキニル基は、2から10個までの炭素原子および少なくとも１つの三重結合をもつ。本発明の１観点において、アルキニル基は、2から6個までの炭素原子および少なくとも１つの三重結合をもつ。アルキニル基の例には、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル(すなわちプロパルギル)、エチニルおよび3-ブチニルが含まれる。
[0030] 用語“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”（またはチオアルコキシ）は、それらの一般的な意味で用いられ、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して結合したアルキル基を表わす。
[0031] それ自体または他の用語と組み合わせた用語“ヘテロアルキル”は、記載した数の炭素原子(たとえば、C2-C10、またはC2-C8)、ならびにたとえばN、O、S、Si、BおよびP(１態様において、N、OおよびS)から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、その際、窒素、硫黄およびリン原子は場合により酸化されており、窒素原子（単数または複数）は場合により四級化している。ヘテロ原子（単数または複数）はヘテロアルキル基のいずれか内部位置にある。ヘテロアルキル基の例には-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれるが、これらに限定されない。最高２個のヘテロ原子が連続していてもよい：たとえば-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3。同様に、それ自体または他の置換基の一部としての用語“ヘテロアルキレン”は、ヘテロアルキルから誘導された二価の基を意味し、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示されるが、これらにより限定されない。一般に、ヘテロアルキル基は3から24個までの原子(水素を除く炭素原子およびヘテロ原子)をもつであろう(3-〜24-員ヘテロアルキル)。他の例において、ヘテロアルキル基は合計3〜10個の原子をもち(3-〜10-員ヘテロアルキル)、または3から8個までの原子をもつ(3-〜8-員ヘテロアルキル)。用語“ヘテロアルキル”には、適切であれば常に、たとえばヘテロアルキル基が二価であることをその式が示す場合、または置換基が連結して環を形成している場合には、“ヘテロアルキレン”が含まれる。
[0032] それ自体または他の用語と組み合わせた用語“シクロアルキル”は、3から24個までの炭素原子をもつ、たとえば3から12個までの炭素原子をもつ、飽和または不飽和の非芳香族炭素環式基を意味する(たとえば、C3-C8シクロアルキルまたはC3-C6シクロアルキル)。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語“シクロアルキル”には、架橋多環式(たとえば二環式)構造、たとえばノルボルニル、アダマンチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプチルも含まれる。“シクロアルキル”基は、アリール(たとえばフェニル)、ヘテロアリール(たとえばピリジル)および非芳香族(たとえば炭素環式または複素環式)環から選択される少なくとも１つ(たとえば1〜3)の他の環に縮合していてもよい。“シクロアルキル”基が縮合したアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環を含む場合、“シクロアルキル”基はその分子の残部に炭素環式環により結合している。
[0033] それ自体または他の用語と組み合わせた用語“ヘテロシクロアルキル”、“複素環式”、“複素環”または“ヘテロサイクリル”、は、記載した数の炭素原子(たとえば、C2-C10、またはC2-C8)、ならびにたとえばN、O、S、Si、BおよびP(たとえばN、OおよびS)から選択される少なくとも１個、最高5個のヘテロ原子(たとえば窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個までのヘテロ原子)を含む炭素環式の非芳香族環(たとえば3-〜8-員環、たとえば4-、5-、6-または7-員環)を表わし、その際、窒素、硫黄およびリン原子は場合により酸化されており、窒素原子（単数または複数）は場合により四級化している；あるいは、当業者に既知の安定な組合わせの、少なくとも１個、最高10個のヘテロ原子(たとえばN、OおよびSから選択される1から5個までのヘテロ原子)を含む4-〜8-員環の縮合環系を表わす。ヘテロシクロアルキル基の例には、縮合フェニル環が含まれる。“複素環式”基が縮合したアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を含む場合、“複素環式”基はその分子の残部に複素環により結合している。ヘテロ原子は複素環がその分子の残部に結合している位置を占めることができる。本発明のヘテロシクロアルキルまたは複素環式基の例には、下記のものが含まれる：モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルS-オキシド、テトラヒドロチエニルS,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル S-オキシド、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなど。
[0034] “アリール”は、5-、6-または7-員芳香族炭素環式基を表わし、単環をもつ(たとえばフェニル)か、あるいは他の芳香族環または非芳香族環(たとえば1から3個までの他の環)に縮合している。“アリール”基が非芳香族環(たとえば1,2,3,4-テトラヒドロナフチルの場合のように)またはヘテロアリール基を含む場合、“アリール”基はその分子の残部にアリール環(たとえばフェニル環)により連結している。アリール基は場合により置換されている(たとえば、本明細書に記載する1〜5個の置換基で)。一例において、アリール基は6から10個までの炭素原子をもつ。アリール基の限定ではない例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、キノリン、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルまたは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルが含まれる。１態様において、アリール基はフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルおよびナフチルから選択される。さらに他の態様において、アリール基はフェニルである。
[0035] 用語“アリールアルキル”は、アリール基またはヘテロアリール基がアルキル基に結合して基−アルキル−アリールおよび−アルキル−ヘテロアリールを形成した基を含むものとし、その際、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは本明細書に定義したものである。“アリールアルキル”基の例には、ベンゾイル、フェネチル、ピリジルメチルなどが含まれる。
[0036] “アリールオキシ”は基-O-アリールを意味し、その際、アリールは本明細書に定義したものである。一例において、アリールオキシ基のアリール部分はフェニルまたはナフチルである。アリールオキシ基のアリール部分は、１態様においてフェニルである。
[0037] 用語“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”は、N、O、S、SiおよびB(たとえばN、OおよびS)から選択される少なくとも１個のヘテロ原子(たとえば1〜5個のヘテロ原子、たとえば1〜3個のヘテロ原子)を含む多価不飽和5-、6-または7-員芳香族部分を表わし、その際、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子（単数または複数）は場合により四級化している。“ヘテロアリール”基は単環であってもよく、あるいは他のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロアルキル環(たとえば1から3個までの他の環)に縮合していてもよい。“ヘテロアリール”基が縮合したアリール、シクロアルキルまたはヘテロアルキル環を含む場合、“ヘテロアリール”基はその分子の残部にヘテロアリール環により結合している。ヘテロアリール基はその分子の残部に炭素原子またはヘテロ原子により結合することができる。一例においてヘテロアリール基は、4から10個までの炭素原子ならびにO、SおよびNから選択される1から5個までのヘテロ原子をもつ。ヘテロアリール基の限定ではない例には、下記のものが含まれる：ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルN-オキシド、ピリミジニル N-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、キノリニル N-オキシド、インドリルN-オキシド、インドリニルN-オキシド、イソキノリルN-オキシド、キナゾリニルN-オキシド、キノキサリニルN-オキシド、フタラジニルN-オキシド、イミダゾリルN-オキシド、イソオキサゾリルN-オキシド、オキサゾリルN-オキシド、チアゾリルN-オキシド、インドリジニルN-オキシド、インダゾリルN-オキシド、ベンゾチアゾリルN-オキシド、ベンゾイミダゾリルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、オキサジアゾリルN-オキシド、チアジアゾリルN-オキシド、トリアゾリルN-オキシド、テトラゾリルN-オキシド、ベンゾチオピラニルS-オキシド、ベンゾチオピラニルS,S-ジオキシド。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルが含まれる。ヘテロアリール基の他の例には、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、ピリジン-4-イル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリルが含まれる。前記のアリールおよびヘテロアリール環系それぞれについての置換基は、後記の許容できるアリール基置換基の群から選択される。
[0038] 簡略化のために、用語“アリール”は他の用語と組み合わせて用いられる場合(たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)には前記に定義したアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。
[0039] 前記の用語それぞれ(たとえば、“アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”)は、指示した基の置換形態および非置換形態の両方を含むものとする。各タイプの基についての用語”置換（された）“を以下に説明する。本発明の化合物が１個より多い置換基を含む場合、各置換基は独立して選択される。
[0040] アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基(アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルなどと呼ばれる基を含む)に関して、用語”置換（された）“は１以上の置換基について述べたものであり、その際、置換基は独立して下記のものから選択されるが、これらに限定されない：3-〜10-員ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORa、-SRa、=O、=NRa、=N-ORa、-NRaRb、-ハロゲン、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Re、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)NRaRb、-NRcC(S)NRaRb、-NRcC(O)ORa、-NRcC(NRaRb)=NRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRaRb、-NRcS(O)2Ra、-CNおよび-NO2。Ra、Rb、Rc、RdおよびReは、それぞれ独立して水素、C1-C24アルキル(たとえばC1-C10アルキルまたはC1-C6アルキル)、C3-C10シクロアルキル、C1-C24ヘテロアルキル(たとえばC1-C10ヘテロアルキルまたはC1-C6ヘテロアルキル)、C3-C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルを表わし、その際、１態様において、Reは水素ではない。前記R基のうち２つ(たとえばRaおよびRb)が同一窒素原子に結合している場合、それらはその窒素原子と結合して5-、6-または7-員環を形成していてもよい。たとえば、-NRaRbはピロリジニル、N-アルキル-ピペリジニルおよびモルホリニルを含むものとする。
[0041] アリールおよびヘテロアリール基に関する用語”置換（された）“は１以上の置換基について述べたものであり、その際、各置換基は独立してゼロからその芳香族環系上の解放原子価の総数までの範囲の数の下記のものから選択されるが、これらに限定されない：アルキル(たとえばC1-C24アルキル、C1-C10アルキルまたはC1-C6アルキル)、シクロアルキル(たとえばC3-C10シクロアルキル,またはC3-C8シクロアルキル)、アルケニル(たとえばC1-C10アルケニルまたはC1-C6アルケニル)、アルキニル(たとえばC1-C10アルキニルまたはC1-C6アルキニル)、ヘテロアルキル(たとえば3-〜10-員ヘテロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(たとえばC3-C8ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、-Ra、-ORa、-SRa、=O、=NRa、=N-ORa、-NRaRb、-ハロゲン、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Re、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)NRaRb、-NRcC(S)NRaRb、-NRcC(O)ORa、-NRcC(NRaRb)=NRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRaRb、-NRcS(O)2Ra、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシおよびフルオロ(C1-C4)アルキル；その際、Ra、Rb、Rc、RdおよびReは、それぞれ独立して水素、C1-C24アルキル(たとえばC1-C10アルキルまたはC1-C6アルキル)、C3-C10シクロアルキル、C1-C24ヘテロアルキル(たとえばC1-C10ヘテロアルキルまたはC1-C6ヘテロアルキル)、C3-C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルを表わし、その際、１態様において、Reは水素ではない。２つのR基(たとえばRaおよびRb)が同一窒素原子に結合している場合、それらはその窒素原子と結合して5-、6-または7-員環を形成していてもよい。たとえば、-NRaRbはピロリジニル、N-アルキル-ピペリジニルおよびモルホリニルを含むものとする。
[0042] アリールおよびヘテロアリール基に関する用語”置換（された）“は、１以上の縮合環（単数または複数）について述べたものでもあり、その際、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の水素原子は、場合により式-T-C(O)-(CRR’)q-U-の置換基で置き換えられており、式中のTおよびUは独立して-NR-、-O-、-CRR’-または単結合であり、qは0から3までの整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の水素原子は、場合により式-A-(CH2)r-B-の置換基で置き換えられていてもよく、式中のAおよびBは独立して-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-または単結合であり、rは1から4までの整数である。こうして形成された環の単結合のひとつは、場合により二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の水素原子は、場合により式-(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-の置換基で置き換えられていてもよく、式中のsおよびdは独立して0から3までの整数であり、Xは-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-または-S(O)2NR’-であり、その際、前記の各式中の置換基R、R’、R”およびR’”は独立して水素および(C1-C6)アルキルから選択される。
[0043] それ自体または他の置換基の一部としての用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のうち少なくとも１つを意味する。
[0044] “ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を意味し、その際、アルキルは前記に定義したものである。用語“ハロアルキル”にはモノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれるものとする。たとえば、用語“ハロ(C1-C4)アルキル”にはクロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルおよび4-クロロブチル、3-ブロモプロピルが含まれるものとするが、これらに限定されない。
[0045] 本明細書中で用いる用語“アシル”は、基-C(O)Reを表わし、式中のReは水素、C1-C24アルキル(たとえばC1-C10アルキルまたはC1-C6アルキル)、C1-C24アルケニル(たとえばC1-C10アルケニルまたはC1-C6アルケニル)、C1-C24アルキニル(たとえばC1-C10アルキニルまたはC1-C6アルキニル)、C3-C10シクロアルキル、C1-C24ヘテロアルキル(たとえばC1-C10ヘテロアルキルまたはC1-C6ヘテロアルキル)、C3-C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される。１態様において、Reは水素ではない。
[0046] “アルカノイル”は、アシル基-C(O)-Alk-を意味し、その際、Alkは本明細書に定義したアルキル基である。アルカノイルの例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、2-メチル-ブチリル、2,2-ジメチルプロピオニル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが含まれる。
[0047] 本明細書中で用いる用語“ヘテロ原子”には、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ホウ素(B)およびリン(P)が含まれる。１態様において、ヘテロ原子はO、SおよびNである。
[0048] “オキソ”は基=Oを意味する。
[0049] 記号“Ｒ”は、本明細書に記載する置換基を表わす一般的な略号である。置換基の例には、それぞれ本明細書に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が含まれる。
[0050] 本明細書中で用いる用語“芳香族環”または“非芳香族環”は、当技術分野で一般的に用いられる定義と一致する。たとえば、芳香族環にはフェニルおよびピリジルが含まれる。非芳香族環にはシクロヘキサン類が含まれる。
[0051] 本明細書中で用いる用語“縮合環系”は、各環が少なくとも２個の原子を他の環と共有する少なくとも２つの環を意味する。“縮合環系は芳香族環および非芳香族環を含むことができる。“縮合環系”の例は、ナフタレン類、インドール類、キノリン類、クロメン類などである。同様に、用語“縮合環”は、少なくとも２個の原子をそれが縮合している他の環と共有する環を表わす。
[0052] 本明細書中で用いる“療法有効量”という句は、いずれかの医療処置に適用できる妥当な損益比で目的とする療法効果を生じるために有効な本発明の化合物、物質または組成物の量を意味する。たとえば、“療法有効量”は、処置される疾患または状態の少なくとも１つの症状を軽減または縮小し、あるいはその疾患または状態に関連する１以上の臨床マーカーまたは症状を軽減または発現遅延させ、あるいは疾患経過を改変または反転させるために有効な量である。
[0053] 疾患または状態に言及する際の用語“処置”または“処置する”は、目的とする療法効果を生じることを意味する。療法効果の例には、その疾患に関連する少なくとも１つの症状を発現遅延または軽減させ、その疾患に関連する臨床マーカーに対してプラスに作用し（たとえば、軽減または発現遅延させる）、疾患進行を速度低下または反転させることが含まれる。
[0054] 用語“医薬的に許容できる”は、毒性および／または安全性の観点から患者（たとえばヒト患者）に対して許容できる特性および／または物質を表わす。
[0055] 用語“医薬的に許容できる塩類”は、本発明化合物の塩類を意味し、それらは本明細書に記載する化合物にみられる具体的な置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製できる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基(たとえば-COOH基)を含む場合、その化合物（たとえば中性形態のその化合物）を十分な量の目的塩基とそのまままたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容できる塩基付加塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などが含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基(たとえばアミン)を含む場合、その化合物（たとえば中性形態のその化合物）を十分な量の目的酸とそのまままたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容できる酸付加塩の例には、無機酸から誘導されるもの、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸一水素塩、リン酸塩、二リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸一水素塩、ヨウ化水素酸塩など、および比較的無毒性の有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸などから誘導される塩類が含まれる。アミノ酸の塩類、たとえばアルギン酸塩など、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩類も含まれる(たとえば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19を参照)。ある特定の本発明化合物は塩基性および酸性の両方の官能基を含み、このためそれらの化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換できる。
[0056] 中性形態の化合物は、たとえばその塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を常法により単離することによって再生できる。親形態の化合物は、ある物理的特性、たとえば極性溶媒中での溶解度において種々の塩形態と異なる可能性があるが、他の点では本発明の目的について塩類は親形態の化合物と均等である。
[0057] たとえば“-COO-”のように置換基が負に荷電した酸素原子“O-”を含む場合、その式は場合によりプロトンまたは有機もしくは無機陽イオン性の対イオン(たとえばNa+)を含むものとする。一例において、得られる塩形態の化合物は医薬的に許容できる。さらに、本発明の化合物が酸性基、たとえば置換基 “-COOH”、“-CO2H”、または“-C(O)2H”などとして記載されるカルボン酸基を含む場合、その式は場合によりその酸性基の対応する“脱プロトン”形態、たとえばそれぞれ“-COO-”、“-CO2 -”、または“-C(O)2 -”を含むものとする。
[0058] 本発明は、塩形態のほかにプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明化合物を供給する化合物である。限定ではない“医薬的に許容できる誘導体”または“プロドラッグ”の例には、その医薬的に許容できるエステル、リン酸エステルまたはスルホン酸エステルおよび本発明化合物の他の誘導体であって、レシピエントに投与した際に直接または間接的に本発明化合物を供給できるものが含まれる。１態様において、誘導体またはプロドラッグは、親種と比較して、それらの化合物を哺乳動物に投与した際に本発明化合物の生物学的利用能を高めるもの（たとえば、経口投与した化合物をより容易に血流中へ吸収させることによって）、あるいは生体コンパートメント（たとえば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増大させるものである。
[0059] プロドラッグには、多様なエステル（すなわちカルボン酸エステル）が含まれる。プロドラッグとして適切なエステル基は当技術分野で一般に知られており、下記のものが含まれる：ベンジルオキシ、ジ(C1-C6)アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル、および(C1-C6)アルコキシエステルであって、場合によりN-モルホリノおよびアミド形成基、たとえばジ(C1-C6)アルキルアミノで置換されたもの。たとえば、エステルプロドラッグ基にはC1-C6アルコキシエステルが含まれる。本発明化合物の医薬的に許容できるプロドラッグを形成するために使用できる種々の合成方法が当業者に自明であろう（たとえば、カルボン酸基のエステル化による）。
[0060] 例示態様において、プロドラッグは血液脳関門を通過する薬物分子を必要とする疾患および状態の治療／予防に適切である。１態様において、プロドラッグは脳に進入し、そこで活性形態の薬物分子に変換される。他の例において、プロドラッグは眼にプロドラッグを局所適用した後に活性薬物分子を眼の内側に到達させるために使用される。さらに、プロドラッグをエクスビボ環境で化学的または生化学的方法により本発明化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグを適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバーに入れた場合、徐々に本発明化合物に変換することができる。
[0061] ある本発明化合物は溶媒和していない形態、および水和物を含めて溶媒和した形態で存在することができる。一般に、溶媒和した形態は溶媒和していない形態と均等であり、本発明の範囲に含まれる。ある本発明化合物は複数の結晶質または非晶質形態で存在することができる(“多型性”)。一般に、すべての物理的形態が本発明の意図する方法に有用であり、本発明の範囲内にあるものとする。前記基準のうち１より多くを満たす物質が含まれるならば、たとえば塩および溶媒和物の両方である物質が含まれるならば、“化合物、または化合物の医薬的に許容できる塩、水和物、多型または溶媒和物”は、包括的な“および／または”の意味をもつものとする。
[0062] 本発明化合物は、それらの化合物を形成する１以上の原子において、天然に存在しない割合の原子同位体を含むことができる。たとえば、これらの化合物を放射性同位体、たとえばトリチウム(3H)、ヨウ素-125 (125I)または炭素-14 (14C)で放射性標識することができる。放射性であるか否かにかかわらず、本発明化合物のすべての同位体異形が本発明の範囲内に含まれるものとする。本明細書に記載する化合物において１個以上の水素原子が他の安定な水素同位体（すなわちジュウテリウム）または放射性同位体（すなわちトリチウム）で置き換えられたものは、本発明の一部である。
立体異性体を含む組成物
[0063] 本発明化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シス−およびトランス−異性体、(-)-および(+)-鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物、たとえば鏡像異性体富化またはジアステレオマー富化した混合物を含めて、そのような化合物すべてを本発明の範囲内に含まれるものとして考慮に入れる。さらに不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在する可能性がある。そのようなすべての異性体およびその混合物が本発明に含まれるものとする。本明細書に記載する化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心をもつ場合、別途明記しない限り、それらの化合物はEおよびZ両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、すべての互変異性体および互変異性体混合物が含まれる。
[0064] 光学活性(R)-および(S)-異性体ならびにdおよびl異性体は、キラルシントン（合成素子、synthon）またはキラル試薬を用いて製造でき、あるいは常法により分割できる。ラセミ体の分割はたとえば下記の常法により達成できる：分割試薬の存在下での結晶化；たとえばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィー；または分割試薬によりラセミ混合物を誘導体化してジアステレオマーを形成し、それらのジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離し、分割剤を除去して鏡像異性体富化した形態の元の化合物を形成する。上記のいずれかの方法を繰り返して、化合物の鏡像異性体純度を高めることができる。たとえば、本発明化合物の特定の鏡像異性体を得たい場合、それは不斉合成により製造でき、あるいはキラル助剤で誘導体化し、その際得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて純粋な目的とする鏡像異性体を得ることにより製造できる。あるいは、その分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸または塩基でジアステレオマー塩を形成し、続いてこうして形成されたジアステレオマーを当技術分野で既知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割した後、純粋な鏡像異性体を回収することができる。さらに、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、場合により化学的誘導体化（たとえば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせてキラル固定相を用いるクロマトグラフィーによってしばしば達成される。
[0065] 本明細書中で用いる用語“キラル”、“鏡像異性体富化した”または“ジアステレオマー富化した”は、鏡像異性体過剰率(ee)またはジアステレオマー過剰率(de)が約50%より大きい、たとえば約70%より大きい、たとえば約90%より大きい化合物を表わす。１態様において、組成物は約90%より高い鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率をもち、たとえばそれらの組成物は約95%より大きい、約97%より大きい、約99%より大きいeeまたはdeをもつ。
[0066] 用語“鏡像異性体過剰率”または“ジアステレオマー過剰率”は、それらの一般的な意味で用いられる。１つの立体中心をもつ化合物を“鏡像異性体過剰”で存在すると表記し、少なくとも２つの立体中心をもつ化合物を“ジアステレオマー過剰”で存在すると表記する。eeの値は0から100までの数値であり、ゼロはラセミ体であり、100は鏡像異性体として純粋である。たとえば90% eeは、当該物質中に１種類の鏡像異性体が95%、その他（単数または複数）が5%存在することを反映する。
[0067] したがって、１態様において本発明は、本発明化合物の第１立体異性体および少なくとも１種類の他の立体異性体を含有する組成物を提供する。第１立体異性体は少なくとも約80%、たとえば少なくとも約90%、たとえば少なくとも約95%のジアステレオマー過剰率または鏡像異性体過剰率で存在することができる。他の態様において、第１立体異性体は少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%のジアステレオマー過剰率または鏡像異性体過剰率で存在する。さらに他の態様において、本発明化合物は鏡像異性体またはジアステレオマーとして純粋である（ジアステレオマー過剰率または鏡像異性体過剰率が約100%）。鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率は厳密に他の１種類の立体異性体に対比して判定でき、あるいは少なくとも２種類の他の立体異性体の和に対比して判定できる。例示態様において、鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率は混合物中に存在する他のすべての検出可能な立体異性体に対比して判定される。立体異性体は、分析される混合物中のその立体異性体の濃度を一般的な分析方法、たとえばキラルHPLCにより測定できれば検出可能である。
[0068] 本明細書中で用いる用語“JNK-仲介による状態”、“c-Jun N-末端キナーゼ仲介による障害”またはそれらの他のいずれかの変形は、JNKが役割を果たすことが知られているいずれかの疾患もしくは他の状態、またはJNKの活性もしくは発現の増大に関連する病的状態を意味する。たとえば、“JNK-仲介による状態”はJNK活性を阻害することによって軽減できる。そのような状態には、限定ではないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染性疾患、神経変性性疾患、アレルギー、発作における再潅流／虚血、心臓発作、血管新生性障害、臓器低酸素症、血管過形成症、心臓肥大症、トロンビン誘発性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2関連状態が含まれる。
[0069] 用語“神経障害”は、哺乳動物の中枢または末梢神経系のいずれか望ましくない状態を表わす。用語“神経障害”には、神経変性性疾患（たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症）、神経精神疾患（たとえば統合失調症および不安、たとえば全般性不安障害）が含まれる。神経障害の例には、MLS (小脳性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、てんかん重積状態、挫傷性傷害(たとえば脊髄傷害および頭部傷害)、ウイルス感染により誘発される神経変性(たとえばエイズ、脳障害)、てんかん、良性健忘症、非開放性頭部傷害、睡眠障害、うつ病(たとえば双極性障害)、認知症、運動障害、精神病、アルコール中毒、心的外傷後ストレス障害などが含まれる。“神経障害”には、その障害と関連するいずれかの望ましくない状態も含まれる。たとえば、神経変性性障害を処置する方法には、神経変性性障害と関連する記憶喪失および／または認知喪失を処置する方法が含まれる。そのような方法には、神経変性性障害に特徴的な神経機能喪失を治療または予防することも含まれる。
[0070] 用語“神経変性性疾患”には、運動に関する問題を特徴とするいずれかの疾患または状態、たとえば運動失調症、および認知能力（たとえば記憶）に影響を及ぼす状態、ならびにすべてのタイプの認知症に全般的に関係する状態が含まれる。“神経変性性疾患”は、認知能力の障害または喪失、潜在的な認知能力喪失、および／または脳細胞の障害もしくは喪失と関連する可能性がある。“神経変性性疾患”の例には下記のものが含まれる：アルツハイマー病(AD)、散在性レーヴィ小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、認知症、軽度認知障害(MCI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳傷害、虚血、卒中、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性発作、多発梗塞性認知症、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害（単発性および再発性大葉出血を含む）、ウイルス感染により誘発される神経変性(たとえばエイズ、脳障害)、ならびに下記を含む他の変性性認知症：血管性および変性性の混合型認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上不全麻痺関連の認知症、および皮質基底変性関連の認知症、てんかん、発作（seizure）ならびにハンチントン病。
[0071] “痛み”は感覚および感情の不快な体験である。痛みの分類は持続時間、病因または病態生理、機序、強度および症状を基準とする。本明細書中で用いる用語“痛み”は下記を含むすべてのカテゴリーの痛みを表わす：刺激または神経応答により記述される痛み、たとえば胃痛（侵害刺激に対する正常な神経応答）および神経障害性疼痛（傷害を受けるかまたは変化した感覚経路の異常な応答であり、明瞭な侵害入力を伴わない場合がしばしばある）；時間的に分類される痛み、たとえば慢性疼痛および急性疼痛；それの重症度、たとえば軽度、中等度または重度により分類される痛み；ならびに疾病状態または症候群の症状または結果である痛み、たとえば炎症性疼痛、癌性疼痛、エイズ性疼痛、関節障害性疼痛、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血性疼痛、および糖尿病性神経障害性疼痛(たとえば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照；それぞれを全体として本明細書に援用する)。“痛み”は混合病因性疼痛、二重機序性疼痛、異痛症、灼熱痛、中枢性疼痛、知覚過敏（hyperesthesia）、過大痛覚（hyperpathia）、感覚異常（dysesthesia）および痛覚過敏（hyperalgesia）をも含むものとする。
組成物
[0072] 種々の観点において、本発明は式(I)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
[0073] 式(I)において、環Aは置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。一例において、環Aは5-員ヘテロ芳香族環である。一例において、5-員ヘテロ芳香族環はO、SおよびNから選択される1から3個までのヘテロ原子を含む(たとえば、チオフェン、チアゾールまたはオキサゾール)。他の例において、環Aは少なくとも１個の硫黄原子を含む5-員ヘテロ芳香族環である(たとえば、チオフェン、チアゾール)。他の例において、環Aは6-員ヘテロ芳香族環である。一例において、6-員ヘテロ芳香族環はO、SおよびNから選択される1から4個までのヘテロ原子を含む(たとえば、ピリジルまたはピリミジル)。上記の6-員ヘテロ芳香族環は場合により1から3個までの置換基で置換されており、上記の5-員ヘテロ芳香族環は1または2個の置換基で置換されており、その際、各置換基は独立して下記のものから選択され：置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、置換または非置換アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、置換または非置換アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、置換または非置換ヘテロアルキル(たとえば、2-〜6-員ヘテロアルキル)、置換または非置換シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、5-または6-員ヘテロアリール)、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14；その際、R12、R13およびR15は独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成している。R14は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。
[0074] 式(I)において、CaおよびCbは炭素原子であり、それらは互いに隣接し、両方とも環Aの一部である。
[0075] 式(I)において、Zは5-または6-員ヘテロ芳香族環である(たとえば、トリアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジンなど)。Z基の例を本明細書中で後記に述べる。
[0076] 一例において、環Aがチオフェンである場合、Zはチアゾール-2-イルまたはベンゾ[d]チアゾール-2-イルではない。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルではない。さらに他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zはメチル置換またはエチル置換チアゾールではない。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは置換(たとえば、アルキル置換)または非置換チアゾールおよび置換または非置換ベンゾチアゾールではない。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは置換または非置換ベンゾイミダゾールではない。他の例において、環Aがチアゾールである場合、Zは置換または非置換ベンゾイミダゾールではない。さらに他の例において、環Aがチアゾールである場合、Zは1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルではない。
[0077] 一例において、環Aがチオフェンである場合、Zは下記のものではない。
Figure 2012517439
[0078] 他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは下記のものではない。
Figure 2012517439
[0079] さらに他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは下記のものではない。
Figure 2012517439
[0080] 他の例において、環Aがチオフェンまたはチアゾールである場合、Zは下記のものではない。
Figure 2012517439
[0081] 一例において、環Aがチオフェンである場合、Zはオキサジアゾール以外のものである。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは置換(たとえばフェニル置換)オキサジアゾール以外のものである。さらに他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zはフェニルまたは置換フェニルで置換されたオキサジアゾール以外のものである。さらに他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zはオキサジアゾール（フェニル、4-メチル-フェニルまたは4-エチル-フェニル基で置換されたオキサジアゾール）以外のものである。他の例において、環Aがメチル置換またはエチル置換されたチオフェンである場合、Zはオキサジアゾール以外のものである。
[0082] 他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノン以外のものである。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは置換ピリミジノン(たとえば、少なくとも１個のヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシ-メチレンで置換されたピリミジノン)以外のものである。
[0083] 式(I)において、R5はH、置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6アルキル)、置換または非置換C3-C6シクロアルキルおよびアシル(たとえば、アセチル)から選択される。
[0084] 式(I)において、Wは置換または非置換アルキレン(たとえば、置換または非置換C1-C10アルキレン)から選択される。一例において、WはC1-C10アルキレンであり、場合により式(X)および(XI)について後記に定めるR10およびR11から選択される1から6個までの置換基で置換されている。他の例において、Wは式-(CR10R11)n-により表わされる直鎖アルキレンであり、式中のnは1〜10から選択され、R10およびR11は式(X)および(XI)について本明細書中で後記に定めるものである。さらに他の例において、Wは式-(CH2)n-により表わされる炭素直鎖であり、式中のnは1〜10から選択される(たとえば、nは1〜3から選択され、あるいはnは1または2である)。他の例において、Wは本明細書中で定めるR10およびR11から選択される1から4個までの置換基で場合により置換されたC1-C4アルキレンである。さらに他の例において、Wは置換または非置換メチレン、たとえば-CR10R11-であり、その際、R10およびR11は式(X)および(XI)について本明細書中で後記に定めるものである。さらに他の例において、Wはメチレンであり、場合によりC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、CNおよびハロゲン(たとえば、F、ClまたはBr)から選択される1または2個の置換基で置換されている。一例において、Wは非置換メチレン(-CH2-)である。
[0085] 式(I)中のCyは環または縮合環系を表わす。一例において、Cyは置換または非置換シクロアルキル(たとえば、置換または非置換C3-C8シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、置換または非置換3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、ピリジル)、および縮合環系から選択される。Cyの例を本明細書中で後記に述べる。
[0086] 一例において、式(I)中の環Zは5-員ヘテロ芳香族環であり、本発明化合物は式(II)による構造を有し：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物であり、式中のA、Ca、Cb、R5、WおよびCyは式(I)について前記に定めたものである。
[0087] 式(II)において、Y1はN、OおよびSから選択される。Y2、Y3およびY4は、独立してS、O、N、NR3およびCR4から選択される。一例において、Y1およびY2のうち少なくとも１つはNである。各R3および各R4は、独立して下記のものから選択される：H、置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、置換または非置換アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、置換または非置換アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、置換または非置換ヘテロアルキル(たとえば、2-〜6-員ヘテロアルキル)、置換または非置換シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、5-または6-員ヘテロアリール)、CN、ハロゲン、OR17、SR17、NR17R18、C(O)R19、C(O)NR17R18、OC(O)NR17R18、C(O)OR17、NR20C(O)R19、NR20C(O)OR17、NR20C(O)NR17R18、NR20C(S)NR17R18、NR20S(O)2R19、S(O)2NR17R18、S(O)R19およびS(O)2R19、その際、R17、R18およびR20は独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成している。R19は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール(たとえば、フェニル)、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。一例において、各R3は独立してH、アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、アリール(たとえば、フェニル)およびヘテロアリールから選択される。他の例において、各R4は独立してH、アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、アリール(たとえば、フェニル)、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、その際、R17およびR18は前記に定めたものである。
[0088] あるいは、いずれか複数のR3置換基および／またはR4置換基は、それらが結合している原子と一緒に5-〜7-員環を形成している。たとえば、Y2、Y3およびY4のうち２つがNR3である場合、それらの２つのR3基は5-〜7-員環を形成していてもよい。他の態様において、Y2、Y3およびY4のうち２つがCR4である場合、それらの２つのR4は5-〜7-員環を形成していてもよい。さらに他の態様において、Y2、Y3およびY4のうち１つがNR3であり、かつY2、Y3およびY4のうち第２のものがCR4である場合、それらのR3およびR4基は5-〜7-員環を形成していてもよい。
[0089] 他の例において、式(II)中でY1はNである。さらに他の例において、Y1はNであり、Y2、Y3およびY4はトリアゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾールまたはテトラゾール環を形成している。さらに他の例において、Y1はNであり、Y2、Y3およびY4はトリアゾール環を形成している。
[0090] 一例において、式(II)中でY3およびY4が両方ともCR4であり、かつY1がNである場合、Y2はS以外のものである。他の例において、Y3およびY4が両方ともCR4であり、かつY2がNである場合、Y1はS以外のものである。さらに他の例において、Aがチオフェンである場合、下記の部分：
Figure 2012517439
はチアゾールではない。さらに他の例において、Aがチオフェンである場合、上記部分はベンゾチアゾールではない。さらに他の例において、Aがチオフェンである場合、上記部分はベンゾイミダゾールではない。さらに他の例において、Aがチアゾールである場合、上記部分はベンゾイミダゾール以外のものである。さらに他の例において、Aがチオフェンまたはチアゾールである場合、上記部分はチアゾール-2-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イルまたは1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルではない。
[0091] 他の例において、式(II)中でY2がNR3である場合、R3はHである。他の例において、式(II)中でY2がCR4である場合、R4はHである。
[0092] 他の例において、式(II)中でWは置換または非置換メチレンである。さらに他の例において、Wは-CH2-である。他の例において、各R3はHである。さらに他の例において、各R4はHおよびメチルから選択される。さらに他の例において、式(II)中でR5はHである。他の例において、式(II)中でWはメチレンであり、R5はHである。
環A
[0093] 一例において、式(I)および式(II)中で環Aは5-員ヘテロ芳香族環である。他の例において、式(I)および式(II)中で環Aは6-員芳香族またはヘテロ芳香族環である。Aの環の例には、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾールおよびオキサゾールが含まれる。一例において、式(I)または式(II)中で環Aはチオフェンおよびチアゾールから選択される。他の例において、式(I)または式(II)中で環Aはチオフェンおよびチアゾールから選択され、その際、チオフェンは場合により1または2個の置換基で置換されており、チアゾールは場合により1個の置換基で置換されており、その際、各置換基は独立してC1-C4アルキル(たとえば、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル)、C3-C6シクロアルキル(たとえば、シクロプロピル)、C1-C4ハロアルキル(たとえば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br)およびCNから選択される。他の例において、環Aはチオフェンまたはチアゾールであり、Y1はNであり、Y2、Y3およびY4はトリアゾール環を形成している。
[0094] さらに他の例において、環Aは5-員ヘテロ芳香族環であり、式(II)の化合物は式(IIIa)または式(IIIb)による構造を有し：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物であり、式中のZ、R5、W、Cy、Y1、Y2、Y3およびY4は式(I)および式(II)について前記に定めたものである。
[0095] 式(IIIa)および(IIIb)において、X1、X2およびX3は独立してS、O、N、NR1およびCR2から選択され、ただし、X1、X2およびX3のうち少なくとも１つはCR2以外のものである。R1は、H、置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、置換または非置換アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、置換または非置換アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、置換または非置換シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、ピリジル)から選択される。一例において、R1はH、置換または非置換C1-C6アルキル(たとえば、メチルまたはエチル)およびC1-C3ハロアルキルから選択される。
[0096] 式(IIIa)および(IIIb)において、各R2は独立して本明細書に定めるアリール基置換基から選択される。一例において、各R2は独立して下記のものから選択される：H、置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、置換または非置換アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、置換または非置換アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、置換または非置換ヘテロアルキル(たとえば、2-〜6-員ヘテロアルキル)、置換または非置換シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、5-または6-員ヘテロアリール)、CN、ハロゲン、OR22、SR22、NR22R23、C(O)R24、C(O)NR22R23、OC(O)NR22R23、C(O)OR22、NR25C(O)R24、NR25C(O)OR22、NR25C(O)NR22R23、NR25C(S)NR22R23、NR25S(O)2R24、S(O)2NR22R23、S(O)R24およびS(O)2R24；その際、R22、R23およびR25は独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成している。R24は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。一例において、各R2は独立してH、C1-C4アルキル(たとえば、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル)、C3-C6シクロアルキル(たとえば、シクロプロピル)、C1-C4ハロアルキル(たとえば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br)およびCNから選択される。
[0097] さらに他の例において、本発明化合物は式(IV)、式(V)、式(VI)または式(VII)による構造を有し：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物であり、式中のCy、W、R5、Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ式(I)、(II)および(III)について前記に定めたものである。
[0098] 式(IV)〜(VII)において、R2およびR2aはそれぞれ式(IIIa)および(IIIb)中でR2として定めたものである。一例において、R2およびR2aは独立してH、C1-C4アルキル(たとえば、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル)、C3-C6シクロアルキル(たとえば、シクロプロピル)、C1-C4ハロアルキル(たとえば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br)およびCNから選択される。他の例において、R2およびR2aは両方ともHである。さらに他の例において、R2およびR2aのうち少なくとも１つはハロゲン(たとえば、F、Cl、Br)である。さらに他の例において、R2およびR2aのうち少なくとも１つはCNである。他の例において、R2およびR2aのうち少なくとも１つはメチルである。
環Z
[0099] １態様において、環Zは5-員および6-員ヘテロ芳香族環から選択される。Zについての6-員ヘテロ芳香族環の例にはピリジン類およびピラジン類が含まれる。本発明化合物のインビトロ生物活性は、一般に環Zが環Aに環Zの窒素原子により結合している場合と対比して環Zの炭素原子により結合している場合の方が高い(前記の式II〜VIIに示すように)。したがって、一例において、環Zはその分子の残部に炭素原子により結合している。
[00100] 本発明化合物のインビトロ生物活性は、一般に環Zが環ZとAを結合している環結合に隣接する原子に置換基（たとえばメチル基）を含まない場合の方が高い。したがって、他の例において、Y2がNR3である場合、R3はHである。他の例において、Y2がCR4である場合、R4はHである。
[00101] 式(I)もしくは(IIIb)中のZ、または式(II)、(IIIa)および(IV)〜(VII)中の下記の部分：
Figure 2012517439
についての5-員ヘテロ芳香族環の例には、トリアゾール類(たとえば、1,2,3-トリアゾール類または1,2,4-トリアゾール類)、オキサゾール類、イソオキサゾール類、チアゾール類、イソチアゾール類、テトラゾール類、オキサジアゾール類(たとえば、1,2,4-オキサジアゾール類または1,3,4-オキサジアゾール類)、チアジアゾール類(たとえば、1,2,4-チアジアゾール類または1,3,4-チアジアゾール類)、ピラゾール類、イミダゾール類およびテトラゾール類が含まれる。他の例において、環Zは下記のものから選択される構造を有し：
Figure 2012517439
式中のY5はO、SおよびNR3から選択され、その際、R3は式(II)について前記に定めたものである。一例において、各R3は独立してH、アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、アリール(たとえば、フェニル)およびヘテロアリールから選択される。他の例において、上記構造中のR3はH、C1-C3アルキル(たとえば、メチル)およびC1-C3ハロアルキルから選択される。
[00102] 上記構造において、R4およびR4aは独立して選択され、それぞれ式(II)中のR4として前記に定めたものである。一例において、R4およびR4aは独立してH、アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、アリール(たとえば、フェニル)、ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、その際、R17およびR18は前記に定めたものである。他の例において、上記構造中のR4およびR4aは独立してH、置換または非置換C1-C3アルキル(たとえば、メチル)、C3-C6シクロアルキル(たとえば、シクロプロピル)およびNR17R18から選択される。他の例において、上記構造中のR4aはHである。さらに他の例において、上記構造中でR4はHである。さらに他の例において、上記構造中のR3はHである。さらに他の例において、上記構造中でR3、R4およびR4aはそれぞれHである。
[00103] あるいは、いずれか複数のR3置換基および／またはR4置換基は、それらが結合している原子と一緒に5-〜7-員環を形成している。たとえば、Y2、Y3およびY4のうち２つがNR3である場合、それらの２つのR3基は5-〜7-員環を形成していてもよい。他の態様において、Y2、Y3およびY4のうち２つがCR4である場合、それらの２つのR4は5-〜7-員環を形成していてもよい。さらに他の態様において、Y2、Y3およびY4のうち１つがNR3であり、かつY2、Y3およびY4のうち第２のものがCR4である場合、それらのR3およびR4基は5-〜7-員環を形成していてもよい。
[00104] 一例において、式(I)もしくは(IIIb)中の環Z、または前記のいずれかの式および態様の下記の部分：
Figure 2012517439
は、下記のものから選択される。
Figure 2012517439
[00105] またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物；式中のR4、R4aおよびR3は本明細書中で前記に定めたものである。一例において、R4、R4aおよびR3は独立してH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、OR17およびNR17R18から選択され、その際、R17およびR18は独立してH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。上記構造において、R3、R4およびR4a、R17およびR18のうち少なくとも２つはそれらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。たとえば、R3、R4およびR4aのうちの１つ、ならびにR17およびR18のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。他の例において、R3およびR4、またはR4およびR4aは、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。１態様において、上記のいずれかの構造中でR3はHである。
[00106] １態様において、上記の構造中でR4aはHである。他の態様において、上記の構造中でR4はH、メチル、シクロプロピルまたはアミノである。さらに他の態様において、上記の構造中でR4a (存在する場合)はHであり、R4はHである。さらに他の態様において、上記の構造中でR4a (存在する場合)はHであり、R4はメチルである。さらに他の態様において、上記の構造中でR4a (存在する場合)はHであり、R4はシクロプロピルである。
[00107] 一例において、式(I)もしくは(IIIb)中のZ、または前記のいずれかの式および態様の下記の部分：
Figure 2012517439
は、下記のものから選択される。
Figure 2012517439
またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物。
[00108] １態様において、式(I)もしくは(IIIb)または前記のいずれかの式中のZはトリアゾールである。この態様による一例において、Zは次式を有し：
Figure 2012517439
式中のR3、R17およびR18は本明細書中で前記に定めたものである。一例において、上記構造中でR3、ならびにR17およびR18のうち１つは、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。他の例において、上記構造中でR3はHである。
[00109] 他の例において、式(I)中のZはトリアゾールであり、本発明化合物は式(VIIIa)、式(VIIIb)もしくは式(VIIIc)の構造を有し：
Figure 2012517439
またはその互変異性体、互変異性体の混合物、塩もしくは溶媒和物である。
[00110] 式(VIIIa)、(VIIIb)および(VIIIc)において、環A、Ca、Cb、R3、R4、R5、WおよびCyは本明細書中で前記に定めたものである。一例において、R4はHである。他の例において、R4はメチルである。式(VIIIb)において、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。
[00111] 一例において、式(VIIIa)中で環Aはチオフェン類およびチアゾール類から選択される。他の例において、本発明化合物は式(IVa)、式(Va)、式(VIa)および式(VIIa)のいずれかによる構造を有し：
Figure 2012517439
またはその互変異性体、互変異性体の混合物、塩もしくは溶媒和物であり、式中のCy、W、R4およびR5は式(I)について前記に定めたものである。R2およびR2aは、式(IV)〜(VII)について前記に定めたものである。一例において、R4はHまたはメチルである。
[00112] たとえば式(I)および式(IIIb)中のZについての6-員ヘテロ芳香族環の例には、ピリジン類、ピラジン類、ピリミジン類、ピリダジン類およびトリアジン類(たとえば、1,2,3-トリアジン類; 1,2,4-トリアジン類または1,3,5-トリアジン類)が含まれる。一例において、式(I)または式(IIIb)中のZは、下記のものから選択される構造を有し：
Figure 2012517439
式中のnは0〜4から選択される整数であり、mは0〜3から選択される整数であり、oは0〜2から選択される整数である。各R16は、独立して下記のものから選択される：H、置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、置換または非置換アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、置換または非置換アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、置換または非置換ヘテロアルキル(たとえば、2-〜6-員ヘテロアルキル)、置換または非置換シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、5-または6-員ヘテロアリール)、CN、ハロゲン、OR32、SR32、NR32R33、C(O)R34、C(O)NR32R33、OC(O)NR32R33、C(O)OR32、NR35C(O)R34、NR35C(O)OR32、NR35C(O)NR32R33、NR35C(S)NR32R33、NR35S(O)2R34、S(O)2NR32R33、S(O)R34およびS(O)2R34；その際、R32、R33およびR35は独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R32およびR33はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成している。R34は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。隣接R16はそれらが結合している炭素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している
[00113] 他の例において、Zは縮合環系であり、それは前記の5-または6-員環のうち少なくとも１つを含む。一例において、Zはベンゾ-またはピリド-イミダゾール、ベンゾ-またはピリド-オキサゾール、ベンゾ-またはピリド-チアゾール、ベンゾ-またはピリド-イソオキサゾールおよびベンゾ-またはピリド-イソチアゾールから選択される。
[00114] 一例において、環Aがチオフェンである場合、Zはオキサジアゾール以外のものである。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは置換(たとえばフェニル置換)オキサジアゾール以外のものである。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zはフェニルまたは置換フェニルで置換されたオキサジアゾール以外のものである。さらに他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zはオキサジアゾール（フェニル、4-メチル-フェニルまたは4-エチル-フェニル基で置換されたオキサジアゾール）以外のものである。他の例において、環Aがメチルまたはエチル置換されたチオフェンである場合、Zはオキサジアゾール以外のものである。
[00115] 他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノン以外のものである。他の例において、環Aがチオフェンである場合、Zは置換ピリミジノン(たとえば、少なくとも１個のヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシ-メチレンで置換されたピリミジノン)以外のものである。
W
[00116] 式(I)〜(IX)の前記態様のいずれかによる他の例において、Wは-(CR10R11)n-により表わされる直鎖アルキレンであり、その際、nは1〜10から選択され、R10およびR11は式(X)および(XI)について前記に定めたものである。他の例において、Wは-(CH2)n-により表わされる直鎖アルキレンであり、その際、nは1〜10から選択される。１態様において、nは1または2である。式(I)〜(IX)の前記態様のいずれかによるさらに他の例において、Wは非置換メチレン(-CH2-)である。
[00117] 本発明はさらに、式(X)または式(XI)による構造を有する化合物：
Figure 2012517439
またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中のZ、R5およびCyは式(I)について前記に定めたものである。
[00118] 式(X)および式(XI)において、X1およびX3は独立してNおよびCR2aから選択される。R2およびR2aは、それぞれ独立して式(IIIa)および式(IIIb)中でR2として定めたものである。一例において、R2およびR2aは独立してH、置換または非置換C1-C10アルキル、置換または非置換3-〜10-員ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C8シクロアルキル、置換または非置換3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、ピリジル)、CNおよびハロゲンから選択される。他の例において、R2およびR2aは独立してH、C1-C4アルキル(たとえば、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル)、C3-C6シクロアルキル(たとえば、シクロプロピル)、C1-C4ハロアルキル(たとえば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、ハロゲン(たとえば、F、Cl or Br)およびCNから選択される。一例において、R2およびR2aは独立してH、メチル、ハロゲンおよびCNから選択される。
[00119] 式(X)および式(XI)において、R10およびR11は独立して下記のものから選択される：H、置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、置換または非置換アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、置換または非置換アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、置換または非置換ヘテロアルキル(たとえば、2-〜6-員ヘテロアルキル)、置換または非置換シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、5-または6-員ヘテロアリール)、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44およびS(O)2R44；その際、R42、R43およびR45は独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成している。R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。一例において、R10およびR11は両方ともHである。
[00120] 式(X)および式(XI)において、Zは本明細書中で前記に定めたZ基から選択される。 一例において、式(X)または式(XI)中のZは下記のものから選択される：
Figure 2012517439
式中のn、m、o、Y5、R4、R4aおよびR16は本明細書中で前記に定めたものである。他の例において、式中のZはトリアゾールである。
置換基R 5
[00121] 式(I)〜(XI)のいずれかの態様において、R5は式(I)について定めたものである。一例において、式(I)〜(XI)の前記態様のいずれかによれば、R5はHまたはC1-C3アルキルである。他の例において、式(I)〜(XI)の前記態様のいずれかによれば、R5はHである。他の例において、式(I)〜(XI)の前記態様のいずれかによれば、R5はHであり、Wはメチレン(-CH2-)である。
[00122] 一例において、本発明化合物は式(XII)、式(XIII)、式(XIV)または式(XV)による構造を有する。
Figure 2012517439
[00123] またはその互変異性体、互変異性体の混合物、塩もしくは溶媒和物；その際、CyおよびR4は式(I)について本明細書中で前記に定めたものである。R2およびR2aは、式(IV)〜(VII)について本明細書中で前記に定めたものである。一例において、上記構造中でR2およびR2a (存在する場合)は独立してH、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br)、メチル、およびハロゲン置換メチル(たとえば、CF3またはCHF2)から選択される。他の例において、R4はHまたはメチルである。さらに他の例において、R2およびR2a (存在する場合)は独立してH、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br)、またはハロゲン置換メチルであり、R4はHまたはメチルである。
環Cy
[00124] 式(I)〜(XV)の態様のいずれかにおけるCyは、環または縮合環系を表わす。式(I)〜(XV)の前記態様のいずれかによる一例において、Cyは下記のものから選択される：置換または非置換C3-C12シクロアルキル(たとえば、置換または非置換シクロペンタン、シクロヘキサン、ノルボルナンまたはアダマンタン)、置換または非置換3-〜12-員ヘテロシクロアルキル(たとえば、置換または非置換モルホリノ)、置換または非置換アリール(たとえば、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ナフチル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、置換または非置換ピリジル、置換または非置換キノリン、置換または非置換イソキノリン、置換または非置換キノキサリン、置換または非置換キナゾリン)および他の縮合環系(たとえば、置換または非置換3,4-ジヒドロキノリン-2-オン、および置換または非置換3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オン)。一例において、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、場合により1から8個までのR20基で置換されており、その際、各R20は独立して下記のものから選択される：置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6-アルキル)、置換または非置換アルケニル(たとえば、C1-C6-アルケニル)、置換または非置換アルキニル(たとえば、C1-C6-アルキニル)、ハロアルキル(たとえば、C1-C6-ハロアルキル)、置換または非置換ヘテロアルキル(たとえば、2-〜6-員ヘテロアルキル)、置換または非置換シクロアルキル(たとえば、C3-C6-シクロアルキル)、置換または非置換ヘテロシクロアルキル(たとえば、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル)、置換または非置換アリール(たとえば、フェニル)、置換または非置換ヘテロアリール(たとえば、5-または6-員ヘテロアリール)、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54；その際、R52、R53およびR55は独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成している。R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される。
[00125] 一例において、式(I)〜(XV)の前記態様のいずれかにおけるCyは、下記のものから選択される構造を有する。
Figure 2012517439
[00126] 式中のqは0〜5から選択される整数であり、rは0〜4から選択される整数であり、sは0〜6から選択される整数であり、tは0〜8から選択される整数であり、各R20は独立して前記に定めたものである。少なくとも２つのR20はそれらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。一例において、２つのR20はそれらが結合している原子と一緒に連結して5-または6-員芳香族環(たとえば、フェニル)またはヘテロ芳香族環(たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、チエニルまたはピラゾール)を形成している。
[00127] さらに他の例において、式(I)〜(XV)の前記態様のいずれかにおけるCyは4-置換または3-置換フェニルまたはピリジルである。たとえば、Cyは下記のものから選択される構造を有する：
Figure 2012517439
式中のuは0〜4から選択される整数であり、vは0〜3から選択される整数である。R20は本明細書中で前記に定めたものである。一例において、上記構造中のR20はOR51であり、その際、R51は本明細書中で前記に定めたものである。一例において、R51は置換または非置換アルキル(たとえば、C1-C6アルキル)から選択される。１態様において、上記構造中のR20はメトキシおよびエトキシから選択される。上記構造中の各R20aは、独立して本明細書中で前記に定めたR20基から選択される。一例において、整数uまたは整数vは0であり、上記構造中の各R20aは存在しない。
[00128] さらに他の例において、式(I)〜(XV)の前記態様のいずれかにおけるCyは下記のものから選択される：
Figure 2012517439
式中のR20およびR20aは本明細書中で前記に定めたものである。R20およびR20aは、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している。
[00129] さらに他の例において、式(I)〜(XV)の前記態様のいずれかにおけるCyは下記のものから選択される。
Figure 2012517439
[00130] その際、vは0〜3から選択される整数であり、wは0〜2から選択される整数であり、xは0〜4から選択される整数であり、yは0〜2から選択される整数である。上記構造中の各R20aは、独立して選択され、本明細書中で前記に定めたものである。一例において、上記構造中の各R20aは存在しない。Y6、Y7、Y8およびY9は、独立してNおよびCR20bから選択され、その際、各R20bは独立して本明細書中で前記に定めたHおよびR20から選択される。一例において、Y6、Y7、Y8およびY9はNおよびCHから選択される。Y10はOおよびSから選択される。他の例において、Y10はSである。
[00131] さらに他の例において、式(I)〜(XV)の前記態様のいずれかにおけるCyは下記のものから選択される：
Figure 2012517439
式中のv、x、R20aおよびR20bは本明細書中で前記に定めたものである。整数zは0〜4から選択され、整数aは0〜3から選択される。一例において、上記構造中にR20aは存在しない。他の例において、上記構造中の各R20bはHである。さらに他の例において、上記構造中に各R20aは存在せず、各R20bはHである。
インビトロ活性
[00132] 本発明の特定の化合物は、たとえば実施例14および図１において証明するように、種々のインビトロ生物活性を示す。たとえば、本発明の特定の化合物はJun N-末端キナーゼ(JNK)に対する阻害活性を示す。JNK活性を測定するためのインビトロアッセイは当技術分野で既知であり、アッセイ方式の例を本明細書に記載する(たとえば、実施例14を参照)。本発明の多くの化合物はJNK3 (たとえば、aJNK3またはcJNK3)に対して特に活性であるが、JNK1およびJNK2も阻害することができる。
[00133] 一例において、本発明化合物は、約50μM未満、約40μM未満、約30μM未満、約20μM未満、または約10μM未満のIC50をもつaJNK3阻害薬であることができる。他の例において、本発明化合物はaJNK3に対して約9μM未満、約8μM未満、約7μM未満、約6μM未満、約5μM未満、約4μM未満、約3μM未満、約2μM未満、または約1μM未満のIC50をもつ阻害活性を示すことができる。さらに他の例において、本発明化合物はaJNK3に対して約0.9μM未満、約0.8μM未満、約0.7μM未満、約0.6μM未満、約0.5μM未満、約0.4μM未満、約0.3μM未満、または約0.2μM未満のIC50をもつ阻害活性を示すことができる。たとえば、本発明化合物はaJNK3に対して約0.1μM (100 nM)未満のIC50をもつ阻害活性を示すことができる。他の例において、本発明化合物はaJNK3に対して約90 nM未満、約80 nM未満、約70 nM未満、約60 nM未満、約50 nM未満、約40 nM未満、約30 nM未満、または約20 nM未満のIC50をもつ阻害活性を示すことができる。他の例において、本発明化合物はaJNK3に対して約10 nM未満のIC50をもつ阻害活性を示すことができる。
[00134] 本発明の特定の化合物は、JNKに対する阻害活性を示すだけでなく、同時にMAPキナーゼファミリーのタンパク質の他の特定のメンバーに対してはほとんどまたは全く阻害活性をもたない。たとえば、本発明の特定の化合物は、aJNK3に対して活性であり、かつp38および／またはMAPKに対してはほとんどまたは全く阻害活性を示さない。本出願の目的に関して、他のキナーゼよりJNKに対する本発明化合物の選択性をIC50値の比で表わす。それらは当技術分野で既知のアッセイ法または本明細書に記載するアッセイ法を用いて測定できる(たとえば、実施例14を参照)。
[00135] 本発明の特定の化合物は、aJNK3およびp38に関する下記の阻害活性を特徴とする。一例において、IC50 (aJNK3)/ IC50 (p38)の比は約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満、または約0.1未満である。他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50 (p38)の比は約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満、または約0.01未満である。さらに他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50(p38)の比は約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満、または約0.001未満である。さらに他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50(p38)の比は約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002未満、または約0.0001未満である。
[00136] 本発明の特定の化合物は、aJNK3およびMAPKに関する下記の阻害活性を特徴とする。一例において、IC50 (aJNK3)/ IC50 (MAPK)の比は約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満、または約0.1未満である。他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50 (MAPK)の比は約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満、または約0.01未満である。さらに他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50(MAPK)の比は約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満、または約0.001未満である。さらに他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50(MAPK)の比は約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002未満、または約0.0001未満である。
[00137] 本発明の特定の化合物は、aJNK3、p38およびMAPKに関する下記の阻害活性を特徴とする。一例において、IC50 (aJNK3)/ IC50(MAPK)の比およびIC50(aJNK3)/ IC50 (p38)の比は、それぞれ約1未満、約0.9未満、約0.8未満、約0.7未満、約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満、または約0.1未満である。他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50(MAPK)の比およびIC50(aJNK3)/ IC50 (p38)の比は、それぞれ約0.09未満、約0.08未満、約0.07未満、約0.06未満、約0.05未満、約0.04未満、約0.03未満、約0.02未満、または約0.01未満である。さらに他の例において、IC50(aJNK3)/ IC50 (MAPK)の比およびIC50 (aJNK3)/ IC50 (p38)の比は、それぞれ約0.009未満、約0.008未満、約0.007未満、約0.006未満、約0.005未満、約0.004未満、約0.003未満、約0.002未満、または約0.001未満である。さらに他の例において、IC50 (aJNK3)/ IC50(MAPK)の比およびIC50(aJNK3)/ IC50 (p38)の比は、それぞれ約0.0009未満、約0.0008未満、約0.0007未満、約0.0006未満、約0.0005未満、約0.0004未満、約0.0003未満、約0.0002未満、または約0.0001未満である。
[00138] 本発明化合物の例およびそれらのインビトロ生物活性を下記の表１に示す。表１のIC50値は実施例14の方法を用いて測定された。
Figure 2012517439
Figure 2012517439
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インビボ活性
[00139] 特定の本発明化合物はインビボ生物活性、たとえば興奮毒性による細胞死の阻害を示す。本発明化合物の有益なインビボ作用のポテンシャルを評価するために使用できるインビボモデルを実施例15に記載する。興奮毒性による細胞死は、カイニン酸の投与により実験的に誘発することができる。カイニン酸を末梢注射すると、海馬のニューロンが変性する。Jnk3遺伝子を欠如するマウスは、カイニン酸により誘発されるリン酸化c-jun (p-cjun)のアップレギュレーションおよび海馬ニューロンのアポトーシスに対して抵抗性である(たとえば、Yang D.D. et al., Nature 1997, 389: 865-870を参照)。野生型マウスのリン酸化c-junはカイニン酸投与後にアップレギュレートされ、このアップレギュレーションが特定の本発明化合物により阻害されることを証明する。
[00140] 本発明化合物は、試験動物（たとえば、げっ歯類、たとえばマウス、ラット、ウサギなど）を興奮性アミノ酸またはその類似体（たとえば、カイニン酸）で処理した後に試験動物の脳組織（たとえば、海馬）のp-cjun濃度に関する下記のインビボ生物活性を特徴とする。一例において、試験動物に本発明化合物を投与すると(たとえば、少なくとも約100、200または300mg/kgの用量で)、試験動物の脳組織のカイニン酸誘発によるp-cjun濃度が、比較可能な非処理（ビヒクル処理）試験動物の脳組織にみられるp-cjun濃度と対比して少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、または少なくとも約10%低下する。他の例において、試験動物に本発明化合物を投与すると(たとえば、少なくとも約100、200または300mg/kgの用量で)、試験動物の脳組織のカイニン酸誘発によるp-cjun濃度が、比較可能な非処理（ビヒクル処理）試験動物の脳組織にみられるp-cjun濃度と対比して少なくとも約11%、少なくとも約12%、少なくとも約13%、少なくとも約14%、少なくとも約15%、少なくとも約16%、少なくとも約17%、少なくとも約18%、少なくとも約19%、または少なくとも約20%低下する。さらに他の例において、試験動物に本発明化合物を投与すると(たとえば、少なくとも約100、200または300mg/kgの用量)、試験動物の脳組織のカイニン酸誘発によるp-cjun濃度が、比較可能な非処理（ビヒクル処理）試験動物の脳組織にみられるp-cjun濃度と対比して少なくとも約21%、少なくとも約22%、少なくとも約23%、少なくとも約24%、少なくとも約25%、少なくとも約26%、少なくとも約27%、少なくとも約28%、少なくとも約29%、または少なくとも約30%低下する。さらに他の例において、試験動物に本発明化合物を投与すると(少なくとも約100、200または300mg/kgの用量で)、試験動物の脳組織のカイニン酸誘発によるp-cjun濃度が、比較可能な非処理（ビヒクル処理）試験動物の脳組織にみられるp-cjun濃度と対比して少なくとも約31%、少なくとも約32%、少なくとも約33%、少なくとも約34%、少なくとも約35%、少なくとも約36%、少なくとも約37%、少なくとも約38%、少なくとも約39%、または少なくとも約40%低下する。さらに他の例において、試験動物に本発明化合物を投与すると(たとえば、少なくとも約100、200または300mg/kgの用量で)、試験動物の脳組織のカイニン酸誘発によるp-cjun濃度が、比較可能な非処理（ビヒクル処理）試験動物の脳組織にみられるp-cjun濃度と対比して少なくとも約41%、少なくとも約42%、少なくとも約43%、少なくとも約44%、少なくとも約45%、少なくとも約46%、少なくとも約47%、少なくとも約48%、少なくとも約49%、または少なくとも約50%低下する。さらに他の例において、試験動物に本発明化合物を投与すると(たとえば、少なくとも約300mg/kgの用量で)、試験動物の脳組織のカイニン酸誘発によるp-cjun濃度が、比較可能な非処理（ビヒクル処理）試験動物の脳組織にみられるp-cjun濃度と対比して少なくとも約51%、少なくとも約52%、少なくとも約53%、少なくとも約54%、少なくとも約55%、少なくとも約56%、少なくとも約57%、少なくとも約58%、少なくとも約59%、または少なくとも約60%低下する。
化合物の合成
[00141] 本発明化合物は、有機合成の技術分野で既知の方法および本明細書に記載する方法を用いて製造できる(たとえば、実施例1〜13を参照)。出発物質および種々の中間体は、市販されており、市販化合物から製造でき、および／または既知の合成方法を用いて製造できる。たとえば、本発明化合物およびすべての中間体を、既知の方法により液相法または固相法を用いて合成できる。本発明化合物を製造するための方法の例を以下のスキームに概説する。
[00142] さらに、当業者に自明のとおり、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを阻止するために一般的な保護基が必要な場合がある。種々の官能基に適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための条件は、当技術分野で周知である。たとえば、多数の保護基がT. W. Greene and P.G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびそれに引用された参考文献に記載されている。
[00143] 一例において、本発明化合物は下記のスキーム1aに概説した方法を用いて製造できる。
Figure 2012517439
[00144] スキーム1aにおいて、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。X1およびX3は独立してCR2、SおよびNから選択され、ただし、X1およびX3のうち少なくとも１つはSである。R2は本明細書中で前記に定めたものである。Raは置換または非置換アルキル, 置換または非置換シクロアルキル, 置換または非置換ヘテロシクロアルキル, 置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。一例において、スキーム1a中のRaはC1-C4アルキル(たとえば、メチルまたはエチル)である。化合物IIの部分-C(O)Eは、カルボン酸基(その際、EはOHである)、酸塩化物(その際、EはClである)、または活性エステル、たとえばN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(NHS-エステル)、カルボジイミド、トリアゾロールなどを表わす。活性エステルは場合により、EがOHである対応する酸からその場で形成される。一例において、化合物IIIは化合物Iと化合物II (その際、EはOHである)をカップリング試薬および場合により有機塩基、たとえばアミン(たとえば、ジイソプロピルエチルアミン、DIPEA)の存在下で接触させることにより形成される。アミド結合の形成に適切なカップリング試薬は当業者に既知であり、下記のものを含む：ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール(HOBT)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(CI-HOBT)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N-[(1H- ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HBTU)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾール-1-イル-N-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、およびその組合わせ。あるいは、POCl3および塩基(たとえば、ピリジン)を用いてアミド結合を形成できる。
[00145] カップリング後、化合物IIIのエステル基をヘテロ芳香族基Zに変換することができる。基Zの例は本明細書中で前記に述べられている。スキーム2〜8は種々のZ基の形成を概説する。スキーム2〜8に示す変換は例示であり、既知の方法および提示したものから改変した方法を用いて他のZ基を含む化合物を合成できることは、当業者に自明であろう。
[00146] 一例において、Zはコア部分にアリール−アリールクロスカップリング反応、たとえば鈴木型またはStille型反応により共有結合させることができる。反応例を下記のスキーム1bに概説する。
Figure 2012517439
[00147] スキーム1bにおいて、Z、X1、X3およびR2は本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1aを参照)。Xはハロゲン(たとえば、Cl、BrまたはI)である。Yはクロスカップリング反応に適切な脱離基である。一例において、YはStille型クロスカップリング反応に適切な脱離基、たとえばトリアルキルスタンニル(たとえば、トリブチルスタンニル)である。一例において、Yは鈴木型クロスカップリング反応に適切な脱離基、たとえばボロン酸基である。適切な触媒を選択することは当業者が十分になしうる範囲のものである。一般に、クロスカップリング反応はパラジウムにより触媒されるであろう。しかし、他の遷移金属触媒も使用できる。一例において、触媒はホスフィンパラジウム、たとえばトリフェニルホスフィンパラジウムPd(PPh3)4である。他の例において、触媒は銅系触媒である。還元剤は、ニトロ基をアミノ基に還元するのに適したいずれかの試薬であってよい。試薬の例には、水素を金属触媒、たとえばカーボン上パラジウム(Pd/C);およびスズ(II)試薬、たとえばSnCl2と組み合わせたものが含まれる。
[00148] スキーム1bにおいて、ニトロ類似体をまずZにカップリングさせ、続いてニトロ基をアミノ基に還元する。得られたアミンを次いでスキーム1aに概説したように適切なカルボン酸誘導体にカップリングさせることができる。他の例において、下記のスキーム1cに概説するようにアミドを形成した後にカップリング反応を実施する。
Figure 2012517439
[00149] スキーム1cにおいて、Z、Y、X1、X3、R2、Xおよび触媒は本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1bを参照)。
[00150] 他の例において、本発明化合物は下記のスキーム1dに概説した方法に従って製造される。
Figure 2012517439
[00151] スキーム1dにおいて、R2、X1およびX3は本明細書中で前記に定めたものであり、Xは脱離基、たとえばハロゲン(たとえば、Cl、Br、I)、トシレート、メシレートなどである。環Bはいずれかの複素環式環またはヘテロ芳香族環(たとえば、イミダゾール、ピラゾール)を表わす。環Bは場合によってはより大きな環系(たとえば、インドリル)の一部であってもよい。スキーム1dにおいて、化合物IIIbと化合物IVbを、たとえばこれらの成分を適切な溶媒、たとえばアセトニトリル中で加熱することにより反応させて、化合物Vbにする。たとえば金属系還元剤、たとえば鉄(Fe)または亜鉛を用いて化合物Vbのニトロ基を次いでアミノ基に還元して、化合物VIbにすることができる。スキーム1aに概説した反応と同様に、適切なカルボン酸または酸誘導体とのカップリングにより、化合物VIbをさらに本発明化合物に変換することができる。
トリアゾール類
[00152] 他の例において、本発明化合物は環Zとしてトリアゾール部分を含み、下記のスキーム2aまたは2bに概説した方法を用いて製造される。
Figure 2012517439
[00153] スキーム2aにおいて、エステルIIIをまずヒドラジドVに変換し(たとえば、ヒドラジンを用いて)、トリアゾールVIIを得るためにこれをさらに塩基の存在下でイミドアミド(たとえば、アセトイミドアミドまたはプロピオンイミドアミド)と反応させる。スキーム2aにおいて、X1、X3、R2、R4、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。一例において、R4は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよびアミノ(たとえば、アルキル-アミノ)から選択される。R4がアミノである場合、スキーム2aのイミドアミド試薬VIはグアニジンであることができる。スキーム2aにおいて、X1およびX3は独立してCR2、SおよびNから選択され、ただし、X1およびX3のうち少なくとも１つはSである。R2は本明細書中で前記に定めたものである。
[00154] あるいは、たとえば下記のスキーム2bに概説するように、カルボン酸IIIaを第一級アミドに変換することができ、これを次いでヒドラジンと反応させてトリアゾールを形成する。
Figure 2012517439
スキーム2bにおいて、X1、X3、R2、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。
オキサジアゾール
[00155] 他の例において、本発明化合物は環Zとしてオキサジアゾール部分を含む。そのように化合物は下記のスキーム3a〜3eに概説する方法を用いて製造できる。
Figure 2012517439
[00156] スキーム3aにおいて、X1、X3、R2、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。スキーム3aにおいて、ヒドラジドVをトリアルコキシ-メタン(たとえば、トリエトキシメタン)と反応させて1,3,4-オキサジアゾール類似体VIIIを形成する。
[00157] あるいは、下記のスキーム3bに概説するように、カルボン酸IIIaをアシルヒドラジドと反応させて、置換1,3,4-オキサジアゾール類似体VIIIaを製造することができる。
Figure 2012517439
[00158] スキーム3bにおいて、X1、X3、R2、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。あるいは、置換オキサジアゾール(式VIIIa中のR4 = H)は前記カルボン酸をイソシアノイミノ-トリフェニル-ホスホランと反応させることにより製造できる。
Figure 2012517439
[00159] スキーム3cにおいて、X1、X3、R2、Ra、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。スキーム3cにおいて、エステルIIIをヒドロキシイミドアミドIX [たとえば、(E)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド]と反応させて、1,2,4-オキサジアゾール類似体Xを形成する。
Figure 2012517439
[00160] スキーム3dにおいて、X1、X3、R2、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。スキーム3dにおいて、カルボン酸IIIa（これは場合によりエステルIIIの鹸化により製造できる）をまず第一級アミドXIに変換し(たとえば、水酸化アンモニウムおよび触媒量の塩化アンモニウムを用いて)、次いでたとえばN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)、続いてヒドロキシルアミンにより、さらに1,2,4-オキサジアゾール類似体XIIに変換する。
Figure 2012517439
[00161] スキーム3eにおいて、ニトリルIIIcをまず対応するイミドアミドに変換し(たとえば、ヒドロキシルアミンを用いて)、これをさらに酸塩化物(たとえば、塩化アセチル)と反応させて、オキサジアゾールを得る。スキーム3eにおいて、X1、X3、R2、R4、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである。一例において、R4はC1-C4アルキル(たとえば、メチル)である。
オキサゾール／チアゾール
[00162] さらに他の例において、本発明化合物は環Zとしてオキサゾールまたはチアゾール部分を含み、下記のスキーム4に概説する方法を用いて製造される。
Figure 2012517439
[00163] スキーム4において、X1、X3、R2、R4、R4a、Cy、WおよびEは、たとえばスキーム1aについて本明細書中で前記に定めたものである。Xはハロゲン(たとえば、Cl、BrまたはI)である。一例において、XはClまたはBrである。Y2はOおよびSから選択される。触媒はStille型反応に適したいずれかの遷移金属触媒であってよい。一例において、スキーム4の触媒はパラジウム触媒、たとえばパラジウムホスフィン、たとえばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、Pd(PPh3)4である。
[00164] スキーム4において、ニトロ類似体XIIIをまずオキサゾールまたはチアゾールXIVに共有結合させる。得られるクロスカップリング生成物XVのニトロ基を、適宜な還元剤、たとえばPd/Cなどの金属触媒と組み合わせた水素を用いてアミノ基に還元する。還元された類似体XVIを、たとえばスキーム1aに概説したように次いで適宜なカルボン酸類似体、たとえば化合物IIにカップリングさせて、目的とするオキサゾールまたはチアゾールを製造することができる。
[00165] スキーム4中の化合物XIVの代わりに他のオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾールまたはイソチアゾール誘導体を用いて対応する生成物を製造できることは、当業者には自明であろう。試薬の例は下記のものである：
Figure 2012517439
式中のR4は前記に定めたものであり、Y2はOまたはSである。
イミダゾール
[00166] さらに他の例において、本発明化合物は環Zとしてイミダゾール部分を含み、下記のスキーム5に概説する関連方法を用いて製造される。
Figure 2012517439
[00167] スキーム5において、X1、X3、R2、R3、R4、R4a、Cy、WおよびEは本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1aを参照)。Xはハロゲン(たとえば、Cl、BrまたはI)である。一例において、XはClまたはBrである。触媒はStille型反応に適したいずれかの遷移金属触媒であってよい。一例において、スキーム5の触媒はパラジウム触媒、たとえばパラジウムホスフィン、たとえばPd(PPh3)4である。
[00168] スキーム5中の化合物XVIIの代わりに他のイミダゾール誘導体を用いて対応する生成物を製造できることは、当業者には自明であろう。試薬の例は下記のものである：
Figure 2012517439
式中のR3、R4およびR4aは本明細書中で前記に定めたものである。
[00169] あるいは、スキーム4および5において、イミダゾール、チアゾール、オキサゾールなどとのカップリング反応は、アミド形成した後に、化合物XXから出発して実施される。カップリング反応の例を下記に概説する。
Figure 2012517439
テトラゾール
[00170] 他の例において、本発明化合物は環Zとしてテトラゾール部分を含む。テトラゾール部分は、対応するニトリルからアジド-トリアルキルスタンナンとの反応により製造できる。例示方法を下記のスキーム6に概説する。たとえば、ニトリルXXIをアジドトリブチルスタンナン(Bu3SnN3)と反応させて、テトラゾールXXIIを形成する。このテトラゾールを求電子試薬および場合により有機または無機の塩基(たとえば、カーボネートまたはトリエチルアミン)と接触させることにより、テトラゾールの水素を他の置換基(たとえば、アルキル基)で置き換えることができる。求電子試薬の例にはX-R4が含まれ、その際、R4は本明細書中で前記に定めたものであり、Xは脱離基、たとえばハロゲン(たとえば、Cl、Br、I)である。一例において、X-R4はハロゲン置換されたアルキルまたはヘテロアルキル試薬(たとえば、MeI)である。
Figure 2012517439
[00171] スキーム6において、X1、X3、R2、R4、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1aを参照)。Rはアルキル(たとえば、C1-C10アルキル)である。あるいは、テトラゾール部分をアミド形成の前に形成できる（たとえば、適宜なシアノニトロ類似体から出発して）ことは当業者に自明であろう。
ピラゾール
[00172] 他の例において、本発明化合物は環Zとしてピラゾール部分を含み、下記のスキーム7に概説する方法を用いて製造できる。
Figure 2012517439
[00173] スキーム7において、X1、X3、R2、R4、R4a、CyおよびWは本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1aを参照)。一例において、R4はHまたはメチルである。スキーム7において、アセチル類似体XXIVをまずジメチルアミノアクリロイル類似体XXVに変換し、これを次いでヒドラジドとの反応によりピラゾールXXVIに変換する。あるいは、ピラゾール部分をアミド形成の前に形成できることは当業者に自明であろう。
[00174] 他の例において、たとえばスキーム7bに概説するように、ピラゾール部分をその分子の残部に窒素原子によりカップリングさせることができる。
Figure 2012517439
[00175] スキーム7bにおいて、X1、X3、R2、R4およびR4aは本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1aを参照)。
ピリジン／ピラジン
[00176] 他の例において、本発明化合物は環Zとして6-員ヘテロ芳香族環、たとえばピリジンまたはピラジン部分を含む。そのような分子は下記のスキーム8aまたは8bに概説する方法を用いて製造できる。
Figure 2012517439
[00177] スキーム8aにおいて、Y5はNまたはCR4である。X1、X3、R2、R4、R4a、Cy、Wおよび触媒は本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1aおよびスキーム1bを参照)。一例において、触媒はホスフィンパラジウム、たとえばPd(PPh3)4である。
[00178] あるいは、下記のスキーム8bに概説するように、アミド形成の前に、ニトロ類似体XIIIから出発してピリジンまたはピラジン部分をカップリングさせることができる。
Figure 2012517439
[00179] スキーム8bにおいて、Y5はNまたはCR4である。X1、X3、R2、R4、R4a、Cy、Wおよび触媒は本明細書中で前記に定めたものである(たとえば、スキーム1aおよびスキーム1bを参照)。一例において、触媒はホスフィンパラジウム、たとえばPd(PPh3)4である。
置換チオフェン類似体の合成
[00180] 一例において、本発明化合物は置換チオフェン環を含む。たとえば、式(II)〜(XV)において、R2および／またはR2aはH以外のものである。ハロゲン置換類似体はスキーム9に概説する方法を用いて製造できる。
Figure 2012517439
[00181] スキーム9において、Rbは環であり、Xはハロゲン(たとえば、BrまたはCl)である。一例において、スキーム9中のXはBrである。他の例において、Rbは置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。たとえば、Rbは9H-フルオレンである。スキーム9において、イソチオシアネートXXVIIとクロロベータ-ケトエステルXXVIIIを塩基の存在下で環化して、カルバメートXXIXを得る。アミノ基の脱保護(たとえば、モルホリンを用いてフルオレン保護基を除去する)により、ハロゲン化されたチオフェンエステルXXXIが得られる。化合物XXXIは、スキーム1に概説した反応と同様に適宜なカルボン酸へのカップリングによりさらにアミドに変換できる。
[00182] あるいは、ハロゲンを他の部分で置き換えることができる(たとえば、アミノ基の脱保護の前、またはアミンと適宜なカルボン酸をカップリングさせてアミドを形成した後)。一例において、たとえばCF3-CO2-CuIまたは2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル/CuIを用いて、スキーム9のハロゲンX (たとえば、Br)をトリフルオロメチル(-CF3)基で置き換えることができる。他の例において、Sandmeyer反応またはSandmeyer型反応を用いてハロゲンXをハロゲンX*またはCNで置き換えることができる。たとえば、CuCl (CuCl/DMF)を含む試薬を用いてBrをClで置き換え、あるいはCuCN (たとえば、CuCN/DMF)を含む試薬を用いてCNで置き換えることができる。あるハロゲンを他のもので置換することは、合成の種々の段階で実施できる。たとえば、スキーム9中の化合物XXXIをまずアミドに変換し、得られた類似体にハロゲン交換を施すことができる。その後、たとえば本明細書に記載する方法を用いてエステル部分をヘテロアリール基(たとえば、トリアゾール部分)に変換することができる。
[00183] R2としてアルキル基を含む類似体は、適宜な出発物質、たとえば市販の2-アミノ-4-メチル-3-チオフェンカルボン酸メチル(たとえば、Oakwood, Fluorochem)を用いて製造できる。
Figure 2012517439
医薬組成物
[00184] 本発明はさらに、本発明化合物、たとえば式(I)〜(XV)の化合物（またはそのいずれかの態様）、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物を提供する。用語“医薬的に許容できるキャリヤー”は、当業者に既知の非活性成分であると一般に考えられる医薬的に許容できるすべての成分を意味する。用語“医薬的に許容できるキャリヤー”には、溶剤、固体または液体希釈剤、ビヒクル、佐剤、賦形剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、分散剤、懸濁化剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、安定剤、乳化剤、増量剤、保存剤(たとえば、抗酸化剤)、着香剤、甘味剤、増粘剤、緩衝剤、着色剤など、およびそのいずれかの混合物が含まれる。キャリヤー（すなわち賦形剤）の例は、たとえばHandbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Volumes 1-6, Niazi, Sarfaraz K., Taylor & Francis Group 2005に記載されており、それの全体を本明細書に援用する。本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明化合物を１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーおよび場合により他の有効成分と共に含有することができる。
[00185] 本発明化合物は、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含有する投与単位配合物として経口、局所、非経口、吸入もしくは噴霧または直腸投与することができる。本明細書中で用いる用語“非経口”には、経皮、皮下、血管内（たとえば、静脈内）、筋肉内、またはクモ膜下への注射法または注入法などが含まれる。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口用として適切な剤形、たとえば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってもよい。
[00186] 経口用の組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で既知であるいずれかの方法に従って調製でき、それらの組成物は医薬として洗練された美味な製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適した医薬的に許容できる無毒性賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコートされなくてもよく、あるいはそれらは既知の手法でコートされてもよい。場合によりそれらのコーティングは胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させてこれによって長期間にわたる持続作用を提供するための既知の手法で調製できる。たとえば、時間遅延材料、たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用できる。
[00187] 経口用配合物は、硬ゼラチンカプセル剤としても提供でき、この場合は有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する；あるいは、軟ゼラチンカプセル剤としても提供でき、この場合は有効成分を水または油性媒質、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する。経口用配合物はロゼンジとしても提供できる。
[00188] 水性懸濁剤は、有効物質を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物として含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリピニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は天然ホスファチド、たとえば下記のものであってもよい：レシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の着香剤、および１種類以上の甘味剤、たとえばショ糖またはサッカリンをも含有することができる。
[00189] 油性懸濁剤は、有効成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することにより配合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤および着香剤を添加して、美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。
[00190] 水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤または懸濁化剤は、既に前記に述べたものにより例示される。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤も存在することができる。
[00191] 本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、およびこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は甘味剤および着香剤をも含有することができる。
[00192] シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはショ糖を配合できる。そのような配合物は、粘滑剤、保存剤、ならびに着香剤および着色剤をも含有することができる。医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、既知の技術に従って、前記に述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合できる。無菌注射用製剤は、非経口用として許容できる希釈剤または溶剤中の無毒性無菌注射用液剤または懸濁剤、たとえば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油が溶剤または懸濁媒質として一般に用いられる。この目的には、合成モノ-またはジグリセリドを含めていずれか無刺激性の固定油を使用できる。さらに、脂肪酸、たとえばオレイン酸が注射剤の調製に用いられる。
[00193] 本発明化合物は、たとえば薬物を直腸投与するための坐剤の形態でも投与できる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。そのような物質には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
[00194] 本発明化合物は、無菌媒質中において非経口投与することができる。化合物は、用いるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。１態様において、佐剤、たとえば局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤をビヒクルに溶解することができる。
[00195] 眼、または他の外部組織、たとえば口および皮膚の障害に対しては、有効成分をたとえば0.075〜30% w/w、0.2〜20% w/wまたはたとえば0.4〜15% w/wの全量で含有する配合物を、たとえば局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤もしくはクリーム剤として、または強膜坐剤（scleral suppository）として適用する。軟膏剤中に配合する場合、有効成分をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と共に使用できる。
[00196] あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤中に配合することができる。所望により、クリーム基剤の水相はたとえば少なくとも30% w/wの多価アルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含有することができる。局所配合物は、望ましくは皮膚または他の患部への有効成分の吸収または透過を増強する化合物を含有することができる。そのような皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。本発明化合物は、経皮デバイスにより投与することもできる。１態様において、局所投与はレザバーと多孔膜のタイプまたは固体マトリックス型のいずれかのパッチを用いて達成されるであろう。いずれの場合も、有効薬剤はレザバーまたはマイクロカプセルから膜を通してレシピエントの皮膚または粘膜と接触した有効薬剤透過性の接着剤内へ連続的に送達される。有効薬剤が皮膚を通して吸収される場合、制御された予め定められた有効薬剤流がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤が膜としても機能することができる。経皮パッチは、アクリルエマルジョンなどの接着剤系を含む適切な溶剤系およびポリエステルパッチ中に化合物を含むことができる。本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の様式で構成できる。この相は乳化剤のみから構成されてもよいが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物から構成されてもよい。１態様において、親水性乳化剤が親油性乳化剤と共に含有され、これは安定剤として作用する。この相は、たとえば油および脂肪の両方を含有することができる。一緒に、安定剤（単数または複数）を含むかまたは含まない乳化剤（単数または複数）はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油および脂肪と一緒になっていわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これがクリーム配合物の油性分散相を形成する。本発明の配合物に使用するのに適切な乳化剤および乳化安定剤には、特にTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医薬乳剤配合物に使用される可能性のある大部分の油中における有効化合物の溶解度はきわめて低いので、配合物に適切な油または脂肪の選択は目的とする審美性の達成に基づく。したがって、たとえばクリーム剤は、チューブその他の容器からの漏れを防ぐのに適した稠度を備えた、油っぽくなく、着色性でなく、かつ洗い落すことができる製剤であろう。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、たとえばジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、または分枝鎖エステルのブレンドを使用できる。これらは、要求される特性に応じて単独で、または組み合わせて使用できる。あるいは高融点脂質、たとえば白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンあるいは他の鉱油を使用できる。
[00197] 眼への局所投与に適切な配合物には点眼剤も含まれ、その場合は有効成分を適切なキャリヤー、特に有効成分のための水性溶剤に溶解または懸濁する。抗炎症性有効成分は、そのような配合物中にたとえば0.5〜20%、たとえば0.5〜10%、たとえば約1.5% w/wの濃度で存在することができる。療法用として、本発明の有効化合物を通常は意図する投与経路に適した１種類以上の佐剤と組み合わせる。化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に好都合であるように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の有効化合物の分散物として提供できるような制御放出配合物を含むことができる。非経口投与のための配合物は、水性または非水性の等張無菌注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与に関して配合物中に使用するために前記に述べた１種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解することができる。他の佐剤および投与方式が医薬技術分野で十分にかつ広く知られている。
[00198] 体重キログラム当たり一日約0.005 mg〜約80 mg程度の投与レベルが、本明細書に記載する疾患および状態の処置に有用である(たとえば、70 kgの平均的な成人体重を基準として、患者一人当たり一日約0.35 mg〜約5.6 g)。単位剤形を製造するためにキャリヤー材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与方式に応じて異なるであろう。投与単位剤形は、一般に約1 mgから約500 mgまでの有効成分を含有するであろう。一日量を一日１〜４回で投与できる。皮膚状態の場合、それをたとえば本発明化合物の局所製剤として一日１〜４回、患部に適用できる。
[00199] 吸入または吹入に適した配合物には、医薬的に許容できる水性溶剤もしくは有機溶剤またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、前記に述べた医薬的に許容できる適切な賦形剤を含有することができる。これらの組成物は、局所作用または全身作用を得るために口呼吸または鼻呼吸の経路により投与できる。組成物を不活性ガスの使用により噴霧化し、または気化させ、そして噴霧化／気化器具から直接吸い込むか、あるいは噴霧化器具をマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。
[00200] ただし、いずれか特定の患者のための具体的な投与レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合わせ、ならびに療法処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた多様な要因に依存することは理解されるであろう。
[00201] ヒト以外の動物に投与するためには、前記組成物を動物の飼料または飲料水に添加することもできる。動物が療法に適切な量の組成物をそれの食事と一緒に摂取するように動物の飼料組成物および飲料水組成物を配合するのが好都合であろう。組成物を飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供するのも好都合であろう。
方法
[00202] JNKの過剰活性化は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経疾患、ならびに癌および痛みにおける重要な機序であると考えられる。特定の本発明化合物はJNK (たとえば、JNK1、JNK2およびJNK3)に対する阻害活性を示す。キナーゼ活性はキナーゼアッセイ法により測定でき、それは一般にキナーゼ基質およびリン酸基供与体、たとえばATP（またはその誘導体）を用いる。種々のキナーゼに対するキナーゼ基質の例を実施例14に記載する。キナーゼは、リン酸基供与体(たとえば、ATP)からリン酸基を基質へ伝達して共有結合を形成するのを触媒する。特定の本発明化合物は、キナーゼの活性を阻害して上記反応の速度を低下させ、伝達されるリン酸基の数を少なくすることができる。したがって本発明は、下記を含む方法（すなわちインビトロアッセイ法）を提供する：(i)本発明化合物をキナーゼ(たとえば、JNK、p38、MAPKなど)と接触させ、これにより混合物を形成する。本方法はさらに、(ii)この混合物をキナーゼ基質(たとえば、ペプチド基質)およびATP（またはその誘導体）と接触させ、これによりある量のリン酸化されたキナーゼ基質を形成することを含むことができる。本方法はさらに、(iii)リン酸化されたキナーゼ基質の量を測定することを含むことができる。リン酸化されたキナーゼ基質の量は、検出試薬を用いて達成できる。適切な検出試薬は、金属試薬、たとえばランタノイド(たとえば、Eu-63)、放射性プローブ、標識した(たとえば、蛍光標識した)抗体、およびその組合わせを含むことができる。一例において、このアッセイ法は蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)アッセイ(たとえば、TR-FRET)である。そのようなアッセイ法の例を実施例14に記載する。他の態様においては、上記のキナーゼアッセイ法で本発明化合物を標準品として用いて他の化合物のインビトロ活性を測定する。他の例においては、JNKを阻害しうる候補化合物を同定するためのインビトロアッセイ法に本発明化合物を用いる。
[00203] JNKの過剰活性化は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経疾患、ならびに癌および痛みにおける重要な機序であると考えられる。したがって本発明の化合物および組成物は、c-Jun N-末端キナーゼ仲介による障害、たとえば自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、痛みおよび癌の治療および／または予防に使用できる。
[00204] JNKファミリーの１メンバーであるJnk3は神経系に選択的に発現するので、ストレス誘発性神経アポトーシスに必要である可能性がある。したがって本発明化合物は、神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ならびに神経細胞死を特徴とする他の疾患および状態、たとえば発作の処置に使用できる。本発明化合物の有益なインビボ作用のポテンシャルを評価するために使用できるインビボモデルを実施例15に記載する。
[00205] 興奮毒性による細胞死は、カイニン酸クラスのグルタミン酸受容体の有効なアゴニストであるカイニン酸の投与により実験的に誘発することができる。カイニン酸を末梢注射すると、再発性発作および海馬の特定のニューロン集団の変性が起きる。インビボでカイニン酸処理後にjnkの活性化がみられる(たとえば、Jeon S. H. et al., Experimental and Molecular Medicine 2000, 32(4): 227-230、およびKim Y.-H. et al., Molecules and Cells 2001, 11(2): 144-150を参照)。Jnk3遺伝子を欠如するマウスは、カイニン酸により誘発されるリン酸化c-jun (p-cjun)のアップレギュレーションおよび海馬ニューロンのアポトーシスに対して抵抗性である(たとえば、Yang D.D. et al., Nature 1997, 389: 865-870を参照)。野生型マウスのリン酸化c-junはカイニン酸投与後にアップレギュレートされ、このアップレギュレーションが本発明化合物により阻害されることを証明する。
[00206] 本発明は、試験動物、たとえばげっ歯類（たとえばマウス、ラット、ウサギなど）の脳におけるリン酸化c-jun (p-cjun)のアップレギュレーション（たとえば、興奮性アミノ酸またはその類似体により誘発されるもの）を低下させるための方法を提供する。この方法は、試験動物に本発明の化合物または組成物を投与することを含む。この方法はさらに、試験動物に興奮性アミノ酸、たとえばカイニン酸を投与することを含むことができる。この方法はさらに、試験動物の脳（たとえば、海馬）におけるリン酸化cjunの量を測定することを含むことができる。
[00207] 一例において、本発明は疾患を処置する方法を提供する。この方法は、その必要がある哺乳動物対象（たとえば、ヒト）に、療法有効量の本発明化合物もしくはその塩、たとえば式I〜XV（またはそのいずれかの態様）のいずれかによるもの、またはそのような化合物もしくは塩類を含む組成物を投与することを含む。
[00208] 一例において、疾患は神経変性性疾患である。他の例において、疾患は感染性疾患（たとえば敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢）である。さらに他の例において、疾患は自己免疫疾患である。さらに他の例において、疾患は破壊性骨障害、たとえば骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連の骨障害である。
[00209] 本発明化合物により処置できる神経変性性疾患には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アルツハイマー病(AD)、散在性レーヴィ小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、認知症、軽度認知障害(MCI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳傷害、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性発作、多発梗塞性認知症、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害（単発性および再発性の大葉出血を含む）、ウイルス感染により誘発される神経変性(たとえばエイズ、脳障害)、ならびに下記を含む他の変性性認知症：血管性および変性性の混合型認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上不全麻痺関連の認知症、皮質基底変性関連の認知症。神経変性性疾患には、てんかん、発作、外傷性傷害により起きる神経変性性疾患、発作における再潅流／虚血、脳虚血、急性低酸素症、および虚血またはグルタミン酸神経毒性も含まれる。一例において、神経変性性疾患はアルツハイマー病または散在性レーヴィ小体型アルツハイマー病である。一例において、本発明化合物を用いて処置できる神経変性性疾患はアルツハイマー病である。アルツハイマー病(AD)の処置は、ADを伴う患者を治療する方法、ADになりつつある患者を予防する方法、ADの発症を予防または遅延する方法；たとえばMCIからADへの進行を遅延または予防する方法を含むことができる。他の例において、神経変性性疾患は散在性レーヴィ小体型アルツハイマー病である。さらに他の例において、疾患は軽度認知障害(MCI)である。
[00210] 他の態様において、本発明はてんかん、発作、ハンチントン病、多発性硬化症、癌、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜障害、および緑内障または眼外傷に関連する網膜神経変性から選択される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある哺乳動物対象（たとえば、ヒト対象）に、医薬有効量の式I〜XV（またはその態様）のいずれかによる本発明化合物もしくはその塩、または式I〜XV（またはその態様）の少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。本発明化合物を用いて処置できる他の疾患には、下記のものが含まれる：アルコール中毒、アレキサンダー病（Alexander's disease）、アルパーズ症候群（Alper's disease）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（Batten disease）（シュピールマイアー-フォークト-シェーグレン-バッテン病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)としても知られる）、プリオン病、ウシ海綿状脳症(BSE)、キャナヴァン病（Canavan disease）、脳性麻痺、コケーン症候群（Cockayne syndrome）、皮質基底変性、クロイツフェルト-ヤコブ病、前頭側頭大葉変性、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病（Kennedy's disease）、クラッベ病（Krabbe's disease）、レーヴィ小体型認知症、神経ボレリア症（neuroborreliosis）、マチャドー-ヨセフ病（Machado-Joseph disease）(たとえば、3型脊髄小脳性運動失調症)、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン-ピック病（Niemann Pick disease）、ペリツェウス-メルツバッハー病（Pelizaeus-Merzbacher disease）、ピック病（Pick's disease）、原発性側索硬化症、進行性核上麻痺、レフサム病（Refsum's disease）、サンドホフ病（Sandhoff's disease）、シルダー病（Schilder's disease）、悪性貧血に付随する脊髄の亜急性連合変性症、脊髄小脳性運動失調症（多様な特徴を伴う多発型）、棘筋萎縮症、スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー病（Steele-Richardson-Olszewski disease）および脊髄癆（tabes dolsalis）。
[00211] 本発明化合物により治療または予防できる自己免疫疾患には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病（Graves' disease）、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性出血性貧血症、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性能動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主疾患(GVHD)。本発明の化合物および組成物は、たとえばＴ細胞活性化およびトロンビン誘発性血小板凝集により起きる病的な免疫応答を処置するのにも使用できる。
[00212] 本発明の化合物または組成物を用いて処置できる他の特定の状態または疾患には、限定ではないが、心筋虚血、心臓発作における虚血／再潅流、臓器低酸素、血管過形成、心臓および腎臓の再潅流傷害、血栓症、心臓肥大症、肝虚血、肝疾患、うっ血性心不全、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素ショック症候群、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連する状態が含まれる。
[00213] 他の態様において、本発明の化合物または組成物を用いて処置できる他の特定の状態または疾患には、限定ではないが血管新生性障害が含まれ、これには充実性腫瘍、液性腫瘍、腫瘍転移、眼血管新生、幼児性血管腫が含まれる。本発明の化合物を用いて治療または予防できる他の増殖性疾患には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ人種、多発性骨髄腫、およびHTLV-1仲介による腫瘍形成が含まれるが、これらに限定されない。
[00214] 本発明の化合物または組成物を用いて処置できる他の特定の状態または疾患には、限定ではないが、下記のものが含まれる：急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブズ病、糖尿病、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性能動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患(GVHD)、内毒素により誘発される炎症反応、結核、アテローム性硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群（Reiter's syndrome）、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵ベータ細胞疾患；大量好中球浸潤を特徴とする疾患、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイソーシス、骨再吸収疾患、同種移植片拒絶、感染症による発熱および筋痛、感染症に付随する悪液質、水ぶくれ（meloid）形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連の骨障害。
[00215] さらに、本発明のJNK阻害薬は、誘導性炎症性タンパク質の発現を阻害することができる。したがって、本発明化合物により処置できる他の“JNK仲介による状態”には、浮腫、無痛症、発熱および痛み、たとえば神経筋痛、片頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎性疼痛が含まれる。
[00216] 本発明化合物のほかに、本発明化合物の医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグも、前記の障害を治療または予防するための組成物中に使用できる。
[00217] 本明細書における論文および特許を含めた参考文献すべての開示内容全体を本明細書に援用する。
[00218] 本発明を下記の実施例によりさらに説明する；これらは、そこに記載する特定の方法に本発明の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲に含まれる類似の構造および別の合成経路が当業者に認識されるであろう。
実施例
全般：
[00219] 他に述べなければ、市販品供給業者より入手した試薬及び溶媒をさらに精製せずに使用した。プレコートした0.25 mmシリカゲルプレート（E.メルク、シリカゲル60、F254）で薄層クロマトグラフィーを実施した。UV照明、又はホスホモリブデン酸、ニンヒドリン、又は他の一般的な染色試薬での染色を使用して、可視化を実現した。Biotage フラッシュ 40システム及び前充填シリカゲルカラム又はマニュアル充填カラム（E.メルク、シリカゲル60、230〜400メッシュ）のいずれかを使用して、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。Varian Prepstar高速液体クロマトグラフで分取用HPLCを実施した。1H及び13C NMRスペクトルは、Varian Gemini又はBruker Avance分光計で、それぞれ300 MHz及び75 MHzで記録した。化学シフト（δスケール）は、テトラメチルシラン（TMS）又はNMR溶媒の不完全な重水素化より生じるプロトン共鳴に対する下方磁場の百万分率（ppm）で報告する。質量スペクトルは、Agilentシリーズ 1100 HPLCへ連結したAgilentシリーズ1100質量分析計で記録した。
[00220] 化合物の純度は、典型的には、様々な分析法を使用するHPLC／MS分析によって決定した。例示の方法を以下に記載する。
［1］＝1.75分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで2 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX30 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［2］＝2.5分で50％［B］：50％［A］〜95％［B］：5％［A］の勾配、次いで2 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX30 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［3］＝2.5分で5％［B］：95％［A］〜20％［B］：80％［A］の勾配、次いで2 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX30 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［4］＝2.33分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX30 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［5］＝3.33分で50％［B］：50％［A］〜95％［B］：5％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX30 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［6］＝3.33分で5％［B］：95％［A］〜20％［B］：80％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX30 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［7］＝10.0分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX3 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［8］＝10.0分で10％［B］：90％［A］〜40％［B］：60％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX3 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［9］＝15.0分で23％［B］：77％［A］〜30％［B］：70％［A］の勾配、次いで1.0 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Zorbex SB-フェニルC18 2.1 mmX5 cmカラム、5ミクロンパッキング、210 nm、30℃で検出。
［10］＝10.0分で50％［B］：50％［A］〜95％［B］：5％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX3 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［11］＝10.0分で5％［B］：95％［A］〜20％［B］：80％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mmX3 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［12］＝30分で30％［B］：70％［A］〜60％［B］：40％［A］の勾配、次いで16 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex synergi Hydro-RP 2×25 cmカラム、4.0ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
［13］＝10.0分で10％［B］：90％［A］〜40％［B］：60％［A］の勾配、次いで1.5 mL／分でホールド。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex SynergiPolar-RP 4.6 mmX5 cmカラム、2.5ミクロンパッキング、210 nm、35℃で検出。
一般手順：
プロトコールA
[00221] カルボン酸（例、1.00ミリモル）及びアミン（例、1.00ミリモル）のピリジン溶液（例、0.5 M）へ約0℃でオキシ塩化リン（POCl3、例、1.1ミリモル）を加えて、生じる溶液を約0℃で約30分間撹拌した。この反応混合物へ水を加えて、生じる溶液を希釈した（例えば、塩化メチレンで）。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、水相を分離させて、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（例、Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣は、精製してもよかった（例、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び／又は分取用HPLC）。
プロトコールB
[00222] [0001] カルボン酸（例、1.00ミリモル）及びアミン（例、1.00ミリモル）の塩化メチレン（0.3 M）溶液へ1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI、例、1.20ミリモル）と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt、例、0.10ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で約18時間撹拌して、引き続き、1 N HCl水溶液と飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣は、精製してもよかった（例、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）。
プロトコールC
[00223] カルボキサミド（例、1.00ミリモル）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（DMF-DMA、例、10.0ミリモル）に溶かして、生じる溶液を約110℃まで約30分間加熱した。この溶液を真空下に濃縮して、残渣を酢酸（例、0.5 M）に溶かした。この溶液へヒドラジン一水和物（例、1.10ミリモル）を加えて、この混合物を約90℃まで約30分間加熱した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣は、精製してもよかった（例、分取用HPLCによって）。
プロトコールD
[00224] カルボキサミド（1.00ミリモル）をジメチルアセトアミドジメチルアセタール（DMA-DMA、10.0ミリモル）に溶かして、生じる溶液を110℃まで30分間加熱した。この溶液を真空下に濃縮して、残渣を酢酸（0.5 M）に溶かした。この溶液へヒドラジン一水和物（1.10ミリモル）を加えて、この混合物を90℃まで30分間加熱した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣を分取用HPLCによって精製した。
プロトコールE
[00225] クロロチオフェン（例、1.00ミリモル）、スタンナン（例、1.00ミリモル）、及びPd（PPh3）4（例、0.1ミリモル）をDMF（例、0.5 M）に溶かして、反応容器を真空にして、窒素で3回パージした。この反応混合物を約95℃まで約18時間加熱して、生じる溶液を室温へ冷やして、Et2Oで希釈した。この溶液を塩水で洗浄して、有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、精製してもよかった（例、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）。
プロトコールF
[00226] 酢酸エチル（例、3 mL）中のニトロチオフェン及び10％パラジウム担持カーボンを水素雰囲気（例、40 psi）下に約2時間振り混ぜた。生じる懸濁液を珪藻土のパッドに通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。
プロトコールG
[00227] ブロモチオフェン（例、1ミリモル）のDMF（例、0.3 M）溶液へCuCl（例、5ミリモル）を加えて、生じる懸濁液を加熱した油浴（例、140℃）へ入れた。この混合物を約15分間撹拌してから、油浴より外した。生じる溶液をEt2Oで希釈して塩水で洗浄した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、精製してもよかった（例、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）。
プロトコールH
[00228] ガラス圧力管中のメチルエステル（例、1ミリモル）の濃水酸化アンモニウム（例、0.3 M）水溶液へ塩化アンモニウム（例、0.05ミリモル）を加えた。この管を密封して、この反応混合物を加熱した油浴（例、90℃）に入れた。約2時間撹拌後、この反応物を室温へ冷やして、水で希釈した。生じる溶液を酢酸エチルで抽出して、有機相を合わせ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、精製してもよかった（例、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）。
プロトコールI
[00229] カルボキサミド（例、1.00ミリモル）の塩化メチレン（例、0.2 M）溶液へDMF-DMA（例、1.00ミリモル）を加えて、生じる溶液を室温で約30分間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮して、残渣を酢酸（例、0.5 M）に溶かした。この溶液へヒドラジン一水和物（例、1.10ミリモル）を加えて、この混合物を室温で約5分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣は、精製してもよかった（例、分取用HPLC）。
プロトコールJ
[00230] カルボキサミド（例、1.00ミリモル）の塩化メチレン（例、0.2 M）溶液へDMF-DMA（例、2.00ミリモル）を加えて、生じる溶液を室温で約30分間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮して、残渣を酢酸（例、0.5 M）に溶かした。この溶液へメチルヒドラジン（例、2.0ミリモル）を加えて、この混合物を室温で約5分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣は、精製してもよかった（例、分取用HPLC）。
プロトコールK
[00231] ラクタム（例、1ミリモル）のDMF（例、0.2 M）溶液へ水素化ナトリウム（例、2ミリモル）を約0℃で加えた。生じる懸濁液を約15分間撹拌して、その後で、2-ブロモ酢酸メチル（例、1.2ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で約1時間撹拌してから、（例えば、Et2Oで）希釈した。この溶液を塩水で洗浄して有機相を分離させ、乾燥（例、Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、精製した（例、シリカゲルカラム）。
プロトコールL
[00232] カルボン酸（例、1.00ミリモル）及びアミン（例、1.00ミリモル）のDMF（例、0.3 M）溶液へEDCI（例、3.5ミリモル）、DMAP（例、0.5ミリモル）、及びHOBt（例、0.5ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で約8時間撹拌して、引き続き（例えば、酢酸エチルで）希釈して、塩水で洗浄した。有機相を分離させ、乾燥（例、Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣を精製した（例、シリカゲルカラム及び／又は分取用HPLC）。
プロトコールM
[00233] ガラス圧力管においてハロゲン化アリール（例、1.00ミリモル）、トリエチルアミン（例、2.00ミリモル）、及びP（o-トル）3（例、0.30ミリモル）をアセトニトリルに溶かして（例、0.5 M）、この溶液にガス分散管より窒素ガスを泡立てて10分間通した。この反応混合物へアクリル酸エチル（例、1.25ミリモル）と酢酸パラジウム（例、0.10ミリモル）を加えて、この管を密封して、約120℃へ予熱した油浴へ約18時間入れた。生じる溶液を真空下に濃縮して、精製した（例、シリカゲルカラム）。
プロトコールN
[00234] [0002] アクリル酸エステル（例、1.00ミリモル）のエタノール（例、0.5 M）溶液へナトリウムメトキシド（例、エタノール中21％溶液の4ミリモル）を加えて、生じる溶液を約60℃まで約2時間加熱した。この反応混合物を（例えば、酢酸エチルで）希釈して、塩水で洗浄した。有機相を分離させ、乾燥（例、Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣を精製した（例、シリカゲルカラム）。
様々な中間体の合成：
2-（6-フルオロキノリン-5-イル）酢酸と2-（6-フルオロキノリン-7-イル）酢酸
プロトコールO：
[00235] o-フルオロ安息香酸（30.0 g、0.19モル）の濃硫酸（50 mL）及び水（10 mL）溶液へ発煙硝酸（10 mL）の水（10 mL）溶液を0℃で滴下した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。生じる沈殿を濾過して取り、冷水で洗浄し、真空で乾燥させて、2-（2-フルオロ-5-ニトロフェニル）酢酸（35.2 g、91％）を白色の固形物として得た。
[00236] 2-（2-フルオロ-5-ニトロフェニル）酢酸（15.0 g、75.3ミリモル）のエタノール（800 mL）、THF（400 mL）、及び水（200 mL）懸濁液へ塩化アンモニウム（4.46 g、83.4ミリモル）と鉄粉（25.04 g、405.4ミリモル）を加えた。生じる混合物を80℃で1時間加熱して、反応の進行をTLCによってモニタリングした。出発材料の完全な消費のすぐ後で、この反応混合物が熱い間にそれを濾過して除いた。濾液を真空下に蒸発させて、粗製の残渣を酢酸エチル（200 mL）で希釈して、水（3×100 mL）で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空下に蒸発させて、2-（5-アミノ-2-フルオロフェニル）酢酸（6.13 g、48％）を灰色の固形物として得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。
[00237] 2-（5-アミノ-2-フルオロフェニル）酢酸（6.13 g、36.2ミリモル）のエタノール（15 ml）溶液へ濃硫酸（2 mL）を滴下した。この反応混合物をN2下に80℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、Na2CO3水溶液でpH7〜8へ中和した後で、この水溶液を酢酸エチル（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下に蒸発させて、2-（5-アミノ-2-フルオロフェニル）酢酸エチル（6.13 g、95％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
[00238] 2-（5-アミノ-2-フルオロフェニル）酢酸エチル（3.7 g、18.8ミリモル）、グリセロール（6.92 g、75.2ミリモル）、ニトロベンゼン（4.63 g、37.6ミリモル）、及び硫酸第一鉄（1.06 g、3.76ミリモル）の混合物へ濃硫酸（4.5 mL）を滴下した。この反応混合物を120℃で15時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をエタノール（20 mL）で希釈して、2 N NaOH水溶液を導入してpHを約13に調整した。生じる混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応物をHCl水溶液で中和して濾過して、濃褐色の沈殿をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮乾固させた。生じる残渣をメタノールで十分洗浄して、合わせた濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって単離して、2-（6-フルオロキノリン-5-イル）酢酸及び2-（6-フルオロキノリン-7-イル）酢酸（1.7 g、44％）を得た。LC-MS (0.05% TFA): [M+1]+ 206.1. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.66 (brs, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.04 (m,1H), 7.76 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 3.88 (s, 2H)。
2-（8-フルオロキノリン-5-イル）酢酸
[00239] p-フルオロ安息香酸（10.1 g、65.5ミリモル）より上記のプロトコールOに従って、表題化合物（1.2 g）を製造した。LCMS (0.05% TFA): [M+1]+ 206.0. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.91 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.58 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.12 (s, 2H)。
2-（8-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸
[00240] 1,4-ジブロモ-2-ニトロベンゼン（5 g、17.8ミリモル）のN-メチルピロリジノン（40 mL）溶液へジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（4.5 mL、35.6ミリモル）とヨウ化銅（I）を加えた。この混合物を80℃で一晩加熱し、活性化チャコールで脱色し、塩水で希釈して、酢酸エチル（3×30 mL）で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（石油中0〜100パーセント酢酸エチル）によって精製して、4-ブロモ-2-ニトロ-1-（トリフルオロメチル）ベンゼン（4.1 g、85％）を黄色のオイルとして得た。
[00241] 4-ブロモ-2-ニトロ-1-（トリフルオロメチル）ベンゼン（4.0 g、14.9ミリモル）のエタノール（230 mL）、THF（85 mL）、及び水（40 mL）懸濁液へ塩化アンモニウム（1.0 g、18.8ミリモル）と鉄粉（5.06 g、90ミリモル）を加えた。生じる混合物を80℃で1時間加熱して、この反応の進行をTLCによってモニタリングした。出発材料の完全な消費後すぐに、この反応混合物を熱い間に濾過して取った。濾液を真空下に蒸発させて、粗製の残渣を酢酸エチル（100 mL）で希釈して水（3×50 mL）で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下に蒸発させて、5-ブロモ-2-（トリフルオロメチル）アニリン（3.2 g、90％）を固形物として得た。
[00242] 5-ブロモ-2-（トリフルオロメチル）アニリン（3.0 g、12.6ミリモル）、グリセロール（4.64 g、50.0ミリモル）、及び硫酸第一鉄（0.56 g、2.0ミリモル）の混合物へ濃硫酸（2.2 mL）を滴下した。この反応混合物を120℃で4時間加熱した。室温へ冷却後、この反応物を酢酸エチル（150 mL）で希釈して、2 N NaOH水溶液を導入してpHを約13に調整した。有機層を分離させて塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて蒸発させて粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、5-ブロモ-8-（トリフルオロメチル）キノリン（1.2 g、48％）を得た。
[00243] 5-ブロモ-8-（トリフルオロメチル）キノリン（1.0 g、3.6ミリモル）をプロトコールPへ処して、2-（8-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル（450 mg、40％）を得た。
[00244] 2-（8-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル（400 mg、1.28ミリモル）のDCM（5 mL）溶液へTFA（10 mL）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後で、溶媒を除去して、残渣を精製（シリカゲルクロマトグラフィー）して、最終生成物：2-（8-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸（180 mg、54％）を得た。LC-MS (0.05% TFA): [M+1]+ 256.1. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.70 (s, 1H), 9.07 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.74 (m,1H), 7.68 (m,1H), 4.23 (s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 171.9 , 151.0, 144.0, 138.3, 133.5, 127.87, 127.83, 127.78, 125.3, 123.1, 122.2, 37.7。
2-（イソキノリン-4-イル）酢酸
[00245] 5.2 gのZn粉末をN2防護下に250 mLの3つ首フラスコへ入れてから、20 mLの乾燥THFに溶けている0.5 mLのTMSClをそのフラスコへ注入した。この懸濁混合物を室温で20分間撹拌してから、50 mLの乾燥THF中6 mLの2-ブロモ酢酸tert-ブチルをそのフラスコへ25〜40℃で約30分間滴下した。添加が完了した後で、この反応混合物を40℃でさらに30分間撹拌した。
[00246] 4-ブロモイソキノリン（2.0 g、9.7ミリモル）をプロトコールPへ処して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-（イソキノリン-4-イル）酢酸tert-ブチル（1.9 g、81％）を得た。
[00247] 2-（イソキノリン-4-イル）酢酸tert-ブチル（1.8 g、7.4ミリモル）のDCM（10 mL）溶液へTFA（10 mL）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後で、溶媒を蒸発させて、残渣をアンモニア水でpH3〜4へ中和してから、沈殿を濾過し、水とエーテルで洗浄して、エーテル抽出物を採取して、表題化合物（1.3 g、93％）を得た。LC-MS (0.05% TFA): [M+1]+ 188.1. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.93 (t, 1H), 7.79 (m, 1H), 4.11 (s, 2H)。
2-（イソキノリン-8-イル）酢酸
[00248] 200 mLのトルエン中の2-ブロモベンズアルデヒド（18.4 g、0.1モル）及び2,2-ジメトキシエタンアミン（11.55 g、0.11モル）を加熱して4時間還流させた。この反応混合物を真空下に蒸発させて、2-ブロモ-N-（2,2-ジメトキシエチリデン）アニリンのオイルを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。このオイルを50 mLの濃H2SO4へ滴下して、この混合物を130〜140℃まで30分間加熱してから、この反応混合物を500 mLの氷水へ注いで、5 N水酸化ナトリウム溶液でpHを約8へ調整した。この水溶液をDCM（250 mLX5）で抽出して、水（3×50 mL）で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を真空下に蒸発させた。粗製の固形物をシリカゲルで精製して、8-ブロモイソキノリン（2.2 g、2工程で10.6％）を得た。
プロトコールP
[00249] 8-ブロモイソキノリン（2.0 g、9.7ミリモル）、Q-ホス（68 mg、0.096ミリモル）、及びPd（dba）2（132 mg、0.14ミリモル）の乾燥THF（30 mL）懸濁液へN2防護下に40 mLの臭化（2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル）亜鉛（II）溶液を加えた。生じる混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を真空下に蒸発させて、粗製の残渣を酢酸エチル（100 mL）で希釈して、水（3×50 mL）で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下に蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-（イソキノリン-8-イル）酢酸tert-ブチル（1.85 g、78％）を得た。
[00250] 2-（イソキノリン-8-イル）酢酸tert-ブチル（1.8 g）のDCM（10 mL）溶液へTFA（10 mL）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後で、溶媒を除去して残渣を得て、これをアンモニア水でpH3〜4へ調整した。沈殿を濾過して取って、水で洗浄した。最終生成物を精製（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）して、2-（イソキノリン-8-イル）酢酸（1.2 g、87％）を固形物として得た。LC-MS (0.05% TFA): [M+1]+ 188.1. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ13.0 (brs, 1H), 9.65 (s,1H), 8.61 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.05 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.92 (t, 1H), 7.72 (d, 1H,J=6.8 Hz), 4.29 (s, 2H)。
2-（キノリン-8-イル）酢酸
[00251] 8-ブロモキノリン（3.0 g、14.5ミリモル）より上記のプロトコールPに従って、表題化合物（278 mg）を製造した。LCMS (0.05% TFA): [M+1]+ 188.1. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.01 (d,1H, J=3.6 Hz), 8.72 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.77 (m, 2H), 4.31 (s, 2H)。
2-（ベンゾ［d］チアゾール-7-イル）酢酸の製造
[00252] 6-ニトロベンゾチアゾール（3.8 g、0.02モル）の40 ml 2 N HCl溶液へSnCl2（15.9 g、0.06モル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃NH4OHでpH11へ処理して、酢酸エチル（3×150 ml）で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残渣を精製（シリカゲルクロマトグラフィー）して、ベンゾ［d］チアゾール-6-アミン（3 g、72％）を得た。
[00253] ベンゾ［d］チアゾール-6-アミン（100 mg、0.67ミリモル）の6 ml CHCl3溶液へCHCl3（10 ml）中のBr2（42 mg、0.27ミリモル）を約15分滴下した。この混合物を減圧下に濃縮し、残渣をDCM：MeOH（5：1）より結晶化させて、7-ブロモベンゾ［d］チアゾール-6-アミン（80 mg、80％）を得た。
[00254] ブロモベンゾ［d］チアゾール-6-アミン（30 mg、0.13ミリモル）の溶液へ50％ H2SO4（38 mg、0.39ミリモル）を加えてから、この混合物へNaNO2（18 mg、0.26ミリモル）を0〜5℃で加えた。この反応混合物を0〜5℃で約15分撹拌し、50％H3PO2（17 mg、0.26ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3水溶液で冷まし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空下に濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝0.06）で精製して、7-ブロモベンゾ［d］チアゾール（10 mg、30％）を得た。
[00255] 7-ブロモベンゾ［d］チアゾールよりプロトコールPに従って、表題化合物（20 mg）を製造した。LCMS (0.05% TFA): [M+1]+ 194.1. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=6.8 Hz), 3.96 (s, 2H)。
4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン
[00256] ギ酸（15 ml）及び濃硫酸（1 ml）中の2-アミノチオフェン-3-カルボニトリル（2.75 g,22.1ミリモル）をマイクロ波において100℃で15分間加熱した。この溶液を水で希釈し、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、チエノ［2,3-d］ピリミジン-4（3H）-オンを紫色のフィルムとして得た。方法［6］保持時間：HPLCによれば2.09分（M+153）。
[00257] 氷酢酸（100 ml）中のチエノ［2,3-d］ピリミジン-4（3H）-オン、酢酸ナトリウム（20.92 g,255ミリモル）、及び臭素（3.0 ml,58.2ミリモル）を24時間撹拌した。第二分量の臭素（10 ml,194ミリモル）を加えて、この不均質な混合物を加熱して3時間還流させてから、周囲温度へ冷やした。この混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、及び23：2：0.2の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、1.96 g（2工程で収率29％）の5,6-ジブロモチエノ［2,3-d］ピリミジン-4（3H）-オンを黄色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば6.19分（M+309, 311,及び 313）。
[00258] 5,6-ジブロモチエノ［2,3-d］ピリミジン-4（3H）-オン（910 mg,2.94ミリモル）の氷酢酸（8 ml）及び水（2 ml）溶液へ亜鉛粉（210 mg,3.21ミリモル）を加えた。4時間撹拌後、第二分量の亜鉛粉（214 mg、3.27ミリモル）を加えて、この不均質な混合物を60℃に予熱した油浴へ入れた。この不均質な混合物は、30分のうちに澄明な溶液になった。この溶液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮して、5-ブロモチエノ［2,3-d］ピリミジン-4（3H）-オンを白色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば2.68分（M+231 及び 233）。
[00259] オキシ塩化リン（V）（10 ml）中の5-ブロモチエノ［2,3-d］ピリミジン-4（3H）-オンをマイクロ波において100℃で30分間加熱した。この溶液を減圧下に濃縮して、5-ブロモ-4-クロロチエノ［2,3-d］ピリミジンを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば8.72分（M＋249、251、及び253）主要ピーク強度。
[00260] 無水エタノール（10 ml）中の5-ブロモ-4-クロロチエノ［2,3-d］ピリミジン及びヒドラジン一水和物（2 ml、41.2ミリモル）を75℃まで加熱した。1時間撹拌後、この溶液を濃縮して、5-ブロモ-4-ヒドラジニルチエノ［2,3-d］ピリミジンを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば0.80分（M+245 及び 247）。
[00261] エタノール（10 ml）中の5-ブロモ-4-ヒドラジニルチエノ［2,3-d］ピリミジン及びオルトギ酸トリエチル（40 ml）を100℃に予熱した油浴へ24時間入れた。この溶液を濃縮して、残渣を、9：1、4：1、及び7：3の塩化メチレン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、578 mg（4工程で収率38％）の9-ブロモチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジンを黄色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば4.17分（M+255 及び 257）。
[00262] メタノール（20 ml）中の9-ブロモチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン（551 mg、2.16ミリモル）及びN-メチルエタン-1,2-ジアミン（1 ml、11.3ミリモル）を60℃に予熱した油浴へ入れた。15分間撹拌後、この溶液を飽和塩化アンモニウムで希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮して、525 mg（収率99％）の4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンを茶褐色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば2.25分（M+245 及び 247）。
実施例1
チオフェントリアゾール類の合成
1.1. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（1）の合成
Figure 2012517439
1.1.1. 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸
[00263] 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル（210 mg、0.645ミリモル）をTHF／H2O（2.5 mL、4／1、v／v）に溶かした。水酸化ナトリウム（129 mg、3.22ミリモル）を加えて、この反応混合物を50℃で20時間撹拌した。生じる溶液を10％HCl水溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸を得た。保持時間＝1.962分、方法［1］、MS(ESI) 312.1 (M+H)。
1.1.2. 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド
[00264] 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸（151 mg、0.485ミリモル）を塩化チオニル（2 mL）に溶かして、生じる溶液を60℃で30分間撹拌した。生じる溶液を真空下に濃縮して、残渣をアセトニトリル（2 mL）に溶かした。生じる溶液へ濃水酸化アンモニウム水溶液（2 mL）を加えて、この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を1 mLへ濃縮し、酢酸エチルで希釈して、塩水で洗浄した。有機相を分離させて乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル、8／2〜1／1）で精製して、3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド（81 mg、0.26ミリモル、54％）を得た。保持時間（分）＝4.917、方法［7］、MS(ESI) 311.1 (M+H)。
1.1.3. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00265] 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド（104 mg、0.335ミリモル）よりプロトコールCに従って、表題化合物を製造した。方法［7］、保持時間（分）＝5.105、MS(ESI) 335.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29-7.60 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 4.32 (s, 2H)。
1.2. N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（2）の合成
[00266] 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド（72 mg、0.23ミリモル）よりプロトコールDに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝4.919、方法［7］、MS(ESI) 349.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。
1.3. N-（2-（1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（3）の合成
[00267] 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド（71 mg、0.22ミリモル）より、ヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを使用すること以外はプロトコールDを使用して、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCによって精製して、N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝6.636、方法［7］、MS(ESI) 363.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
1.4. N-（2-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（4）の合成
[00268] 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド（104 mg、0.335ミリモル）より、ヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを使用すること以外はプロトコールCに従って、表題化合物を製造した。この反応混合物を分取用HPLCによって精製して、N-（2-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝6.494、方法［7］、MS(ESI) 349.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.26 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88-8.06 (m, 3H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（5）の合成
Figure 2012517439
1.5.1. 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル
[00269] 2-（4-メトキシフェニル）酢酸（3.18 g、19.2ミリモル）と3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル（3.02 g、19.2ミリモル）よりプロトコールBに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.143、方法［1］、MS(ESI) 306.1 (M+H)。
1.5.2. 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸
[00270] 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル（5.7 g、18.7ミリモル）をTHF／H2O（40 mL、4／1、v／v）に溶かした。水酸化ナトリウム（2.24 g、56.1ミリモル）を加えて、この反応混合物を60℃で8時間撹拌した。生じる溶液を10％HCl水溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸を得た。保持時間（分）＝1.678、方法［1］、MS(ESI) 292.1 (M+H)。
1.5.3. 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド
[00271] 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）-チオフェン-2-カルボン酸（1.51 g、4.95ミリモル）よりプロトコールBに従って、表題化合物（504 mg、1.73ミリモル、35％）を製造した。保持時間（分）＝1.446、方法［1］、MS(ESI) 329.1 (M+H)。
1.5.4. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00272] 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）-チオフェン-2-カルボキサミド（204 mg、0.703ミリモル）よりプロトコールDに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝3.893、方法［7］、MS(ESI) 329.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)。
1.6. N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド（6）の合成
[00273] 3-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド（以下の実施例1.27.1を参照のこと）よりプロトコールDを使用して、表題化合物を作製することができる。
1.7. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（7）の合成
[00274] 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）-チオフェン-2-カルボキサミド（実施例1.5.3.、271 mg、0.933ミリモル）よりプロトコールCに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝3.754、方法［7］、MS(ESI) 315.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 2H)。
1.8. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（8）の合成
Figure 2012517439
1.8.1. 1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-1,2,4-トリアゾール
[00275] 1H-1,2,4-トリアゾール（582 mg、8.43ミリモル）、2-クロロ-3-ニトロチオフェン（1.15 g、7.03ミリモル）、及びカリウムt-ブトキシド（944 mg、8.43ミリモル）をDMF（30 mL）に溶かした。生じる溶液を90℃で2時間撹拌し、その後でこの反応混合物を室温へ冷やして、Et2Oで希釈した。この溶液を塩水で洗浄して有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-1,2,4-トリアゾールを得た。保持時間（分）＝1.073、方法［1］、MS(ESI) 197.0 (M+H)。
1.8.2. 2-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-アミン
[00276] 水（5 mL）中の1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-1,2,4-トリアゾール（462 mg、2.35ミリモル）、鉄（1.31 g、23.5ミリモル）、及び塩化アンモニウム（163 mg、3.06ミリモル）の混合物を100℃で18時間撹拌した。生じる懸濁液を珪藻土のパッドに通して濾過して、濾液をNaOH水溶液で塩基性にした。この水溶液を塩化メチレンで抽出して有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-アミン（314 mg、1.89ミリモル、80％）を得た。保持時間（分）＝0.454、方法［1］、MS(ESI) 167.0 (M+H)。
1.8.3. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド
[00277] 2-（4-メトキシフェニル）酢酸（233 mg、1.41ミリモル）と2-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-アミン（234 mg、1.41ミリモル）よりプロトコールBに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.847、方法［7］、MS (ESI) 315.2 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。
1.9. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド（9）の合成
Figure 2012517439
1.9.1. 2-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
[00278] 2-（4-メトキシフェニル）酢酸（1.21 g、7.22ミリモル）と2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（1.12 g、7.22ミリモル）よりプロトコールBに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.903、方法［1］、MS (ESI) 305.0 (M+H)。
1.9.2. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド
[00279] 2-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（604 mg、1.98ミリモル）よりプロトコールDに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝4.530、方法［7］、MS(ESI) 343.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
1.10. N-（2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（10）の合成
Figure 2012517439
1.10.1. 2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-2H-1,2,3-トリアゾール
[00280] 1,2,3-トリアゾール（430 mg、6.23ミリモル）、2-クロロ-3-ニトロチオフェン（1.02 g、6.23ミリモル）、及びカリウムt-ブトキシド（838 mg、7.48ミリモル）のDMF（20 mL）溶液を90℃で4時間撹拌し、その後でこの反応混合物を室温へ冷やして、Et2Oで希釈した。この溶液を塩水で洗浄して有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル、8／2〜1／1）によって精製して、2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-2H-1,2,3-トリアゾール及び1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-1,2,3-トリアゾール（1.08 g、5.55モル、89％）の1：1の混合物を得た。保持時間（分）＝1.256及び1.701、方法［1］、MS(ESI) 197.0 (M+H)。
1.10.2. 2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン
[00281] 2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-2H-1,2,3-トリアゾールと1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-1,2,3-トリアゾール（514 mg、2.61ミリモル）よりプロトコールFに従って表題化合物を製造して、2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン及び1-（1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミンの1／1の混合物（431 mg、2.61ミリモル、定量的）を得た。保持時間（分）＝0.581及び1.035、方法［1］、MS(ESI) 167.0 (M+H)。
1.10.3. N-（2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド
[00282] （2-（4-メトキシフェニル）酢酸（1.21 g、7.22ミリモル）と2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン及び1-（1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミンの1：1の混合物（431 mg、2.61ミリモル）よりプロトコールBに従って表題化合物を製造して、N-（2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝5.712、方法［7］、MS(ESI) 315.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 2H)。
1.11. N-（2-（3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（11）の合成
Figure 2012517439
1.11.1. N-（2-（ヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド
[00283] 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル（3.48 g、11.4ミリモル）のエタノール（40 mL）溶液へヒドラジン一水和物（0.825 mL、17.1ミリモル）を加えて、生じる溶液を室温で24時間撹拌した。この混合物を塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、シリカゲルカラム（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル、1／1〜1／9）で精製して、N-（2-（ヒドラジン-カルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（1.71 g、5.60ミリモル、49％）を得た。保持時間（分）＝1.300、方法［1］、MS(ESI) 306.0 (M+H)。
1.11.2. N-（2-（3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド
[00284] エタノール（3 mL）中のN-（2-（ヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（101 mg、0.30ミリモル）、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（47 mg、0.39ミリモル）、及びナトリウムメトキシド（39 mg、0.72ミリモル）の混合物を120℃で17時間撹拌した。この混合物を塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、分取用HPLCによって精製して、N-（2-（3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝5.578、方法［7］、MS(ESI) 354.43 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.07-1.17 (m, 4H)。
[00285] N-（2-（ヒドラジンカルボニル）-チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（実施例1.11.1）と適正なアミジンより実施例1.11.2において上記に記載の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
1.12. N-（2-（3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（12）
[00286] プロピオンイミドアミド塩酸塩を使用した。保持時間（分）＝4.404、方法［7］、MS(ESI) 343.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.54 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
1.13. N-（2-（3-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（13）
[00287] ピバルイミドアミド塩酸塩を使用した。保持時間（分）＝6.103、方法［7］、MS(ESI) 371.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
1.14. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（3-（テトラヒドロフラン-2-イル）-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（14）
[00288] テトラヒドロフラン-2-カルボキシミドアミド酢酸塩を使用した。保持時間（分）＝4.585、方法［7］、MS（ESI）385.1（M＋H）； 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 3.96-4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.41-2.45 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 3H)。
1.15. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（3-（トリフルオロメチル）-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（15）
[00289] 2,2,2-トリフルオロアセトイミドアミドを使用した。保持時間（分）＝6.744、方法［7］、MS(ESI) 383.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 2H)。
1.16. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（16）の合成
Figure 2012517439
1.16.1 4-メチル-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）-チオフェン-3-カルボキサミド
[00290] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.49 g、2.38ミリモル）と2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（0.37 g、2.38ミリモル）よりプロトコールBに従って、4-メチル-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドを製造した。保持時間（分）＝3.405、方法［1］、MS(ESI) 344.0 (M+H)。
1.16.2. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00291] 4-メチル-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（107 mg、0.315ミリモル）よりプロトコールCに従って、N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝4.052、方法［7］、MS(ESI) 368.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 8.2, 6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 8.2, 6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H)。
1.17. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（17）の合成
Figure 2012517439
1.17.1 4-メチル-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00292] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.43 g、2.09ミリモル）と2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル（0.358 g、2.09ミリモル）よりプロトコールBに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝6.895、方法［7］、MS(ESI) 359.1 (M+H)。
1.17.2. N-（3-（ヒドラジンカルボニル）-4-メチルチオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00293] 4-メチル-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（221 mg、0.616ミリモル）のエタノール（2 mL）溶液へヒドラジン一水和物（0.059 mL、1.23ミリモル）を加えて、生じる溶液を50℃で24時間撹拌した。この混合物を塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、N-（3-（ヒドラジンカルボニル）-4-メチルチオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（174 mg、0.485ミリモル、79％）を得た。保持時間（分）＝1.435、方法［1］、MS(ESI) 359.1 (M+H)。
1.17.3. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00294] アセトイミドアミド塩酸塩（55 mg、0.590ミリモル）とN-（3-（ヒドラジンカルボニル）-4-メチルチオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（141 mg、0.393ミリモル）より上記の実施例1.11.2の手順に従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝4.106、方法［7］、MS(ESI) 382.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.07 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
1.18. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（3-（ピリジン-4-イル）-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（18）の合成
[00295] ピリジン-4-カルボキシミドアミド塩酸塩（157 mg、1.00ミリモル）とN-（2-（ヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（実施例1.11.1.、204 mg、0.668ミリモル）より上記の実施例1.11.2.に記載の手順に従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.511、方法［7］、MS(ESI) 392.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.08-8.16 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。
1.19. N-（2-（3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（19）の合成
[00296] N-（2-（ヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（実施例1.11.1.、152 mg、0.497ミリモル）とS-メチルイソチオウロニウム硫酸塩（276 mg、0.995ミリモル）より、（ナトリウムメトキシドではなく）水酸化ナトリウムを使用すること以外は実施例1.11.2に記載の手順に従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.324、方法［7］、MS(ESI) 330.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H)。
1.20. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（20）の合成
Figure 2012517439
1.20.1. 4-ブロモ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00297] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸（447 mg、2.18ミリモル）と2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（516 mg、2.18ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.528、方法［1］、MS(ESI) 423.0 (M+H)。
1.20.2. 4-クロロ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00298] 4-ブロモ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（148 mg、0.35ミリモル）よりプロトコールGに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.540、方法［1］、MS(ESI) 379.0 (M+H)。
1.20.3. 4-クロロ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）-チオフェン-3-カルボキサミド
[00299] 4-クロロ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（254 mg、0.67ミリモル）よりプロトコールHに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.034、方法［1］、MS(ESI) 364.0 (M+H)。
1.20.4. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00300] 4-クロロ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（218 mg、0.601ミリモル）よりプロトコールCに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝4.171、方法［7］、MS(ESI) 388.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.4, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H)。
1.21. N-（3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（21）の合成
Figure 2012517439
[00301] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（1.20.4.このdes-クロロチオフェンは、4-ブロモ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキシレートの4-クロロ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルへの変換の間に生成した可能性がある）の精製の間にN-（3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを単離した。保持時間（分）＝3.296、方法［7］、MS(ESI) 354.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H)。
1.22. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド（22）の合成
Figure 2012517439
1.22.1 4-ブロモ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00302] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸（427 mg、2.18ミリモル）と2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（514 mg、2.18ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.634、方法［1］、MS(ESI) 405.0 (M+H)。
1.22.2 4-クロロ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00303] 4-ブロモ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（124 mg、0.306ミリモル）よりプロトコールGに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.609、方法［1］、MS(ESI) 361.0 (M+H)。
1.22.3. 4-クロロ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00304] 4-クロロ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（110 mg、0.306ミリモル）よりプロトコールHに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.139、方法［1］、MS(ESI) 346.0 (M+H)。
1.22.4 N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド
[00305] 4-クロロ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（104 mg、0.306ミリモル）よりプロトコールCに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.570、方法［7］、MS(ESI) 370.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 7.3, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.51 (s, 2H)。
1.23. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド（23）の合成
Figure 2012517439
1.23.1. 4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00306] 2-（キノリン-5-イル）酢酸（427 mg、2.18ミリモル）と2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（514 mg、2.18ミリモル）よりプロトコールAに従って、4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルを製造した。保持時間（分）＝1.660、方法［1］、MS(ESI) 405.0 (M+H)。
1.23.2. 4-クロロ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00307] 4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（350 mg、0.86ミリモル）よりプロトコールGに従って、4-クロロ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルを製造した。保持時間（分）＝1.629、方法［1］、MS(ESI) 361.0 (M+H)。
1.23.3. 4-クロロ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00308] 4-クロロ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（151 mg、0.418ミリモル）よりプロトコールHに従って、4-クロロ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドを製造した。保持時間（分）＝1.151、方法［1］、MS(ESI) 346.0 (M+H)。
1.23.4. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド
[00309] 4-クロロ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（78 mg、0.225ミリモル）よりプロトコールIに従って、N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝1.429、方法［7］、MS(ESI) 370.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15-9.19 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.57 (s, 2H)。
1.24. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）アセトアミド（24）の合成
Figure 2012517439
1.24.1. 3-（2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド
[00310] 2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）酢酸（450 mg）と2-アミノチオフェン-3-カルボキサミド（345 mg）よりプロトコールBに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物の混合物をさらに精製せずに次の反応へ直接導いた。方法［1］、MS(ESI) 319.2 [M+H], 保持時間＝1.496分。
1.24.2. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）アセトアミド
[00311] 3-（2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミドよりプロトコールCに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCより精製して、N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）アセトアミドを得た；方法［7］、MS(ESI) 343.0 [M+H], 保持時間＝3.39分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.73 (s, 2H)。
1.25. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド（25）の合成
Figure 2012517439
1.25.1. 4-メチル-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00312] 2-（キノリン-5-イル）酢酸と3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-カルボキサミドよりプロトコールBを使用して、表題化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 326.0 [M+H], 保持時間＝0.767分。
1.25.2. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド
[00313] 4-メチル-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCより精製して、N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミドを得た。方法［7］、MS(ESI) 350.1 [M+H], 保持時間＝1.43分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 9.02 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.6 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。
1.26. 2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）-N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（26）の合成
[00314] 2-（2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドより、DMA-DMA工程では（110℃ではなく）95℃まで加熱してDMFも使用すること、そしてヒドラジン工程では（90℃ではなく）95℃で加熱すること以外はプロトコールDを使用して、表題化合物を製造した。生成物を分取用HPLCより精製して、2-（2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル）-N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを得た；方法［7］、MS(ESI) 357.1 [M+H], 保持時間＝3.56分； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。
1.27. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド（27）の合成
Figure 2012517439
1.27.1. 3-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド
[00315] 2-（キノリン-5-イル）酢酸と3-アミノチオフェン-2-カルボキサミドよりプロトコールBを使用して、表題化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 312.1 [M+H], 保持時間＝0.351分。
1.27.2. N-（2-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド
[00316] 2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して本化合物を作製して、分取用HPLCより精製した。方法［9］、MS(ESI) 336.0 [M+H], 保持時間＝6.526分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 4.47 (s, 2H)。
1.28. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド（28）の合成
[00317] 4-メチル-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）-チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールDを使用して本化合物を作製した。生成物を分取用HPLCより精製して、N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミドを得た。方法［9］、MS(ESI) 364.1 [M+H], 保持時間＝8.72分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3l) δ 10.76 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.0 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
1.29. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノキサリン-5-イル）アセトアミド（29）の合成
Figure 2012517439
1.29.1. 2-（キノキサリン-5-イル）酢酸tert-ブチル
[00318] 5-ブロモキノキサリン（500 mg、1.0当量）よりプロトコールPに従って表題化合物を製造して、2-（キノキサリン-5-イル）酢酸tert-ブチルを得た。方法［1］、MS(ESI) 245.1 [M+H], 保持時間＝2.305分。
1.29.2. 4-メチル-2-（2-（キノキサリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00319] HOAc（5 mL）中の2-（キノキサリン-5-イル）酢酸tert-ブチル（200 mg）の撹拌混合物へ6 N HCl（5 mL）を加えた。この反応混合物を80℃まで2時間温めた。この粗生成物の混合物を減圧下に濃縮して、2-（キノキサリン-5-イル）酢酸を得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。方法［1］、MS(ESI) 189.0 [M+H], 保持時間＝0.722分。
[00320] 2-（キノキサリン-5-イル）酢酸と2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールBを使用して、表題化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 327.0 [M+H], 保持時間＝1.644分。
1.29.3. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノキサリン-5-イル）アセトアミド
[00321] 4-メチル-2-（2-（キノキサリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、この類似体を製造した。方法［7］、MS(ESI) 351.1 [M+H], 保持時間＝3.36分。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.84 (s, 1H), 8.90-8.87 (m, 2H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.93-7.85(m, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
1.30. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノキサリン-5-イル）アセトアミド（30）の合成
[00322] 4-メチル-2-（2-（キノキサリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドより、DMA-DMA工程では（110℃ではなく）95℃まで加熱してDMFも使用すること、そしてヒドラジン工程では（90℃ではなく）95℃で加熱すること以外はプロトコールDを使用して、この類似体を作製した。方法［7］、MS(ESI) 365.1 [M+H], 保持時間＝3.58分； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.9 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
1.31. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド（31）の合成
Figure 2012517439
1.31.1. 2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）酢酸メチル
[00323] 1）アセトニトリル（12 mL、0.5 M）中の2-（4-ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（1 g）の撹拌混合物へブロモ-3-クロロプロパン（911 mg）、K2CO3（2.4 g）を加えた。この反応混合物を100℃まで2時間加熱してから、水で冷ましてEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程に使用した。方法［1］、MS(ESI) 243.0 [M+H], 保持時間＝2.50分。
[00324] 2）アセトニトリル（17 mL、0.35 M）中の粗製の2-（4-（3-クロロプロポキシ）フェニル）酢酸メチルの撹拌混合物へKI（192 mg）、ピペリジン（1.5 g）、及びK2CO3（2.4 g）を加えた。この反応混合物を100℃まで2時間加熱した。次いで、これを水で冷まして、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を次の反応へ直接導いた。方法［1］、MS(ESI) 292.1 [M+H], 保持時間＝1.330分。
1.31.2. 2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）酢酸
[00325] HOAc（5 mL）中の2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）酢酸メチル（570 mg）の撹拌混合物へ6 N HCl（10 mL）を加えた。この反応混合物を80℃まで2時間温めた。この粗生成物の混合物を減圧下に濃縮して、さらに精製せずに次の反応へ直接導いた。方法［1］、MS(ESI) 278.1 [M+H], 保持時間＝0.666分。
1.31.3. 4-メチル-2-（2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）-アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2012517439
プロトコールＸ：
[00326] DMF／DCM（6 mL、1：1）中の2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）酢酸（800 mg）の撹拌混合物へトリエチルアミン（1.2 mL）、DMAP（180 mg）、2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（440 mg）、及びEDCI（1.1 g）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3溶液で冷まして、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物を分取用HPLCより精製して、4-メチル-2-（2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドを得た。方法［7］、MS(ESI) 416.2 [M+H], 保持時間＝2.254分。
1.31.4. N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド
[00327] 4-メチル-2-（2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）-アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、本化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCより精製して、N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミドを得た。方法［7］、MS(ESI) 440.2 [M+H], 保持時間＝2.865分; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.42-3.11 (m, 3H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 1H)。
1.32. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド（32）の合成
[00328] 4-メチル-2-（2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（実施例1.31.3）よりプロトコールDを使用して、本化合物を製造した。方法［7］、MS(ESI) 454.2 [M+H], 保持時間＝2.857分; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 7.28-6.92 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 1H)。
1.33. 2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）-N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド（33）の合成
Figure 2012517439
1.33.1. 2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）酢酸メチル
[00329] THF（0.5 mL、0.5 M）中の2-（4-ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（1.4 g、1当量）及び2-（1H-イミダゾール-1-イル）エタノール（1.0 g）の撹拌混合物へ0℃でPPh3（2.9 g）を加えた。この混合物へDIAD（2.2 mL）を10分にわたり滴下した。この反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。水とEtOAcでの通常の水系の後処理を続けた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーより精製して、2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）酢酸メチルを得た。方法［1］、MS(ESI) 261.1, 保持時間＝0.782分。
1.33.2. 2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）酢酸
[00330] THF／水（3.3 mL、10：1）中の2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）アセテート（240 mg）の撹拌混合物へ微粉末のKOH（77 mg）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗生成物の混合物を1.0 N HClで酸性化して、EtOAcで希釈した。EtOAcでの通常の水系の後処理を続けた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗製の酸をさらに精製せずに次の反応へ直接導いた。方法［1］、MS(ESI) 247.1, 保持時間＝0.323分。
1.33.3. 2-（2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
[00331] 2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）酢酸と2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミドより、トリエチルアミンも加えること以外はプロトコールBを使用して、本化合物を製造した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製した。方法［1］、MS(ESI) 385.1, 保持時間＝1.254分。
1.33.4. 2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）-N-（4-メチル-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド
[00332] 2-（2-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、表題化合物を製造した。方法［7］、MS(EI) 409.1 [M+H], 保持時間＝2.352分；1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.24 (b s, 1H), 7.79 (t, J = 1.65 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.65 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.02-7.0 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.72 (t, J = 4.94 Hz, 2H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。
1.34.N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド（34）の合成
Figure 2012517439
1.34.1. 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル
[00333] 2-（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニルアミノ）-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（1 g）をDCM／モルホリン（12 mL、1：1）においてこのエステルがすべて消費されるまで室温で撹拌した。この粗製混合物を減圧下に濃縮した。残渣をエチルエーテルに溶かした。白色の固形物を除去した。母液を減圧下に濃縮して、エチルエーテル／ペンタンの1：1混合物（20 mL）を加えた。さらなる白色の固形物を除去した。有機層を減圧下に濃縮して、この粗製混合物を高真空下に置いて、過剰のモルホリンを除去した。この粗製のアミンをさらに精製せずに次の反応工程へ直接導いた。方法［1］、MS(ESI) 235.9 [M+H], 保持時間＝1.919分。
1.34.2. 4-ブロモ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00334] 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチルと2-（イソキノリン-5-イル）酢酸よりプロトコールAを使用して、本化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 404.9 [M+H], 保持時間＝1.678分。
1.34.3. 4-ブロモ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00335] 4-ブロモ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールHを使用して、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCによって精製した。方法［1］、MS(ESI) 389.9, 保持時間＝1.166分。
1.34.4. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド
[00336] 4-ブロモ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（28 mg）よりプロトコールCを使用して表題化合物を製造して、分取用HPLCによって精製した。方法［7］、MS(ESI) 413.9 [M+H], 保持時間＝1.50分；1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.72 (b s, 1H), 8.60 (b s, 1H), 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.55 (s, 2H)。
1.35.N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド（35）の合成
Figure 2012517439
1.35.1. 4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00337] 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチルと2-（キノリン-5-イル）酢酸よりプロトコールAを使用して、本化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 405.0 [M+H], 保持時間＝1.650分。
1.35.2. 4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00338] 4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールHを使用して、本化合物を合成した。方法［1］、MS(ESI) 390.0 [M+H], 保持時間＝1.174分。
1.35.3. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド
[00339] 4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、この類似体を作製した。この粗生成物を分取用HPLCより精製して、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミドを得た。方法［9］、MS(ESI) 413.9 [M+H], 保持時間＝9.42分；1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15-9.14 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.0-7.97 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)。
1.36. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（36）の合成
Figure 2012517439
1.36.1. 4-ブロモ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00340] 4-ブロモ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールHを使用して、本化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 407.9 [M+H], 保持時間＝2.043分。
1.36.2. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00341] 4-ブロモ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、この類似体を合成した。方法［7］、MS(ESI) 432.0 [M+H], 保持時間＝4.311分；1H-NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 7.89 (b s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H)。
1.37. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド（37）の合成
Figure 2012517439
1.37.1. 4-シアノ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
Figure 2012517439
プロトコールY：
[00342] DMF（0.5 mL）中の4-ブロモ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（100 mg）の撹拌混合物へCuCN（150 mg）を加えた。生じる混合物を100℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やした。この混合物へ10％NH4OH溶液とエチルエーテルを加えた。この粗製混合物を室温で1時間撹拌した。エチルエーテルでの通常の水系の後処理を続けた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-シアノ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルを得た。方法[1], MS(ESI) 352.0 [M+H], 保持時間＝1.343分。
1.37.2. 4-シアノ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00343] 4-シアノ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）-チオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールHを使用して、本化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 337.0 [M+H], 保持時間＝0.673分。
1.37.3. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド
[00344] 4-シアノ-2-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（15 mg）より、ヒドラジン工程を（95℃ではなく）90℃で加熱する間にDMF-DMA工程へDCMを加えて還流させること以外はプロトコールCに従って、表題化合物を製造した。生成物を分取用HPLCより精製して、N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミドを得た。方法［7］、MS(ESI) 361.1 [M+H], 保持時間＝1.273分；1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.62 (b s , 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 1H), 8.04-8.0 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)。
1.38. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（38）の合成
Figure 2012517439
1.38.1. 4-シアノ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00345] 4-ブロモ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールYを使用して、本化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 370.0 [M+H], 保持時間＝2.237分。
1.38.2. 4-シアノ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00346] 4-シアノ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールHを使用して、本化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 355.0 [M+H], 保持時間＝3.392分。
1.38.3. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00347] 4-シアノ-2-（2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、この類似体を合成した。この粗生成物を分取用HPLCより精製して、N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］、MS(ESI) 379.1 [M+H], 保持時間＝3.91分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28-7.10 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H)。
1.39. N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニル）アセトアミド（39）の合成
Figure 2012517439
1.39.1. 3-（2-（4-ヨードフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド
[00348] 2-（4-ヨードフェニル）酢酸と3-アミノチオフェン-2-カルボキサミドよりプロトコールBを使用して、本化合物を製造した。方法［1］、MS(ESI) 387.0, 保持時間＝1.777分。
1.39.2. 3-（2-（4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド
[00349] ジオキサン（2 mL）中の3-（2-（4-ヨードフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミド（300 mg）の撹拌混合物へ室温でCuI（103 mg）、K2CO3（325 mg）、ピロリジン-2-オン（80 mg）、及びrac-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（92 mg）を加えた。生じる混合物を90℃まで一晩加熱した。この粗生成物の混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーより精製して、2-（2-（4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミドを得た。方法［1］、MS(ESI) 344.1, 保持時間＝1.476分。
1.39.3. N-（2-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニル）アセトアミド
[00350] 3-（2-（4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニル）-アセトアミド）チオフェン-2-カルボキサミドよりプロトコールCを使用して、この類似体を製造した。方法［7］、MS(ESI) 382.1 [M+H], 保持時間＝3.46分； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H)。
1.40. N-（4-メチル-3-（5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（ピリジン-4-イル）フェニル）アセトアミド（40）の合成
Figure 2012517439
1.40.1. 2-（2-（4-ヨードフェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
[00351] 2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（1 g、6.4ミリモル）及び2-（4-ヨードフェニル）酢酸（1.83 g、7.0ミリモル）の塩化メチレン（10 mL）溶液へヒューニッヒ塩基（即ち、N,N-ジイソプロピルエチルアミン）（3.1 mL、18ミリモル）とHATU（2.66 g、7.0ミリモル）を加えた。この不均質な混合物を18時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって冷まして、二相性の混合物を追加の塩化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、薄褐色の固形物を得た。LCMS方法［2］：保持時間＝2.02分；M+Na 423.0。材料をさらに精製せずに使用した。
1.40.2. 2-（4-ヨードフェニル）-N-（4-メチル-3-（5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド
[00352] 2-（2-（4-ヨードフェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（277 mg、0.69ミリモル）よりプロトコールDを使用して表題化合物を製造して、3％MeOH／塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した（140 mg、収率46％）。方法［1］：保持時間＝2.11分；MH+ 438.9。
1.40.3. N-（4-メチル-3-（5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（ピリジン-4-イル）フェニル）アセトアミド
[00353] [0003] 30 mLの反応バイアルに2-（4-ヨードフェニル）-N-（4-メチル-3-（5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド（140 mg、0.32ミリモル）、ピリジン-4-イルボロン酸（60 mg、0.48ミリモル）、重炭酸ナトリウム（100 mg、1.2ミリモル）、DME（2 mL）、及び水（2 mL）を入れた。この不均質な混合物を窒素流の下で5分間激しく撹拌した後で、Pd（PPh3）4を加えて、このバイアルにテフロンキャップで蓋をした。この反応混合物を90℃まで3.25時間加熱した後で、マイクロ波バイアルへ移して、150℃まで5分間マイクロ波処理した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機溶液を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を減圧下に濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（3.5％MeOH／塩化メチレン）によって精製した。収量：10.0 mg（8％）。方法［1］：保持時間＝1.136分；MH+ 390.2。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
1.41. N-（4-シアノ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド（41）の合成
Figure 2012517439
1.41.1. 4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00354] 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（660 mg、2.8ミリモル）と2-（キノリン-5-イル）酢酸よりプロトコールAを使用して、表題化合物を製造した。560 mg（収率49％）。方法［1］：保持時間＝1.666分；MH+ 405/407。
1.41.2. 4-シアノ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00355] 20 mLのマイクロ波容器に4-ブロモ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（560 mg、1.38ミリモル）、CuCN（540 mg、6ミリモル）、DMF（8 mL）及び（1R,2R）-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（300μL）を入れた。この反応混合物を窒素で満たして、テフロンキャップで蓋をした後で、マイクロ波放射線を使用して150℃まで0.5時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮してオイルを得て、これを10％iPrOH／クロロホルムの有機層と重炭酸ナトリウムで飽和した水層の間で分配した。この不均質な有機層を濾過して減圧下に濃縮して、緑色のオイルを得た。この粗生成物を60〜70％酢酸エチル／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：40 mg（8％）。方法［1］：保持時間＝1.401分；MH+ 352.0。
1.41.3. 4-シアノ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド
[00356] 4-シアノ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールHを使用して、表題化合物（8 mg、収率80％）を製造した。方法［1］：保持時間＝0.665分；MH+ 337.0。
1.41.4. （Z）-4-シアノ-N-（（ジメチルアミノ）メチレン）-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）-チオフェン-3-カルボキサミド
[00357] 4-シアノ-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（37 mg、0.11ミリモル）よりプロトコールCに従って表題化合物を製造して、さらに精製せずに使用した。方法［1］：保持時間＝1.291分；MH+ 392.1。
1.41.5. N-（4-シアノ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド
[00358] HOAc（2 mL）中の4-シアノ-N-（（ジメチルアミノ）メチレン）-2-（2-（キノリン-5-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボキサミド（0.11ミリモル）の混合物へヒドラジン（65％水溶液の19μL）を加えた。この反応混合物を87℃まで12時間加熱してから、23℃へ冷やして、濃縮した。残渣を10％イソプロパノール／クロロホルム溶液に取って、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して固形物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（5〜10％メタノール／塩化メチレンを使用する）と分取用HPLC（5〜40％MeCNの勾配）によって精製した。5 mg（最終2工程で13％）。方法［8］：保持時間＝8.1分；MH+ 361.1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 168.7, 158.9, 158.4, 149.5, 139.5, 132.3, 131.3, 131.2, 130.5, 127.9, 127.2, 122.3, 118.3, 115.7, 112.5, 105.7, 105.6。
[00359] 以下の実施例1.42乃至1.48の化合物は、対応するカルボン酸の活性化と、以下のスキームに従って製造する4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンとの縮合によって合成した。
Figure 2012517439
1.42. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00360] 保持時間（分）＝5.456、方法［7］、MS(ESI) 497.9 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 5.34 (s, 2H)。
1.43. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00361] 方法［7］、MS(ESI) 450.0 [M+H]、保持時間＝4.428分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10-7.0 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.86 (d, J = 3.84 Hz, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H)。
1.44. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-フルオロ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00362] 方法［7］、MS(ESI) 448.0 [M+H], 保持時間＝4.417分； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J= 9.34 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)。
1.45. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-クロロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00363] 方法［7］、MS(ESI) 466.0 [M+H], 保持時間＝5.594分； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.24, 1.65 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H)。
1.46. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6,7-ジフルオロ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00364] 方法［7］、MS(ESI) 465.9 [M+H], 保持時間＝4.516分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (b s, 1H), 8.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.44, 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H)。
1.47. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00365] 方法［7］、MS(ESI) 497.9 [M+H]、保持時間＝5.696分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.87 (b s, 1H), 7.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.95 (s,1H), 5.33 (s, 2H)。
1.48. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00366] 方法［7］、MS(ESI) 448.0 [M+H], 保持時間＝4.347分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 5.30 (s, 2H)。
1.49. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.49.1. 2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00367] 1,6-ナフチリジン-2（1H）-オンよりプロトコールKに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝0.949、方法［3］、MS(ESI) 219.1 (M+H)。
1.49.2. 2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸
[00368] 2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル（1.51 g、6.92ミリモル）のTHF（10 mL）溶液へ水酸化ナトリウム（3 N水溶液の4 mL、13.8ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。生じる溶液を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。水相を分離させ、HCl水溶液でpH2へ調整して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝0.368、方法［3］、MS(ESI) 205.0 (M+H)。
1.49.3. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00369] 2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（62 mg、0.306ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（25 mg、0.101ミリモル）よりプロトコールLに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.258、方法［7］、MS(ESI) 431.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H)。
1.50. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.50.1. 2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00370] プロトコールKに従って、1,5-ナフチリジン-2（1H）-オン（2.05 g、14.0ミリモル）を水素化ナトリウムの代わりにリチウムヘキサメチルジシラジドで処理して、2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル（224 mg）を得た。保持時間（分）＝2.084、方法［3］、MS(ESI) 219.0 (M+H)。
1.50.2. 2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸
[00371] 2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.205 g、0.939ミリモル）のTHF（5 mL）溶液へ水酸化ナトリウム（3 N水溶液の0.939 mL、2.818ミリモル）を加えて、この反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。生じる溶液を真空下に濃縮して、トルエンより同時蒸発させて、2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.033、方法［3］、MS(ESI) 205.1 (M+H)。
1.50.3. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00372] 2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（42 mg、0.204ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（25 mg、0.101ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.295、方法［7］、MS(ESI) 431.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.57 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.33 (s, 2H)。
1.51. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.51.1. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸
[00373] 2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（150 mg、0.734ミリモル）及びPd／C（20 mg）のメタノール懸濁液を40 psiのH2雰囲気下に18時間振り混ぜた。この懸濁液をCeliteに通して濾過して濾液を真空下に濃縮して、2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝0.343、方法［3］、MS(ESI) 207.1 (M+H)。
1.51.2. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00374] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（40 mg、0.195ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（24 mg、0.0979ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝8.108、方法［6］、MS(ESI) 433.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.48 (m, 3H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.08 (s, 2H) 3.29-3.25 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H)。
1.52. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.52.1. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸
[00375] 2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（90 mg、0.441ミリモル）を実施例1.51.1に従って処理して、2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝0.262、方法［3］、MS(ESI) 207.0 (M+H)。
1.52.2. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00376] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（42 mg、0.203ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（25 mg、0.102ミリモル）よりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝1.274、方法［7］、MS(ESI) 433.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.91 (s, 2H) 3.34-3.33 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H)。
1.53. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.53.1. 3-（2-アミノ-4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸エチル
[00377] 2-ブロモ-5-（トリフルオロメトキシ）アニリンよりプロトコールMに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.693、方法［1］、MS(ESI) 276.1 (M+H)。
1.53.2. 7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-2（1H）-オン
[00378] 3-（2-アミノ-4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸エチルよりプロトコールNに従って、7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-2（1H）-オンを製造した。保持時間（分）＝1.803、方法［1］、MS(ESI) 230.1 (M+H)。
1.53.3. 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00379] 7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-2（1H）-オンよりプロトコールKに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.226、方法［1］、MS(ESI) 302.0 (M+H)。
1.53.4. 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00380] 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.49 g、1.62ミリモル）をTHF（4 mL）に溶かした。水酸化ナトリウム（3 N水溶液の1.08 mL、3.25ミリモル）を加えて、この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。生じる溶液を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。水相を分離させ、HCl水溶液でpH2へ調整して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.75、方法［1］、MS(ESI) 288.1 (M+H)。
1.53.5. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00381] 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（79 mg、0.275ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（35 mg、0.137ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝6.037、方法［7］、MS(ESI) 514.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。
1.54 N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.54.1. 2-（7-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00382] 7-ブロモキノリン-2（1H）-オンよりプロトコールKに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.89、方法［1］、MS(ESI) 296.0 (M+H)。
1.54.2. 2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00383] ねじ口瓶中の2-（7-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.35 g、1.18ミリモル）のDMF（1 mL）溶液へCuCN（0.211 g、2.36ミリモル）とPd（PPh3）4（0.136 g、0.118ミリモル）を加えた。このバイアルに蓋をして120℃の油浴へ入れて、この反応混合物を18時間撹拌した。生じる混合物をEt2Oで希釈して、塩水で洗浄した。有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで精製して、2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.204 g、71％）を得た。保持時間（分）＝1.464、方法［1］、MS(ESI) 243.1 (M+H)。
1.54.3. 2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00384] 2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.104 g、0.429ミリモル）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液へ水酸化トリメチルスズ（0.388 g、2.14ミリモル）を加えて、生じる懸濁液を還流で4時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、1 N HCl水溶液で洗浄した。有機相の濾過によって、87 mg（89％）の2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝0.987、方法［1］、MS(ESI) 229.1 (M+H)。
1.54.4. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00385] 2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸（65 mg、0.286ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（21 mg、0.143ミリモル）よりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝4.143、方法［7］、MS(ESI) 454.9 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。
1.55. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-8-イル）アセトアミドの合成
[00386] 2-（イソキノリン-8-イル）酢酸（53 mg、0.286ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（35 mg、0.143ミリモル）よりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-8-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝1.769、方法［7］、MS(ESI) 414.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.84 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.61 (s, 2H)。
1.56. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロキノリン-5-イル）アセトアミドの合成
[00387] 2-（6-フルオロキノリン-5-イル）酢酸（42 mg、0.203ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（25 mg、0.102ミリモル）よりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロキノリン-5-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝2.499、方法［7］、MS(ESI) 432.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.4, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.48 (s, 2H)。
1.57. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロキノリン-7-イル）アセトアミドの合成
[00388] 2-（6-フルオロキノリン-7-イル）酢酸（42 mg、0.203ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（25 mg、0.102ミリモル）よりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロキノリン-7-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝2.338、方法［7］、MS(ESI) 432.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.42 (s, 2H)。
1.58. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.58.1. 5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-オール
[00389] 2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-オール（5 g、30.65ミリモル）及びK2CO3（4.66 g、33.7ミリモル）のメタノール（34 mL）溶液へ0℃でヨウ素（8.16 g、32.1ミリモル）を5分量で加えて、生じる混合物を室温で20時間撹拌した。この溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄してから酢酸（10 mL）を加えて、この溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで精製して、5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-オール（5.1 g、57％）を得た。保持時間（分）＝1.761、方法［1］、MS(ESI) 290.9 (M+H)。
1.58.2. 4-クロロ-5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン
[00390] 5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-オール（4.8 g、16.6ミリモル）のPOCl3（30 mL）溶液を100℃まで30分間加熱した。生じる溶液を真空下に濃縮して、残渣を氷と炭酸カリウム水溶液の添加によって中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、4-クロロ-5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。保持時間（分）＝2.594、方法［1］、MS(ESI) 307.9 (M+H)。
1.58.3. 5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-アミン
[00391] ガラス圧力管中の4-クロロ-5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン（4.11 g、13.3ミリモル）のDMSO溶液へ濃水酸化アンモニウム水溶液（10 mL）を加えた。この管を密封して、110℃へ予熱した油浴に48時間入れた。生じる溶液を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-アミンを得た。保持時間（分）＝1.584、方法［1］、MS(ESI) 289.0 (M+H)。
1.58.4. 3-（4-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-イル）アクリル酸エチル
[00392] 5-ヨード-2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-アミンよりプロトコールMに従って、3-（4-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-イル）アクリル酸エチルを製造した。保持時間（分）＝1.064、方法［1］、MS(ESI) 215.1 (M+H)。
158.5. 7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-2（1H）-オン
[00393] 3-（4-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-イル）アクリル酸エチルよりプロトコールNに従って、7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-2（1H）-オンを製造した。保持時間（分）＝1.064、方法［1］、MS(ESI) 215.1 (M+H)。
1.58.6. 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00394] 7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-2（1H）-オンよりプロトコールKに従って、2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチルを製造した。保持時間（分）＝1.621、方法［1］、MS(ESI) 287.1 (M+H)。
1.58.7. 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸
[00395] 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.069 g、0.10ミリモル）を実施例1.53.4に従って処理して、2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.081、方法［1］、MS(ESI) 273.1 (M+H)。
1.58.8. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00396] 2-（2-オキソ-7-（トリフルオロメチル）-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（55 mg、0.203ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（25 mg、0.102ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝4.505、方法［7］、MS(ESI) 499.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H)。
1.59. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.59.1. ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-5（4H）-オン
[00397] 1H-ピラゾール-5-アミン（1.7 g、20.4ミリモル）のエタノール（50 mL）溶液へ1,3-ジメチルウラシル（3.15 g、22.5ミリモル）とナトリウムメトキシド（21％エタノール溶液の23 mL）を加えた。生じる混合物を60℃まで2時間加熱してから、室温へ冷やした。この薄褐色の固形物を濾過によって単離して、ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-5（4H）-オン（1.6 g、58％）を得た。保持時間（分）＝0.820、方法［3］、MS(ESI) 136.1 (M+H)。
1.59.2. 2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸メチル
[00398] ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-5（4H）-オンよりプロトコールKに従って、2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸メチルを製造した。保持時間（分）＝1.951、方法［3］、MS(ESI) 208.1 (M+H)。
1.59.3. 2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸
[00399] 2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸メチル（0.26 g、1.25ミリモル）を実施例1.54.3に従って処理して、2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.00、方法［3］、MS(ESI) 194.1 (M+H)。
1.59.4. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミド
[00400] 2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸（39 mg、0.203ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（25 mg、0.102ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.451、方法［7］、MS(ESI) 420.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H)。
1.60. 2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドの合成
[00401] 2-（2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（83 mg、0.307ミリモル）と3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（28 mg、0.154ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.460、方法［7］、MS(ESI) 369.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
1.61. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.61.1. 2-ヨード-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミン
[00402] 6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミン（5 g、30.84ミリモル）のエタノール（200 ml）溶液へヨウ素（7.83 g、30.84ミリモル）と硫酸銀（9.6 g、30.84ミリモル）を加えて、生じる懸濁液を室温で18時間撹拌した。この溶液を濾過して、濾液を真空下に濃縮した。残渣を塩化メチレンに再び溶かして、NaOH（1 N）水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-ヨード-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミンを得た。保持時間（分）＝2.136、方法［1］、MS(ESI) 289.01 (M+H)。
1.61.2. 3-（3-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）アクリル酸エチル
[00403] 2-ヨード-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミンよりプロトコールMに従って、3-（3-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）アクリル酸エチルを製造した。保持時間（分）＝2.350、方法［1］、MS(ESI) 261.1 (M+H)。
1.61.3. 6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-2（1H）-オン
[00404] 3-（3-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）アクリル酸エチルよりプロトコールNに従って、6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-2（1H）-オンを製造した。保持時間（分）＝1.401、方法［1］、MS(ESI) 215.0 (M+H)。
1.61.4. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00405] 6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-2（1H）-オンよりプロトコールKに従って、2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチルを製造した。保持時間（分）＝1.822、方法［1］、MS(ESI) 287.1 (M+H)。
1.61.5. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸
[00406] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.15 g、0.524ミリモル）を実施例1.53.4に従って処理して、2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.535、方法［1］、MS(ESI) 273.0 (M+H)。
1.61.6. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00407] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（66 mg、0.245ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（30 mg、0.122ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝5.195、方法［7］、MS(ESI) 499.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26-8.21 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.37 (s, 2H)。
1.62. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.62.1. 2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-5（4H）-オン
[00408] 3-（トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-5-アミン（4.8 g、31.7ミリモル）を実施例1.59.1のプロトコールへ処して、2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-5（4H）-オンを得た。保持時間（分）＝1.220、方法［1］、MS(ESI) 204.0 (M+H)。
1.62.2. 2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸メチル
[00409] 2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-5（4H）-オンよりプロトコールKに従って、2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸メチルを製造した。保持時間（分）＝1.846、方法［1］、MS(ESI) 276.0 (M+H)。
1.62.3. 2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸
[00410] 2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸メチル（0.129 g、0.469ミリモル）を実施例1.54.3の条件へ処して、2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.448、方法［1］、MS(ESI) 262.2 (M+H)。
1.62.4. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミド
[00411] 2-（5-オキソ-2-（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸（63 mg、0.244ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（30 mg、0.122ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝4.975、方法［7］、MS(ESI) 488.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.61 (bs, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H)。
1.63. N-（4-ブロモ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00412] N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド（31 mg、0.0715ミリモル）のDMF（0.1 mL）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液の4.2 mg、0.107ミリモル）を0℃で加えた。この懸濁液を5分間撹拌し、その後でヨードメタン（12 mg、0.058ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌してから、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、分取用HPLCによって精製して、N-（4-ブロモ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝1.740、方法［7］、MS(ESI) 447.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H)。
1.64. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミドの合成
[00413] 2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）酢酸（94 mg、0.488ミリモル）と4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（49 mg、0.244ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.161、方法［7］、MS(ESI) 376.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.98 (s, 2H)。
1.65. N-（4-クロロ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミドの合成
[00414] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミド（80 mg、0.212ミリモル）のDMF（1 mL）溶液へヨードメタン（36 mg、0.255ミリモル）とK2CO3（44 mg、0.319ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌して、引き続き酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して分取用HPLCによって精製して、N-（4-クロロ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-オキソピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-4（5H）-イル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝3.00、方法［7］、MS(ESI) 390.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
1.66. N-（4-クロロ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00415] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド（51 mg、0.112ミリモル）より実施例1.65.の条件を使用して表題化合物を製造して、分取用HPLCによって精製した。保持時間（分）＝5.927、方法［7］、MS(ESI) 469.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
1.67. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00416] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（160 mg、0.588ミリモル）と4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（59 mg、0.294）ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝5.046、方法［7］、MS(ESI) 455.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。
1.68. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-フルオロキノリン-8-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.68.1. 3-フルオロキノリン
[00417] キノリン-3-アミン（4.61 g、32.0ミリモル）及び三フッ化ホウ素-エーテラート（6 ml、47.3ミリモル）のジクロロベンゼン（100 ml）溶液へ亜硝酸tert-ブチル（4.6 ml、38.7ミリモル）を15分にわたり滴下した。この溶液を100℃まで加熱した。1時間撹拌後、この溶液を周囲温度へ冷やして、ジクロロベンゼンをデカントして、3-フルオロキノリンを黒色の残渣として残した。方法［8］保持時間：HPLCによれば3.28分（M+ 148）。
1.68.2. 3-フルオロ-8-ニトロキノリンと3-フルオロ-5-ニトロキノリン
[00418] 濃硫酸（100 ml）中の3-フルオロキノリン（13.04 g、88.6ミリモル）へ3：1の濃硫酸／濃硝酸溶液（32 ml）を0℃で滴下した。2時間撹拌後、この溶液を10 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、3-フルオロ-8-ニトロキノリンと3-フルオロ-5-ニトロキノリンを黄色の固形物として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば3.50及び3.92分（M+ 193）及び（M+ 193）。
1.68.3. 3-フルオロキノリン-8-アミンと3-フルオロキノリン-5-アミン
[00419] 酢酸エチル（200 ml）中の3-フルオロ-8-ニトロキノリン、3-フルオロ-5-ニトロキノリン、及び塩化スズ（II）二水和物（68.23 g、302ミリモル）を60℃に予熱した油浴へ入れた。4時間加熱後、この溶液を周囲温度へ冷やし、3 N NaOH水溶液で希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、19：1、9：1、17：3、4：1、3：1、7：3、及び3：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、2.14 g（2工程で収率11％）の3-フルオロキノリン-8-アミンと7.02 g（2工程で収率37％）の3-フルオロキノリン-5-アミンを得た。方法［6］保持時間：HPLCによれば1.57及び4.02分（M+ 163）及び（M+ 163）。
1.68.4. 8-ブロモ-3-フルオロキノリン
[00420] アセトニトリル（10 ml）中の亜硝酸tert-ブチル（1.3 ml、10.9ミリモル）及び臭化第二銅（1.37 g、6.13ミリモル）へ3-フルオロキノリン-8-アミン（900 mg、5.55ミリモル）を加えた。この不均質な混合物を70℃まで加熱した。18時間撹拌後、この溶液を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、568 mg（収率45％）の8-ブロモ-3-フルオロキノリンを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.76分（M+ 226 及び 228）。
1.68.5. 2-（3-フルオロキノリン-8-イル）酢酸
[00421] 8-ブロモ-3-フルオロキノリン（568 mg、2.51ミリモル）と0.5 M塩化（2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル）亜鉛（II）より、ジオキサン中のNaOH及びMeOHを使用してエステルを酸へ変換すること以外はプロトコールPに従って、表題化合物を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば2.39分（M+=206）。
1.68.6. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-フルオロキノリン-8-イル）アセトアミド
[00422] 塩化メチレン（1 ml）中の4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（17 mg、69.4マイクロモル）、2-（3-フルオロキノリン-8-イル）酢酸・塩酸塩（22 mg、91.0マイクロモル）、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム（101 mg、395マイクロモル）、及びトリエチルアミン（0.2 ml）を加熱して還流させた。1時間撹拌後、この溶液を濃縮して、残渣をHPLCによって精製して、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-フルオロキノリン-8-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.67分（M+ 432 及び 434）及び（M+Na 454 及び 456）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.25 (s, 1H), 8.83 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.80 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (ブロード s, 2H), 4.56 (s, 2H)。
1.69. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-フルオロキノリン-5-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
[00423] 上記の実施例1.68.に概説したように、3-フルオロキノリン-5-アミン（850 mg、5.24ミリモル）を2-（3-フルオロキノリン-5-イル）酢酸・塩酸塩（76 mg、315マイクロモル）へ変換すること、そして4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（34 mg、139マイクロモル）との反応によって、表題化合物を製造した。方法［8］保持時間：HPLCによれば2.46分（M+ 206）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.35 (s, 1H), 8.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.3 及び 2.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.33 (s, 2H)。
1.70. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.70.1. 3-ヨードキノリン
[00424] ジオキサン（300 ml）中の3-ブロモキノリン（64.00 g、308ミリモル）、N,N’-ジメチルエチレンジアミン（13.5 ml、127ミリモル）、ヨウ化第一銅（12.00 g、63.0ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（112 g、747ミリモル）を100℃に予熱した油浴へ入れた。18時間撹拌後、この不均質な混合物を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、塩化メチレンを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、68.47 g（収率87％）の3-ヨードキノリンを黄色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば6.47分（M+=256）。
1.70.2. 3-（トリフルオロメチル）キノリン
[00425] ジメチルホルムアミド（200 ml）中の3-ヨードキノリン（13.65 g、53.5ミリモル）、ヨウ化第一銅（21.12、111ミリモル）、フッ化カリウム（7.11 g、122ミリモル）、及び2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸メチル（23 ml、216ミリモル）を120℃に予熱した油浴へ入れた。6時間撹拌後、この溶液を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、99：1、49：1、24：1、23：2、9：1、及び4：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、3.89 g（収率37％）の3-（トリフルオロメチル）キノリンを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.67分（M+ 198）。
1.70.3. 8-ブロモ-3-（トリフルオロメチル）キノリンと5-ブロモ-3-（トリフルオロメチル）キノリン
[00426] 濃硫酸（50 ml）中の3-（トリフルオロメチル）キノリン（7.00 g、35.5ミリモル）及びN-ブロモスクシンイミド（9.00 g、50.6ミリモル）を50℃まで加熱した。1.5時間撹拌後、この溶液を周囲温度へ冷やし、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、3 N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、99：1、49：1、24：1、及び23：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、4.55 gの不純な8-ブロモ-3-（トリフルオロメチル）キノリンと3.89 g（収率37％）の5-ブロモ-3-（トリフルオロメチル）キノリンを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば6.75及び7.47分（M+=276 及び 278）及び（M+=276 及び 278）。
1.70.4. 2-（3-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸
[00427] 5-ブロモ-3-（トリフルオロメチル）キノリン（3.59 g、13.0ミリモル）よりプロトコールPに概説した手順に従って、表題化合物を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば2.80分（M+=256）。
1.70.5. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）アセトアミド
[00428] 4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（56 mg、228マイクロモル）と2-（3-トリフルオロメチルキノリン-5-イル）酢酸・塩酸塩（200 mg、784マイクロモル）より上記の実施例1.68.6.に概説した手順に従って、表題化合物を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.93分（M+ 482 及び 484）及び（M+Na 504 及び 506）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.45 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.38 (s, 2H)。
N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-（トリフルオロメチル）キノリン-8-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.71.1. 2-（3-（トリフルオロメチル）キノリン-8-イル）酢酸
[00429] 塩化2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル）亜鉛（II）と8-ブロモ-3-（トリフルオロメチル）キノリン（4.55 g）よりプロトコールPに従って、表題化合物を合成した。方法［7］保持時間：HPLCによれば3.78分（M+ 256）。
1.71.2. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3-（トリフルオロメチル）キノリン-8-イル）アセトアミド
[00430] 4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（40 mg、163マイクロモル）と2-（3-フルオロキノリン-8-イル）酢酸・塩酸塩（284 mg、1.11ミリモル）より上記の実施例1.68.に概説した手順に従って、表題化合物を合成した。方法［7］保持時間：HPLCによれば7.10分（M+ 482 及び 484）及び（M+Na 504 及び 506）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1H), 9.20 (d, J=2.7 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.39 (ブロード s, 1H), 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.38 (s, 2H)。
1.72. N-（4-クロロ-3-（3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.72.1. 5-クロロ-4-ヒドラジニルチエノ［2,3-d］ピリミジン
[00431] 無水エタノール（20 ml）中の5-クロロ-4-クロロチエノ［2,3-d］ピリミジン（1.38 g、6.73ミリモル）及びヒドラジン一水和物（5.0 ml、103ミリモル）を75℃で加熱した。24時間撹拌後、この溶液を濃縮して、5-クロロ-4-ヒドラジニルチエノ［2,3-d］ピリミジンを得た。方法［6］保持時間：HPLCによれば0.35分（M+=201 及び 203）。
1.72.2. 9-クロロ-3-イソプロピルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン
[00432] エタノール（10 ml）中の5-クロロ-4-ヒドラジニルチエノ［2,3-d］ピリミジン及び1,1,1-トリエトキシ-2-メチルプロパン（10 ml）を100℃で2時間加熱した。この溶液を濃縮して、残渣を、9：1、4：1、7：3、及び3：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、300 mg（2工程で収率24％）の9-クロロ-3-イソプロピルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジンを茶褐色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば4.62分（M+=253 及び 255）。
1.72.3. 4-クロロ-3-（3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン
[00433] メタノール（10 ml）中の9-クロロ-3-イソプロピルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン（300 mg、1.19ミリモル）及びN-メチルエタン-1,2-ジアミン（0.50 ml、5.67ミリモル）を60℃に予熱した油浴へ入れた。15分間撹拌後、この溶液を飽和塩化アンモニウムで希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮して、4-クロロ-3-（3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば1.39分（M+=243 及び 245）。
1.72.4. N-（4-クロロ-3-（3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00434] 4-クロロ-3-（3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（117 mg、482マイクロモル）と2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（155 mg、752マイクロモル）よりプロトコールAを使用して表題化合物を製造して、HPLCによって精製して、N-（4-クロロ-3-（3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば0.35分（M+=431 及び 433）及び（M+Na=453 及び 455）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H) 3.17 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
1.73. N-（4-クロロ-3-（3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.73.1. 9-クロロ-3-エチルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン
[00435] エタノール（5 ml）中の5-クロロ-4-ヒドラジニルチエノ［2,3-d］ピリミジン及び1,1,1-トリエトキシプロパン（5 ml）を100℃に予熱した油浴へ2時間入れた。この溶液を濃縮して、残渣を、9：1、4：1、7：3、及び3：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、20 mgの9-クロロ-3-エチルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジンを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば6.31分（M+=239 及び 241）。
1.73.2. 4-クロロ-3-（3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン
[00436] メタノール（2 ml）中の9-クロロ-3-エチルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン（20 mg、83.8マイクロモル）及びN-メチルエタン-1,2-ジアミン（0.05 ml、5.67マイクロモル）を60℃に予熱した油浴へ入れた。15分間撹拌後、この溶液を飽和塩化アンモニウムで希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮して、18 mg（収率94％）の4-クロロ-3-（3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンを茶褐色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば2.63分（M+ 229 及び 231）。
1.73.3. N-（4-クロロ-3-（3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00437] 4-クロロ-3-（3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（18 mg、78.7マイクロモル）と2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（20 mg、97.0マイクロモル）よりプロトコールAを使用して、表題化合物を製造した。残渣をHPLCによって精製して、N-（4-クロロ-3-（3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば4.47分（M+=417 及び 419）及び（M+Na=439 及び 441）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J=5.4 and 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.1 及び 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.1 及び 5.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.84 (q, J=7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.8 Hz, 3H)。
1.74. N-（4-クロロ-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
1.74.1. 9-クロロ-3-メチルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン
[00438] エタノール（10 ml）中の5-クロロ-4-ヒドラジニルチエノ［2,3-d］ピリミジン及び1,1,1-トリエトキシエタン（10 ml）を100℃に予熱した油浴へ2時間入れた。この溶液を濃縮して、残渣を、9：1、4：1、7：3、及び3：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、92 mgの9-クロロ-3-メチルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジンを白色〜桃色の固形物として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば3.77分（M+=225 及び 227）。
1.74.2. 4-クロロ-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン
[00439] メタノール（2 ml）中の9-クロロ-3-メチルチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン（82 mg、365マイクロモル）及びN-メチルエタン-1,2-ジアミン（0.30 ml、3.40ミリモル）を60℃に予熱した油浴へ入れた。15分間撹拌後、この溶液を飽和塩化アンモニウムで希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮して、69 mg（収率88％）の4-クロロ-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンを黄色の固形物として得た。方法［1］保持時間：HPLCによれば0.61分（M+=215 及び 217）。
1.74.3. N-（4-クロロ-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00440] 4-クロロ-3-（3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（69 mg、321マイクロモル）と2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（82 mg、397マイクロモル）よりプロトコールAを使用して、表題化合物を製造した。残渣をHPLCによって精製した。方法［8］保持時間：HPLCによれば3.40分（M+=403 及び 405）及び（M+Na=425 及び 427). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.4 及び 5.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.46 (ブロード s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
1.75. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00441] 4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（502 mg、2.50ミリモル）と2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（675 mg、2.49ミリモル）よりプロトコールAを使用して、表題化合物（626 mg、収率55％）を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.59分（M+=454 及び 456）及び（M+Na=476 及び 478）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.38 (ブロード s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。
1.76. N-（4-クロロ-3-（1-（3-（ジメチルアミノ）プロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00442] テトラヒドロフラン（5 ml）中のN-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（111 mg、245マイクロモル）、ポリマー支持化トリフェニルホスフィン（500 mg、1.50ミリモル）、及び3-（ジメチルアミノ）プロパン-1-オール（300 mg、2.91ミリモル）の不均質な混合物へアゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.30 ml、1.52ミリモル）を0℃で滴下した。2時間撹拌後、この不均質な混合物をセライトのパッドに通して濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、N-（4-クロロ-3-（1-（3-（ジメチルアミノ）プロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.33分（M+=539 及び 541）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.31 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.17 (m, 2H)。
1.77. N-（4-クロロ-3-（1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00443] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（125 mg、275マイクロモル）と2-（ジメチルアミノ）エタノール（311 mg、3.49ミリモル）より、反応を（0℃ではなく）60℃で行うこと以外は実施例1.76に記載の手順を使用して、表題化合物を製造した。残渣をHPLCによって精製して、N-（4-クロロ-3-（1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.40分（M+=525 及び 527）及び（M+Na=547 及び 549）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H)。
1.78. N-（4-クロロ-3-（1-（3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00444] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（108 mg、248マイクロモル）と3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロパン-1-オール（350 mg、2.21ミリモル）より実施例1.76に記載の手順を使用して、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、N-（4-クロロ-3-（1-（3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.27分（M+=594 及び 596）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (ブロード m, 10H), 2.73 (s, 3H), 1.97 (m, 2H)。
1.79. N-（4-クロロ-3-（1-（3-モルホリノプロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00445] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（110 mg、242マイクロモル）と3-モルホリノプロパン-1-オール（350 mg、2.41ミリモル）より実施例1.76に記載の手順を使用して、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、N-（4-クロロ-3-（1-（3-モルホリノプロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.58分（M+=581 及び 583）及び（M+Na=603 及び 605）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.20 (ブロード m, 10H), 1.20 (m, 2H)。
1.80.N-（4-クロロ-3-（1-（3-（ピロリジン-1-イル）プロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00446] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（110 mg、242マイクロモル）と3-（ピロリジン-1-イル）プロパン-1-オール（325 mg、2.52ミリモル）より実施例1.76に記載の手順を使用して、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、N-（4-クロロ-3-（1-（3-（ピロリジン-1-イル）プロピル）-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.65分（M+=565 及び 567）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.31 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.20 (ブロード m, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.83 (m, 2H)。
1.81. 2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）-N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.81.1. 2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00447] 6-ブロモキノリン-2（1H）-オン（5.03 g、22.5ミリモル）をブロモ酢酸メチルの代わりにブロモ酢酸エチルでプロトコールKへ処して、6.96 g（収率100％）の2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸エチルを白色の固形物として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.79分（M+=310 及び 312）及び（M+Na=332 及び 334）。この酢酸エステル（318 mg、1.03ミリモル）を実施例1.53.4のプロトコールへ処して、228 mg（収率83％）の2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸を白色の固形物として得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば4.79分（M+=282 及び 282）及び（M+Na=304 及び 306）。
1.81.2. 2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）-N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド
[00448] 4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（55 mg、224マイクロモル）と2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸（85 mg、301マイクロモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）-N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.41分（M+=508, 510, 及び 512）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J=9.0 及び 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.31 (s, 2H)。
1.82. 2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）-N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミドの合成
[00449] 4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（115 mg、573マイクロモル）と2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸（135 mg、479マイクロモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）-N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.30分（M+=464, 466, 及び 468）が主要ピーク強度である。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (dd, J=9.0 及び 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.30 (s, 2H)。
N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.83.1. 2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸エチル
[00450] ジメチルホルムアミド（100 ml）中の2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸エチル（2.37 g、7.64ミリモル）、シアン化銅（8.87 g、99.0ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（3.50 g、3.03ミリモル）を140℃に予熱した油浴へ入れた。24時間撹拌後、この溶液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、9：1、4：1、7：3、及び3：2の塩化メチレン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、0.74 g（収率38％）の2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸エチルを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば2.87分（M+ 257）。
1.83.2. 2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00451] 2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸エチルを実施例1.53.4のプロトコールへ処して、550 mg（収率83％）の2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸を黄色の固形物として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば2.44分（M+ 229）。
1.83.3. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00452] 4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（253 mg、1.03ミリモル）と2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸（325 mg、1.42ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.00分（M+=455 及び 457）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (ブロード s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
1.84. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00453] 4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（215 mg、1.07ミリモル）と2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸（325 mg、1.42ミリモル）よりプロトコールAを使用して、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-シアノ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば3.83分（M+=411 及び 413）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 2H), 8.13 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。
1.85. N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-4-イル）アセトアミドの合成
[00454] 4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（50 mg、0.2ミリモル）及び2-（イソキノリン-4-イル）酢酸（56 mg、0.3ミリモル）の塩化メチレン（2 mL）溶液へヒューニッヒ塩基（即ち、N,N-ジイソプロピルエチルアミン）（71μL、0.4ミリモル）とHBTU（133 mg、0.35ミリモル）を加えた。この不均質な反応混合物は、3時間後に均質になった。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で冷まして、水性部分を塩化メチレンで抽出した。有機相を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生じる溶液を濃縮して、薄赤色の固形物を得て、3.5％MeOH／CH2Cl2を使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製した。LCMS：保持時間：分析法［7］を使用して、414.0 の M+Na、1.955分。19.0 mg（収率15％）：白色の固形物。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.88 (d, J=0.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H)。13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.3, 153.2, 144.8, 142.8, 135.0, 131.5, 128.7, 128.4, 127.8, 123.5, 122.9, 116.2, 104.7, 38.7。
1.86.N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.86.1. 3,3-ジフルオロインドリン-2-オン
[00455] 100 mL反応フラスコにインドリン-2,3-ジオン（0.88 g、6.0ミリモル）を入れた。DCM（40 mL）に続いてDAST（2.4 g、15.0ミリモル）を加えた。この反応物を16時間撹拌した後で、2 mL MeOHの添加によって冷ました。この有機反応混合物を水で濯いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を減圧下に濃縮して、3,3-ジフルオロインドリン-2-オン（1.0 g、98％）を得た。この粗製物のLC-MSは、方法［1］で所望される 170.0 の m/z を1.673分の保持時間に示した。
1.86.2. 2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）酢酸tert-ブチル
[00456] 3,3-ジフルオロインドリン-2-オンより2-ブロモ酢酸tert-ブチルを使用すること以外はプロトコールKを使用して表題化合物を製造して、粗製の2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）酢酸tert-ブチルを黄色のオイルとして得た。LCMS方法［1］は、306.1 の M+Na ピークを2.502分の保持時間に示した。
1.86.3. 2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）酢酸
[00457] 30 mLの反応バイアルに黄色のオイルとしての2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）酢酸tert-ブチル（275 mg、1ミリモル）を入れた。DCM（3 mL）に続いて等量のギ酸を加えた。この反応物を16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）酢酸を黄色の固形物として得た。方法［1］を使用するLCMSにおいて、所望される M+H (228) を1.652分の保持時間で観測した。
1.86.4. N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）アセトアミド
[00458] 2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）酢酸（50 mg、0.22ミリモル）、4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（45 mg、0.18ミリモル）よりプロトコールAを使用して、表題化合物を製造した。HPLC精製によって、N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル）アセトアミド（12 mg）を白色の固形物として得た（m/z 454.0, ［7］において5.696分の保持時間）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.1 (s, 1H), 7.82 (s,1H), 7.70 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H)。
1.87. N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）アセトアミド及びN-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.87.1. 7-ブロモ-5-（トリフルオロメチル）キノリンと5-ブロモ-7-（トリフルオロメチル）キノリン
[00459] 3-ブロモ-5-（トリフルオロメチル）アニリン（11.7 g、48.5ミリモル）をグリセロール（7.2 mL）と濃H2SO4（13 mL）に取った。ニトロベンゼン（5.0 mL）とFeSO4・7H2O（800 mg、2.88ミリモル）を加えて、この混合物を130℃まで4時間ゆっくり温めた。単離によって位置異性体の3：2混合物を得て、これをさらに精製せずに後続の反応に使用した。HPLC方法［4］、保持時間：2.53及び2.59分；MS(ESI) 278.0 (MH+ ,81Br)。
1.87.2. 2-（5-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸tert-ブチル及び2-（7-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル
[00460] 7-ブロモ-5-（トリフルオロメチル）キノリンと5-ブロモ-7-（トリフルオロメチル）キノリン（550 mg、2.0ミリモル）よりプロトコールPを使用して、表題化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（10〜30％EtOAc／ヘキサン溶出）によって、生成物（400 mg、64％）を茶褐色のオイルとして得た。HPLC方法［7］、保持時間：5.61及び5.74分；MS(ESI) 312.0 (MH+)。
1.87.3. 2-（5-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸及び2-（7-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸
[00461] 2-（5-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸tert-ブチル及び2-（7-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル（400 mg、1.3ミリモル）の混合物を氷酢酸（8 mL）及び6 N HCl（8 mL）に溶かした。この混合物を70℃まで1時間、次いで80℃までさらに1時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。HPLC方法［4］、保持時間：1.29分；MS(ESI) 256.0 (MH+)。
1.87.4. N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）アセトアミドとN-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）アセトアミド
[00462] 2-（5-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸と2-（7-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸（28.3 mg、0.11ミリモル）及び4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（23 mg、0.094ミリモル）の混合物をプロトコールAに従って処理した。この粗生成物の混合物をHPLCによって精製して、N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（5-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）アセトアミドとN-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）アセトアミドを得た。LCMS方法［13］、保持時間（分）10.100及び10.386；MS(ESI) 482.0 (MH+, 79Br); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.01 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H)。
1.88. N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.88.1. 2-（2-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸tert-ブチル
[00463] 7-ブロモ-2-（トリフルオロメチル）キノリン（Keller, H. and Schlosser, M. Tetrahedron 1996, 52: 4637-4644）（45 mg、0.163ミリモル）よりプロトコールPを使用して表題化合物を製造して、フラッシュクロマトグラフィー（10〜30％EtOAc／ヘキサン溶出）によって精製して、茶褐色のオイルを得た。HPLC方法［5］、保持時間：1.875分；MS(ESI) 312.0 (MH+)。
1.88.2. 2-（2-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸
[00464] 2-（2-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸tert-ブチルを氷酢酸（0.8 mL）及び6 N HCl（0.8 mL）に溶かして、80℃まで2時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。HPLC方法［4］、保持時間＝1.874分；MS(ESI) 256.1 (MH+)。
1.88.3. N-（4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）アセトアミド
[00465] 2-（2-（トリフルオロメチル）キノリン-7-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンより、HOBtの代わりにHOAtを使用してプロトコールBより表題化合物を合成した。HPLC精製によって、生成物を白色の固形物として得た。HPLC方法［7］、保持時間：8.68分；MS(ESI) 484.2 (MH+, 81Br);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.11-6.97 (m, 1H), 4.45 (s, 2H)。
1.89. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.89.1. チエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［1,5-c］ピリミジン-9-カルボニトリル
[00466] 9-ブロモチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［1,5-c］ピリミジン（1.16 g、4.55ミリモル）をDMF（23 mL）に溶かして、シアン化銅（I）（817 mg、9.1ミリモル）を加えた。この混合物を150℃まで23時間加熱して、ここでこの反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。LCMS方法［4］、保持時間＝0.890分；MS(ESI) 202.0 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)。
1.89.2. 5-アミノ-4-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00467] チエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［1,5-c］ピリミジン-9-カルボニトリル（251 mg、1.25ミリモル）をMeOH（6.2 mL）に溶かして、N1-メチルエタン-1,2-ジアミン（0.22 mL、2.5ミリモル）を加えた。これを60℃まで20分間加熱してからすぐに、氷浴に冷やした。飽和NH4Cl（30 mL）を加えてから、この水性混合物を10％iPrOH／CHCl3（3×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）させ、濾過して減圧下に濃縮して、表題化合物をLC／MS上の単一ピークとして得た：方法［4］、保持時間＝0.658分；MS(ESI) 192.0 (MH+)。
1.89.3. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00468] 5-アミノ-4-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（69 mg、0.364ミリモル）と2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸・塩酸塩（89 mg、0.367ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。HPLC精製によって、所望の生成物を白色の固形物として得た。LCMS方法［11］、保持時間＝6.22分；MS(ESI) 380.1 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。
1.90. N-（4-シアノ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
[00469] N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド（180 mg、0.475ミリモル）をMeOH／CH2Cl2（1：1、全量4 mL）に溶かして、TMSCHN2（アルドリッチ、ジエチルエーテル中2.0 M、8 mL、16ミリモル）を室温で加えた。これを4時間撹拌して、ここでこの反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製の残渣をHPLCによって精製して、白色の固形物をトリフルオロ酢酸塩として得た：方法［11］、保持時間＝7.56分；MS(ESI) 394.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.3 Hz, 2H)。
1.91. N-（4-クロロ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.91.1. 4-クロロ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン
[00470] 4-ブロモ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンの合成に類似した順序により本化合物を作製した：方法［11］、保持時間＝3.73分；MS(ESI) 201.0 (MH+, 35Cl); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.14 (br s, 2H), 6.48 (s, 1H)。
1.91.2. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00471] 4-クロロ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンと2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸よりプロトコールAによって表題化合物を合成した。LCMS方法［4］、保持時間＝1.035；MS(ESI) 389.1 (MH+, 35Cl)。
1.91.3. N-（4-クロロ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00472] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドとTMSCHN2より表題化合物を合成した。HPLC精製によって、白色の固形物を得た。LCMS方法［11］、保持時間＝7.322分；MS(ESI) 403.2 (MH+, 35Cl); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz,1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H)。
1.92. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-8-イル）アセトアミドの合成
[00473] 塩化メチレン（1.0 mL）及びトリエチルアミン（0.1 mL）中の2-（キノリン-8-イル）酢酸（35.6 mg、0.19ミリモル）及び4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（27.6 mg、0.11ミリモル）の混合物へヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム（46.5 mg、0.18ミリモル）を室温で加えた。15分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、40：60酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、N-（5-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-8-l）アセトアミド（12ミリグラム、26％）を得た。この所望の生成物をさらなる精製のために分取用HPLCへ処した。保持時間（分）＝3.486、方法［7］、MS(ESI) 415.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 12.42 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.62 (s, 2H)。
1.93. 2-（ベンゾ［d］チアゾール-7-イル）-N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミドの合成
[00474] 2-（ベンゾ［d］チアゾール-7-イル）酢酸（25.5 mg、0.13ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（22.3 mg、0.093ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCによって精製した。LCMS保持時間（分）＝4.075、方法［7］、MS(ESI) 421.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 12.39 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.22, (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.19 (s, 2H)。
1.94. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-フルオロキノリン-5-イル）アセトアミドの合成
1.94.1. N-（3-ブロモ-5-フルオロフェニル）アセトアミド
[00475] トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0.20 g、0.22ミリモル）、9,9-ジメチル-4,5-ビス（ジフェニルホスフィン）キサンテン（0.13、0.22ミリモル）、及び炭酸セシウム（5.0 g、15.41ミリモル）の混合物へN2ガスの下でアセトアミド（0.90、14.73ミリモル）、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン（2.8 g、10.83ミリモル）、及びジオキサン（22 mL）を加えた。この反応混合物を80℃で一晩加熱して、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50：50酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、N-（3-ブロモ-5-フルオロフェニル）アセトアミド（3.51 g、定量的）を得た。保持時間（分）＝1.945、方法［4］、MS(ESI) 232.0 (M+H)。
1.94.2. 3-ブロモ-5-フルオロアニリン塩酸塩
[00476] N-（3-ブロモ-5-フルオロフェニル）アセトアミド（3.5 g、15.13ミリモル）の無水エタノール（40 mL）溶液へHCl（11％水溶液の50 mL）を加えた。この反応混合物を110℃に設定した油浴において還流させながら一晩撹拌した。濃塩酸（5 mL）を加えて、さらに5時間撹拌した後で、減圧下に濃縮した。生じる3-ブロモ-5-フルオロアニリン塩酸塩（2.9 g、収率85％）をさらに精製せずに次の反応に使用した。保持時間（分）＝2.077、方法［4］、MS(ESI) 192.0 (M+H)。
1.94.3. 5-ブロモ-7-フルオロキノリンと7-ブロモ-5-フルオロキノリン
[00477] 3-ブロモ-5-フルオロアニリン塩酸塩（2.9 g、12.89ミリモル）へグリセロール（1.9 mL、25.99ミリモル）、ニトロベンゼン（1.3 mL）、硫酸（3.5 mL）、及び硫酸鉄（II）七水和物（0.23 g、0.82ミリモル）を加えた。この反応混合物を80℃に設定した油浴へ入れて、一晩撹拌して、12 N NaOHでの塩基性化とジクロロメタンでの抽出を続けた。有機相を採取し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50：50酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、5-ブロモ-7-フルオロキノリン及び7-ブロモ-5-フルオロキノリン（1.03 g、30％）を得た。保持時間（分）＝1.877及び1.967、方法［4］、MS(ESI) 227.9 (M+H)。
1.94.4. 2-（7-フルオロキノリン-5-イル）酢酸tert-ブチルと2-（5-フルオロキノリン-7-イル）酢酸tert-ブチル
[00478] 5-ブロモ-7-フルオロキノリン及び7-ブロモ-5-フルオロキノリン（1.0 g、4.356ミリモル）よりプロトコールPを使用して、表題化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30：70酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、2-（7-フルオロキノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル及び2-（5-フルオロキノリン-7-イル）酢酸tert-ブチルの混合物（0.500 g、42％）を得た。保持時間（分）＝1.559及び1.725、方法［4］、MS(ESI) 262.1 (M+H)。
1.94.5. 2-（7-フルオロキノリン-5-イル）酢酸
[00479] 2-（7-フルオロキノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル及び2-（5-フルオロキノリン-7-イル）酢酸tert-ブチル（0.50 g、1.91ミリモル）の酢酸（5 mL）溶液へ1,4-ジオキサン中4 M塩酸（10 mL）を加えた。この反応混合物をN2（g）インレットの付いた冷却器の下で60℃に設定した油浴において一晩加熱した。この混合物を減圧下に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、60：40酢酸エチル／ヘキサンに20：80メタノール／ジクロロメタンを続ける）によって精製した。分取用HPLCによるさらなる精製及び分離によって、単一の位置異性体、2-（7-フルオロキノリン-5-イル）酢酸（0.025 g、6％）を得た。保持時間（分）＝0.337、方法［4］、MS(ESI) 206.1 (M+H)。
1.94.6. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-フルオロキノリン-5-イル）アセトアミド
[00480] 2-（7-フルオロキノリン-5-イル）酢酸（0.025 g、0.122ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル-アミン（0.20 g、0.083ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。所望の生成物をさらなる精製のために分取用HPLCへ処した。保持時間（分）＝2.33、方法［7］、MS(ESI) 434.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 11.79 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.38 (s, 1H ブロード), 7.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (s, 2H)。
1.95. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.95.1. 5-ニトロ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-カルボニトリルと5-ニトロ-4-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00481] DMF（0.6 mL）中の4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル（0.53 g、2.26ミリモル）、1H-1,2,3-トリアゾール（20μL、0.35ミリモル）、及び重炭酸ナトリウム（0.050 g、0.60ミリモル）iの混合物をN2（g）インレットの付いた冷却器の下で110℃に設定した油浴において2時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで冷まして、酢酸エチルで抽出した。有機相を採取し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30：70酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、各ニトロ中間体の位置異性体（0.138 g及び0.116 g、1：1混合物の67％）を得た。保持時間（分）＝1.260及び1.692、方法［4］、MS(ESI) 222.0 (M+H)。
1.95.2. 5-アミノ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00482] 5-ニトロ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.12 g、0.52ミリモル）よりプロトコールPに従って、5-アミノ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-カルボニトリルを製造した。保持時間（分）＝2.114、方法［4］、MS(ESI) 192.0 (M+H)。
1.95.3. N-（4-シアノ-3-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00483] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.072 g、0.27ミリモル）と5-アミノ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.025 g、0.13ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCによって精製した。LCMS保持時間（分）＝5.505、方法［7］、MS(ESI) 445.1 (M+H)。1H NMR (CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)。
1.96. N-（4-シアノ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.96.1. 5-アミノ-4-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00484] 5-ニトロ-4-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.11 g、0.62ミリモル）よりプロトコールPに従って、5-アミノ-4-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリルを製造した。保持時間（分）＝1.304、方法［4］、MS(ESI) 192.1 (M+H)。
1.96.2. N-（4-シアノ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00485] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.15 g、0.56ミリモル）と5-アミノ-4-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.070 g、0.37ミリモル）よりプロトコールAに従って、N-（4-シアノ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを製造した。この粗生成物を分取用HPLCによって精製した。保持時間（分）＝6.5、方法［7］、MS(ESI) 467.1 (M+Na)。1H NMR (CDCl3) δ 11.50 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.29(s, 2H)。
1.97.N-（4-ブロモ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.97.1. 2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）-2H-1,2,3-トリアゾール
[00486] DMF（13 mL）中の3,4-ジブロモ-2-ニトロチオフェン（1.5 g、5.23ミリモル）、1H-1,2,3-トリアゾール（0.30 mL、5.18ミリモル）、及び重炭酸カリウム（0.54 g、5.36ミリモル）の混合物をN2（g）インレットの付いた冷却器の下で110℃に設定した油浴において1時間加熱した。この反応混合物をH2Oで冷まして、酢酸エチルで抽出した。有機相を採取し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30：70酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、目的とする位置異性体のニトロ中間体（0.518 g、36％）を得た。保持時間（分）＝1.950、方法［4］、MS(ESI) 276.9 (M+H)。
1.97.2. 4-ブロモ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン
[00487] 2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）-2H-1,2,3-トリアゾール（0.59 g、2.15ミリモル）、鉄粉末（0.75 g、13.38ミリモル）、氷酢酸（8.4 mL）、及びH2O（1.2 mL）の混合物をN2（g）インレットの付いた冷却器の下で70℃に設定した油浴において1時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、40：60酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、4-ブロモ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン（0.35 g、66％）を得た。保持時間（分）＝1.540、方法［4］、MS(ESI) 246.9 (M+H)。
1.97.3. N-（4-ブロモ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00488] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.31 g、1.14ミリモル）と4-ブロモ-3-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン（0.35 g、1.42ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。所望の生成物をさらなる精製のために分取用HPLCへ処した。保持時間（分）＝6.9、方法［7］、MS(ESI) 498.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H)。
1.98. N-（4-クロロ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.98.1. N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00489] 2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（0.13 g、0.62ミリモル）と4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（0.22 g、1.12ミリモル）よりプロトコールAに従って表題化合物を製造して、分取用HPLCによって精製した。保持時間（分）＝1.010、方法［4］、MS(ESI) 389.0 (M+H)。
1.98.2. N-（4-クロロ-3-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00490] N-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド（0.047、0.12ミリモル）のDMF（0.4 mL）溶液へ炭酸カリウム（0.041 g、0.30ミリモル）とヨードメタン（17μL、0.27ミリモル）を加えた。2時間後、この反応混合物をH2Oと酢酸エチルの間で分配した。有機相を採取し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して減圧下に濃縮した。所望の生成物をさらなる精製のために分取用HPLCへ処した。保持時間（分）＝4.407、方法［8］、MS(ESI) 403.1 (M+H)。1H NMR (CDCl3) δ 12.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 6.81 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H)。
N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（8-フルオロイソキノリン-5-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.99.1. 5-ブロモ-8-ニトロイソキノリン
[00491] KNO3（5.1 g、50ミリモル）を硫酸（40 mL）に懸濁させて、0℃へ冷却した。5-ブロモイソキノリン（4 g、19.2ミリモル）を20分の経過にわたりゆっくり加えた。この黄色の不均質な溶液を水酸化アンモニウムのゆっくりとした添加によってpH8とした。黄色の固形物を濾過して取って、メタノールより再結晶させて、7.5 gの5-ブロモ-8-ニトロイソキノリンを得た。LCMSは、253.0/255.0 の m/z を1.797分の保持時間で示した。方法［1］。
1.99.2. 5-ブロモイソキノリン-8-アミン
[00492] 3つ首フラスコに5-ブロモ-8-ニトロイソキノリン（4 g、15.8ミリモル）を入れて、MeOH（50 mL）に溶かした。冷却器を取り付けて、この混合物を100℃まで加熱した。塩化アンモニウム（4.12 g、79ミリモル）の水（20 mL）溶液に続いて鉄粉末（3 g、53.7ミリモル）をゆっくり加えた。この不均質な混合物を100℃で3時間撹拌した。LCMSにより、該アミンへの完全な還元を確認した。この混合物を濾過して、この溶液を減圧下に濃縮して、粗生成物（2.4 g、68％）として茶褐色の固形物を得た。LCMSは、225.0/223.0 の m/z を0.767分の保持時間で示した。方法［1］。
1.99.3. 5-ブロモ-8-フルオロイソキノリン
[00493] 8-アミノ-5-ブロモイソキノリンの48％HBF4（30 mL）溶液へ0℃でNaNO2（172 mg、2.5ミリモル）の水（10 mL）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌してから減圧下に濃縮して、浅黒い残渣を得た。この浅黒い残渣を150℃まで16時間加熱した。生じる浅黒いオイルを23℃へ冷やし、水酸化アンモニウムで冷まして、DCMで抽出した。この有機溶液を濃縮して、生じる浅黒い固形物をEtOAc／ヘキサンより再結晶させた。副生成物を固形物として濾過して除去する一方で、所望の生成物（100 mg）は、母液にあった。LCMSは、228.0/226.0 の m/z を1.318分の保持時間で示した。方法［1］。
1.99.4. 2-（8-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸
[00494] 30 mL反応バイアルを火炎乾燥させて、トルエン（3 mL）中のイソプロピルアミン（0.67 mL、4.8ミリモル）を入れた。この溶液を0℃へ冷却した後で、nBuLiの1.5 M溶液（4.8ミリモル、3.2 mL）を加えた。Pd2（dba）3触媒（184 mg、0.2ミリモル）に続いて、リガンド：2’-（ジシクロヘキシルホスフィノ）-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン（160 mg、0.4ミリモル）、及び酢酸t-ブチル（464 mg、4ミリモル）を加えた。15分後、5-ブロモ-8-フルオロイソキノリン（200 mg、0.9ミリモル）のトルエン（3 mL）溶液を加えた。この反応物を、23℃へ温めながら、16時間撹拌した。この粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（3％MeOH／DCM）によって精製して、2-（8-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル（140 mg）を得た。LCMSは、262.1 の m/z を1.469分の保持時間で示した。方法［1］。
[00495] 上記エステル（200 mg）のDCM（2 mL）溶液へギ酸（3 mL）を加えた。この反応物にテフロンキャップで蓋をして、50℃まで16時間加熱した。溶媒を除去して、粗生成物をさらに精製せずに使用した。LCMSは、206.1 の m/z を0.437分の保持時間で示した。方法［1］。
1.99.5. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（8-フルオロイソキノリン-5-イル）アセトアミド
[00496] 2-（8-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールBを使用して、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.987、方法［7］、MS(ESI) 432.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.74 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.20 (b s, 1H), 8.1 (dd, J = 8.24, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.46 (s, 2H)。
N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.100.1. 3-（2-アミノ-5-（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（E）-エチル
[00497] ガラス圧力管においてDMF（0.5 M）中の2-ブロモ-4-（トリフルオロメトキシ）アニリン（1.00ミリモル）、トリエチルアミン（1.5ミリモル）、及びP（o-トル）3（0.40ミリモル）の混合物へ窒素ガス下にアクリル酸エチル（1.0ミリモル）と酢酸パラジウム（0.20ミリモル）を加えた。この管を密封して、120℃まで18時間加熱した。生じる溶液を真空下に濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。保持時間（分）＝2.467、方法［1］、MS(ESI) 276.1 (M+H)。
1.100.2. 6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-2（1H）-オン
[00498] ジオキサン中4 N HCl（25 mL）中の3-（2-アミノ-5-（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（E）-エチル（2.2ミリモル）の撹拌混合物へ濃HCl（2 mL）を加えた。生じる混合物を100℃まで一晩温めた。この反応混合物を室温へ冷やしてから、冷たい飽和NaHCO3溶液でpH＞7まで冷ました。生成物をEtOAcで抽出して、さらに精製せずに使用した。保持時間（分）＝1.804、方法［1］、MS(ESI) 230.1 (M+H)。
1.100.3. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00499] 6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-2（1H）-オンよりプロトコールKに従って、2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチルを製造した。保持時間（分）＝2.083、方法［1］、MS(ESI) 302.1 (M+H)。
1.100.4. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00500] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（1.2ミリモル）のTHF／水（2：1）撹拌溶液へLiOH・H2O（8.1ミリモル）を加えた。生じる混合物を一晩撹拌した。この粗生成物の混合物を1 N HCl溶液でゆっくり酸性化してからEtOAcで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（MgSO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.783、方法［1］、MS(ESI) 288.1 (M+H)。
1.100.5. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00501] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（40 mg、0.14ミリモル）と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（28 mg、0.11ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝6.06、方法［7］、MS(ESI) 514.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 7.85 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.31 (s, 2H)。
1.101. N-（5-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.101.1. 8-クロロチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン
[00502] HOAc（1 mL）中のチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン（123 mg、0.7ミリモル）の撹拌混合物へNCS（200 mg、1.5ミリモル）、Pd（OAc）2（48 mg、0.21ミリモル）を加えた。この反応混合物を120℃で一晩撹拌した。この反応物を飽和NaHCO3溶液で中和して、DCMで抽出した。この生成物をiscoカラムより精製して、8-クロロチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジンをメジャー生成物として得た。保持時間（分）＝1.663、方法［1］、MS(ESI) 211.0 (M+H)。
1.101.2. 5-クロロ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン
[00503] MeOH（10 mL）中の8-クロロチエノ［3,2-e］［1,2,4］トリアゾロ［4,3-c］ピリミジン（60 mg、0.285ミリモル）の撹拌混合物へN-メチルエチル1,2-ジアミン（106 mg、1.4ミリモル）を加えた。生じる混合物を60℃まで1時間温めた。この反応混合物を室温へ冷やしてから、DCMで希釈した。次いで、この混合物を飽和NH4Cl溶液で数回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮して、5-クロロ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンを得た。このアミンをさらに精製せずに次のカップリング反応へ直接導いた。保持時間（分）＝1.227、方法［1］、MS(ESI) 201.1 (M+H)。
1.101.3. N-（5-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00504] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸と5-クロロ-3-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。保持時間（分）＝6.178、方法［7］、MS(ESI) 454.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 11.93 (b s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
1.102. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-5-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.102.1. 3-（2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（E）-エチル
[00505] ガラス圧力管においてハロゲン化アリール（2.1ミリモル）とP（PPh）3（0.82ミリモル）をトリエチルアミン（3.15ミリモル）に溶かして、この溶液にガス分散管より窒素ガスを泡立てて10分間通した。この反応混合物へアクリル酸エチル（2.3ミリモル）と酢酸パラジウム（0.41ミリモル）を加えて、この管を密封して、120℃へ予熱した油浴へ18時間入れた。生じる溶液を真空下に濃縮して、iscoカラムより精製した。保持時間（分）＝2.416、方法［1］、MS(ESI) 260.1 (M+H)。
1.102.2.5-（トリフルオロメチル）キノリン-2（1H）-オン
[00506] ジオキサン中4 N HCl（25 mL）中の3-（2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（E）-エチルの撹拌混合物へ濃HCl（2 mL）を加えた。生じる混合物を100℃まで一晩温めた。この反応混合物を室温へ冷やしてから、冷たい飽和NaHCO3溶液でpH＞7までゆっくり冷ました。EtOAcでの通常の水系抽出を続けた。この粗製の混合物をさらに精製せずに次の反応へ直接導いた。保持時間（分）＝1.892、方法［1］、MS(ESI) 214.0 (M+H)。
1.102.3. 2-（2-オキソ-5-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00507] 5-（トリフルオロメトキシ）キノリン-2（1H）-オン（T. Sakamoto, Y. Kondo, H, Yamanaka, Chem. Phar. Bull., 33, 1985, 4764）よりプロトコールKに従って、2-（2-オキソ-5-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチルを製造した。保持時間（分）＝2.02、方法［1］、MS(ESI) 286.1 (M+H)。この酢酸エステル（0.33ミリモル）のTHF／水（10：1）撹拌溶液へLiOH・H2O（2.33ミリモル）を加えた。生じる混合物を一晩撹拌した。この粗生成物の混合物を1 N HCl溶液でゆっくり酸性化して、EtOAcで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（MgSO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-（2-オキソ-5-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.710、方法［1］、MS(ESI) 272.1 (M+H)。
1.102.4. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-5-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00508] 2-（2-オキソ-5-（トリフルオロメトキシ）キノリン-1（2H）-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。保持時間（分）＝5.810、方法［7］、MS(ESI) 498.0 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 8.30-8.23 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.37 (s, 2H)。
1.103. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.103.1. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00509] Pd／C中の2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸の撹拌混合物へMeOHを加えた。この反応混合物を水素（バルーン）の雰囲気下に数時間置いた。この生成物の混合物をセライトのプラグに通して濾過した。このプラグをEtOAcで数回洗浄した。この混合物を減圧下に濃縮して、粗製のアミンをさらに精製せずに次の反応へ直接導いた。保持時間（分）＝1.841、方法［1］、MS(ESI) 274.1 (M+H)。
1.103.2. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00510] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。保持時間（分）＝6.373、方法［7］、MS(ESI) 500.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.34, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H)。
1.104. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-エチニル-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.104.1. 2-（2-オキソ-6-（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00511] ガラス圧力管において2-（6-ブロモ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.67ミリモル）、CuI（0.67ミリモル）、及びPdCl2（PPh3）2（0.40ミリモル）をトリエチルアミン（3 mL）に溶かして、この溶液にガス分散管より窒素ガスを泡立てて5分間通した。この反応混合物へエチニルトリメチルシラン（3.5ミリモル）を加えて、この管を密封して、80℃へ予熱した油浴へ8時間入れた。生じる溶液を真空下に濃縮して、iscoカラムより精製した。保持時間（分）＝2.759、方法［1］、MS(ESI) 314.1 (M+H)。
1.104.2. 2-（6-エチニル-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00512] 2-（2-オキソ-6-（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.128ミリモル）をNaOHの代わりにLiOH・H2Oを用いること以外は実施例1.53.4のプロトコールへ処した。保持時間（分）＝1.435、方法［1］、MS(ESI) 228.1 (M+H)。
1.104.3. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-エチニル-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00513] 2-（6-エチニル-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。保持時間（分）＝6.563、方法［7］、MS(ESI) 454.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (s, 1H)。
1.105. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-メチルイミダゾ［2,1-b］チアゾール-3-イル）アセトアミドの合成
[00514] 2-（6-メチルイミダゾ［2,1-b］チアゾール-3-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。保持時間（分）＝8.520、方法［6］、MS(ESI) 423.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 8.12 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。
1.106. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.106.1 2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）酢酸tert-ブチル
[00515] 5-ブロモイミダゾ［1,2-a］ピリジン（1.0 g）よりプロトコールPに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物の混合物を順相クロマトグラフィーより精製して、2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）酢酸tert-ブチルを得た。方法［1］、MS(ESI) 233.1 [M+H], 保持時間＝0.951分。
1.106.2. 2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）酢酸
[00516] HOAc（5 mL）中の2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）酢酸tert-ブチル（200 mg）の撹拌混合物へ6 N HCl（5 mL）を加えた。この反応混合物を80℃まで2時間温めた。この粗生成物の混合物を減圧下に濃縮したて、さらに精製せずに次の反応へ直接導いた。方法［1］、MS(ESI) 177.1 [M+H], 保持時間＝0.303分。
1.106.3. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）アセトアミド
[00517] 2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル）アセトアミドを合成した。保持時間（分）＝7.958、方法［6］、MS(ESI) 403.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.46 (b s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.64 (s, 2H)。
1.107. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.107.1. 2-ブロモ-5-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）アニリン
[00518] DCM（12 mL）中の3-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）アニリン（1.5 g）の撹拌混合物へNBS（1.5 g）のDCM（24 mL）溶液を室温で15分にわたり滴下した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この生成物の混合物を減圧下に元の容量の半分まで濃縮した。白色の固形物を濾過して取り、この粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィーよりさらに精製した。保持時間（分）＝2.490、方法［1］、MS(ESI) 257.9 (M+H)。
1.107.2. 3-（2-アミノ-4-フルオロ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（E）-エチル
[00519] ガラス圧力管において2-ブロモ-5-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）アニリン（0.97ミリモル）とP（o-トル）3（0.40ミリモル）をトリエチルアミン（2.0 mL）に溶かして、この溶液にガス分散管より窒素ガスを泡立てて10分間通した。この反応混合物へアクリル酸エチル（1.0ミリモル）と酢酸パラジウム（0.20ミリモル）を加えて、この管を密封して、85℃へ予熱した油浴へ18時間入れた。生じる溶液を真空下に濃縮して、iscoカラムより精製した。保持時間（分）＝2.504、方法［1］、MS(ESI) 278.0 (M+H)。
1.107.3. 7-フルオロ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-2（1H）-オン
[00520] ジオキサン中4 N HCl（10 mL）中の3-（2-アミノ-4-フルオロ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（E）-エチルの撹拌混合物へ濃HCl（2 mL）を加えた。生じる混合物を100℃まで一晩温めた。この反応混合物を室温へ冷やしてから、冷たい飽和NaHCO3溶液でpH＞7までゆっくり冷ました。EtOAcでの通常の水系抽出を続けた。この粗製の混合物をさらに精製せずに次の反応へ直接導いた。保持時間（分）＝1.887、方法［1］、MS(ESI) 232.0 (M+H)。
1.107.4. 2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00521] 7-フルオロ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-2（1H）-オン（T. Sakamoto, Y. Kondo, H, Yamanaka, Chem. Phar. Bull., 33, 1985, 4764）よりプロトコールKに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝2.224、方法［1］、MS(ESI) 304.0 (M+H)。
1.107.5 2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00522] 2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（0.59ミリモル）のTHF／水（5：1）撹拌溶液へLiOH・H2O（3.0ミリモル）を加えた。生じる混合物を一晩撹拌した。この粗生成物の混合物を1 N HCl溶液でゆっくり酸性化してから、EtOAcで抽出した。有機相を分離させ、乾燥（MgSO4）させ、濾過して、真空下に濃縮して、2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝1.90、方法［1］、MS(ESI) 290.1 (M+H)。
1.107.6 N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00523] 2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（7-フルオロ-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを合成した。保持時間（分）＝6.276、方法［7］、MS(ESI) 516.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (b s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 13.72 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H)。
1.108. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
1.108.1 5-ブロモ-6-フルオロイソキノリン
[00524] H2SO4（5 mL）中の6-フルオロイソキノリンの撹拌混合物へ固体のNBS（1.5当量）を0℃で5分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で1時間反応させた。この反応混合物へNBS（0.5当量）を加えた。次いで、この冷浴を外した。この反応混合物を、すべての出発材料が消費されるまで反応させた。この反応混合物を、この混合物のpHが＞10になるまで、冷たいNaOH（5 N）溶液で中和した。白色の固形物を濾過して取ってDCMに溶かして、NaOH（1 N）溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をカラムより精製して、5-ブロモ-6-フルオロイソキノリンを得た。保持時間（分）＝2.810、方法［3］、MS(ESI) 226.0 (M+H)。
1.108.2. 2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル
[00525] 5-ブロモ-6-フルオロイソキノリン（290 mg）よりプロトコールPを使用して、表題化合物を製造した。この粗生成物を順相クロマトグラフィーより精製して、2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸tert-ブチルを得た。方法［1］、MS(ESI) 262.1 [M+H], 保持時間＝1.503分。
1.108.3 2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸
[00526] HOAc（5 mL）中の2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸tert-ブチル（150 mg）の撹拌混合物へ6 N HCl（5 mL）を加えた。この反応混合物を100℃まで3時間温めた。この粗生成物の混合物を減圧下に濃縮して、さらに精製せずに次の反応へ直接導いた。方法［1］、MS(ESI) 206.1 [M+H], 保持時間＝0.313分。
1.108.4. N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）アセトアミド
[00527] 2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）酢酸と4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミンよりプロトコールAに従って、N-（4-ブロモ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6-フルオロイソキノリン-5-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝1.901、方法［7］、MS(ESI) 432.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (b s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.24 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 9.34 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.46 (s, 2H)。
実施例2
チオフェンチアゾール類似体
2.1. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（4-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（42）の合成
Figure 2012517439
2.1.1. 4-メチル-2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール
[00528] 2-クロロ-3-ニトロチオフェン（219 mg、1.34ミリモル）と4-メチル-2-（トリブチルスタンニル）チアゾール（520 mg、1.34ミリモル）よりプロトコールEに従って、4-メチル-2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾールを製造した。保持時間（分）＝2.462、方法［1］、MS(ESI) 227.0 (M+H)。
2.1.2. 2-（4-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン
[00529] 4-メチル-2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール（69 mg、0.305ミリモル）よりプロトコールFに従って、2-（4-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミンを製造した。保持時間（分）＝1.828、方法［1］、MS(ESI) 197.0 (M+H)。
2.1.3. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（4-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00530] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸（63 mg、0.341ミリモル）と2-（4-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン（67 mg、0.341ミリモル）よりプロトコールAに従って、2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（4-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝3.130、方法［7］、MS(ESI) 366.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.55 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
2.2. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（43）の合成
Figure 2012517439
2.2.1. 4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール
[00531] 4-（トリブチルスタンニル）チアゾール（0.51 g、1.31ミリモル）と2-クロロ-3-ニトロチオフェン（0.21 g、1.31ミリモル）よりプロトコールEに従って、4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾールを製造した。保持時間（分）＝2.012、方法［1］、MS(ESI) 212.9 (M+H)。
2.2.2. 2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン
[00532] 4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール（151 mg、0.828ミリモル）よりプロトコールFに従って、2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンを製造した。保持時間（分）＝0.544、方法［1］、MS(ESI) 183.0 (M+H)。
2.2.3. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00533] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸（120 mg、0.641ミリモル）と2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン（117 mg、0.641ミリモル）よりプロトコールAに従って、2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝2.147、方法［7］、MS(ESI) 352.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23-8.42 (m, 2H), 8.04-8.08 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 4.31 (s, 2H)。
2.3. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（44）の合成
Figure 2012517439
2.3.1. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル
[00534] 3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-2（1H）-オン（0.84 g、5.67ミリモル）よりプロトコールKを使用して表題化合物を製造して、2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチルを得た。保持時間（分）＝0.341、方法［1］、MS(ESI) 221.0 (M+H)。
2.3.2. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸
[00535] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸メチル（1.24 g、5.67ミリモル）の酢酸（5 mL）溶液へ1 N HCl水溶液（2 mL）を加えて、生じる混合物を60℃まで4時間加熱した。この溶液を真空下に濃縮して、2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸を得た。保持時間（分）＝0.275、方法［1］、MS(ESI) 207.0 (M+H)。
2.3.3. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00536] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（65 mg、0.32ミリモル）と2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン（57 mg、0.32ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝1.471、方法［7］、MS(ESI) 371.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48-8.76 (m, 1H), 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27-2.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H)。
2.4. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（45）の合成
[00537] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸（88 mg、0.43ミリモル）と2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン（79 mg、0.43ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝5.703、方法［7］、MS(ESI) 370.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 8.49 9d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.02-7.08 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.2.85-2.89 (m, 2H)。
2.5. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（2-メトキシチアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（46）の合成
Figure 2012517439
2.5.1. 2-メトキシ-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール
[00538] 2-メトキシ-4-（トリブチルスタンニル）チアゾール（1.0 g、2.47ミリモル）と2-クロロ-3-ニトロチオフェン（0.404 g、2.47ミリモル）よりプロトコールEに従って、2-メトキシ-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾールを製造した。保持時間（分）＝2.516、方法［1］、MS(ESI) 242.9 (M+H)。
2.5.2. 2-（2-メトキシチアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン
[00539] 2-メトキシ-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール（209 mg、0.862ミリモル）よりプロトコールFに従って、2-（2-メトキシチアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンを製造した。保持時間（分）＝1.17、方法［1］、MS(ESI) 213.0 (M+H)。
2.5.3. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（2-メトキシチアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00540] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸（72 mg、0.36ミリモル）と2-（2-メトキシチアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン（78 mg、0.36ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝3.237、方法［7］、MS(ESI) 382.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 7.3, 1H), 7.15 (d, J = 5.5, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.17 (s, 3H)。
2.6. N-（2-（2-クロロチアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド（47）の合成
Figure 2012517439
2.6.1. 2-クロロ-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール
[00541] 2-メトキシ-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール（403 mg、1.66ミリモル）のPOCl3（2 mL）溶液を60℃で1時間、次いで100℃でさらに2時間加熱した。生じる溶液を室温へ冷やして、冷たいH2Oに次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。この混合物を塩化メチレンで抽出して、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-クロロ-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾールを得た。保持時間（分）＝2.550、方法［1］、MS(ESI) 246.9 (M+H)。
2.6.2. 2-（2-クロロチアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン
[00542] 2-クロロ-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾール（307 mg、1.24ミリモル）よりプロトコールFに従って、2-（2-クロロチアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンを製造した。保持時間（分）＝1.579、方法［1］、MS(ESI) 216.9 (M+H)。
2.6.3. N-（2-（2-クロロチアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド
[00543] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸（218 mg、1.11ミリモル）と2-（2-クロロチアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン（241 mg、1.11ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝3.049、方法［7］、MS(ESI) 385.89 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.54 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H)。
2.7. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（48）の合成
Figure 2012517439
2.7.1. 2-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン
[00544] 2-クロロ-3-ニトロチオフェンより、2-（トリブチルスタンニル）チアゾールを使用すること以外はプロトコールEに従って、2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾールを合成した。方法［1］、MS(ESI) 212.9 [M+H], 保持時間＝2.163分。2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）チアゾールよりプロトコールFに従って、2-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミンを合成した。方法［1］、MS(ESI) 183 [M+H], 保持時間＝1.718分。
2.7.2. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00545] [0004] 2-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミンと2-（イソキノリン-5-イル）酢酸よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。分取用HPLCによって、2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを得た。方法［7］、MS(ESI) 352.1 [M+H], 保持時間＝2.59分; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H)。
2.8. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（5-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（49）の合成
Figure 2012517439
2.8.1. 2-（5-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン
[00546] 2-クロロ-3-ニトロチオフェンよりプロトコールE及びFを使用して、このアミンを製造した。方法［1］、MS(ESI) 227.0 [M+H], 保持時間＝2.538分。
2.8.2. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（5-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00547] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸と2-（5-メチルチアゾール-2-イル）チオフェン-3-アミンよりプロトコールAを使用して、表題化合物を製造した。方法［7］、MS(ESI) 366.0 [M+H], 保持時間＝3.157分； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.43 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
2.9. 2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（50）の合成
Figure 2012517439
2.9.1. 2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン
[00548] 2-クロロ-3-ニトロチオフェンより、4-（トリブチルスタンニル）チアゾールを使用すること以外はプロトコールE及びFを使用して、このアミンを製造した。方法［1］、MS(ESI) 183.0 [M+H], 保持時間＝0.518分。
2.9.2. 2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00549] 2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンと2-（4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）酢酸よりプロトコールXを使用して、表題化合物を製造した。方法［7］、MS(ESI) 442.1 [M+H], 保持時間＝3.586分；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.8 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 4.95 Hz, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 6H), 2.05-1.91 (m, 3H)。
2.10. N-（3-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）-4-メチルチオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド（51）の合成
[00550] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸と3-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）-4-メチルチオフェン-2-アミンより、トリエチルアミンも加えること以外はプロトコールBを使用して、表題化合物を製造した。MS(ESI) 416.0 [M+H], 保持時間＝2.86分； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 8.0 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
2.11. N-（4-シアノ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
2.11.1. 3-（2-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（E）-エチル
[00551] ガラス圧力管においてDMF（42 mL、0.5 M）中の2-ブロモ-4-（トリフルオロメチル）アニリン（5 g、20.83ミリモル）、トリエチルアミン（4.4 mL、31.2ミリモル）、及びP（o-トル）3（2.5 g、8.33ミリモル）の混合物へ窒素ガス下にアクリル酸エチル（2.3 g、23ミリモル）と酢酸パラジウム（940 mg、4.167ミリモル）を加えた。この管を密封して、120℃まで18時間加熱した。生じる溶液を真空下に濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。保持時間（分）＝2.532、方法［1］、MS(ESI) 260.1 (M+H)。
2.11.2. 6-（トリフルオロメチル）キノリン-2（1H）-オン
[00552] ジオキサン中4 N HCl（20 mL）中の3-（2-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（E）-エチル（4 g、15.4ミリモル）の撹拌混合物へ濃HCl（3 mL）を加えた。生じる混合物を100℃まで一晩温めた。この反応混合物を室温へ冷やしてから、冷たい飽和NaHCO3溶液でpH＞7までゆっくり冷ました。EtOAcでの通常の水系抽出を続けた。この粗製の混合物をさらに精製せずに次の反応へ直接導いた。保持時間（分）＝1.849、方法［1］、MS(ESI) 214.0 (M+H)。
2.11.3. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸エチル
[00553] DMF／THF（0.5 M、1：1）中の上記粗製の6-（トリフルオロメチル）キノリン-2（1H）-オンの撹拌混合物へNaH（1.2 g、30.88ミリモル）を室温で15分にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物を室温でさらに20分間撹拌した後で、ブロモ酢酸メチル（4.73 g、30.88ミリモル）のTHF溶液を加えた。生じる混合物を、出発材料が消費されるまで、室温で撹拌した。この混合物を塩水でゆっくり冷まして、EtOAcで抽出した。この粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（3.6 g、2工程で82％）。保持時間（分）＝2.042、方法［1］、MS(ESI) 286.1 (M+H)。
2.11.4. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸
[00554] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸メチル（4.8 g、16.8ミリモル）のTHF／水（25 mL／5 mL、5：1）撹拌溶液へLiOH・H2O（3.52 g、84.2ミリモル）を加えた。生じる混合物を一晩撹拌した。この粗製混合物を1 N HClでゆっくり酸性化してから、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥（MgSO4）させ、濾過して真空下に濃縮して、2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（4.3 g）を得た。保持時間（分）＝3.005、方法［7］、MS(ESI) 272.1 (M+H)。
2.11.5. 5-ニトロ-4-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00555] 4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル（0.5 g、2.1ミリモル）、2-（トリブチルスタンニル）チアゾール（1.2 g、3.2ミリモル）、ジオキサン（3.5 mL）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.23 g、0.21ミリモル）の混合物をマイクロ波によって窒素下に130℃まで30分間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、生じる浅黒いオイルを、20％EtOAc／ヘキサンの移動相を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ニトロ-4-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（180 mg）をオイルとして得た。この材料のLCMSは、238.0 の m/z を1.807分の保持時間に示した。方法［1］。
2.11.6. 5-アミノ-4-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
［00556］ 30 mLの反応バイアルに5-ニトロ-4-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（180 mg、0.76ミリモル）とAcOH（3 mL）を入れた。スパーテル先端量の鉄粉を加えて、この反応バイアルを60℃まで20分間加熱した。この反応混合物を23℃へ冷やして、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、5-アミノ-4-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリルを赤色の固形物として得た。LCMSは、方法［1］を使用して、208.0 の m/z を2.016分の保持時間で示した。
2.11.7. N-（4-シアノ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00557] [0005] 5-アミノ-4-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（271 mg、1ミリモル）と2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.76ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（35％EtOAc／ヘキサン）及びHPLCによって精製して、N-（4-シアノ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（24.mg）を、［7］のLCMS法を使用して、461.1 の m/z と7.348分の保持時間である白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.21 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.9,1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)。13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.3, 161.7, 161.0, 140.8, 140.0, 139.9, 129.4, 128.0, 126.5, 122.7, 120.4, 117.8, 115.9, 115.0, 114.7, 106.0, 46.3。
2.12. N-（4-シアノ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
[00558] 5-アミノ-4-（チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（67 mg、0.32ミリモル）と2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（100 mg、0.48ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（2％メタノール／塩化メチレン）及びHPLCによって精製して、N-（4-シアノ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド（5.4 mg）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 396.1, 方法［7］保持時間：2.611分。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 3.46 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
N-（4-ブロモ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
2.13.1. 2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）チアゾール
[00559] 3,4-ジブロモ-2-ニトロチオフェン（242 mg、0.85ミリモル）、2-（トリブチルスタンニル）チアゾール（315 mg、0.84ミリモル）、Pd（Ph3P）4触媒（194 mg、0.17ミリモル）、及びジオキサン（0.9 mL）の混合物をマイクロ波において130℃まで25分間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈して、濾過して、固形物を除去した。残存する有機溶液を重炭酸ナトリウム及び塩の飽和水溶液で洗浄した後で、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機物を減圧下に濃縮して、浅黒いオイルを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（30％EtOAc／ヘキサン）によって精製して、2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）チアゾール（210 mg）を得た。LCMS：［1］の方法で、289.1/291.1 の m/z、2.043分の保持時間。
2.13.2. 4-ブロモ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン
[00560] 2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）チアゾール（120 mg、0.41ミリモル）より実施例2.11.6の手順に従って表題化合物を製造して、4-ブロモ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン（90 mg）を浅黒い残渣として得た。LCMS：［7］の方法で、260.9/292.9 の m/z、6.003分の保持時間。
2.13.3. N-（4-ブロモ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00561] 4-ブロモ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン（90 mg、0.35ミリモル）と2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（105 mg、0.52ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物をHPLCによって精製して、N-（4-ブロモ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド（24 mg）を白色の固形物として得た。LCMS方法［7］を使用して、449.0/451.0 の m/z、4.019分の保持時間。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.4,5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=3.4, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
2.14. N-（4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
2.14.1. 2-（4-クロロ-2-ニトロチオフェン-3-イル）チアゾール
[00562] ジオキサン（1.5 mL）と5滴のDMF中の2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）チアゾール（120 mg、0.41ミリモル）、CuCl（240 mg）の混合物をマイクロ波によって110℃まで1時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄した後で、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを減圧下に濃縮して、2-（4-クロロ-2-ニトロチオフェン-3-イル）チアゾール（100 mg）を黄色の残渣として得た。LCMS：［7］の方法で、246.9/249.0 の m/z、3.994分の保持時間。
2.14.2.4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン
[00563] 2-（4-クロロ-2-ニトロチオフェン-3-イル）チアゾール（100 mg、0.4ミリモル）より実施例2.11.6の手順に従って表題化合物を製造して、4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン（90 mg）を浅黒い残渣として得た。LCMS［1］の方法において、217.0/218.9 の m/z、2.426分の保持時間。
2.14.3. N-（4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00564] 4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン（0.4ミリモル）と2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（165 mg、0.8ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（4％メタノール／塩化メチレン）とHPLCによって精製して、N-（4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド（2.1 mg）を白色の固形物として得た。LCMS：［7］のLCMS法を使用して、405.1/407.1 の m/z、3.670分の保持時間。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.1,5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.4, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.44 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.1 Hz, 2H)。
2.15. N-（4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（8-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）アセトアミドの合成
[00565] 4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-アミン（150 mg、0.75ミリモル）と2-（8-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）酢酸（148 mg、0.58ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（35％EtOAc／ヘキサン）によって精製して、N-（4-クロロ-3-（チアゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（8-（トリフルオロメチル）キノリン-5-イル）アセトアミド（35 mg）を白色の固形物として得た。LCMS：［7］のLCMS法を使用して、438.1/440.1 の m/z、5.789分の保持時間。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J=4.2,1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.7,1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6,4.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)。
2.16. N-（4-シアノ-3-（チアゾール-4-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
2.16.1. 5-ニトロ-4-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00566] 撹拌棒を取り付けたマイクロ波バイアルに4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル（0.15 g、0.66ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.077 g、0.066ミリモル）を加えてから、N2（g）インレットでパージした後で、4-（トリブチルスタンニル）チアゾール（0.42 g、1.13ミリモル）、ジオキサン（1.2 mL）、及び数滴のDMFを加えた。この反応混合物を110℃で30分間加熱してから、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50：50酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、5-ニトロ-4-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（71 mg、45％）を得た。保持時間（分）＝1.656、方法［4］、MS(ESI) 238.0 (M+H)。
2.16.2. 5-アミノ-4-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
プロトコールQ：
[00567] 5-ニトロ-4-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.071 g、0.31ミリモル）の酢酸エチル（3 mL）溶液へ塩化スズ（II）二水和物（0.29 g、1.27ミリモル）を加えた。この反応混合物を冷却器の下で70℃に設定した油浴において加熱した。20分後、この混合物を室温へ冷やして、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、40：60酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、5-アミノ-4-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（24 mg、38％）を得た。保持時間（分）＝1.837、方法［4］、MS(ESI) 208.0 (M+H)。
2.16.3. N-（4-シアノ-3-（チアゾール-4-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）イル）アセトアミド
[00568] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.047 g、0.17ミリモル）と5-アミノ-4-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.024 g、0.12ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この所望の生成物をさらなる精製のために分取用HPLCへ処した。保持時間（分）＝7.57、方法［7］、MS(ESI) 461.1 (M+H)。1H NMR (CDCl3) δ 12.73 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
2.17. N-（4-シアノ-3-（チアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
2.17.1. 5-ニトロ-4-（チアゾール-5-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
プロトコールR：
[00569] 撹拌棒を取り付けたマイクロ波バイアルに4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル（0.24 g、1.05ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.14 g、0.12ミリモル）、及びヨウ化銅（0.028 g、0.15ミリモル）を加えてから、N2（g）インレットでパージした後で、5-（トリブチルスタンニル）チアゾール（0.63 g、1.67ミリモル）、ジオキサン（2.3 mL）、及び数滴のDMFを加えた。この反応混合物を110℃で30分間加熱してから、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、40：60酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、5-ニトロ-4-（チアゾール-5-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（153 mg、61％）を得た。保持時間（分）＝1.715、方法［4］、MS(ESI) 238.0 (M+H)。
2.17.2. 5-アミノ-4-（チアゾール-5-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00570] 5-ニトロ-4-（チアゾール-5-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.15 g、0.65ミリモル）よりプロトコールQに従って、5-アミノ-4-（チアゾール-5-イル）チオフェン-3-カルボニトリルを製造した。保持時間（分）＝1.520、方法［7］、MS(ESI) 208.0 (M+H)。
2.17.3. N-（4-シアノ-3-（チアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00571] 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（0.047 g、0.17ミリモル）と5-アミノ-4-（チアゾール-5-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.055、0.26ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCによって精製した。保持時間（分）＝5.989、方法［7］、MS(ESI) 461.1 (M+H)。1H NMR (CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H) 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H)。
2.18. N-（3-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）-4-シアノチオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
2.18.1. 5-ニトロ-4-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00572] 4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル（0.16 g、0.67ミリモル）と2-（トリブチルスタンニル）ベンゾ［d］チアゾール（0.45 g、1.07ミリモル）よりプロトコールRに従って、5-ニトロ-4-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリルを製造した。保持時間（分）＝0.381、方法［4］、MS(ESI) 288.0 (M+H)。
2.18.2. 5-アミノ-4-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00573] 5-ニトロ-4-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.27 g、0.92ミリモル）よりプロトコールQに従って、5-アミノ-4-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリルを製造した。保持時間（分）＝2.579。方法［4］、MS(ESI) 258.0 (M+H)。
2.18.3. N-（3-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）-4-シアノチオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00574] 2-（2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（0.040 g、0.19ミリモル）と5-アミノ-4-（ベンゾ［d］チアゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（0.073 g、0.28ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。この粗生成物を分取用HPLCによって精製した。LCMS：保持時間（分）＝5.122、方法［12］、MS(ESI) 446.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 13.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H)。
2.19. 2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）-N-（2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドの合成
[00575] 2-（チアゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンと2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝6.485、方法［7］、MS(ESI) 436.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 11.32 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H)。
実施例3
チオフェンオキサゾール類の合成
3.1. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（52）の合成
Figure 2012517439
3.1.1. 2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）オキサゾール
[00576] 2-（トリブチルスタンニル）オキサゾール（0.94 g、2.62ミリモル）と2-クロロ-3-ニトロチオフェン（0.429 g、2.62ミリモル）よりプロトコールEに従って、2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）オキサゾールを製造した。保持時間（分）＝1.794、方法［1］、MS(ESI) 197.0 (M+H)。
3.1.2. 2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン
[00577] 2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）オキサゾール（250 mg、1.27ミリモル）よりプロトコールFに従って、2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-アミンを製造した。保持時間（分）＝1.388、方法［1］、MS(ESI) 167.0 (M+H)。
3.1.3. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00578] 2-（4-メトキシフェニル）酢酸（64 mg、0.385ミリモル）と2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン（64 mg、0.385ミリモル）よりプロトコールAに従って、2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝6.845、方法［7］、MS(ESI) 315.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 6.94-6.99 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)。
3.2. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（53）の合成
[00579] 2-（イソキノリン-5-イル）酢酸（48 mg、0.246ミリモル）と2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-アミン（41 mg、0.246ミリモル）よりプロトコールAに従って、2-（イソキノリン-5-イル）-N-（2-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝2.206、方法［7］、MS(ESI) 336.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.36 (s, 2H)。
3.3. N-（4-ブロモ-3-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
3.3.1. 2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）オキサゾール
[00580] DMF（1.1 mL）中の3,4-ジブロモ-2-ニトロチオフェン（0.166 mg、0.581ミリモル）、Pd（PPh3）4（67 mg、0.0581ミリモル）、及び2-（トリブチルスタンニル）オキサゾール（250 mg、0.698ミリモル）の混合物を真空にして、窒素で3回パージした。この反応混合物を90℃まで18時間加熱して、生じる溶液を室温へ冷やして、Et2Oで希釈した。この溶液を塩水で洗浄して有機相を分離させ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮してシリカゲルカラム（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル20／1〜1／1、v／v）で精製して、2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）オキサゾール（107 mg、67％）を得た。保持時間（分）＝1.948、方法［1］、MS(ESI) 274.9 (M+H)。
3.3.2. 4-ブロモ-3-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン
[00581] 2-（4-ブロモ-2-ニトロチオフェン-3-イル）オキサゾール（224 mg、0.814ミリモル）より実施例2.11.6の手順を使用して表題化合物を製造して4-ブロモ-3-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-2-アミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。保持時間（分）＝2.131、方法［1］、MS(ESI) 244.9 (M+H)。
3.3.3. N-（4-ブロモ-3-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00582] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1（2H）-イル）酢酸（85 mg、0.416ミリモル）と4-ブロモ-3-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-2-アミン（51 mg、0.208）ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。保持時間（分）＝3.245、方法［7］、MS(ESI) 433.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 5.1,1.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H)。
3.4. N-（4-シアノ-3-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
3.4.1. 5-ニトロ-4-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00583] 4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル（203 mg、0.87ミリモル）、2-トリブチルスタンニルオキサゾール（0.27 mL、1.29ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（103 mg、0.089ミリモル）、及びヨウ化銅（I）（16 mg、0.084ミリモル）より本明細書に記載の方法に従って、上記の表題化合物（34 mg、18％）を合成した。LCMS方法［4］、保持時間＝1.62分；MS(ESI) 222.0 (MH+)。
3.4.2. 5-アミノ-4-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00584] 5-ニトロ-4-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（34 mg、0.15ミリモル）よりプロトコールQを使用して、表題化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン溶出）によって、所望の生成物（20.8 mg、71％）を得た：Rf＝0.84（60％EtOAc／ヘキサン、シリカ）；HPLC方法［4］、保持時間＝1.673分；MS(ESI) 192.0 (MH+)。
3.4.3. N-（4-シアノ-3-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00585] 5-アミノ-4-（オキサゾール-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（21 mg、0.11ミリモル）と2-（2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）キノリン-1（2H）-イル）酢酸（30 mg、0.11ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。この生成物をHPLCによって精製した。LCMS方法［7］、保持時間＝6.70分；MS(ESI) 445.0 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.95-7.80 (m, 3H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。
実施例4
チオフェンオキサジアゾール類の合成
4.1. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（3-（5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド（54）の合成
Figure 2012517439
4.1.1. N-（3-シアノチオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド
[00586] 2-（4-メトキシフェニル）酢酸（1.37 g、8.29ミリモル）と2-アミノチオフェン-3-カルボニトリル（1.03 g、8.29ミリモル）よりプロトコールBに従って、N-（3-シアノチオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝2.150、方法［1］、MS(ESI) 273.0 (M+H)。
4.1.2. N-（3-（N’-ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド
[00587] エタノール（5 mL）、塩化メチレン（0.5 mL）、及びトリエチルアミン（202μL、1.46ミリモル）の混合物中のN-（3-シアノチオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（234 mg、0.859ミリモル）の溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（90 mg、1.29ミリモル）を加えた。生じる溶液を室温で18時間撹拌して、引き続き飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮してシリカゲルカラム（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル、7／3〜2／8）で精製して、N-（3-（N’-ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝1.161、方法［1］、MS(ESI) 306.1 (M+H)。
4.1.3. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（3-（5-メチル-1,2、4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド
[00588] N-（3-（N’-ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド（104 mg、0.341ミリモル）のアセトニトリル（2 mL）溶液へDIPEA（127 mg、0.987ミリモル）と塩化アセチル（48μL、0.681ミリモル）を加えた。生じる溶液を60℃で18時間撹拌して、引き続き飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して分取用HPLCによって精製して、2-（4-メトキシフェニル）-N-（3-（5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝6.733、方法［7］、MS(ESI) 330.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。
4.2. N-（2-（1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（55）の合成
[00589] （イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（978 mg、3.24ミリモル）の無水CH2Cl2（30 mL）溶液へ3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸（340 mg、1.09ミリモル）の無水CH2Cl2（27 mL）溶液を滴下した。生じる混合物を窒素下に室温で一晩撹拌して、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30：70酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、N-（2-（1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（45 mg、12％）を得た。方法［7］ m/z 357.9 (M+Na)；保持時間＝5.919。1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (d J = 1.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61-7.41 (m, 5H), 4.27 (s, 2H)。
4.3. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（56）の合成
Figure 2012517439
4.3.1. 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル
[00590] 4-メトキシフェニル酢酸（6.65 g、40.2ミリモル）と3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル（6.30 g、40.08ミリモル）よりプロトコールAを使用して表題化合物を製造して、カップリングした中間体（7.40 g、60％）を得た。方法［7］m/z 306.0 (M+H); 保持時間＝5.907。1H-NMR (CDCl3) δ 10.04 (ブロード s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H,), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)。
4.3.2. 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸
[00591] メタノールに溶かした3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル（7.30 g、23.91ミリモル）へ3 M水酸化リチウム溶液（80 mL）を加えた。この反応混合物を2時間還流させ、室温へ冷やしてから、酢酸エチルとH2Oの間で分配した。水層を濃HClで酸性化し、濾過して、H2Oで洗浄した。生成した沈殿（8.55 g、定量的）を濾過によって採取して、さらに精製せずに次の工程に使用した。方法［7］ m/z 291.9 (M+H)；保持時間＝3.827。1H-NMR (CD3OD) δ 8.0 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)。
4.3.3. N-（2-（2-アセチルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド
[00592] 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）-チオフェン-2-カルボン酸（500 mg、1.72ミリモル）とアセチルヒドラジド（1.0 g、13.50ミリモル）よりプロトコールBに従って表題化合物を製造してN-（2-（2-アセチルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（300 mg、50％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。方法［4］ m/z 370.0 (M+Na); 保持時間＝1.186。
4.3.4. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00593] N-（2-（2-アセチルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（300 mg、0.86ミリモル）の無水アセトニトリル（6 mL）溶液へジイソプロピルエチルアミン（0.8 mL、4.84ミリモル）とトリフェニルホスフィン（396 mg、1.51ミリモル）を加えた。5分後、この反応混合物へヘキサクロロエタン（292 mg、1.23ミリモル）を加えてから、N2（g）インレット下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルとH2Oの間で分配し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、40：60酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（25 mg、9％）を得た。James, C.A. et al., Tet. Lett. 47 (2006) 511-514 を参照のこと。方法［7］。m/z 330.0 (M+H); 保持時間＝4.805。1H-NMR (CDCl3) δ 10.15 (ブロード s, 1H), 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
4.4. N-（2-（5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（57）の合成
Figure 2012517439
4.4.1. N-（2-（2-イソブチリルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド
[00594] 3-（2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸とイソブチロヒドラジンより、実施例4.3.3.において上記に記載したのと本質的に同じ手順に従って、N-（2-（2-イソブチリルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（443 mg、34％）を製造して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、50：50酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。方法［4］ m/z 398.0 (M+Na); 保持時間＝ 1.453。
4.4.2. N-（2-（5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド
[00595] N-（2-（2-イソブチリルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドより、実施例4.3.4について記載したのと実質的に同じ手順に従って、N-（2-（5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（339 mg、81％）を製造して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、50：50酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。方法［7］ m/z 358.0 (M+H); 保持時間＝6.683。1H-NMR (CDCl3) δ 10.21 (ブロード s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.24-3.14 (m, 1H).1.42 (s, 3H). 1.40 (s, 3H)。
4.5. N-（2-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（58）の合成
Figure 2012517439
4.5.1. N-（2-（2-アセチルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00596] 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸（321 mg、1.03ミリモル）とメチルケトヒドラジン（609 mg、8.22ミリモル）よりプロトコールBを使用して表題化合物を製造して所望のN-（2-（2-アセチルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（250 mg、66％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
4.5.2. N-（2-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00597] N-（2-（2-アセチルヒドラジンカルボニル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（250 mg、0.68ミリモル）より、実施例4.3.4.に記載したのと実質的に同じ手順に従って、N-（2-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（105 mg、44％）を製造した。方法［7］m/z 371.9 (M+Na)；保持時間＝6.243。1H-NMR (CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
4.6. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（59）の合成
Figure 2012517439
4.6.1. 4-メチル-2-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00598] 2-（ナフタレン-1-イル）酢酸（10 g、54ミリモル）と2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル（9.2 g、54ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物（15.4 g、85％）を白色の固形物として製造した。1H NMR (CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 8.05-7.85 (m, 3H), 7.63-7.50 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.3, 165.6, 149.3, 135.0, 134.0, 132.1, 129.8, 128.9, 128.6, 127.0, 126.2, 125.7, 123.7, 112.9, 112.2, 51.1, 41.9, 17.7; MH+ 340。
4.6.2. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00599] アセトアミドオキシム（218 mg、2.94ミリモル）の乾燥THF（5 mL）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、106 mg、2.65ミリモル）を室温で加えた。4-メチル-2-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（アルドリッチ、500 mg、1.47ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま3日にわたり撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮してから、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離させて、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）させ、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン溶出）によって精製してから、アセトニトリルより摩砕して、所望の生成物（58 mg）を白色の固形物として得た。方法［7］：保持時間＝9.42分；1H NMR (CDCl3) δ 11.3 (s, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.63-7.50 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.1, 168.9, 165.2, 146.4, 134.0, 133.4, 132.4, 129.4, 129.1, 129.0, 128.8, 127.2, 126.4, 125.7, 123.7, 114.0, 106.9, 42.1, 16.9, 11.4; MH+ 364.1。
4.7. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（ピリジン-4-イル）フェニル）アセトアミド（60）の合成
Figure 2012517439
4.7.1. 2-（2-（4-ヨードフェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル
[00600] 2-（4-ヨードフェニル）酢酸と2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチルよりプロトコールAに従って、表題化合物を収率87％で合成した。13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 166.6, 149.8, 138.1, 134.8, 133.1, 131.4, 113.0, 112.3, 93.2, 51.5, 43.3, 17.8; MH+ 416.0。
4.7.2. 4-メチル-2-（2-（4-（ピリジン-4-イル）フェニル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル
[00601] 密封管において2-（2-（4-ヨードフェニル）アセトアミド）-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル（420.4 mg、1.01ミリモル）、4-ピリジルボロン酸（アルドリッチ、167 mg、1.36ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（123 mg、0.11ミリモル）、及び炭酸カリウム（565 mg、4.1ミリモル）をDME（2 mL）及び水（1 mL）に合わせて、80℃まで17時間にわたり加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、EtOAcと水の間で分配した。有機層を分離させ、洗浄（塩水）し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン）によって、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.3 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.4 H, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 167.7, 166.6, 150.3, 149.9, 147.8, 137.4, 134.8, 134.6, 130.3, 127.7, 121.5, 113.0, 112.3, 51.5, 43.5, 17.8; MH+ 367.1。
4.7.3. N-（4-メチル-3-（3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-（ピリジン-4-イル）フェニル）アセトアミド
[00602] アセトアミドオキシム（66 mg、0.89ミリモル）を乾燥THF（1 mL）に室温で取って、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、55 mg、1.4ミリモル）を加えた。水素発生が止んだ後で、4-メチル-2-（2-（4-（ピリジン-4-イル）フェニル）アセトアミド）チオフェン-3-カルボン酸メチル（82 mg、0.22ミリモル）を1分量で加えた。この反応物を室温で90分間、次いで50℃で21時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮してから、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離させて、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）させ、濾過して濃縮した。粗製の残渣のHPLC精製によって、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 5.3, 1.4 H, 2H), 7.94 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MH+ 407.1。
4.8. N-（2-（3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（61）の合成
Figure 2012517439
4.8.1. 3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル
[00603] 3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル（4.30 g、27.3ミリモル）と2-（ナフタレン-1-イル）酢酸（3.10 g、27.3ミリモル）よりプロトコールAに従って、3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチルを製造した。保持時間（分）＝8.738、方法［7］、MS(ESI) 326.1 (M+H)。
4.8.2. N-（2-（3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00604] アセトアミドオキシム（29 mg、0.39ミリモル）のTHF（1 mL）溶液へ水素化ナトリウム（60％分散液、15 mg、0.39ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で10分間撹拌して、その後で3-（2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド）チオフェン-2-カルボン酸メチル（107 mg、0.33ミリモル）のTHF（1 mL）溶液を加えた。この反応混合物を1時間撹拌して、引き続き酢酸エチル（10 mL）で希釈した。生じる溶液を塩水（5 mL）で洗浄してから、有機相を乾燥（Na2SO4）させ、濾過して、真空下に濃縮した。残渣をTHF（1 mL）に溶かして、HCl（10％水溶液の1 mL）を加えた。この混合物を20分間撹拌して、その後で酢酸エチル（10 mL）を加えた。生じる溶液を塩水（5 mL）で洗浄してから、有機相を乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下に濃縮して、残渣を分取用HPLCによって精製して、N-（2-（3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミドを得た。保持時間（分）＝9.533、方法［7］、MS(ESI) 350.1 (M+H)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
N-（3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6,7-ジフルオロ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
4.9.1. N-（チエノ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）ヒドロキシルアミン
[00605] 無水エタノール（5 ml）中の4-クロロチエノ［2,3-d］ピリミジン（340 mg、1.99ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（550 mg、7.91ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（1 ml）を75℃に予熱した油浴へ入れた。6時間撹拌後、この溶液を減圧下に濃縮した。
4.9.2. （E）-エチルN-3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イルホルムイミデート
[00606] エタノール（10 ml）中のN-（チエノ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）ヒドロキシルアミン及びオルトギ酸トリエチル（10 ml）を100℃に予熱した油浴へ4時間入れた。この溶液を濃縮して、（E）-エチルN-3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イルホルムイミデートを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば4.08分（M+=224）。
4.9.3. 3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン
[00607] メタノール（2 ml）中の（E）-エチルN-3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イルホルムイミデート（82 mg、365マイクロモル）及びN-メチルエタン-1,2-ジアミン（0.30 ml、3.40ミリモル）を60℃に予熱した油浴へ入れた。15分間撹拌後、この溶液を減圧下に濃縮して、残渣を9：1、4：1、7：3、及び3：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、18 mg（3工程で収率5.4％）の3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミンを得た。方法［6］保持時間：HPLCによれば4.08分（M+ 168）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=5.4 Hz, 1H)。
4.9.4. N-（3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6,7-ジフルオロ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00608] 3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-アミン（18 mg、108マイクロモル）と2-（6,7-ジフルオロ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）酢酸（32 mg、134マイクロモル）よりプロトコールAを使用して、表題化合物を製造した。この粗生成物をHPLCによって精製して、N-（3-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）チオフェン-2-イル）-2-（6,7-ジフルオロ-2-オキソキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.34分（M+=389）及び（M+Na=411）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H)。
実施例5
チアゾールトリアゾール類の合成
5.1. N-（4-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チアゾール-5-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド（62）の合成
Figure 2012517439
5.1.1. 5-（ジフェニルメチレンアミノ）チアゾール-4-カルボン酸メチル
[00609] トルエン（30 ml）中の5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル（3.51 g、15.8ミリモル）、ジフェニルメタンイミン（4.0 ml、23.9ミリモル）、炭酸セシウム（10.98 g、33.7ミリモル）、Pd2（dba）3-CHCl3（876 mg、957マイクロモル）、及び4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（キサントホス、1.67 g、2.89ミリモル）の混合物を80℃で18時間加熱した。この不均質な混合物を、9：1、4：1、7：3、3：2、及び1：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液として直接的にフラッシュクラマトグラフ処理して、4.30 g（収率84％）の5-（ジフェニルメチレンアミノ）チアゾール-4-カルボン酸メチルを黄色のオイルとして得た。保持時間（分）＝6.41、方法［7］、MS(ESI) 323.0 (M+H)。
5.1.2. 5-アミノチアゾール-4-カルボン酸メチル
[00610] 5-（ジフェニルメチレンアミノ）チアゾール-4-カルボン酸メチル（1.22 g、3.81ミリモル）のTHF（5 mL）溶液へ3 N HCl水溶液（1 mL）を加えた。この反応混合物を1時間撹拌して、生成した白色の固形物を濾過によって単離して、5-アミノチアゾール-4-カルボン酸メチル（0.527 g、2.72ミリモル、71％）を得た。保持時間（分）＝0.422、方法［7］、MS(ESI) 159.0 (M+H)。
5.1.3. 5-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チアゾール-4-カルボン酸メチル
[00611] 5-アミノチアゾール-4-カルボン酸メチル（0.132 g、0.834ミリモル）と2-（イソキノリン-5-イル）酢酸（0.163 g、0.834ミリモル）よりプロトコールAに従って、5-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チアゾール-4-カルボン酸メチルを製造した。保持時間（分）＝2.400、方法［3］、MS(ESI) 328.0 (M+H)。
5.1.4. 5-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チアゾール-4-カルボキサミド
[00612] [0006] 5-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チアゾール-4-カルボン酸メチル（210 mg、0.64ミリモル）よりプロトコールHに従って、5-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チアゾール-4-カルボキサミドを製造した。保持時間（分）＝2.507、方法［3］、MS(ESI) 313.0 (M+H)。
5.1.5. N-（4-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チアゾール-5-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド
[00613] 5-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チアゾール-4-カルボキサミド（124 mg、0.396ミリモル）よりプロトコールIに従って、N-（4-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チアゾール-5-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝4.890、方法［8］、MS(ESI) 337.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.75 (s, 1H), 8.45-8.59 (m, 4H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 4.63 (s, 2H)。
5.2. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（4-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チアゾール-5-イル）アセトアミド（63）の合成
[00614] 5-（2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド）チアゾール-4-カルボキサミド（実施例5.1.4.、197 mg、0.631ミリモル）よりプロトコールJに従って、2-（イソキノリン-5-イル）-N-（4-（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チアゾール-5-イル）アセトアミドを製造した。保持時間（分）＝1.196、方法［7］、MS(ESI) 351.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.75 (s, 1H), 8.45-8.60 (m, 4H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.27 (s, 3H)。
実施例6
2-（2-ピリジル）-3-（1-ナフチルアセチルアミノ）チオフェン（64）の合成
Figure 2012517439
6.1. 2-ヨード-3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン
[00615] バイアルに199 mg（1.0ミリモル）の3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン、164 mg（2.0ミリモル）のNaOAc、4.0 mL HOAc、及び撹拌棒を入れた。この混合物を室温で撹拌して、均質溶液「A」を得た。第二のバイアルに162 mg（1.0ミリモル）のヨウ素一塩化物と2.0 mLの氷酢酸を入れた。この第二の混合物を室温でかき混ぜた。この第二の均質溶液「B」を溶液「A」へ3分にわたり滴下した。白色の固形物がすぐに沈殿し始めた。添加後、この混合物をそのまま一晩放置すると、この時点で白色の固形物が茶褐色の上清より分離していた。撹拌しながら、200μLの飽和Na2S2O3／H2Oを加えて、この混合物を茶褐色から黄色へ脱色した。10 mLの水を加えてから、この混合物を蒸発させ、半固体の淡褐色の残渣を得た。この残渣をEtOAcとH2Oの間で分配し、分離したEtOAc相を洗浄（飽和NaHCO3、次いで飽和NaCl）した。EtOAc相を濾過し、濃縮して、262 mg（81％）の表題化合物を淡褐色の結晶として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (bs, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50 (bs, 1H), 1.54 (s, 9H)。方法［5］：保持時間＝1.40分；m/z = 269.9 (MH+ -イソブチレン)。
6.2. 2-（2-ピリジル）-3-（1-ナフチルアセチルアミノ）チオフェン
Figure 2012517439
[00616] バイアルに255 mg（0.783ミリモル）の2-ヨード-3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-チオフェン、467 mg（1.27ミリモル）の2-（トリブチルスタンニル）ピリジン、18 mg（0.015ミリモル）のPd（PPh3）4、及び2 mLのトルエンを入れた。このバイアルを窒素で充たした。このバイアルを95℃で24時間振り混ぜた。冷やしたバイアルを開くと、TLCは、2-ヨード-3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）チオフェンの消費と複雑な生成物の混合物の生成を示した。トルエンを蒸発させて、残渣を3 mL CF3CO2Hで処理した。室温で5時間後、CF3CO2Hを蒸発させて、残渣を1 M H2SO4とトルエンの間で分配した。固体のNaHCO3を加えることによって水相を塩基性にしてから、この混合物をEtOAcで抽出した。このEtOAc抽出物の蒸発によって、HPLCMSによって定量されるように、75 mgの2-（2-ピリジニル）-3-アミノチオフェン及び2-（3-アミノチオフェン-2-イル）-3-アミノチオフェンの2：1の混合物を得た。
[00617] 上記の混合物と1-ナフチル酢酸（230 mg、1.23ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を製造した。EtOAc／ヘキサンをシリカゲルで使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、40 mg（15％）の表題化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.92 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 5.4, 1H), 8.08 (dd, J = 1.8 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 6H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.8 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 153.5, 147.1, 138.3, 136.7, 134.0, 132.6, 130.9, 128.9, 128.6, 128.4, 126.8, 126.1, 125.6, 124.4, 124.1, 123.9, 120.1, 119.8, 116.9, 43.2。方法［5］：保持時間＝1.67分；MH+ 345.2。
実施例7
チオフェンピラゾール類の合成
7.1. N-（2-（1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド（65）の合成
Figure 2012517439
7.1.1. 1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-ピラゾール
[00618] DMF（50 ml）中のカリウムtert-ブトキシド（2.28 g、20.3ミリモル）及び1H-ピラゾール（2.02 g、29.7ミリモル）を30分間撹拌した。2-クロロ-3-ニトロチオフェン（2.56 g、15.6ミリモル）を加えて、この溶液を100℃に予熱した油浴へ入れた。1時間撹拌後、この溶液を塩水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、9：1、4：1、7：3、3：2、及び1：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、不純な1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-ピラゾールを得た。方法［1］保持時間：HPLCによれば1.52分（MH+ 196）。
7.1.2. 2-（1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-アミン
[00619] 1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-ピラゾールよりプロトコールQを使用して表題化合物を製造して、不純な2-（1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-アミンを得た。方法［3］保持時間：HPLCによれば1.55分（MH+ 166）。
7.1.3. N-（2-（1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド
[00620] 2-（1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-アミンと2-（4-メトキシフェニル）酢酸よりプロトコールBを使用して、表題化合物を製造した。この溶液をHPLCによって直接的に精製して、N-（2-（1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.22分（MH+ 314）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.94 (ブロード s, 1H), 8.00 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.35 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 2H)。
7.2. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（66）の合成
Figure 2012517439
7.2.1. 4-メチル-1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-ピラゾール
[00621] DMF（50 ml）中のカリウムtert-ブトキシド（2.78 g、24.8ミリモル）及び4-メチル-1H-ピラゾール（3.0 mlg、37.3ミリモル）を30分間撹拌した。2-クロロ-3-ニトロチオフェン（3.08 g、18.7ミリモル）を加えて、この溶液を100℃に予熱した油浴へ入れた。1時間撹拌後、この溶液を塩水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を、9：1、4：1、7：3、3：2、及び1：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、4-メチル-1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-ピラゾールを得た。方法［1］保持時間：HPLCによれば1.80分（MH+ 210）。
7.2.2. 2-（4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-アミン
[00622] 4-メチル-1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-ピラゾールをプロトコールQで処理して、不純な2-（4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-アミンを得た。方法［3］保持時間：HPLCによれば2.61分（MH+ 180）。
7.2.3. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00623] 2-（4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-アミンと2-（4-メトキシフェニル）酢酸よりプロトコールBを使用して表題化合物を製造して、HPLCによって精製した。方法［7］保持時間：HPLCによれば6.16分（MH+ 328）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.93 (ブロード s, 1H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)。
7.3. N-（2-（1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（67）の合成
Figure 2012517439
7.3.1. （E）-N-（2-（3-（ジメチルアミノ）アクリロイル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00624] N-（2-アセチルチオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（165 mg、0.53ミリモル）のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.2 mL、1.50ミリモル）溶液を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルとH2Oの間で分配した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して減圧下に濃縮して、を得た所望のN-（2-（3-（ジメチルアミノ）アクリロイル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（185 mg、95％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。方法［4］m/z 387.0 (M+Na); 保持時間＝2.199分。
7.3.2. N-（2-（1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00625] （E）-N-（2-（3-（ジメチルアミノ）アクリロイル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（185 mg、0.51ミリモル）の無水エタノール（2 mL）溶液へヒドラジン水和物（0.2 ml、4.11ミリモル）と酢酸（0.5 mL、8.73ミリモル）を加えた。この反応混合物をN2（g）インレット下に室温で一晩撹拌してから、減圧下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルとH2Oの間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して減圧下に濃縮した。生成した沈殿をメタノールで洗浄して濾過により採取して、N-（2-（1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（50 mg、30％）を得た。方法［7］ m/z 334.0 (M+H)；保持時間＝5.887。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.92 (ブロード s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 4H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H)。
7.4. N-（2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（68）の合成
[00626] （E）-N-（2-（3-（ジメチルアミノ）アクリロイル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（実施例7.3.1.、143 mg、0.39ミリモル）の無水エタノール（2 mL）溶液へメチルヒドラジン（0.2 mL、3.80ミリモル）と酢酸（0.5 mL、8.73ミリモル）を加えた。この反応混合物をN2（g）インレット下に室温で一晩撹拌してから、減圧下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルとH2Oの間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、20：80酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、N-（2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（27 mg、20％）を得た。方法［7］ m/z 348.0 (M+H)；保持時間＝5.328。1H-NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。
7.5. N-（2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（69）の合成
Figure 2012517439
7.5.1. （E）-N-（2-（3-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00627] N-（2-アセチルチオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（197 mg、0.64ミリモル）のN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（0.3 mL、2.05ミリモル）溶液を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルとH2Oの間で分配した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮して、所望のN-（2-（3-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（139 mg、58％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
7.5.2. N-（2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00628] （E）-N-（2-（3-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（139 mg、0.37ミリモル）の無水エタノール（2 mL）溶液へヒドラジン水和物（1 mL、62.91ミリモル）と酢酸（0.5 mL、8.73ミリモル）を加えた。この反応混合物をN2（g）インレット下に室温で一晩撹拌してから、減圧下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルとH2Oの間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、20：80酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、N-（2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（20 mg、16％）を得た。方法［7］m/z 348.1 (M+Na)；保持時間＝6.791。1H-NMR (CDCl3 δ 10.28 (ブロード s, 1H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。
実施例8
チオフェンテトラゾール類似体
N-（3-（2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド（70）の合成
Figure 2012517439
8.1.1. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00629] 2-（4-メトキシフェニル）酢酸と2-アミノチオフェン-3-カルボニトリルよりプロトコールBを使用して、表題化合物を合成した。この粗生成物を、9：1、4：1、7：3、及び3：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液とする順相クロマトグラフィーを使用して精製して、N-（3-シアノチオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを得た。方法［1］保持時間：HPLCによれば1.81分（MH+ 307）。
8.1.2. N-（3-（2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド
[00630] トルエン（10 ml）中のN-（3-シアノチオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（285 mg、1.05ミリモル）及びアジドトリブチルスタンナン（614 mg、1.85ミリモル）を100℃に予熱した油浴へ入れた。6時間撹拌後、この溶液を濃縮して、HPLCによって直接的に精製して、N-（3-（2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば4.92分（MH+ 316）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
8.2. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（3-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミド（71）の合成
[00631] DMF（10 ml）中のN-（3-（2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（実施例8.1.、620 mg、1.97ミリモル）及び炭酸カリウム（1.36 g、9.84ミリモル）の不均質な混合物へヨードメタン（0.20 ml、3.21ミリモル）を加えた。72時間撹拌後、この溶液を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をHPLCによって直接的に精製して、2-（4-メトキシフェニル）-N-（3-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば6.03分（MH+ 330)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 7.34 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 2H)。
8.3. N-（3-（2-（メトキシメチル）-2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（72）の合成
[00632] DMF（10 ml）中のN-（3-（2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（実施例8.1.、580 mg、1.84ミリモル）及び炭酸カリウム（1.36 g、9.84ミリモル）の不均質な混合物へクロロメチルメチルエーテル（0.20 ml、2.63ミリモル）を加えた。72時間撹拌後、この溶液を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をHPLCによって直接的に精製して、N-（3-（2-（メトキシメチル）-2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば6.60分（MH+ 360）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 7.47 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 3H)。
8.4. N-（3-（1-（メトキシメチル）-1H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド（72a）の合成
Figure 2012517439
[00633] 上記のN-（3-（2-（メトキシメチル）-2H-テトラゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドの精製の間に表題化合物を単離した。方法［7］保持時間：HPLCによれば6.60分（MH+ 660）。
実施例9
チオフェンイミダゾール類の合成
9.1. N-（2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（73）の合成
Figure 2012517439
9.1.1. 2-（ナフタレン-1-イル）-N-（チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00634] ジオキサン（50 ml）中の2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（14.00 g、75.6ミリモル）、3-ヨードチオフェン（10.15 g、48.3ミリモル）、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン（3.0 ml、25.0ミリモル）、ヨウ化第一銅（1.97 g、10.3ミリモル）、及び炭酸カリウム（13.66 g、98.8ミリモル）を95℃に予熱した油浴へ入れた。18時間撹拌後、この不均質な混合物を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、9：1、9：1、17：3、及び4：1の塩化メチレン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、12.26 g（収率95％）の2-（ナフタレン-1-イル）-N-（チオフェン-3-イル）アセトアミドを茶褐色の固形物として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば2.07分（MH+ 268）。
9.1.2. N-（2-ヨードチオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00635] アセトニトリル（100 ml）中の2-（ナフタレン-1-イル）-N-（チオフェン-3-イル）アセトアミド（7.50 g、28.1ミリモル）及びN-ヨードスクシンイミド（7.12 g、31.6ミリモル）を75℃に予熱した油浴へ入れた。18時間撹拌後、この溶液を減圧下に濃縮した。残渣を、99：1、49：1、24：1、及び23：2の塩化メチレン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、不純なN-（2-ヨードチオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミドを得た。方法［1］保持時間：HPLCによれば2.32分（MH+ 394）。
9.1.3. N-（2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00636] N-（2-ヨードチオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミドと1-メチル-2-（トリブチルスタンニル）-1H-イミダゾールよりプロトコールEに従って、この分子を合成した。残渣をHPLCによって直接的に精製して、N-（2-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミドを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば3.41分（MH+ 348）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.51 (m, 6H), 6.91 (d, J=1.5 hz, 1H), 6.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)。
9.2. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（74）の合成
Figure 2012517439
9.2.1. 1-メチル-4-（トリブチルスタンニル）-1H-イミダゾール
[00637] 4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール（5.61 g、27.0ミリモル）のTHF（50 ml）溶液へTHF中3 M臭化エチルマグネシウム（11.0 ml、33.0ミリモル）を-78℃で滴下した。2時間撹拌後、塩化トリブチルスズ（8.0 ml、29.5ミリモル）を加えた。さらに2時間撹拌後、この溶液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクラマトグラフ処理（ヘキサン：酢酸エチル）して、1-メチル-4-（トリブチルスタンニル）-1H-イミダゾールを得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば7.34分（MH+ 373）。
9.2.2. 1-メチル-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾール
[00638] 2-クロロ-3-ニトロチオフェン（2.57 g、15.7ミリモル）と1-メチル-4-（トリブチルスタンニル）-1H-イミダゾール（8.64 g、23.3ミリモル）より、この反応物を（95℃ではなく）90℃まで加熱すること以外はプロトコールEを使用して表題化合物を製造して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。方法［1］保持時間：HPLCによれば0.57分（MH+ 210）。
9.2.3. 2-（1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン
[00639] 1-メチル-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾールをプロトコールFに従って還元して、2-（1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンを得た。方法［6］保持時間：HPLCによれば0.35分（MH+ 180）。
9.2.4. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00640] 2-（1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンと2-（4-メトキシフェニル）酢酸よりプロトコールBを使用して表題化合物を製造して、HPLCによって精製した。方法［8］保持時間：HPLCによれば3.55分（MH+ 328）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (3m, H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), (s, 6H), 3.60 (s, 2H)。
9.3. N-（2-（1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）-アセトアミド（75）の合成
Figure 2012517439
9.3.1. 4-（トリブチルスタンニル）-1-トリチル-1H-イミダゾール
[00641] 4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール（4.44 g、10.2ミリモル）のTHF（100 ml）溶液へTHF中3 M臭化エチルマグネシウム（5.0 ml、15.0ミリモル）を-78℃で滴下した。2時間撹拌後、塩化トリブチルスズ（5.0 ml、18.4ミリモル）を加えた。さらに2時間撹拌後、この溶液を減圧下に濃縮した。残渣を、19：1、9：1、17：3、及び4：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、7.72 gの不純な4-（トリブチルスタンニル）-1-トリチル-1H-イミダゾールを黄色の固形物として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば10.89分（MH+ 601）。
9.3.2. 4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1-トリチル-1H-イミダゾール
[00642] 2-クロロ-3-ニトロチオフェンと4-（トリブチルスタンニル）-1-トリチル-1H-イミダゾールよりプロトコールEに従って表題化合物を製造して、2.43 g（4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾールより2工程で56％）の4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1-トリチル-1H-イミダゾールを緑がかった色〜黄色の固形物として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば9.92分（M+Na=460）。
9.3.3. 2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン
[00643] 4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1-トリチル-1H-イミダゾールよりプロトコールFを使用して、表題化合物（1.27 g、収率95％）を赤色の粘稠な液体として製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.51分（M+Na=430）。
9.3.4. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00644] [0007] 2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンと2-（4-メトキシフェニル）酢酸よりプロトコールBを使用して、表題化合物（561 mg、59％）を茶褐色の固形物として製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば9.46分（MH+ 556）。
9.3.5. N-（2-（1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミド
[00645] TFA（10 ml）中の2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（561 mg、1.01ミリモル）を1時間撹拌した。この溶液を減圧下に濃縮して、残渣をHPLCによって直接的に精製して、N-（2-（1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（4-メトキシフェニル）アセトアミドを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば3.37分（MH+ 314）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。
9.4. N-（2-（1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（76）の合成
Figure 2012517439
9.4.1. 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）-N-（2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00646] 2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンと2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸よりプロトコールBを使用して、表題化合物（269 mg、32％）を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば9.32分（MH+ 595）。
9.4.2. N-（2-（1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00647] 2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）-N-（2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（269 mg、452マイクロモル）より実施例9.3.5.に記載のように表題化合物を製造して、HPLCによって精製した。方法［8］保持時間：HPLCによれば3.74分（MH+ 353）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H)。
9.5. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（77）の合成
Figure 2012517439
9.5.1. 2-メチル-4-（トリブチルスタンニル）-1-トリチル-1H-イミダゾール
[00648] 4-ヨード-2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール（5.30 g、11.8ミリモル）のTHF（100 ml）溶液へTHF中3 M臭化エチルマグネシウム（6.0 ml、18.0ミリモル）を-78℃で滴下した。2時間撹拌後、塩化トリブチルスズ（5.0 ml、18.4ミリモル）を加えた。さらに2時間撹拌後、この溶液を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、8.49 gの不純な2-メチル-4-（トリブチルスタンニル）-1-トリチル-1H-イミダゾールを橙色の液体として得た。方法［7］保持時間：HPLCによれば11.32分（MH+ 615）。
9.5.2. 2-メチル-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1-トリチル-1H-イミダゾール
[00649] 2-メチル-4-（トリブチルスタンニル）-1-トリチル-1H-イミダゾールと2-クロロ-3-ニトロチオフェンよりプロトコールEを使用して、表題化合物（3.43 g、2工程で76％）を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば8.87分（M+Na=474）。
9.5.3. 2-（2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミン
[00650] 2-メチル-4-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1-トリチル-1H-イミダゾールよりプロトコールFを使用して、表題化合物（1.33 g、収率100％）を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.42分（M+Na=444）。
9.5.4. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00651] 2-（2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンと2-（4-メトキシフェニル）酢酸よりプロトコールBを使用して、表題化合物（540 mg、57％）を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば7.42分（MH+ 570）。
9.5.5. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00652] TFA（10 ml）中の2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（540 mg、948ミリモル）を1時間撹拌した。この溶液を減圧下に濃縮して、残渣をHPLCによって直接的に精製して、2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば3.52分（MH+ 328）。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 10.02 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。
9.6. N-（2-（2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（78）の合成
Figure 2012517439
9.6.1. N-（2-（2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00653] 2-（2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-アミンと2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）酢酸よりプロトコールBを使用して、表題化合物（125 mg）を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば7.33分（MH+ 609）。
9.6.2. N-（2-（2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロ-キノリン-1（2H）-イル）アセトアミド
[00654] TFA（5 ml）中のN-（2-（2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミド（125 mg、205ミリモル）を1時間撹拌した。この溶液を減圧下に濃縮して、残渣をHPLCによって直接的に精製して、N-（2-（2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）チオフェン-3-イル）-2-（2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）アセトアミドを得た。方法［8］保持時間：HPLCによれば4.05分（MH+ 367）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
9.7. N-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（79）の合成
Figure 2012517439
9.7.1. 1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾール
[00655] 2-クロロ-3-ニトロ-チオフェン（1 g、6.10ミリモル）の無水エタノール（20 mL）溶液へイミダゾール（860 mg、12.63ミリモル）を加えた。この反応混合物を密封管において加熱して3日間還流させてから、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、25：75エチル／ヘキサン）による精製によって、1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾール（540 mg、45％）を得た。Erker, T. J. et al., J. Heterocylic. Chem. 39 (2002) 857-861 を参照のこと。方法［3］m/z 195.9 (M+H); 保持時間＝0.615。
9.7.2. 2-（1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-アミン
[00656] 1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾール（540 mg、2376ミリモル）より実施例1.97.2の手順を使用して表題化合物（431 mg、94％）を製造して、さらに精製せずに使用した。方法［4］m/z 166.0 (M+H); 保持時間＝0.227。
9.7.4. N-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）-2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド
[00657] 無水CH2Cl2中の1-ナフチル酢酸及び2-（1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-アミンの混合物へO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N,N,-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩と4-メチルモルホリンを加えた。少量のDMFを加えて、出発材料の試薬が溶けることを助長した。この反応混合物をN2（g）インレット下に一晩撹拌して、減圧下に蒸発させた。生じる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、10：90メタノール／塩化メチレン）によって精製して、N-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）2-（ナフタレン-1-イル）アセトアミド（209 mg、33％）を得た。この所望の生成物を分取用HPLCによって精製した。方法［8］m/z 334.1 (M+H); 保持時間＝4.885。1H-NMR (CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H)。
9.8. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（80）の合成
Figure 2012517439
9.8.1. 4-メチル-1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾール
[00658] 2-クロロ-3-ニトロチオフェンと4-メチル-1H-イミダゾールより上記の実施例9.7.1.に記載の手順に従って、4-メチル-1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾールを製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、40：60酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ニトロ中間体（1.26 g、49％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.27 (s, 3H)。
9.8.2. 2-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-アミン
[00659] 4-メチル-1-（3-ニトロチオフェン-2-イル）-1H-イミダゾールより上記の実施例9.7.2.に記載の手順に従って、2-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-アミンを製造した。このアミン中間体（1.52 g、定量的）をさらに精製せずに使用した。方法［4］m/z 180.1 (M+H); 保持時間＝0.236。
9.8.3. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00660] 2-（4-メトキシフェニル）酢酸と2-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-アミンより上記の実施例9.7.3.に記載の手順に従って、2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミドを製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、75：25酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、最終生成物（77 mg、6％）を得た。方法［7］m/z 328.0 (M+H); 保持時間＝1.001。1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (ブロード s, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.15 (d, J = 0.9 Hz, 2H)。
実施例10
チオフェンピラジン類似体
10.1. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（81）の合成
Figure 2012517439
10.1.1. 2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）ピラジン
[00661] 2-（トリブチルスタンニル）ピラジンと2-クロロ-3-ニトロチオフェンよりプロトコールEを使用して表題化合物を製造して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。方法［7］保持時間：HPLCによれば2.38分（MH+ 208）。
10.1.2. 2-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-アミン
[00662] 2-（3-ニトロチオフェン-2-イル）ピラジンよりプロトコールFを使用して、表題化合物を製造した。方法［8］保持時間：HPLCによれば2.17分（MH+ 178）。
10.1.3. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00663] 2-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-アミンと2-（4-メトキシフェニル）酢酸よりプロトコールBに従って表題化合物を製造して、HPLCによって精製した。方法［7］保持時間：HPLCによれば5.91分（MH+ 326）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ s (11.02, 1H), 8.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.26 (m , 1H), 7.92 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。
10.2. N-（4-シアノ-3-（ピラジン-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミドの合成
Figure 2012517439
10.2.1. 4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル
[00664] 4-ブロモチオフェン-3-カルボニトリル（2.9 g、15.5ミリモル）より米国特許出願公開公報20080214528（25頁）に記載の手順に従って、表題化合物（2.8 g、71％）を製造した。Rf＝0.48（20％EtOAc／ヘキサン；シリカ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H)。
10.2.2. 5-ニトロ-4-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00665] 4-ブロモ-5-ニトロチオフェン-3-カルボニトリル（312 mg、1.34ミリモル）のジオキサン（4 mL）溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（154 mg、0.133ミリモル）とトリブチルスタンニルピラジン（794 mg、2.15ミリモル）を加えた。これをマイクロ波照射によって140℃まで30分間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（166 mg、53％）を得た：Rf＝0.33（20％EtOAc／ヘキサン；シリカ）；HPLC方法［4］、保持時間＝1.45分；MS(ESI) 233.0 (MH+)。
10.2.3. 5-アミノ-4-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル
[00666] 濃HCl（3 mL）中の5-ニトロ-4-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（166 mg、0.72ミリモル）へ塩化スズ（II）（327 mg、1.7ミリモル）を室温で加えた。これを室温で2時間撹拌し、ここでこの反応混合物をNaOH水溶液で塩基性にして、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、濾過して濃縮して、茶褐色のオイル（31 mg、21％）を得た。HPLC方法［4］、保持時間＝1.458分；MS(ESI) 203.1 (MH+)。
10.2.4. N-（4-シアノ-3-（ピラジン-2-イル）チオフェン-2-イル）-2-（キノリン-5-イル）アセトアミド
[00667] 5-アミノ-4-（ピラジン-2-イル）チオフェン-3-カルボニトリル（30.5 mg、0.15ミリモル）と2-（キノリン-5-イル）酢酸・塩酸塩（36 mg、0.16ミリモル）よりプロトコールAに従って、表題化合物を合成した。この生成物をHPLCによって精製した。方法［4］、保持時間＝1.393分；MS(ESI) 372.1 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H)。
実施例11
2-（イソキノリン-5-イル）-N-（4-（ピラジン-2-イル）チアゾール-5-イル）アセトアミド（82）の合成
Figure 2012517439
11.1. 4-ブロモチアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル
[00668] チアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル（WO2007／071955）（607 mg、3.0ミリモル）のクロロホルム（50 mL）溶液へN-ブロモスクシンイミド（542 mg、3.04ミリモル）を0℃で加えた。1時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液（50 mL）の添加によって冷ました。層を分離させて、この混合物をCHCl3（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、濾過して、濃縮した。1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H); MH+ 278.9。
11.2. 4-（ピラジン-2-イル）チアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 2012517439
[00669] 無水ジオキサン（4 mL）中の4-ブロモチアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル（420 mg、1.5ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（170 mg、0.15ミリモル）、及び2-トリブチル-スタンニルピラジン（930 mg、2.5ミリモル）の混合物をマイクロ波反応器において140℃まで2時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（260 mg、62％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 1.58 (s, 9H); MH+ 279.0。
11.3. 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（4-（ピラジン-2-イル）チアゾール-5-イル）アセトアミド
[00670] 4-（ピラジン-2-イル）チアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル（260 mg、0.94ミリモル）のCH2Cl2（1 mL）溶液へ0℃でトリフルオロ酢酸（1 mL）を加えて、この混合物をそのまま1時間にわたり室温へ温めた。溶媒を真空で除去して、粗生成物をさらに精製せずに使用した。
[00671] 手順Aを使用して、粗製の4-（ピラジン-2-イル）チアゾール-5-アミンを2-（イソキノリン-5-イル）酢酸・塩酸塩とカップリングさせて、HPLCによって精製して、所望の材料（107 mg）を白色のトリフルオロ酢酸塩として得た。方法［8］：保持時間＝3.71分；1H NMR (CDCl3) δ 12.16 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 4.45 (s, 2H); MH+ 348.0。
実施例12
N-（4,4’-ビチアゾール-5-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド（83）の合成
Figure 2012517439
12.1. 4,4’-ビチアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル
[00672] 無水ジオキサン（5 mL）中の4-ブロモチアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル（590 mg、2.1ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（240 mg、0.21ミリモル）、及び4-トリブチルスタンニルチアゾール（1.18 g、3.2ミリモル）の混合物をマイクロ波反応器において140℃まで1時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン溶出）よって精製して、所望の生成物（420 mg、71％）を得た。MH+ 283.9。
12.2.N-（4,4’-ビチアゾール-5-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド
Figure 2012517439
[00673] 2-（イソキノリン-5-イル）-N-（4-（ピラジン-2-イル）チアゾール-5-イル）アセトアミドの合成について詳述した手順に従って、4,4’-ビチアゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチルの上記の表題化合物への変換を実施した。方法［4］：保持時間＝1.22分；1H NMR (d4-MeOD) δ 9.73 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63-8.45 (m, 4H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H); MH+ 353.1。
実施例13
2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（2-オキソオキサゾリジン-3-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド（84）の合成
Figure 2012517439
13.1. 3-（3-ニトロチオフェン-2-イル）オキサゾリジン-2-オン
[00674] DMF（50 ml）中のカリウムtert-ブトキシド（1.86 g、16.6ミリモル）及びオキサゾリジン-2-オン（1.90 g、21.8ミリモル）を30分間撹拌した。2-クロロ-3-ニトロチオフェン（1.64 g、10.0ミリモル）を加えて、1時間後、この溶液を100℃に予熱した油浴へ入れた。1時間撹拌後、この溶液を塩水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、9：1、4：1、7：3、3：2、及び1：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクラマトグラフ処理して、不純な3-（3-ニトロチオフェン-2-イル）オキサゾリジン-2-オンを得た。方法［3］保持時間：HPLCによれば2.50分（MH+215）及び（M+Na=237）。
13.2. 3-（3-アミノチオフェン-2-イル）オキサゾリジン-2-オン
[00675] 3-（3-ニトロチオフェン-2-イル）オキサゾリジン-2-オンより実施例1.97.2.の手順に従って、表題化合物を製造した。方法［7］保持時間：HPLCによれば0.85分（MH+ 185）。
13.3. 2-（4-メトキシフェニル）-N-（2-（2-オキソオキサゾリジン-3-イル）チオフェン-3-イル）アセトアミド
[00676] 3-（3-アミノチオフェン-2-イル）オキサゾリジン-2-オンと2-（4-メトキシフェニル）酢酸（510 mg、3.06ミリモル）よりプロトコールBを使用して、表題化合物を製造した。この粗生成物をHPLCによって精製した。方法［7］保持時間：HPLCによれば2.95分（MH+ 333）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (ブロード s, 1H), 7.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)。
実施例14
キナーゼ活性の定量
略語
[00677] [0008] DTT：DL-ジチオスレイトール；DMSO：ジメチルスルホキシド；BSA：ウシ血清アルブミン；ATP：アデノシン三リン酸；MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ；EDTA：エチレンジアミン四酢酸；HEPES：（4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸）。
材料
EPIW-1
ビオチン-Jun-Jun50マー（ビオチン-LC-Asn-Pro-Lys-Ile-Leu-Lys-Gln-Ser-Met-Thr-Leu-Asn-Leu-Ala-Asp-Pro-Val-Gly-Ser-Leu-Lys-Pro-His-Leu-Arg-Ala-Lys-Asn-Ser-Asp-Leu-Leu-Thr-Ser-Pro-Asp-Val-Gly-Leu-Leu-Lys-Leu-Ala-Ser-Pro-Glu-Arg-Glu-Arg-Leu-OH）
EPIG-1
ビオチン-ELK-145マー（ビオチン-LC-Pro-Gln-Lys-Gly-Arg-Lys-Pro-Arg-Asp-Leu-Glu-Leu-Pro-Leu-Ser-Pro-Ser-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Gly-Pro-glu-Thr-Leu-Ser-Pro-Ile-Ala-Pro-Arg-Ser-Pro-Ala-Lys-Leu-Ser-Phe-Gln-Phe-Pro-Ser-Ser-OH）
EPIG-2
ビオチン-ATF-235マー（ビオチン-LC-Leu-Ala-Val-His-Lys-His-Lys-His-Glu-Met-Thr-Leu-Lys-Phe-Gly-Pro-Ala-Arg-Asn-Asp-Ser-Val-Ile-Val-Ala-Asp-Gln-Thr-Pro-Thr-Pro-Thr-Arg-Phe-Leu-OH）
aP38δ（Upstate Biotech）；aP38δ（Cell Signaling Technology）；SA-XL（特級XL665共役化ストレプタビジンSA-Xlent、CIS Bio International）；Eu-ELK-1-Ab（ホスホ-ELK-1抗体、Cell Signaling Technology より、Perkin Elmer によって、Lance Eu W1024で標識化）；Eu-ATF-2-Ab（ホスホ-ATF-2抗体、Cell Signaling Technology より、Perkin Elmer によって、Lance Eu W1024で標識化）；Eu-Ser-63-Ab（ホスホ-c-Jun（Ser63）II抗体、Cell Signaling Technology より、Perkin Elmer によって、Lance Eu W1024で標識化）；Eu-Ser-73-Ab（ホスホ-c-Jun（Ser73）II抗体、Cell Signaling Technology より、Perkin Elmer によって、Lance Eu W1024で標識化）；Eu-ELK-1-Ab（ホスホ-ELK-1抗体、Cell Signaling Technology より、Perkin Elmer によって、Lance Eu W1024で標識化）；aJNK1／SAPK1c、aJNK2／SAPK1a、aJNK3／SAPK1b、uJNK1／SAPK1c、uJNK2／SAPK1a、uJNK3／SAPK1b、MKK4／SKK1活性型、MKK7b1活性型、uMAPK2／Erk2、MEK1（活性型）、up38α／SAPK2α、及びMKK6／SKK3（活性型）、Upstate Cell Signaling Solutions より；K252a（A. G. Scientific）；506126（Calbiochem）。
試薬
[00678] 下記に特定するように試薬を調製して保存した。
JNK緩衝液ストック溶液：
27 mM HEPES（遊離酸）、1 mM MgCl2（pH7.0）、Media Kitchen によって調製して、4℃で保存。
JNK検出緩衝液
50 mM HEPES、0.1％ BSA、400 mM NaCl、4℃で保存。
0.5 M EDTA
蒸留水中0.5 M EDTA、室温で保存。
1 mM ATP
275.6 mgのATP（MW 551.2）を500 mL蒸留水に溶かして、-20℃で保存した。
14.1. MAPK TR-FRET活性アッセイ
手順
（1） アッセイ緩衝液＃1（JNK緩衝液ストック溶液、0.0025％Tween、1 mM DTT）を調製した。
（2） アッセイ緩衝液＃2（アッセイ緩衝液＃1、0.025％BSA）を調製した。
（3） 試験化合物溶液の調製：アッセイ緩衝液＃1を5％DMSOと使用して、5X化合物溶液を調製した。384ウェルプレートへ化合物溶液（10μl／ウェル）を加えた。
（4） aMAPK調製：aMAPKストック（100μg／ml）を氷上で-80℃より融解させて、アッセイ緩衝液＃2を使用して、aMAPK（10 ng／20μl＝0.5 ng／μl）溶液を調製した。このaMAPK溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、酵素を該化合物とともに室温で10分間インキュベートした。
（5） ATP／基質溶液の調製：ATPストックと基質ストックを氷上で融解させた。アッセイ緩衝液＃1を使用して、2.5×ATP／基質（75μM ATP／50 nM ELK-1）を調製した。先のプレートへATP／基質（20μl／ウェル）を加えた。このプレートを振り混ぜて、30℃で1時間インキュベートした。
（6） EDTA調製：0.5 M EDTAストックとアッセイ緩衝液＃1を使用して、30 mM EDTAを調製した。このEDTA（10μl／ウェル）を先のプレートへ加えて酵素反応を抑えて、プレートをよく振り混ぜた。
（7） 検出試薬の調製：Eu-ELK-1-AbストックとSA-XLストックを氷上で融解させた。JNK検出緩衝液を使用して、4×Eu-抗ELK-1／SA-XL（2 nM Eu-抗ELK-1／9.4 nM SA-XL）を調製した。先のプレートへこの4×Eu-抗ELK-1／SA-XL溶液（20μl／ウェル）を加えた。このプレートを振り混ぜて、室温で1時間インキュベートした後で、HTRFと呼称されるレシオメトリック法を使用して、LJLのプレートを読み取った。
14.2. p38TR-FRET活性アッセイ
手順
（1） JNK緩衝液ストック溶液を使用して、0.0025％及び1 mM DTTを含むアッセイ緩衝液＃1を調製した。
（2） アッセイ緩衝液＃1を使用して、0.025％BSAを含むアッセイ緩衝液＃2を調製した。
（3） 試験化合物溶液の調製：アッセイ緩衝液＃1を5％DMSOと使用して、5X化合物溶液を調製した。この化合物溶液（10μl／ウェル）を384ウェルプレート（コーニング、品番3654）へ加えた。
（4） aP38調製：-80℃でのaP38ストック（100μg／ml）を氷上で融解させて、アッセイ緩衝液＃2を使用して、aP38（30 ng／20μl＝1.5 ng／μl）溶液を調製した。このP38溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、酵素を該化合物とともに室温で10分間インキュベートした。
（5）ATP／基質溶液の調製：ATPストックと基質ストックを氷上で融解させた。アッセイ緩衝液＃1を使用して、2.5×ATP／基質（75μM ATP／50 nM ATF-2）を調製した。このATP／基質（20μl／ウェル）を先のプレートへ加え、このプレートを振り混ぜて、プレートを30℃で1時間インキュベートした。
（6） EDTA調製：0.5 M EDTAストックとアッセイ緩衝液＃1を使用して、30 mM EDTAを調製した。このEDTA（10μl／ウェル）を先のプレートへ加えて酵素反応を抑えて、プレートをよく振り混ぜた。
（7）検出試薬の調製：Eu-抗ATF-2ストックとSA-XLストックを氷上で融解させた。JNK検出緩衝液を使用して、4×Eu-抗ATF-2／SA-XL（2 nM Eu-抗ATF-2／9.4 nM SA-XL）を調製した。このEu-抗ATF-2／SA-XL溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、室温で1時間インキュベートした後で、HTRFと呼称されるレシオメトリック法を使用して、LJLのプレートを読み取った。
14.3. JNK1、2及び3のTR-FRET活性アッセイ
手順
（1） JNK緩衝液ストック溶液を使用して、0.0025％Tween及び1 mM DTTを含むアッセイ緩衝液＃1を調製した。
（2） アッセイ緩衝液＃1を使用して、0.025％BSAを含むアッセイ緩衝液＃2を調製した。
（3） 試験化合物溶液の調製：アッセイ緩衝液＃1を5％DMSOと使用して、5X化合物溶液を調製した。この化合物溶液（10μl／ウェル）を384ウェルプレート（コーニング、品番3654）へ加えた。
（4） aJNK1、2、又は3の調製：-80℃でのaJNKストック（100μg／ml）を氷上で融解させて、アッセイ緩衝液＃2を使用して、aJNK（1.6 ng／ml）溶液を調製した。このaJNK溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えて、プレートを振り混ぜた。酵素を該化合物とともに室温で10分間インキュベートした。
（5） ATP／基質溶液の調製：ATPストックと基質ストックを氷上で融解させた。アッセイ緩衝液＃1を使用して、2.5×ATP／基質（例、25μM又は2.5 mM ATP／50 nM EPIW-1）を調製した。このATP／基質（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えて、プレートを振り混ぜた。このプレートを室温で15分間インキュベートした。註：例示のアッセイにおいて、最終ATP濃度は、約1 mMであった。
（6） EDTA調製：0.5 M EDTAストックとアッセイ緩衝液＃1を使用して、30 mM EDTAを調製した。このEDTA（10μl／ウェル）を先のプレートへ加えて酵素反応を抑えて、プレートをよく振り混ぜた。
（7）検出試薬の調製：Eu-63ストックとSA-XLストックを氷上で融解させた。JNK検出緩衝液を使用して、4×Eu-63／SA-XL（2 nM Eu-63／9.4 nM SA-XL）を調製した。このEu-63／SA-XL溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えて、プレートを振り混ぜた。このプレートを室温で1時間インキュベートした後で、HTRFと呼称されるレシオメトリック法を使用して、LJLのプレートを読み取った。
14.4. JNK1、2、及び3TR-FRET共役アッセイ
手順
（1） JNK緩衝液ストック溶液を使用して、0.0025％Tween、0.01％BSA、及び1 mMDTTを含むアッセイ緩衝液を調製した。
（2） 試験化合物溶液の調製：アッセイ緩衝液を5％DMSOと使用して、EDTAバックグラウンドが含まれる5X化合物溶液を調製した。この化合物溶液（10μl／ウェル）を384ウェルプレート（コーニング、品番3654）へ加えた。
（3） uJNK1、2、又は3活性化反応液の調製：アッセイ緩衝液（1.6 ng／ml MKK4、1.6 ng／ml MKK7、16 ng／ml uJNK、及び最終20μM ATP）を使用して、uJNK活性化溶液を調製した。このuJNK活性化溶液（35μl／ウェル）を先のプレートへ加え、このプレートを振り混ぜて、この反応混合物を該化合物とともに30℃で60分間インキュベートした。
（4） c-Jun基質溶液の調製：アッセイ緩衝液（最終15 nM）を使用して、50 nM EPIW-1、c-Junペプチドを調製した。このEPIW-1溶液（15μl／ウェル）を先のプレートへ加え、このプレートを振り混ぜて、30℃で60分間インキュベートした。
（5） EDTA調製：0.5 M EDTAストックとアッセイ緩衝液を使用して、30 mM EDTAを調製した。このEDTA（10μl／ウェル）を先のプレートへ加えて酵素反応を抑えて、プレートをよく振り混ぜた。
（6） 検出試薬の調製：Eu-73ストックとSA-XLストックを氷上で融解させた。JNK検出緩衝液を使用して、4×Eu-73／SA-XL（2 nM Eu-73／9.4 nM SA-XL）を調製した。このEu-73／SA-XL溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、室温で1時間インキュベートした後で、HTRFと呼称されるレシオメトリック法を使用して、LJLのプレートを読み取った。
14.5. MAPK2／Erk2 TR-FRET共役アッセイ
手順
（1） JNK緩衝液ストック溶液を使用して、0.0025％Tween、0.01％BSA、及び1 mM DTTを含むアッセイ緩衝液を調製した。
（2） 試験化合物溶液の調製：アッセイ緩衝液を5％DMSOと使用して、EDTAバックグラウンドが含まれる5X化合物溶液を調製した。この化合物溶液（10μl／ウェル）を384ウェルプレート（コーニング、品番3654）へ加えた。
（3） uMAPK／Erk2活性化反応液の調製：アッセイ緩衝液（16 ng／ml MEK1、160 ng／ml uMAPK2／Erk2、及び最終60μM ATP）を使用して、uMAPK活性化溶液を調製した。このuMAPK活性化溶液（35μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、この反応混合物を化合物とともに30℃で60分間インキュベートした。
（4） ELK-1基質溶液の調製：アッセイ緩衝液（最終15 nM）を使用して、50 nM ELK-1ペプチドを調製した。このELK-1ペプチド溶液（15μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、30℃で60分間インキュベートした。
（5） EDTA調製：0.5 M EDTAストックとアッセイ緩衝液を使用して、30 mM EDTAを調製した。このEDTA（10μl／ウェル）を先のプレートへ加えて酵素反応を抑えて、プレートをよく振り混ぜた。
（6） 検出試薬の調製：Eu-ELK-1-AbストックとSA-XLストックを氷上で融解させた。JNK検出緩衝液を使用して、4×Eu-抗ELK-1／SA-XL（2 nM Eu-抗ELK-1／9.4 nM SA-XL）を調製した。このEu-抗ELK-1／SA-XL溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、室温で60分間インキュベートした後で、HTRFと呼称されるレシオメトリック法を使用して、LJLのプレートを読み取った。
14.6. p38α／SAPK2α TR-FRET共役アッセイ
手順
（1） JNK緩衝液ストック溶液を使用して、0.0025％Tween、0.01％BSA、及び1 mM DTTを含むアッセイ緩衝液を調製した。
（2） 試験化合物溶液の調製：アッセイ緩衝液を5％DMSOと使用して、EDTAバックグラウンドが含まれる5X化合物溶液を調製した。この化合物溶液（10μl／ウェル）を384ウェルプレート（コーニング、品番3654）へ加えた。
（3） up38α／SAPK2α活性化反応液の調製：アッセイ緩衝液（48 ng／ml MKK6、480 ng／ml up38α、及び最終60μM ATP）を使用して、up38α活性化溶液を調製した。このup38α活性化溶液（35μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、この反応混合物を化合物とともに30℃で60分間インキュベートした。
（4） ATF-2基質溶液の調製：アッセイ緩衝液（最終15 nM）を使用して、50 nM ATF-2ペプチドを調製した。このATF-2ペプチド溶液（15μl／ウェル）を先のプレートへ加え、このプレートを振り混ぜて、このプレートを30℃で60分間インキュベートした。
（5）EDTA調製：0.5 M EDTAストックとアッセイ緩衝液を使用して、30 mM EDTAを調製した。このEDTA（10μl／ウェル）を先のプレートへ加えて酵素反応を抑えて、プレートをよく振り混ぜた。
（6） 検出試薬の調製：Eu-抗ATF-2ストックとSA-XLストックを氷上で融解させた。JNK検出緩衝液を使用して、4×Eu-抗ATF-2／SA-XL（2 nM Eu-抗ATF-2／9.4 nM SA-XL）を調製した。このEu-抗ATF-2／SA-XL溶液（20μl／ウェル）を先のプレートへ加えた。このプレートを振り混ぜて、室温で1時間インキュベートした後で、HTRFと呼称されるレシオメトリック法を使用して、LJLのプレートを読み取った。
実施例15
マウス海馬におけるカイニン酸誘発性ホスホ-cJunアップレギュレーションの阻害
[00679] カイニン酸型グルタミン酸受容体の強力なアゴニストであるカイニン酸の投与によって、興奮毒性細胞死を実験的に誘導することができる。カイニン酸の末梢注射は、頻発性の発作と海馬における選択ニューロン集団の変性をもたらす。カイニン酸での in vivo 処置後には、jnkの活性化が観測される（例えば、Jeon S. H. et al., Experimental and Molecular Medicine 2000, 32(4): 227-230 及び Kim Y.-H. et al., Molecules and Cells 2001, 11(2): 144-150 を参照のこと）。Jnk3遺伝子を欠失しているマウスは、リン酸化c-jun（p-cjun）のカイニン酸誘発性アップレギュレーションと海馬ニューロンアポトーシスに抵抗する（例えば、Yang D. D. et al., Nature 1997, 389: 865-870 を参照のこと）。野生型マウスでは、カイニン酸投与後にリン酸化c-junがアップレギュレートされて、このアップレギュレーションが本開示のある化合物によって阻害されることが実証された。
方法
[00680] 雌性のFVB／Nマウス（Taconic）を、5 ml／kgの投与容量で、1回の300 mg／kg用量のN-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミド又は担体（0.9％生理食塩水）で経口ガバージュ（PO）によって処置した。対照動物には担体を投薬した。30分後、動物を、10 ml／kgの投与容量で、25 mg／kgのカイニン酸又は生理食塩水で腹腔内処置した。カイニン酸は、0.9％生理食塩水で製剤化した。カイニン酸投与の4時間後、動物を二酸化炭素によって安楽死させて、0.9％生理食塩水で経心的に灌流させた。脳を取り出して、左半球と右半球へ分離させた。右半球より海馬を切除して、ドライアイス上で凍結させて、p-cjunレベルの定量に使用するまで、-80℃に保った。
[00681] 予め秤量した海馬組織を、1％Triton X-100、0.1％SDS、0.5％デオキシコレート、20 mM Na4P2O7、2 mM Na3VO4、1％SDS、及びプロテアーゼ阻害剤（PI、2 mg／mL アプロチニンと1 mg／mL ロイペプチン）を含有する冷たい細胞抽出緩衝液（CEB）に9：1のCEB：湿組織重量比でホモジェナイズした。ホモジェナイズした試料を、Cell Signaling Technology からのPathScan Phospho-c-Jun（Ser63）サンドイッチELISAキットIIを使用して分析した。このキットに提供される試料希釈液で、試料を1：10に希釈した。10 ng／mLのphos-c-Jun標準品を試料希釈液中10％CEB／PIで1：3に希釈することによって、8点標準曲線を作成した。phos-c-jun（ser63）-特異ウサギモノクローナル捕捉抗体を含有する、予め湿らせたELISAプレートへ100μL／ウェルで試料と標準品を加えて、4℃で一晩インキュベートした。次いで、このプレートをそのまま室温へ温めて、TBS＋0.05％Tween20（TTBS）を使用して3回洗浄した。各ウェルへ100μLのマウスモノクローナルc-Jun検出抗体を加えて、このプレートを37℃で1時間インキュベートした。このプレートをTTBSで3回洗浄してから、100μL／ウェルの抗マウスIgG HRP結合抗体を加えた。このプレートを37℃で30分間インキュベートしてから、TTBSで3回洗浄した。各ウェルへ100μLのTMB基質を加えて、プレートを37℃で10分間インキュベートした。次いで、停止溶液を加えた。Molecular Devices のSpectramaxプレートリーダーを使用して、この発色反応を読み取って、4変数関数への標準曲線適合より、試料データを計算した。
結果
[00682] 300 mg／kgのN-（4-クロロ-3-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）チオフェン-2-イル）-2-（イソキノリン-5-イル）アセトアミドでの処置は、カイニン酸処置後4時間のFVBマウスの海馬においてp-cjunの統計的に有意な（対応のないt検定）51％の抑制をもたらした。この結果を以下の表2に要約する。
Figure 2012517439

Claims (45)

  1. 式(I)による構造を有する化合物：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物
    ［式中：
    環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし
    (i)環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではない；
    (ii)環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではない；
    (iii)環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではない；
    (iv)環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］。
  2. 化合物が式(II)による構造を有し：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物
    ［式中：
    Y1は、N、OおよびSから選択され；
    Y2、Y3およびY4は、独立してS、O、N、NR3およびCR4から選択され、その際、
    各R3は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、および5-または6-員ヘテロアリールから選択され；
    各R4は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、
    その際、
    R17およびR18は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    あるいは、その際、隣接する複数のR4基または隣接するR4およびR3は、それらが結合している原子と一緒に5-〜7-員環を形成しており；
    ただし：
    (i)Y1およびY2のうち少なくとも１つはNである;
    (ii)Y3およびY4が両方ともCR4であり、かつY1がNである場合、Y2はS以外のものである;
    (iii)Y3およびY4が両方ともCR4であり、かつY2がNである場合、Y1はS以外のものである］。
  3. 環Aはチオフェン、チアゾールおよびピラゾールから選択され、その際、チオフェン、チアゾールまたはピラゾールは場合により、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、2-〜4-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、CN、およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. 化合物が式(IV)、式(V)、式(VI)もしくは式(VII)による構造を有し：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の化合物
    ［式中：
    R2およびR2aは、独立してH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、2-〜4-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、CN、およびハロゲンから選択される］。
  5. 部分：
    Figure 2012517439
     が下記のものから選択され：
    Figure 2012517439
     またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物である、請求項２に記載の化合物
    ［式中：
    R3は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、アリール、および5-または6-員ヘテロアリールから選択され；
    R4およびR4aは、独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、
    その際、
    R17およびR18は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    あるいはR3、R4、およびR4aのうち２つは、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成している］。
  6. Wはメチレン(-CH2-)である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式(VIII)による構造を有する化合物：
    Figure 2012517439
     またはその互変異性体、互変異性体の混合物、塩もしくは溶媒和物
    ［式中：
    環Aは、5-または6員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜３個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    R4は、Hから選択され、独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、アリール、および5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、
    その際、
    R17およびR18は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］。
  8. 環Aはチオフェン、チアゾールおよびピラゾールから選択され、その際、チオフェン、チアゾールまたはピラゾールは場合により、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、2-〜4-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、CN、およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項７に記載の化合物。
  9. 化合物が式(IVa)、式(Va)、式(VIa)もしくは式(VIIa)による構造を有し：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項７に記載の化合物
    ［式中：
    R2およびR2’は、独立してH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、2-〜4-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、CN、およびハロゲンから選択される］。
  10. R4は、H、メチルおよびシクロプロピルから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Wはメチレン(-CH2-)である、請求項７に記載の化合物。
  12. 式(X)もしくは式(XI)による構造を有する化合物：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物
    ［式中：
    X1は、NおよびCR2aから選択され；
    R2およびR2aは、独立してH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、2-〜4-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜6-員ヘテロシクロアルキル、CN、およびハロゲンから選択され；
    R10およびR11は、独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、 3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44およびS(O)2R44から選択され、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    R5は、Hおよび置換または非置換C1-C6アルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、C3-C12-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Zは、下記のものから選択され:
    Figure 2012517439
     その際、
    Y5は、O、SおよびNR3から選択され、その際
    R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、および5-または6-員ヘテロアリールから選択され；
    R4、R4aおよびR16は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR17、SR17およびNR17R18から選択され、
    その際、
    R17およびR18は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    あるいは、R4、R4aおよびR3のうち２つは、それらが結合している原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員環を形成しており、
    あるいは、隣接する複数のR16基はそれらが結合している炭素原子と一緒に5-〜7-員環を形成しており；
    nは、0〜4から選択される整数であり；
    mは、0〜3から選択される整数である］。
  13. R10およびR11は両方ともHである、請求項１２に記載の化合物。
  14. R2およびR2aは、独立してH、メチル、CF3、CN、F、ClおよびBrから選択される、請求項１２に記載の化合物。
  15. R5はHである、請求項１、７または１２に記載の化合物。
  16. Cyは、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、3,4-ジヒドロキノリン-2-オン、および3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オンから選択され、それらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、C3-C12-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される、
    請求項１、７または１２に記載の化合物。
  17. 下記のものから選択される化合物：
    N-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチル-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(2-(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(2-(3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(2-(3-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(3-(ピリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド
    2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノキサリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノキサリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-(4-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(7-フルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(7-クロロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6,7-ジフルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-フルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(2-(4-メチルチアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(2-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)-N-(2-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-(2-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(2-(2-メトキシチアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(2-クロロチアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)-2-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(2-(チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(2-(5-メチルチアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-N-(2-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メチルチオフェン-2-イル)-2-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(オキサゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(2-(オキサゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チアゾール-5-イル)-2-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チアゾール-5-イル)アセトアミド;
    2-(2-ピリジル)-3-(1-ナフチルアセチルアミノ)チオフェン;
    N-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    N-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(3-(2-(メトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(3-(1-(メトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    N-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオフェン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド;
    N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)チオフェン-3-イル)2-(ナフタレン-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(ピラジン-2-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(イソキノリン-5-イル)-N-(4-(ピラジン-2-イル)チアゾール-5-イル)アセトアミド;
    N-(4,4'-ビチアゾール-5-イル)-2-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-(7-ブロモ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-4-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(8-フルオロイソキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(8-フルオロキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(7-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-(トリフルオロメチル)キノリン-7-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-クロロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(3-フルオロキノリン-8-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(イソキノリン-4-イル)アセトアミド;
    N-(5-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(3-フルオロキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-7-(トリフルオロメトキシ)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(7-シアノ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(イソキノリン-8-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-シアノ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-8-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)キノリン-7-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(7-フルオロキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-フルオロキノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-フルオロキノリン-7-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-エチニル-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-オキソピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)キノリン-8-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-メチルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-イル)アセトアミド;
    2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)-N-(2-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(ピラジン-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(キノリン-5-イル)アセトアミド;
    2-(2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)-N-(2-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イル)アセトアミド;
    2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(オキサゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6,7-ジフルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(チアゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(チアゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(7-フルオロ-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(チアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(3-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-4-シアノチオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-フルオロイソキノリン-5-イル)アセトアミド;およびN-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-フルオロイソキノリン-7-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(チアゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-オキソピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(オキサゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(チアゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(チアゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-シアノチオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(3-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-オキソピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-(3-モルホリノプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)アセトアミド;
    N-(4-ブロモ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    2-(6-ブロモ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)-N-(4-ブロモ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(4-シアノ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    2-(6-ブロモ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)-N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(6-シアノ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド;
    N-(4-クロロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)アセトアミド; ならびに
    N-(4-クロロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)-2-(2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアミド,
    またはその医薬的に許容できる塩。
  18. 請求項１、７、１２または１７に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
  19. 神経変性性疾患を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物対象に医薬有効量の式(I)による構造を有する化合物：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物
    ［式中：
    環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］
    を投与することを含む方法。
  20. Zは5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし、環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではなく；環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない、請求項１９に記載の方法。
  21. 神経変性性疾患が、アルツハイマー病、散在性レーヴィ小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、認知症、軽度認知障害(MCI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳傷害、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性発作、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、および脳アミロイド血管障害から選択される、請求項１９に記載の方法。
  22. 神経変性性疾患がアルツハイマー病、散在性レーヴィ小体型アルツハイマー病、または軽度認知障害(MCI)であり、哺乳動物対象がヒトである、請求項１９に記載の方法。
  23. その必要がある対象の脳組織におけるp-cjun濃度を低下させる方法であって、対象に式(I)による構造を有する化合物：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物
    ［式中：
    環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］
    を投与することを含む方法。
  24. Zは5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし、環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではなく；環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない、請求項２３に記載の方法。
  25. さらに、興奮性アミノ酸を投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
  26. 興奮性アミノ酸がカイニン酸である、請求項２５に記載の方法。
  27. キナーゼ活性を測定するインビトロアッセイにおける化合物の使用であって、化合物が式(I)による構造を有し：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物である使用
    ［式中：
    環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］。
  28. Zは5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし、環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではなく；環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない、請求項２７に記載の使用。
  29. キナーゼがJNK、p38およびMAPKから選択される、請求項２７に記載の使用。
  30. JNKが、JNK1、JNK2およびJNK3から選択される、請求項２９に記載の使用。
  31. アッセイがFRETアッセイである、請求項２７に記載の使用。
  32. その方法が、JNKを阻害しうる候補化合物を同定するために用いられる、請求項２７に記載の使用。
  33. キナーゼ活性を測定するインビボアッセイにおける化合物の使用であって、化合物が式(I)による構造を有し：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物である使用
    ［式中：
    環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］。
  34. Zは5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし、環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではなく；環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない、請求項３３に記載の使用。
  35. キナーゼがJNK、p38およびMAPKから選択される、請求項３３に記載の使用。
  36. JNKが、JNK1、JNK2およびJNK3から選択される、請求項３５に記載の使用。
  37. その方法が、JNKを阻害しうる候補化合物を同定するために用いられる、請求項３３に記載の使用。
  38. リン酸化されたキナーゼ基質を測定するためのインビトロ方法であって、
    (i)キナーゼおよび式(I)による構造を有する化合物：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物
    ［式中：
    環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］
    を含む混合物を調製し；
    (ii)キナーゼ基質およびATPまたはその誘導体を混合物に添加し；そして
    (iii)リン酸化されたキナーゼ基質の量を測定する
    ことを含む方法。
  39. Zは5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし、環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではなく；環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない、請求項３８に記載の方法。
  40. キナーゼがJNK、p38およびMAPKから選択される、請求項３８に記載の方法。
  41. JNKが、JNK1、JNK2およびJNK3から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. その方法が、JNKを阻害しうる候補化合物を同定するために用いられる、請求項３８に記載の方法。
  43. 細胞を、式(I)による構造を有する化合物：
    Figure 2012517439
     またはその塩もしくは溶媒和物
    ［式中：
    環Aは、硫黄原子を含む5-員ヘテロアリールであり、その際、ヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１または２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14およびS(O)2R14、
    その際、
    R12、R13およびR15は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒に5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R14は、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    CaおよびCbは、炭素原子であり、それらは互いに隣接し、環Aの一部であり；
    Zは、5-または6-員ヘテロアリールであり；
    R5は、H、アシル、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され；
    Wは、C1-C4アルキレンから選択され、その際、アルキレンは場合により、独立して下記のものから選択される１〜４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-〜8-員ヘテロシクロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44、およびS(O)2R44、
    その際、
    R42、R43およびR45は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、その際、R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R44は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、その際、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により、独立して下記のものから選択される１〜６個の置換基で置換されており：置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、CN、ハロゲン、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54およびS(O)2R54、
    その際、
    R52、R53およびR55は、独立してH、アシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒に場合により連結して5-〜7-員複素環式環を形成しており；
    R54は、独立してアシル、C1-C6-アルキル、2-〜6-員ヘテロアルキル、アリール、5-または6-員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルおよび3-〜8-員ヘテロシクロアルキルから選択される］
    と接触させることを含むインビトロ方法。
  44. Zは5-または6-員ヘテロアリールであり、ただし、環Aがチオフェンである場合、Zはベンゾイミダゾール、チアゾール、およびベンゾチアゾールから選択されるヘテロアリールではなく；環Aがチアゾールである場合、Zはベンゾイミダゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zは置換オキサジアゾールではなく；環Aがチオフェンである場合、Zはピリミジノンではない、請求項４３に記載の方法。
  45. さらに、リン酸化されたキナーゼ基質を測定することを含む、請求項４３に記載の方法
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