CH664955A5 - Aminoguanidin-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Aminoguanidin-Derivate der allgemeinen Formel (I),

s ? NR'

NC-N

/R4

\R*

60

NR

^-N-nh-C-N(r,

65

R:

R'

wonn

R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom

oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen,

R4 und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten, weiterhin kann NR4R5 eine 5-7-gliedrige gesättigte heterocycli-sche Gruppe mit entweder ein oder zwei N-Atomen, oder einem N-Atom und einem Sauerstoffatom bilden, die gewünschtenfalls mit einer oder mit zwei Methylgruppen, einer Hydroxymethyl-gruppe oder Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, und

R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeuten,

undihre therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren für ihre Herstellung.

Mehrere Aminoguanidin-Derivate sind aus der Fachliteratur bekannt. Die 1-Aryloxy-alkyl-aminoguanidin-Derivate sind adrenerge Neuronblocker [J. Med. Chem. 10,391 (1967)], die 1,1-Dialkyl-aminoguanidin-Derivate sind Pestizide (Südafrikanischer Patentanmeldung Nr. 6903 667), die 1-Phenyl-alkyl-aminoguanidine [Niederländischer Patentantrag Nr. 6 505 684 und J. Med. Chem. 13,1051 (1970)], 4-Phenyl-aminoguanidine (Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 452 691 und US-Patent Nr. 4101675) und l-Phenyl-4-monoalkyl-aminoguanidine (Südafrikanische Patentanmeldung Nr . 6 904 823) sind blutdrucksenkende Mittel.

Die chemische Struktur der erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I - die l-Phenyl-4,4-disubsti-tuierte-aminoguanidin Derivate sind - ist unterschiedlich von den bekannten 1-Phenyl-aminoguanidin-Derivate, und sie haben wertvolle biologische Eigenschaften, indem sie die Rhythmusstörungen des Herzens beheben, also antiarrhythmische Aktivität ausüben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfin-dungsgemäss folgendermassen hergestellt:

a) Ein Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel (II)

R' ' ■

rÌ^N-nh, II > R'

worin R1, R2, R3 und R7 die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz wird entweder mit einem N,N-disubsti-tuierten Cyanamid der allgemeinen Formel (III)

- /rv

NC~N\n-

Iii _

worin R4, R5 oder NR4R5 die obige Bedeutung haben, oder mit einem Isothiokarbamid-Derivat der allgemeinen Formel (IV),

F R*

CH3S—C~N\p5

IV

664 955

worin R4, Rs oder NR4R5 die obige Bedeutung haben, oder mit seinem Säureadditionssalz versetzt; oder b) Ein Isothiosemicarbazid der allgemeinen Formel (V)

worin R1, R2, R3, R6und R7 die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz wird mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (VI)

vi

K

worin R4, R5 oder NR4R5 die obige Bedeutung haben, oder mit seinem Säureadditionssalz versetzt,

und falls erwünscht, wird die freie Base der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Salz freigesetzt und/oder in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft gleichfalls die Tautomeren der obigen Verbindungen sowie Gemische derselben.

Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemässen Methode a) wird 1,0 M des Phenylhydrazin-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder sein Salz, vorzugsweise sein Hydrohalogenid mit 1,1-1,25 M des Cyanamid-Derivats der allgemeinen Formel (HI), oder miti,OMdesIsothiokarbamid-Derivats der allgemeinen Formel (IV) oder mit seinem Salz, vorzugsweise seinem Hydrohalogenid, in einem inerten Lösungsmittel , in einem Temperaturbereich von 80-160°C, vorzugsweise zwischen 90 und 130 °C, unter Stickstoffgas versetzt. Cyclohexa-nol, gerade oder verzweigte aliphatische Alkohole mit 2-6 C-Atomen, z. B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol und Hexylalkohol, sind bevorzugteLösungsmittel der Reaktion. Gemäss dem angewandten Lösungsmittel und der benützten Temperatur kann die Reaktionszeit3-72 Stunden betragen.

Gemäss einer weiteren vorteilhaften AusfQhrungsform der erfindungsgemässen Methode a) werden die Ausgangsmaterialien in Stickstoff-Atmosphäre vorzugsweise zwischen 100 und 130 °C geschmolzen. In der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (H) und (IV) werden die Ausgangsstoffe umsichtig bei 110 °C unter Stickstoff geschmolzen, und die Schmelze wird mehrere Stunden lang bei 130 °C gerührt. Da während der KondensationsreaktionMethylmercaptangas gebildet wird, kann das Ende der Reaktion durch das Ausbleiben der Gasbildung bemerkt werden. In der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (HI) kann das Ablaufen der Reaktion mit Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.

Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemässen Methode b) wird entweder 1M eines Thiosemicarba-zid-Salzes der allgemeinen Formel (V), vorzugsweise sein Hydrobromid oder Hydroiodid, mit 1M eines sekundären Amins der allgemeinen Formel (VI), oder 1 MeinesThiosemicarbazids der allgemeinen Formel (V) mit einem Salz des sekundären Amins der allgemeinen Formel (VI), vorzugsweise mit seinem Hydrochlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, ineinemTemperaturbereichvon20-130°C,3-72Stun-den lang versetzt. Die Lösungsmittel können vorzugsweise dieselben sein, die bei Methode a) angegeben wurden. Die Reak3

5

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4

tionstemperatur der Schmelzereaktion, die in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wird, ist vorzugsweise 110-130 °C.

Das Ende der Reaktion kann durch das Ausbleiben der Methyl-mercaptangasbildung bemerkt werden.

In der Reaktion, die entweder mittels Methode a) oder b) im Lösungsmittel durchgeführt wird, fällt das Produkt meistens aus dem Reaktionsgemisch beim Kühlen aus, und kann abfiltriert werden. In jenen Fällen, wo das Produkt beim Kühlen nicht aus dem Gemisch präzipitiert, kann seine Präzipitation mit der Zugabe von Hexan, Äther oder Aceton eingeleitet werden. In der Schmelzereaktion wird die abgekühlte Schmelze in Äthanol gelöst, der unlösbare Teil abfiltriert, und das Produkt wird aus dem Filtrat mittels Zugabe von Hexan, Äther oder Aceton ausgefällt. Das Rohprodukt wird ähnlicherweise gereinigt.

Falls das Ausgangsmaterial in Form seines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, entsteht während der Reaktion das Säureadditionssalz des Endproduktes. Daraus kann die freie Base mittels Zugabe einer inorganischen oder organischen Base, vorzugsweise festen Natriumhydrokarbonats oderwässrigen Triäthyl-amins, freigesetzt werden. Falls erwünscht, kann die Base mittels einer entsprechenden organischen oder inorganischen Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II), (HI), (IV), (V) und (VI) sowie ihre Herstellungsverfahren sind aus der Fachliteratur bekannt [J. Am. Chem. Soc. 81,4678 (1959); American. Chem. J. 42,23; Zeitschrift für Elektrochemie 22, 342; J. Am. Chem. Soc. 72, 4699 (1950)].

In dem erfindungsgemässen Verfahren werden vorzugsweise folgende Ausgangs-Phenylhydr azine der allgemeinen Formel (II) oder ihre Salze eingesetzt: Phenylhydrazin, 2-Methyl-, 4-Methyl-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2-Trifluormethyl, 3-Tri-fluormethyl-, 2-Methoxy-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 2-Methyl-6-äthyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methoxy-, 3,4-Dime-thoxy- und 4-Nitro-phenylhydrazin sowie a-Methyl, a-Isopropyl-und a-Allyl-phenylhydrazin.

In dem erfindungsgemässen Verfahren werden vorzugsweise folgende N,N-disubstituierte Cyanamide der allgemeinen Formel (III) als Ausgangsmaterialien angewandt: Dimethyl-cyan-amid, Diäthyl-cyanamid, 1-Cyano-pyrrolidin, 1-Cyano-piperi-din, l-Cyano-2-methyl-, l-Cyano-3-methyl-piperidin,4-Cyano-1-methyl-, 4-Cyano-2,6-dimethyl-, 4-Cyano-l-(2-hydroxyäthyl)-piperazin, 4-Cyano-, 4-Cyano-2-methyl-, 4-Cyano-2,6-dimethyl-morpholin und 1-Cyano-hexahydro-azepin.

Folgende S-Methyl-isothiokarbamide der allgemeinen Formel (IV) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe eingesetzt werden: N,N,S-Trimethyl-isothiokarbamid, N,N-Di-äthyl-S-methyl-isothiokarbamid, N,N-tetramethylen-S-methyl-isothiokarbamid,N,N-Pentamethylen-S-methyl-isothiokarb-amid,N,N,N',S-Tetramethyl-isothiokarbamidundN,N-Diä-thyl-N'.S-dimethyl-isothiokarbamid.

Folgende Isothiosemicarbazid-Derivate der allgemeinen Formel (V) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe eingesetzt werden: 2-Methyl-phenyl-S-methyl-, 2-Chlor-phenyl-S-methyl-, 3-Chlor-phenyl-S-methyl-, 2,6-Dichlor-phenyl-S-methyl-, 2,6-Dimethyl-phenyl-S-methyl-, 2-Methyl-phenyl-N,S-dimethyl-, 2-Chlor-phenyl-N,S-dimethyl-, 2,6-Dimethyl-phenyl-N,S-dimethyl-,2,6-Dichlor-phenyl-N,S-dimethyl-isothiosemi-carbazid.

Folgende sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VI) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe angewandt werden: Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-, 3-Methyl-piperidin, N-Methyl-, 2,6-Dimethyl-, N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, Morpholin, 2-Methyl-, 2,6-Dimethyl-morpholin und Hexamethylenimin.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle antiarrhythmische Wirkung in der Maus, Katze, Meerschweinchen undHund. In einer Reihe von Tests, in Dosen von 10-50-100 mg/kg, erwies sich diese antiarrhythmische Aktivität als signifikant und stabil sowohl bei parenteraler wie auch bei peroraler Verabreichung.

Die antiarrhythmische Wirkung wurde mit folgenden Metho-s den getestet:

1. Aconitinarrhythmie bei Mäusen Bei männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25 g wurde mit einer kontinuierlichen Aconitininfusion, io deren Geschwindigkeit 0,2 ml/min und Konzentration 5 (xg/kg betrugen, Arrhythmie hervorgerufen. Das Testmaterial wurde intraperitoneal (in die Bauchhöhle injiziert) 15 min, peroral 60 min vor dem Beginn der Infusion verabreicht. Der Zeitpunkt des Auftritts der Arrhythmie bzw. die Verzögerung des Auftritts 15 im Vergleich zu den mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung vorbehandelten Kontrolltieren wurde gemessen und in Perzent ausgedrückt [B. Vargaftig und J.L. Coignet: European J. of Pharmaco-logy6,49-55 (1969);N.K. DadkarundB.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212,297-301 (1974); D.U. Nwagwu, 20 T.L. HolcslawundSJ. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 (1977)].

Die Ergebnisse wurden in Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Als Vergleichsstoffe wurden l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-2-ami-nopropan-hydrochlorid (Mexiletin) und/oder Chinidin einge-25 setzt. Die akuten Toxizitätswerte (LD50) wurden mit der Methode von Iitchfield und Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99-113 (1949)] berechnet.

30

35

40

45

50

Tabelle 1

Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung bei Aconitinarrhythmie an narkotisierten Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung des Testmaterials

65

Verbindung

Beispiel

Nr.

Dosis mg/kg

Verzögerung Zahl des Auftritts der Tiere derArrhyth- n mie %

ld50

mg/kg i.p.

1

25

+164

18

81

50

+174

18

2

25

+79

16

73

50

+156

16

3

10

+108

12

20

+68*

12

4

5

+28

5

10

+77*

9

5

25

+113

20

130

50

+155

20

6

50

+114

6

7

25

+50

10

50

+128

20

8

5

+32

6

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+110*

7

9

50

+171

12

15

50

+67

6

21

25

+110

6

50

+86**

9

22

50

+100

20

Referenz:

5

+3,5

20

' l-(2,6-Di-

10

+7,7

20

methyl-phen-

25

+33

20

114

oxy)-2-amino-

50

+83

20

propan.HCl

75

+162

16

(Mexiletin)

* Die Verbindung ist in höherer Dosis toxisch ** Die Verbindung ist in höherer Dosis toxisch und verursacht

Bradycardie

Tabelle 2

Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung bei Aconitinar-rhythmie an narkotisierten Mäusen bei peroraler Verabreichung des Testmaterials

Verbindung

Beispiel

Nr.

Dosis mg/kg

Verzögerung Zahl des Auftritts der Tiere derArrhyth- n mie %

ld50

mg/kg i.p.

1

50

+102

5

203

100

+197

14

2

25

+39

15

220

50

+71

5

100

+150

5

5

100

+111

20

400

6

100

+70

6

7

50

+54

6

100

+137

8

18

100

+74

6

Referenz:

100

+93

20

390

Mexiletin

2. Messimg der Fibrillationsschwelle bei narkotisierten Katzen

Auf das Herz einer Katze, deren Brustkorb unter einer Chloralose-Urethannarkose geöffnet wurde, wurde eine bipolare Elektrode genäht, womit bei steigender Stromstärke elektri-

5 664 955

sehe Reize mit einer Frequenz von 20 Hz gegeben wurden, bis sich im Herz das Fibrilloflattern einstellte. Diese Stromstärke wurde als Fibrillationsschwelle des Tieres betrachtet, und untersucht, wie weit die bekannten Antiarrhythmika bzw. die erfin-5 dungsgemässen Verbindungen diesen Wert bei intravenöser (i.v.) bzw. intraduodenaler (i.d.) Verabreichung erhöhen (Sze-keres und Papp: Expérimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971). Die gemessenen Werte sind in Tabellen 3 und 4 zusammenge-io fasst.

Tabelle 3

Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Fibrillationsschwelle in narkotisierten Katzen nach intravenöser Verabrei-15 chung

Verbindung Dosis Perzentuelle Änderung in der Fibrillations-

Beispiel mg/kg schwelle

Nr. i.v. 2 min 10 min 20 min nach der Behandlung

0,5

+18,75

+40,75

+37,6

1,0

+35,2

+55,2

+48,4

2,0

+101,1

+93,0

+94,15

4,0

+153,3

+125,65

+124,0

8,0

+392,8

+354,5

+310,25

2,0

+130,6

+149,0

+163,3

4,0

+176,0

+328,0

+316,0

10,0

+161,2

+92,0

25

11

Mexiletin

Tabelle 4

Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Fibrillationsschwelle in narkotisierten Katzen nach intraduodenaler Verabreichung

Verbindung

Beispiel

Nr.

Dosis mg/kg i.d.

Zahl der

Tiere n

Perzentuelle Änderung in der Fibrillationsschwelle 10 20 30 40 50 Minuten nach der Behandlung

60

70

80

90

100

5

20

7

+22,2 +29,0 +94,0 +103,7 +100,4

+105,8

+100,3

+121,5

+132,8

+132,3

11

20

4

+5,8 +22,0 +43,8 +79,6 +115

+118

+141

+198

+209,5

+272,5

Chinidin

10

5

+0,4 +26,7 +58,5 +48,5 +32,1

+20,8

+9,5

+8,8

+3,8

0,0

3. Elektrophysiologische Messungen am isolierten Kaninchenherzen Rechte und linke Herzlappen bzw. ein Streifen der rechten Kammer des Herzens von Kaninchen beiden Geschlechts und mit einem Gewicht von 1-2 kg wurden präpariert und in ein Organbad gelegt, das die Nährlösung enthielt. Mit Hilfe von bipolaren ableitenden und reizenden Platinelektroden wurden die elektrische Reizschwelle, die Reizleitungsgeschwindigkeit sowie mit Hilfe der maximalen Antriebsfrequenz die effektive refraktäre Periode gemessen. Die Ergebnisse wurden vom Bildschirm eines Oszilloskops abgelesen (Szekeres und Papp: Expérimental Cardiac Arrhythmias, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971).

Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. 45 Die elektrophysiologische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde am Beispiel von l-(2-Methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid (Beispiel 1) demonstriert.

Die Tabelle zeigt, dass die Reizleitungszeit sowohl in dem 50 linken Herzlappen wie in der rechten Kammer dosisabhängig durch die erfindungsgemässen Verbindungen verlängert wurde, was die Verringerung der Reizleitungsgeschwindigkeit bedeutet. Die Verbindung verringert die maximale Antriebsfrequenz, was die Verlängerung der refraktären Periode mit sich zieht. Die 55 atriale Kontraktilität wird obzwar dosisabhängig, doch nur wenig von der Verbindung verringert.

Tabelle 5

Elektrophysiologische Wirkung im isolierten Kaninchenherzen

Versuchs- Verbindung 0,25 mg/1 0,5 mg/l 1,0 mg/1 2,0 mg/1 4,0 mg/1 8,0 mg/1 Parameter Beispiel Nr. Perzentuelle Dosis-Wirkung-Verhältnisse in der rechten Kammer n=4

Änderung der 1 +0,2 +3,31 +14,85 +36,75 +52,45 +77,82

Leitungszeit Mexiletin +11

Änderung der 1 0 -1,43 +5,42 +20,6 +23,6 +35,8

elektrischen Reizschwelle Mexiletin +6

664 955

6

Tabelle 5 (Fortsetzung) Elektrophysiologische Wirkung im isolierten Kaninchenherzen

Versuchs

Verbindung

0,25 mg/1

0,5 mg/I

1,0 mg/1

2,0 mg/1

4,0 mg/1

8,0 mg/1

parameter

Beispiel Nr.

Perzentuelle Dosis-Wirkung-Verhältnisse in der rechten Kammer n=4

Änderung der max.

1

—0,88

-0,38

-1,82

-10,33

-17,43

-36,8

Antriebsfrequenz

Mexiletin

-28

»

Perzentuelle Dosis-Wirkung-Verhältnisse im linken Herzlappen n=4

Änderung der

1

+0,54

+8,66

+12,55

+28,42

+47,87

+114,03

Leitungszeit

Mexiletin

+24

-

Änderung der

1

0

-1,82

-11,8

+30,84

+43,4

+83,9

elektrischen Reizschwelle

Mexiletin

36

Änderung der max.

1

-0,08

-0,98

-9,21

-17,09

-28,82

-59,1

Antriebsfrequenz

Mexiletin

-32

Kontraktilität

1

-2,61

-7,57

-15,5

-18,12

-27,08

-37,92

Aus den Tabellen ist ersichtlich, dass die Wirkung einiger erfindungsgemässer Verbindungen die Wirkung des gegenwärtig im Handel befindlichen Antiarrhythmikums-l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-2-amino-propan-hydrochlorid (Mexiletin) - übertrifft und gleichzeitig keine-für die bekannten antiarrhythmischen Mittel im allgemeinen typischen-nachteiligenNebenwirkungen auf den Kreislauf ausüben, so werden keine Druckabnahme im grossen Blutkreislauf, kein Druckanstieg imkleinen Blutkreislauf , und keine Bradycardiain Tieren mit intaktem Brustkorb, oder in nicht narkotisierten, permanent kanülierten Tieren, in einem Dosisbereich vonO,5-4,Omg/kgverursacht. Ausserdem üben sie keine Wirkung auf das vegetative Nervensystem aus,

also haben die Verbindungen weder a- oder ß-adrenergblocker noch adrenerge neuronblocker oderparasympatholytische Aktivität.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ausserdem eine signifikante kardioprotektive Wirkung, ihre antiarrhythmische Aktivität wird selbst im ischämischen Herzen ausgeübt. Diese kardioprotektive Aktivität ist das Dreifache des Diäthyl-amino-acet-(2,6-dimethyl)-anilids (Lidocain).

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zusammen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen, mit üblichen, an sich bekannten Methoden zu pharmazeutischen Fertigprodukten verarbeitet werden.

Für therapeutische Zwecke wird aus den erfindungsgemässen Verbindungen eine tägliche Humandosis von 75 mg/70 kg Körpergewicht vorgesehen.

Die Erfindimg wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

l-(2-Methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid Methode a)

Ein Gemisch von 1,59 g (0,01 M) 2-Methyl-phenyl-hydrazin-hydrochlorid, 3 ml abs. n-Propanol und 1 ml (0,0125 m) Dime-thyl-cyanamid wird unter Stickstoff, bei 130 °C 5 h lang gerührt, dann wird die Lösung auf 0 °C gekühlt und portionsweise mit 15 ml Hexan versetzt. Der ausgeschiedene weisse Niederschlag wird auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 4:1-Gemisch von Hexan-Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,45 g (63,4%), Schmelzpunkt: 219-221 °C.

Methode b)

Das unter Methode a) beschriebene Verfahren wird eingesetzt mit dem Unterschied, dass als Lösungsmittel n-Butanol benützt wird. Ausbeute: 1,33 g (58,2%), Schmelzpunkt: 219-221 °C.

20 Methode c) -

Das unter Methode a) beschriebene Verfahren wird eingesetzt mit dem Unterschied, dass als Lösungsmittel Cyclohexanol benützt wird. Ausbeute: 1,37 g (60,1%), Schmelzpunkt: 219-221 °C.

25

Methode d)

Das unter Methode a) beschriebene Verfahren wird eingesetzt mit dem Unterschied, dass die Reaktion ohne Lösungsmittel, bei 110 °C, in Schmelze durchgeführt wird. Die erhaltene 30 Schmelze wird in einem 4:1-Gemisch von Hexan und Äthanol suspendiert, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1,28 g (55,9%), Schmelzpunkt: 219-221 °C.

Beispiel 2

l-(2,6-Dichlor-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin EineLösung von 3,54 g (0,02 M) 2,6-Dichlor-phenylhydrazin, 6 ml abs. n-Propanol und 1,56g (0,022M) Dimethyl-cyanamid werden bei 130 °C, unter Stickstoffgas 5 h lang gerührt, dann wird 40 die Lösung auf 0 °C gekühlt und portionsweise mit 60 ml Hexan versetzt. Das ausgeschiedene, beige-farbige Produkt wird auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 9:1-Gemisch von Hexan und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,20 g (64,8%), Schmelzpunkt: 153-154°C.

45

Herstellung des Hydrochlorids Die oben erhaltene Base wird in 10 ml Äthanol gelöst, dann bei Raumtemperatur und bei ständigem Rühren tropfenweise mit 10 ml, mitHCl gesättigter Äthanollösung versetzt. Diese so Suspension wird bei 70 °C 30 min lang gerührt. Die gelbe Lösung wird auf 40 °C abgekühlt und unter Rühren mit 80 ml Hexan vermischt. Das ausgeschiedene weisse Produkt wird auf0°C gekühlt und nachfolgend auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 4:1-Gemisch von Hexan-Äthanol gewaschen und getrocknet. ssAusbeute: 3,59 g (61,5%), Schmelzpunkt: 255-257 °C.

Beispiel 3

l-(2-Chlor-phenyl)-4,4-diäthyl-aminoguanidin-hydrochlorid 60 Ein homogenisiertes Gemisch von2,14 g (0,015 M) 2-Chlor-phenylhydrazin und 4,11g (0,015 M) N,N-Diäthyl-S-methyl-isothiokarbamid-hydroiodid wird vorsichtig bei 110°Cunter Stickstoffgas geschmolzen. Die Schmelze wird eine Stunde lang bei 110 °C und 2 Stunden lang bei 130 °C gerührt. Während der 65 Reaktion wird Methylmercaptangas entwickelt. Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird die Schmelze auf Raumtemperatur abgekühlt, die feste Masse wird in 15 ml Wasser gelöst, die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, ihr pH mit festem Natriumhydro

664 955

genkarbonat zwischen 8-9 eingestellt, dann werden die ausgeschiedenen beige-farbigen Kristalle auf einem Glasfilter filtriert und mit Eiswasser gewaschen. Die feuchte Masse auf dem Filter wird bei Raumtemperatur in 25 ml N Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nachfolgend imVakuum 5 eingedampft. Der Rückstand wird in 12 ml abs. heissemÄtanol gelöst, dann auf40-50 °C abgekühlt, und portionsweise mit 50 ml Hexan versetzt. Die ausgeschiedenen weissen Kristallplatten werden auf 0 °C gekühlt, auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 4:1-Gemisch von Hexan-Äthanol gewaschen und getrocknet. xo Ausbeute: 2,55 g (38,5%), Schmelzpunkt: 191,5-192,5 °C.

Beispiel 4

l-(2-Methyl-phenyl)-4,4-diäthyl-aminoguanidin-hydrochlorid Eine Lösung von 3,23 g (0,01 M) l-(2-Methyl-phenyl)-3-(S- 15 methyl)-isothiosemicarbazid-hydroiodid in 10 ml Äthanol wird mit 0,73 g (0,01 M) frisch destilliertem Diäthylamin versetzt, und die Lösung wird bei 40 °C 72 h lang gerührt. Während der Reaktion wird Methylmercaptangas entwickelt, Nachvollendeter Reaktionwird die Lösung imVakuum eingedampft, der 20

Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt, undihrpHmitfestemNatriumhydrogenkarbonat zwischen 8 und 9 eingestellt. Das ausgeschiedene beige-farbene Produkt wird auf dem Glasfilter filtriert und mit Eiswasser gewaschen. Diese feuchte Masse auf dem Filter wird bei Raumtemperatur in 13 ml N Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wird in einem heissen Gemisch von 10 ml Aceton und 2 ml Äthanol gelöst, die unklare Lösung wird filtriert, das Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml Äther versetzt. Das ausgeschiedene beige-farbige kristalline Material wird auf 0 °C abgekühlt und dann auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 3:1-Gemisch von Äther und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,95 g (37%), Schmelzpunkt: 174-176 °C.

Beispiele 5-54

Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen können gemäss den in Beispielen 1-4 beschriebenen Verfahren dargestellt werden. In der Tabelle werden auch die Schmelzpunkte und Ausbeuten zusammengefasst.

Tabelle 6

Beispiel R1

R2

/R4

\R5

R6

R7

Ausbeute Hydrochlorid % Schmelzpunkt °C

5

2-CH3

6-CH3

H

6

2-C1

H

H

7

2-CH3

H

H

8

2-C1

H

H

N(CH3)2 N(CH3)2

H H H H

H H H H

61 258-260

69 252-253

47 258-260

45 - 212-213

9

H

H

3-C1

N(CH3)2

H

H

39

171-174

10

2-CH3

6-CH3

H

N(C2HS)2

H

H

42

" 212-215

11

2-CH3

6-CH3

H

H

H

44

272-275

12

2-CH3

6-CH3

H

—N /

H

H

23

233-237

ÏH,

13

2-CF3

H

H

N(CH3)2

H

H

71

238-242

14

2-CF3

H

H

N(QH5)2

H

H

60

202-206

15

2-C1

5-C1

H

N(CH3)2

H

H

63

257-258

16

2-CH3

6-C1

H

N(CH3)2

H

H

40

256-258

17

2-CH3

H

3-CH3

N(CH3)2

H

H

42

239-242

18

H

H

H

N(CH3)2

H

H

36

162-164

19

H

H

4-C1

N(CH3)2

H

H

58

192-200

20

2-CH3

H

H

H

H

75

245-247

21

2-CH3

6-C2H5

H

N(CH3)2

H

H

53

253-256

22

2-CH3

H

H

/ \ -N û

H

H

51

160-163

664 955

8

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Beispiel R'

R:

R3

/RJ

^R3

R6

R7

Ausbeute Hydrochlorid % Schmelzpunkt °C

23 2-CB,

37

38

39

40

41

42

43

44

45

2-CHj 2-CH3

2-CHj H

2-CHj 2-CHj 2-CH3 2-CH3

2-CH3

H

H

H

6-CH3

H H

6-CH3 6-CH3 H

6-CH3 H

24

2-CH3

H

3-C1

N(CH3)2

25

2-CH3

6-CH3

4-CH3

N(CH3)2

26

H

5-CH3O

4-ŒjO

-<n

27

H

H

4-NOz

N(CH3)2

28

2-CH3O

H

H

N(CH3)2

29

2-CH3

5-CH3

H

N(CH3)2

30

2-CH3

H

4-CH3

N(CH3)2

31

H

H

4-CH3

N(CH3)2

32

H

H

H

N(CH3)2

33

H

H

H

N(CH3)2

34

H

H

H

N(CH3)2

35

2-CH3

H

4-CI

N(CH3)2

36

2-CH3

6-CH3

H

-0

H H

H

H H H H H

H

-O

^H5

-H O

ch3

/ ^CH3 -h 0

N(C2H5)2

-O -O- ,

o,

<f

<T'

ch-3

h h

39

204-205

h h

50

260-264

h h

16

248-251

h h

31

206-207

h h

68

258-260

h h

39

95-97

h h

41

238-240

h h

52

219-222

h h

12

176-179

h ch3

46

196-200

h i-propyl

58

95-105

h

Allyl

41

161-163

h h

45

252-256

h h

26

260-265

h h

35

195-198

h h

40

276-281

h h

54

236-240

h ch3

32

198-200

h h

52

229-231

h h

54

205-211

h h

12

196-198

h h

24

216-219

h h

10

201-205

664 955

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Beispiel R1

R2

R3

/R4 N-

\R5

R6 R7

Ausbeute Hydrochlorid % " Schmelzpunkt °C

46 2-CH3

47 2-CH3

48 3-Cl

49 3-Cl

50 2-Cl

51 2-Cl

52 2-Cl

53 2-CH3

54 2-Cl

6-CH3

H H H

H H

6-C1 6-CH3

H

H

H H H

H

H H

H H

J

•\J__

-o

-•a

H,

H,

CCH. »

CH.

-O

-•a wll^

<P

H H

H H

H

H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

12 209-211

28 . 198-204 28 222-226

27 228-230

41 257-259

42 219-221

39 277-279

18 286-287

Dihydroxid

35 224-226

M

Claims (7)

1. 664 955

   PATENTANSPRÜCHE 1. Aminoguanidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

   NR D<

   Ii sR

   n-nh-c-n. nf

   /

   worin R4, R5 oder NR4RS die obige Bedeutung haben, oder mit einem Isothiokarbamid-Derivat der allgemeinen Formel (IV)

   r ,R'

   CH3S-C-N(RS

   10

   IV

   wonn

   R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen,

   R4 und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten, weiterhin kann NR4R5 eine 5-7-gliedrige gesättigte heterocycli-sche Gruppe mit entweder ein oder zwei N-Atomen, oder einem N-Atom und einem Sauerstoffatom bilden, die gewünschtenfalls mit einer oder mit zwei Methylgruppen, einer Hydroxymethyl-gruppe oder Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, und

   R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeuten,

   und ihre therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. 2. l-(2-Methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
3. 3. l-(2,6-Dichlor-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 4. l-(2,6-Dimethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 5. Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) - worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben - sowie inerte, nicht toxische, feste oder flüssige Hilfsmittel und/oder Additive enthalten.
6. 6. Verfahren für die Herstellung von Aminoguanidin-Deriva-ten der allgemeinen Formel (I), sowie ihrer therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel (H)

   worin R4, R5 oder NR4R5 die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz versetzt wird; oder 1S b) ein Isothiosemicarbazid der allgemeinen Formel (V),

   r

   -NH-C-SCH

   V

   25

   fr Fr worin R1, R2, R3, R6 und R7 die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (VI),

   30

   HN\rS

   vi worin R4, Rs oder NR4RS die obige Bedeutung haben, oder mit 35 seinem Säureadditionssalz versetzt wird,

   und falls erwünscht, die freie Base der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Salz freigesetzt und/oder in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird.
7. 7. Verfahren für die Herstellung von Arzneimitteln mit 4° antiarrhythmischer Wirkung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worinR1, R2, R3, R4, R5, R6undR7 annehmbare Säureadditionssalze mit inerten, nicht toxischen, festen oder flüssigen Hilfsmitteln oder Additiven für die Arzneimittelher-45 Stellung zu einem Arzneimittel verarbeitet werden.

   N-NH, Ii

   50

   R' R'

   55

   worin R1, R2, R3 und R7 die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz entweder mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid der allgemeinen Formel (III)