JPS60178855A - 新規なアミノグアニジン誘導体 - Google Patents

新規なアミノグアニジン誘導体

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JPS60178855A
JPS60178855A JP59260996A JP26099684A JPS60178855A JP S60178855 A JPS60178855 A JP S60178855A JP 59260996 A JP59260996 A JP 59260996A JP 26099684 A JP26099684 A JP 26099684A JP S60178855 A JPS60178855 A JP S60178855A
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    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ： １ （式中　Ｒ＋　、　Ｒ２およびＲ３は各々水素もしくは
へロダンｌＦＦ−１Ｃ，〜４アルキル、ニトロ、トリフ
ルオロメチルもしくはＣ１〜４アルコキシ基を表わし、
Ｒ４およびＲ５はＣ１〜４アルキル基を表わし、史にＮ
Ｉ’ｔ’Ｒ５はＩ　ＩＩＮ又は２ｆｌ！の窒素原子又は
窒素および酸素原子のいずれかを含有し曵にｊ’Ｊｔ　
ＮによりＩＩＩＩ！１１又は２個のメチル、ヒドロキシ
メチル又はヒドロキシエチル基により置換されている、
５員ないし７員の飽和櫂素項式基を形成し、 Ｒ６およびＲ７は各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の
Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニル基を表わ
す） で表わされる新規アミノグアニジン誘導体およびその医
薬として許容され得る濯付加ｉＡ並びにそれらの製造方
法に関する。
（従来技術） 数種のアミノグアニシン誘導体は文献に記載されている
。１−アリールオキシーアルキルーアミノグアニ・ジノ
誘導体はアト°レナリ／作動性のニューｏｙ［新剤であ
り　（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ−１０巻、３９１頁（
１９６７年）〕、〕１．１−ジアルキルーアミノグアニ
ジンｈＮＪ体は殺虫剤であり（公告された南アフリカ特
許出願６９　０３．６６７）、一方１−フェニルーアル
キルーアミノグアニジン（オランダ特許用ｍｌ　６．５
０５　、６８４及びＪ、　Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、１３巻、１０５１頁（１９７０年））、４−
フェニル−アミノグアニジン（公告されたドイツ特許出
願２，４５２，６９１及び米Ｉ向特許４，１０１，６７
５）及びｌ−フェニル−４−モノアルキル−アミノグア
ニジン（公告された南アフリカ特Ｉ［出願６５）０４．
８２３）は抗、１血圧剤である。
本発明の一般式Ｉの新規化合物、ｌ−フェニル−４，４
−ジ置換−アミノグアニジン誘導体は、その＜：１７ｍ
の点において公知の１−７工ニルーアミノグアニジン誘
尋体とは異なっており、更に心臓の律動疾患に好ましく
作用する。即ち該化合物は強力な抗不整脈剤である。
一般式Ｉの化合物は、次のａ、）又はす、）のいずれか
の方法により調製できる： 以１”／Ｉ、自 ８、）　一般式■： １ Ｒ′ （式中、Ｒ１、、Ｒ２、ＢＳおよびＲ７は先に定義した
意味である） で表わされるフェニルヒドラジン誘導体又はその酸加塩
を、一般式■： （式中、Ｒ４，Ｒ５又はＮＲ’Ｎ”は先に定義した意味
である） で表わされるＮ、Ｎ−ジ置換シアナミド又は一般式■： 以１・４、− （式中、Ｒ４、Ｒ５又はＮＲ’Ｒ５およびＲ６は先に定
義した意味である） で表わされるインチオウレア誘導体又はその酸付加塩の
いずれかと反応させるか、又は す、）一般式■： １ ２ （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は先に定義
した意味である） で表わされるイソチオセミカルパシ誘６　体又はその酸
付加塩のいずれかを一般式■： （式中、Ｒ４、Ｒ５又しまＮＲ’Ｒ”’は先に定義した
意次いで所望により一般式Ｉの遊離塩基を方法８．）又
はす、）によって得られたその塩から遊離させおよび／
又は医薬として許容され得る酸によりその酸加塩に変換
する。
前記方法ａ、）又は６．）の何れかにより得られる、前
記化合物の互変異性体並びにそれ等の混合物は本発明の
範囲内である。
本発明の方法ａ、）の好ましい変法によれば、１．０Ｍ
の一般式Ｉのフェニルヒドラジン誘導体又はその塩、好
ましくはそのハロダン化水素塩を１．１〜１．２５Ｍの
一般式■のシアナミド誘導体と、又は１．０Ｍの一役式
■のインチオウレア誘導体又はその塩、好ましくはその
−へログノ化水素塩と不活性溶剤中、８０〜１６０℃の
温度、好ましくは９０〜１３０℃で、９累ガス雰囲気中
で反応させる。
シクロヘキサノール又は０２〜６直鎖もしくは分枝鎖の
脂肪族アルコール、例えばエタノール、ｎ−ゾロパノー
ル、ｆ−ゾロパノール、ｎ−ブタノール、アミルアルコ
ール又はヘキシルアルコールカ該反応に対し好ましい溶
剤である。適用する溶剤及び温度に応じて、反応時間は
３〜７２時間にする。
本発明の方法ａ、）の他の変法によれば、出発原料は窒
素雰囲気中好ましくは１００〜１３０℃で融解される。
一般式ｎ及び■の化合物の反応において、出発物質は窒
素気流中１１０℃で注意深く融解され更に融Ｍ混合物は
１３０℃で数時間攪拌される。縮合反応中メチルメルカ
ゾタンガスが発生するので、反応の終期はガス発生の終
了により認識出来る。一般式Ｈ及び■の化合物の反応中
、汐応五稈は９１４層クロマトグラフィー法により監視
出来る。
本発明の好ましい方法す、）によれば、１モルの一般式
Ｖのチオセミカルバジド塩、好ましくはその臭ノ 化水素塩もしくはヨウ化水素塩を、１モルの一般式■の
第二アミンと反応させるか、又はＩＭの一般式■のチオ
セミカルバジドを一＝一般式■の第二アミンの塩、好ま
しくはその塩酸塩と、溶剤の存在又は非存在の何れか中
で２０〜１３０℃の範囲内の温度で３〜７２時間反応さ
せる。変法ａ、）において適用される溶剤が好ましく使
用出来る。溶剤を用いずに行われる、溶融状態での反応
温度は好ましくは１１０〜１３０℃である。反応の終点
はメチルメルカプタンガス発生の終了により認識出来る
。
何れかの変法に従って溶剤中で行われる反応において、
得られた生成物は大抵の場合冷却により反応混合物から
沈殿し、更に濾過法により分離出来る。得られた生成物
が冷却により溶液から沈殿しない場合においては、ヘキ
サン、エーテル又はアセトンの添加によりその沈殿を誘
起出来る。溶融状態で行われる反応において、冷却され
た溶融物をエタノール中に溶解し、不溶部分を続過し、
次いで生成物をヘキサン、エーテル又はアセトンの添加
により濾液から沈殿させる。原料物質を同様に精製する
。
もしも出発原料の酸付加塩を適用する場合、反応におい
ては目的生成物の酸付加塩が得られる。
塩基は無機もしくは有機塩基、好ましくは固体炭酸水素
ナトリウム塩又は水性トリエチルアミンを用いそれから
遊離にすることが出来る。所望により塩基は適当な有機
もしくは無機酸を用い種々の他の酸付加塩に変換出来る
。
一般式Ｕ　、　ＩＩＩ　、　ＩＶ　、　Ｖ及び■の出発
物質並びにそれ等の調製方法は文献から公知である（Ｊ
、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　８１巻４６７８頁（１９５９年
）；Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｊ、　４２巻２３
頁；　Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔｆｕｒ　ＦＪｌｅｋｔｒ
ｏｃｈｅｍｉｅ　２２巻３４２頁；Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　７２巻４６９９頁（１９５０年
）。
本発明方法によれは式■の次の出発フェニルヒドラジン
又はその塩が好ましく用いられる：フェニルヒドラジン
、２−メチル−１４−メチル−１２−クロロ−１：３−
クロロ−１４−クロロ−１２−トリフルオロメチル−１
３−トリフルオロメチル−１２−メトキシ−１２，３−
ツメチル−１２゜４−ツメチル−１２，５−ツメチル−
１２，６−ツメチルー、２−メチル−６−ニチルー、２
．４゜６−ドリメチルー、２−メチル−３−クロロ−１
２−メチル−４−クロロ−１２−メチル−６−クロロ−
１２，５−ジクロロ−１２，６−ゾク００−２２−メト
キシ−１３，４−ジメトキシ−１及び４−ニトロ−フェ
ニルヒドラジン並びにα、−メチル−１α−ｔ−プロピ
ル−及ヒα−アリルーフェニルヒドラジン。
本発明の方法において次の一般式■のＮ　、Ｎ−・ジ置
換シアノアミドが出発物質として好ましく適用される二
ツメチル−シアナミド、ジエチル−シアナミド、１−シ
アノ−ピロリノン、１−シアノービ被リジン、１−シア
ノ−２−メチル−１■−シアノ−３−メチル−ピペリ・
シン、４−シアノ−】−メチル、４−シアノ−２，６−
ツメチルー、４−シアノ−１−（２−ヒドロキシエチル
）−ピペラジン、４−シアノ−１４−シアノ−２−メチ
ル−１４−シアノ−２，６−ジメチル−モルホリン及び
１−シアノ−へキサヒドロ−アゼピン。
次の一般式■のＳ−メチルイソチオウレア及びその塩が
出発物質として好ましく用いられる二Ｎ、Ｎ、Ｓ−トリ
メチル−イソチオウレア、Ｎ、Ｎ−ジエチル−８−メチ
ル−イソチオウレア、　Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−８−
メチル−イソチオウレア、Ｎ、Ｎ−ペンタメチレン−８
−メチル−イソチオウレア、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｓ−テトラ
メチル−イソチオウレア及びＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’　
、　Ｓ−ジメチル−イソチオウレア。
次の一般式■のインチオセミカルノ〈シト誘導体及びそ
の塩は出発物質として好ましく用いられる＝２−メチル
−フェニル−８−）ｆルー、２−クロロ−フェニルＳ・
−メチル−１３−クロロ−フェニル−ｓ　−７ｌ−ｙ−
ルー、２．６−ジクロロ−フェニル−８−メチル−１２
，６−ツメチル−フェニル−Ｓ−メチル−１２−メチル
−フェニル−Ｎ、Ｓ−ジメチル−１２−クロロ−フェニ
ル−Ｎ、Ｓ−ジメチル−１２，６−ツメチルーフエニル
ーＮ、Ｓ−ジメチル−１２，６−ジクロロ−フェニル−
Ｎ。
Ｓ−ジメチル−イソチオセミカルバジド。
次の一般式■の第二アミン及びその塩は出発物質として
好ましく用いられる二ツメチルアミン、ジエチルアミン
、ピロリジン、ピペリジン、２−メチル−１３−メチル
−ピペリジン、Ｎ−メチル−１２，６−ツメチルー、Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン、モルホリン
、２−メチル−１２，６−ジメチル−モルホリン、ヘキ
丈メチレ／イミ／。
一般式■の１−フェニル−アミノグアニジ／誘導体はマ
ウス、ネコ、モルモット及びイヌにおいて高い抗不整脈
作用を示す。数種の試験において、投与量１０−５．０
−　Ｉ　ＯＯｒｎｇ／ゆにおいて、この抗不整脈作用は
、非経口及び経′口投与の両方において著しく且つ安定
している。
抗不整脈作用を次の方法によって試験した：１、　マウ
スにおけるアコニチン誘発不整脈体重２０〜２５．９を
有する雄のマウスを、アコニチ７５μ９７に９を含有す
る注入液を用い毎分０．２ｍｌの速度で連続的に投−与
することにより、該マウスに不整脈を誘発させた。試験
化合物を、注入開始前１５分に腹腔内（腹腔に該化合物
を注入することにより）又は注入開始前６０分に、経口
的に該化合物に投与した。不整脈出現時間を記録し、次
いで０．９％のＩ、Ａ化ナトリウム溶液のみで予め処理
した、対照において得られた結果に関して、遅延のｉＲ
−センティジを計算した（　Ｂ、　Ｖａｒｇａｆｔｉｇ
及びＪ、Ｌ、　Ｃｏ１ｇ１ｅｔ：　ＥｕｒｏｐｅａｎＪ
、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
６巻４９〜５５頁（１９６’９年）　；　Ｎ、に、　Ｄ
ａｄｋａｒ及びＢ、に、　Ｂｂａｔｔａｃｈａｒｉｙａ
：　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。
２１２巻２９７〜３０１頁（１９７４年）；Ｄ、Ｕ。
Ｎｗａｇｗｕ　＋　Ｔ、Ｌ、　Ｈｏｌｃｓｌａｗ及びＳ
−Ｊ、５ｔｏｂｓ：Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｄｙｎ、　２２９巻２１９〜２２６頁（１９７７
年））。
結果を第１表及び第２表に示す。１−（２，６−ツメチ
ルフエノキシ）−２−アミノゾロパン塩酸塩（メキシレ
チン）及び／又はキニジンを対照物質として適用した。
急性毒性値（ＬＤ５ｏ）を、リッチフィールド及びウィ
ルコクソ／法（Ｊ。
ＰｈａｒｍａｃｏｌＪ’；ｘｐ、Ｔｈｅｒ、　９６巻９
９〜１１３貞（１９４９年））に従って計算した。
以下金白 対りく化合物：　５ ｌ−（２，６−１０ ジメチル−２５ フェノ千シ）−５０ −２−アミノ　７５ ゾロノやン。
、ＨＣｌ （ノチシレテン） １　表　（絖　き） ＋３．５　２０ ＋７．７　２０ ＋３３　２０　１１４ ＋８３　２０ ＋１６２　１６ ２、麻酔ネコにおける細動閾値の決定 クロロホルム−ウレタン麻酔下でネコの胸を開き、二極
刺直也憾を心にの上に固定し、次いで心厚を、細動平坦
化か観察出来るまで一流の強さを連続的に増加させな〆
ら、２０Ｈ２の振動数をもって電気的に刺はした。この
−流の強さは動物の細動１−イμとみケした。試験化合
物を投与した後、細動Ｉ＋Ｊ　１回のノ讐加ｔｆ１タ脈
内及び十二指ｊ胎内（＋　、ａ、）投与で記録した（　
５ｚｅｋｅｒｅｓ及びＰａｐｐ　：　＆ｐｅｒ１ｍｅｎ
ｔａｌＣａｒｃＮａｃ　Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ　ａｎ
ｄ　ＡｎｔｌａｒｒｈｙｔｈｍｌｃＤｒｕｇｓ　、アカ
デミツク　プレス、ブタベスト、１９７１）。
以下余白 ３、摘出した猷兎の心臓を用いて行ったＩＬ気生理学的
試験 体重１〜２ｋｇの雌雄のべ兎の心臓を摘出し、右心房及
び左心房並びに右心室の一部を用意し次いで栄養溶液を
満たした容器内に置いた。二極白金１を極（刺激電極及
びリードを極）を器官の小片上に乗せ、次いで電気的刺
＃、闇値及びインパルスの伝達速度を測定した。鳴動な
無反応期を、最大駆動の頻匿に基づいて決定した。結果
はオシロスコープのスクリーンから読み取った（　８ｚ
ｅｋ＠ｒｅ＋ｍ及びＰｍｐｐ　：　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　ＣａｒｄｌｌＬｅ　Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ：
アカデミツクプレス、ブタペスト、１９７１　）。
本発明の化合物の一気生理学的活性は、１−（２−メチ
ルフェニル）−４，４−ジメチル−アミノグアニシン塩
酸塩（例１）の実施例に基づいて英証される０試験結果
を第５表に示す。
該表は以下の内容を示す。即ち丘心房及び右心￥の両方
における伝達時間は本開明の化合物により用量依存的に
蝙長され、このことはインパルス伝達の速度の減少を意
味する。それは奴大躯ｍ頻度を減少させ、無反応期の延
長を示す・心房収給性は該化合物によシ適当に減少する
けれども、用量依存的である。
以下余白 上記表から以下の内容は明らかである。即ち本発明の化
合物は現在適用されている１　−（２、６−ソメチルフ
エノキシ）−２−アミノノロ／４′／塩酸塩（メキシレ
チン）と比較し抗不整脈作用において同等であるか或い
は場合によっては更によυ優れている。付加的利点とし
て、本化合物は公知の抗不整脈薬を投与した場合一般に
現われる、好ましくない循環系副作用を有さない。即ち
該化合物は０．５〜４．０　ｍｙＡｙの投与量範囲にお
いて、無傷の胸を有する動物において又は麻酔した、永
久にカニユーレ挿入した動物において体循環における圧
力降下並びに肺循環における圧力増昇を減少させること
はない。該化合物の抗不整脈作用は、植物性神経系に影
響を与える他の作用を伴うことはない。即ち該化合物は
アルファーもしくはベーター−アドレナリン作動性遮断
作用を有さす、更に又アドレナリン作動性ニューロン遮
断もしくは副交換神経遮断作用をも有しない。
加えて、本化合物は重要な心臓保護効力を有し、即ち該
化合物の抗不整脈作用は又虚血必滅においても示される
。この心臓保護作用は、ジエチルアミノ−アセト−（２
，６−ジメチル）−アニリド（リドカイン）のその作用
よりも二倍より高い。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によシ医薬製造
において通常用いられる添加剤、担体及びビヒクルを適
用することによシ医薬製剤に変換出来る。
体重約７０ｋｇの患者の治療に対しては日用琶７５ｍ９
が企図される。
次に実施例を示すがこれは本発明の範囲を限定するもの
ではない。
（実施例） 例１ ｌ−（２−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−アミ
ノグアニジン塩酸塩 方法ａ、） １．５９９　（０，０１Ｍ）の２−メチル−フェニルヒ
ドラジン塩酸塩、３Ｉｎｌの無水ｎ−フン０ロノｊノー
ルび１ｍＪ（０，０１２５Ｍ　）ツノメチル−シアナミ
ドの混合物を、連続的に攪拌し乍ら且り窒素気流中で１
３０℃で５時間加熱する。０℃に冷却される。生成溶液
に、Ｌ５ｒｕｌのヘキサンを滴下する。
沈殿した白色生成物をガラスフィルターで濾過し、ヘキ
サン−エタノール４：１混合物で洗浄し次いで乾燥する
。収率：生成物１．４５．！ｉ＋（６３，４／＃−セン
ト）、融点２１９〜２２１℃。
方法す、） 溶剤としてｎ−ブタノールを用いる以外は、方法ａ、）
のもとで記載した手順を適用する。収率：生成物１．３
３ｇ（５８，２パーセント）、融点２１９〜２２１℃。
方法ｃ、） 溶剤としてシクロヘキサノールを用いる以外は、方法ａ
、）　のもとで記載した手順を適用する。収率：生成物
１．３７ｇ（６０，１）や−セント）、融点２１９〜２
２１℃。
方法ｄ、） 反応を溶剤なしで、溶融状態で１１０℃で行う以外は、
方法ａ、）のもとで記載した手順を適用する。得られた
溶融物をヘキサン−エタノール４：１混合物に懸濁させ
、次いで濾過し更に乾燥させる。収率：生成物１．２８
１５５．９ノぐ一セント）、融点２１９〜２２１℃。
例２ ｌ−（２，６−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチル
−アミノグアニジン ２．６−シクロロフエニルヒドラジン３．５４．＠（０
，０２Ｍ）、６ｍｌの無水ｎ−ゾＣＩＡ／−ル及び１．
５６．ｊ９　（０，０２２Ｍ　）のツメチルシアナミド
の溶液を、連続撹拌下で更に窒素気流中１３０℃で５時
間加熱する。得られた溶液を０℃に冷却し、次いで６０
ｒｎｌのヘキサンを滴下する。沈殿したベージュ色の生
成物をガラスフィルターで濾過し、ヘキサン−エタノー
ル９：１混合物で洗浄し、次いで乾燥させる。収率：１
−（２，６−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチルー
アミノグアニジノ３．２０９Ｃ６４，８ノや一セント）
、融点１５３〜１５４℃。
塩酸塩の調・艮 上記塩基をエタノール１０ｍ１に溶解し、次いでエタノ
ールに溶解した飽和塩酸溶液１０ｒｒＬｌを室温で且つ
攪拌し乍ら前記溶液に滴下する。得られた懸濁液を７０
℃に加熱し次いで室温で３０分間攪拌する。黄色溶液を
４０℃に冷却し次いでヘキサンｆ３０ｍｌを連続的にＪ
ｌす拌し乍ら該溶液に添加する。
０℃に冷却後沈殿した白色生成物をガラスフィルターで
濾過し、次いでヘキサン−エタノール４：１混合物で洗
浄し更に乾燥させる。収率：３．５９．１６１．５パー
セント）、融点２５５〜２５７℃。
例３ ｌ−（２−クロロフェニル）−４，４−ジエチルーアミ
ノグアニジノ塩酸塩 ２−クロロ−フェニルヒドラノン２．１４．９（０，０
１５Ｍ）及びＮ、Ｎ−ジエチル−８−メチル−イソチオ
ウレアヨウ化水素塩４．１１ｐ（０，０１５Ｍ）の均質
混合物を、鷺素気流中１１０℃で連続的に溶ｉ）１する
。溶融物を１１０℃で１時間攪拌し更に１３０℃で２時
間撹拌する。反応中メチルメルカプタンガスが放出され
る。ガス発生力り多丁したら、暗赤色の溶融物を室温に
冷却し。
固化した物質を水１５ｍｚに溶解し、溶液を０℃に冷却
し、この溶液のｐｉ（を固体炭酸水素ナトリウムを用い
て８〜９に調節し、次いで沈殿したペーゾユ色の結晶を
ガラスフィルターで濾過し次いで０℃の温度の水で洗浄
する。フィルター上の該湿ｉｌｌ生成物を、室温でＩＮ
塩酸２５ｍ１に溶解し、溶液を活性炭で脱色し、次いで
溶液減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を無水熱エタノ
ール１２ｍ１Ｋ溶解し、次いで４０〜５０℃に冷却し、
更にヘキサン５０ｍ１を該溶液に添加する。沈殿した白
色結晶性の板状晶を０℃に冷却し、ガラスフィルターで
濾過し、ヘキサン及びエタノール４：１混合物で洗浄し
更に乾燥させる。収率：　２．５５ｇ（３８，５パーセ
ント）、融点１９１．５〜１９２．５℃。
例４ ｌ−（２−メチルフェニル）−４，４−−、’エチルー
アミノグアニジン塩酸塩 新たに蒸留したジエチルアミン０．７３９　（０，０１
Ｍ）を、１０Ｉｎｌのエタノールに溶解した１−（２−
メチルフェニル）−３−（Ｓ−メチル）−インチオセミ
カルバジドヨウ化水素塩３．２３．９（０，ＯＩＭ）の
溶液に添加し、次いで溶液を４０℃で７２時間攪拌する
。反応中メチルメルカプタンが発生ずる。反応の終りに
は、溶剤を減圧下で蒸発させ、残’ｎ？物を水ＬＯｍｌ
に溶解し、溶液を０℃に冷却し更にそのｐｌ（を固体炭
酸水素す）　ＩＪウムを用いて８〜９に調節する。沈殿
したベージュ色の生成物をガラスフィルターで濾過し次
いで０℃の温度の水で洗浄する。ガラスフィルター上の
温調物質を室温でＩＮＮ塩酸１３ｍ尺溶解し、溶液を活
性炭で脱色し更に減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を
アセトン１０ゴ及びエタノール２ｍｌの熱混合慟中に溶
解し、濁った溶液を一過し、濾液を室温に冷却し更にエ
ーテル２５ｍ１を該溶液に添加する。
沈殿したペーノユ色の結晶をガラスフィルターで濾過し
次いで０℃に冷却し、エーテル−アセトン３：ｌ混合物
で洗浄し次いで乾燥する。収率：０．９５ｇ（３７パー
セント）、融点１７４〜１７６℃。
例５〜５４ 例１〜４に記載した手順に従い第６表に示す化合物が調
製出来る。該表には化合物の融点及び収率も掲げる。
以下ｊζ白 第１頁の続き ０発　明　者　アンドラス　バツロ　ハンガリー国。
ア、２ ＠発明者　マリア　クハラ　ハンガリー国。
ｏ発　明　者　イストバン　ニレケス　ハンガリー国。
８ ＠発明者　ラスズロ　スザトマリ　ハンガリー国。
イ ０発　明　者　ラスズロ　ヤスズリツ　ハンガリー国。
ブダペスト　１１１４　ファドルス　ウララブダペスト
　１１５２．キニズシ　ウッツア。
ブダペスト　１０８９．テレシュ　ウッツア。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： １ ２ （式中、Ｒ＋　、　Ｒ２およびＲ３は各々水素もしくは
    ハログ／原子、Ｃアルキル、二）Ｏ）　ト！７フル１〜
    ４ オロメチルもしくはＣ４〜４アルコキシ基を辰ゎし、Ｒ
    ４およびＲ５はＣ７〜４アルキル基を表わし、更にＮＲ
    ’Ｒ５は１個又は２個の窒素原子又は窒素およびＩＳｌ
    素原子のいずれかを含有し更に所望にょ９１個又は２個
    のメチル、とドロキシメチル又はヒドロギシエチル基に
    より置換されている、５員ないし７員の飽和複素環式基
    を形成し、 Ｒ６およびＲ７は各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の
    ＣアルキルもしくはＣ２〜４アルケニル基１〜４ を表わす） で表わされる新規アミノグアニジン誘導体およびその久
    桑として許容されＰｉる酸付加塩。 ２．１−（２−メチルフェニル）−４、４−ジメチルア
    ミノグアニジン塩酸塩でちる、特許請求の範囲第１．１
    Ａ記載のアミノグアニジン誘導体及びその医薬として許
    容され得る酸付加塩。 ３．１−（２，６−ジクｏｏフエニル）−４゜４−ツメ
    ｆ　／Ｉ−アミノグアニジン塩酸塩である、特許請求の
    範囲第１項り；Ｃ載のアミノグアニジン、透２！）体及
    びその医薬として許容され得る酸付加塩。 ４．１−（２，６−ツメチルフエニル）−４゜４−ジメ
    チルアミノグアニジン塩酸塩である、特許請求の範囲第
    １項記載のアぐノグアニジン誘心体及びその医薬として
    許容され得る酸付加塩。 ５、有効成分として一般式■： 以下／ａ’ｖ山 Ｒ２ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々もしくはハロゲン
    Ｌｆ子、ｃ、〜４アルキル、ニトロ、トリフルオロメチ
    ルもしくはＣ４〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ４および
    Ｒ５はＣ４〜４アルキル基を表わし、史にＮＲ’１１５
    は１個又は２個の窒素原子又し１窒素および；酸素原子
    のいずれかを含有し更にＬ′Ｊｒ望Ｖこより１個又は２
    個のメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基
    により置換されている、５員ないし７はの両相複素環式
    基を形成し、 Ｒ６およびＲは各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ
    ４〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニル基を表わす
    ） で表わされる少なくとも一種の化合物並びに通常の不活
    性の、非毒性の固体もしくは液体担体、および／又は添
    加剤を含有する、抗不整脈作用を有する医薬組成物。 ６、一般式ｒ： １ Ｒ′ （式中、Ｒ”、Ｒ２およびＲ３は各々水素もしくはへロ
    ’ｒ：ｙ原子、”＋　、ｓアルキル、ニトロ、トリフル
    オロメチルもしくはＣ４〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ
    ４およびＲはＣ１〜４アルキル基を表わし、更にＮＲ’
    Ｒ”は１個又は２個の窒素原子又は窒素および酸素原子
    のいずれかを含有し更に所望により１個又は２個のメチ
    ル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基により置
    換されている、５員ないし７員の飽和腹素項式基を形成
    し、 Ｒ６およびＲは各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ
    １〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニル基を表わす
    ） で表わされる新規アミノグアニジノ誘導体およびその医
    薬として許容され得る酸付加塩の製造方法であって、 ａ・）　一般式■： 「１１ Ｒ′ （式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３およびＲは先に定義した意味
    である） で表わされるフェニルヒドラジン誘導体又はその重付加
    塩を、一般式１■： （式中、Ｒ４、Ｒ５は先に定義した意味である）で表わ
    されるＮ、Ｎ−ジ置換シアナミド又は一般式■： （式中嘱　Ｒ４、Ｒ５又はＮＲ’　Ｒ”およびＲ６は先
    に定義した意味である） で表わされるイソチオウレア誘導体又はその酸付加塩の
    いずれかと反応させるか、又は す、）　一般式Ｖ： １ Ｒ′ （式中、Ｒ’　、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ６およびＲ７は先に
    定義した意味である） で衣わされるインチオセミカルパジ誘導体又はその酸付
    加塩のいずれかを一般式■： ゝ５ （式中、Ｒ４、Ｒ５又はＮＲ’Ｒ”は先に定義した意次
    いで所望により一般式Ｉの遊離塩基を方法ａ、）又はす
    、）によって得られたその塩から遊離させおよび／又は
    医薬として許容され得る酸によりその酸付加塩に変換す
    る、前記方法。 ７、　主に抗不整脈作用を有する医薬組成物の製造方法
    であって、一般式Ｉ（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３゜Ｒ、Ｒ、
    Ｒ及びＲは特許請求の範囲第１項において記載した意味
    を有する）の一種又はそれ以上の化合物又はその医薬と
    して許容され得る酸付加塩を、医薬製造において通常用
    いられる担体、添加剤又は賦形礒と共に当業者に公知の
    方法によりＡＪ川用物に変換することを％徴とする、前
    記方法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852009A (en) * 1984-03-19 1998-12-22 The Rockefeller University Compositions, including pharmaceutical compositions, for inhibiting the advanced glycosylation of proteins, and therapeutic methods based thereon
US5612332A (en) * 1984-03-19 1997-03-18 Alteon Inc. Di- and triaminoguanidines, and methods of use
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5424449A (en) * 1994-10-28 1995-06-13 Olin Corporation Process for the preparation of 5-aminotetrazole
US5850840A (en) * 1995-11-15 1998-12-22 Alteon Inc. Methods for measurement and treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US5877217A (en) * 1995-12-26 1999-03-02 Alteon Inc. N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides
US6110968A (en) * 1995-12-26 2000-08-29 The Picower Institute For Medical Research Methods for treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
AT405180B (de) * 1997-04-01 1999-06-25 Biochemie Gmbh Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung
US20020115852A1 (en) 1997-04-01 2002-08-22 Gerd Ascher Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
PL200130B1 (pl) * 1997-04-01 2008-12-31 Nabriva Therapeutics Forschung Podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne, zastosowania tych pochodnych oraz związki pośrednie służące do otrzymywania podstawionych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn
FR2771409B1 (fr) * 1997-11-21 2000-01-14 Oreal Nouveaux composes azoiques, utilisation pour la teinture, compositions les contenant et procedes de teinture
US6883592B2 (en) 1998-11-04 2005-04-26 Zalman Tech Co., Ltd. Heatsink for electronic component
US7180758B2 (en) 1999-07-22 2007-02-20 Mks Instruments, Inc. Class E amplifier with inductive clamp
FR2804428B1 (fr) * 2000-01-27 2002-03-22 Oreal Nouvelles bases d'oxydation a chaine guanidine, leur procede de preparation, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
ITRM20020625A1 (it) * 2002-12-17 2004-06-18 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663481A (ja) * 1964-05-05
GB1274668A (en) * 1968-06-10 1972-05-17 Ici Ltd Pesticidal compositions comprising aminoguanidines
DE1768867C3 (de) * 1968-07-09 1973-12-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US3803324A (en) * 1968-07-09 1974-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
DE1939738A1 (de) * 1969-08-05 1971-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben
NL7315350A (nl) * 1973-11-09 1975-05-13 Akzo Nv Nieuwe aminoguanidine verbindingen.

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