NO159528B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159528B
NO159528B NO844978A NO844978A NO159528B NO 159528 B NO159528 B NO 159528B NO 844978 A NO844978 A NO 844978A NO 844978 A NO844978 A NO 844978A NO 159528 B NO159528 B NO 159528B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
atoms
acid addition
dimethyl
group
Prior art date
Application number
NO844978A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159528C (no
NO844978L (no
Inventor
Istvan Erczi
Jenoe Marosfalvi
Gyoergy Rabloczky
Andras Varro
Maria Kuhar
Istvan Elekes
Laszlo Szatamary
Laszlo Jaszlits
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
Publication of NO844978L publication Critical patent/NO844978L/no
Publication of NO159528B publication Critical patent/NO159528B/no
Publication of NO159528C publication Critical patent/NO159528C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater av generell formel I
hvori
12 3
R , R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en nitro-, trifluormethyl- eller alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, R 4 og R <5>betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller NR 4 R 5 kan danne en 5-7-leddet, mettet, heterocyklisk gruppe med enten ett eller to N-atomer, eller et N-atom og et oxygenatom, hvilken gruppe eventuelt kan være substituert med en eller to methylgrupper, en hydroxymethylgruppe eller hydroxyethylgruppe, og
6 7
R og R betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom,
en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en alkenylgruppe med 2-4 C-atomer,
og deres terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter.
Flere aminoguanidinderivater er kjent fra litteraturen. 1-aryloxy-alkyl-amlnoguanidinderivater er adrenerge neuron-blokkerere (J. Med. Chem. 10, 391 (1967)), 1,1-diålkyl-aminoguanidinderivatene er pesticider (sydafrikansk patent-søknad 69 03 667), 1-fenyl-alkyl-aminoguanidiner (nederlandsk patentskrift nr. 6 505 684 og J. Med. Chem. 13, 1051 (1970)), 4-fenyl-aminoguanidiner (DE off.skrift nr. 2 452 691 og US patent nr. 4 101 675) og 1-fenyl-4-monoalkyl-aminoguanidiner (sydafrikansk patentansøkning nr. 69 04 823) er blod-trykkssenkende midler.
Den kjemiske struktur av de nye forbindelser av generell formel I som er 1-fenyl-4,4-disubstituerte aminoguanidinderivater, er forskjellige fra de kjente 1-fenyl-aminoguanidinderivater og utviser verdifulle biologiske egenskaper, idet de eliminerer rytmeforstyrrelser, dvs. utøver antiarytmisk aktivitet.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et fenylhydrazinderivat av generell formel II
12 3 7 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller dets syreaddisjonssalt, enten omsettes med et N,N-disubstituert cyanamid av generell formel III 4 5 4 5 hvori R , R eller NR R har de ovenfor angitte betydninger, eller omsettes med et isothiocarbamidderivat av generell formel IV
4 5 4 5 6
hvori R , R eller NR R og R har de ovenfor angitte betydninger,
eller med dets syreaddisjonssalt, eller
b) et isothiosearicarbazid av generell formel V
1 2 3 6 7 hvori R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller dets syreaddisjonssalt, omsettes med et sekundært amin av generell formel (VI)
4 5 4 5
hvori R , R eller NR R har de ovenfor angitte betydninger, eller med dets syreaddisjonssalt,
og, om ønsket, at den frie base av generell formel I frigis fra dets salt, og/eller overføres i et terapeutisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Oppfinnelsen angår likeledes fremstilling av tauto-merene av de ovenfor angitte forbindelser såvel som bland-inger av disse.
Ifølge en fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåte-alternativ a) behandles 1,0 M av fenylhydrazinderivatet av generell formel II eller dets salt, fortrinnsvis dets hydro-halogenid, med 1,1 - 1,25 M av cyanamidderivatet av generell formel III eller med 1,0 M av isothiocarbamidderivatet av generell formel IV eller dets salt, fortrinnsvis dets hydro-halogenid, i et inert løsningsmiddel, i et temperaturområde på fra 80 - 160°C, fortrinnsvis mellom 90 og 130°C og under nitrogenatmosfære. Cyclohexanol, rettkjedede eller for-grenede alifatiske alkoholer med 2-6 C-atomer, slik som f.eks. ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, amylalkohol og hexylalkohol er foretrukne løsningsmidler ved reaksjonen.
Alt etter det anvendte løsningsmiddel og den anvendte tempera-tur kan reaksjonstiden utgjøre 3-72 timer.
Ifølge en ytterligere fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåte a) smeltes utgangsmaterialene i nitrogenatmosfære, fortrinnsvis mellom 100 og 130°C. Ved reaksjonen mellom forbindelsene av generelle formler II og IV smeltes utgangs-forbindelsene forsiktig ved 110°C under nitrogen, og smeiten omrøres i flere timer ved 130°C. Da det under kondensasjons-reaksjonen dannes methylmercaptangass, kan avslutningen på reaksjonen observeres gjennom uteblivelse av gassutvikling.
I reaksjonen mellom forbindelsene av generelle formler II og III kan reaksjonsforløpet følges med tynnskiktskromatografi.
Ifølge en fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåte b) omsettes enten 1 M av et thiosemicarbazidsalt av generell formel V, fortrinnsvis dets hydrobromid eller hydrojodid med 1 M av et sekundært amin av generell formel VI, eller 1 M av et thlosemicarbazid av generell formel V omsettes med et salt av det sekundære amin av generell formel VI, fortrinnsvis med dets hydroklorid, i nærvær eller fravær av et løs-ningsmiddel, ved et temperaturområde på fra 20-130°C i 3-72 timer. Løsningsmidlene kan fortrinnsvis være de samme som angitt for fremgangsmåte a) . Reaksjonstemperaturen for smeltereaksjonen som utføres i nærvær av løsningsmidler, er fortrinnsvis 110 - 130°C. Avsluttet omsetning kan observeres ved uteblivelse av methylmercaptangassdannelse.
Ved reaksjonen som enten utføres ifølge fremgangsmåte a) eller b), utfelles produktet i overveiende grad fra reaksjons-blandingen ved avkjøling og kan frafUtreres. I tilfeller hvor produktet ved avkjøling ikke utfelles fra blandingen, kan en utfelling bevirkes ved tilsetning av hexan, ether eller aceton. I smeltereaksjonen oppløses den avkjølte smelte i ethanol, den uoppløselige del filtreres fra, og produktet utfelles fra filtratet ved hjelp av tilsetning av hexan, ether eller aceton. Det urene produkt renses på lignende måte. Såfremt utgangsmaterialet anvendes i form av dets syreaddisjonssalt, dannes under reaksjonen syreaddisjonssaltet av sluttproduktet. Derfra kan den frie base frigis ved hjelp av tilsetning av en uorganisk eller organisk base, fortrinnsvis fast natriumhydrocarbonat eller vandig triethylamin. Om ønsket, kan basen ved hjelp av en tilsvarende organisk eller uorganisk syre overføres i et annet syreaddisjonssalt.
Utgangsmaterialene av generell formel II, III, IV, V
og VI såvel som fremstilling av disse, er kjent fra litteraturen, (J. Am. Chem. Sog.'81, 4678 (1959); American Chem.
J. £2, 23; Zeitschrift fur Elektrochemie 22, 34 2; J. Am. Chem. Soc. 72, 4699 (1950)).
I de nye fremgangsmåter anvendes fortrinnsvis følgende utgangs-fenylhydraziner av generell formel II eller deres salter: fenylhydrazin, 2-methyl-, 4-methyl-, 2-klor-, 3-klor-, 4-klor-, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyl-, 2-methoxy-, 2,3-dimethyl-, 2,4-dimethyl-, 2,5-dimethyl-, 2,6-dimethyl-, 2-methyl-6-ethyl-, 2,4,6-trimethyl-, 2-methyl-3-klor-, 2-methyl-4-klor-, 2-methoxy-, 3,4-dimethoxy- og 4-nitro-fenylhydrazin såvel som a-methyl-, a-isopropyl- og a-allyl-fenylhydrazin.
Ved fremgangsmåtene anvendes fortrinnsvis følgende N,N-disubstituerte cyanamider av generell formel III som utgangsmaterialer; dimethyl-cyanamid, diethyl-cyanamid, 1-cyano-pyrrolidin, 1-cyano-piperidin, 1-cyano-2-methyl-, l-cyano-3-methyl-piperidin, 4-cyano-l-methyl-, 4-cyano-2,6-dimethyl-, 4- cyano-l-(2-hydroxyethyl)-piperazin, 4-cyano-, 4-cyano-2-methyl-, 4-cyano-2,6-dimethyl-morfolin og 1-cyano-hexahydro-azepin.
Følgende S-methyl-isothiocarbamider av generell formel IV og deres salter kan fortrinnsvis anvendes som utgangsmaterialer: N,N,S-trimethyl-isothiocarbamid, N,N-diethyl-5- methyl-isothiocarbamid, N,N-tetramethylen-S-methyl-isothio-carbamid, N,N-pentamethylen-S-methyl-isothiocarbamid, N,N,N',S-tetramethyl-isothiocarbamid og N,N-diethyl-N',S-dimethyl-isothiocarbamid.
Følgende isothiosemicarbazidderivater av generell
formel V og deres salter kan fortrinnsvis anvendes som utgangsmaterialer: 2-methyl-fenyl-S-methyl-, 3-klor-fenyl-S-methyl-, 2,6-diklor-fenyl-S-methyl-, 2,6-dimethyl-fenyl-S-methyl-, 2-methyl-fenyl-N,S-dimethyl-, 2-klor-fenyl-N,S-dimethyl-, 2,6-dimethyl-fenyl-N,S-dimethyl-, 2,6-diklor-fenyl-N,S-dimethyl-isothiosemicarbazid.
Følgende sekundære aminer av generell formel VI og deres salter kan fortrinnsvis anvendes som utgangsmaterialer: dimethylamin, diethylamin, pyrrolidin, piperidin, 2-methyl-, 3-methyl-piperidin, N-methyl-, 2,6-dimethyl-, N-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin, morfolin, 2-methyl-, 2,6-dimethyl-morfolin og hexamethylenimln.
De nye forbindelser av generell formel I utviser verdi-full antiarytmisk virkning på mus, katter, marsvin og hunder. I en rekke tester utviser de i doser på 10-50-100 mg/kg en antiarytmisk aktivitet som er signifikant og stabil såvel ved parenteral som ved peroral administrering.
Den antiarytmiske virkning ble testet ved følgende metoder:
1. Aconitinarytmi i mus
På hannmus med en kroppsvekt på 20-25 g ble fremkalt en arytmi ved hjelp av en kontinuerlig aconitininfusjon i en hastighet på 0,2 ml/min og en konsentrasjon på 5yug/kg. Test-materiale ble administrert intraperitonealt (injisert i buk-hulen) 15 minutter, og peroralt 60 minutter før starten av infusjonen. Tidspunktet for opptreden av arytmi hhv. retar-dering av dets opptreden i sammenligning med kontrolldyr for-behandlet med 0,9% natriumkloridløsning, ble målt og uttrykt i prosent (B. Vargaftig og J. L. Coignet: European J. of Pharmacology 6, 49-55 (1969); N. K. Dadkar og B. K. Bhatta-chariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212, 297-301 (1974); D. U. Nwagwu, T. L. Holcslaw og S. J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 (1977)).
Resultatene er sammenfattet i tabell 1 og 2. Som sammen-ligningsstoff ble anvendt 1-(2,6-dimethyl-fenoxy)-2-amino-propan-hydroklorid (M.exiletin) og/eller Chinidin. De akutte toksisitetsverdier (LDgQ) ble beregnet med metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)).
2. Måling av flimmerterskelen ved narkotiserte katter
På hjertet til en katt hvis brystkasse var åpnet under kloralose-urethannarkose, ble en bipolar elektrode innsydd, ved hvilket det ved økende strømstyrke ble gitt en elektrisk irritasjon med en frekvens på 20 Hz, inntil hjertet ble bragt i flimmer. Denne strømstyrke ble betraktet som dyrets flimmerterskel, og det ble undersøkt i hvilken grad de kjente antiarytmi hhv. de nye forbindelser øket denne verdi ved intravenøs (i.v.) hhv. intraduodenal (i.d.) administrering, (Szekeres og Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akadémial Kiad6, Budapest, 1971).
De målte verdier er sammenfattet i tabell 3 og 4.
3. Elektrofysiologiske målinger på isolerte kaninhjerter
Høyre og venstre hjerteklaff hhv. en remse av høyre hjertekammer fra kaniner av begge kjønn og med en vekt på
1-2 kg ble preparert og lagt i et organbad som inneholdt næringsløsning. Ved hjelp av bipolare avledende (jord) og irriterende platinaelektroder ble den elektriske irritasjons-terskel, irritasjonsledningshastigheten, målt, såvel som den effektive refraktære periode ved hjelp av den maksimale impulsfrekvens. Resultatene ble avlest på en billedskjerm på et oscilloskop (Szekeres og Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akadémiai Kiad6, Budapest, 1971).
Resultatene er angitt i tabell 5. Den elektrofysiologiske aktivitet av de nye forbindelser ble demonstrert ved forbindelsen 1-(2-methyl-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydroklorid (eksempel 1).
Tabellen viser at irritasjonsledningstiden såvel i venstre hjerteklaff som i høyre kammer doseavhengig ble for-lenget av de nye forbindelser, hvilket betyr en nedsettelse i irritasjonsledningshastigheten. Forbindelsen nedsatte den maksimale impulsfrekvens, hvilket medfører en forlengelse av den refraktære periode. Selv om den atriale kontraktilitet er doseavhengig, blir den imidlertid i liten grad forringet av forbindelsen.
Fra tabellen fremgår det at virkningen av enkelte av de nye forbindelser overtreffer det i handelen foreliggende antiarytmiske middel 1-(2,6-dimethyl-fenoxy)-2-amino-propan-hydroklorid ("Mexiletin"), samtidig som de ikke utviser noen av de for kjente antiarytmiske midler generelt typiske bi-virkninger på kretsløpet, idet de således ikke fremkaller noen trykkreduksjon i de store kretsløp, ingen trykkøkning i det lille kretsløp, og ingen bradycardia i dyr med intakte brystkasser eller i ikke-narkotiserte, permanent•kanyle-behandlede dyr, i et doseområde på 0,5-4,0 mg/kg. I tillegg utviser de ingen virkning på det vegetative nervesystem, dvs. at forbindelsene hverken har a- eller p-adrenergblokkerende aktivitet, heller ikke adrenerg neuroblokkerende aktivitet eller parasympatolytisk aktivitet.
De nye forbindelser utviser ennvidere en signifikant cardiobeskyttende virkning, idet deres antiarytmiske aktivitet utøves selv i isjemiske hjerter. Denne cardiobeskyttende aktivitet er tre ganger så stor som diethylamino-acet-(2,6-dimethyl)-anilid ("Lidocain").
De nye forbindelser kan sammen med farmasøytiske hjelpestoffer tilberedes på kjente måter for farmasøytiske preparater.
For terapeutiske formål administreres en daglig dose til mennesker på 75 mg/70 kg kroppsvekt av de nye forbindelser.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølg-ende eksempler.
Eksempel 1
1-( 2- methyl- fenyl)- 4, 4- dimethyl- aminoguariidin- hydroklorid Metode_a)
En blanding av 1,59 g (0,01 M) 2-methyl-fenyl-hydrazin-hydroklorid, 3 ml absolutt n-propanol og 1 ml (0,0125 m) dimethylcyanamid ble under nitrogen omrørt ved 130°C i 5 timer, hvoretter løsningen ble a- Kjølt til 0°C og porsjonsvis tilsatt 15 ml hexan. Det utskilte hvite bunnfall ble filtrert på et glassfilter, ble vasket med en 4:1 blanding av hexan-ethanol og tørket. Utbytte: 1,45 g (63,4%),
smp.: 219-221°C.
Metode_b)
Den under metode a) beskrevne fremgangsmåte ble anvendt med den forskjell at det som løsningsmiddel ble anvendt n-butanol. Utbytte: 1,33 g (58,2%), smp. 219-221°C.
Metode_c)
Den under metode a) beskrevne fremgangsmåte ble anvendt med den forskjell at det som løsningsmiddel ble anvendt cyclohexanol. Utbytte: 1,37 g (60,1%), smp. 219-221°C.
Metode_d)
Den under metode a) beskrevne fremgangsmåte ble anvendt med den forskjell at reaksjonen ble utført uten løsnings-middel ved 110°C i smelte. Den erholdte smelte ble suspendert i en 4:1 blanding av hexan og ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 1,28 g (55,9%), smp. 219-221°C.
Eksempel 2
1-( 2, 6- diklor- fenyl)- 4, 4" diméthyl- aminbguarildin
En løsning av 3,54 g (0,02 M) 2,6-diklorfenylhydrazin,
6 ml absolutt n-propanol og 1,56 g (0,022 M) dimethyl-cyanamid ble ved 130°C og under nitrogengass omrørt i 5 timer, hvoretter løsningen ble avkjølt til 0°C og porsjonsvis tilsatt 60 ml hexan. Det utfelte, beige-farvede produkt ble filtrert på et glassfilter, ble vasket med en 9:1 blanding av hexan og ethanol og tørket. Utbytte: 3,20 g (64,8%),
smp. 153-154°C.
Fremstilling_av_h^drokloridet
Den ovenfor erholdte base ble løst i 10 ml ethanol og ble deretter ved romtemperatur og under kontinuerlig omrør-ing dråpevis tilsatt 10 ml HCl-mettet ethanolløsning. Suspensjonen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Den gule løs-ning ble avkjølt til 40°C og ble blandet med 80 ml hexan under omrøring. Det utskilte, hvite produkt ble avkjølt til 0°C og ble etter filtrering på et glassfilter vasket med en 4:1 blanding av hexan-ethanol og tørket. Utbytte: 3,59 g (61,5%), smp.: 255-257°C.
Eksempel 3
1-( 2- klor- fenyl)- 4, 4- diethyl- aminoguanidin- hydroklorid
En homogen blanding av 2,14 g (0,015 M) 2-klor-fenylhydrazin og 4,11 g (0,015 M) N,N-diethyl-S-methyl-isothio-carbamid-hydrojodid ble smeltet forsiktig under nitrogen ved 110°C. Smeiten ble omrørt i 1 time ved 110°C og i 2 timer ved 130°C. Under reaksjonen ble methylmercaptangass utviklet. Når gassutviklingen opphørte, ble smeiten avkjølt til romtemperatur, den faste masse ble løst i 15 ml vann, løs-ningen ble avkjølt til 0°C, pH ble innstilt til 8-9 med fast natriumhydrogenearbonat, hvoretter de.utskilte beige-farvede krystaller ble filtrert på et glassfilter og vasket med isvann. Den fuktige masse ble på filteret oppløst i 25 ml N saltsyre ved romtemperatur, løsningen ble behandlet med aktivt carbon og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 12 ml absolutt varm ethanol, ble deretter av-kjølt til 40-50°C og ble porsjonsvis tilsatt 50 ml hexan.
De utskilte hvite krystallplater ble avkjølt til 0°C, filtrert på et glassfilter, vasket med en 4:1 blanding av hexan-ethanol og ble tørket. Utbytte: 2,55 g (38,5%),
smp.: 216,5-217,5°C.
Eksempel 4
1-( 2- methyl- fenyl)- 4, 4- diethyl- amlnoguariidiri- hydroklorid
En løsning av 3,23 g (0,01 M) 1-(2-methyl-fenyl)-3-(S-methyl)-isothiosemicarbazid-hydrojodid i 10 ml ethanol
ble tilsatt 0,73 g (0,01 M) friskt destillert diethylamin, og løsningen ble omrørt ved 40°C i 72 timer. Under reaksjonen ble methylmercaptangass utviklet. Etter endt reaksjon ble løsningen inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i 10 ml vann, løsningen ble avkjølt til 0°C, og dens pH ble innstilt til 8-9 med fast natriumhydrogencarbonat. Det utskilte beige-farvede produkt ble filtrert på glassfilteret og ble vasket med isvann. Denne fuktige .aasse ble oppløst på filteret i 13 ml N saltsyre ved romtemperatur,.ble behandlet med aktivt carbon og inndampet i vakuum. Det tørre residuum ble oppløst i en varm blanding av 10 ml aceton og 2 ml ethanol, den uklare løsning ble filtrert, filtratet ble av-
kjølt til romtemperatur og ble tilsatt 25 ml ether. Det utskilte beige-farvede krystallinske materiale ble avkjølt til 0°C og ble deretter filtrert på et glassfilter, vasket med en 3:1 blanding av ether og aceton og tørket. Utbytte: 0,95 g (37%), smp.: 174-176°C.
Eksempel 5- 54
De 1 tabell 6 angitte forbindelser ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1-4. I tabellen er også angitt smelte-punkter og utbytter.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater av generell formel I hvori 12 3 R , R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, en alkylgruppé med 1-4 C-atomer, en nitro-, trifluormethyl- eller alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, 4 5 R og R betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller 4 5 NR R kan danne en 5-7-leddet, mettet, heterocyklisk gruppe med enten ett eller to N-atomer, eller et N-atom og et oxygenatom, hvilken gruppe eventuelt kan være substituert med en eller to methylgrupper, en hydroxymethylgruppe eller hydroxyethylgruppe, og R 6 og R 7 betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en alkenylgruppe med 2-4 C-atomer, og deres terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) et fenylhydrazinderivat av generell formel II 12 3 7 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller dets syreaddisjonssalt, enten omsettes med et N,N-disubstituert cyanamid av generell formel III 4 5 4 5 hvori R , R eller NR R har de ovenfor angitte betydninger, eller omsettes med et isothiocarbamidderivat av generell formel IV 4 5 4 5 6 hvori R , R eller NR R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med dets syreaddisjonssalt, eller b) et isothiosemicarbazid av generell formel V 1 2 3 6 7 hvori R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller dets syreaddisjonssalt, omsettes med et sekundært amin av generell formel (VI) 4 5 4 5 hvori R , R eller NR R har de ovenfor angitte betydninger, eller med dets syreaddisjonssalt, og, om ønsket, at den frie base av generell formel I frigis fra dets salt, og/eller overføres i et terapeutisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(2-methy1-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrokloridr karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(2,6-diklor-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(2,6-dimethyl-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO844978A 1983-12-12 1984-12-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater. NO159528C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834222A HU190639B (en) 1983-12-12 1983-12-12 Process for production of new aminoguanidin derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844978L NO844978L (no) 1985-06-13
NO159528B true NO159528B (no) 1988-10-03
NO159528C NO159528C (no) 1989-01-11

Family

ID=10967376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844978A NO159528C (no) 1983-12-12 1984-12-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4731383A (no)
JP (1) JPS60178855A (no)
KR (1) KR870001105B1 (no)
AT (1) AT394192B (no)
BE (1) BE901239A (no)
BG (3) BG42355A3 (no)
CA (1) CA1237129A (no)
CH (1) CH664955A5 (no)
DD (1) DD228246A5 (no)
DE (1) DE3445339A1 (no)
DK (1) DK164155C (no)
FI (1) FI79527C (no)
FR (1) FR2556343B1 (no)
GB (1) GB2151617B (no)
HU (1) HU190639B (no)
IL (1) IL73811A (no)
NL (1) NL193539C (no)
NO (1) NO159528C (no)
PL (2) PL140594B1 (no)
SE (1) SE462847B (no)
SU (2) SU1340583A3 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852009A (en) * 1984-03-19 1998-12-22 The Rockefeller University Compositions, including pharmaceutical compositions, for inhibiting the advanced glycosylation of proteins, and therapeutic methods based thereon
US5612332A (en) * 1984-03-19 1997-03-18 Alteon Inc. Di- and triaminoguanidines, and methods of use
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5424449A (en) * 1994-10-28 1995-06-13 Olin Corporation Process for the preparation of 5-aminotetrazole
US5850840A (en) * 1995-11-15 1998-12-22 Alteon Inc. Methods for measurement and treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US5877217A (en) * 1995-12-26 1999-03-02 Alteon Inc. N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides
US6110968A (en) * 1995-12-26 2000-08-29 The Picower Institute For Medical Research Methods for treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
AT405180B (de) * 1997-04-01 1999-06-25 Biochemie Gmbh Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung
US20020115852A1 (en) 1997-04-01 2002-08-22 Gerd Ascher Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
PL200130B1 (pl) * 1997-04-01 2008-12-31 Nabriva Therapeutics Forschung Podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne, zastosowania tych pochodnych oraz związki pośrednie służące do otrzymywania podstawionych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn
FR2771409B1 (fr) * 1997-11-21 2000-01-14 Oreal Nouveaux composes azoiques, utilisation pour la teinture, compositions les contenant et procedes de teinture
US6883592B2 (en) 1998-11-04 2005-04-26 Zalman Tech Co., Ltd. Heatsink for electronic component
US7180758B2 (en) 1999-07-22 2007-02-20 Mks Instruments, Inc. Class E amplifier with inductive clamp
FR2804428B1 (fr) * 2000-01-27 2002-03-22 Oreal Nouvelles bases d'oxydation a chaine guanidine, leur procede de preparation, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
ITRM20020625A1 (it) * 2002-12-17 2004-06-18 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663481A (no) * 1964-05-05
GB1274668A (en) * 1968-06-10 1972-05-17 Ici Ltd Pesticidal compositions comprising aminoguanidines
DE1768867C3 (de) * 1968-07-09 1973-12-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US3803324A (en) * 1968-07-09 1974-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
DE1939738A1 (de) * 1969-08-05 1971-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben
NL7315350A (nl) * 1973-11-09 1975-05-13 Akzo Nv Nieuwe aminoguanidine verbindingen.

Also Published As

Publication number Publication date
SU1498383A3 (ru) 1989-07-30
PL140594B1 (en) 1987-05-30
KR870001105B1 (ko) 1987-06-08
SE462847B (sv) 1990-09-10
BG44374A3 (en) 1988-11-15
FR2556343A1 (fr) 1985-06-14
HU190639B (en) 1986-09-29
SU1340583A3 (ru) 1987-09-23
GB8431312D0 (en) 1985-01-23
DK595484D0 (da) 1984-12-12
NO159528C (no) 1989-01-11
FI79527B (fi) 1989-09-29
HUT36089A (en) 1985-08-28
DD228246A5 (de) 1985-10-09
JPH0226629B2 (no) 1990-06-12
SE8406302L (sv) 1985-06-13
BG60757B2 (bg) 1996-02-29
NL8403779A (nl) 1985-07-01
FI844909L (fi) 1985-06-13
DE3445339A1 (de) 1985-06-13
AT394192B (de) 1992-02-10
NO844978L (no) 1985-06-13
DK164155C (da) 1992-10-12
GB2151617A (en) 1985-07-24
KR850004585A (ko) 1985-07-25
PL255440A1 (en) 1986-07-01
DE3445339C2 (no) 1989-12-14
ATA392384A (de) 1991-08-15
GB2151617B (en) 1987-06-10
CH664955A5 (de) 1988-04-15
JPS60178855A (ja) 1985-09-12
IL73811A0 (en) 1985-03-31
BG42355A3 (en) 1987-11-14
FI79527C (fi) 1990-01-10
NL193539B (nl) 1999-09-01
SE8406302D0 (sv) 1984-12-12
NL193539C (nl) 2000-01-04
FR2556343B1 (fr) 1988-03-04
DK164155B (da) 1992-05-18
CA1237129A (en) 1988-05-24
IL73811A (en) 1988-12-30
BE901239A (fr) 1985-06-10
FI844909A0 (fi) 1984-12-12
PL250892A1 (en) 1985-12-17
US4731383A (en) 1988-03-15
PL142626B1 (en) 1987-11-30
DK595484A (da) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159528B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater.
US5322849A (en) Benzoxazalinonyl and benzothiazolinonyl ethyl isonicotine amides and piperidonamides
US3682918A (en) N-substituted pyrazolo-pyrimidines
US3891640A (en) Apovincaminic acid amines and acid addition salts thereof
US3299069A (en) 5-nitrothiazolyl oxo-diazacycloalkanes
NO124430B (no)
EP0758315A1 (en) Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US3910871A (en) Novel glycylglycine amides
US2860138A (en) Carbamate esters of hydroxyalkyl piperazino alkyl phenothiazines
US4010193A (en) Basic ester
US4173636A (en) Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use
US3426017A (en) Sulfonylurea compounds
US4922021A (en) New alkylene diamine derivatives
US4188484A (en) (2-Pyrimidinyl-thio)-alkanoic acid amides and their preparation
NO771697L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n&#39;-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью
US2999860A (en) 2-substituted derivatives of 7-alkoxy-1,2,3,4 tetrahydro-8h-pyrido[1.2.]pyrazin - 8 - ones and 7 - alkoxy - 1,2,3,4,5,9-hexahydropyrido [1.2] [1.4] diazepin-9-ones and their derivatives
US3576803A (en) 3-amino-2-(aminomethyl)-ar-nitropropiophenones
CZ230893A3 (en) Benzindene derivatives
FI62061B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter
KR820000507B1 (ko) N-[3-알킬아미노프로필]-n′-(치환된) 페닐요소의 제조방법
HU211323A9 (hu) Új amino-piperazin-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik.
NO133141B (no)
CH560222A5 (en) 8-aminoalkyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro-decanes - - as liver protecting agents