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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridaziniumverbindungen. Diese Verbindungen sind pharmakologisch bedeutungsvoll.
In der deutschen Offenlegungsschrift 1912941 werden 6-Alkoxypyridaziniumverbindungen als Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben. Weiterhin sind beispielsweise Pyridaziniumverbindungen als Ausgangsstoffe für Schädlingsbekämpfungsmittel und Farbstoffe aus der deutschen Of- fen1egtmgsschrift 2003461 oder der USA-Patentschrift Nr. 3, 510, 488 bekannt.
In einer Veröffentlichung in der Acta Chemica Scandinavica, Bd. 21 [1967], S, 1067 bis 1080, wird die QuarternierungvonPyridazinenzu Pyridaziniumverbindungen und in Bd. 23 [1969], S, 2534 bis 2536, wird die Umsetzung von 6-Chlorpyridaziniumverbindungen mit Aminen beschrieben.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridaziniumverbindungen der allgemeinen Formel (1) gefunden
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Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, bedeutet, und R5 für einen gegebenenfalls durch Chlor, niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl, oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest steht und Y ein Anion einer starken anorganischen oder organischen Säure bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer Ausgangsverbindung der Formel
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grundeliegenden Basen übergeführt werden.
Die neuen Pyridaziniumverbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Am Versuchstier bewirken sie bei peroraler und intravenöser Verabreichung eine langdauernde Blutdrucksteigerung, sie zeigen einen Reserpin-Antagonismus und antidepressive oder Anti-Parkinson-Wirkungen und sind im Stande, die Harnausscheidung bei Ratten zu vermehren. Die antidepressive Wirkung kann im Experiment durch Aufhebung der durch Tetrabenazin und Serpasil bewirkten Lidlähmung bei Ratten oder Mäusen Verstärkung der Noradrenalinwirkung bei Spinaltieren, Senkung der Körpertemperatur u. a. m. gezeigt werden. Einige Vertreter der obigen Verbindungsklasse wirken im Experiment ausserdem schmerzstillend, entzündungshemmend und können die durch Tremorin und Physostigmin erzeugten Zitterkrämpfe aufheben.
Die neuen Pyridaziniumverbindungen bewirken bei intravenöser Verabreichung an der narkotisierten Ratte und Katze eine kräftige und langdauernde Blutdrucksteigerung in Dosen von 0, 1 bis 1 mg/kg. An der despinalisierten Ratte wird durch diese Dosen die pressorlsche Noradrenalinwirkung erheblich verstärkt. Diese Kreislaufwirkungen können besonders deutlich bei 1-Phenyl-4-amino-6-methyl- (und äthyl)-mercapto- pyridazinium-methosulfat (bzw. hydrogensulfat) nachgewiesen werden. Bei diesen Verbindungen tritt nach 50 mg/kg p. o. auch eine gesteigerte Diurese auf.
Bei den neuen Pyridaziniumverbindungen lässt sich an Mäusen bei einer Dosierung bis zu 10 mg/kg p. o. eine Antireserpin- oder Antitetrabenazinwirkung demonstrieren, da sowohl die Ptosis als auch die Motili tätshemmung aufgehoben werden. Bei einigen der Pyridaziniumverbindungen zeigen sich auch analgetische und entzündungshemmende Effekte.
Im folgenden sind für I-Phenyl-4-amino-6-methylmercapto-pyridazinium-methosulfat Kreislaufwirkungen an der Katze (Tabelle 1) Wirkungen auf die Reserpinptosis an der Maus (Tabelle 2) und neuropharmako-
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Die Druckmessung erfolgt blutig über Statham P23Db-Druckaufnehmer in der A. femoralis.
Daneben wird die Pulsfrequenz mit Hilfe eines Ratemeters (Eka-Puls. Fa. HSE, Hugstetten) als SpitzeSpitze-Integration aus der R-Zacke des Ekg bestimmt. Der periphere Flow wird unblutig elektromagnetisch (Statham, Multiflow, m 4000) an der femoralis in Nähe des Leistenbandes bestimmt.
Die Injektionen der Substanz erfolgen in aufsteigender Dosierung (3 Dosen pro Tier) in eine V. saphena.
Lösungsmittel : Physiologische Kochsalzlösung Konzentration : 10- 3
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Tabelle 1
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Tabelle 2 Reserpinantagonismus an der Reserpinptosis der Maus
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<tb>
<tb> Teststation <SEP> Dosis <SEP> Ergebnis <SEP> Bemerkungen
<tb> (mg/kg)
<tb> Drehstab <SEP> Falltiere
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> trotz <SEP> Erregung <SEP> mit <SEP> 46, <SEP> 4 <SEP> mg/kg
<tb> 215 <SEP> 0/10 <SEP> und <SEP> Sedation <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb> keine <SEP> Minderung <SEP> der <SEP> Koordination <SEP>
<tb> Elektroschock <SEP> Kampfschutz <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> 0 <SEP> 0/10 <SEP> 2/10 <SEP> keine <SEP> Krampfhemmung, <SEP> ab <SEP> 21,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 0/10 <SEP> 3/10 <SEP> mg/kg <SEP> verstärkte <SEP> Letalität <SEP> im
<tb> 21,5 <SEP> 0/10 <SEP> 5/10 <SEP> Schock.
<tb>
46, <SEP> 4 <SEP> 0/10 <SEP> 9/10
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 9/10
<tb> 215 <SEP> 0/10 <SEP> 9/10
<tb> Barbiturat- <SEP> Schlafzeit <SEP> Schlafzeitverlängerung <SEP>
<tb> Schlafzeit <SEP> 0 <SEP> 18, <SEP> 37 <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 0/8-bis <SEP> 215 <SEP> mg/kg <SEP> keine <SEP> Schlaf-
<tb> 46, <SEP> 4 <SEP> 17, <SEP> 07 <SEP> 3, <SEP> 15 <SEP> 0/8 <SEP> zeitverlängerung.
<tb>
100 <SEP> 16, <SEP> 14 <SEP> 2, <SEP> 52 <SEP> 0/8
<tb> 215 <SEP> 21, <SEP> 18*1, <SEP> 12 <SEP> 0/8
<tb> Toxizität <SEP> 215 <SEP> 0/10
<tb>
Erläuterungen zu Tabelle 3 : Material :
Die Untersuchungen wurden an weiblichen NMRI-Mäusen Im Körpergewicht von 17 bis 25 g durchgeführt.
Die Prüfsubstanz wurde oral appliziert ; das Applikationsvolumen betrug 10 ml/kg KG. Die Substanz war je- weils gelöst in Wasser.
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Methoden : a) Koordinationsprüfung am Drehstab
30, 60, 120 und 240 min post applicationem (p. a.) wurden die Tiere registriert, die sich nicht 2 min auf dem rotierenden Stab (10 Umdr/min) halten konnten (Falltiere). b) Maximaler Elektroschock
Die Tiere wurden 30 und 120 min p. a. über Ohrelektroden geschockt. Schockdauer : 0, 2 sec, Frequenz : 50 I/sec, Schockstärke : 20 mA, Sinusimpuls.
Ermittelt wurde die Anzahl der nicht mit einem tonischen Streckkrampf reagierenden Tiere, sowie die Letalität im Schock. c) Pentetrazolkrampf
30 min nach der Applikation der Prüfsubstanz erhielten die Tiere 82, 5 mg/kg Pentetrazol s. c.
Ermittelt wurde die Zahl der innerhalb 60 min nicht mit Krämpfen reagierenden Tiere (Krampfschutz), sowie die Letalität im Schock in diesem Zentrum. d) Barbiturat-Schlafzeit
30 min nach der Applikation der Prüfsubstanz erhielten die Tiere eine 1. v. Injektion von Hexobarbital (82, 5 mg/kg). Als Schlaf zeit ermittelt wurde die Zeitspanne bis zum Wiedereintritt des Aufstehreflexes sowie unter Schlafzeitverlängerung die Anzahl der Tiere mit einer verdoppelten Schlafzeit gegenüber der Kontrolle. e) Toxizität
ErmitteltwurdedieAnzahl derbis 24h p. a. gestorbenen Tierebei Haltung in Gruppen zu 10 Tieren/Käfig und in einem Fall auch bei Einzelhaltung.
Auswertung :
In der Tabelle 3 sind angegeben die Anzahl der Reagenten und die Grösse der Tiergruppen oder, soweit möglich, die Mittelwerte und mittleren Fehler (x L six).
Weiterhin sind die neuen Verbindungen wichtige Zwischenprodukte für Farbstoffe, Photosensibilisatoren, für Wachstumsregulatoren, für Schädlingsbekämpfungsmittel und für Pharmaka.
Als Beispiele für Pyridaziniumverbindungen der allgemeinen Formel (I) seien genannt :
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aus Acetonitril).
Beispiel 2: 10 Teile 1-Phenyl-4-amino-pyridazinthio- (6) werden in 200 Teilen Toluol mit 8 Teilen Diäthylsulfat 4h bei 800C gerührt. Man erhält 15 Teile eines Rohproduktes, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton 7, 5 Teile (= 46, 3% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-äthylmercapto-pyridazinium-hydrogen-sul-
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