DE3445339C2

DE3445339C2 -

Info

Publication number: DE3445339C2
Application number: DE3445339A
Authority: DE
Inventors: Istvan Erczi; Jenoe Dr. Marosfalvi; Gyoergy Dr. Rabloczky; Andras Dr. Varro; Geb. Kuerthy Maria Kuhar; Istvan Dr. Elekes; Laszlo Dr. Szatmary; Laszlo Dr. Budapest Hu Jaszlits
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 1983-12-12
Filing date: 1984-12-12
Publication date: 1989-12-14
Also published as: FI79527B; HUT36089A; SE462847B; DK164155C; JPS60178855A; BE901239A; AT394192B; BG60757B2; US4731383A; PL142626B1; NO844978L; GB8431312D0; ATA392384A; SU1340583A3; GB2151617B; DE3445339A1; PL255440A1; DD228246A5; SU1498383A3; PL140594B1

Description

Die Erfindung betrifft neue 3,3-disubstituierte 1-(Phenylamino)-guanidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit antiarrhythmischer Wirkung, Wirkung gegen Herzflimmern und Herzschutzwirkung.

Es sind mehrere Aminoguanidinderivat aus dem Fachschrifttum bekannt. Die 1-Aryloxy-alkyl-aminoguanidinderivate sind adrenerge Neuronenblocker (J. Med. Chem. 10 [1967], 391), die 1,1-Dialkyl-aminoguanidinderivate sind Pesticide (GB-PS 12 74 668), die 1-Phenyl-alkyl-aminoguanidine (DE-OS 15 18 222 und J. Med. Chem. 13 [1970], 1051), 4-Phenyl-aminoguanidine (DE-OS 24 52 691 und US-PS 41 01 675) und 1-Phenyl-4-monoalkyl-aminoguanidine (DE-OS 17 68 867 und 19 39 738) sind blutdrucksenkende Mittel.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 1-(Phenylamino)-guanidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Dies wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 3,3-disubstituierte 1-(Phenylamino)-guanidinderivate der allgemeinen Formel

worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylreste oder geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₄ und R₅ geradkettige oder verzweite Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methyl-, Hydroxymethyl- und/oder Hydroxyäthylrest(e) substituierten, 5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatom(en) oder mit 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom bilden und
R₆ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.

Die chemische Struktur der erfindungsgemäßen 3,3-disubstituierten 1-(Phenylamino)-guanidinderivate ist von der der bekannten 1-Phenyl-aminoguanidinderivate verschieden.

Die Erfindung umfaßt auch die Tautomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Gemische.

Vorzugsweise ist (sind) das (die) Halogenatom(e), für welche(s) R₁, R₂ und/oder R₃ stehen kann (können), (ein) Chlor- und/oder Bromatom(e).

Es ist auch bevorzugt, daß der (die) Alkylrest(e), für welche(n) R₁, R₂ und/oder R₃ stehen kann (können), (ein) solche(r) mit 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist (sind).

Ferner ist es bevorzugt, daß der (die) Alkoxyrest(e), für welche(n) R₁, R₂ und/oder R₃ stehen kann (können), (ein) solche(r) mit 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist (sind).

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der (die) Substituent(en), für welche(n) R₁, R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, in der (den) 2-, 5- und/oder 6-Stellung(en) an den Phenylring gebunden ist (sind). Statt dieser oder zusätzlich zu dieser (diesen) Stellung(en) ist für diese Substitution auch die 4-Stellung sehr günstig.

Außerdem ist es bevorzugt, daß der (die) Alkylreste(e), für welche(n) R₄ und/oder R₅ stehen kann (können), (ein) solche(r) mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist (sind).

Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 bis 7 Ringgliedern, insbesondere mit einem Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Hexamethylenimino- [Hexahydroazepin-]- oder Morpholinring. Weitere Beispiele für solche Rest sind solche mit einem Oxazolidin-, Isooxazolidin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin- oder Heptammethyleniminoring.

Es ist auch bevorzugt, daß der (die) Methyl-, Hydroxymethyl- und/oder Hydroxyäthylrest(e), durch welche(n) der heterocyclische Rest, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, an den heterocyclischen Ring in der (den) dem (einen) Stickstoffatom benachbarten Stellung(en) und/oder, soweit vorhanden, dem Sauerstoffatom benachbarten Stellung(en) ist (sind) und/oder, falls 2 Stickstoffatome vorliegen, an das nicht besetzte eine Stickstoffatom gebunden ist. Statt der oder zusätzlich zu der (den) erstgenannten Stellung(en) ist für diese Substitution, falls nur 1 Stickstoffatom vorliegt, auch die 3-Stellung sehr günstig.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für welchen R₆ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 3, Kohlenstoffatomen, ganz besonders ein Isopropylrest, ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkenylrest, für welchen R₆ stehen kann, ein solcher mit 3 oder 4, insbesondere 3 Kohlenstoffatomen, ganz besonders ein Allylrest, ist.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-[2′-(Methyl)-phenylamino-3,3-di-[methyl]-guanidin und 1-[2′,6′-Di-(methyl)-phenylamino-3,3-di-[methyl]-guanidin sowie ihre Hydrochloride. Bevorzugt ist auch 1-[2′,6′-Di- (chlor)-phenylamino]-3,3-di-[methyl]-guanidin und sein Hydrochlorid.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) Phenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel

worin R₁, R₂, R₃ und R₆ die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze entweder mit N,N-disubstituierten Cyanamiden der allgemeinen Formel

worin R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit N,N-disubstituierten S-(Methyl)-isothioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel

worin R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben, oder oder mit deren Säureadditionssalzen umgesetzt werden oder
b) 1-(Phenyl)-S⁴-(methyl)-isothiosemicarbazide der allgemeinen Formel

worin R₁, R₂, R₃ und R₆ die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Säureadditionsalze mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel

worin R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Säureadditionssalzen umgesetzt werden,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1-(Phenylamino)-guanidinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 1-(Phenylamino)-guanidinderivatbasen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1,0 Mol des Phenylhydrazinderivates der allgemeinen Formel II oder seines Säureadditionssalzes, vorzugsweise Hydrohalogenides, mit 1,1 bis 1,25 Mol des N,N-disubstituierten Cyanamides der allgemeinen Formel III oder mit 1,0 Mol des S-(Methyl)-isothioharnstoffderivates der allgemeinen Formel IV oder seines Säureadditionssalzes, vorzugsweise Hydrohalogenides, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 80 bis 160°C, vorzugsweise von 90 bis 130°C, in einer Stickstoffgasatmosphäre umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Cyclohexanol und geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohole und/oder Hexylalkohole, sowie deren Gemische. Je nach dem verwendeten Lösungsmittel und der angewandten Temperatur kann die Reaktionszeit 3 bis 72 Stunden betragen. Das Ablaufen der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangssubstanzen in einer Stickstoffatmosphäre, vorzugsweise bei 100 bis 130°C, geschmolzen. Dabei werden bei dieser Umsetzung die Ausgangssubstanzen Phenylhydrazinderivat der allgemeinen Formel II und S-(Methyl)-isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel IV beziehungsweise deren Salze bei 110°C in einer Stickstoffatmosphäre umsichtig geschmolzen und die Schmelze wird mehrere Stunden lang bei 130°C gerührt. Da während dieser Kondensationsreaktion Methylmercaptangas gebildet wird, kann das Ende der Reaktion am Ausbleiben der Gasbildung bemerkt werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens entweder 1 Mol des Salzes, vorzugsweise Hydrobromides oder Hydrojodides, des 1-(Phenyl)-S⁴-(methyl)-isothiosemicarbazides der allgemeinen Formel V mit 1 Mol des sekundären Amines der allgemeinen Formel VI oder 1 Mol des 1-(Phenyl)-S⁴-(methyl)-isothiosemicarbazides der allgemeinen Formel V mit 1 Mol des Salzes, vorzugsweise Hydrochlorides, des sekundären Amindes der allgemeinen Formel VI, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Temperaturen von 20 bis 130°C 3 bis 72 Stunden lang umgesetzt. Die Lösungsmittel sind vorzugsweise dieselben wie die bei der Variante a) angegebenen. Als Reaktionstemperatur der Schmelzreaktion, die in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wird, werden vorzugsweise 110 bis 130°C angewandt. Das Ende der Reaktion kann am Ausbleiben der Methylmercaptangasbildung bemerkt werden.

Bei den in Lösungsmitteln durchgeführten obigen Umsetzungen fällt meistens das Produkt aus dem Reaktionsgemisch beim Kühlen aus und kann abfiltriert werden. In denjenigen Fällen, in welchen das Produkt beim Kühlen aus dem Gemisch nicht ausfällt, kann seine Fällung durch Zugabe von n-Hexan, Äther oder Aceton eingeleitet werden. Bei der Schmelzreaktion wird die abgekühlte Schmelze in Äthanol gelöst, der unlösliche Teil abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat durch Zugabe von n-Hexan, Äther oder Aceton gefällt. Das Rohprodukt wird in ähnlicher Weise gereinigt.

Wenn eine der (die) Ausgangssubstanzen in Form seines (ihrer) Säureadditionssalze(s) eingesetzt wird (werden), entsteht bei der Reaktion das Säureadditionssalz des Endproduktes 3,3-disubstituiertes 1-(Phenylamino)-guanidinderivat. Daraus kann die freie Base durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise von festem Natriumbicarbonat oder von wäßrigem Triäthylamin, freigesetzt werden. Falls es erwünscht ist, kann die Base mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, III, IV, V und VI sowie ihre Herstellungsverfahren sind aus dem Fachschrifttum bekannt (J. Am. Chem. Soc. 81 [1959], 4 678); American Chem. J. 42, 23; Zeitschrift für Elektrochemie 22, 342; J. Am. Chem. Soc. 72 [1950], 4 699).

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als als Ausgangssubstanzen dienende Phenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise deren Salze vorzugsweise die folgenden eingesetzt: Phenylhydrazin, 2-(Methyl)-phenyl-, 4-(Methyl)-phenyl-, 2-(Chlor)-phenyl-, 3-(Chlor)-phenyl-, 4-(Chlor)-phenyl-, 2-(Trifluormethyl)-phenyl-, 3-(Trifluormethyl)-phenyl-, 2-(Methoxy)-phenyl-, 2,3-Di-(methyl)-phenyl-, 2,4-Di-(methyl)-phenyl-, 2,5-Di-(methyl)-phenyl-, 2,6-Di-(methyl)-phenyl-, 2-(Methyl)-6-(äthyl)-phenyl-, 2,4,6-Tri-(methyl)-phenyl-, 2-(Methyl)-3-(chlor)-phenyl-, 2-(Methyl)-4-(chlor)-phenyl-, 2-(Methoxy)-phenyl-, 3,4-Di-(methoxy)-phenyl- und 4-(Nitro)-phenylhydrazin sowie α-(Methyl)-phenyl-, α-(Isopropyl)-phenyl- und α-(Allyl)-phenylhydrazin.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als als Ausgangssubstanzen dienende N,N-disubstituierte Cyanamide der allgemeinen Formel III vorzugsweise die folgenden eingesetzt: Di-(methyl)-cyanamid, Di-(äthyl)-cyanamid, 1-(Cyan)-pyrrolidin, 1-(Cyan)-piperidin, 1-(Cyan)-2-(methyl)-piperidin, 1-(Cyan)-3-(methyl)-piperidin, 4-(Cyan)-2-(methyl)-piperazin, 4-(Cyan)-2,6-di-(methyl)-piperazin, 4-[Cyan]-1-[2′- (hydroxy)-äthyl]-piperazin, 4-(Cyan)-morpholin, 4-(Cyan)-2-(methyl)-morpholin, 4-(Cyan)-2,6-di-(methyl)-morpholin und 1-(Cyan)-hexahydroazepin.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als als Ausgangssubstanzen dienende S-(Methyl)-isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formel IV beziehungsweise deren Salze vorzugsweise die folgenden eingesetzt: N,N,S-Tri-(methyl)-isothioharnstoff, N,N-Di-(äthyl)-S-(methyl)-isothioharnstoff, N,N-(Tetramethylen)-S-(methyl)-isothioharnstoff, N,N- (Pentamethylen)-S-(methyl)-isothioharnstoff, N,N,N′,S-Tetra- (methyl)-isothioharnstoff und N,N-Di-(äthyl)-N′,S-di- (methyl)-isothioharnstoff.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als als Ausgangssubstanzen dienende 1-(Phenyl)-S⁴-(methyl)-isothiosemicarbazide der allgemeinen Formel V beziehungsweise deren Salze vorzugsweise die folgenden eingesetzt: 1-[2′-(Methyl)- phenyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′-(Chlor)-phenyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′-(Chlor)-phenyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′,6′-Di-(chlor)-phenyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′,6′-Di-(methyl)-phenyl]-S⁴- [methyl]-1-[2′-(Methyl)-phenyl]-N_imino,S⁴-di-[methyl]-, 1-[2′-(Chlor)-phenyl]-N_imino,S⁴-di-[methyl]-, 1-[2′,6′-Di- (methyl)-phenyl]-N_imino,S⁴-di-[methyl]-, 1-[2′,6′-Di- (chlor)-phenyl]-N_imino,S⁴-di-[methyl]-, 1-[2′-(Methyl)- phenyl]-N_imino-[isopropyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′-(Chlor)- phenyl]-N_imino-[isopropyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′,6′-Di- (methyl)-phenyl]-N_imino-[isopropyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′,6′-(Di- (chlor)-phenyl]-N_imino-[isopropyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′-(Methyl)-phenyl]-N_imino-[allyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′- (Chlor)-phenyl]-N_imino-[allyl]-S⁴-[methyl]-, 1-[2′,6′-Di- -(methyl)-phenyl]-N_imino-[allyl]-S⁴-[methyl]- und 1-[2′,6′-Di- -(chlor)-phenyl]-N_imino-[allyl]-S⁴-[methyl]-isothiosemicarbazid.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als als Ausgangssubstanzen dienende sekundäre Amine der allgemeinen Formel VI beziehungsweise deren Salze vorzugsweise die folgenden eingesetzt: Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-(Methyl)-piperidin, 3-(Methyl)-piperidin, N-(Methyl)-piperazin, 2,6-Di-(methyl)-piperazin, N-[2′- (Hydroxy)-äthyl]-piperazin, Morpholin, 2-(Methyl)-morpholin, 2,6-Di-(methyl)-morpholin und Hexamethylenimin.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen nicht toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate haben nämlich wertvolle biologische Eigenschaften, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung oder anders ausgedrückt eine die Rhythmusstörungen des Herzens behebende Wirkung, eine Wirkung gegen Herzflimmern und Herzschutzwirkung.

So wurde die wertvolle antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate an Mäusen, Katzen, Meerschweinchen und Hunden nachgewiesen. In einer Reihe von Versuchen in Dosen von 10, 50 beziehungsweise 100 mg/kg erwies sich diese antiarrhythmische Wirkung sowohl bei parenteraler als auch bei peroraler Verabreichung als signifikant und stabil.

Die antiarrhythmische Wirkung wurde nach den folgenden Verfahrensweisen untersucht.

I) Aconitinarrhythmie an Mäusen

Es wurde an männlichen Mäusen mit Körpergewichten von 20 bis 25 g mit einer kontinuierlichen Aconitininfusion, deren Geschwindigkeit 0,2 ml/Minute und Konzentration 5 µg/kg betrugen, Arrhythmie hervorgerufen. Die zu prüfende Substanz wurde intraperitoneal (in die Bauchhöhle injiziert) 15 Minuten beziehungsweise peroral 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion verabreicht. Der Zeitpunkt des Auftretens der Arrhythmie beziehungsweise die Verzögerung des Auftretens der Arrhythmie im Vergleich zu den mit einer 0,9 Gew.-%igen Natriumchloridlösung vorbehandelten Blindversuchs-beziehungsweise Kontrolltieren wurde gemessen und in Prozenten ausgedrückt (B. Vargaftig und J. L. Coignet: European J. of Pharmacology 6 [1969], 49 bis 55; N. K. Dadkar und B. K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212 [1974], 297 bis 301; D. U. Nwagwu, T. L. Holcslaw und S. J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229 [1977], 219 bis 226).

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt. Als Vergleichssubstanzen wurde(n) 1-[2′,6′-Di-(methyl)-phenoxy]-2-[amino]-propanhydrochlorid {Mexiletin} und/oder (8R,9S)-6′-(Methoxy)-chinchonan-9-ol {Chinidin} eingesetzt. Die akuten Toxizitätswerte (LD₅₀-Werte) wurden nach der Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 [1949], 99 bis 113) berechnet.

Tabelle 1

Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung bei Aconitinarrhythmie an narkotisierten Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen

Tabelle 2

Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung bei Aconitinarrhythmie an narkotisierten Mäusen bei peroraler Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen

Aus den obigen Tabellen 1 und 2 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate eine überlegene Verzögerung des Auftretens der Arrhythmie bei günstigen therapeutischen Indices zeigen.

II) Messung der Fibrillationsschwelle an narkotisierten Katzen

Auf das Herz einer Katze, deren Brustkorb unter einer Chloralose/Urethan-Narkose geöffnet wurde, wurde eine bipolare Elektrode genäht, womit bei steigender Stromstärke elektrische Reize mit einer Frequenz von 20 Hz gegeben wurden, bis sich im Herz das Fibrilloflattern einstellte. Diese Stromstärke wurde als Fibrillationsschwelle des Tieres angesehen und es wurde untersucht, wie weit erfindungsgemäße 1-(Phenylamino)-guanidinderivate beziehungsweise bekannte Antiarrhythmica diesen Wert bei intravenöser (i. v.) beziehungsweise intraduodenaler (i. d.) Verabreichung erhöhen (Szekeres und Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akad´miai Kiadó, Budapest, 1971).

Die gemessenen Werte sind in den folgenden Tabellen 3 und 4 zusammengestellt.

Tabelle 3

Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Fibrillationsschwelle an narkotisierten Katzen nach intravenöser Verabreichung

Aus den Tabellen 3 und 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate eine sehr viel stärkere Erhöhung der Fibrillationsschwelle als die Vergleichssubstanzen hervorrufen, so daß bei den etwa gleichen Toxizitäten die erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate viel höhere therapeutische Indices haben.

III) Elektrophysiologische Messungen am isolierten Kaninchenherzen

Es wurden ein Streifen der rechten Kammer des Herzens beziehungsweise rechte und linke Herzklappen von Kaninchen beiderlei Geschlechtes mit einem Gewicht von 1 bis 2 kg zubereitet und in ein Organbad, das die Nährlösung enthielt, gelegt. Mit Hilfe von bipolaren ableitenden und reizenden Platinelektroden wurden die Reizleitungszeit und damit die Reizleitungsgeschwindigkeit, die elektrische Reizschwelle sowie mit Hilfe der maximalen Antriebsfrequenz die effektive Refraktärperiode gemessen. Die Ergebnisse wurden vom Bildschirm eines Oszilloskops abgelesen (Szekeres und Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akad´miai Kiadó, Budapest, 1971).

Die Untersuchungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt. In dieser wurde die elektrophysiologische Aktivität der erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate am Beispiel von 1-[2′-(Methyl)-phenylamino]-3,3- di-[methyl]-guanidinhydrochlorid (Verbindung des Beispieles 1) veranschaulicht und als Vergleichssubstanz wurde 1-[2′,6′-Di-(methyl)-phenoxy-2-[amino]-propanhydrochlorid [Mexiletin] herangezogen.

Die obige Tabelle 5 zeigt, daß die Reizleitungszeit sowohl im linken Herzlappen als auch in der rechten Herzkammer dosisabhängig durch die erfindungsgemäße Verbindung viel mehr als durch die Vergleichssubstanz verlängert wurde, was eine viel stärkere Verringerung der Reizleitungsgeschwindigkeit bedeutet. Analoges gilt für die Verlängerung der elektrischen Reizschwelle. Diese Verbindung verringerte auch die maximale Antriebsfrequenz, was die Verlängerung der Refraktärperiode nach sich zog. Die atriale Zusammenziehbarkeit (Kontraktilität) wurde von ihr zwar dosisabhängig, jedoch nur wenig verringert.

Aus den Tabellen 1 bis 5 geht zusammengefaßt hervor, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate die Wirkung der handelsüblichen Antiarrhythmica 1-[2′,6′-Di-(methyl)-phenoxy]-2-[amino]-propanhydrochlorid [Mexiletin] und (8R,9S)-6′-(Methoxy)-chinchonan-9-ol [Chinidin] übertrifft. Gleichzeitig haben die erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate den Vorteil, daß sie keine für die bekannten antiarrhythmischen Mittel im allgemeinen typischen nachteiligen Nebenwirkungen auf den Kreislauf ausüben. So werden keine Druckabnahme im großen Blutkreislauf, kein Druckanstieg im kleinen Blutkreislauf und keine Bradykardie an Tieren mit intaktem Brustkorb oder nicht narkotisierten, bleibend kanülierten Tieren in einem Dosisbereich von 0,5 bis 4,0 mg/kg hervorgerufen. Außerdem üben sie keine Wirkung auf das vegetative Nervensystem aus, sie haben also weder α- oder β-adrenergblockierende noch adrenerge neuronenblockierende oder parasympathikuslähmende beziehungsweise parasympatholytische Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate haben außerdem eine signifikante Herzschutzwirkung (cardioprotektive Wirkung), ihre antiarrhythmische Wirksamkeit wird selbst am ischämischen Herzen ausgeübt. Diese Herzschutzwirkung ist das 3fache des 2-[Di-(äthyl)-amino]- acet-[2′,6′-di-(methyl)]-anilides (Lidocaines).

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von üblichen Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt worden sein.

Eine zweckmäßige tägliche Humandosis der erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate beträgt 75 mg/70 kg Körpergewicht.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1-[2′-(Methyl)-phenylamino]-3,3-di-[methyl]-guanidinhydrochlorid Verfahrensweise a)

Es wurde ein Gemisch von 1,59 g (0,01 Mol) 2-(Methyl)- phenylhydrazinhydrochlorid, 3 ml absolutem n-Propanol und 1 ml (0,0125 Mol) Di-(methyl)-cyanamid in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang bei 130°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann wurde die Lösung auf 0°C gekühlt und portionsweise mit 15 ml n-Hexan versetzt. Der ausgeschiedene weiße Niederschlag wurde durch ein Glasfilter filtriert, mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthanol im Volumverhältnis von 4 : 1 gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,45 g (63,4% der Theorie), Schmelzpunkt: 219 bis 221°C.

Verfahrensweise b)

Die Verfahrensweise a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Lösungsmittel n-Butanol verwendet wurde. Ausbeute: 1,33 g (58,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 219 bis 221°C.

Verfahrensweise c)

Die Verfahrensweise a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Lösungsmittel Cyclohexanol verwendet wurde. Ausbeute: 1,37 g (60,1% der Theorie), Schmelzpunkt: 219 bis 221°C.

Verfahrensweise d)

Die Verfahrensweise a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß die Reaktion ohne Lösungsmittel bei 110°C in der Schmelze durchgeführt wurde. Die erhaltene Schmelze wurde in einem Gemisch von n-Hexan und Äthanol im Volumverhältnis von 4 : 1 suspendiert, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1,28 g (55,9% der Theorie), Schmelzpunkt: 219 bis 221°C.

Beispiel 2 1-[2′,6′-Di-(chlor)-phenylamino]-3,3-di-[methyl]-guanidinhydrochlori-d

Es wurde eine Lösung von 3,54 g (0,02 Mol) 2,6-Di- (chlor)-phenylhydrazin, 6 ml absolutem n-Propanol und 1,56 g (0,022 Mol) Di-(methyl)-cyanamid in einer Stickstoffgasatmosphäre 5 Stunden lang bei 130°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann wurde die Lösung auf 0°C gekühlt und portionsweise mit 60 ml n-Hexan versetzt. Das ausgeschiedene beigefarbige Produkt wurde durch ein Glasfilter filtriert und mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthanol im Volumverhältnis von 9 : 1 gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,20 g (64,8% der Theorie), Schmelzpunkt: 153 bis 154°C.

Überführung in das 1-[2′,6′-Di-(chlor)-phenylamino]-3,3-di- [methyl]-guanidinhydrochlorid

Die vorstehend erhaltene 1-[2′,6′-Di-(chlor)-phenylamino]-3,3-di- [methyl]-guanidinbase wurde in 10 ml Äthanol gelöst und dann wurden bei Raumtemperatur und unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln 10 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol zugetropft. Diese Suspension wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die gelbe Lösung wurde auf 40°C abgekühlt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 80 ml n-Hexan vermischt. Das ausgeschiedene weiße Produkt wurde auf 0°C gekühlt und darauffolgend durch ein Glasfilter filtriert, mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthanol im Volumverhältnis von 4 : 1 gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,59 g (61,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 255 bis 257°C.

Beispiel 3 1-[2′-(Chlor)-phenylamino]-3,3-di- [äthyl]-guanidinhydrochlorid

Es wurden ein homogenisiertes Gemisch von 2,14 g (0,015 Mol) 2-(Chlor)-phenylhydrazin und 4,11 g (0,015 Mol) N,N-Di-(äthyl)-S-(methyl)-isothioharnstoffhydrojodid vorsichtig bei 110°C in einer Stickstoffgasatmosphäre geschmolzen. Die Schmelze wurde 1 Stunde lang bei 110°C und 2 Stunden lang bei 130°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Während der Reaktion entwickelte sich Methylmercaptangas. Als die Gasentwicklung aufhörte, wurde die Schmelze auf Raumtemperatur abgekühlt, die feste Masse wurde in 15 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, ihr pH-Wert wurde mit festem Natriumbicarbonat auf 8 bis 9 eingestellt und dann wurden die ausgeschiedenen beigefarbigen Kristalle durch ein Glasfilter filtriert und mit Eiswasser gewaschen. Die feuchte Masse auf dem Filter wurde bei Raumtempertur in 25 ml einer n Salzsäure gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und darauffolgend unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 12 ml heißem absolutem Äthanol gelöst, dann auf 40 bis 50°C abgekühlt und portionsweise mit 50 ml n-Hexan versetzt. Die ausgeschiedenen weißen Kristallplatten wurden auf 0°C gekühlt, durch ein Glasfilter filtriert, mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthanol im Volumverhältnis von 4 : 1 gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,55 g (38,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 191,5 bis 192,5°C.

Beispiel 4 1-[2′-(Methyl)-phenylamino]-3,3-di-[äthyl]- guanidinhydrochlorid

Es wurde eine Lösung von 3,23 g (0,01 Mol) 1-[2′- (Methyl)-phenyl]-3-[S-methyl]-isothiosemicarbazidhydrojodid in 10 ml Äthanol mit 0,73 f (0,01 Mol) frisch destilliertem Diäthylamin versetzt und die Lösung wurde 72 Stunden lang bei 40°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Während der Reaktion entwickelte sich Methylmercaptangas. Nach vollendeter Reaktion wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und ihr pH-Wert wurde mit festem Natriumbicarbonat auf 8 bis 9 eingestellt. Das ausgeschiedene beigefarbene Produkt wurde durch ein Glasfilter filtriert und mit Eiswasser gewaschen. Diese feuchte Masse auf dem Filter wurde bei Raumtemperatur in 13 ml einer n Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt und unter Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wurde in einem heißem Gemisch von 10 ml Aceton und 2 ml Äthanol gelöst, die trübe Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml Äther versetzt. Das ausgeschiedene beigefarbige kristalline Material wurde auf 0°C abgekühlt und dann durch ein Glasfilter filtriert, mit einem Gemisch von Äther und Aceton im Volumverhältnis von 3 : 1 gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,95 g (37% der Theorie), Schmelzpunkt: 174 bis 176°C.

Beispiele 5 bis 54

Die in der folgenden Tabelle 6 aufgeführten erfindungsgemäßen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate können nach den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. In dieser sind auch die Schmelzpunkte und Ausbeuten zusammengestellt.

Tabelle 6

Claims

1. 3,3-Disubstituierte 1-(Phenylamino)-guanidinderivate der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylreste oder geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₄ und R₅ geradkettige oder verzweite Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methyl-, Hydroxymethyl- und/oder Hydroxyäthylrest(e) substituierten, 5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatom(en) oder mit 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom bilden und
R₆ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.

2. 1-[2′-(Methyl)-phenylamino]-3,3-di-[methyl]-guanidin und sein Hydrochlorid.

3. 1-[2′,6′-Di-(methyl)-phenylamino-3,3-di-[methyl]-guanidin und sein Hydrochlorid.

4. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Phenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃ und R₆ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze entweder mit N,N-disubstituierten Cyanamiden der allgemeinen Formel worin R₄ und R₅ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder mit N,N-disubstituierten S-(Methyl)-isothioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel worin R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben, oder oder mit deren Säureadditionssalzen umsetzt oder
b) 1-(Phenyl)-S⁴-(methyl)-isothiosemicarbazide der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃ und R₆ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder deren Säureadditionsalze mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel worin R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Säureadditionssalzen umsetzt,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Phenylamino)-guanidinderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1-(Phenylamino)-guanidinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 1-(Phenylamino)-guanidinderivatbasen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt.

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen nicht toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.