DE2412884A1 - Basisch substituierte benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Basisch substituierte benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2412884A1
DE2412884A1 DE2412884A DE2412884A DE2412884A1 DE 2412884 A1 DE2412884 A1 DE 2412884A1 DE 2412884 A DE2412884 A DE 2412884A DE 2412884 A DE2412884 A DE 2412884A DE 2412884 A1 DE2412884 A1 DE 2412884A1
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Franz Dr Starey
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Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius &. Brüning
Aktenzeichen: HOE 74/F
Datum: 15. März 1974 Dr. HG/vL
Basisch substituierte Benzolsulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I
(I)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls verzweigten, ungesättigten oder durch eine Hydroxygruppe substituierten nie-
1 2
drigmolekularen Alkylrest, R und R Wasserstoff atome, gegebenenfalls verzweigte, ungesättigte, durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene odor durch Hydroxygruppen substituierte Alkyl--, Cycloalkyl", Cycloalkylallcyl- oder Phenylalkylreste oder den
1 2 Phenylrest bedeuten, wobei R und R auch.gegebenenfalls auch z-asammen mit einem 0~ odor S-Atom,gemeinsam Glieder eines 3 ~ gliedrigen Heterocyclus sein können, sowie deren Salze? *nit physiologisch verträglichen Säuron«
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-Z-
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
1 2
worin R, R und R die oben genannte Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschließend mit Säuren behandelt.
Als Substituenten R kommen beispielsweise, außer Wasserstoff, in Betracht:
Methyl-, Äthyl-, oder einer der isomeren Propyl- und Butylreste, Allyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl- oder der 3-Hydroxypro-
1 2
pylrest. Die Reste R und R' können gleich oder verschieden sein und, außer Wasserstoff» Phenyl und den vorgenannten Resten, beispielsweise den 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Methylniercaptoäthyl-, 2-Äthylmercaptoäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclooctyl-, 1-Ada~ raantyl,Cyolopentylme thyl-, Cyclohexylmethyl-, Tetrahydrofurfuryl-, Pyranylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpx-opyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Phenylmercaptoäthy1-, oder Cinnamylrest bedeuten. Ferner kann die Gruppe N<^2 beispielsweise den Trimethyllenimino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-MethoxypiperidiriO-, h-> Methylpiperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Hexamethylenimino-, Heptarnethylenimino-, ^-Phenylpiperidino-, oder Isoindolinorest bedeuten.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise in einfacher Weise dadurch hergestellt werden, daß man das literaturbekannte 4-CI) lorrätrobenzol-3-sulfochlorid in erster Stufe mit 2 Moläquivaleiiten einos Amins der allgemeinen Fox^mel 2 bei Temperaturen zwischen 10 und 30°C umsetzt und das
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erhaltene Sulfonamid nachfolgend bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C mit 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten Piperazin oder eines ententsprechenden N-mono-substituierten Piperazins umsetzt.
Die Reduktion der Nitroverbindungen der allgemeinen Formel II zu den Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I wird besonders vorteilhaft durch katalytisch^ Hydrierung ausgeführt, wobei man sowohl mit Wasserstoff, als auch mit Hydrazin als Wasserstoffdonator arbeiten kann. Der bevorzugte Katalysator ist Raney-Nickel, jedoch kann man beispielsweise auch mit den sonstigen, für katalytische Hydrierungen üblichen Katalysatoren wie Palladium- oder Platinmohr bzw. Palladium oder Platin auf einem geeigneten Träger, wie Tierkohle oder Bariumsulfat hydrieren.
Vorteilhaft löst man die Nitroverbindung der allgemeinen Formel II in der 10- bis 20-fachen Menge eines Alkohols, Dioxan, Tetrahydrofuran Essigester oder Dimethylformamid oder auch Mischungen dieser Lösungsmittel und hydriert bei Raumtemperatur in einem Rühr- oder Schüttelautoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 2 bis 100 bar.
Bei der Verwendung von Hydrazin als Wasserstoffdonator löst man die Nitroverbindung vorteilhaft in Äthanol, versetzt die Lösung •mit 2,5 Moläquivalenten 80- bis 100-prozentigem Hydrazinhydrat und trägt dann bei 30 - ho C unter Rühren eine alkoholische Suspension von Raney-Nickel portionsweise ein, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist.
Zur Aufarbeitung wix'd vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel ganz abdestilliert und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft Methanol, Äthanol oder Lsopropanol oder Mischungen dieser Alkohole mit Wasser, umkristallisiert. Falls es sich um mit Wasser mischbare Lösungsmittel han~ delt, kann man die Reduktionsprodukto auch aus der ggf. eingeengten Hydrierlösung mit Wasser fällen und nachfolgend Umkristallisieren .
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1 2
Falls einer der Reste R, R und R eine olefinische Doppelbindung enthält, die erhalten bleiben soll, ist die katalytische Hydrierung ungeeignet. In diesem Fall reduziert man die Nitrogruppe vorteilhaft mit Zinn oder Eisenpulver in saurer wässriger Lösung. Zur Aufarbeitung stellt man die Reaktionslösung stark alkalisch, trennt die Fällung ab und isoliert daraus die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als Basen durch Umkristallisieren aus einem Alkohol oder als Säuresalze durch Umkristallisieren aus wässriger oder alkoholischer HCl oder einer anderen geeigneten Säure.
Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I kann prinzipiell auch elektrolytisch oder mit Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit ausgeführt werden.
Vorteilhaft, insbesondere wenn die erhaltenen Basen der allge~ meinen Formel 1 schlechte Kristallisationseigenschaften zeigen, überführt man sie in die gut kristallisierende Mono- oder Dihydrochloride. So erhält man beim Umkristallisieren aus überschüssiger 1 bis 2n wässriger HCl die Dihydrochloride. Trihydrochloride werden unter diesen Bedingungen nicht erhalten, da das zur Sulfonamidgruppe orthoständige Stickstoffatom kaum basischen Charakter hat. Aus Wasser, unter Zusatz von einem Moläquivalent HCl, kristallisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Monohydrochlori.de, wobei die Salzbildung an dem rein aliphatisch substituierten Stickstoffatom des Piperazinringes erfolgt. Dio Mono- oder Dihydrochloride der Verfahronsprodukte kann man beispielsweise auch dadurch erhalten, daß man eine alkoholische Lösung einer Base der allgemeinen Formel I mit 1 bzw. 2 Moläquivalenten alkoholischer oder konzentriert wässriger HCl versetzt bzw. 1 bis 2 Moläquivalente gasförmige HCl in diese Lösung einleitet, worauf sich die in Alkohol schwer löslichen Salze in der Regel in kristalliner Form abscheiden. Auf diese Vei.se kann man atich andere physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, wobei als Säurekompononte beispielsweise Schwefelsäure, Natriumbisulfat, Kaliumbisulfat, Amidosulfosäure, Methansulfοsäure, p-ToluoIsulfosäure, Phosphor-
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säure, primäres Natriumphosphat, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Glukuronsäure in Frage kommen.
Außer den in den Beispielen genannten Verfahrensprodukten können erfindungsgemäß auch, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
4- ( 4-Me thylpiperazin-1 -yl) -anilin- 3- sulf osäure-me thylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-äthylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-isopropylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1~yl)-anilin-3-sulfosäure-isobutylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-2-methoxyäthylamid ,
4-(4-Methylpiperazin-1~yl)-anilin-3-sulfοsäure-cyclopropylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-cyclobutylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-cyclopentylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-cyclopentylmethylamid t
h-(4-MetIiylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-cyclohexylmethylamid ,
U-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure- · 1-adamantylaiaid, 4-(4-Methylpiperazin-1~yl)-anilin-3-sulfοsäure-N-methyl-äthylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N~methyl-n~p-ropyl-
amid, 4-(4"Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-mcthyl-isopropyl-
amid, 4-(4-Meth.ylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-N-methy1-n-butyl~
amid, 4- (4-Methylpipera.zin-1 -yl) -anilin- 3- sulf ο säur e-N-methyl- 2-hydroxy-·
äthylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3~sulfosäure-N-niethyl-2-metho-
xyäthylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N~niethyl-2-äthoxy-
äthylaiai 'J,
4- ( 4~Me thyipiperaziii" 1 -yl) -ani lin- 3- sulf osaure-N-rne t-iiyl~2-j:ie thy I -
Γίΐ e τ c a ρ t ο M t ϊ· γ 1 a :η i d,
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4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-methyl-2-äthyl-
mercaptoäthylainid,
4-(4-Methyipiperazin- 1 -yl) -anilin- 3- sulf ο säure- diäthylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-di-n-propyiamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-diisopropylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-di-n-butylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-diisobutylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-N-methyl-tetrahy-
drofurfurylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-äthyltetrahydro-
furfurylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-methylc3rclohexyl-
amid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-N-methylcyclohexyl-
methylamid,
4- ( 4-Me thylpiperazin- 1 -yl) -anilin- 3- SLilf ο säure- diallylamid. 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-methylcyclopen-
tylamid,
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-triraethylenimid, 4-(4-Me thylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-piperidid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-thioinorpholid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-hexamethylenimid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-4-hydroxypiperidid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-4-äthoxypiperidid, 4- (4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-äthylanilid, 4- (4-Methylpiperazin- 1-yl)-anilin-3-sulf osäure-N-benz3'-lanilid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3~sulfosäure-dipenylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-methylbenzylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)~anilin-3-sulfosäure-N-äthylbenzylaraid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3™sulfosäure-2-phenyläthylamid, 4- (4-Me thylpiperazin- 1-yl) -anilin-3-sulf osäure-N-me thyl-2-ph.en.yl~
äthylamidj
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-dibenzylamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-cinnamylamid, 4-(4-Methylpiporazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-isoindolinid und h-(h-Me thylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-diäthanoiamid.
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Als Säuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen für die therapeutische Anwendung vorzugsweise die Hydrochloride, Sulfate Amidosulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Citrace, Tartrate, Maleinate, Fumarate und Glukuronate in Frage,
wobei die Salzbindung an ein oder auch zwei Stickstoffatomen erfolgen kann.
Die erfindungsgeniäßen Verbindungen besitzen, wie Tierversuche
ergeben haben, ausgezeichnete hypotensive Eigenschaften, sowohl
bei oraler, als auch bei intraduodenaler und intravenöser Applikation. Beispielsweise bewirken sie bei chronischer Verfütterung an der Hochdruckratte in Tagesdosen zwischen 50 und.100 mg/kg
bereits nach wenigen Tagen eine signifikante Senkung des arteriellen Drucks, die während der gesamten Behandlungsdauer anhält.
Auch beim Hund kommt es nach Applikation von 1 bis 10 mg/kg intravenös bzw. 50 bis 100 mg/kg intraduodenal zu einer starken und
lang anhaltenden Senkung des arteriellen Drucks, ohne Beeinflussung der Herzfrequenz.
Da die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig liegt, sind sie ausgezeichnete Mittel zur Behandlung des Bluthochdrucks, insbesondere der essentiellen Hypertonie. Besonders
günstige Eigenschaften besitzen beispielsweise das ^-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-dimethylamid, das k-(^-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-diäthylamid und das ^-(4--Methylpiperazin-1-yl)-anilinpyrrolidid.
Als Zubereitungsformen der Präparate kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien in Frage, die pro Dosierungseinheit, neben den üblichen Füll- und Trägerstoffen, zwischen
10 und 100 mg des Wirkstoffes enthalten können, entweder als freie Base oder in Form eines der oben genannten Säuresalze.
Diese Zubereitungen können noch andere Wirkstoffe, die zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind, wie beispielsweise
Tranquilizer oder Barbiturate, vor allem aber Saluretika enthalten.
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So verwendet man beispielsweise mit besonderem Vorteil die gut kristallisierten Salze der Verfahrensprodukte mit einem Moläquivalent Furosemid oder Hydrochlorothiazid.
Für die intravenöse Applikation kommen vor allem wässrige Lösungen der Säuresalze, vorzugsweise des Monohydrochlorids, der erfindungsgemäßen Verbindungen, in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 2 bis 50 mg in Frage.
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Patentbeispiele Beispiel 1
h-( 4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-dimethylamid 165 S 'h-(^-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-dimethylamid (θ,5 Mol) werden in 0,5 1 Dimethylformamid gelöst. Man verdünnt die Lösung mit 2,0 1 Äthanol und hydriert im Rührautoklaven in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 2 bis 3 bar, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum stark eingeengt und der Sirup mit 3>o 1 Wasser versetzt. Das kristallin abgeschiedene Hydrierungsprodxikt saugt man ab,-wäscht gut mit Wassser und trocknet auf dem Dampfbad.
Rohausbeute 130 g (87 % der Theorie), Schmp. 193-195°C.
Zur Überführung in das Hydrochlorid erwärmt man das Rohprodukt mit 0,5 1 Wasser auf dem Dampfbad und gibt unter Rühren portionsweise 2n HCl zu, bis die Lösung pH 6 hat. Wenig iingelöstes gelbes Harz bindet man durch Zugabe von Aktivkohle, filtriert heiß und kühlt aiif Raumtemperatur. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man das kristallin abgeschiedene Monohydrochlorid ab, wäscht mit wenig Wasser und trocknet auf dem Dampfbad. Ausbeute 121 g Mcnohydrochloridt Zers.-P. 280°C.
Die Mutterlauge wird mit 2n NaOH auf pH 10 eingestellt, worauf sich das restliche Endprodukt als freie Base in kristalliner Form abscheidet. Nach Waschen mit Wasser wird auf dem Dampfbad getrocknet «
Ausbeute hj g, Schmp. 197-199°C
h- ( k-lie thylpiperazin-1 -yl) -anilin-3-sulf osäure-anilid 190 g k- ('+-Methyipiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3«sulf osäure-anilid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und die durch Fällen mit Wasser kristallin abgeschiedene Base aus 2n HCl unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert, Ausbeute !^.^,^ihy^d^^chaorid....(.7.8 /" de^ Theorie) , Zers, ~P.' 270°C.
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Beispiel 3
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-morpholid 185 g 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-morpho lid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert und das durch Wasser kristallin gefällte Reduktionsprodukt nutschfeucht aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 113 g (67 JL der Theorie) T Schmp. 217-218°C.
Beispiel 4
4- (4-Me thylpiperazin- 1 -yl )-anilin-3-sulf osä-ure-pyrrolidid 178 g 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfοsäure-pyrrolidid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert und das durch "Wasser kristallin gefällte Hydrierungsprodukt aus Äthanol umkristallisierr und bei 80 C getrocknet.
Ausbeute 112 g (69 # der Theorie), Schmp. i47-i49°C
Beispiel 5
k- (4-Methylpiperazin-1-yl)-ani1in-3-sulfοsäure-η-butylamid 178 g 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-n-butyl· amid (θ,5 Mol) werden analog Beispiel 1 in 3 1 Methanol hydriert.
Nach Abtrennen des Katalysators wird das Methanol vollständig abgezogen und der Rückstand mit 0,5 1 2,In äthanolischer Säure versetzt. Aus der klaren Lösung kristallisiert beim Anreiben das Dihydrochlorid des Endproduktes. Es wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 80 C getrocknet.
Ausbeute 163 g des Dilrrdrochlorids mit- einem Moläquivalent Kristall-Äthanol. Zers. ab 184| C unter Gasentwicklung.
Beispiel 6
4-(4-Methylpiperazin-1-yl·)-anilin-3-sulfο säure-banzylamid, 196 g 4-(4-MethyIpiperazin-i-yJ^-nitrobenzol-^-s^lfosäure-benzylamid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert und das durch Wasser amorph gefällte Kydriorungsprodukt dekantierend abgetrennt, Beim Behandeln des Rohprodukts mit 0,5 1 2n äthanolischer HCl kristallisiert das Dihydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus 90~pro:5. Äthanol gereinigt wird,
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Ausbeute 145 g Dihydro chi or id (67 jo der Theorie), Zers.- P. 271°C.
Beispiel 7
4- ( 4-Me thylpiperazin- 1 -yl) -anilin- 3- sulf osäureatnid 150 g 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-amid (0,5 Mol) werden-in 2,0 1 Tetrahydrofuran analog Beispieli hydriert. Nachfolgend wir die Lösung eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 115g (85 j» der Theorie), Schmp. 242-243°C
Beispiel 8
4-(4-n-Propylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-dimethylamid 178 g 4-(4-n-Propylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-dimethylamid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert und der Eindampfungsrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 95 g (58 jo der Theorie), Schmp. 116-118 C unter Gasent-
Beispiel 9
h- (4-Äthylpiperazin- 1 -yl) -anilin- 3- sulf osäure-diinethylamid 172 g 4-(4-Äthylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-dime thylamid (o,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert und der Eindämpfungsrüchstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 105 g (67 fo der Theorie), Schnrp. 16O-161°C.
Beispiel 10
4-(4-Butylpipei'azin-i-yl)-anilin-3-sulfosäure-dimethylamid I85 g 4-(4-Buty.lpiperazin- 1-yl)-nitrobenzol-3-S"«lfosäure-dime thylamid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert und der Eindampfungsrückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1 18 g (64 jo der Theorie), Schmp. 128-129°C.
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Beispiel 11
4-/4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl7-anilin-3-sulfosäure-dimethylamid
180 g h-Jh-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1 -y±J-riLtrobenzol-3-dimethylamid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 95 g (57 °/q der Theorie), Schmp. 171-172°C.
Beispiel 12
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfοsäure-cyclohexylamid 192 g h~(k-Hethylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-cyclohexylamid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert. Das durch Wasser amorph ausgefällte Hydrierungsprodukt wird dekantierend abgetrennt und in 0,3 1 Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,6 1 2n äthanolischer HCl kristallisiert das Salz sofort aus. Ausbeute 200 g Dihydrochlorid (96 j> der Theorie), Zers.P. 214°C«
Beispiel 13
h- (4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-tetrahydrofurfu rylamid
Durch Hydrierung von 193 g 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzoltetrahydrοfurfurylamid (θ,5 Mol), analog Beispiel 12.
Ausbeute 195 R Dihydrochlorid (91 $> der Theorie), Zers.P. 248°C.
Beispiel i4
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-diäthylamid 179 e 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-diäthalamid (0,5 Mol) werden in 2,0 1 Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 80 g 80-proz. Hydrazinhydrat gibt man bei 4θ C unter Rühren portionsweise eine äthanolische Suspension von Raney-Niekel zu, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Nachfolgend saugt man vom Katalysator ab, engt die Losung stark ein und fällt das Hydrierungsprodukt durch Zugabe νυη 2,0 1 Wasser kristallin aus. Das lufttrockene Rohprodukt wird aus Essigester urnkristallisiert. Ausbeute l_2J_g_X7J)_j£_ der Theorie) , Schmp. 1?4- 175°C.
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. /13
Beispiel 15
4-(4-Methylpiperazin-i-yl)-anilin-3-sulfosäure-allylamid 165 g h-(4-Methylpiperazin-1-yl)-nitrobenzol-3-sulfosäure-allylamid (0,5 Mol) werden in 0,7 1 6n HCl suspendiert. Nach Zugabe von 135 g Zinngranalien erwärmt man die Mischung unter Rühren langsam bis zum Sieden und rührt dann noch 1 Stunde unter gelindem Sieden weiter. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit konzentrierter NaOH auf pH 10 eingestellt und das feinkristallin abgeschiedene Reduktionsprodukt durch Ausschütteln mit 3 mal 1 1 Essigester abgetrennt. Die vereinigten Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den amorphen Rückstand löst man in Äthanol und fällt durch Zugabe von 0,5 1 2n äthanolischer HCl das Salz kristallin aus. Ausbeute 118 g Dihydrochlorid (6i °'o der Theorie) , Zers. P. 26i°C
Beispiel i6
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure-N-methyl-anilid Durch Hydrierung von I96 g ^-(4-Methylpiperazin~1-yl)-nitrobenzol-N-methylanilid (0,5 Mol), analog Beispiel 14. Das amorphe lieduktionsprodukt wird aus Äthanol mit HCl als kristallines Dihydrochlorid gefällt und dieses nochmals aus 90~proz. Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 195 g (90 J< der Theorie), Zers. P. 265°C.
Beispiel 17
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin-3-sulfosäure~2~äthoxy-äthyl-
Durch Hydrierung von I87 g 4- (4-Methyipiperaz;in~ 1 -yl) -nitrobenzol-3-sulfosäure-2-äthoxyäthylamid (0,5 Mol), analog Beispiel 14.
Das amorphe Rohprodukt wird aus Äthanol durch 0,6 1 2n äthanolische HCl kristallin als Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute J^Z.,.g._.( B.9... # der Theorie), Zers. ^ r°
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- Ik -
Beispiel 18
k-P± perazin-T-ylanilin-3-sulfοsäure-dimethylamid
158 g 4-Piperazin-1-yl-nitrobenzol-3-sulfοsäure-dimethylamid (0,5 Mol) werden analog Beispiel 1 hydriert. Nach. Abtrennen
des Katalysators wird eingedampft und der Rückstand zunächst aus Nitromethan, dann aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 95 g (67 $, der Theorie), Schmp. 237-238°C.
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Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II
In die Lösung von 256 g 4~Chlor-nitrobenzol-3-sulfochlorid (1,0 Mol) in 3 1 Aceton tropft man bei 10 bis 15°C 2,1 Mol der Base mit der allgemeinen Formel HN<T2, entweder unverdünnt oder in Aceton oder Wasser gelöst, innerhalb von etwa 30 Minuten ein und rührt nach beendeter Zugabe noch eine Stunde bei Raumtemperatur. Nachfolgend wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer stark eingeengt und das Konzentrat mit 3 1 In HCl versetzt. Die in der Regel kristalline Fällung wird abgesaugt bzw. dekantierend abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Das feuchte Rohprodukt nimmt man in 0,5 1 Dimethylformamid auf, gibt zu der Lösung 16O g N-Methylpiperazin bzw. Piperazin und erwärmt die Mischung unter Rühren eine Stunde auf 100 C. Nachfolgend versetzt man die Reaktionslösung mit 3 1 Wasser und stellt mit 5n NaOH pH 9,5 bis 10,0 ein. Die kristallin abgeschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und bei 50° im Vakuum über KOH getrocknet. Amorph abgeschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel II werden dekantierend abgetrennt, in Essigester aufgenommen, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und nachfolgend eingedampft.
Gemäß dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel II dargestellt:
R N<^2 Schmp. JT ÖC__7
Methyl Amino 200-202
Methyl Dimethylainino 171-173
Methyl Anilino 86
Methyl Morpholino 173-175
Methyl Pyrrolidino 148
Methyl n-Butylamino amorph
Methyl Benzylamino amorph
Äthyl Dim e thy1aminο 150-152
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R N »2 Schmp. JT °C_7
n-Propyl Dime thylamino 118-121
η-Butyl Dimethylamine 83- 86
H Dimethylamino 164-172
Methyl 152-153
Methyl 153-154
Methyl 119-121
Methyl 84- 86
Methyl Cyclohexylamino 116-118
Methyl Tetrahydrοfurfury1amino 144-146
Diäthylamino
Allylamino
2-Äthoxyäthylamino
N-Methylanilino
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ,I.) Basisch substituierte Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls verzweigten, ungesättigten oder durch eine Hydroxygruppe
    1 2
    substituierten niedrigmolekularen Alkylrest, R und R Wasserstoffatprne, gegebenenfalls verzweigte, ungesättigte, durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene oder durch Hydroxygruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylallcyl- oder Phenylalkylreste oder den Phenylrest be-
    12
    " deuten, wobei R und R auch, gegebenenfalls auch zusammen mit einem 0- oder S-Atom gemeinsam Gliedex* oir-es 3-8 gliedrigen Heterocycles sein können, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen S&urjsn.
    I ·■
    2.) . 4«(^-Methylpiperazin-i-yl)-anilin-3-sulfosäure-dimethylamid
    3. ) 4-£2i-Methylpiperazin=1-yl)-aniliri-3~sulf ο säure-dimethyl-
    amid
    ^· ) 4-( Ji-Mothylpiperazin-1-yl) -anilin~3-sulf ο säure-dime thy 1-
    amid
    5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gernäß Anspruch
    1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der _all~ gemeinen Formel
    (H)
    worin R, R und R die oben genannte Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Aminoverbindungen der
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    /18 ORIGINAL INSPECTED
    allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschließend mit Säuren behände1t.
    6.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit blutdrucksenkenden Eigenschaften dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/ oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
    7·) Pharmazeutische Präparate mit blutdrucksenkenden Eigenschaften bestehend aus bzw. enthaltend Benzolsulfonamide, gemäß Anspruch 1 bzw. eines seiner Salze.
    8.) Verwendung von Benzolsulfonamiden gemäß Anspruch 1 oder deren Salze als bzw. in Hypotensiva.
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