DE1670143B2

DE1670143B2 -

Info

Publication number: DE1670143B2
Application number: DE19511670143
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem.Dr. Rer.Nat. 2000 Hamburg Hansen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1973-10-18
Also published as: DE1670143C3; DE1670143A1

Description

^s NH — CH₂

und dessen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Indolin mit 2-Halogenmethyl-imidazolin-(2) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II

■>./ N i
CH₂-R

in welcher R die Gruppen:
,NH

(Π)

-CsN, -C_x

oder — C''

OR'

und R' einen niederen Alkylrest bedeuten, mit Äthylendiamin oder dessen Salzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, umsetzt.

findung dadurch hergestellt werden, daß man man sich bekannter Weise Indolin mit 2-Halogenmethylimidazoiin-(2), vorzugsweise mit 2-Chlormethyl-imidazolin-P) gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten

Lösungs- oder Verdünnungsmittels, umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt in analoger Weise zu der Umsetzung von Chloralkyl-imidazolinen, insbesondere des 7-Chlormethyliinidazolins-(2), mit Basen der aliphatischen, aromatischen und^heterocycUschen

ίο Reihe (Helvetica Chimica Acta, Bd. 33 (1950), S. 1386

Oa das Arbeiten mit der freien 2-Chlormethylimidazolin-(2)base, bedingt durch ihre leichte Zersetzlichkeit, nicht bequem ist, wird vorzugsweise fur die

Umsetzung mit dem Indolin an Stelle der freien Base das beständigere Hydrochlorid das 2-CWormethylimidazolins-(2) verwendet. Das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-imidazolins-(2) wird daher bei der praktischen Ausführung des Verfahrens gemäß der

Erfindung gegenüber dem 2-Chlormethyl-irmdazolin-(2), d. h. der freien Base, bevorzugt. . . . ..

Für die Umsetzung des 2-Chlormethyl-imidazolin-(2)-hydrochlorids mit Indolin kann em Molverhältnis der beiden Reaktionspartner von 1: 2 und

darüber gewählt werden. Die genannte Umsetzung erfolgt gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung durch mehrstündiges Erhitzen (z. B. 2 bis 10 Stunden) der Reaktionsmischung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Im

allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 13O⁰C ausgeführt. Dabei wird zweckmäßig auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. . . Als inertes organisches Lösungsmittel hat sich fur

das Verfahren gemäß der Erfindung Alkohol, vor allem Äthylalkohol, als besonders geeignet erwiesen. Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das neue 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) auch dadurch hergestellt werden, daß

man eine Verbindung der allgemeinen Formel (ID

45

(II)

Die Erfindung betrifft
imidazolin-(2) der Formel

2-[Indolinyl-(l')-methyl]-CH₂-R

in welcher R die Gruppen

CH₂-c:

,N -CH₂

' NH — CH₂

(D

,NH

-C = N, —C

oder — C:

OR'

,0

OR'

und seine Salze, die sich gegenüber bekannten Verbindungen durch eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitig verbesserter Verträglichkeit (verminderter Toxizität) auszeichnen.

Das 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) der Formel (I) kann gemäß einer Ausführungsform der Er- und R' einen niederen Alkylrest, insbesondere einen

Methyl- oder Äthylrest, bedeuten, gegebenenfalls in

Anwesenheit eines inerten organischen Lösungs-

bzw. Verdünnungsmittels, mit Äthylendiamin umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen

Formel (II), in der R die Gruppe — CN darstellt,

dem Indolinyl-(l)-acetonitril, mit Äthylendiamin wird

zweckmäßig durch mehrstündiges Erhitzen eines Ge- O

misches der beiden Reaktionspartner auf eine Tem- _c

peratur von etwa 120 bis 130⁰C durchgeführt. Dabei

wird das Amin vorzugsweise im Überschuß, beispiels- ^0R'

weise in einem Überschuß von 50%, bezogen auf die 5

angewendete, berechnete Menge an Indolinyl-(l)- und R' einen niederen Alkylrest, insbesondere einen acetonitril, eingesetzt. Die Anwesenheit geringer Methyl- oder Äthylrest, bedeuten, beispielsweise mit Mengen von Schwefelkohlenstoff hat sich bei der Indolinyl-(l)-essigsäureäthylester. Diese Umsetzung Durchführung dieses Verfahrens als vorteilhaft er- kann vorteilhaft ohne Anwendung eines Lösungswiesen. Nach beendeter Reaktion kann das bei dieser io bzw. Verdünnungsmittels durch mehrstündiges ErUmsetzung anfallende Reaktionsprodukt, das 2-[Indo- hitzen des Gemisches der beiden Reaktionspartner linyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) ^r Formel (I), durch auf eine Temperatur von etwa 120 bis 130⁰C vorDestillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, genommen werden. Für die Umsetzung des Indo-Es wird in guter Ausbeute erhalten. linyl-(l)-essigsäurealkylesters mit dem Äthylendiamin

An Stelle des Äthylendiamins in Form der freien 15 wird vorzugsweise ein Molverhältnis von 1:2 bis 3 Base können für die Umsetzung mit dem Indo- gewählt. Nach Beendigung der Reaktion läßt sich die linyl-(l)-acetonitril auch die Salze des Äthylen- gewünschte Verbindung der Formel (I) aus dem Rediamins, vorzugsweise das p-toluolsulfonsaure Salz, aktioiisgemisch durch Destillation isolieren,
verwendet werden. In diesem Fall wird bei sonst Die Aufarbeitung des jeweiligen Reaktionspro-

gleichen Reaktionsbedingungen wie bei Anwendung 20 duktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine bevon Äthylendiamin das Molverhältnis der Reaktions- sonderen Schwierigkeiten.

partner vorteilhaft 1:1 gewählt. Bei der Umsetzung Das bei Verwendung des 2-Chlormethyl-imida-

mit 'lern toluolsulfonsauren SaI? des Äthylendiamins zolin-(2)-hydrochlorids für die Umsetzung mit dem wird das Reaktionsprodukt ebenfalls in Form des Indolin als Reaktionsprodukt anfallende Hydro-Toluolsulfonats erhalten. Dieses kann in der Weise 25 chlorid des 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolins-(2) weiterverarbeitet werden, daß man das erhaltene kann z. B. durch Lösen des Hydrochlorids in Alkohol, Salz in Wasser löst, die wäßrige Lösung alkalisch Zusatz von Natriumalkoholat, Abfiltrieren des ausmacht und die dabei in Freiheit gesetzte Base, das gefallenen Natriumchlorids und Abdunsten des Al-2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) der Formel(I), kohols in die freie Base übergeführt werden. Gegeanschließend mit einem geeigneten organischen Lö- 30 benenfalls kann die Base auch durch Behandlung mit sungsmittel, wie z. B. Äther, aufnimmt. Säuren in ihre Salze übergeführt werden.

Nach Einengen der mittels wasserfreiem Natrium- Das erfindungsgemäße 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imi-

sulfat getrockneten organischen Phase kann das dazolin-(2) und dessen Salze, insbesondere das Hydro-Produkt entweder destilliert oder durch Behandlung chlorid, besitzen wertvolle therapeutische Eigenmit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt 35 schäften, besonders bei Anwendung als Vasokonwerden. striktoren. Sie weisen eine ausgeprägte abschwellende

Wird zur Umsetzung mit Äthylendiamin eine Ver- Wirkung gegenüber der Schleimhaut auf und sind bindung der allgemeinen Formel (II) gewählt, in der daher besonders als Mittel zur Behandlung ζ Β. der R die Gruppierung Nasenschleimhaut bei Erkältungskrankheiten geeignet.

40 Das Verfahrensprodukt kann sowohl als solches, als auch in Form seiner Salze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, wie Lösungen zum OR' 45 Versprühen, Salben und dergleichen, verwendet

werden.

Die Überlegenheit des neuen 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)-hydrochlorids hinsichtlich der va-

bedeutet und R' die oben angegebene Bedeutung hat, sokonstriktorischen Wirkung gegenüber einem bebeispielsweise dem Indolinyl-(l)-acetiminoäthyläther 50 kannten Vasokonstriktor zeigt die nachstehende in Form seines Hydrochlorids, so wird diese Um- Tabelle I, in der die mit der genannten Verbindung Setzung zweckmäßig in Anwesenheit eines inerten erzielten Ergebnisse am isolierten Kaninchenohr in organischen Lösungsmittels durch mehrstündiges Er- der Anordnung nach Krawkow-Pissemsky hit/en, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des (L. Ther: »Pharmakologische Methoden«, Wissen-Lösungsmittels, durchgeführt, wobei das Äthylen- 55 schaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1949, S. 193 diamin im Überschuß, bevorzugt in einem Überschuß bis 195) mit denen verglichen werden, die mit dem von 50%, eingesetzt wird. Als inertes organisches bekannten 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(l')-ami-Lösungsmittel kann z. B. Äthanol verwendet werden. no]-imidazolin-(2)-hydrochlorid erhalten wurden.
Nach Abfiltrieren des bei der Durchführung dieser Größere Mengen als 1 γ der erfindungsgemäßen

Arbeitsweise anfallenden Äthylendiaminhydrochlorids 60 Verbindung führten zu einer vollständigen und so und Einengen der Mutterlauge kann die Verbindung lange andauernden Vasokonstriktion, daß auch bei der Formel (I) aus dem dabei gebildeten Rückstand mehr als einstündigem Warten der Ausgangsdurchfluß durch Destillation in reiner Form erhalten werden. nicht wieder erreicht wurde.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Er- Aus der Tabelle 1 geht deutlich hervor, daß die er-

findung kann die Herstellung der gewünschten neuen 65 findungsgemäße Verbindung sowohl stärker als auch Verbindung der Formel (I) auch durch Umsetzung wesentlich länger ist als die bekannte Vergleichsvon Äthylendiamin mit einer Verbindung der allge- substanz, das 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(l')-meinen Formel (II) erfolgen, in der R die < iruppierung amino]-imidazolin-(2)-hydrochlorid.

Tabelle I

	2-[IndolinyI-(l')-methyl]-imidazolin-(2>hydrochlorid	Dauer	η	2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(l')-amino]-imida- zolin-(2)-hydrochlorid	Dauer	/I
Dosis in γ	Vasokonstriktion	(min)	21	Vasokonstriktion	(min)	21
	(%)	24,2 ± 6,8	16	(%)	17,7 ± 4,2	20
1	100 ± 9,6	11,02 ± 3,8	16	100 ± 7,6	6,5 ± 1,9	19
0,1	98,7 ± 11	1,87 ± 0,39	17	93 ± 7,4	0,33 ± 0,07
0,01	65 ± 5,8	1,01 ± 0,2	8,8 ± 0,9	keine Wirkung mehr
0,001	15 ± 3,1

Vo = Verminderung des Durchflusses einer auf 37° C temperierten, bikarbonathaltigen Ringerlösung gegenüber dem Ausgangswert; als Dauer dsr Wirkung wurde diejenige Zeit gewertet, innerhalb welcher der erzielte Effekt bis auf 5O°/o abgeklungen war.

± = Standardabweichung.
η = Anzahl der Versuche.

In der nachstehenden Tabelle II wird die am isolierten Kaninchenohr ermittelte ED₅₀ (berechnet nach so Litchfield und Wilooxon »J. Pharmacol. Experimental Therapeutics« 96 (1949), S. 99 bis 113) des erfindungsgemäßen 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)-hydrochlorids (A) verglichen mit:

35

1. dem in Helvetia Chimica Acta, Bd. 33 (1950) beschriebenen 2-[l',2',3',4'-Tetrahydrochinolyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)-hydrochlorid (B) (vgl. Tabelle 6, S. 1405, letzte der aufgeführten Verbindungen),

2. dem 2-(2',6'-Dimethyl-4'-tert.butyl-pheny]-methyl)-imidazolin-(2)-hydrochlorid (C) und

3. dem 2-[l',2',3',4'-Tetrahydronaphthyl-(l')]-imidazolin-(2)-hydrochlorid (D).

Jn der Tabelle II sind weiterhin in dem rechten Teil die an Mäusen ermittelte akute Toxizität und die Toxizitätsschwelle ergänzend aufgeführt.

Tabelle II

	Kaninchenohr	Anzahl der	LD₈₀**)	Mäuse	Anzahl der
Präparat	ED₆₀*)	Versuche	in mg/kg per oral	Tuxizitätsschwelle	Tiere
	(mg)	40	860	mg/kg	50
A	0,12		(710 bis 1040)	-500
	(0,08 bis 0,16)	32	780		50
B	0,60		(630 bis 960Ϊ	~500
	(0,42 bis 0,85)	28	490		60
C	0,46		(390 bis 610)	~300
	(0,35 bis 0,60)	30	480		50
D	2,61		(400 bis 580)	~200
	(2,14 bis 3,20)

*) In Klammern Grenzen für 19/20 Wahrscheinlichkeit.
**) 3 Tage Beobachtungszeit.

Die Tabelle II zeigt, daß die erfindungsgeniäße Verbindung den bekannten Vergleichssubstanzen sowohl hinsichtlich der vasokonstriktorischen Wirkung als auch hinsichtlich der Verträglichkeit deutlich überlegen ist.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 46,5 g (0,3 Mol) 2-Chlormethylimidazolin-(2)-hydrochlorid, 71,5 g (0,6 Mol) Indolin und 300 cm⁸ absolutem Äthylalkohol wird 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Die entstehende braune Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Lösung des Rückstandes in 100 cm³ Wasser fügt man untei Kühlen 20 cm³ 40%ige Natronlauge hinzu. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit 600 cm³ Äther versetzt. In einer Ausbeute von 60 g (= 84%) fällt das Hydrochlorid von 2-[Indolipyl-(l')methyl]-imidazolin-(2) in Schuppen an (Schmelzpunkt 206 bis 207⁰C₁ corr.). Zur Reinigung kann das Hydrochlorid aus Alkohol umkristallisiert werden.

Berechnet:

C 60,62, H 6,78, N 17,68, Cl 14,92%;
gefunden:

C 60,38, H 6,74, N 17,63, Cl 15,13%·

Die Base wird aus der Lösung des gereinigten Hydrochlorids in Äthylalkohol durch Zusatz von Natriumalkoholat, Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids und Abdunsten des Alkohols isoliert. Sie zeigt nach erfolgter Umkristallsation aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 84 bis 85°C (corr.).

Beispiel 2

221,5 g (1,4 Mol) Indolinyl-(l)-acetonitril (Schmelzpunkt: 39 bis 42°C) werden mit 126 g (2,1 Mol) wasserfreiem Äthylendiamin nach Zusatz von 6 cm³ ge-

7 8

reinigtem Schwefelkohlenstoff unter Verwendung eines Dabei fällt das Hydrochlorid des 2-[Indolinyl-(l')-

ölbades 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa methyl]-imidazolins-(2) aus, das nach dem Abnutschen

125⁰C erhitzt. Dabei tritt starke Ammoniakbildung und Trocknen erhalten wird. Zur Reinigung kann

auf. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktions- das Hydrochlorid aus Alkohol umkristallisiert werden

gemisch destilliert. Dabei wird das zunächst als 5 (Schmelzpunkt: 206 bis 207⁰C).
Destillat anfallende überschüssige Äthylendiamin als

Vorlauf abgetrennt. Anschließend destilliert das 2-[In- Beispiel 4

dolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) unter einem Druck Ein Gemisch aus 27,7 g (0,1 Mol) Indolinyl-(l)-

von 0,4 mm bei einer Temperatur von 154 bis 16O⁰C acetiminoätliyläther-hydrochlorid.P.OgiOjlSMolJwas-

über. ίο serfreiem Äthylendiamin und 120 cm³ absolutem

-<-« , ^_n, λ -T-i -s Äthanol wird etwa 18 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Ausbeute: 260 g (= 92% der Theor.e). Nach Abfiltrieren des bei der Reaktion anfallenden

,^s," 1 Äthylendiaminhydrochlorids und Abdestillieren des

BeispieI3 Äthanols siedet das zurückgebliebene 2-[Indolinyl-(l'>

Ein Gemisch aus 15,8 g (0,1 Mol) Indolinyl-(l)- 15 methyl]-imidazolin-(2) unter einem Druck von 0,2mm

acetonitril und 23,2 g (0,1 Mol) Mono-p-toluolsulfonat bei einer Temperatur von 159 bis 161°C. Schmelz-

des Äthylendiamins wird mehrere Stunden auf etwa punkt: 78 bis 79,5⁰C.

125⁰C erhitzt, bis keine Ammoniakentwicklung mehr . .

erfolgt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird dann Beispiel 5

in Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird durch ao 8,2 g (0,04 Mol) Indolinyl-(l)-essigsäureäthylestei

Ausschütteln mit Äther von Verunreinigungen befreit. werden im Gemisch mit 7,2 g (0,12 Mol) wasserfreiem

Aus der wäßrigen Lösung wird anschließend durch Äthylendiamin etwa 18 Stunden auf 130⁰C erhitzt.

Zusatz von etwa 5 cm³ 40%iger Natronlauge das Das nach Abdestillieren des überschüssigen Äthylen-

2-[Indolinyl-(r)-methyl]-imidazolin-(2) als freie Base diamins übergehende 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imida-

ausgefüllt. Die Base wird in Äther gelöst, und die 25 zolin-(2) kann anschließend zur weiteren Reinigung

mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Äther- einer zweiten Destillation bei 225 bis 232°C/22mm

phase wird mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt. unterworfen werden.

Claims

Patentansprüche:

1. 2 - [Indolinyl - (I') - methyl] - imidazolin - (2) der Formel

,N CH₂

(D

CH,-c ;