CH655109A5 - Physiologisch aktive substanzen ss 12538, verfahren zu deren herstellung und neuer, diese substanzen produzierender mikroorganismus. - Google Patents

Physiologisch aktive substanzen ss 12538, verfahren zu deren herstellung und neuer, diese substanzen produzierender mikroorganismus. Download PDF

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CH655109A5
CH655109A5 CH1882/83A CH188283A CH655109A5 CH 655109 A5 CH655109 A5 CH 655109A5 CH 1882/83 A CH1882/83 A CH 1882/83A CH 188283 A CH188283 A CH 188283A CH 655109 A5 CH655109 A5 CH 655109A5
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physiologically active
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benzene
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ethyl acetate
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CH1882/83A
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Junji Oono
Kenichi Yano
Junichi Sato
Tadayuki Kouda
Yoichiro Ogawa
Kouichi Yokoi
Toshiaki Nakashima
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Ss Pharmaceutical Co
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Description

Die vorliegende Erfindung basiert auf den vorstehend angeführten Erkenntnissen.
Im nachstehenden werden Ausführungsformen der Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beispielsweise erläutert. In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 ein UV-Absorptionsspektrum, Lösungsmittel Methanol der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 A;
Fig. 2 ein IR-Absorptionsspektrum nach der Flüssigfilmmethode der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 A;
Fig. 3 ein 1 H-NMR-Spektrum, Lösungsmittel Deuterochloroform, der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 A;
35 Fig. 4 ein UV-Absorptionsspektrum, Lösungsmittel Methanol der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 B;
Fig. 5 ein IR-Absorptionsspektrum nach der Flüssigfilmmethode der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven 40 Substanz SS 12538 B;
Fig. 6 ein 'H-NMR-Spektrum, Lösungsmittel Deuterochloroform, der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 B;
Fig. 7 ein UV-Absorptionsspektrum, Lösungsmittel Me-45 thanol, der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 C;
Fig. 8 ein IR-Absorptionsspektrum nach der Flüssigfilmmethode der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 C;
50 Fig. 9 ein 'H-NMR-Spektrum, Lösungsmittel Deuterochloroform, der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 C;
Fig. 10 eine elektronenmikroskopische Fotographie in 14'000-facher Vergrösserung des erfindungsgemässen Miss kroorganismus Streptomyces pactum S 12538.
Ein zur Produktion der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanzen SS 12538 befähigter Mikroorganismus zeigt die nachstehenden Kennmerkmale:
60 1. Morphologie
Sporenbildende Myzele verzweigen einfach aus Luftmy-zelen ihrem Spitzenteil in Spiralform. Es sind keine Wirbel feststellbar. Zehn oder mehr ausgereifte Konidien verbinden sich mit Sporen einer kurzen, zylindrisch/elliptischen Form 65 und einer Grösse von 0,5-0,8 x 0,8-1,5 um. Die Sporen haben eine haarige Oberfläche. Es werden weder sporangische, flagellatische noch sklerotische Sporen gefunden. Fragmentierung von Substratmyzel ist nicht feststellbar.
655 109
2. Wachstumseigenschaften auf verschiedenen Medien, gezüchtet bei 27 C während 14 d
Medium
Wachstum
Luftmyzel
Farbe des Umkehr-
Lösliches
Bildung
Farbe
Substratmyzels
Pigment
Sucrose/
schwach dünn,
hellbräunlichgrau farblos keines
Nitratagar
gering
Glucose/
gut dünn,
weiss-hellgrau hellgelb keines
Asparaginagar
gering
Glycerin/
gut dünn,
weiss-
trübes gelblich keines
Asparaginagar
gering hellbläulichgrau orange
Stärke/anorganisches gut gut mittelgrau trübes gelblich schwach
Salzagar
orange gelblichbraun
Tyrosinagar gut gut weiss-hellgrau bräunlich-oliv keines
Nähragar gut keine
-
hellgelb keines
Hefeextrakt/
gut ziemlich gut weiss hellgelblich-
keines
Malzextraktagar
hellbläulichgrau braun
Hafermehlagar gut gut mittelgrau hellgelb keines
Glycerin/
gut dünn,
gelblich-weiss hellgelb keines
Nitratagar
gering
Calciummalat-
schwach dünn,
hellbräunlichgrau farblos keines agar
gering
Anmerkung: Die angegebenen Farbbezeichnungen wurden nach: «Concise Manual of Color Names» der «Japan Color Investigation K.K. 1981 »bestimmt.
3. Physiologische Eigenschaften
(1) Wachstums-Temperaturbereich:
Mögliche Wachstumstempertur 16—39° C Optimale Wachstumstemperatur 26—35° C
(2) Verflüssigung von Gelatine positiv
(3) Hydrolyse von Stärke positiv
(4) Coagulation von Magermilch positiv
(5) Peptonisierung von Magermilch positiv
(6) Bildung von Melanoidpigment negativ
(7) Reduktion von Nitrat positiv
(8) Zersetzung von Cellulose negativ
(9) Verbrauch von Kohlenstoffquellen D-Glucose +
L-Arabinose —
Sucrose —
D-Xylose —
L-Inosit —
D-Mannit —
D-Fructose —
Rhamnose Ratini ose +
Cellulose —
Galactose +
Salicin —
Lactose +
D-Sorbit + Anmerkung:
D-Mannose +
Inulin - += gebraucht
— = nicht gebraucht
Im Hinblick auf die vorstehenden Kennmerkmale und die Anwesenheit von L-Diaminopimelinsäure als Komponente der Zellwand ist es offensichtlich, dass der Stamm S 12538 zum Genus Streptomyces gehört. Bei Bezug der myco-logischen Eigenschaften des Stammes auf «The Actinomyce-tes», Bd. 2 (1961) von Waxman, ISP-Bericht «International Journal of Systematic bacteriology», Bd. 18, S. 69 und 279 (1968), von Shirling und Gotlieb, den ISP-Bericht, Bd. 19, S. 391 (1969) und Bd. 22, S. 265 (1972), und «Bergey's Manual of Determinative Bacteriology» 8. Ausg. (1974), umfassen
Stämme vom Typ, bei denen Luftmyzele grau gefärbte Rei-60 hen aufweisen, die Sporen ketten spiralförmig und die Sporenoberfläche haarig ist, kein Melanoidpigment produziert wird und der Bereich der verbrauchten Kohlenstoffquellen eng ist, wie beim vorliegenden Stamm S 12538, Streptomyces karnatakensis und Streptomyces pactum. Die Resultate des Vergleichs dieser beiden letzteren Stämme mit dem erfindungsgemässen Stamm S 12538 sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
65
5
655109
S 12538
Streptomyces pactum ISP 5530
Streptomyces karnatakensis ISP 5345
Form der Luftmyzele Sporenoberfläche Farbe der Luftmyzele
Farbe des Umkehr-Substratmyzels Lösliches Pigment
Melanoidpigment Trypton/ Hefebrühe Pepton/Hefe/ Eisen-Agar Tyrosinagar Hydrolyse von Stärke Coagulation von Magermilch Peptisierung von Magermilch Verflüssigung von Gelatine
Reduktion von Nitrat Verbrauch von Kohlenstoffquellen D-Glucose L-Arabinose Sucrose D-Xylose L-Inosit D-Mannit D-Fructose Rhamnose Raffinose Cellulose Galactose Salicin spiralig haarig weiss-hellbläulich-
grau-hellgrau-mittel-
grau farblos-hellgelb-hell-gelblichbraun kaum vorhanden
+ + + + + +
+ +
spiralig haarig weiss-hellbläulichgrau-hellgrau farblos-hellgelblich-braun-gräulichbraun gelblichbraun angeschmutzt
+ + + + +
spiralig haarig weiss-hellbläulichgrau-bläulichgrau farblos-hellgelb-hellgelb-lichbraun gelblichbraun angeschmutzt
+ + + + +
+
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, dass der erfin-dungsgemässe Stamm S 12538 stark unterschiedlich ist von Streptomyces karnatakensis ISP 5345 hinsichtlich der Farbe der Luftmyzele, der Reduktion von Nitrat und des Verbrauchs von Raffinose. Andererseits unterscheidet sich der erfindungsgemässe Stamm von Streptomyces pactum ISP 5530 hinsichtlich der Reduktion von Nitrat und des Verbrauchs von Raffinose, ist jedoch hinsichtlich der mykologi-schen Eigenschaften sehr ähnlich. Demzufolge wurde der Stamm S 12538 als ein Stamm von Streptomyces pactum identifiziert.
Um den erfindungsgemässen Stamm S 12538 vom bekannten Stamm zu unterscheiden, wurde er als Streptomyces pactum S 12538 bezeichnet und am 10. März 1983 bei der Samelstelle «Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, 1-3, Higashi 1 chôme Ya-tabe-machi Tsubuka-gun, Ibaraki-ken, 305, Japan» als internationale Deponierung unter der Hinterlegungsnummer FERM BP-265 deponiert.
Die erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanzen SS 12538 können hergestellt werden durch Impfen eines Nährstoffe enthaltenden Mediums mit dem vorstehend genannten Stamm und aerobische Züchtung.
Es ist zu beachten, dass für die Herstellung der Substanzen SS 12538 nicht nur der vorstehend genannte Stamm,
55
60
sondern auch künstliche und natürliche Mutanten und Varianten dieses Stammes verwendet werden können.
Für die Züchtung können synthetische, semisynthetische und natürliche Medien unter der Voraussetzung verwendet werden, dass sie Nährstoffe enthalten, welche die Bakterien verbrauchen können.
Unter Nährstoffen in Medien geeignete Kohlenstoffquellen sind beispielsweise Glucose, Glycerin, Dextrin, Stärke, Weizen, Melasse, Soyabohnenöl oder Mischungen dieser Substanzen.
Stickstoffquellen sind beispielsweise Soyabohnenmehl, Weizenkeim, Fleischextrakt, Pepton, Trockenhefe, Baumwollsamenmehl, Fischmehl, Mais-Brühflüssigkeit, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat und Mischungen dieser Substanzen.
Nötigenfalls können anorganische Salze, wie Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Phosphate und dergleichen zugesetzt werden, um das Bakterienwachstum anzuregen und die Produktion von Substanzen SS 12538 zu erleichtern. Es können auch organische und anorganische Hilfsmittel und gewöhnliche Schaumverhinderer, wie Silikonöle oder «Adeca-nol» zugesetzt werden.
Die Züchtung kann in Flüssigkultur und insbesondere in Tiefkultur, wie bei der Herstellung von gewöhnlichem Antibiotika ausgeführt werden. Die Züchtung erfolgt im allge
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meinen unter aerobischen Bedingungen und in einem zweckmässigen Temperaturbereich von 23-30 °C und wird in den meisten Fällen in der Umgebung von 27 °C ausgeführt. Bei Produktion entweder durch Schüttel- oder Tiefkultur wird die maximale Produktionsmenge physiologisch aktiver Substanzen SS 12538 in 2-7 d erreicht.
Das resultierende Produkt der Züchtung ist ein Gemisch von physiologisch aktiver Substanz SS 12538 A der Formel I, worin R Methyl bedeutet, SS 12538 B der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und SS 12538 C der Formel I, worin R Ethyl bedeutet. Um diese Substanzen voneinander zu trennen, können verschiedene Methoden angewendet werden unter Beachtung der physikalisch/chemischen Eigenschaften der genannten drei verschiedenen Substanzen, die im nachstehenden beschrieben sind.
Diese physiologisch aktiven Substanzen sind üblicherweise in Myzelen und in einem Kulturfiltrat vorhanden.
Demzufolge werden die Myzelen durch Zentrifugation oder Filtration aus der Kulturbrühe abgetrennt. Die Myzele und das Kulturfiltrat können gewöhnlichen Trennmethoden unterzogen werden, wie Lösungsmittelextraktion, Ausfallung, Behandlung mit Ionenaustauscherharz, Gelfiltration, Adsorptions- oder Verteilungschromatographie, Dialyse, wobei die physiologisch aktiven Substanzen SS 12538 isoliert und gereinigt werden.
0
Im nachstehenden wird eine bevorzugte Methode zur Isolation und Reinigung beispielsweise beschrieben:
Eine Zuchtbrühe wird durch Zentrifugation oder dgl. in Myzele und überstehende Brühe getrennt. Dann werden der s Masse Myzelkuchen und die überstehende Brühe je extrahiert beispielsweise mit Methanol, Ethylacetat oder dgl. Die beiden erhaltenen Extrakte werden vereinigt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mehrfach mit Ethylacetat extra-io hiert und danach unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft, wobei eine dunkelbraune, ölige Substanz anfallt. Die erhaltene ölige Substanz wird einer Adsorptionschromatographie unter Verwendung von Silicagel unterzogen. In der Chromatographie auf Silicagel eluiert zuerst eine SS 15 12538 C, dann eine SS 12538 A und zuletzt SS 12538 B enthaltende Fraktion in dieser angegebenen Reihenfolge. Diese erhaltenen aktiven Fraktionen werden einzeln gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei SS 12538 A, SS 12538 B bzw. SS 12538 C in Form von farblo-2o sen Ölen isoliert werden.
Die physikalisch/chemischen Eigenschaften der erfindungsgemässen physiologisch aktiven Substanz SS 12538 A sind im Patentanspruch 2 definiert. Auf Basis dieser Eigenschaften wurde die nachstehende Strukturformel der Sub-25 stanz SS 12538 A bestimmt,
ch3 ck3 ch3
Die biologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Substanz SS 12538 A wurden folgendermassen ermittelt:
(1) Gefässerweiternde Wirkung Als Versuchstiere wurden vier männliche Bastardhunde von 15-25 kg Lebendgewicht intravenös mit Natrium-pento-barbital in einer Dosierung von 30 mg/kg anästhetisiert. Danach wurde die linke Koronararterie unter künstlicher Beatmung freigelegt und ein elektromagnetischer Durchflussmesser angebracht. Eine Polyethylenkanüle wurde in die linke Femoralarterie eingeführt.
Die jeweils zu prüfende Verbindung wurde in wenig Dimethylsulfoxid gelöst und mit einer sterilisierten physiologi-40 sehen Salzlösung für Injektion verdünnt und dann dosiert in die Vene eingespritzt.
Koronarblut wurde mittels de- elektromagnetischen Durchflussmessers gemessen und der Blutdruck wurde aus der Polyäthylenkanüle durch einen Druckübertrager be-45 stimmt. Auch der Puls wurde aus RR Intervallen EKG mittels eines Instant-Pulsmessers gemessen. Jeder Parameter wurde polygraphisch aufgezeichnet und die Veränderungen dieser Parameter vor und nach der Verabreichung der Testverbindung beobachtet. Die erhaltenen Resultate sind in Taso belle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
Testverbindung Dosierung Koronar-Blutdurchfluss Blutdruck Pulsverminde-
Hg/kg Zunahme Dauer min Verminde- Dauer min rung
% rung % %
erfindungsgemäss
3
17,1
10
4,9
7
2,3
SS 12538 A
10
168,6
20
12,6
10
2,9
30
441,3
40
28,7
30
1,8
Vergleich
300
135,7
20
13,2
16
0
Dipyridamol
65
(2) Antibakterielle Wirkung A gegen verschiedene Mikroorganismen ist in Tabelle 2 an-
Die minimale inhibierende Konzentration (MIK) der er- gegeben.
fmdungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538
7
655 109
Tabelle 2
Mikroorganismus
Minimale inhibierende Konzentration, MIK Hg/ml
Bacillus subtilis ATCC 6633 >100 Bacillus cereus HD 871 12,5 Micrococcus lysodeikticus IFO 3333 25
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P > 100 Staphylococcus epidermidis
ATCC 12228 < 6,25
Escherichia coli 0-1 > 100
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 >100
Pseudomonas aeruginosa IFO 13736 > 100
Candida albicans ATCC 10231 > 100
Saccharomyces cerevisiae ATCC 9763 > 100
Aspergillus niger ATCC 9642 > 100 Trichophyton mentagrophytes
QM 248 >100
Microsporum gypseum IFO 8231 < 6,25
Die physikalisch/chemischen Eigenschaften der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 B sind im Patentanspruch 3 definiert. Aus diesen Eigenschaf-
O
CE
ten wurde die folgende Strukturformel der Substanz SS 12538 B bestimmt:
25
Die biologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538 B wurden folgen-dermassen ermittelt:
35 (1 ) Gefasserweiternde Wirkung
Die gefasserweiternde Wirkung wurde bestimmt, wie im vorstehenden in bezug auf die Substanz SS 12538 A beschrieben. Die Resultate sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Testverbindung Dosierung Koronar-Blutdurchfluss Blutdruck
Hg/kg Zunahme Dauer min Verminde-
% rung %
Dauer min
Pulsverminderung %
erfindungsgemäss 3,0 103,3 10
SS 12538 B 10,0 143,8 15
Vergleich 300,0 135,7 20 Dipyridamol
(2) Antibakterielle Wirkung Die minimale inhibierende Konzentration (MIK) der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538B gegen verschiedene Mikroorganismen ist in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Mikroorganismus
Minimale inhibierende Konzentration, MIK Hg/ml
Bacillus subtilis ATCC 6633 50
Bacillus cereus HD 871 50
Micrococcus lysodeikticus IFO 3333 25
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P 25 Staphylococcus epidermidis ATCC
12228 25
Escherichia coli 0-1 >100
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 >100
60
65
7,5 27,7 13,2
6
20 16
2,3 13,0 0
50
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Mikroorganismus
Minimale inhibierende Konzentration, MIK Hg/ml
55
Pseudomonas aeruginosa IFO 13736 > 100
Candida albicans ATCC 10231 > 100
Saccharomyces cerevisiae ATCC 9763 > 100
Aspergillus niger ATCC 9642 >100 Trichophyton mentagrophytes
QM 248 25
Microsporum gypseum IFO 8231 100
Die physikalisch/chemischen Eigenschaften der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538C sind im Patentanspruch 4 definiert. Aus diesen Eigenschaften wurde die nachstehende Strukturformel der Substanz SS 12538C bestimmt:
655109
ch3CH2
ch3 CH3 CH3
Die biologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538C wurden folgen-dermassen ermittelt:
(1) Gefasserweiternde Wirkung Die gefasserweiternde Wirkung wurde bestimmt, wie im vorstehenden in bezug auf die Substanz SS 12538A beschrie-i5 ben. Die Resultate sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Testverbindung
Dosierung
Koronar-Blutdurchfluss
Blutdruck
Pulsverminde
Hg/kg
Zunahme
Dauer min
Verminde
Dauer min rung
%
rung %
%
erfindungsgemäss
10,0
30,0
5
0
0
0
SS 12538 C
30,0
60,0
10
2,9
10
0
100,0
130,0
15
8,5
15
10,1
Vergleich
300,0
135,7
20
13,2
16
0
Dipyridamol
(2) Antibakterielle Wirkung Die minimale inhibierende Konzentration (MIK) der erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanz SS 12538C gegen verschiedene Mikroorganismen ist in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6
Mikroorganismus
Minimale inhibierende Konzentration, MIK Mg/ml
Bacillus subtilis ATCC 6633 > 100
Bacillus cereus HD 871 25
Micrococcus lysodeikticus IFO 3333 12,5
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P 100 Staphylococcus epidermidis
ATCC 12228 25
Escherichia coli 0-1 > 100
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 > 100
Pseudomonas aeruginosa IFO 13736 > 100
Candida albicans ATCC 10231 >100
Saccharomyces cerevisiae ATCC 9763 > 100
Aspergillus niger ATCC 9642 > 100 Trichophyton mentagrophytes
QM 248 50
Microsporum gypseum IF0 8231 >100
Obwohl im vorstehenden die Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu denjenigen von bekannten, physiologisch aktiven Verbindungen beschrieben sind, entsprechen die erfindungsgemässen Verbindungen nicht den bekannten Verbindungen und werden somit als neue physiologisch aktive Substanzen erachtet.
Alle erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanzen SS 12538 zeigen nicht nur blutdrucksenkende Wirkung, sondern auch die Wirkung die Durchflussrate von Blut in Koronararterien in bemerkenswertem Ausmass zu erhöhen. Zusätzlich zeigen die erfindungsgemässen Substanzen SS
12538A und SS 12538B gegenüber der üblicherweise verwen-30 deten Vergleichsverbindung Dipyridamol einen um das etwa 30-fache höheren Titer und selbst bei der erfindungsgemässen Substanz SS 12538C ist deren Titer etwa 3-fach höher als derjenige von Dipyridamol. Demzufolge werden die erfindungsgemässen Substanzen als nützliche Heilmittel gegen 35 ischämische Herzkrankheiten oder als blutdrucksenkende Beruhigungsmittel erachtet. Die erfindungsgemässen, physiologisch aktiven Substanzen SS 12538 zeigen antimikro-bielle Wirkung gegen bestimmte gram-positive Bakterien und bestimmte Dermatophyten und sind somit nützlich als 40 antimikrobielle Mittel.
In den nachstehenden Beispielen wird die Erfindung detailliert erläutert.
45
50
Beispiel 1
Test auf Isolierung von reinen Mikroorganismen und Reproduzierbarkeit:
(1) Eine gesammelte Bodenprobe wurde mit sterilisiertem Wasser im Massstab 1:1000 aufgeschlämmt und 1 ml der erhaltenen Aufschlämmung wurde in einer sterilisierten Petrischale mit 9 ml eines Isolations-Agarmediums (I) der nachstehenden Zusammensetzung bei 37 °C während mehreren Tagen inkubiert.
Isolations-Agarmedium (I)
Hafermehl 20 g
Die 20 g Hafermehl wurden in 1000 ml dest. Wasser während 20 min zum Sieden erhitzt und dann durch ein Käsereituch filtriert, wobei verdampftes Wasser durch Zugabe von frischem dest. Wasser ersetzt wurde.
eo
65
Hefeextrakt Glukose
Spurensalzlösung FeS04 • 7H20 MnCl2 • 4H20 ZnS04 • 7H20 dest. Wasser Agar pH-Wert 7,2
4g 2g
1 ml, enthaltend 0,1 g 0,1g 0,1g -100 ml 20 g
9
655 109
Durch die beschriebene Züchtung erhaltene Kolinien wurden mittels einer Platindrahtöse auf ein Agar-Schrägkul-turmedium (II) übertragen und bei 27 'C während 14 d kultiviert.
Agar-Schrägkulturmedium (II)
Hafermehl 20 g
(Das Hafermehl wurde mit 1000 ml dest. Wasser aufgekocht und filtriert, wie vorstehend beschrieben). Spurensalzlösung 1 ml, enthaltend
FeS04 • 7H20 0,1 g
MnCl2 • 4H20 0,1g
ZnS04 • 7H20 0,1g dest. Wasser 100 ml
Agar 18 g pH-Wert 7,2
Eine Platindrahtöse voll der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Kultur wurde mit einer verdünnten physiologischen Salzlösung im Massstab 1:10 000 verdünnt. 1 ml der erhaltenen Verdünnung wurde in einer sterilisierten Petrischale mit 9 ml des vorstehend beschriebenen Isolations-Agarmediums (I) vermischt und bei 27 °C während 14 d inkubiert.
Visuell und mikroskopisch wurde festgestellt, dass die Anzahl der erhaltenen Kolonien untereinander keine Unterschiede aufwiesen.
Mit 10 der erhaltenen Kolonien wurden separat Agar-Schrägkulturmedien (II) geimpft und diese bei 27 °C während 14 d kultiviert. Die auf den 10 Schrägkulturmedien (II) gebildeten Kulturen wurden visuell und mikroskopisch untersucht und erwiesen sich als gleich. Zusätzlich erwiesen sich Art und physiologische Eigenschaften jeder der 10 Kulturen als gleich. Die Art und physiologischen Eigenschaften sind gleich wie die vorstehend beschrieben.
Die Testresultate zeigen eindeutig, dass alle Kulturen auf den 10 Kulturmedien gleich der aus dem natürlichen Boden isolierten Kultur sind.
(2) Der durch die Reinkultur auf dem Agar-Schrägkul-turmedium (II) erhaltenen Kultur wurde zur Herstellung einer Sporensuspension auf dem Agar-Schrägkulturmedium (II) als Schutzmittel eine 10 Gew.% Magermilch und 1 Gew.% Natriumglutamat enthaltende wässrige Lösung zugesetzt. Gleiche Teile von etwa 0,5 ml der erhaltenen Sporensuspension wurden in separate Gefriertrocknungsampullen gefüllt und gefriergetrocknet, indem die Ampullen in Trok-keneis/Aceton schnellgefroren, in einen Gefriertrockner eingesetzt und dieser einem Vakuum unterhalb 0,04 mbar ausgesetzt wurde. Nach Verschliessen der Ampullen im Vakuum mittels eines Gasbrenners, wurde die gefriergetrockneten Kulturen bei 4 °C gelagert. Die so erhaltenen gefriergetrockneten Kulturmuster wurden während 3 Monaten aufbewahrt, wonach die Ampullen geöffnet und die Kulturen mittels eines sterilisierten Minispatels in sterilisierte Reagenzgläser überführt wurden. Jedem Reagenzglas wurde zur Renaturierung sterilisiertes Wasser zugesetzt. Dann wurden die Reagenzgläser während 1 h stehengelassen und dann die Art und physiologischen Eigenschaften der Kultur auf verschiedenen Medien unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen bestimmt. Die erhaltenen Resultate bestätigen, dass die gefriergetrockneten Kulturmuster gegenüber denjenigen vor der Lyophilisierung keine Unterschiede aufwiesen.
Beispiel 2
(i) Mit Streptomyces pactum S 12538, FERM BP-265, d. h. einer die Substanz SS 12538 produzierenden Kultur,
wurde ein Medium, enthaltend 2,0 Gew.% Glycerin, 2,0 Gew.% Dextrin, 1,0 Gew.% Sojabohnenmehl, 0,3 Gew.% Hefeextrakt, 0,2 Gew.% Ammoniumsulfat und 0,2 Gew.% Kalziumcarbonat in Leitungswasser, pH-Wert 7,0, geimpft s und zur Bildung einer Saatkultur bei 27 °C während 48 h geschüttelt. In einen 301 Topffermenter wurden 161 eines Kulturmediums der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung gefüllt und mit 300 ml der erhaltenen Saatkultur geimpft, wonach die Züchtung unter aeoroben Bedingungen io bei einer Belüftungsrate von 161/min, einer Tourenzahl von 400/min und einer Temperatur von 27 °C ausgeführt wurde. Nach 96 h Fermentierung wurde die Kulturbrühe zentrifu-giert und die überstehende Brühe dreimal mit gleichen Anteilen Ethylacetat extrahiert. Andererseits wurden dem nas-i5 sen Mycelkuchen 51 zugesetzt und danach wurde geschüttelt und filtriert. Dieses Vorgehen wurde zweimal wiederholt. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck aus dem Extrakt abdestilliert und die wässrige Lösung des Rückstandes wurde dreimal mit je 11 Ethylacetat extrahiert. Die 20 erhaltenen Extrakte wurden mit dem Extrakt der überstehenden Brühe vereinigt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein Gemisch der rohen Substanzen SS 12538A, SS 12538B und SS 12538C erhalten wurde.
25 (ii) Das wie vorstehend gemäss (i) erhaltene Gemisch wurde in wenig Chloroform gelöst und in einer Säule von 3 x 30 cm unter Verwendung von Chloroform als Eluie-rungsmittel über Silikagel «Kiesel Gel» 60 von Merck Inc. säulenchromatographiert. Als erste Fraktion wurde rohe 30 Substanz SS 12538 C, danach rohe Substanz SS 12538A und als letzte Fraktion rohe Substanz SS 12538B in dieser angegebenen Reihenfolge eluiert.
(iii) Die die rohe Substanz SS 12538C enthaltende Frak-35 tion wurde gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei etwa 0,6 g der rohgereinigten Substanz SS 12538C in Form eines hellgelben Öls erhalten wurde, das in wenig eines 4:1 Gemischs von Benzol/Ethylacetat gelöst und auf einer Säule von 2 x 30 cm unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und Silikagels, wie vorstehend beschrieben, säulenchromatographiert wurde. Die eluierte Fraktion der Substanz SS 12538C wurde gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei etwa 0,15 g der reinen Substanz SS 12538C in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
45 (iv) Die wie vorstehend beschrieben gemäss (ii) erhaltene, die Substanz SS 12538A enthaltende Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei etwa 4 g der rohgereinigten Substanz SS 12538A in Form eines hellgelb gefärbten, öligen Produkts erhalten wurden, die in wenig ei-50 nes 3:1 Gemischs von Benzol/Ethylacetat gelöst und säulenchromatographiert wurden, wie vorstehend unter (iii) beschrieben. Die eluierte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei etwa 2 g der reinen Substanz SS 12538A in Form eines farblosen Öls erhalten wur-55 den.
(v) Die wie vorstehend beschrieben gemäss (ii) erhaltene, rohe Substanz SS 12538B enthaltende Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei etwa 0,5 g rohgereinigte Substanz SS 12538B in Form eines hell-60 gelben Öls erhalten wurde, das in wenig eines 1:1 Gemischs von Benzol/Ethylacetat gelöst und gleich säulenchromatographiert wurde, wie vorstehend unter (iii) und (iv) beschrieben. Die eluierte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei etwa 0,12 g der reinen Sub-65 stanz SS 12538B in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
40
5 Blatt Zeichnungen

Claims (6)

    655 109
  1. ,1% 'lem
    840
    gemäss Fig. 7.
    (g) IR-Absorptionsspektrum, Flüssigfilmmethode, gemäss Fig. 8.
    (h) 'H-NMR-Spektrum, 90 MHz, gemessen in einer Lösung in Deuterochloroform unter Verwendung von TMS als Bezugssubstanz, Resultate gemäss Fig. 9.
    (i) 13C-NMR-Spektrum, gemessen in einer Lösung in
    Deuterochloroform unter Verwendung von TMS als Bezugssubstanz:
    (1:1) (1:1)
    0,77 0,57 0,44
    1%
    EI" 1010 lern
    35
    gemäss Fig. 1.
    (g) IR-Absorptionsspektrum, Flüssigfilmmethode, gemäss Fig. 2.
    (h)1 H-NMR-Spektrum, 60 MHz, gemessen in einer Lösung in Deuterochloroform unter Verwendung von TMS als Bezugssubstanz, Resultate gemäss Fig. 3;
    (i) 13C-NMR-Spektrum, gemessen in einer Lösung in Deuterochloroform unter Verwendung von TMS als Bezugssubstanz:
    (ppm) 181,0, 162,1, 156,8, 138,0, 136,5, 135,9, 135,1, 134,0, 125,0, 122,9, 117,9, 117,8, 99,3, 82,6, 55,1, 42,8, 36,8, 29,9, 17,4, 16,5, 13,0, 13,0, 10,6, 9,8, 6,8;
    (k) Summenformel nach NMR- und Massenspektralanalyse: C25H36O4
    (1:1) (1:1)
    0,29 0,11 0,13
    Chloroform/Methanol (100: 1) 0,42
    Benzol/Ethylacetat (1 :1) 0,33
    Benzol/Aceton (10:3) 0,31
    (d) Farbreaktionen: Gelbfärbung mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin-Reagens und Dunkelpurpurfärbung mit Anisalde-hyd/-Schwefelsäure, mit Eisen(III)-chIorid-Reagens keine charakteristische Färbung;
    (e) Löslichkeiten in Lösungsmitteln: Löslich in Chloroform, Ethylacetat, Aceton, Ethylether, Ethanol, Methanol, Pyridin, Benzol und Dimethylsulfoxid, jedoch in Wasser gering löslich.
    (f) UV-Absorptionsspektrum
    (d) Farbreaktionen: Gelbfärbung mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin-Reagens und Dunkelpurpurfärbung mit Anisaldehyd/Schwefelsäure, mit Eisen(III)-chlorid-Reagens keine charakteristische Färbung;
    (e) Löslichkeiten in Lösungsmitteln: Löslich in Chloroform, Ethylacetat, Aceton, Ethylether, Ethanol, Methanol, Pyridin, Benzol und Dimethylsulfoxid, jedoch in Wasser gering löslich;
    (f) UV-Absorptionsspektrum
    ,MeOH _ _ n X 239nm max
    1 %
    E 845 lem
    (c) Dünnschicht-Chromatographie, Träger Silicalgelplat-15 te F254 von Merck Inc.
    Entwicklungs-Lösungsmittelsysteme
    Rf-Werte
    20
    25
    Ethylacetat
    Benzol/Ethylacetat
    Benzol/Aceton
  2. 2. Physiologisch aktive Substanz nach Anspruch 1 der Formel I, worin R Methyl bedeutet, die als SS 12538 A bezeichnet ist und die nachstehenden physikalisch/chemischen Eigenschaften aufweist:
    (a) Färbung und Art der Substanz: Farbloses Öl;
    (b) Molekulargewicht 400, bestimmt durch Massenspektrum des Acetats von SS 12538 A;
    (c) Dünnschicht-Chromatographie, Träger Silicagelplat-te F2S4. von Merck Inc.
    Entwicklungs-Lösungsmittelsysteme
    Rf-Werte
    M e OH
    À 2 39 max
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Physiologisch aktive Substanz SS 12538 der Formel
    (I)
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
  3. 3
    655 109
    (d) Farbreaktionen: Gelbfärbung mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin-Reagens und Dunkelpurpurfärbung mit Anisalde-hyd/-Schwefelsäure, mit Eisen(III)-chlorid-Reagens keine charakteristische Färbung;
    (e) Löslichkeiten in Lösungsmitteln: Löslich in Chloroform, Ethylacetat, Aceton, Ethylether, Ethanol, Methanol, Pyridin, Benzol und Dimethylsulfoxid, jedoch in Wasser gering löslich;
    (f) UV-Absorptionsspektrum vMeOH max
    239
    3. Physiologisch aktive Substanz nach Anspruch 1 der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, die als SS 12538 B bezeichnet ist und die nachstehenden physikalisch/chemischen Eigenschaften aufweist:
    (a) Farbe und Art der Substanz: Farbloses Öl;
    (b) Molekulargewicht 386 nach Massenspektrum des Acetats von SS 12538 B;
    gemäss Fig. 4.
    (g) IR-Absorptionsspektrum, Flüssigfilmmethode gemäss Fig. 5.
    (h) 1 H-NMR-Spektrum, 90 MHz, gemessen in einer Lö-40 sung in Deuterochloroform unter Verwendung von TMS als
    Bezugssubstanz, Resultate gemäss Fig. 6.
    (i) I3C-NMR-Spektrum, gemessen in einer Lösung in Deuterochloroform unter Verwendung von TMS als Bezugssubstanz:
    45 (ppm) 181,5, 167,2, 159,1, 138,1,
    136,4, 135,9, 135,2, 133,9,
    125,2, 122,9, 118,4, 117,8,
    88,4, 82,6, 55,8, 42,9,
    36,8, 30,2, 17,4, 16,5, 50 13,1, 13,1, 10,6, 9,4;
    (k) Summenformel nach NMR- und Massenspektralanalyse:
    C24H34O4
  4. 4. Physiologisch aktive Substanz nach Anspruch 1 der 55 Formel I, worin R Ethyl bedeutet, die als SS 12538 C bezeichnet ist und die nachstehenden physikalisch/chemischen Eigenschaften aufweist:
    (a) Färbung und Art der Substanz: Farbloses Öl
    (b) Molekulargewicht 414, bestimmt durch Massenspektrum des Acetats von SS 12538 C.
    (c) Dünnschicht-Chromatographie, Träger Silicagelplat-te F254 von Merck Inc.
    60
    Entwicklungs-Lösungsmittelsysteme
    Rf-Werte
    65
    Ethylacetat
    Benzol/Ethylacetat
    Benzol/Aceton
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer physiologisch aktiven 15 Substanz SS 12538 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine zum Genuss Streptomyces gehörende,
    eine physiologisch aktive Substanz SS 12538 produzierende Kultur züchtet und aus der Kulturbrühe eine Verbindung der Formel I gewinnt.
    R.
    CH.
    li il
    (I)
    CH3 CH3 CH3
    5 (ppm)
    180,4,
    162,2,
    156,9,
    138,0,
    136,5,
    135,8,
    135,3,
    134,0,
    125,3,
    123,1,
    118,4,
    118,0,
    105,3,
    82,7,
    55,2,
    42,9,
    36,8,
    30,1,
    17,5,
    16,5,
    15,3,
    13,1,
    13,1,
    12,9,
    10,6,
    9,8,
    10
    (k) Summenformel nach NMR- und Massenspektralanalyse: C26H38O4.
  6. 6. Mikroorganismus vom Genus Streptomyeds zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 5, deponiert als Streptomyces pactum S 12538 unter der Nr. FERM BP-265.
    Aus natürlichen Böden wurde eine grosse Anzahl Mikroorganismen isoliert und deren Produkte ausgedehnten Studien unterzogen. Es wurde dabei gefunden, dass ein Stamm S 12538, der aus einer Bodenprobe aus der Gegend von Satsukigaoka, Chiba Prefecture, Japan isoliert wurde, einen neuen Mikroorganismus darstellt, der dazu befähigt ist, neue, physiologisch aktive Substanzen SS 12538 der Formel I nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, zu produzieren.
    Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Substanzen hervorragende gefässerweiternde Wirkung und antibiotische Wirkung gegen bestimmte grampositige Bakterien une Dermatophyten aufweisen.
CH1882/83A 1982-04-07 1983-04-07 Physiologisch aktive substanzen ss 12538, verfahren zu deren herstellung und neuer, diese substanzen produzierender mikroorganismus. CH655109A5 (de)

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