CH644608A5 - Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern sowie zwischenverbindungen zur durchfuehrung des verfahrens. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues chemisches Ver-20 fahren und neue chemische, als Zwischenprodukte bei diesem Verfahren brauchbare Verbindungen, insbesondere auf ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo hydrolysier-baren Estern. Das neue chemische Verfahren umfasst die 25 Dehalogenierung entsprechender neuer 1,1-Dioxide. Die neuen, als Zwischenprodukte brauchbaren chemischen Verbindungen sind 6-Halogen- und 6,6-Dihalogen-Derivate der Penicillansäure-l,l-dioxide und deren in vivo hydrolysier-baren Ester.

30 Penicillansäure-1,1 -dioxid und deren in vivo hydrolysier-bare Ester sind als ß-Lactamase-Inhibitoren und als Mittel brauchbar, die die Wirksamkeit bestimmter ß-Lactam-Anti-biotika verstärken, wenn letztere zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, 35 verwendet werden. Bisher wurden Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo hydrolysierbare Ester aus 6-Brompeni-cillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern durch Debromierung zu Penicillansäure oder deren in vivo hydrolysierbaren Estern mit nachfolgender Oxydation zum 40 1,1-Dioxid hergestellt. Obgleich das erfindungsgemässe Verfahren von einer 6-Halogenpenicillansäure oder deren in vivo hydrolysierbarem Ester ausgeht und den Schritt der Dehalogenierung umfasst, zeigt es sich überraschenderweise, dass, wenn die neuen Zwischenprodukte durch Oxydation 45 erhalten wurden, bei der Dehalogenierung eine bessere Produktausbeute erzielt wird. Vgl. die BE-PS 867 859 und die DE-OS 2 824 535 zu Einzelheiten der Herstellungsverfahren für Penicillansäure-l,l-dioxid und seiner in vivo leicht hydrolysierbaren Ester.

so 6-Halogenpenicillansäuren wurden von Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry 27,2668 (1962), und in der US-PS 3 206 469 offenbart; die Hydrogenolyse von 6-Halogenpenicillansäuren zu Penicillansäure wird in der GB-PS 1 072 108 offenbart.

55 Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin 1,1772 (1976), beschreiben a) die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden a- und ß-Sulfoxide, b) die Oxydation von Methyl-6,6-dibrompenicillanat mit 60 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Methyl-6,6-dibrompenicil-lanat-1,1 -dioxid, c) die Oxydation von Methyl-6a-chlorpeni-cillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden a- und ß-Sulfoxide und d) die Oxydation von Methyl-6-brompenicillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu es einem Gemisch der entsprechenden a- und ß-Sulfoxide.

Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123 (1969), beschreibt a) die Herstellung von 6,6-Dibrom-und 6,6-Dijodpenicillansäure, b) die Oxydation von

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6,6-Dibrompenicillansäure mit Natriumperjodat zu einem Gemisch der entsprechenden Sulfoxide, c) die Hydrogenolyse von Methyl-6,6-dibrompenicillanat zu Methyl-6cc-brom-penicillanat, d) die Hydrogenolyse von 6,6-Dibrompeni-cillansäure und ihrer Methylester zu Penicillansäure und ihren Methylestern und e) die Hydrogenolyse eines Gemischs von Methyl-6,6-dijodpenicillanat und Methyl-6a-jodpenicil-lanat zu reinem Methyl-6a-jodpenicillanat.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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(X)

'f COOR1

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, worin R1 unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

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oder ein Basensalz hiervon, worin X und Y jeweils unter Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod ausgewählt sind, mit der Massgabe, dass, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen, dehydrohalogeniert.

Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die weiter oben definierten neuen Zwischenprodukte der Formel III.

Diese neuen Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

CID

it. J

m COOR

oder ein Basensalz hiervon mit einem Reagens aus der Gruppe der Alkalimetallpermanganate, Erdalkalimetallper-manganate und organischen Peroxycarbonsäuren zu der Verbindung der Formel III oxydiert, die dann erfindungsgemäss zu den Verbindungen der Formel I dehydrohalogeniert wird.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel III mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck im Bereich von 1 • 105 Pabis 100-105 Pa bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C und einem pH im Bereich von 4 bis 9 und in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators in Berührung gebracht. Der Hydrogenolyse-Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von 0,01 bis 2,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel III, zugegen.

Die bevorzugte Bedeutung für X und Y ist Brom, und die bevorzugten Reagentien für die Durchführung der Oxydation sind Kaliumpermanganat und 3-Chlorperbenzoesäure.

Sind X und Y beide Chlor, ist die Verbindung der Formel 11 schwer zu erhalten. Sind X und Y beide Jod, verläuft die Oxydations-Stufe unbequem langsam.

Von der Erfindung erfasst werden auch die Zwischenprodukte der Formel III, worin X, Y und R1 wie oben definiert sind. Eine bevorzugte Zwischenverbindung ist 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid, die Verbindung der Formel III, s worin X und Y Brom sind und R1 Wasserstoff ist.

In der vorliegenden Beschreibung werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I als Derivate der Penicillansäure bezeichnet, die durch die folgende Strukturformel wiedergegeben wird:

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r > s—k

UV)

CH3 COOH

Bei Penicillansäure-Derivaten bedeutet die unterbrochene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, dass der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Ein 20 solcher Substituent wird als a-konfiguriert bezeichnet. Umgekehrt bedeutet eine ausgezogene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, dass der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet. So hat die Gruppe X a-Kon-25 figuration und die Gruppe Y ß-Konfiguration in der Formel II.

Wenn hier R1 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, ist es eine Gruppierung, die sich gedachtermassen von einem Alkohol der Formel R'-OH ableitet, so dass der 30 Rest COOR1 in einer solchen Verbindung der Formel I eine Estergruppierung bedeutet. Weiter ist R1 von solcher Art,

dass die Gruppierung COOR1 in vivo zur Freisetzung einer freien Carboxylgruppe (COOH) gespalten werden kann. Das heisst, R1 ist eine Gruppe der Art, dass, wenn eine Verbin-35 dung der Formel I, worin R1 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoffist, leicht entsteht. Die Gruppen R1 sind auf dem Penicillingebiet gut bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie 40 die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Ausserdem sollte R1 von solcher Art sein, dass er einer Verbindung der Formel I pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt. Die Gruppen R1 sind gut 45 bekannt und werden von Fachleuten auf dem Penicillingebiet leicht identifiziert. Vgl. z.B. die DE-OS 2 517 316. Spezielle Beispiele für solche Gruppen R1 sind 3-Phthalidyl, 4-Croto-nolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel

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R2 O

I II

-C-O-C-R4

I

R3

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und

R2 O

I II

-C-O-C-O-R4

I

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worin R2 und R3 jeweils unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und R4 Alkyl mit 1 bis 60 5 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen R1 sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, l-(Alka-noyloxy)äthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-carbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alko-65 xycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,

1-Methyl-l-Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyro-lacton-4-yI.

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3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl beziehen sich auf die Strukturen VII, VIII und IX. Die Wellenlinien sollen entweder eines der beiden Epimeren oder deren Gemisch bezeichnen.

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(VII) (VIII ) I IX I

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III umfasst die Oxydation der Sulfid-Gruppierung in einer Verbindung der Formel II zu einer Sulfon-Gruppierung, was zu der neuen Verbindung der Formel III führt. Eine grosse Anzahl von auf dem Fachgebiet für die Oxydation von Sulfiden zu Sulfonen bekannten Oxydationsmitteln kann für dieses Verfahren verwendet werden. Besonders bequeme Reagentien sind jedoch Alkalimetallperman-ganate, wie Natrium- und Kaliumpermanganat, Erdalkali-metallpermanganate wie Calcium- und Bariumpermanganat, und organische Peroxycarbonsäuren, wie Peressigsäure und 3-Chlorperbenzoesäure.

Wenn z.B. eine Verbindung der Formel II, worin X, Y und R1 wie zuvor definiert sind, zur entsprechenden Verbindung der Formel III unter Verwendung eines Metallpermanganats oxydiert wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit etwa 0,5 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Mol-Äquivalenten Permanganat in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittelsysteme. Ein geeignetes, gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittelsystem ist ein solches, das mit irgendeinem der Ausgangsmaterialien oder dem Produkt nicht in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein Cosolvens, das mit Wasser mischbar ist, aber mit dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 50°C vorgenommen werden, vorzugsweise erfolgt sie bei etwa -10 bis etwa 10°C. Bei etwa 0°C ist die Reaktion normalerweise innerhalb kurzer Zeit, z.B. innerhalb 1 h, praktisch beendet. Wenngleich die Umsetzung unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen erfolgen kann, wird vorzugsweise bei einem pH im Bereich von etwa 4 bis 9, vorzugsweise bei 6 bis 8, gearbeitet. Wichtig ist es jedoch, Bedingungen zu wählen, die eine Zersetzung des ß-Lactamringsystems der Verbindung der Formeln II oder III vermeiden. In der Tat ist es häufig von Vorteil, den pH des Reaktionsmediums um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Produkt kann nach herkömmlichen Techniken gewonnen werden. Jegliches überschüssige Permanganat wird gewöhnlich unter Verwendung von Natri-umbisulfit zersetzt, und dann wird das Produkt in der Regel, wenn es nicht mehr in Lösung ist, durch Filtrieren gewonnen. Vom Mangandioxid kann es durch Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel abgetrennt und durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Ist das Produkt andererseits am Ende der Reaktion immer noch in Lösung, wird es gewöhnlich nach der üblichen Arbeitsweise der Solvensreak-tion isoliert.

Wenn z.B. eine Verbindung der Formel II, worin X, Y und R1 wie zuvor definiert sind, zur entsprechenden Verbindung der Formel III unter Verwendung einer Peroxycarbonsäure oxydiert wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit etwa 1 bis etwa 6

Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, sowie Äther, wie Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa 15 bis etwa 30°C. Bei etwa 25°C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16 h angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das Reaktionsprodukt kann nach herkömmlichen Methoden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, gereinigt werden. Andererseits kann es ohne weitere Reinigung direkt in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine Dehalogenie-rungsreaktion dar. Eine bequeme Methode der Durchführung dieser Umwandlung besteht darin, eine Lösung einer Verbindung der Formel III unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder aus Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrogenolysereak-tion sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel III im wesentlichen lösen, selbst aber keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, niedermolekulare Ester, wie Äthyl-acetat und Butylacetat, tertiäre Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrro-lidon, Wasser und deren Gemische. Ausserdem ist es üblich, das Reaktionsgemisch so zu puffern, dass bei einem pH im Bereich von 4 bis 9, vorzugsweise 6 bis 8 gearbeitet wird. Gewöhnlich werden Borat- und Phosphatpuffer verwendet. Gewöhnlich wird Wasserstoffgas in das Reaktionsmedium eingeführt, indem die Reaktion in einem verschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel III, das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält, durchgeführt wird. Der Druck im Inneren des Reaktionsbehälters kann zwischen 1 • 105 Pa bis 100-105 Pa variieren. Besteht die Atmosphäre im Reaktionsbehälter praktisch aus reinem Wasserstoff, ist der bevorzugte Druckbereich 2 • 105 Pa bis 5 • 105 Pa. Die Hydrogenolyse erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, vorzugsweise 25 bis 50°C. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturen und Drücke erfordert die Hydrogenolyse im allgemeinen einige wenige Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 20 h. Die bei dieser Hydrogenolyse bevorzugt verwendeten Katalysatoren sind von der auf dem Fachgebiet für die Art von Umwandlung bekannten Art, und typische Beispiele sind Nickel und die Edelmetalle Palladium, Platin und Rhodium. Der Katalysator liegt gewöhnlich in einer Menge von 0,01 bis 2,5, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel III, vor. Häufig ist es angebracht, den Katalysator auf einem inerten Träger zu verteilen, ein besonders geeigneter Katalysator ist Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff.

Weitere Methoden können zur erfindungsgemässen reduk-tiven Entfernung des Halogens aus einer Verbindung der Formel III angewandt werden. Beispielsweise können X und Y unter Verwendung eines Reduktionssystems mit sich auflösendem Metall, wie Zinkstaub in Essigsäure, Ameisensäure oder einem Phosphatpuffer, nach wohlbekannten Arbeitsweisen, entfernt werden. Andererseits kann das Verfahren unter Verwendung eines Zinnhydrids, z.B. eines Trialkyl-zinnhydrids, wie Tri-n-butylzinnhydrid, durchgeführt werden.

Wie der Fachmann erkennen wird, kann, wenn eine Ver4

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bindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, hergestellt werden soll, von einer Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff ist, ausgegangen werden. Mit anderen Worten kann man ein 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogen-Derivat der Penicillansäure mit einer freien Carboxylgruppe in 3-Stel-lung erst einer Oxydation und dann der Dehalogenierung unterwerfen.

6-alpha-Chlorpenicillansäure und 6-alpha-Brompenicillan-säure kann man durch Diazotierung von 6-Aminopenicillan-säure in Gegenwart von Salzsäure bzw. Bromwasserstoffsäure erhalten [Journal of Organic Chemistry, 27,2668 (1962)]. 6-alpha-Iodpenicillansäure erhält man z.B. durch Diazotierung von 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von Iod, gefolgt von Hydrogenolyse [Clayton, Journal of the Chemical Society (C), 2123 (1969)]. 6-beta-Chlorpenicillan-säure, 6-beta-Brompenicillansäure und 6-beta-Iodpenicillan-säure erhält man vorzugsweise durch Reduktion von 6-Chlor-6-Iodpenicillansäure, 6,6-Dibrompenicillansäure bzw. 6,6-Diiodpenicillansäure mit Tri-n-butylzinnhydrid; 6-Chlor-6-iodpenicillansäure kann man durch Diazotierung von 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von Iodchlorid erhalten; 6,6-Dibrompenicillansäure erhält man z.B. nach der Methode von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123 (1969); und 6,6-Diiodpenicillansäure erhält man gewöhnlich durch Diazotierung von 6-Aminope-nicillansäure in Gegenwart von Iod.

Die Verbindungen der Formel I, II und III, worin R1 Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit Basen Salze. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in stöchiometrischem Verhältnis in einem wässrigen, nichtwässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie können dann durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschliessendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösung durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen werden. Zur Salzbildung geeignet eingesetzte Basen gehören sowohl zu den organischen als auch zu den anorganischen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide, sowie Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin, sec.-Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert.-Amine, wie Triäthylamin, N-Äthyl-piperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabi-cycIo[4.3.0]non-5-en, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhexanoat. Bevorzugte Salze der Verbindung der Formel I sind die Natrium-, Kalium- undTriäthylaminsalze.

Die Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, und deren Salze sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke sowohl in vitro als auch in vivo wirksam, und die Verbindungen der Formel I, bei denen R1 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke in vivo wirksam. Die Mindesthemmkonzen-trationen (MHK-Werte) von Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Antibakterielle in vitro-Aktivität von Penicillansäure-1,1 -dioxid

Mikroorganismus

MHK (jxg/ml)

Staphylococcus aureus

100

Streptococcus faecalis

200

Streptococcus pyogenes

100

Escherichia coli

50

Pseudomonas aeruginosa

200

Klebsiella pneumoniae

50

Proteus mirabilis

100

Proteus morgani

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Salmonella typhimurium

50

Pasteurella multocida

50

Serratia marcescens

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Enterobacter aerogenes

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Enterobacter cloacae

100

Citrobacter freundii

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Providencia

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Staphylococcus epidermis

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Pseudomonas putida

200

Hemophilus influenzae

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Neisseria gonorrhoeae

0,312

Die antibakterielle In-vitro-Aktivität der Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, und ihrer Salze macht sie als gewerbliche antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Behandlung von Wasser, Schlick- oder Schlammkontrolle, Farben-und Holzkonservierung sowie für örtliche Anwendung als Desinfektionsmittel brauchbar. Im Falle der Verwendung dieser Verbindungen für örtliche Anwendung ist es häufig angebracht, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxi-schen Träger, wie Pflanzen- oder Mineralöl, oder einer weichmachenden Creme, zu mischen. Ähnlich kann er in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder deren Gemischen gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen eignen sich Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel.

Die In-vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, und ihrer Salze macht sie zur Kontrolle bakterieller Infektionen in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, sowohl auf oralem als auch parenteralem Verabreichungswege geeignet. Die Verbindungen finden Verwendung bei der Kontrolle von Infektionen, die durch suszep-tible Bakterien in menschlichen Patienten verursacht werden, z.B. von durch Stämme von Neisseria gonorrhoeae verursachten Infektionen.

Bei therapeutischer Verwendung einer Verbindung der Formel I oder ihres Salzes in einem Säugetier, insbesondere beim Menschen, kann die Verbindung alleine verabreicht werden, oder sie kann mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern gemischt werden. Sie kann oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Basis des beabsichtigten Verabreichungsweges ausgewählt. Bei oraler Verabreichung z.B. kann die Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten-, Rundpastillen, Pulvern, Sirups, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dgl. nach pharmazeutischer Standardpraxis eingesetzt werden. Das anteilige Verhältnis an aktivem Bestandteil zum Träger hängt von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht kommenden Dosierung ab. Ein antibakterielles Mittel der Formel I enthaltende Arzneimittel

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jedoch enthalten etwa 20 bis etwa 95% an aktivem Bestandteil. Bei Tabletten für die orale Einnahme sind gewöhnlich verwendete Träger z.B. Lactose, Natriumeitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall erleichternde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt werden, kann der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Wenn gewünscht, können bestimmte Süssungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung, wozu die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung gehört, werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert sein, dass das Präparat isotonisch wird.

Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I für einen bestimmten menschlichen Patienten bestimmen, und dies wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Art und der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die Verbindungen werden normalerweise oral in Dosismengen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosismengen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Diese Werte dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosen ausserhalb dieser Grenzen einzusetzen.

Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, oder deren Salze verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika in vivo. Sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die zum Schutz von Mäusen gegen ein sonst letales Inokulum bestimmter ß-Lactamase produzierender Bakterien nötig ist. Dieses Vermögen macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactamantibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel I mit dem ß-Lactamantibiotikum vermischt und die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel I als separates Mittel im Verlauf einer Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen ist es von Vorteil, den Patienten mit der Verbindung der Formel I vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum begonnen wird.

Wird z.B. Penicillansäure-1,1-dioxid, ein Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester dieser Verbindung eingesetzt, um die Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums zu verstärken, wird es vorzugsweise in Rezeptur mit pharmazeutischen Standardträgern oder Verdünnern verabreicht. Die früher für die Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines in vivo leicht hydrolysierbaren Esters als einzigem antibakteriellem Mittel erörterten Methoden der Zusammenstellung können angewandt werden, wenn die gemeinsame Verabreichung mit einem anderen ß-Lactamantibiotikum beabsichtigt ist. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem ß-Lactamantibiotikum und Penicillansäure-1,1-dioxid oder dessen leicht hydrolysierbarem Ester enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.

Bei Verwendung von Penicillansäure-1,1 -dioxid oder eines seiner in vivo leicht hydrolysierbaren Ester in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum kann das Sulfon oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich die bei einem Patienten zu verwendende Dosis bestimmen wird, liegt das Verhältnis der Tagesdosen des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters und des ß-Lactamantibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Ausserdem liegt bei Verwendung von Penicillansäure-1,1 -dioxid oder dessen Salz oder in vivo leicht hydrolysierbaren Ester in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum die tägliche orale Dosis jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht und die tägliche parenterale Dosis jeder Komponente normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung, und zuweilen kann es nötig sein, Dosen ausserhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.

Typische ß-Lactamantibiotika, mit denen Penicillansäure-1,1 -dioxid und dessen in vivo hydrolysierbare Ester gemeinsam verabreicht werden können, sind 6-(2-Phenylacetamido)penicilIansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure und

7-[2-(l-Tetrazolyl)acetamido)-3-(2-(5-methyl-l,3,4-thiadia-zolyl)thiomethyl]-3-desacetoxymethylcephalosporansäure.

Typische Mikroorganismen, gegen die die antibakterielle Aktivität der obigen ß-Lactamantibiotika verstärkt wird, sind folgende:

Staphylococcus aureus,

Haemophilus influenzae,

Klebsiella pneumoniae und Bacteroides fragilis.

Wie der Fachmann weiss, sind einige ß-Lactamverbin-dungen wirksam, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn Penicillansäure-1,1-dioxid, ein Salz oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester hiervon gleichzeitig (d.h. im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, ist eine für parenterale Verwendung geeignete kombinierte Zusammenstellung erforderlich. Wenn das Penicillansäure-1,1 -dioxid oder dessen Ester gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das oral oder parenteral wirksam ist, können Kombinationen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignen, hergestellt werden. Ausserdem können Präparate des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactamantibiotikum parenteral verabreicht wird, und man kann auch Präparate des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters parenteral verabreichen, während zugleich das weitere ß-Lactamantibiotikum oral verabreicht wird.

Weitere, die Verwendung und Synthese von Verbindungen der Formel I betreffende Einzelheiten sind in der DE-OS 2 824 535 offenbart.

Die folgenden Beispiele und Präparate dienen ausschliesslich der weiteren Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren wurden als Kaliumbromidpresslinge (KBr-Press-linge) gemessen, und Erkennungsabsorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm-1) angegeben. Kernmagnetische (NMR-) Spektren wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCb), Perdeuteroaceton (CD3COCD3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dr>) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen, und die Peaklagen sind in Teilen pro Million (TpM) nach niederem Feld hin von Tetra-

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methylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sul-fonat angegeben. Folgende Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Tri-plett, q für Quadruple« und m für Multiplett.

Präparat 1

6-a-Brompenicill ansäure-1,1 -dioxid

Zu einem gerührten Gemisch aus 560 ml Wasser, 300 ml Methylenchlorid und 56,0 g 6-oc-Brompenicillansäure wurde 4 n Natronlauge gegeben, bis ein stabiler pH von 7,2 erreicht war. Dies erforderte 55 ml Natriumhydroxid. Das Gemisch wurde 10 min bei pH 7,2 gerührt und dann filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde dann rasch unter Rühren in ein oxydierendes Gemisch gegossen, das wie folgt hergestellt worden war:

In einem 3-1-Kolben wurden 63,2 g Kaliumpermanganat, 1000 ml Wasser und 48,0 g Essigsäure gemischt. Das Gemisch wurde 15 min bei 20°C gerührt und dann auf 0°C gekühlt.

Nachdem die 6-a-Brompenicillansäure-Lösung der Oxydationslösung zugesetzt worden war, wurde ein Kühlbad von -15°C um das Reaktionsgemisch herum gehalten. Die Innentemperatur stieg auf 15°C und fiel dann über 20 min auf 5°C. Dann wurden 30,0 g Natriummetabisulfit unter Rühren in 10 min bei etwa 10°C zugesetzt. Nach weiteren 15 min wurde das Gemisch filtriert und der pH des Filtrats durch Zugabe von 170 ml 6 n Salzsäure auf 1,2 gesenkt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform und dann mit Äthylacetat extrahiert. Sowohl der Chloroformextrakt als auch der Äthylacetatex-trakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Die Chloroformlösung lieferte 10,0 g ( 16% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Äthyl-acetatlösung lieferte 57 g eines Öls, das unter Hexan verrieben wurde. Ein weisser Feststoff trat auf. Er wurde abfiltriert und lieferte 41,5 g (66% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 134°C (Zers.).

Analyse, % für CsHioBrNOsS:

Ber.: C 30,78; H 3,23; Br 25,60; N 4,49; S 10,27 Gef.: C 31,05; H 3,24; Br 25,54; N 4,66; S 10,21

Präparat 2

Oxydation von 6-a-Chlorpenicillansäure und 6-a-Jodpe-nicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Präparates 1 liefert 6-a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid bzw. 6-a-Jodpenicillansäure-1,1 -dioxid.

Präparat 3

6-ß-Chlorpenicillansäure-1,1 -dioxid

Eine Oxydationslösung wurde aus 185 mg Kaliumpermanganat, 0,063 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser hergestellt. Diese Oxydationslösung wurde zu einer Lösung von 150 mg Natrium-6-ß-chlor-penicillanat in 5 ml Wasser bei 0 bis 5°C getropft, bis die Purpurfarbe des Kaliumpermanganats bestehen blieb. Etwa die Hälfte der Oxydationslösung wurde benötigt. An diesem Punkt wurde die Kaliumperman-ganatfarbe durch Zugabe von festem Natriumbisulfit beseitigt, und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Dem Filtrat wurde Äthylacetat zugesetzt und der pH auf 1,8 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 118 mg der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (in CD3COCD3) zeigte Absorption bei 5,82 (d, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 1,62 (s, 3 H)und 1,50 (s, 3 H)TpM.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst und ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die verbliebene wässrige Lösung gefriergetrocknet. Dies lieferte das Natriumsalz der Titelverbindung.

Präparat 4

6-ß-Brompenicillansäure-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 255 mg Natrium-6-ß-brompenicil-lanat in 5 ml Wasser bei 0 bis 5°C wurde eine Lösung gegeben, die aus 140 mg Kaliumpermanganat, 0,11 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser, bei 0 bis 5°C, hergestellt worden war. Der pH wurde während der Zugabe zwischen 6,0 und 6,4 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei pH 6,3 gerührt, und dann wurde die purpurfarbene Lösung mit Äthylacetat überschichtet. Der pH wurde auf 1,7 eingestellt, und 330 mg Natriumbisulfit wurden zugesetzt. Nach 5 min wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgS04) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 216 mg der Titelverbindung als weisse Kristalle. Das NMR-Spektrum (in D2O) zeigte Absorptionen bei 5,78 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,25 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,20 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,46 (s, 3 H) TpM.

Präparat 5

6-ß-Jodpenicillansäure-1,1 -dioxid

Oxydation von 6-ß-Jodpenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Präparats 4 lieferte 6-ß-Jodpenicillansäure-1,1 -dioxid.

Präparat 6

Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 394 mg Pivaloyloxymethyl-6-a-brom-penicillanat in 10 ml Methylenchlorid werden 400 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern.

Präparat 7

Die Arbeitsweise des Präparates 6 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicil-lanat ersetzt wird durch:

3-Phthalidyl-6-ct-chlorpenicillanat,

4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat, y-Butyrolacton-4-yl-6-oc-brompenicillanat, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Hexanoyloxymethyl-6-a-jodpeniciIlanat, l-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat, l-(Isobutyryloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat,

1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat,

1 -Methyl-1 -(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicilIanat, Methoxycarbonyloxymethyl-6-a-brompenicillanat, Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat,

1 -(Butoxy carbonyloxy)äthyl-6-a-j odpenicillanat, 1-Methyl-l-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat bzw.

1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-chlorpenicil-lanat

Dies liefert:

3-Phthalidyl-6-a-chlorpenicillanat-1,1 -dioxid,

4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat-1,1 -dioxid,

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644608

8

y-Butyrolacton-4-y]-6-a-brompenicillanat-1,1 -dioxid, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat-l,l-dioxid, Pi valoyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat-1,1 -dioxid, Hexanoyloxymethyl-6-a-jodpenicillanat-l,l-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat-1,1-dioxid, 1 -(IsobutyryIoxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -Methyl-1 -(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid,

Methoxycarbonyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid,

Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat-1,1-dioxid,

1 -(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid,

1 -(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-jodpenicillanat-l, 1 -dioxid, 1 -Methyl-1 -(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat-1,1-dioxid,

1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyIoxy)äthyl-6-a-chlorpenicil-lanat-1,1-dioxid.

Beispiel 1 Penicillansäure-1,1 -dioxid

Zu 100 ml Wasser wurden 9,4 g 6-a-Brompenicillansäure-1,1 -dioxid bei 22°C, dann genügend 4 n Natronlauge zur Einstellung eines stabilen pH von 7,3 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit 2,25 g 5% Pd/C, darauf mit 6,9 g Dikali-umphosphat-Trihydrat versetzt. Dieses Gemisch wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck zwischen 3,5 • 105 Pa und 1,8 • 105 Pa geschüttelt. Nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme wurden die Feststoffe abfiltriert und die wässrige Lösung mit 100 ml Äthylacetat überschichtet. Der pH wurde langsam von 5,0 auf 1,5 mit 6 n Salzsäure gesenkt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Äther verrieben, und dann wurde das feste Material abfiltriert. Dies lieferte 4,5 g (65% Ausbeute) der Titelverbindung.

Analyse, %für CsHuNOsS:

Ber.: C 41,20; H 4,75; N 6,00; S 13,75 Gef.: C 41,16; H 4,81; N 6,11; S 13,51.

Beispiel 2 Penicillansäure-1,1 -dioxid Die Hydrogenolyse von

6-a-Chlorpenicillansäure-1,1 -dioxid, 6-a-Jodpenicillansäure-1,1 -dioxid, 6-ß-Chlorpenicillansäure-1,1 -dioxid, 6-ß-Brompenicillansäure-l, 1 -dioxid und 6-ß-J odpenicillansäure-1,1 -dioxid nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert Penicillansäure-1,1-dioxid.

Beispiel 3

Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid Zu einer Lösung von 1,0 g Pivaloyloxymethyl-6-a-brom-penicillanat in 10 ml Methanol werden 3 ml 1 m Natriumbi-carbonat und 200 mg 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 5 • 105 Pa geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols durch Abziehen im Vakuum entfernt. Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt, und der pH wird auf 8,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, (über NajSCh) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies liefert die Titelverbindung.

Beispiel 4

Hydrogenolyse des geeigneten 6-Halogenpenicillansäure-ester-1,1-dioxids aus Präparat 7 nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 liefert die folgenden Verbindungen:

3-Phthalidylpenicillanat-1,1 -dioxid,

4-Crotonolactonylpenicillanat-1,1 -dioxid, y-Butyrolacton-4-yIpenicillanat-1,1 -dioxid, Acetoxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, Hexanoyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -(Acetoxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid,

1 -(Isobutyryloxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid,

1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid,

1 -Methyl-1 -(hexanoyloxy)äthylpenicillanat-l, 1 -dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, Propoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -(Äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -(Butoxycarbonyl)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid,

1 -Methyl-1 -(methoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid bzw.

1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid.

Präparat 8

Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-1,1 -dioxid

Durch Zusammenbringen von 4,26 g Kaliumpermanganat, 2,65 g 85%iger Phosphorsäure und 40 ml Wasser wurde eine oxydierende Lösung hergestellt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann langsam in 20 min bei 5 bis 10°C zu einer gerührten Lösung von 5,32 g Pivaloyloxymethyl-6-a-brom-penicillanat in 70 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 5°C gerührt, und 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde eine Lösung von 3,12 g Natriumbisulfit in 30 ml Wasser während 15 min bei etwa 10°C zugesetzt. Es wurde weitere 30 min bei 5°C gerührt, und dann wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde zu 5,4 g der Titelverbindung als Öl eingeengt, das langsam kristallisierte. Das NMR-Spektrum (in CDCb) zeigte Absorptionen bei 5,80 (q, 2 H), 5,15 (d, 1H), 4,75 (d, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H) und 1,20 (s, 9 H) TpM.

Beispiel 5

Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid

Eine Lösung von 4,4 g Pivaloyloxymethyl-6-a-brompeni-cillanat-1,1-dioxid in 60 ml Tetrahydrofuran wurde zu 0,84g Natriumbicarbonat in 12 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,0 g 5% Pd/C bei ca. 3,24-105 Pa bis 3,52 • 105 Pa Überdruck geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und der Rückstand mit 100 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über MgSCk) getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in (20 ml) Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde langsam zu (100 ml) Hexan gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 2,4 g. Das NMR-Spektrum (in DMSO-ds) zeigte Absorptionen bei 5,75

s

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644 608

(q, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,95-2,95 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H) und 1,10 (s, 9 H) TpM.

Beispiel 6

A. 2,2,2-Trichloräthyl-6-a-brompenicillanat-l,l-dioxid

2,2,2-TrichloräthyI-6-a-brompenicillanat wurde mit Kaliumpermanganat praktisch nach der Arbeitsweise des Präparats 8 zur Titelverbindung in 79% Ausbeute oxydiert. Das NMR-Spektrum des Produkts (in CDCb) zeigte Absorption bei 5,30 bis 4,70 (m, 4 H), 4,60 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H)TpM.

B. Penicillansäure-1,1-dioxid

Zu einer gerührten Suspension von 6,5 g Zinkpulver in 100 ml eines 70:30-Eisessig/Tetrahydrofuran-Gemischs wurden in 5 min portionsweise 4,0 g2,2,2-Trichloräthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, und die gelbbraune Lösung wurde mit 50 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gemischt. Der pH wurde auf 1,3 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Äther 20 min verrieben. Dies lieferte 553 mg der Titelverbindung als Feststoff. Das NMR-Spektrum (in CDCb/DMSO-dö) zeigte Absorptionen bei 11,2 (breit, s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.

Präparat 9

Benzyl-6-a-brompenicillanat-1,1 -dioxid

Benzyl-6-a-brompenicillanat wurde mit Kaliumpermanganat praktisch nach der Arbeitsweise des Präparats 8 zur Titelverbindung in 94% Ausbeute oxydiert. Das NMR-Spektrum (in CDCb) zeigte Absorptionen bei 7,35 (s, 5 H), 5,10 (m, 3 H), 4,85 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,25 (s, 3 H) TpM.

Beispiel 7

Penicillansäure-1,1 -dioxid

Eine Lösung von 4,0 g Benzyl-6-a-brompenicillanat-l,l-dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 1,06 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser kombiniert. Zu dem Gemisch wurden 2,0 g einer 50%igen Suspension von 5% Pd/C in Wasser gegeben, dann wurde dieses Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Überdruck von ca. 3,21 • 105 Pa bis 3,45-105 Pa 20 min geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und darauf wurden 30 ml Tetrahydrofuran und 3,0 g einer 50%igen Suspension von 5% Pd/C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Überdruck von 2,90 bis 3,10 bar (42 bis 45 psig) 65 min geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Dem wässrigen Rückstand wurde Äthylacetat zugesetzt und der pH auf 7,1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, und frisches Äthylacetat wurde zur verbliebenen wässrigen Phase gegeben. Der pH wurde auf 1,5 herabgesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über MgSO-O getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte ein Harz, das unter Äther verrieben wurde. Dies lieferte 31 mg Penicillansäure-1,1-dioxid als gelben Feststoff. Das NMR-Spektrum (in CDCI3/ DMSO-df.) zeigte Absorption bei 9,45 (breit, s, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,40 (d, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,30 (s, 3 H) TpM.

Präparat 10

6,6-Dibrompenicillansäure-1,1 -dioxid

Zu der Dichlormethanlösung der 6,6-Dibrompenicillan-säure aus der Herstellung K wurden 300 ml Wasser gegeben, dann erfolgte tropfenweise Zugabe von 105 ml 3 n Natriumhydroxid über 30 min. Der pH stabilisierte sich bei 7,0. Die wässrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit (2x 100 ml) Wasser extrahiert. Zu den vereinigten wässrigen Lösungen wurde bei -5°C eine Vorgemischlösung gegeben, hergestellt aus 59,25 g Kaliumpermanganat, 18 ml konzentrierter Phosphorsäure und 600 ml Wasser, bis die rosa Farbe des Permanganats blieb. Die Zugabe erforderte 50 min, und 550 ml Oxydationsmittel wurden benötigt. An diesem Punkt wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt, und dann wurde der pH durch Zugabe von 105 ml 6 n Salzsäure auf 1,23 herabgesetzt. Darauf wurden 250 ml 1 m Natriumbisulfit über 10 bis 15 min bei ca. 10°C zugesetzt. Während der Zugabe der Natriumbisulfitlösung wurde der pH unter Verwendung von 6 n Salzsäure bei 1,25 bis 1,35 gehalten. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit zusätzlichem Äthylacetat (2x 150 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und (über Mg S CU) getrocknet. Dies lieferte eine Äthylacetatlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid.

Das 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid kann durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden. Eine so isolierte Probe aus einer analogen Herstellung hatte einen Schmp. von 201°C (Zers.). Das NMR-Spektrum (CDCb/DMSO-dó) zeigte Absorptionen bei 9,35 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 1,63 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Pressling) zeigte Absorptionen bei 3846 bis 2500,1818, 1754, 1342 und 1250-1110 cm"1.

Präparat 11

6-Chlor-6-jodpenicillansäure-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 4,9 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Wasser gegeben, und dann wurde der pH mit 3 n Natriumhydroxid auf 7,2 erhöht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht auf 5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann über 20 min eine Vorgemischlösung getropft, hergestellt aus 2,61 g Kaliumpermanganat, 1,75 ml konzentrierter Phosphorsäure und 50 ml Wasser. Der pH wurde bei der Zugabe bei 6 und die Temperatur unter 10°C gehalten. An diesem Punkt wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und der pH auf 1,5 eingestellt. Zu diesem Gemisch wurden dann 50 ml 10%iges Natriumbisulfit gegeben, wobei die Temperatur unter 10°C und der pH durch Zugabe von 6 n Salzsäure bei ca. 1,5 gehalten wurde. Der pH wurde auf 1,25 herabgesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCh) getrocknet und im Vakuum zu 4,2 g der Titelverbin-dung, Schmp. 143-145°C, eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte Absorptionen bei 4,86 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,43 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Pressling) zeigte Absorptionen bei 1800,1740 und 1250— 1110 cm-1.

Präparat 12

6-Brom-6-jodpenicillansäure-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 6,0 g 6-Brom-6-jodpenicillansäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Wasser gegeben. Der pH wurde mit 3 n Natriumhydroxid auf 7,3 erhöht und die wässrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen

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wurden auf 5°C gekühlt, und eine vorgemischte Lösung aus 284 g Kaliumpermanganat in 2 ml konzentrierter Phosphorsäure und 50 ml Wasser wurde zwischen 5 und 10°C zugetropft. Die Zugabe dauerte 20 min. Dann wurden 50 ml Äthylacetat zugegebèn und der pH des Gemischs wurde mit 6 n Salzsäure auf 1,5 herabgesetzt. Zu diesem Zweiphasensystem wurden 50 ml 10%iges Natriumbisulfit getropft, wobei der pH bei etwa 1,5 durch Zugabe von 6 n Salzsäure gehalten wurde. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugegeben, und dann wurde der pH auf 1,23 herabgesetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetat-schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCk) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet und lieferte 4,2 g der Titelverbindung, Schmp. 145-147°C. Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte Absorptionen bei 4,90 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,42 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Pressling) zeigte Absorptionen bei 1800,1740,1330 und 1250-1110 cm-1.

Präparat 13

6-Chlor-6-brompenicillansäure-l,l-dioxid

Die Oxydation von 6-Chlor-6-brompenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Präparats 12 lieferte 6-Chlor-6-brompenicill ansäure-1,1 -dioxid.

Beispiel 8

Penicillansäure-1,1 -dioxid

Die Äthylacetatlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid aus Beispiel 17 wurde mit 705 ml gesättigter Natri-umbicarbonatlösung und 8,88 g 5% Pd/C-Katalysator vereinigt. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 5 • 105 Pa für etwa 1 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und der pH der wässrigen Phase des Filtrats mit 6 n Salzsäure auf 1,2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit weiterem Äthylacetat (3 x200 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden (über MgSO<0 getrocknet und im Vakuum zu 33,5 g (58% Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure) Penicillansäure-1,1-dioxid eingeengt. Dieses Produkt wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde mit Hexan gewaschen. Dies lieferte 31,0 g Reinprodukt.

Beispiel 9

Hydrogenolyse von 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-l,l -dioxid, 6-Brom-6-jodpenicillansäure und 6-Chlor-6-brompe-nicillansäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 lieferte in jedem Falle Penicillansäure-1,1-dioxid.

Beispiel 10

Penicillansäure-1,1 -dioxid

Zu einer gerührten Suspension von 786 mg 6-Chlor-6-jod-penicillansäure-1,1-dioxid in 10 ml Benzol wurden 0,3 ml Triäthylamin, dann 0,25 ml Trimethylsilylchlorid bei ca. 0°C gegeben. Es wurde weitere 5 min bei ca. 0°C und dann bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und das ausgefallene Material abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ca. 0°C gekühlt, und 1,16g Tri-n-butylzinnhydrid und einige wenige mg Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und mit UV-Licht 1 h bei ca. 0°C und dann 3,5 h bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels bestrahlt. Eine weitere Menge (1,1 ml) Tri-n-butylzinnhydrid und eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt und bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 50 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen, und das Zweiphasensystem wurde 30 min gerührt. 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und der pH wurde mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgS04) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hexan verrieben und dann durch Filtrieren gewonnen. Dies lieferte 0,075 mg der Titelverbindung.

Beispiel 11

Penicillansäure-1,1 -dioxid

Zu einer gerührten Suspension von 0,874 g 6-Brom-6-Jod-penicillansäure-1,1-dioxid in 10 ml Benzol bei ca. 5°C wurden 0,3 ml Triäthylamin, dann 0,25 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Bei ca. 5°C wurde weitere 5 min gerührt, dann 30 min bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ca. 5°C gekühlt, und 1,05 ml Tri-n-butylzinnhydrid und eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit UV-Licht 1 h bei ca. 5°C bestrahlt, und dann wurde in 30 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, und dann wurden 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde auf pH 1,5 angesäuert, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit (2x25 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlö sung gewaschen, (über MgS04) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, und 30 ml Hexan wurden zugesetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, so wurden 0,035 g der Titelverbindung erhalten.

Präparat 14

Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 4,73 g Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat in 15 ml Methylenchlorid werden 3,80 g 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der pH der wässrigen Phase wird auf 7,5 eingestellt und die Schichten werden getrennt. Die Äthylacetatphase wird (über Na2S04) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

Präparat 15

Oxydation jedes der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester der Herstellung P unter Verwendung von 3-Chlorperbenzoesäure nach der Arbeitsweise des Präparats 14 liefert die folgenden Verbindungen:

3-Phthalidyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid,

4-Crotonolactonyl-6-chlor-6-jodpenicillanat-1,1 -dioxid, y-Butyrolactonyl-6-brom-6-jodpenicillanat-1,1 -dioxid, Acetoxymethyl-6-chlor-6-brompenicillanat-1,1 -dioxid, Pivaloyloxymethyl-6-chlor-6-jodpenicillanat-l,l-dioxid, Hexanoyloxymethyl-6-,6-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -(Acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid,

1 -(Isobutyryloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid,

l-Methyl-l-(hexanoyloxy)äthyl-6-chlor-6-brom-penicillanat,

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

644 608

MethoxycarbonyloxymethyI-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid,

Propoxycarbonyloxymethyl-6-chlor-6-jodpenicillanat-1,1-dioxid,

1 -(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid,

1 -(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat-1,1-dioxid,

1 -Methyl-1 -(methoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrom-penicil-lanat-1,1 -dioxid bzw.

1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrom-peni-cillanat-l,l-dioxid.

Beispiel 12

Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid Zu einer Lösung von 1,0 g Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid in 10 ml Methanol werden 3 ml 1 m Natriumbicarbonat und 200 mg 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 4,9 bar (5 kp/cm2) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols im Vakuum abgezogen. Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt und der pH wird auf 8,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über NanSCU) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies liefert Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.

Beispiel 13

Hydrogenolyse der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester-1,1-dioxide aus Präparat 15 nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 liefert die folgenden Verbindungen:

3-Phthalidyl-penicillanat-1,1-dioxid,

4-CrotonolactonyIpenicillanat-1,1 -dioxid, y-Butyrolacton-4-ylpenicillanat-1,1 -dioxid, Acetoxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, Hexanoyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -( Acetoxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid,

1 -( Isobutyryloxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -MethyI-(acetoxy)äthylpenicilIanat-1,1 -dioxid,

1 -Methyl-1 -(hexanoyloxy)äthylpenicillanat-l, 1 -dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Propoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -(Äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid, 1 -( Butoxycarbonyl)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid,

1 -Methyl-1 -(methoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid bzw.

1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid.

Präparat 16

Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid Eine gerührte Lösung von 3,92 g 6,6-Dibrompenicillan-säure-1,1-dioxid in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt, und dann wurden 1,29 g Diisopropyläthylamin zugesetzt. Dann folgten 1,51 g Chlormethylpivalat. Dieses Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0°C, dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit kalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit Aktivkohle (Darco) behandelt, (über MgS04) getrocknet und im Vakuum zu 2,1 g eines braunen Öls eingeengt. Dieses Öl wurde an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und erneut an Kieselgel zu 0,025 g der Titelverbindung s chromatographiert. Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte Absorptionen bei 6,10 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,15 (s, 9 H) TpM.

Beispiel 14

io Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid

Zu einer gerührten Lösung von 60 mg Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid in 5 ml Benzol wurden 52 (ig Tri-n-butylzinnhydrid, dann eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 auf 5°C gekühlt und dann mit UV-Licht 1 h bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und 30 min gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt, und der pH der wässrigen Phase wurde auf 7,0 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige 20 Phase weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCU) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum 30 min getrocknet. Dies lieferte 70 mg eines gelben Öls, das laut NMR-Spektroskopie 25 die Titelverbindung enthielt, zusammen mit etwas Verunreinigungen, die n-Butylgruppen aufwiesen.

Präparat 17

6,6-Dibrompenicillansäure-1,1 -dioxid 30 Zu einer Lösung von 359 mg 6,6-Dibrompenicillansäure in 30 ml Methylenchlorid werden 380 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Titelverbin-35 dung eingeengt.

Präparat 18

Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid

Ein Gemisch aus 10,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-40 dioxid, 2,15 g Natriumbicarbonat, 3,06 ml Benzylbromid und 100 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde durch Abziehen im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die orga-45 nische Schicht wurde entfernt, mit 1 n Salzsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über NaiSOi) getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte 11,55 g der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum (in CDCb) zeigte Absorptionen bei 7,40 (s, 5 H), 5,30 (m, 2 H), 4,95 (s, 1 H), so 4,55 (s, 1 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,20 (s, 3 H) TpM.

Beispiel 15

Penicillansäure-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-55 1,1 -dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 0,699 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser, dann 2,0 g 5% Pd/C gegeben. Dieses Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,45 • 105 Pa Überdruck 70 min geschüttelt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der 60 Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 7,37 verteilt. Die wässrige Schicht wurde entfernt und frisches Äthylacetat zugesetzt. Der pH wurde auf 1,17 gesenkt und das Äthylacetat entfernt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Verdampfen im Vakuum lieferte 423 mg der es Titelverbindung.

Präparat 19

2,2,2-Trichloräthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid

644608

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Die Titelverbindung wurde aus 6,6-Dibrompenicillansäure- 1,1 -dioxid und 2,2,2-T richloräthylchlorformiat, im wesentlichen nach der Arbeitsweise der Herstellung J, hergestellt. Das Produkt wurde chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das NMR-Spektrum des Produkts (in CDCb) zeigte Absorptionen bei 4,85 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,45 (s, 3 H)TpM.

Beispiel 16

Penicillansäure-1,1 -dioxid

2,2,2-Trichloräthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid wurde mit Zinkstaub in einem Gemisch aus Eisessig und Tetrahydrofuran, praktisch nach Beispiel 6A hergestellt. Die Ausbeute betrug 27%.

Präparat 20

1 -(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid

Ein Gemisch aus 2,26 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid, 1,02 ml l-(Äthoxycarbonyloxy)äthylchlorid, 1,32 ml Diisopropyläthylamin und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 28 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, und dann wurde es nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete Äthylacetatlö-sung wurde im Vakuum zu 1,50 g eines Öls eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Dies lieferte 353 mg der Titelverbindung, verunreinigt mit etwas l-(Äthoxycarbonyl-oxy)äthyl-6-brompenicillanat.

Beispiel 17

1 -(Äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1 -dioxid

Ein Teil (230 mg) des Produkts des Präparats 20 wurde in 10 ml Toluol gelöst. Dazu wurden 0,4 ml Tri-n-butylzinnhydrid, dann 0,164 g Azobisisobutyronitril gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h auf 70 bis 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 25 ml Acetonitril gelöst. Die Acetonitrillösung wurde mehrmals mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 5%igem Kaliumfluorid und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die (über Na:S04) getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel zu 0,043 g der Titelverbindung chromatographiert. Das NMR-Spektrum (in CDCb) zeigte Absorptionen bei 6,75 (m), 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 (d) und 1,75-1,00 (m) TpM.

Herstellung A

6-Chlor-6-jodpenicillansäure

Zu 3,38 g Jodmonochlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 11,1 ml 2,5 n Schwefelsäure, dann 1,92 g Natriumnitrit gegeben. Dann wurden 3,00 g 6-Aminopenicillansäure auf einmal zugesetzt, und es wurde 30 min bei 0 bis 5°C weiter gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden dann 22,8 ml 1 m Natriumsulfitlösung in Anteilen zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid gewaschen, und dann wurden alle organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchlo-ridlösung wurde (über NanSOi) getrocknet und im Vakuum zu 3,48 g der Titel Verbindung eingeengt. Das obige Produkt wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dann wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die verbleibende wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Dies lieferte 3,67 g der Titelverbindung als Natriumsalz.

Herstellung B

6-ß-Chlorpenicillansäure

Eine 2,95 g-Probe von Natrium-6-chlor-6-jodpenicillanat wurde in die freie Säure überführt und dann in 125 ml Benzol unter Stickstoff gelöst. Diese Lösung wurde mit 1,08 ml Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden dann 0,977 ml Trimethylsilylchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 0 bis 5°C, 60 min bei 25°C und 30 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 15 mg Azobisisobutyronitril, dann mit 2,02 ml Tri-n-butylzinnhydrid versetzt. Das Gemisch wurde dann mit UV-Licht 15 min unter Kühlen bestrahlt, um bei einer Temperatur von ca. 20°C zu halten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem 1:1 -Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wurde auf 7,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, und dann wurde ein gleiches Volumen Äthylacetat zugesetzt. Der pH wurde auf 1,8 eingestellt, und die Äthylacetatschicht wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten Äthylacetatlösungen getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 980 mg 6-ß-Chlorpenicillansäure.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst und ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH wurde auf 6,8 eingestellt und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde gefriergetrocknet, um 850 mg Natrium-6-ß-chlorpeni-cillanat zu liefern. Das NMR-Spektrum (D2O) zeigte Absorption bei 5,70 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,50 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,36 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H) TpM.

Herstellung C

6-ß-Brompenicillansäure

Ein Gemisch aus 5,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure, 1,54 ml Triäthylamin und 100 ml Benzol wurde unter Stickstoff gerührt, bis Lösung erzielt war. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, und 1,78 ml Trimethylsilylchlorid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 3 min bei 0 bis 5°C und dann 35 min bei 50°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Eine geringe Menge Azobisisobutyronitril wurde zugesetzt, dann 3,68 ml Tri-n-butylzinnhydrid. Der Reaktionskolben wurde mit UV-Licht 15 min bestrahlt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei ca. 25°C 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder 15 min bestrahlt und dann weitere 2,5 h gerührt. Darauf wurde eine kleine Menge Azobisisobutyronitril zugesetzt, dann 0,6 ml Tri-n-butylzinnhydrid (0,6 ml) zugegeben und das Gemisch wieder 30 min bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde nun im Vakuum abgezogen, und dem Rückstand wurde 5%ige Natriumbicarbonatlösung und Diäthyläther zugesetzt. Das Zweiphasensystem wurde 10 min kräftig geschüttelt, und dann wurde der pH auf 2,0 eingestellt. Die Ätherschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum zu 2,33 g eines Öls eingeengt. Das Öl wurde in das Natriumsalz durch Zugabe von Wasser mit 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und anschliessendes Gefriertrocknen der so erhaltenen Lösung überführt. Dies lieferte Natrium-6-ß-brompenicillanat, verunreinigt mit einer geringen Menge des a- Isomeren.

Das Natriumsalz wurde chromatographisch an einem vernetzten Dextrangel (Sephadex LH-20), kombiniert mit etwas weiterem Material gleicher Qualität, chromatographiert und s

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dann noch einmal chromatographiert. Das NMR-Spektrum (D2O) des so erhaltenen Produkts zeigte Absorptionen bei 5,56 (s, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.

Herstellung D

6-ß-Jodpenicillansäure

Die Titelverbindung wird durch Reduktion von 6,6-Dijod-penicillansäure mit Tri-n-butylzinnhydrid nach der Arbeitsweise der Herstellung B hergestellt.

Herstellung E

Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat

Zu einer Lösung von 280 mg 6-a-Brompenicillansäure in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 260 mg Diisopropyl-äthylamin, dann 155 mgChlormethylpivalatund 15 mg Natriumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt und dann mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH wird auf 7,5 eingestellt, und dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

Herstellung F

Die Reaktion der geeigneten 6-Halogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid, 4-Crotonolactonylchlorid, y-Butyro-lacton-4-ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoyloxy-methylchlorid, l-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethyl-chlorid, l-(Alkoxycarbonyloxy)äthylchloridoder 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung E liefert die folgenden Verbindungen:

3-Phthalidyl-6-a-chlorpenicillanat,

4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat, y-Butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Hexanoyloxymethyl-6-a-jodpenicillanat, l-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat, l-(Isobutyryloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat,

1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat,

1 -Methyl-1 -(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, Methoxycarbonyloxymethyl-6-a-brompenicillanat, Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, 1 -( Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-jodpenicillanat, 1 -Methyl-l-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat bzw.

1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-chlorpenicil-lanat.

Herstellung G

6,6-Dijodpenicillansäure

Ein Gemisch aus 15,23 g Jod, 10 ml 2,5 n Schwefelsäure,

2.76 g Natriumnitrit und 75 ml Methylenchlorid wurde bei 5°C gerührt, und 4,32 g 6-Aminopenicillansäure wurden über 15 min zugesetzt. Bei 5 bis 10°C wurde weitere 45 min nach beendeter Zugabe gerührt, und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung zugetropft. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid weiter extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 1,4 g der Titelverbindung, verunreinigt mit etwas 6-Jodpenicillan-säure. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 58 bis 64°C. Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte Absorptionen bei

5.77 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 1,71 (s, 3 H) und 1,54 (s, 3 H) TpM.

Herstellung H

Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat

Zu einem gerührten Gemisch von 11,2g 6-a-Brompenicillansäure, 3,7 g Natriumbicarbonat und 44 ml N,N-Dimeth-s ylformamid wurden 6,16g Chlormethylpivalat über 5 min bei Raumtemperatur zugetropft. Es wurde 66 h weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde nachein-10 ander mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die entfärbte Äthylacetatlösung wurde (über MgSO-t) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dies lieferte 12,8 g (80% Ausbeute) der 15 Titelverbindung.

Herstellung I

Benzyl-6-a-brompenicillanat

Die Titelverbindung wurde durch Verestern von 20 6-a-Brompenicillansäure mit Benzylbromid praktisch nach der Arbeitsweise der Herstellung H hergestellt (Ausbeute 83%). Das NMR-Spektrum (in CDCb) zeigte Absorptionen bei 7,35 (s, 5 H), 5,35 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,70 (m, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 1,55 (s, 3 H) und 1,35 (s, 3 H) TpM.

25

Herstellung J

2,2,2-Trichloräthylpenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 11,2 g 6-a-Brompenicillan-säure in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 3,48 g 3o Pyridin während 1 h gegeben. Zu der so erhaltenen trüben Lösung wurden in 10 min 8,47 g 2,2,2-TrichIoräthylchlorfor-miat gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 2°C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 min gerührt, und dann wurde das Kühlbad entfernt. Über Nacht wurde bei Raum-35 temperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 min auf 35°C erwärmt, und dann wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde dann nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und 40 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann entfärbt und getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 100 ml Hexan gegeben, und die Feststoffe wurden abfiltriert und lieferten 10,5 g der Titelverbindung, Schmp. 45 105-110°C. Das NMR-Spektrum (in CDCb) zeigte Absorptionen bei 5,50 (d, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,65 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,55 (s, 3 H) TpM.

Herstellung K 50 6,6-Dibrompenicillansäure

Zu 500 ml Methylenchlorid, auf 5°C gekühlt, wurden 119,9 g Brom, 200 ml 2,5 n Schwefelsäure und 34,5 g Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 54,0 g 6-Aminopenicillansäure portionsweise über 30 min 55 versetzt, wobei die Temperatur bei 4 bis 10°C gehalten wurde. Es wurde 30 min bei 5°C weiter gerührt, und dann wurden 410 ml einer 1,0 m Natriumbisulfitlösung über 20 min bei 5-10°C zugetropft. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 150 ml Methylenchlorid 60 extrahiert. Die ursprüngliche Methylenchloridschicht wurde mit den zwei Extrakten zu einer Lösung der 6,6-Dibrompenicillansäure vereinigt. Diese Lösung wurde direkt in Beispiel 17 eingesetzt.

65 Herstellung L

6-Chlor-6-jodpenicillansäure

Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 3°C gekühlt, wurden 4,87 g Jodchlorid, 10 ml 2,5 n Schwefelsäure und 2,76 g

644608

14

Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 4,32 g 6-Aminopenicillansäure portionsweise über 15 min versetzt. Es wurde 20 min bei 0 bis 5°C weiter gerührt, und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung bei ca. 4°C zugetropft. Es wurde weitere 5 min gerührt, und dann wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2x50 ml) extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgS04) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung als einem gelbbraunen Feststoff, Schmp. 148-152°C, eingeengt. Das NMR-Spektrum des Produkts (CDCb) zeigte Absorptionen bei 5,40 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Pressling) zeigte Absorptionen bei 1780 und 1715 cm-1.

Herstellung M

6-Brom-6-jodpenicillansäure

Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 5°C gekühlt, wurden 10 ml 2,5 n Schwefelsäure, 6,21 g Jodbromid und 2,76 g Natriumnitrit gegeben. Dieses Gemisch wurde unter kräftigem Rühren bei 0 bis 5°C in 15 min mit 4,32 g 6-Aminopenicillansäure versetzt. Es wurde weitere 20 min bei 0 bis 5°C gerührt, dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung zwischen 0 und 10°C zugetropft. Darauf wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit (3 x 50 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgS04) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum 30 min getrocknet und lieferte 6,0 g (72% Ausbeute) der Titel Verbindung, Schmp. 144-147°C. Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte Absorptionen bei 5,50 (s, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Pressling) zeigte Absorptionen bei 1785und 1710cm-1. Das Massenspektrum zeigte ein herausragendes Ion bei m/e = 406.

Herstellung N

6-Chlor-6-brompenicillansäure

6-Chlor-6-brompenicillansäure wird aus 6-Aminopenicillansäure über die Diazotierung und nachfolgende Umsetzung mit Bromchlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung M hergestellt.

Herstellung O

Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 3,59 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,30 g s Diisopropyläthylamin, dann l,50gChlormethylpivalatbei ca. 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei ca. 0°C 30 min und dann bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und der pH der wässrigen Phase auf 7,5 eingestellt, io Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

15

Herstellung P

Umsetzen der geeigneten 6,6-Dihalogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid, 4-Crotonolactonylchlorid, y-Buty-rolacton-4-ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoyloxy-20 methylchlorid, l-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethyl-chlorid, l-(Alkoxycarbonyloxy)äthylchloridoder 1-Methyl -l-(alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung O liefert die folgenden Verbindungen:

25

3-Phthalidyl-6,6-dibrompenicillanat,

4-Crotonolactonyl-6-chlor-6-jodpenicillanat, y-Butyrolactonyl-6-brom-6-jodpenicillanat, Acetoxymethyl-6-chlor-6-brompenicillanat,

30 Pivaloyloxymethyl-6-chlor-6-jodpenicillanat, Hexanoyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, l-(Acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, l-(Isobutyryloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat, l-MethyI-l-(acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, 35 l-Methyl-l-(hexanoyloxy)äthyl-6-chlor-6-brompenicillanat, Methoxycarbonylmethyl-6,6-dibrompenicillanat, Propoxycarbonyloxymethyl-6-chlor-6-jodpenicillanat, l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, l-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat, 40 1 -Methyl-1 -(methoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat und l-Methyl-l-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat.

B

Claims (15)

1. 644608

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   *

   (I)

   N

   "'"'COOK1

   oder deren pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes, worin R1 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   X {((,,.

   H O 0
2. N.

   >vCH3

   CI^

   (III)

   '''"'COOR1

   oder deren Basensalz, worin R1 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist und X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod sind, mit der Massgabe, dass, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen, dehalogeniert wird.
3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehalogenierung durch katalytische Hydrogenolyse erfolgt.
4. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
5. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrogenolyse bei einem Druck im Bereich von 1 • 10s Pa bis 100* 105 Pa und in Gegenwart von 0,01 bis 2,5 Gew.-% eines Hydrogenolyse-Katalysators durchgeführt wird.
6. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrogenolyse bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C und bei einem pH im Bereich von 4 bis 9 durchgeführt wird.
7. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Brom und Y Wasserstoff ist.
8. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y beide Brom sind.
9. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff ist.
10. 9. Verbindung der Formel

    H Q p
11. X. y

    (III)

    COOR

    und deren Basensalze, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist und X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod sind, mit der Massgabe, dass, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen.
12. 10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff ist.
13. 11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R13-PhthaIidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyro-lactonyl oder eine Gruppe der Formel

    R2 O

    I I!

    -C-O-C-R4

    I

    R3

    R2

    I

    O

    oder -C-O-C-O-R4

    R3

    (V) (VI)

    worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind und R4 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-lo atomen ist.
14. 12. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass X Brom und Y Wasserstoff ist.
15. 13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y beide Brom sind.

    15