DK166353B - Penicillansyre-1,1-dioxid-derivater - Google Patents

Description

DK 166353B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte penicillansyre-1,1-dioxid-derivater, der er ejendommelige ved, at de er derivater med den almene formel

5 Y \? „-CH

*-i( \ i “U'T”T CH, (III) -\

o COOR

eller basesalte deraf, hvor R er hydrogen, en in vivo 10 let hydrolyserbar esterdannende gruppe udvalgt blandt 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyrolactonyl eller en gruppe med formlen:

2 2 R O R O

I II 4 I II 4 -C-O-C-R eller -C-O-C-O-R I 3 I 3

15 RJ RJ

2 3 hvor R og R hver er hydrogen eller alkyl med 1-2 4 C-atomer, og R er alkyl med 1-5 C-atomer, eller en sædvanlig penicillincarboxy-beskyttende gruppe udvalgt blandt tetrahydropyranyl, trialkylsilyl med 1-3 C-ato-20 mer i hver alkylgruppe, benzyl, 4-nitro-benzyl, benz-hydryl, 2,2,2-trichlorethyl, t-butyl eller phenacyl , og X og Y hver er hydrogen, chlor, brom eller iod med den betingelse, at når X og Y er ens, skal de begge være bran.

Disse hidtil ukendte penicillansyre-1,1-dioxid-25 derivater er anvendelige som mellemprodukter og kan som sådanne navnlig indgå i en særlig og i henseende til udbytte fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo let hydrolyserbare estre deraf, som omhandlet i stamsagen DK fremlæg-30 gelsesskrift nr. 159.852.

Penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo let hydrolyserbare estre deraf er anvendelige som beta-lactamasein-hibitorer og som midler, der fremmer effektiviteten af visse beta-lactam-antibiotica, når sidstnævnte anvendes 35 til behandling af bakterieinfektioner hos pattedyr, navnlig mennesker.

Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 155.740 er det kendt at fremstille penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo let hydrolyserbare estre deraf ved oxidation af penicil-

DK 166353 B

2 lansyre eller estre deraf, hvorhos disse udgangsforbindelser kan fremstilles ved debromering af tilsvarende 6-brom-penicillansyrederivater. Sammenlignet med denne kendte proces fører den ovennævnte særlige frem-.

5 stillingsmetode, som dokumenteret i stamsagen, til bedre udbytter af penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo let hydrolyserbare estre deraf.

Forskellen mellem den nævnte særlige fremgangsmåde til f rens tilling af penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo 10 let hydrolyserbare estre deraf og den fra ovennævnte danske fremlæggelsesskrift nr. 155.740 kendte fremstillingsmetode for sådanne penicillansyrederivater kan illustreres ved følgende skema:

Y H

J_i_I “S

''/COOR

/ “ \

Ϊ S °\ ? H

X·../.-, l^Nt'CH3 _ps\i-'CH3 T p ch3 T P' ch3

CP-"-"••COOR <P-8-* *.. COOR

25 / 111 \ Stm

^ S V

30 CH3 J—I . Tch3 35 hvor R, X og Y er som ovenfor defineret.

Som det fremgår bliver der ved den kendte proces først dehalogeneret og derefter oxideret, mens der ved den nævnte særlige fremgangsmåde først oxideres, hvorved

DK 166353B

3 der som mellemprodukt dannes de her omhandlede hidtil ukendte penicillansyre-1,1 -dioxid-deri.vater med formlen III, der derefter dehalogeneres.

Det samlede udbytte ved den kendte proces II 5 IIIA—^ I er højst på ca. 27%, mens der ved den nævnte særlige fremgangsmåde kan forventes et totaludbytte IIIII —> I på mindst 53%.

Foretrukne mellemprodukter er 6-brom- og 6,6-di-brompenicillansyre-1,1-dioxid, dvs. forbindelser med 10 formlen III, hvor X er brom, og Y er hydrogen, henholdsvis X og Y er brom; og R er hydrogen.

De i den foreliggende beskrivelse omhandlede forbindelser med formlen III betegnes som derivater af peni-cillansyre, der er repræsenteret ved følgende strukturel-15 le formel: \ vCH3 (IV)

" 'COOH

20 U

I derivater af penicillansyre angiver binding med brudt linie af en substituent til den bicycliske kerne, at substituenten ligger under kernens plan. En sådan sub-25 stituent siges at være i ct-konfiguration. Omvendt angiver binding med fuld linie af en substituent til den bicycliske kerne, at substituenten ligger over kernens plan. Sidstnævnte konfiguration omtales som $-konfiguration.

Gruppen X har således α-konfiguration, og gruppen Y har 30 (3-konfiguration i formlen III.

De i hovedkravet opregnede in vivo let hydrolyserbare esterdannende grupper er velkendte på penicillinområdet. I de fleste tilfælde forbedrer de penicillinforbindelsernes absorptionsegenskaber. Se for eksempel 35 tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.517.316. Blandt sådanne grupper for R er imidlertid alkanoyloxymethyl med 3-7 C-atomer,1-(alkanoyloxy) ethyl med 4-8 C-atomer, 1-methyl- 1-(alkanoyloxy)ethyl med 5-9 C-atomer, alkoxycarbonyl-

DK 166353 B

4 oxymethyl med 3-6 C-atomer, l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl med 4-7 C-atomer, 1-methyl-l-ialkoxycarbonyloxy)ethyl med 5-8 C-atomer, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl og γ-butyrolacton-4-yl foretrukket.

5 3-Phthalidyl, 4-crotonolactonyl og γ-butyrolac- ton-4-yl refererer til strukturer VII, VIII og IX. Bølgelinierne skal angive hver af de to epimere eller en blanding deraf.

· <o Φ φ o o o VII VIII ix 15

De i hovedkravet nævnte sædvanlige penicillincarb-oxy-beskyttende gruppe er beskyttelsesgrupper, der er almindeligt benyttet på penicillin-området til at beskytte 3-carboxygruppen, idet sådanne beskyttelsesgrup-20 per især kan bindes og fjernes under anvendelse åf betingelser, hvorunder β-lactam-ringsystemet forbliver i det væsentlige intakt. Selv om alle beskyttelsesgrupper ikke er anvendelige i alle situationer, vil en særlig gruppe, der kan anvendes i en særlig situation, 25 let kunne vælges af fagmanden. Se endvidere US-patent-skrifter nr. 3.632.850 og nr. 3.197.466, britisk patentskrift nr. 1.041.985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966), Chauvette,

DK 166353 B

5

Journal of Organic Chemistry 3<5, 1259 ( 1971 ), Sheedan et al., Journal of Organic Chemistry, 29, 2006, (1964) og "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", udgivet af H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Peni- 5 cillincarboxy-beskyttelsesgruppen kan fjernes på sædvanlig måde, under hensyntagen til β-lactam-ringsyste-mets labilitet.

Forbindelserne med formlen III kan, som allerede nævnt, fremstilles ved oxidation af sulfidgruppen i en 10 forbindelse med formlen II, hvor R, X og Y er som ovenfor defineret. Til denne reaktion kan der for eksempel anvendes alkalimetalpermanganater, såsom natrium- og kalium-permanganat, jordalkalimetalpermanganater, såsom calcium-og bariumpermanganater, og organiske peroxycarboxylsyrer, 15 såsom pereddikesyre og 3-chlorperbenzoesyre.

Når der til oxidationen anvendes et metal-permanganat, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved at behandle forbindelsen med formlen II med fra ca. 0,5 til ca. 10 molære ækvivalenter, fortrinsvis fra ca. 1 til ca.

20 4 molære ækvivalenter af permanganatet i et passende, over for reaktionen indifferent opløsningsmiddelsystem.

Et passende, over for reaktionen indifferent opløsningsmiddelsystem er et sådant, der ikke på ugunstig måde samvirker hverken med udgangsmaterialerne eller med produk-25 tet, og vand er almindeligt benyttet. Om ønsket kan der tilsættes et co-opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, men som ikke vil samvirke med permanganatet, såsom tetrahydrofuran. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur inden for området fra ca. -30°C til ca. 50°C, og 30 den gennemføres fortrinsvis fra ca. -10° til ca. 10°C.

Ved ca. 0°C er reaktionen i almindelighed fuldendt i løbet af kort tid, f.eks. i løbet af en time. Selvom reaktionen kan gennemføres under neutrale, basiske eller sure betingelser, foretrækkes det at anvende et pH inden for området fra ca. 4 til ca. 9, fortrinsvis 6-8. Det er imidlertid væsentligt at vælge betingelser, hvorunder dekomponer ing af β-lactamringsystemet af forbindelsen med 35

DK 166353 B

6 formlen II eller III undgås. Det er ofte fordelagtigt at pufre reaktionsmediets pH i nærheden af neutralitet. Produktet udvindes ved sædvanlig teknik. Ethvert overskud af permanganat bliver i almindelighed dékomponeret ved anvendelse af natriumbisulfit, og hvis produktet ikke be-5 finder sig i opløsning, bliver det derefter indvundet ved filtrering. Det fraskilles fra mangandioxid ved at ekstrahere det over i et organisk opløsningsmiddel og fjerne opløsningsmidlet ved fordampning. Hvis produktet befinder sig i opløsning ved reaktionens afslutning, isoleres det 10 ved sædvanlig opløsningsmiddelekstraktion..

Når der til oxidationsreaktionen anvendes en peroxy- carboxylsyre, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved at behandle forbindelsen med formlen II med fra ca. 1 til ca. 6 molære ækvivalenter, og fortrinsvis ca. 2,2 molære 15 ækvivalenter af oxidationsmidlet i et reaktions-indifferent organisk opløsningsmiddel. Typiske opløsningsmidler er chlorerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform og 1,2-dichlorethan, og ethere, såsom diethylether; tetrahydrofuran og 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen gennem-20 føres normalt ved en temperatur på fra ca. -30° til ca.

50°C, fortrinsvis fra ca. 15° til ca. 30°C. Ved ca. 25°C anvendes almindeligvis reaktionstider fra ca. 2 til ca.

16 timer. Produktet isoleres normalt ved at fjerne opløsningsmidlet ved fordampning i vakuum. Reaktionsproduktet 25 kan renses ved sædvanlige, på området velkendte metoder.

En foretrukket anvendelse af forbindelserne med formlen III er som nævnt til fremstilling af farmakologisk aktive forbindelser med formlen I, hvor R, X og Y er som ovenfor defineret, ved en dehalogeneringsreaktion.

30 En hensigtsmæssig metode til gennemførelse af denne omdannelse er at omrøre eller ryste en opløsning af en forbindelse med formlen III under en hydrogenatmosfære, eller hydrogen blandet med et indifferent fortyndingsmiddel, såsom nitrogen eller argon, i nærværelse af en hydrogenolyse-katalysator. Egnede op-35 løsningsmidler for denne hydrogenoly se-reakt ion er de, der i det væsentlige opløser udgangsforbindelsen med

DK 166353B

7 formlen III, men som ikke selv undergår hydrogenering eller hydrogenolyse. Eksempler på sådanne opløsningsmidler omfatter ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, di« oxan og 1,2-dimethoxyethan, lavmolekylære estre, såsom 5ethylacetat og butylacetat, tertiære amider, såsom N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og N-methylpyrro-lidon, vand og blandinger deraf. Yderligere er det almindeligt at pufre reaktionsblandingen, således at der opereres ved et pH inden for området fra ca. 4 til ca, 9, 10 fortrinsvis fra ca, 6 til ca. 8. Borat- og phosphat-puf-fere er almindeligt anvendt. Indføring af det luftformige hydrogen i reaktionsmediet foregår sædvanligvis ved at gennemføre reaktionen i en forseglet beholder indeholdende forbindelsen med formlen III, opløsningsmidlet, kata-15 lysatoren og hydrogenet. Trykket inden i reaktionsbehol-deren kan variere fra 1 til 100 kg/cm Det foretrukne trykområde, når atmosfæren inden i reaktionsbeholderen er i det væsentlige rent hydrogen, ligger fra 2 til 5 kg/cm . Hydrogenolysen gennemføres ved en temperatur på ·fra 200°C til . &0°C, fortrinsvis fra 25°C til 50°C. Når der anvendes de foretrukne temperatur- og tryk-værdier, forløber hydrogenolysen i almindelighed i løbet af nogle få timer, f.eks. fra 2 timer til 20 timer. De ved denne hy-drogenolysereaktion anvendte katalysatorer er af den på 25 området for denne art omdannelser velkendte type, og typiske eksempler er de ædle metaller, såsom nikkel, palladium, platin og rhodium. Katalysatoren er til stede i en mængde på fra 0,01 til 2,5 vægtprocent, fortrinsvis fra 0,1 til 1,0 vægtprocent, baseret på forbindelsen med 30 formlen III. Det er ofte hensigtsmæssigt at suspendere katalysatoren på en indifferent bærer. En særligt hensigtsmæssig katalysator er palladium suspenderet på en indifferent bærer, såsom kul.

Andre fremgangsmåder kan anvendes ved reduktiv · 35 fjernelse af halogenet fra en forbindelse med formlen III.

For eksempel kan X og Y fjernes ved anvendelse af et reduktionssystem med opløsende metal, såsom zinkstøv i

DK 166353B

s eddikesyre, myresyre eller en phosphatpuffer, ifølge velkendte metoder. Alternativt kan der anvendes et tinhy-drid, for eksempel et trialkyltinhydrid, såsom tri-n-butyltinhydrid.

5 De forbindelser med formlen 'III# hvor R

er hydrogen, er sure og vil danne salte med basiske midler.. Disse salte kan fremstilles ved standardteknik, såsom ved at bringe de sure og basiske komponenter i kontakt, sædvanligvis i et støkiometrisk forhold# i et van-10 digt, ikke-vandigt eller delvis vandigt medium, som egnet. De udvindes derefter ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløsningsmiddel efterfulgt af filtrering, ved afdampning af opløsningsmidlet eller, i tilfælde af vandige opløsninger, ved lyofilisering, som egnet. Basi-15 ske midler, der passende kan anvendes ved saltdannelse, tilhører både den organiske og uorganiske type, og de omfatter ammoniak, organiske aminer, alkalimetalhydroxi-der, -carbonater, -bicarbonater, -hydrider og -alkoxider, såvel som jordalkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydri-20 der og -alkoxider. Repræsentative eksempler på sådanne baser er primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin og octylamin, sekundære aminer,· såsom diethylamin, morpholin, pyrrolidin og piperidin,’ tertiære aminer, såsom triethylamin, N-ethyl-25 piperidin, N-methylmorpholin og 1,5-diazabicyclo[4.3,0]-non-5-en, hydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid og bariumhydroxid, alkoxider, såsom natriummethoxid og kaliumethoxid, hydrider, såsom calci-umhydrid og natriumhydrid, carbonater, såsom kaliumcarbo-30 nat og natriumcarbonat, bicarbonater, såsom natriumbicar-bonat og kaliumbicarbonat, og alkalimetalsalte af langkædede fede syrer, såsom natrium-2-ethylhexanoat. Foretrukne salte er natrium-, kalium- og triethylamin-saltene.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 35 eksempler, der illustrerer dels fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen III og dels omdannelse af forbindelserne med formlen III til farmakologisk aktive forbindelser med formlen I ved en dehalogenerings-

DK 166353B

9 procss. Infrarøde (IR) spektre er målt som kaliumbromid- plader (KBr-plader), og diagnostiske absorptionsbånd er -1 angivet i bølgetal (cm ). Kernemagnetiske resonansspektre (NMR) er målt ved 60 MHz for opløsninger i deutero-5 chloroform (CDCl^), perdeuteroacetone (CD^COCD^), perdeu-terodimethylsulfoxid (DMSO-dg) eller deuteriumoxid (D20), og spidspositioner er udtrykt i dele pr. million (ppm) nedad fra tetramethylsilan eller natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for 10 spidsformer er anvendt: s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, m: multiplet.

Eksempel 1 6-a-Brompenicillansyre-l,1-dioxid.

15 Til en omrørt blanding af 560 ml vand, 300 ml di- chlormethan og 56,0 g 6-a-brompenicillansyre blev der sat 4N natriumhydroxidopløsning, indtil der var opnået et stabilt pH på 7,2. Dette krævede 55 ml natriumhydroxid. Blandingen blev omrørt ved pH 7,2 i 10 minutter og 20 blev derefter filtreret. Lagene blev adskilt, og den organiske fase blev bortkastet. Den vandige fase blev derefter hurtigt under omrøring hældt i en oxiderende blanding, der var fremstillet som følger: I en 3 liters beholder blev der blandet 63,2 g ka-25 liumpermanganat, 1.000 ml vand og 48.0 g eddikesyre. Denne blanding blev omrørt i 15 minutter ved 20°C og blev derefter afkølet til 0°C.

Efter at 6-a-brompenicillansyreoplØsningen var sat til den oxiderende blanding, holdtes et kølebad ved -15¾ 30 rundt om reaktionsblandingen. Den indre temperatur steg til. 15°C og faldt derefter til 5°C over en periode på 20 minutter. På dette tidspunkt blev der i løbet af 10 minutter under omrøring ved ca. 10°C tilsat 30,0 g natrium-bisulfit. Efter yderligere 15 minutter blev blandingen 55 filtreret, og pH af filtratet blev sænket til 1,2 ved tilsætning af 170 ml 6N saltsyre. Den vandige fase blev ekstrateret med chloroform og derefter med ethylacetat.

Både chloroformekstrakterne og ethylacetatekstrakterne

DK 166353B

10 blev tørret under anvendelse af vandfrit magnesiuxnsulfat og blev derefter inddampet i vakuum. Chloroformopløsnin-gen gav 10,0 g (16% udbytte) af titelforbindelsen. Ethyl-acetatopløsningen gav 57 g af en olie, der blev triture-5 ret linder hexan. Der fremkom et hvidt fast stof. Det blev frafiltreret, hvorved vandtes 41,5 g (66% udbytte) af titelforbindelsen, smp. 134°C (dek.).

Analyse: beregnet for C8HioBrN05S: C: 30,78, H: 3,23, Br: 25,60, N: 4,49, S: 10,27% 10 fundet: C: 31,05, H: 3,24, Br: 25,54, N: 4,66, S: 10,21% Eksempel 2

Oxidation af 6-a-chlorpenicillansyre og 6-a-iodpe-15 nicillansyre med kaliumpermanganat ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1 gav henholdsvis 6-a-chlorpenicillansy-re-1,1-dioxid og 6-a-iodpenicillansyre-l,1-dioxid.

Eksempel 3 20 6-β-Chlorpeniciliansyre-1,1-dioxid.

En oxiderende opløsning blev fremstillet ud fra 185 mg kaliumpermanganat, 0,063 ml 85% phosphorsyre og 5 ml vand. Denne oxiderende opløsning blev dråbevis sat til en opløsning af 150 mg natrium-6-fi-chlorpenicillanat 25 i 5 ml vand ved 0-5°C, indtil purpurfarven af kaliumper-manganatet var vedrarende. Omtrent halvdelen af den oxiderende opløsning var nødvendig. På dette tidspunkt blev kaliumpermanganatfarven fjernet ved tilsætning af fast natriumbisulfit, og reaktionsblandingen blev derefter 30 filtreret, og pH blev indstillet på 1,8. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret yderligere med ethylacetat. De samlede ethylacetatlag blev vasket med vand, tørret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 118 mg af titelforbindelsen. NMR-spektret (i CDgCOCDg) 35 viste absorption ved 5,82 (d, IH), 5,24 (d, IH), 4,53 (s, IH), 1,62 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Det ovennævnte produkt blev opløst i tetrahydrofu-ran, og der blev tilsat et lige så stort volumen vand. '

DK 166353B

11 pH-Værdien blev indstillet på 6,8 med fortyndet natriumhydroxid, tetrahydrofuranen blev fjernet ved inddampning i vakuum, og den resterende vandige opløsning blev frysetørret. Herved vandtes natriumsaltet af titelforbindel-5 sen.

Eksempel 4 δ-β-Brompenicillansyre-l,i-dioxid.

Til en opløsning af 255 mg natrium-6-f}-brompeni-10 cillanat i 5 ml vand blev der ved 0-5°C sat en opløsning fremstillet ud fra 140 mg kaliumpermanganat, 0,11 ml 85% phosphorsyre og 5 ml vand ved 0-5°C. pH-Værdien blev bibeholdt mellem 6,0 og 6,4 under tilsætningen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved pH 6,3 i 15 minutter, og der-15 efter blev den purpurfarvede opløsning dækket med ethyl-acetat. pH-Værdien blev indstillet på 1,7, og 330 mg na-triumbisulfit blev tilsat. Efter 5 minutter blev lagene adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret yderligere med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum.

20 Herved vandtes 216 mg af titelforbindelsen som hvide krystaller. NMR-spektret (i D2O) viste absorptioner ved 5,78 (d, IH, J = 4Hz), 5,25 (d, IH, J * 4Hz), 4,20 (s, IH), 1,65 (s, 3H) og 1,46 (s, 3H) ppm.

25 Eksempel 5 6-3-Iodpenicillansyre-l,1-dioxid.

Oxidation af β-β-iodpenicillansyre med kaliumpermanganat ved fremgagsmåden ifølge Eksempel 4 gav 6-p-iod-penicillansyre-1,1-dioxid.

30

Eksempel 6

Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid.

Til en opløsning af 394 mg pivaloyloxymethyl-6-α-brompenicillanat i 10 ml dichlormethan blev der sat 400 35 mg 3-chlorperbenzoesyre ved 0-5°C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0-5°C i 1 time og derefter ved 25°C i 24 timer. Den filtrerede reaktionsblanding blev inddampet til tørhed i vakuum, hvorved vandtes titelforbindelsen.

DK 166353B

12

Eksempel 7

Fremgangsmåden fra Eksempel 6 blev gentaget, med den undtagelse at pivaloyloxymethyl-6-3-brompenicillana-tet blev erstattet med: 5 3-phthaiidyl-6-a-chlorpenicillanat, 4-crotonolactolyl-6-f3-chlorpenicillanat, Y-butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat, acetoxymethyl-6^-brompenicillanat, pivaloyloxymethyl-6-p-brompenicillanat, 10 hexanoyloxymethyl-6-a-iodpenicillanat, 1-(acetoxy)ethyl-6-3-iodpenicillanat, 1-(isobutyryloxy)ethyl-6-a-chlorpenicillanat, 1-methyl-l- (acetoxy) ethyl-6-fl-chlorpenicillanat, 1-methyl-l- (hexanoyloxy) ethyl-6-a-brompenicillanat, 15 methoxycarbonyloxymethyl-6-a-brompenicillanat, propoxycarbonyloxymethyl- 6-p-brompenicillanat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-6-a-brompenicillanat, 1-(butoxycarbonyloxy)ethyl-6-a-iodpenicillanat, 1-methyl-l- (methoxycarbonyloxy)ethyl-β-β-iodpenicillanat 20 og 1-methyl-l-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-6-a-chlorpenicil-lanat.

Herved vandtes: 3-phthalidyl-6-a-chlorpenicillanat-l,l-dioxid, 25 4-crotonolactonyl-6-p-chlorpenicillanat-l,1-dioxid, Y-butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid, acetoxymethyl-6-0-brompenicillanat-l,1-dioxid, pivaloyloxymethyl-6-|3-brompenicillanat-l, 1-dioxid, hexanoyloxymethy1-6-a-iodpenic il1anat-1,1-dioxid, 30 i-(acetoxy)ethyl-6-3-iodpenicillanat-l,1-dioxid, 1-(isobutyryloxy)ethyl-6-a-chlorpenicillanat-l,1-dioxid, 1-methyl-l-(acetoxy)ethyl-6-3-chlorpenicillanat-l,1-dioxid, 1-methyl-l-(hexanoyloxy)ethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-35 dioxid, methoxycarbonyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid,. propoxycarbonyloxymethyl-6-f3-brompenicillanat-l, 1-dioxid, 13

DK 166353 B

1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dio-xid, 1-butoxycarbonyloxy)ethyl-6-a-iodpenicillanat-l,1-dioxid, 1-methyl-l- (metoxycarbonyloxy)ethyl-6-B-iodpenicillanat-5 1,1-dioxid og 1-methyl-l-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-6-a-chlorpenicil-lanat-1,1-dioxid.

Eksempel 8 10 Penicillansyre-1,1-dioxid.

Til 100 ml vand blev der sat 9,4 g 6-a-brompenicil- lansyre-1,1-dioxid ved 22°C efterfulgt af tilstrækkelig 4N natriumhydroxidopløsning til at nå et stabilt pH på 7,3. Til den resulterende opløsning blev der sat 2,25 g 15 5% palladium-på-kul efterfulgt af 6,9 g dikaliumphosphat- trihydrat. Denne blanding blev derefter rystet under en atmosfære af hydrogen ved et tryk varierende fra 3,5 til 2 1,8 kg/cm . Da hydrogenoptagningen ophørte, blev de faste stoffer frafiltreret, og den vandige opløsning blev dækket med 100 ml ethylacetat. pH-Værdien blev langsomt 20 sænket fra 5,0 til 1,5 med 6N saltsyre. Lagene blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med yderligere ethylacetat. De samlede ethylacetatlag blev vasket med saltopløsning, tørret under anvendelse af vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev 25 tritureret under ether, og det faste materiale blev derefter indsamlet ved filtrering. Herved vandtes 4,5 g (65% udbytte) af titelforbindelsen.

Analyse: beregnet for CgH^NOgS: C: 41,20, H: 4,75, N: 6,00, S: 13,75% 30 fundet: C: 41,16, H: 4,81, N: 6,11, S: 13,51%.

Eksempel 9

Penicillansyre-1,1-dioxid.

35 Hydrogenolyse af hver af: 6-a-chlorpenicillansyre-l,1-dioxid, 6-a-iodpenicillansyre-l,1-dioxid, 14

DK 166353 B

β-β-chlorpenicillansyre-l,1-dioxid, 6 - β-br ompen icillansyre-1,1-dioxid og 6-£-iodpenicillansyre-l,1-dioxid ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 8 gav penicillansyre-5 1,1-dioxid.

Eksempel 10

Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.

Til en opløsning af 1,0 g pivaloyloxymethyl-6-α-10 brompenicillanat-1,1-dioxid i 10 ml methanol blev der sat 3 ml 1M natriumbicarbonat og 200 mg 10% pallad ium-på-kul. Reaktionsblandingen blev rystet kraftigt under en atmosfære 2 af hydrogen ved et tryk på ca. 5 kg/cm , indtil hydrogenoptagningen ophørte. Blandingen blev derefter filtreret, 15 og hovedparten af methanol blev fjernet ved inddampning i vakuum. Vand og ethylacetat blev sat til inddampnings-resten, og pH blev indstillet til 8,5. Lagene blev adskilt, og det organiske lag blev vasket med vand, tørret (Na2SO^) og inddampet i vakuum. Herved vandtes titelfor-20 bindeisen.

Eksempel 11

Hydrogenolyse af det pågældende 6-halogenpenicil-lansyreester-1,1-dioxid fra Eksempel 7 ved fremgangsmåden 25 ifølge Eksempel 10 gav de følgende forbindelser: 3- phthalidyl-penicillanat-l,1-dioxid, 4- crotonolactonyl-penicillanat-l,1-dioxid, Y-butyrolacton-4-yl-penicillanat-l,1-dioxid, acetoxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 30 pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, hexanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(acetoxy)ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(isobutyryloxy)ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-methyl-l-(acetoxy)ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 35 1-methyl-l-(hexanoyloxy)ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, propoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-penicillanat-1,1-dioxid,

DK 166353B

15 1-(butoxycarbonyl)ethyl-penicillanat-l,1-dioxid, 1-methyl-l-(methoxycarbonyloxy)ethyl-penicillanat-1,1-dioxid og 1-methyl-l-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-penicillanat-1,1-5 dioxid.

Eksempel 12

Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid.

En oxiderende opløsning blev fremstillet ved at Ί0 kombinere 4,26 g kaliumpermanganat, 2,65 g 85% phosphor-syre og 40 ml vand. Blandingen blev omrørt i 1 time, og den blev derefter langsomt i løbet af 20 minutter ved 5-10°C sat til en omrørt opløsning af 5,32 g pivaloyloxy-methyl-6-a-brompenicillanat i 70 ml acetone og 10 ml 15 vand. Blandingen blev omrørt ved 5°C i 30 minutter, og 100 ml ethylacetat blev tilsat. Efter yderligere 30 minutter blev en opløsning af 3,12 g natriumbisulfit i 30 ml vand tilsat i løbet af 15 minutter ved ca. 10°C. Omrøring blev fortsat i yderligere 30 minutter ved 5°C, og 20 blandingen blev derefter filtreret. Den organiske fase blev fraskilt og vasket med mættet natriumchloridopløs-ning. Det tørrede organiske lag blev inddampet, hvorved vandtes 5,4 g af titelforbindelsen som en olie, der langsomt krystalliserede. NMR-spektret (i CDCl^) viste ab-25 sorptioner ved 5,80 (q, 2H), 5,15 (d, IH), 4,75 (d, IH), 4,50 (s, IH), 1,60 (s, 3H), 1/40 (s, 3H) og 1,20 (s, 9H) ppm.

Eksempel 13 3 0 Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.

En opløsning af 4,4 g pivaloyloxymethyl-6-a-brom-penicillanat-1,1-dioxid i 60 ml tetrahydrofuran blev sat til 0,84 g natriumbicarbonat i 12 ml vand. Opløsningen blev rystet under en atmosfære af hydrogen i nærværelse 35 af 2,0 g 5% palladium-på-kul ved 47-51 psig. Reaktionsblandingen blev derefter filtreret, og filterresten blev vasket med 100 ml ethylacetat og 25 ml vand. Kombinationen af filtrat og vaskevæsker blev fraskilt. Det organi-

DK 166353B

16 ske lag blev vasket med mættet natriumchlorid, tørret (MgSO^) og inddampet, hvorved vandtes titelforbindelsen som en olie. Denne olie blev opløst i - ethylacetat (20 ml).

Til opløsningen blev der langsomt sat hexan (100 ml), og 5 bundfaldet blev frafiltreret. Udbytte: 2,4 g. NMR-spek-tret (i DMSO-dg) viste absorptioner ved 5,75 (q, 2H), 5,05 (m, IH), 4,40 (s, IH), 3,95 - 2,95 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) og 1,10 (s, 9H) ppm.

10 Eksempel 14 2,2,2-Trichlorethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid.

2,2,2-Trichlorethyl-6-a-brompenicillanat blev oxideret med kaliumpermanganat i det væsentlige ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 12, hvorved vandtes titelfor-15 bindeisen i et udbytte på 79%. NMR-spektret af produktet (i CDClg) viste absorptioner ved 5,30 til 4,70 (m, 4H), 4,60 (s, IH), 1,70 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

DK 166353B

17

Eksempel 15 •Penicillansyre-1,1-dioxid.

Til en omrørt opslæmning af 6,5 g zinkpulver i 100 ml af en 70:30 iseddikesyre/tetrahydrofuran-blanding blev 5 der portionsvis i løbet af 5 minutter sat 4,0 g 2,2,2-trichlorethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og derefter filtreret. Filtratet blev koncentreret til et volumen på 10 ml, og den gulbrune opløsning blev blandet med 50 ml vand 10 og 100 ml ethylacetat. pH-Værdien blev indstillet på 1,3, og lagene blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af magnesiumsulfat og derefter koncentreret til tørhed i vakuum. Inddampningsresten blev tritureret under 15 ether i 20 minutter. Herved vandtes 553 mg af titelforbindelsen som et fast stof. NMR-spektret (i CDCl^/DMSO-dg) viste absorptioner ved 11,2 (bred s, IH), 4,65 (m, IH), 4,30 (s, IH), 3,40 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

20 Eksempel 16

Benzyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid.

Benzyl-6-a-brompenicillanat blev oxideret med kali-umpermanganat i det væsentlige som ved fremgangsmåden i-følge Eksempel 12, hvorved vandtes titelforbindelsen i 25 94% udbytte. NMR-spektret (i CDCl^) viste absorptioner ved 7,35 (s, 5H), 5,10 (m, 3H), 4,85 (m, IH), 4,40 (s, IH), 1,50 (s, 3H) og 1,25 (s, 3H) ppm.

Eksempel 17

Penicillansyre-1,1-dioxid.

30 En opløsning af 4,0 g benzyl-6-a-brompenicillanat- 1,1-dioxid i 50 ml tetrahydrofuran blev kombineret med en opløsning af 1,06 g natriumbicarbonat i 50 ml vand.

Til blandingen blev der sat 2,0 g af en 50% suspension af 5% palladium-på-kul i vand, hvorefter denne blanding blev 35 rystet under en atmosfære af hydrogen ved et tryk på 46,5 18

DK 166353 B

-50 psig. i 20 minutter. Katalysatoren blev frafiltreret, og derefter blev der tilsat 30 ml tetrahydrofuran og 3,0 g af en 50% suspension af 5% palladium-på-kul. Den resulterende blanding blev rystet under en atmosfære af hy-5 drogen ved tryk fra 42.til 45 psig. i 65 minutter. Reaktionsblandingen blev derefter filtreret, og tetrahydro-furanen blev afdampet. Ethylacetat blev sat til den vandige inddampningsrest, og pH blev indstillet på 7,1. Ethylacetatlaget blev fjernet, og frisk ethylacetat blev 10 tilsat til den resterende vandige fase. pH-Værdien blev sænket til 1,5, og lagene blev adskilt. Den vandige fase blev ekstraheret yderligere med ethylacetat, og de samlede ethylacetatopløsninger blev vasket med mættet natrium-chloridopløsning og tørret (MgS04). Inddampning i vakuum 15 gav en gummi, der blev tritureret under ether. Herved vandtes 31 mg penicillansyre-l,l-dioxid som et gult fast stof. NMR-spektret (i CDCl^/DMSO-dg) viste absorption ved 9,45 (bred s, IH), 4,60 (t, IH), 4,25 (s, IH), 3,40 (d, 2H), 1,65 (s, 3H) og 1,30 (s, 3H) ppm.

20 Eksempel 18 6,6-Dibrompenicillansyre-l,1-dioxid.

Til dichlormethanopløsningen af 6,6-dibrompenicil-lansyre fra Præparation K blev der sat 300 ml vand efter* .¾ fulgt af dråbevis tilsætning over en periode på 30 minutr 25 ter af 105 ml 3N natriumhydroxid. pH-Værdien stabiliserede ved 7,0. Det vandige lag blev fjernet, og det organiske lag blev ekstraheret med vand (2 x 100 ml). Til de samlede vandige opløsninger blev der ved -5°C sat en præblandet opløsning fremstillet ud fra 59,25 g kaliumper-30 manganat, 18 ml koncentreret phosphorsyre og 600 ml vand, indtil den lyserøde farve af permanganatet holdt sig. Tilsætningen tog 50 minutter, og 550 ml oxidationsmiddel var nødvendigt. På dette tidspunkt blev der tilsat 500 mL ethylacetat, og derefter blev pH sænket til 1,23 ved til-35 sætning af 105 ml 6N saltsyre. Derefter blev der i løbet af 10-15 minutter ved ca. 10°C tilsat 250 ml 1M natrium-bisulfit. Under tilsætningen af natriumbisulfitopløsnin- 19

DK 166353 B

gen holdtes pH ved 1,25-1,35 ved anvendelse af 6N saltsyre. Den vandige fase blev mættet med natriumchlorid, og de to faser blev adskilt. Den vandige opløsning blev ekstraheret med yderligere ethylacetat (2 x 150 ml), og 5 de samlede ethylacetatopløsninger blev vasket med saltopløsning og tørret (MgSO^). Dette gav en ethylacetatopløsning af 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid.

6,6-Dibrompenicillansyre-l,l-dioxidet kunne isoleres ved at fjerne opløsningsmidlet i vakuum. En prøve 10 isoleret på denne måde ud fra et analogt præparat havde smp. 201°C (dek.). NMR-spektret (CDCl^/DMSO-dg) viste absorptioner ved 9,35 (s, IH), 5,30 (s, IH), 4,42 (s, 1¾ 1,63 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm. IR-spektret (KBr-plade) viste absorptioner ved 3846-2500, 1818, 1754, 1342 og 15 1250-1110 cm-1.

Eksempel .19 6-Chlor-6-iodpenicillansyre-l,1-dioxid.

Til en opløsning af 4,9 g 6-chlor-6-iodpenicillan-syre i 50 ml dichlormethan blev der sat’ 50 ml vand, og 20 derefter blev pH hævet til 7,2 ved anvendelse af 3N natriumhydroxid. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev afkølet til 5°C. Til denne opløsning blev der derefter dråbevis over en periode på 20 minutter sat en præblandet opløsning fremstillet ud fra 2,61 g kaliumperman-25 ganat, 1,75 ml koncentreret phosphorsyre og 50 ml vand. pH-Værdien holdtes ved 6, og temperaturen holdtes under 10°C under tilsætningen. På dette tidspunkt blev der tilsat 100 ml ethylacetat, og pH blev indstillet på 1,5.

Til blandingen blev der derefter sat 50 ml 10% natrium-30 bisulfit, idet temperaturen holdtes under 10°C, og pH ved ca. 1,5 ved tilsætning af 6N saltsyre. pH-Værdien blev sænket til 1,25, og lagene blev adskilt. Det vandige lag blev mættet med natriumchlorid og ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske opløsninger blev va-35 sket med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 4,2 g af titelforbindelsen, smp. 143-145°C. NMR-spektret (CDCl^) viste absorptioner ved

DK 166353B

20 4,86 (s, IH), 4,38 (s, IH), 1,60 (s, 3H) og 1,43 (s,3H) ppm. IR-spektret (KBr-plade) viste absorptioner ved 1800, 1740 og 1250-1110 cm-1.

Eksempel 20 5 6-Brom-6-iodpenicillansyre-l,1-dioxid.

Til en opløsning af 6,0 g 6-brom-6-iodpenicillansy-re i 50 ml dichlormethan blev der sat 50 ml vand. pH-Vær-dien blev hævet til 7,3 med 3N natriumhydroxid, og det vandige lag blev fjernet. Det organiske lag blev ekstra-10 heret med 10 ml vand. De samlede vandige faser blev afkølet til 5°C, og en præblandet opløsning af 284 g kalium-permanganat i 2 ml koncentreret phosphor syre og 50 ml vand blev tilsat dråbevis mellem 5° og 10°C. Tilsætningen tog 20 minutter. På dette tidspunkt blev der tilsat 50 ml 15 ethylacetat, og pH af blandingen blev sænket til 1,5 med 6N saltsyre. Til dette tofase-system blev der dråbevis sat 50 ml. 10% natriumbisulfit, idet pH holdtes ved ca.1,5 ved tilsætning af 6N saltsyre. Yderligere 50 ml ethylacetat blev tilsat, og derefter blev pH sænket til 1,23. La-20 gene blev adskilt, og det vandige lag blev mættet med na-triumchlorid. Den mættede opløsning blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml), og de samlede ethylacetatlag blev vasket med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev tørret i højvakuum, 25 hvilket gav 4,2 g af titelforbindelsen, smp. 145-147°C. NMR-spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 4,90 (s, IH), 4,30 (s, IH), 1,60 (s, 3H) og 1,42 (s, 3H) ppm. IR-spek-tret (KBr-plade) viste absorptioner ved 1800, 1740, 1330 og 1250-1110 cm"1.

30 Eksempel 21 6-Chlor- 6 -brompenic illansy re-1,1-dioxid.

Oxidation af 6-chlor-6-brompenicillansyre med kali-umpermanganat ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 20 gav 6-chlor-6-brompenicillansyre-l, 1-dioxid.

DK 166353B

21

Eksempel 22

Penicillansyre-1,1-dioxid.

Ethylacetatopløsningen af 6,6-dibrompenicillansyre" 1,1-dioxid fra Eksempel 18 blev kombineret med 705 ml 5 mættet natriumbicarbonatopløsning og 8,88 g 5% palladium-på-kul-katalysator. Blandingen blev rystet under en at-mosfære af hydrogen ved et tryk på ca. 5 kg/cm i ca. 1 time. Katalysatoren blev frafiltreret, og pH af den vandige fase af filtratet blev indstillet på 1,2 med 6N 10 saltsyre. Den vandige fase blev mættet med natriumchlo-rid. Lagene blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med yderligere ethylacetat (3 x 200 ml). De samlede ethylacetatopløsninger blev tørret (MgS04) og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 33,5 g (58% udbytte 15 baseret på 6-aminopenicillansyre) af penicillansyre-1,1-dioxid. Dette produkt blev opløst i 600 ml ethylacetat, opløsningen blev affarvet med aktivt kul, og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum. Produktet blev vasket med hexan. Herved vandtes 31,0 g rent produkt.

20 Eksempel 23

Hydrogenolyse af hver af 6-chlor-6-iodpenicillan-syre-1,1-dioxid, 6-brom-6-iodpenicillansyre og 6-chlor-6-brom-penicillansyre ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 22 gav i hvert enkelt tilfælde penicillansyre-1,1-dioxid.

25 Eksempel'24

Penicillansyre-1,1-dioxid.

Til en omrørt suspension af 786 mg 6-chlor-6-iod-penicillansyre-1,1-dioxid i 10 ml benzen blev der sat 0,3 ml triethylamin efterfulgt af 0,25 ml trimethylsilyl-30 chlorid ved ca. 0°C. Omrøring blev fortsat i 5 minutter ved ca. 0°C og derefter ved tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til 25°C, og det udfældede materiale blev frafiltreret. Filtratet blev afkølet til ca. 0°C, og 35 1,16 g tri-n-butyltinhydrid og nogle få milligram azobis-

DK 166353B

22 isobutyronitril blev tilsat. Reaktionsblandingen blev om-rørt og bestrålet med ultraviolet lys i 1 time ved ca.

0°C og derefter i 3,5 timer ved tilbagesvalingstemperatu- · ren for opløsningsmidlet. En yderligere mængde tri-n-bu-5 tyltinhydrid (1,1 ml) og en katalytisk mængde af azobis-isobutyronitril blev tilsat, og omrøring og bestråling ved tilbagesvalingstemperaturen blev fortsat i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i 50 ml kold 5% natriumbicarbonat, og tofasesystemet blev omrørt 10 i 30 minutter. Ethylacetat (50 ml) blev tilsat, og pH blev indstillet på 1,5 med 6N saltsyre. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede ethylacetatopløsninger blev vasket med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum. Ind-15 dampningsresten blev tritureret under hexan pg dérefter udvundet ved filtrering. Herved vandtes 0,075 mg af titelforbindelsen .

Eksempel 25

Penicillansyre-1,1-dioxid.

20 Til en omrørt suspension af 0,874 g 6-brom-6-iod- penicillansyre-1,1-dioxid i 10 ml benzen blev der ved ca.

5°C sat 0,3 ml triethylamin efterfulgt af 0,25 ml trime-thylsilylchlorid. Omrøring blev fortsat ved ca. 5°C i 5 minutter og derefter i 30 minutter ved tilbagesvalings-25 temperaturen for opløsningsmidlet. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og de faste stoffer blev frafiltreret. Filtratet blev afkølet til ca. 5°C, og 1,05 ml tri-n-butyltinhydrid og en katalytisk mængde af azo-bisisobutyronitril blev tilsat. Blandingen blev bestrålet 30 med ultraviolet lys i 1 time ved ca. 5°C og blev derefter hældt i 30 ml kold 5% natriumbicarbonat. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, og derefter blev der tilsat 50 ml ethylacetat. Blandingen blev syrnet til pH 1,5, og lagene blev adskilt. Det vandige lag blev ekstraheret med ethyl-35 acetat (2 x 25 ml), og de samlede ethylacetatlag blev vasket med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev tørret i højvakuum, og 30 23

DK 166353 B

ml hexan blev tilsat. Det uopløselige materiale blev frafiltreret, hvorved der vandtes 0,035 g af titelforbindelsen.

Eksempel 26 5 Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid.

Til en opløsning af 4,73 g pivaloyloxymethyl-;6,6-dibrompenicillanat i 15 ml dichlormethan blev der sat 3,80 g 3-chlorperbenzoesyre ved 0-5°C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0-5°C i 1 time og derefter ved 25°C 10 i 24 timer. Den filtrerede reaktionsblanding blev inddampet til tørhed i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. pH-Værdien af den vandige fase blev indstillet på 7,5, og lagene blev adskilt. Ethylacetatfasen blev tørret (Na2SO^) og inddam-15 pet i vakuum, hvorved vandtes titelforbindelsen.

Eksempel 27

Oxidation af hver af de tilsvarende 6,6-dihalogenpe-nicillansyreestre under anvendelse af 3-chlor-20 perbenzoesyre ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 26 gav de følgende forbindelser: 3- phthalidyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid, 4- crotonolactonyl-6-chlor-6-iodpenicillanat-l, 1-dioxid, Y-butyrolactonyl-6-brom-6-iodpenicillanat-l, 1-dioxid, 25 acetoxymethyl-6-chlor-6-brompenicillanat-l, 1-dioxid, pivaloyloxymethyl-6-chlor-6-iodpenicillanat-l, 1-dioxid, hexanoyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid, 1- (acetoxy) ethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid, 1- (isobutyryloxy) ethyl-'6-brom-6-iodpenicillanat-l, 1-dio-30 xid, 1-methyl-l- (acetoxy) ethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid, 1-methyl-l- (hexanoyloxy) ethyl-6-chlor-6-brompenicillanat, methoxycarbortyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dio- .

35 xid, propoxycarbonyloxymethyl-6-chlor-6-iodpenicillanat-l, 1-dioxid, 24

DK 166353 B

1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl-6-brom-6-iodpenicillanat-l, 1-dioxid, 5 1-methyl-l- (methoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibrompenicillå-nat-1,1-dioxid og 1-methyl-l- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibrompeni-cillanat-1,1-dioxid.

Eksempel 28 10 Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.

Til en opløsning af 1,0 g pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid i 10 ml methanol blev der sat 3 ml 1M natriumbicarbonat og 200 ml 10% palladium-på-,kul. Reaktionsblandingen blev rystet kraftigt under en 15 atmosfære af hydrogen ved et tryk på ca. 5 kg/cm , indtil hydrogenoptagningen ophørte. Blandingen blev derefter filtreret, og hovedparten af methanolen blev fjernet ved inddampning i vakuum. Vand og ethylacetat blev sat til ind dampningsresten, og pH blev indstillet på 8,5. Lagene 20 blev adskilt, og det organiske lag blev vasket med vand, tørret (Na280^) og inddampet i vakuum. Herved vandtes pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.

Eksempel 29

Hydrogenolyse af hver af 6,6-dihalogen-penicillan-25 syreester-l,l-dioxiderne fra Eksempel 27 ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 28 gav de følgende forbindelser: 3- phthalidyl-penicillanat-l, 1-dioxid, 4- crotonolactonyl-penicillanat-l, 1-dioxid, Y-butyrolacton-4-yl-penicillanat-l, 1-dioxid, 3 0 acetoxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, hexanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(acetoxy)ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1- (isobutyryloxy) ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 35 1-methyl- (acetoxy) ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-methyl-l- (hexanoyloxy) ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 25

DK 166353 B

methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxider # propoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-1, 1-dioxid, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1- (butoxycarbonyl) ethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 5 1-methyl-l- (inethoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanat-1,1-dioxid og 1-methyl-l- (isopropoxycarbonyloxy) ethy 1-penici liana t- 1,1-dioxid.

Eksempel 30 10 Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid.

En omrørt opløsning af 3,92 g 6,6-dibrompenicillan-syre-1,1-dioxid i 20 ml Ν,Ν-dimethylfomamid blev afkølet til 0°Cr og derefter blev der tilsat 1,29 g diisopro-pylethylamin. Herefter blev der tilsat 1,51 g chlorme-15 thylpivalat. Denne reaktionsblanding blev omrørt ved 0°C i 3 timer og derefter ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen blev derefter fortyndet med 25 ml ethyl-acetat og 25 ml vand. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede ethyl-20 acetatlag blev vasket med kold 5% natriumbicarbonatopløs-ning, vand og saltopløsning. Ethylacetatopløsningen blev derefter behandlet med Darco (et aktiveret trækul), tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum til en brun olie, der vejede 2,1 g. Denne olie blev chromatograferet på 200 g 25 silicagel under anvendelse af dichlormethan som eluerings-middel. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, blev samlet og genchromatograferet på silicagel, hvorved vandtes 0,025 g af titelforbindelsen. NMR-spektret (GDCl^) viste absorptioner ved 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, IH), 4,55 30 (s, IH), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) og 1,15 (s, 9H) ppm.

Eksempel 31

Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.

Til en omrørt opløsning af 60 mg pivaloyloxymethyl·- 6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid i 5 ml benzen blev der 35 sat 52 μΐ tri-n-butyltinhydrid efterfulgt af en katalytisk mængde af azobisisobutyronitril. Reaktionsblandin- 26

DK 166353 B

gen blev afkølet til ca. 5°C og blev derefter bestrålet med ultraviolet lys i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt i 20 ml kold -5% natriumbicarbonat og omrørt i 30 minutter. Ethylacetat blev tilsat, og pH af den vandige 5 fase blev indstillet på 7,0. Lagene blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret yderligere med ethylacetat.

De samlede ethylacetatopløsninger blev vasket med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum. Inddamp-ningsresten blev tørret i højvakuum i 30 minutter. Herved 10 vandtes 70 mg af en gul olie, der ved NMR-spektroskopi viste sig at indeholde titelforbindelsen sammen med nogle urenheder indeholdende n-butyl-grupper.

Eksempel 32 6,6-Dibrompenicillansyre-l,l-dioxid.

15 Til en opløsning af 359 mg 6,6-dibrompenicillansy- re i 30 ml dichlormethan blev der sat 380 mg 3-chlorper-benzoesyre ved 0-5°C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0-5°C i 30 minutter og derefter ved 25°C i 24 timer.

Den filtrerede reaktionsblanding blev inddampet i vakuum, 20 hvorved vandtes titelforbindelsen.

Eksempel 33

Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioxid.

En blanding af 10,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioxid, 2,15 g natriumbicarbonat, 3,06 ml benzylbromid 25 og 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Det meste af opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag blev fjernet, vasket med IN saltsyre og med mættet 30 natriumchlorid og tørret (Na2S04). Inddampning i vakuum gav 11,55 g af titelforbindelsen. NMR-spektret (i CDCl^) viste absorptioner ved 7,40 (s, 5H), 5,30 (m, 2H), 4,95 (s, IH), 4,55 (s, IH), 1,50 (s, 3H) og 1,20 (s, 3H) ppm.

27

DK 166353 B

Eksempel 34

Penicillansyre-1,1-dioxid.

Til en opløsning af 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicil-lanat-1,1-dioxid i 50 ml tetrahydrofuran blev der sat en 5 opløsning af 0,699 g natriumbicarbonat i 50 ml vand efterfulgt af 2,0 g 5% palladium-på-kul. Denne blanding blev derefter rystet under en atmosfære af hydrogen ved ca. 50 psig. i 70 minutter. Tetrahydrofuranen blev fjernet ved fordampning, og inddampningsresten blev fordelt 10 mellem ethylacetat og vand ved pH 7,37. Det vandige lag blev fjernet, og frisk ethylacetat blev tilsat. pH-Vær-dien blev sænket til 1,17, og ethylacetatet blev fjernet og vasket med mættet natriumchloridopløsning. Inddamp-ning i vakuum gav 423 mg af titelforbindelsen.

15

Eksempel 35

Penicillansyre-1,1-dioxid.

2,2,2-Trichlorethyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioxid blev reduceret med zinkstøv i en blanding af is-20 eddikesyre og tetrahydrofuran, i det væsentlige ifølge Eksempel .15. Udbyttet var 27%.

Eksempel 36 1-(Ethoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-25 dioxid.

En blanding af 2,26 g 6,6-dibrompenicillanat-l,l- dioxid, 1,02 ml 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid, 1,32 ml diisopropylethylamin og 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev omrørt ved stuetemperatur i 28 timer. Reaktions-30 blandingen blev fortyndet med 100 ml ethylacetat og blev derefter vasket successivt med vand, fortyndet saltsyre, mættet natriumbicarbonat og mættet natriumchlorid. Den tørrede ethylacetatopløsning blev inddampet i vakuum, hvorved vandtes 1,50 g af en olie, der blev chromatogra-35 feret på silicagel. Herved vandtes 353 mg af titelforbindelsen forurenet med noget 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-6-brompenicillanat.

DK 166353 B

28

Eksempel 37 1- (Ethoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanat-1,1-dioxid.

En portion (230 mg) af produktet fra Eksemel 36 blev opløst i 10 ml toluen. Hertil blev der sat 0,4 ml 5 tri-n-butyltinhydrid efterfulgt af 0f164 g azobisisobu-tyronitril, og blandingen blev opvarmet til 70-80°C i 3,5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i 25 ml ace-tonitril. Acetonitrilopløsningen blev vasket med hexan 10 flere gange og blev derefter inddampet· i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i ether, og etheropløsningenblev vasket med 5% kaliumfluored efterfulgt af mættet natrium-chlorid. Den tørrede (Na2S04) etheropløsning blev inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev chromatograferet 15 p| silicagel, hvorved vandtes 0,043 g af titelforbindelsen. NMR-spektret (i CDCl^) viste absorptioner ved 6,75 (m), 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 <d) og 1,75-1,00 (m) ppm.

Claims (4)

1. Penicillansyre-1,1-dioxid-derivater, kendetegnet ved, at de er derivater med den almene formel V H 0 0 5 Ϊ ; » / CH - x ά \ ch3 -L 3 (III) o f‘, C(X)R 10 eller basesalte deraf, hvor R er hydrogen, en in vivo let hydrolyserbar esterdannende gruppe udvalgt blandt 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyrolactonyl eller en gruppe med formlen:

15 R2 0 R2 0 -C-O-C-R* eller -C-O-C-O-R* i 3 *3 R hvor og R^ hver er hydrogen eller alkyl med 1-2 C-20 atomer, og R^ er alkyl med 1-5 C-atomer, eller en sædvanlig penicillincarboxy-beskyttende gruppe udvalgt blandt tetrahydropyranyl, trialkylsilyl med 1-3 C-atomer i hver alkylgruppe, benzyl, 4-nitro-benzyl, benz-hydryl, 2,2,2-trichlorethyl, t-butyl eller phenacyl, og X 25 og Y hver er hydrogen, chlor, brom eller iod med den betingelse, at når X og Y er ens, skal de begge være brom.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg-30 n e t ved, at X er brom, og Y er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X og Y begge er'brom.