Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwa¬ rzania 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego i jego estrów latwo ulegajacych hydrolizie in vivo. 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego i jego estry latwo ulegajace hydrolizie in vivo sa przydatne jako inhibitory p-laktamazy i jako srodki wzmagajace sku¬ tecznosc pewnych antybiotyków p-laktamowych przy stosowaniu ich w leczeniu zakazen bakteryjnych u ssa¬ ków, zwlaszcza ludzi.Dotychczas 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego i jego estry latwo ulegajace hydrolizie in vivo wytwarza sie z kwasu 6-bromopenicylanowego lub jego estru latwo ulegajacego hydrolizie in vivo, przez odbromo- wanie do kwasu penicylanowego lub jego estru latwo ulegajacego hydrolizie in vivo a nastepnie utlenianie do 1,1-dwutlenku.Sposoby wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu peni¬ cylanowego i jego estrów latwo ulegajacych hydrolizie in ivo przedstawiono szczególowo w opisie patentowym Belgii nr 867859 i opisie patentowym RFN DOS nr 2824535.Kwasy 6-chlorowcopenicylanowe zostaly opisane przez Cignarella et al., Journal of Organie Chemistry, 27, 2668 (1962) i w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3206469 a hydrogenoliza kwasu 6-chlorowcopenicy- lanowego do kwasu penicylanowego — w opisie paten¬ towym Wlk. Brytanii nr 1072108.Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) opisuje: utlenianie kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego kwasem 3-chloro- 10 15 20 25 30 nadbenzoesowym do mieszaniny odpowiednich a- i p- sulfotlenków; utlenianie estru metylowego kwasu 6,6- -dwubromopenicylanowego kwasem 3-chloronadben- zoesowym do 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego; utlenianie estru mety¬ lowego kwasu 6 - a - chloropenicylanowego kwasem 3 - chloronadbenzoesowym do mieszaniny odpowied¬ nich a- i P-sulfotlenków i utlenianie estru metylowego kwasu 6-bromopenicylanowego kwasem 3-chloronad- benzoesowym do mieszaniny odpowiednich a- i p-sul¬ fotlenków.Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123 (1969) opisuje: wytwarzanie kwasu 6,6-dwu- bromo- i 6,6-dwujodopenicylanowego, utlenianie kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego nadjodanem so¬ dowym do mieszaniny odpowiednich sulfotleaków; hydrogenolize estru metylowego kwasu 6,6-dwubromo¬ penicylanowego do estru metylowego kwasu 6-a-bromo- penicylanowego; hydrogenolize kwasu 6,6-dwubromo¬ penicylanowego i jega estru metylowego do kwasu pe¬ nicylanowego i jego estru metylowego oraz hydrogeno¬ lize mieszaniny estrów metylowych kwasu 6,6-dwujodo- penicylanowego i kwasu 6-a-jodopenicylanowego do czystego estru metylowego kwasu 6-a-jodopenicylano¬ wego.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze przeprowa¬ dzajac utlenianie przed dehalogenacja uzyskuje sie lepsza wydajnosc produktu.Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu penicyla¬ nowego i jego estrów o wzorze 1, w którym R1 oznacza 125 197125 197 3 atom wodoru lub grupe tworzaca ester, latwo ulegajaca hydrolizie in vivo, taka jak grupa 3-ftalidylowa, 4- -krotonolaktonylowa, y-butyrolaktonylowa - 4, grupy o wzorach 5 i 6, w których R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla, albo R1 oznacza typowa grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa penicyliny, taka jak grupa tetra- hydropiranylowa, grupy trójalkilosililowe, grupa benzy¬ lowa, podstawione grupy benzylowe, korzystnie 4-nitro- benzylówaj grupy benzhydrylowa, 2,2,2-trójchloroety- lowa, Ill-rz.-butylowa lub fenacylowa, oraz ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli zasadowych, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a X i Y nieza¬ leznie oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym jezeli Xi Y maja takie same znaczenie wówczas musza stanowic atomy bromu, lub jego sól zasadowa, poddaje sie dehalogenacji i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca.Dehalogenacje korzystnie przeprowadza sie kontak¬ tujac zwiazek o wzorze 3 z wodorem, w obojetnym rozpuszczalniku, pod cisnieniem w zakresie od okolo 98066,5 do okolo 9806650 Pa, w temperaturze od okolo O do okolo 60 °C i przy pH od okolo 4 do okolo 9, w o- becnosci katalizatora hydrogenolizy. Katalizator taki stosuje sie zazwyczaj w ilosci od okolo 0,01 do okolo 2,5% wagowych, korzystnie od 0,01 do 2,5% wagowych, w stosunku do zwiazku o wzorze 3. 6-chlorowco- i 6,6-dwuchlorowcopochodne 1,1- -dwutlenku kwasu penicylanowego o wzorze 3 sa no¬ wymi zwiazkami.Korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym X i Y oznaczaja atomy bromu, a R1 oznacza atom wodoru, tzn. 1,1-dwutlenek kwasu 6,6-dwubromopenicylano¬ wego.Zwiazek o wzorze 3 otrzymuje sie przez utlenianie zwiazku o wzorze 2 lub jego soli zasadowej. Reakcje prowadzi sie przez kontaktowanie z odczynnikiem takim jak nadmanganian metalu alkalicznego., nadman¬ ganian metalu ziem alkalicznych lub organiczny nadkwas karboksylowy.Korzystnie, gdy oba symbole X i Y oznaczaja atomy bromu. Korzystnymi odczynnikami w reakcji utleniania sa nadmanganian potasowy i kwas 3-chloronadbenzo- csowy.Zwiazek o wzorze 3, w którym X i Y oznaczaja atomy chloru, jest trudno otrzymac. W przypadku gdy X i Y oznaczaja atomy jodu, reakcja utleniania przebiega powoli.Zwiazki o wzorach 1, 2 i 3 stanowia pochodne kwasu penicylanowego o wzorze 4. We wzorach tych pochod¬ nych linia nieciagla laczaca podstawnik z dwucyklicznym pierscieniem wskazuje, ze podstawnik znajduje sie pod plaszczyzna pierscienia. Taki podstawnik wystepuje w konfiguracji a. Odwrotnie, linia ciaglalaczaca podstaw¬ nik z dwucyklicznym pierscieniem wskazuje, ze podsta¬ wnik znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia. Te konfiguracje okresla sie jako konfiguracje p. Tak wiec we wzorze 2 podstawnik X ma konfiguracje a a podstawnik Y — konfiguracje p.W opisie tym, jezeli R1 stanowi grupe tworzaca ester, latwo ulegajaca hydrolizie in vivo, jest to grupa pocho¬ dzaca od alkoholu o wzorze R1—OH, tego rodzaju, ze ugrupowanie COOR1 w zwiazku o wzorze 1 stanowi 4 ugrupowanie estrowe. Poza tym, R1 ma taki charakter, ze ugrupowanie COOR1 latwo rozszczepia sie in vivo pozostawiajac wolna grupe karboksylowa (COOH).To znaczy, R1 jest grupa tego typu, ze jezeli zwiazek 5 o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tworzaca ester, latwo ulegajaca hydrolizie in vivo, znajdzie sie we krwi lub tkance ssaka, wówczas latwo wytworzy sie iwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru. Grupy R1 sa dobrze znane w chemii penicyliny. W wiekszosci 10 przypadków polepszaja one zdolnosc wchlaniania zwiaz¬ ku penicylinowego.Dodatkowo, grupa R1 powinna byc tej natury, aby polepszac wlasnosci farmakologiczne zwiazku o wzorze 1 i uwalniac farmakologicznie dopuszczalne fragmenty, 15 rozszczepiajac sie in vivo. Grupy R1 sa dobrze znane i z latwoscia identyfikowane przez fachowców w dzie¬ dzinie chemii penicyliny. Wymienione sa, na przyklad, w opisie patentowym RFN DOS nr 2517316.Szczególnymi przykladami grup R1 sa 3-ftalidyl, 20 4-krotonolaktonyl, y-butyrolaktonyl-4 oraz grupy o wzorach 5 i 6, w których R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla. Jednakze, korzystnymi grupami R1 sa: grupa 25 alkanoiloksymetylowa o 3 do 7 atomach wegla, 1- (al- kanoiloksy)etylowa o 4 do 8 atomach wegla, 1-metylo-l- - (alkanoiloksy)etylowa o 5 do 9 atomach wegla, alkoksy- karbonyloksymetylowa o 3 do 6 atomach wegla, 1- (alko- ksykarbonyloksy)etylowa o 4 do 7 atomach wegla, 1-me- 80 tylo-l-(alkoksykarbonyloksy)etylowa o 5 do 8 atomach wegla, 3-ftalidylowa, 4-krotonolaktonylowa i y-buty¬ rolaktonylowa-4. Tetrzy ostatnie grupy maja strukture okreslona odpowiednio wzorami 7, 8 i 9, w których linie faliste oznaczaja którykolwiek z dwóch epimerów 55 lub ich mieszanine.Aby otrzymac zwiazek o wzorze 3, grupe siarczkowa w zwiazku o wzorze 2 utlenia sie do grupy sulfonowej.W tym celu mozna stosowac róznorodne utleniacze, które sa znane w procesach utleniania siarczków do 40 sulfonów. Jednakze, szczególnie dogodnymi odczynnika¬ mi, sa nadmanganiany metali alkalicznych, jak nadman¬ ganian sodowy i potasowy, nadmanganiany metali ziem alkalicznych, jak nadmanganian wapniowy i baro¬ wy, organiczne nadkwasy karboksylowe, jak kwas nad- 48 octowy i 3-chlorobenzoesowy.Jezeli zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie do odpowiedniego zwiazku o wzorze 3 stosujac nadmanganian metalu, reakcje zazwyczaj prowadzi sie traktujac zwiazek o wzo- 50 rze 2 nadmanganianem w ilosci od okolo 0,5 do okolo 10, korzystnie od 1 do 4 molowych równowazników, w od¬ powiednim, obojetnym w warunkach reakcji ukladzie rozpuszczalników. Jest to taki uklad, który nie oddzia¬ lywuje niekorzystnie na substancje wyjsciowa i produkt. 55 Zwykle stosuje sie wode. W razie potrzeby mozna dodac rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda lecz nie dziala¬ jacego na nadmanganian, na przyklad tetrahydrofu- ranu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —30°C do okolo 50°C, korzystnie od —10 do 10°C 60 W temperaturze okolo 0°C reakcja przebiega na ogól prawie calkowicie w krótkim okresie czasu, np. w ciagu 1 godziny. Chociaz reakcje mozna prowadzic w warun¬ kach obojetnych, zasadowych lub kwasnych, korzystnie pracuje sie przy pH od okolo 4 do okolo 9, korzystnie 65 6—8. Jednak nalezy tak dobrac warunki aby uniknac125 197 5 rozpadu p-laktamowego pierscienia zwiazku o wzorze 2 lub 3. Czesto korzystnie jest utrzymywac pH srodowiska reakcyjnego w poblizu punktu obojetnego za pomoca buforu.Produkt wyodrebnia sie znanymi metodami. Nadmiar nadmanganianu zyzwyczaj rozklada sie stosujac wodoro- siarczyn sodowy a produkt, jezeli wypadl z roztworu, oddziela sie przez filtracje. Nastepnie oddziela sie go od dwutlenku manganu ekstrahujac organicznym roz¬ puszczalnikiem, który usuwa sie przez odparowanie.Alternatywnie, jezeli produkt nie wypadl z roztworu przy koncu reakcji, wyodrebnia sie go droga zwyklej ekstrakcji rozpuszczalnikowej.Jezeli zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie do odpowiedniego zwiazku o wzorze 3 stosujac nadkwas karboksylowy, reakcje na ogól prowadzi sie traktujac zwiazek o wzorze 2 utleniaczem w ilosci od okolo 1 do okolo 6, korzystnie okolo 2,2 molowych równowazników, w organicznym rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji.Typowymi rozpuszczalnikami sa chlorowane weglo¬ wodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform i 1,2- -dwuchloroetan oraz etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran i 1,2-dwumetoksyetan. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —30 do okolo 50 °C, ko¬ rzystnie od 15 do 30 °G. W temperaturze okolo 25 °C reakcja trwa od okolo 2 do okolo 16 godzin. Produkt wyodrebnia sie usuwajac rozpuszczalnik przez odparo¬ wanie pod próznia. Produkt reakcji oczyszcza sie zna¬ nymi metodami. Alternatywnie, produkt reakcji mozna stosowac w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.Reakcje dehalogenacji zwiazku o wzorze 3 do zwiazku o wzorze 1 dogodnie prowadzi sie mieszajac i wstrzasa¬ jac roztwór zwiazku o wzorze 3 w atmosferze wodoru lub wodoru zmieszanego z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak azot lub argon, w obecnosci katalizatora hydro- genolizy.Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji hydrogenolizy sa takie, które rozpuszczaja zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 lecz same nie ulegaja hydrogena- cji badz hydrogenolizie.Przykladami takich rozpuszczalników sa etery, jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan i 1,2-dwu¬ metoksyetan, estry o niskim ciezarze czasteczkowym, jak octan etylu i octan butylu, trzeciorzedowe amidy jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloaceta- mid i N-metylopirolidon, woda oraz ich mieszaniny.Zwykle do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie buforu utrzymujac pH w granicach od okolo 4 do 9, korzystnie od 6 do 8. Najczesciej stosuje sie bufory boranowe i fos¬ foranowe. Reakcje prowadzi sie w zamknietym naczyniu zawierajacym zwiazek o wzorze 3, rozpuszczalnik, katalizator i wodór, przy czym wodór wprowadza sie w postaci gazowej do srodowiska reakcyjnego. Cisnienie wewnatrz naczynia reakcyjnego moze zmieniac sie od okolo 98066,5 do okolo 9806650 Pa. Korzystnie cis¬ nienie, gdy atmosfere wewnatrz naczynia reakcyjnego stanowi czysty wodór, wynosi od okolo 196133 do okolo 490332,5 Pa.Hydrogenolize prowadzi sie na ogól w temperaturze od okolo 0° do okolo 60 °C, korzystnie od 25 do 50 °C.Przy korzystnych parametrach temperatury i cisnienia hydrogenoliza na ogól zachodzi w ciagu kilku godzin, np. od okolo 2 do okolo 20 godzin. Katalizatorami, które stosuje sie w tej reakcji hydrogenolizy sa znane srodki 6 w tego rodzaju przemianach, a typowymi przykladami sa metale szlachetne, takie jak nikiel, pallad, platyna i rod.Katalizator zwykle stosuje sie w ilosci ed okolo 0,01 do okolo 2,5% wagowych, korzystnie od okolo 0,1 do 1,0% 5 wagowych, w stosunku do zwiazku o wzorze 3. Czesto dogodne jest osadzic katalizator na obojetnym nosniku.Szczególnie dogodnym katalizatorem jest pallad osa¬ dzony na obojetnym nosniku takim jak wegiel.Dehalogenacje zwiazku o wzorze 3 mozna przeprowa- 10 dzic na drodze innych procesów redukcji. Na przyklad, podstawniki X i Y mozna usunac przy uzyciu ukladu redukujacego rozpuszczajacego metal, takiego jak pyl cynkowy w kwasie octowym, mrówkowym lub buforze fosforanowym, postepujac w znany sposób. 15 Alternatywnie, dehalogenacje mozna przeprowadzic stosujac wodorek cyny, na przyklad wodorek trójalkilo- cyny, taki jak wodorek trój-n-butylocyny.Jezeli pozadany jest zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, wówczas 6-chlorowco- lub 6,6- 20 -dwuchlorowcopochodna kwasu penicylanowego z wolna grupa karboksylowa w polozeniu 3 (zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru) poddaje sie utle¬ nianiu a nastepnie dehalogenacji. Jednakze, obie te reakcje mozna równiez przeprowadzic blokujac grupe 25 karboksylowa w polozeniu 3 typowa grupa zabezpie¬ czajaca grupe karboksylowa penicyliny.Grupe zabezpieczajaca mozna usunac podczas wzgle¬ dnie po reakcji utleniania lub dehalogenacji, pozostawia¬ jac wolna grupe karboksylowa. 30 Odpowiednie sa róznorodne grupy zabezpieczajace dobrze znane w chemii penicyliny. Musza one ulegac przylaczeniu do zwiazku o wzorze 2 lub 3 i dac sie usu¬ nac w warunkach, w których uklad pierscienia P-lakta¬ mowego pozostaje nienaruszony. 35 Typowymi przykladami takich grup dla wyzej wspo¬ mnianych reakcji sa: grupa tetrahydropiranylowa, grupy trójalkilosililowe, grupa benzylowa, podstawione grupy benzylowe (np. 4-nitrobenzylowa), grupa benzhydrylo- wa, grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, grupa Ill-rz.-buty- 40 Iowa i grupa fenacylowa. Tewszystkie grupy zabezpie¬ czajace nie zawsze nadaja sie w kazdej sytuacji jednak dobór wlasciwej grupy w konkretnej sytuacji jest latwy dla fachowca.Szczególowe informacje znajduja sie m.in. w naste- 45 pujacych zródlach jak: opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3632850 i 3197466, opis patentowy Wlk. Brytanii nr 1041985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organie Chemistry 36, 1259 (1971); Sheehan et al., 50 Journal of Organie Chemistry, 29, 2006 (1964);*i „Ce- phalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology'% wyd. H.E. Flynn, Academie Press, Inc., 1972.Grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa penicyliny usuwa sie w znany sposób, zwazajac na labilnosc ukladu 55 pierscienia p-laktamowego.Kwas 6- a-chloropenicylanowy i kwas 6-a-bromo- penicylanowy wytwarza sie przez dwuazowanie kwasu 6-aminopenicylanowego w obecnosci kwasu chlorowo¬ dorowego i odpowiednio kwasu bromowodorowego 60 (Journal of Organie Chemistry, 27, 2688 (1962).Kwas 6-a-jodopenicylanowy wytwarza sie przez dwuazowanie kwasu 6-aminopenicylanowego w obec¬ noscijodu a nastepnie hydrogenolize (Clayton, Journal of the Chemical Society (C), 2123 (1969). 65 Kwas 6-p-chloropenicylanowy, kwas 6-p-bromo-J25 197 pcnicylanowy i kwas 6-jodopenicylanowy wytwarza sie przez redukcje odpowiednio, kwasu 6-chloro-6-jodo- penicylanowego, kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego i kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego wodorkiem trój-n- butylocyny.Kwas 6-chloro-6- jodopenicylanowy wytwarza sie przez dwuazowanie kwasu 6-aminopenicylanowego w obecnosci chlorku jodu; kwas 6,6-dwubromopeni- cylanowy wytwarza sie metoda Ciaytona, Journal of the Chemistry Society (London) (C) 2123 (1969) a kwas 6,6-dwujodopenicylanowy wytwarza sie przez dwuazowanie kwasu 6-aminopenicylanowego w obec¬ nosci jodu.Zwiazki o wzorach 1,2 i 3, w których R1 oznaczaja atomy wodoru, sa kwasami i tworza sole ze srodkami zasadowymi.Sole wytwarza sie postepujac w powszechnie znany sposób, na przyklad kontaktujac kwas ze zwiazkiem zasadowym, na ogól w stosunku stechiometrycznym, w wodnym, nie wodnym lub czesciowo wodnym srodo¬ wisku. Wyodrebnia sie je przez filtracje, wytracanie z nie-rozpuszczalnika, a w przypadku roztworów wod¬ nych przez liofilizacje.Srodki zasadowe, które sa odpowiednie do tworzenia soli, naleza do zwiazków organicznych i nieorganicznych i obejmuja amoniak, organiczne aminy, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alkoholany metali alkalicznych,jak równiez wodorotlenki, weglany, wodorki i alkoholany metali ziem alkalicznych.Typowymi przykladami takich zasad sa aminy pier- wszorzedowe, takie jak n-propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina i oktyloa- mina, aminy drugorzedowe, takie jak dwuetyloamina, morfolina, pirolidyna i piperydyna; aminy trzeciorze¬ dowe, takie jak trójetyloamina, N-etylopiperydyna, N-metylomorfolina i 1,3-diazabicyklo [4,3,0] nonen-5; wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodowy, potasowy, amonowy i barowy; alkoholany, takie jak etanolan so¬ dowy i potasowy; wodorki, takie jak wodorek wapniowy i sodowy; weglany, takie jak weglan potasowy i sodowy; wodoroweglany, takie jak wodoroweglan sodowy i po¬ tasowy; oraz sole kwasów tluszczowych o dlugich lan¬ cuchach z metalami alkalicznymi, takie jak a -etylopen- tanokarboksylan sodowy. Korzystnymi solami zwiazku o wzorze 1 sa sole: sodowa, potasowa i trójetyloaminowa.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru, oraz jego sole sa aktywnymi srodkami przeciw- bakteryjnymi o sredniej sile dzialania in vitro i in vivo, a zwiazki o wzorze 1, gdzie R1 oznacza grupe tworzaca ester, latwo ulegajaca hydrolizie in vivo, sa aktywnymi srodkami przeciwbakteryjnymi o sredniej sile dzialania in vivo.Minimalne stezenie hamujace (MIC) 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego wobec róznych drobnoustro¬ jów podano w ponizszej tablicy.Tablica Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego Drobnoustrój Staphylococcus aureus Streptococcus faecalis Streptococcus pyogenes MIG (Mg/ml) 100 200 100 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8 Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus morgani Salmonella typhimurium Pasteurella multocida Serratia marcescens Enterobacter aerogenes Enterobacter clocae Citrobacter freundii Providencia Staphylococcus epidermis Pseudomonas putida Hemophilus influenzae | Neisseria gonorrhoeae 50 200 50 100 100 50 50 100 25 100 50 100 200 200 50 0,312 Ze wzgledu na swoja aktywnosc przeciwbakteryjn in vitro, zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, oraz jego sole sa przydatne jako przemyslo¬ we srodki antymikrobowe, na przyklad do odkazania wody, osadników, konserwacji farb i drewna. Nadaja sie one równiez jako srodki odkazajace do stosowania leczniczego. W tym celu zwiazki te, stanowiace substan¬ cje czynne, czesto dogodnie jest laczyc z nietoksycznym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny albo krem zmiekczajacy. Mozna je rozpuscic lub rozproszyc w cieklych rozcienczalnikach lub rozpuszczalnikach takich jak woda, alkanole, glikole lub ich mieszaniny.Przewaznie takie preparaty zawieraja od okolo 0,1 do okolo 10% substancji czynnej.Ze wzgledu na swoja aktywnosc in vivo zwiazki o wzorze 1, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupe tworzaca ester, latwo ulegajaca hydrolizie in vivo, oraz ich sole przydatne sa do leczenia zakazen bakteryj¬ nych u ssaków, m.in. u ludzi, przy czym moga byc po¬ dawane doustnie i pozajelitowo. Znajduja one zastoso¬ wanie w zwalczaniu zakazen spowodowanych przez bakterie w organizmach ludzkich, np. zakazenia spowodo¬ wane przez szczepy Neisseria gonorrhoeae.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna podawac ssakom, zwlaszcza ludziom, pojedynczo lub w polacze¬ niu z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami. Mozna je podawac doustnie lub pozajelitowo, tzn. domiesniowo, podskórnie lub doo¬ trzewnowe Nosniki badz rozcienczalniki dobiera sie w zaleznosci od drogi podawania.Na przyklad, przy podawaniu doustnym stosuje sie preparaty, zawierajace zwiazek o wzorze 1 jako sub¬ stancje czynna, w postaci tabletek, kapsulek, kolaczyków, proszków, syropów, eliksirów, wodnych roztworów i zawiesin itp., zgodnie ze standardowa praktyka far¬ maceutyczna. Zawartosc substancji czynnej bedzie zalezala od jej natury chemicznej, rozpuszczalnosci i trwalosci, jak równiez od wielkosci zamierzonej dawki.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac od okolo 20 do okolo 95% substancji przeciwbakteryjnej o wzorze 1.W przypadku tabletek do podawania doustnego zwykle nosniki obejmuja laktoze, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego. Stosuje sie przy tym substan¬ cje kruszace, takie jak skrobia, i substancje smarne,12S 197 9 takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk.W przypadku kapsulek do podawania doustnego, przydatnymi rozcienczalnikami sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym.Przy sporzadzaniu wodnych zawiesin do podawania doustnego substancje czynna mozna laczyc z substan¬ cjami emulgujacymi i dyspergujacymi. W razie po¬ trzeby mozna dodawac substancje slodzace i/lub smako¬ we i zapachowe.W celu podawania pozajelitowego obejmujacego po¬ dawanie domiesniowe, dootrzewnowe, podskórne, i dozylne, sporzadza sie jalowe roztwory substancji czyn¬ nej, przy czym odpowiednio nastawia sie pH stosujac bufory.Przy podawaniu dozylnym reguluje sie stezenie roz¬ puszczonych substancji, aby otrzymac preparat izo- toniczny z krwia.Odpowiednia dawke srodka leczniczego zawierajacego zwiazek o wzorze 1 ustala ostatecznie lekarz w zaleznosci od wieku, wagi, reakcji organizmu pacjenta jak równiez rodzaju i ostrosci objawów.Na ogól moga byc stosowane dawki w granicach od okolo 10 do okolo 200 mg doustnie, a pozajelitowe — od okolo 10 do okolo 400 mg na kilogram wagi ciala na dzien. Sa to tylko przykladowo podane wartosci, gdyz w pewnych przypadkach moze byc wskazane stosowanie dawek poza tymi granicami.Zwiazki o wzorze 1, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupe tworzaca e3ter, latwo ulegajaca hydrolizie in vivo, lub ich sole, wzmagaja przeciwbakteryjne dzia^ lanie antybiotyków P-laktamowych m vivo. Zmniej¬ szaja one ilosc antybiotyku potrzebna aby uchronic mysz od smiertelnego zakazenia wywolanego przez pewne bakterie wytwarzajace P-laktamaze. Dzieki takim cennym wlasciwosciom nadaja sie one do podawania wraz z antybiotykami p-laktamowymi w leczeniu zaka¬ zen bakteryjnych u ssaków, zwlaszcza ludzi.Zwiazek o wzorze 1 mozna polaczyc z antybiotykiem aby obie substancje podac równoczesnie. Alternatywnie, zwiazek ten mozna podac w postaci oddzielnego srodka w trakcie leczenia antybiotykiem. W pewnych przypad¬ kach korzystnie jest podac dawke wstepna zwiazku o wzorze 1 przed rozpoczesciem leczenia antybiotykiem g-laktamowym.Stosujac 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego, jego sól lub ester latwo ulegajacy, hydrolizie in vivo w celu zwiekszenia skutecznosci antybiotyku p-laktamowego, korzystnie podaje sie go w postaci preparatu sporzadzo¬ nego przy uzyciu typowych w farmacji nosników i roz¬ cienczalników.Metody sporzadzania preparatów, które podano wyzej, opisujac stosowanie 1,1-dwutlenku kwasu pe¬ nicylanowego lub jego estru latwo ulegajacego hydrolizie in vivo w postaci srodka farmakologicznego zawierajace¬ go pojedyncza substancje czynna, sa takie same w przy¬ padku polaczenia z innym antybiotykiem P-laktamo- wym.Preparaty farmaceutyczne, zawierajace dopuszczalny w farmacji nosnik, antybiotyk p-laktamowy i 1,1-dwu¬ tlenek kwasu penicylanowego lub jego ester latwo ulega¬ jacy hydrolizie in vivo, zawieraja od okolo 5 do okolo 80% wagowych nosnika.Stosujac 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego lub jego ester latwo ulegajacy hydrolizie in vivo w pola- 10 ezeniu z antybiotykiem p-laktamawym, sulfon moznapo¬ dawac doustnie albo pozajelitowa, tzn* domiesniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Ostateczna dawke u- s-tala lekarz, przy czym stosunek dawki M-dwutlenku 5 kwasu penicylanowego lub jego soli lub estru do dawki antybiotyku P-laktamowego wynosi na ogól od ofeofo 1:3 do 3:1.Dzienna dawka doustna kazdego ze skladników wyno¬ si od okolo 10 do okolo 200 mg na kilogram wagi ciala, M a dzienna dawka pozajelitowa — od okolo 1$ do okolo 400 mg na kilogram wagi ciala. Sa to tylko przykladowo podane wartoaci, gdyz w pewnych przypadkach mofre byc konieczne stosowanie dawek poza tymi granicami.Typowymi antybiotykami P-laktamowymi, z którymi 19 moga byc podawane zwiazki o wzorze 1 sa: kwa* 6-(2- -fenyloacetamido)penicylauowy, kwas 6-(D-2- amino- -2- fenyloacetamtdo)penicylaliowy, kwas G-(2-karbo~- ksy-2- fen^oacetamidb)penicyfeilowy i kwas 7-[2-(te- traoolite-lacetamidoJ -3- f2lf(3<- metylo^1,3*4- tiadifr- kf 2olido)tiometylo] -3- dezacetoksymetyio-cefalosperano- Wji Typowymi drobnoustrojami^ przeciwko którym wy¬ stepuje wzmozona aktywnosc antybiotyków laktamewych sa: Staphylbcoccus aureus, Haemophilus influenzae, 2ff Klebsiella pneumoniae i Bacteroides fragilis.Pewne zwiazki P-4aktamowe sa skuteczne przy poda¬ waniu doustnym lub pozajelitowym, a inne sa skutecz¬ ne tylko, przy podawaniu droga pozajelitowa* Jezeli 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego, jego sól lub ester w latwo ulegajacy hydrolizie in vivo, ma byc stosowany równoczesnie (tzn. w polaczeniu) z antybiotykiem 0- -laktamowym, który jest skuteczny tylko przy poda¬ waniu pozajelitowym, wtedy odpowiedni bedzie srodek do podawania pozajelitowego, zawierajacy oba skladniki. 35 Gdy 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego lub jego ester ma byc stosowany równoczesnie z antybiotykiem P-laktamowym, który jest skuteczny przy podawaniu doustnym badz pozajelitowym, mpzna wytwarzac odpo¬ wiednie srodki do podawania albo doustnego albo poza- 40 jelitowego.Mozna równiez podawac preparaty zwiazku o wzorze 1 doustnie, stosujac w tym samym czasie pozajelitowa antybiotyk P-laktamowy. Mozna tez podawac preparaty zwiazku o wzorze 1 pozajelitowo, stosujac w tym samym *B czasie doustnie antybiotyk p-laktamowy.Dalsze szczególy stosowania i syntezy zwiazków o wzorze 1 podane sa w opisie patentowym RFN DOS nr2824535.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady. 50 Widma w podczerwieni (IR) otrzymano- przy uzyciu krazków zawierajacych badana substancje i bromek potasowy (krazki KBr) a pasma absonpcyjne podano wliczbach falowych (cm-1).Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) 88 otrzymano przy czeatoici 60 MHz dla roztworów ir deuterochlorofbrmie (CDG13), perdeuteroacetonie (GD3 GOGDj), perdeuterodwumetylosulfotlenku (DMSO- -d«) lub tlenku deuteru (D20), a przesuniecia chemiczne wyrazono w czesciach na milion (ppm) w odniesieniu do 86 czterometylosilanu lub 2,2- dwumetylo -2- siiapienta- nosulfbnianu-5 sodowego. Stosowano nastepujace skróty dla sygnalów rezonansowych: s — singlet, d — dublet, t — triplet, q — kwartet, m — multiplet.Przyklad I. 1,1 Dwutlenek kwasu fca^bionto- 65 penicylanowego.125 197 11 12 Do mieszaniny 560 ml wody, 300 ml dwuchloro- metanu i 56,0 g kwasu 6-a-bromopenicylanowego, mieszajac, dodaje sie 4N roztwór wodorotlenku sodo¬ wego az do ustalenia wartosci pH 7,2, co wymaga 55 ml wodorotlenku sodowego. Mieszanine miesza sie przy 5 pH 7,2 w ciagu 10 minut, po czym saczy. Warstwy rozdziela sie i odrzuca sie faze organiczna. Faze wodna szybko wlewa sie, mieszajac, do mieszaniny utleniajacej, która sporzadzono nastepujaco.W kolbie o pojemnosci 3 litrów zmieszano 63,2 g 10 nadmanganianu potasowego i 48,0 g kwasu octowego.Zawartosc kolby mieszano w ciagu 15 minut w tempera¬ turze 20°C, a potem ochlodzono do temperatury 0CC.Po dodaniu roztworu kwasu 6-a-bromopenicylano- wego do mieszaniny utleniajacej, naczynie reakcyjne 15 utrzymuje sie w kapieli oziebiajacej o temperaturze —15 °C. Temperatura wewnatrz wzrasta do 15 °C a potem spada do 5°G w ciagu 20 minut. W tym mo¬ mencie dodaje sie 30,0 g pirosiarczynu sodowego, mie¬ szajac w ciagu 10 minut w temperaturze okolo 10 °C. 20 Po dalszych 15 minutach mieszanine saczy sie, obniza pH przesaczu do 1,2 dodajac 170 ml 6N roztworu kwasu chlorowodorowego. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem a nastepnie octanem etylu. Oba ekstrakty — chloroformowy i octanowy osusza sie bezwodnym 25 siarczanem magnezowym i odparowuje pod próznia.Z roztworu chloroformowego uzyskuje sie 10,0 (wydajnosc 16%) 1,1-dwutlenku kwasu 6-o-bromo- penicylanowego. Z roztworu octanowego uzyskuje sie 57 g oleju, który rozciera sie z heksanem. Biala substan- 30 cje stala odsacza sie, otrzymujac 41,5 g (wydajnosc 66%) 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-bromopenicylanowego o tem¬ peraturze topnienia 134 °C (rozklad).Analiza dla CgHtoBrKOsS: Obliczono: C —30,78 H — 3,23 Br — 25,60 35 N—4,49 S —10,27% Znaleziono: C^. 31,05 H —3,24 Br — 25,54 N —4,66 S — 10,21% Przyklad II. Utleniajac kwas 6-o-chloropenicy- lanowy i 6-a-jodopenicylanowy nadmanganianem po- 40 tasowym, jak opisano w przykladzie I, otrzymuje sie 1,1-dwutlenek kwasu 6-<*-chloropenicylanowego i 1,1- -dwutlenek kwasu 6-a-jodopenicylanowego.Przyklad III. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-P-chloro- penicylanowego. 45 Roztwór utleniajacy sporzadza sie ze 185 mg nadman¬ ganianu potasowego, 0,063 ml 83% kwasu fosforowego i 5 ml wody. Roztwór ten wkrapla sie do roztworu 150 mg 6-p-chloropenicylanianu sodowego w 5 ml wody w tem¬ peraturze 0^-5 °C az do uzyskania trwalej purpurowej 50 barwy, co wymaga okolo polowy przygotowanego roz¬ tworu utleniajacego. W tym momencie doTdaje sie staly wodorosiarczyn sodowy odbarwiajac roztwór, po czym mieszanine reakcyjna saczy sie. Do przesaczu dodaje sie octan etylu i doprowadza do pH 1,8. Warstwy 55 rozdziela sie, a warstwe wodna dalej ekstrahuje sie oc¬ tanem etylu. Polaczone esktrakty przemywa sie woda, osusza i odparowuje pod próznia, otrzymujac 118 mg 1,1-dwutlenku kwasu 6-p-chloropenicylanowego.Widmo NMR (w CD3COCD3) wykazuje sygnaly ™ absorpcyjne przy 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3H) i 1,50 (s, 3H) ppm.Produkt ten rozpuszcza sie w tetrahydrofuranie i do- dodajac rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodo- 65 wego. Tetrahydrofuran usuwa sie przez odparowanie pod próznia, a pozostaly roztwór wodny odparowuje sie ze stanu zamrozenia. Tak otrzymuje sie sól sodowa 1,1-dwutlenku kwasu 6-P-chloropenicylanowego.Przyklad IV. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-p-bromc- penicylanowego.Do roztworu 255 mg 6-p-bromopenicylanianu sodo¬ wego w 5 ml wody, w temperaturze 0 do 5°C, dodaje sie roztwór sporzadzony ze 140 mg nadmanganianu potasowego, 0,11 ml 85% kwasu fosforowego i 5 mr wody, w temperaturze 0 do 5°C. Podczas dodawania utrzymuje sie pH w granicach 6,0 do 6,4. Mieszanine; reakcyjna miesza sie przy pH 6,3 w ciagu 15 minut, po czym purpurowy roztwór pokrywa sie warstwa octanu etylu. Doprowadza sie pH do 1,7 i dodaje 330 mg wo- dorosiarczynu sodowego. Po 5 minutach warstwy roz¬ dziela sie a warstwe wodna dalej ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, o- susza (MgS04) i odparowuje pod próznia. Otrzymuje sie 216 mg 1,1-dwutlenku kwasu 6-P-bromopenicylano- wego w postaci bialych krysztalów.Widmo NMR (w D20) wykazuje sygnaly absorp¬ cyjne przy 5,78 (d, 1H, J = 4Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) i 1,46 (s, 3H) ppm.Przyklad V. 1,1-dwutlenek kwasu 6-p-jodo- penicylanowego.Utleniajac kwas 6-p-jodopenicylanowy nadman¬ ganianem potasowym, jak opisano w przykladzie IV, otrzymuje sie 1,1-dwutlenek kwasu 6-p-jodopenicylano- wego.Przyklad VI. 1,1-Dwutlenek 6-a-bromopeni- cylanianu piwaloiloksymetylowego.Do roztworu 394 mg 6-a-bromopenicylanianu pi¬ waloiloksymetylowego w 10 ml dwuchlorometanu do¬ daje sie 400 mg kwasu 3-chloronadbenzoesowego w temperaturze 0 do 5 °C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0 do 5 °C w ciagu 1 godziny a potem, w temperaturze 25 °G w ciagu 24 godzin. Przesaczony roztwór odparowuje sie do sucha, otrzymujac 1,1-dwu¬ tlenek 6-a-bromopenicylanianu piwaloiloksymetylo¬ wego.Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie VIr lecz stosujac zamiast 6-p-bromopenicylanianu piwailo- ksymetylowego: 6-a-chloropenicylanian 3-ftalidylowy, 6- p -chloropenicylanian 4rkrotonolaktonylowy, 6-a-bromopenicylanian y-butyrolaktonylowy-4, 6 P bromopenicylanian acetoksymetylowy, 6-p-bromopenicylanian piwaloiloksymetylowy, 6-a-jodopenicylanian kaproiloksymetyIowy, 6-p-jodopenicylanian 1- (acetoksy)etylowy, 6-a-chloropenicylanian 1- (izobutyryloksy)etylowy, 6-p-chloropenicylanian 1-metylo-l- (acetoksy)etylowyr 6-a-bromopenicylanian 1-metylo-l- (kaproiloksy)ety- lowy, 6-a-bromopenicylanian metoksykarbonyloksymety— Iowy, 6-P-bromopenicylanian propoksykarbonyloksymety- lowy, 6-a-bromopenicylanian 1- (etoksykarbonyloksy)ety- Iowy, 6-a-jodopenicylanian 1- (butoksykarbonyloksy)etylowyr* 6-p-jodopenicylanian 1-metylo-l- (metoksykarbonylo- ksy)-etylowy, i125 197 13 14 -6-a-chloropenicyIanian 1-metylo-l- (izopropoksykar- bonyloksy)etylowy, otrzymuje sie: 1,1-dwutlenek 6-a-chloropenicylanianu 3-ftalidylo- wego, 1,1-dwutlenek 6-p-chloropenicylanianu 4-krotono- laktonylowego, 1,1-dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu y-butyrolakto- nylowego-4, 1,1-dwutlenek 6-p-bromopenicylanianu acetoksyme- tylowego, 1,1-dwutlenek 6-0-bromopenicylanianu piwaloiloksy¬ metylowego, 1,1-dwutlenek 6-a-jodopenicylanianu kaproiloksymetylowego, 1,1-dwutlenek 6-P-jodopenicylanianiu 1- (acetoksy)e- tylowego, 1,1-dwutlenek 6-a-chloropenicylanianu 1- (izobutyrylo- Jcsy)-etylowego, 1,1-dwutlenek 6-p-chloropenicylanianiu 1-metylo-(1- -acetoksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu 1-metylo-l- - (kaproiloksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu metoksykarbo- nyloksymetylowego, 1,1-dwutlenek 6- p-bromopenicylanianu propoksy- karbonyloksymetylowego, 1,1-dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu 1- (etoksykar- bonyloksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6-a-jodopenicylanianu 1- (butoksykar- bonyloksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6-P-jodopenicylanianu 1-metylo-l-(me- toksykarbonyloksy)etylowego, i 1,1-dwutlenek 6-a-chloropenicylanianu 1-metylo-1- -(izopropoksykarbonyloksy)etylowego.Przyklad VIII. 1,1-Dwutlenek kwasu penicylano- ^wego.Do 100 ml wody dodaje soe 9,4 g 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-bromopenicylanowego, w temperaturze 22 °C, a nastepnie wystarczajaca ilosc 4N roztworu wodorotlen¬ ku sodowego aby osiagnac stale pH 7,3. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 6,9 g 5% palladu na weglu a naste¬ pnie 6,£ g trójhydratu fosforanu dwupotasowego.Mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod cis¬ nieniem zmieniajacym sie od 343233 do 176520 Pa. Po ustaniu poboru wodoru substancje stale usuwa sie przez odsaczenie a roztwór wodny pokrywa sie 100 ml octanu «tylu. Powoli obniza sie pH od 5,0 do 1,5 dodajac 6N roztworu kwasu chlorowodorowego. Warstwy rozdziela sie a faze wodna ekstrahuje sie dalej octanem etylu.Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozciera sie z eterem. Substan¬ cje stala odsacza sie, otrzymujac 4,5 g (wydajnosc 65%) 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego.Analiza dla CgH^NOjS: Obliczono: G 41,20 H 4,75 N 6,00 S 13,75% Znaleziono: G 41,16 H 4,81 N 6,11 S 13,51% Przyklad IX. 1,1-Dwutlenek kwasu penicylano¬ wego.Przeprowadzajac hydrogenolize 1,1-dwutlenku kwa¬ su 6-a-chloropenicylanowego, 1,1-dwutlenku kwa¬ su 6-a-jodopenicylanowego, 1,1-dwutlenku kwasu 6-p- -chloropenicylanowego, 1,1-dwutlenku kwasu 6-p- -bromopenicylanowego i 1,1-dwutlenku kwasu 6-P- -jodopenicylanowego, sposobem opisanym w przykladzie 20 VIII, otrzymuje sie 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowe¬ go.Przyklad X. 1,1-Dwutlenek penicylanianu piwaloiloksymetylowego. 5 Do roztworu 1,0 g 6-a-bromopenicylanianu piwalo¬ iloksymetylowego w 10 ml metanolu dodaje sie 3 ml IM roztworu wodoroweglanu sodowego i 200 mg 10% palladu na weglu. Mieszanine reakcyjna energicznie wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem okolo 10 490333 Pa ai do ustania poboru wodoru. Mieszanine saczy sie a metanol odparowuje sie pod próznia. Do po¬ zostalosci dodaje sie wode i octan etylu i doprowadza pH do 8,5. Warstwy rozdziela sie a warstwe organiczna przemywa sie woda, osusza (Na2S04) i odparowuje pod 15 próznia. Otrzymuje sie 1,1-dwutlenek penicylanianu piwaloiloksymetylowego.Przyklad XI. Przeprowadzajac hydrogenolize 1,1-dwutlenku odpowiednich estrów kwasów 6-chloro- wcopenicylanowych wymienionych w przykladzie VII, sposobem opisanym w przkyladzie X, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1,1-dwutlenek penicylanianu 3-ftalidylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 4-krotonolaktonylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu y-butyrolaktonylowego-4, 1,1-dwutlenek penicylanianu acetoksymetylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu piwaloiloksymetylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu kaproiloksymetylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-(acetoksy)etylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-(izobutyryloksy)ety- lowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-metylo-l-(acetoksy) etylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-metylo-l-(kaproilo¬ ksy)-etylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu metoksykarbonyloksy- metylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu propoksykarbonyloksy- etylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1- (etoksykarbonyloksy)e- tylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1- (butoksykarbonylo)e- tylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-metylo-l-(metoksy- karbonyloksy)etylowego i 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-metylo-l-(izopropo- ksykarbonyloksy)etylowego.Przyklad XII. 1,1-dwutlenek 6-a-bromopeni¬ cylanianu piwaloiloksymetylowego. 50 Przygotowuje sie roztwór utleniajacy mieszajac 4,26 g nadmanganianu potasowego, 2,65 g 85% kwasu fosfo¬ rowego i 40 ml wody w ciagu 1 godziny. Roztwór ten powoli dodaje sie w ciagu 20 minut, w temperaturze 5 do 10°C, do roztworu 5,32 g 6-a-bromopenicylanianu 55 piwaloiloksymetylowego w 70 ml acetonu i 10 ml wody, mieszajac. Calosc miesza sie w temperaturze 5 °C w ciagu 30 minut i dodaje 100 ml octanu etylu. Po dalszych 30 minutach dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 3,12 g wodorosiarczynu sodowego w 30 ml wody, w tempera- 60 turze okolo 10 °G, po czym dalej miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 5°C. Nastepnie mieszanine saczy sie. Faze organiczna oddziela sie i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego.Osuszona faze organiczna odparowuje sie, otrzymujac 65 5,4 g 1,1-dwutlenku 6-a-bromopenicylanianu piwalo- 35 45125 UJ 15 iWeaymetylowego w postaci oieju, który powoli krystali¬ zuje.Widmo jNMR (w CDQ30 wykazujesygnalyabsorpcyj¬ ne przy 5,80 (q, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,50 ¦&§IH) l49 (s,3B),jM0 (*, 3H) i 1,20 (s, 9H) ppm.: Przyklad JCIIJ. 1,1-Dwutlenek penicylanianu ^iwaloiloksyraetyl&wego.Roztwór 4,4 g ii,i-dwutlenku 6-a-hromopenieyla- aiaaujMwgLpUoksyinetylowego w 60 ml tet^ahydrofuranu i^odaje sie do Oj84 g wodoroweglanu sodowego w 12 ml wody. Ro^ftrórwtfgzgsasie w atmosferze wodoru, w o- bgcnocci &0 g 5% palladu na weglu, nod^adcianieniem 324Q24 do 351633 Pa. Mieszanine reakcyjna saczy sie a pozosiaWc.przemywa sie 100 ml octanu etylu i 25 ml wody. Przesacz i przemywki laczy sie a potem rozdziela.Warstwe organiczna przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego,, osusza (MgS04) i odparowuje, otrzymujac 1,1-CiWutIenek penicylanianu piwaloiloksy- metylowego, w postaci oleju. Olej ten rpzpuszcza sie ^r 20 ml octanu etylu. Do tego rpztwpru dodaje sie po¬ woli 100 ml heksanu a osad odsacza. Wydajnosc: 2,4 g.Widmo NMR (w DM&O-dJ wykazuje sygnaly absorpcyjne przy 5,75 (q, 2H), 5„05 (m, 1H), 4,40 (s, Iff), 3,95—2,95 (m, 2H) 1,40 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) 1 1,10 (s, 9H) ppm.Przyklad XIV. 1,1-Dwutlenek 6-a-bromope- nicylanianu 2,2,2-trójchloroetyloWego. 6-ct-bromopenicylanian 2j2a2-trójchloroetylowy u- tlenja sie nadmanganianem potasowym jak w przykla¬ dzie Xli, otrzymujac 1,1-dwutlenek z wydajnoscia 79%.Widmo NMR (w CDC13) tego produktu wykazuje sygnaly absorpcyjne przy 5,30 do 4,70 (m, 4H), 4,60 (Sj 1H), 1,70 (s, 3H) i 1,50 (s, 3H) ppm.Przyklad XV. 1,1-Dwutlenek kwasu penicyla- nowego.Do Zawiesiny 6,5 g pylu cynkowego w 1Q0 ml mie¬ szaniny (70:30) lodowatego kwasu octowejfo i tetra- hydrofuranu, mieszajac, dodaje sie porcjami w ciagu 5 minut 4,p g 1,1-dwutlenku 6-a-bromopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylowego. Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze otoczenia w ciagu 3 godzin, a pptem saczy.Przesacz zateza sie do objetosci 10 ml a zageszczony roztwór miesza sie z 50 ml wody i 100 ml octanu etylu.Doprowadza sie do pH do 1,3 i rozdziela sie warstwy.Faze organiczna przymywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza siarczanem magnezowym i zateza do sucha pod próznia. Pozostalosc rozciera sie z **e*em w eiagu 30 rtrinut. Otrzymuje sie 553 mg 1,1-dwutlenku kwasu penicylinowego w postaci sub¬ stancji«*&lej, Wicjaap NMR (w CIK^/DMSO-d*) wykazuje W8&ty ^fcfiorpcyjae przy 11,2 (szerokie s, 1H), 4,65 (Sd IH) 4*30 <«• 1H), 3,40 (m, 2H), 1*65 {s, 3H) i l»f0(l,3«)pptn, P* K y k l a d XVI. 1,1-Dwutiettek 6-a-bromo- pejwojrfanianu benzylowego.$-*-Bromopenicylaaian benzylowy utlenia sie nad- rganganitnera potasowym jak w przykladzie XH, otrzymujac lj-dwutlenek z wydajnoscia 94%.Widmo NMR (w CDQ3) wykazuje sygnaly absor¬ pcyjne przy 7,35 (s, 5H), 5,10 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,40 (fi, m% 1,50 (s, 3H) i 1,25 (s, 3H) ppm.Przyklad XVII. 1,1-Dwutlenek kwasu penicyia- aowegp.• Roztwór 4*0 g 1,1-dwutlenku 6-a-bromopenicyla- 16 nianu benzylowego w 50 ml tetrahydrofuranu laczy sie z roztworem 1,06 g wodoroweglanu sodowego w 50 ml wody. Do mieszaniny dodaje aie 2,0 g 50% zawiesiny 5% palladu na weglu w wodzie, po czym mieszanine 5 wstrzasa sie w atmosferze wodoru, pod cisnieniem. 320606 do 344738 Pa w ciagu 20 minut. Katalizator usuwa sie przez odsaczenie. Nastepnie dodaje sie 30 ml tetrahydrofuranu i 3,0 g 50% zawiesiny 5% palladu na weglu. Otrzymana mieszanine wstrzasa sie w atmosferze 10 wodoru pod nadcisnieniem 289580 do 310264 Pa w ciagu 65 minut. Mieszanine reakcyjna saczy sie i usuwa fcetra- hydrofuran przez odparowanie. Do wodnej pozostalosci dodaje sie octanu etylu i doprowadza pH do 7,1. Warst¬ we octanu etylu usuwa sie i dodaje sie swieza porcje *5 octanu etylu do pozostalej fazy wodnej. Obniza sie pH do 1,5 i rozdziela sie warstwy. Faze wodna dalej ekstra¬ huje sie octanem etylu a polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i osusza (MgS04). Po odparowaniu pod próznia otrzymuje sie 20 zywice, -która rozciera sie z eterem. Otrzymuje sie 31 mg 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego w postaci zóltej substancji stalej* Widmo NMR (w CDCl3/DMSO-d6) wykazuje sy¬ gnaly absorpcyjne przy $,45 25 1H), 4,25 (1H), 3,40 (d, 2H), 1,65 (s, 3H) i 1,30 (s, 3H ppm.Przyklad XVIII. 1,1-Dwutlenek kwasu 6,6- dwubromopenicyianowego.Do roztworu kwasu 6,6-dwubromopenkylanowego 30 (z przykladu XLIX) w dwuchlorometanie dodaje sie 300 ml wody, po czym wkrapla sie w ciagu 30 minut 105 ml SN roztworu wodorotlenku sodowego i ustala sie pH 7,0. Warstwe wodna usuwa aie a warstwe organi¬ czna ekstrahuje «ie woda (2 X100 ml). Do polaczonych 35 roztworów wodnych dodaje sie, w temperaturze —5°C» roztworu przygotowanego przez zmieszanie 59,25 g nadmanganianu potasowego, 18 ml stezonego kwasu fosforowego i 600 ml wody, az do ustalenia sie rózowej barwy- Dodawanie trwa 50 minut, przy czym zuzywa sie 40 500 ml utleniacza. Nastepnie dpdaje sie 500 ml octanu etylu i obniza pH do 1,23, przy uzyciu 105 ml 6N kwasu chlorowodorowego- Z kolei dodaje sie 250 ml IM roz¬ tworu wedorosiarczynu sodowego w ciagu 10—15 mi¬ nut, w temperaturze okolo 10 °C, przy czym utrzymuje 45 j^c pjj 1,25-1,35 stosujac 6Nroztwórkwasu chlorowodo¬ rowego. Faze wodna nasyca sie chlorkiem sodowym i rozdziela sie dwie fazy. Roztwór wodny ekstrahuje sie octanem etylu (2X150 ml) a polaczone ekstrakty przemywa solanka i osusza (MgSOJ. Otrzymuje sie 50 roztwór 1,1-dwutlenku kwasu jOyó-dwubromopenicyla- nowego w octanie etylu. 1,1-Dwutlenek kwasu ^,6-dwubromopenicylanowego wyodrebnia sie usuwajac rozpuszczalnik pod próznia* Tak wyodrebniona próbka z analogicznego doswiadcze- 55 nia wykazuje temperature topnienia 201 °C (rozklad)- Widmo NMR (CDCl3/DMSO-d§) wykazuje sygnaly przy 9,35 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 1,63 (s 3H) i 1,50 (s, 3H) ppm.Widno IR (krazek KBr) wykazuje pasma absorpcyjne *° pr2y 3846—2500, 1818, 1754, 1342 i 1250—1110 cm-1.Przyklad XIX. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-chloro- -ó^odopenicylanowego.Do roztworu 4a9 g kwasu 6-chloro-6-jodopenicyla- nowego w 50 ml dwuchloroformu dodajesie 50 ml wody ** i podwyzsza pH do 7,2, przy uzyciu 3N roztworu wodo-185 117 17 18 rotlenku sodowego. Warstwy rozdziela sie a warstwe wodna chlodzi sie do temperatury 5°C. Do tego roz¬ tworu wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór otrzymany przez zmieszanie 2,61 g nadmanganianu potasowego, 1,75 ml stezonego kwasu fosforowego i 50 ml wody.Podczas wkraplania utrzymuje sie pH 6 i temperature ponizej 10 °G. Nastepnie dodaje sie 100 ml octanu etylu i doprowadza pH do 1,5. Do tej mieszaniny dodaje sie 50 ml 10% roztworu wodorosiarczynu sodowego, u- trzymujac temperature ponizej 10 °C i pH okolo 1,5 przy uzyciu 6N roztworu kwasu chlorowodorowego.Obniza sie pH do 1,25 i rozdziela sie warstwy. Warstwe wodna nasyca sie chlorkiem sodowym i ekstrahuje oc¬ tanem etylu. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie solanka, osusza (MgS04) i odparowuje pod próznia, otrzymujac 4,2 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 143—145 °C.Widmo NMR (CDC1,) wykazuje sygnaly przy 4,86 (s, IH), 4,38 (s, IH), l,6Q (s, 3H) i 1,43 (s, 3H) ppm.Widmo IR (krazek KBr) wykazuje pasma przy 1800, 1740 i 1250—1110 cm-1.Przyklad XX. 1,1-Pwutlenek kwasu 6-bromo-^ -jodopenicylanowego.Do roztworu 6,0 g kwasu 6-bromo-6-jodopenicyla» nowego w 50 ml dwuchlorometanu dodaje sie 50 ml wody. Podwyzsza sie pH do 7,3 stosujac 3N roztwór wodorotlenku sodowego i usuwa sie warstwe wodna, Warstwe organiczna ekstrahuje sie 10 ml wody. Pola¬ czone fazy wodne chlodzi sie do temperatury 5°G i w temperaturze 5—10 °C wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór otrzymany przez zmieszanie 284 g nadmanga¬ nianu potasowego* 2 ml stezonego kwasu fosforowego i 50 ml wody. Nastepnie dodaje sie 50 ml octanu etylu i obniza pH mieszaniny do 1,5 stosujac 6N roztwór kwasu chlorowodorowego. Do tego dwufazowego ukladu wkrapla sie 50 ml 10% roztworu wodorosiarczynu so¬ dowego, przy czym utrzymuje sie pH okolo 1,5 dodajac 6N roztwór kwasu chlorowodorowefto. Dodaje sie 50 m| octanu etylu i obniza pH do 1,23. Warstwy rozdziela «ie a warstwe wodna nasyca ^ chlorkiem sodowym. Na¬ sycony roztwór ekstrahuje sie octanem etylu (3 x 50 ml) a polaczone ekstrakty przemywa solanka, osusza (Mg$04) i odparowuje pod próznia. Pozostalosc suszy sie pod wysoka próznia, otrzymujac 4,2 g zadanego zwiazku • temperaturze topnienia 145^147 °C.Widmo NMR (CDC1S) wykazuje sygnaly przy 4,90 Widmo IR (krazek KBr) wykazuje pasma przy 1800, 1740, 1330 i 1250—1100 cra-S Przyklad XXI. 1,1-Dwutfenek kwasu 6-chloro- -6-bromopenicylanowego.Kwas 6*chloro-6-bromopenicylanowy utlenia sie nad¬ manganianem potasowym jak w przykladzie XX, otrzymujac 1,1-dwutieaek kwasu 6-chloro-6-jodopeni- cylanowego.Przyklad XXII. 1,1-Dwutlenek kwasu penicyla¬ nowego.Roztwór 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopeni- cylanowego w octanie etylu (z przykladu XVIII) laczy sie z 705 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 3,88 g katalizatora — 5% palladu na weglu.Mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem okolo 490333 Pa w ciagu okolo 1 godziny.Katalizator usuwa sie przez odsaczenie a pH fazy wodnej przesaczu doprowadza sie do 1,2 dodajac 6N roztworu kwasu chlorowodorowego. Faze wodna nasyca aie chlorkiem sodowym. Warstwy rozdziela sie a faze wodna ekstrahuje sie dalej octanem etylu (3x200 ml). Pola¬ czone ekstrakty osusza sie (MgS04) i odparowuje pod 5 próznia, uzyskujac 33,5 g (58% wydajnosci z kwasy 6-aminopenicylanow«go) 1,1-dwutlenku kwasy peni- cylanowego. Produkt ten rozpuszcza Fic w 600 mj oc¬ tanu etylu, roztwór odbarwia sie za pomoca wegla ak¬ tywnego a rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie 10 pod próznia. Produkt przemywa sie heksanem, otrzy¬ mujac 31,0 g czystego produktu.Przyklad XXIII. Przeprowadzajac hydrogeno- lize 1,1-dwutlenku kwasu 4-chloro-6-jodopenicylano- wego, kwasu 6-bromo-6-jodopenicylanowego i 6-chloro- 15 -6-bromopenicylanowego, sposobem opisanym w przy¬ kladzie XXII, otrzymuje sie w kazdym przypadku 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego.Przyklad XXIV. 1,1-Dwutlenek kwasu penjcy- lanowego. & Do zawiesiny 786 mg 1,1-dwutlenku kwasu 6-chloro- -6-jodopenicylanowego w 10ml benzenu dodaje sie 0,3 ml trójetytoaminy, a nastepnie 0,25 ml trójmetylochlorpsi- lanu» w temperaturze 0°C, miesza w tej temperaturze W ciagu 5 minut, a potem w ciagu 30 minut w tempera- & tucze w?zenia rozpuszczalnika. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 25 °C a wytracona substancje usywa sie praez pdsaczenie. Przesacz sWodzj sie do tem¬ peratury 0°C, dodaje 1,16 g wodorku trój-n-butylocyny i kilka miligramów azobisizobutyrpnitrylu. Mieszanine 30 reakcyjna miesza sie i napromienia swiatlem ultrafiole¬ towym w ciagu l godziny w temperaturze 0 °C a ppteni w ciagu 3,5 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika. Nastepnie dodaje sie dalsza porcje (1*1 ml) wodor¬ ku trój-n-butylocyny i katalityczna ilosc azobisizobu- 35 tyronitrylu, mieszajac i napromieniajac mieszanine w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalni¬ ka. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 50 ml zimnego 5% roztworu wodoroweglanu sodowego a otrzymany uklad dwufazowy miesza sie w ciagu 30 minut. Dodaje 40 sie do tego 50 ml octanu etylu i doprowadza pH do 1,5 6N roztworem kwasu chlorowodorowego. Warstwy rozdziela sie a warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu, Polaczone ekstrakty (roztwory w octanie etylu) przemywa sie solanka, osusza MgS04) i odparowuje *5 pod próznia. Pozostalosc rozciera sie z heksanem i od¬ dziela przez odsaczenie, otrzymujac 0,075 mg 1,1-dwu¬ tlenku kwasu peaicylanowego.Przyklad XXV. 1,1-Dwutlenek kwasu penicyja- nowego. * Do zawiesiny 0,874 g 1,1-dwutlenku kwasu n-l?xpmo- -6-jodopenicylanowegQ w 10 ml benzenu, mieszajac, w temperaturze okolo 5°C, dodaje aic 0,3 ml tróietylo- aminy^ a nastepnie 0,25 ml trójmetylochlorosilanu.Zawiesine miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 55 5°C i 30 minut w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, a substancje stale usuwa sie przez odsaczenie.Po ochlodzeniu do temperatury okolo 5 °C do przesaczu dodaje sie 1,05 ml wodorku trój-n-butylocyny i katali- •° tyczna ilosc azobisizobutyronitrylu. Mieszanine napro¬ mienia sie swiatlem ultrafioletowym w ciagu 1 go4?mY w temperaturze okolo 5°C, po czym wylewa sie do 30 ml zimnego 5% roztworu wodoroweglanu sodowego.Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut ji dodaje 50 ml 65 octanu etylu. Mieszanine zakwasza sie do pfl 15 i roz-125 197 19 dzida warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu (2 x 25 ml) a polaczone ekstrakty przemywa solan¬ ka, osusza (MgS04) i odparowuje pod próznia. Pozosta¬ losc suszy sie pod wysoka próznia i dodaje 30 ml heksanu.Nierozpuszczalna substancje oddziela sie przez odsa¬ czenie, otrzymujac 0,035 g 1,1-dwutlenku kwasu peni- cylanowego.Przyklad XXVI. 1,1-Dwutlenek 6,6-dwubro¬ mopenicylanianu piwaloiloksymetylowego.Do roztworu 4,73 g 6,6-dwubromopenicylanianu piwaloiloksymetylowego w 15 ml dwuchlorometanu dodaje sie 3,80 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w temperaturze 0 do 5 °C. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza Sie w teinpgifrtinze 0 tio 5^C w ciagu 1 -gademy i w ciagu 24 godzin w temperaturze 25°C. Przesaczona mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod pró¬ znia a pozostalosc poddaje rozdzialowi pomiedzy octan etylu i wode. Doprowadza sie pH fazy wodnej do 7,5 i rozdziela sie warstwy. Faze octanu etylu osusza sie (NaaS04) i odparowuje pod próznia, otrzymujac 1,1- -dwutlenek estru. £ r z y k l a d XXVII. Utleniajac estry kwasów 6,6- -dwuchlorowcopenicylanowych z przykladu LIV, przy uzyciu kwasu 3-chloronadbenzoesowego, sposobem opisanym w przykladzie XXVI, otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki: 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu 3-ftalidy- lowego, 1,1-dwutlenek 6-chloro-6-jodopenicylanianu 4-kroto- nolaktonylowego, 1,1-dwutlenek 6-bromp-6-jodopenicylanianu y-buty- rolaktonylowego, 1,1-dwutlenek 6-chloro-6-bromopenicylanianu aceto- ksymetylowego, l,lrdwutlenek 6-chloro-6-jodopenicylanianu piwalo¬ iloksymetylowego, 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu kaproilo- ksymetylowego, 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu 1- (aceto- ksy)-etylowego, 1,1-dwutlenek 6-bromo-6-jodopenicylanianu l-(izo- butyryloksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu 1-metylo -1- (acetoksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6-chloro-6-bromopenicylanianu 1-me- tylo-l-(kaproiloksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu metoksy- karbonyloksymetylowego, 1,1-dwutlenek 6-chloro-6-jodopenicylanianu propo- ksykarbohyloksymetylowego, 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu 1- (etoksy- karbonyloksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6-bromo-6-jodopenicylanianu l-(bu- toksykarbonyloksy)etylowego, 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu 1-metylo- -1- (metoksykarbonyloksy)etylowego, i 1,1-dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu 1-metylo- -l-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego.Przyklad XXVIII. 1,1-Dwutlenek penicyla¬ nianu piwaloiloksymetylowego.Do roztworu 1,0 g 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromo¬ penicylanianu piwaloiloksymetylowego w 10 ml meta¬ nolu dodaje sie 3 ml IM roztworu wodoroweglanu sodowego i 200 mg 10% palladu na weglu. Mieszanine reakcyjna energicznie wstrzasa sie w atmosferze wodoru 20 pod cisnieniem okolo 490333 Pa az do ustania poboru wodoru. Mieszanine saczy sie a metanol usuwa sie przez odparowanie pod próznia. Do pozostalosci dodaje sie wode i octan etylu i doprowadza pH do 8,5. Warstwy 5 rozdziela sie, a warstwe organiczna przemywa sie woda, osusza (Na2S04) i odparowuje pod próznia. Otrzymuje sie 1,1-dwutlenek penicylanianu piwaloiloksymetylo¬ wego.Przyklad XXIX. Przeprowadzajac hydrogeno- 10 lize 1,1-dwutlenków estrów kwasów 6,6-dwuchloro- wcopenicylanowych z przykladu XXVII, sposobem opisanym w przykladzie XXVIII, otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki: 1,1-dwutleack pesicylaniami 3-ftalklylowego, 15 1,1-dwutlenek penicylanianu 4-krotonolaktonylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu y-butyrolaktonylo- wego-4, 1,1-dwutlenek penicylanianu acetoksymetylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu piwaloiloksymetylowego, 20 1,1-dwutlenek penicylanianu kaproiloksymetylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-(acetoksy)etylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-(izobutyryloksy)etylo- wego, 1,1-dwutlenek penicylanianu l-metoksy-(acetoksy)e- 25 tylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-metylo-l-(kaproiloksy)- etylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu metoksykarbonyloksy- metylowego, 30 1,1-dwutlenek penicylanianu propoksykarbonyloksy- metylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-(etoksykarbonyloksy)e- tylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1- (butoksykarbonylo- 35 ksy)etylowego, 1,1-dwutlenek penicylanianu 1-metylo-l-(metoksy- karbonyloksy)etylowego i 1,1-dwutlenek penicylanianu l-metoksy-l-(izopropo- ksykarbonyloksy)etylowego. 40 Przyklad XXX. 1,1-Dwutlenek 6,6-dwubromo¬ penicylanianu piwaloiloksymetylowego.Roztwór 3,92 g 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromo- penicylanowego w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu, mieszajac, chlodzi sie do temperatury 0 °G i dodaje 1,29 g 45 dwuizopropyloaminy, a nastepnie 1,51 g piwalanu chlorometylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 3 godzin, a potem w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin. Mieszanine rozciencza sie 25 ml octanu etylu i 25 ml wody. Warstwy rozdziela 50 sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie. octanem etylu.Polaczone warstwy organiczne przemywa sie zimnym 5% roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i so¬ lanka. Roztwór octanowy traktuje sie weglem aktywnym (Darco), osusza (MgS04) i odparowuje pod próznia, 55 uzyskujac 2,1 g brazowego oleju. Olej ten poddaje sie chromatografii na 200 g zelu krzemionkowego, stosujac dwuchlorometan jako eluent. Frakcje zawierajace zadany produkt laczy sie i ponownie poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac 0,025 g produktu. 60 Widmo NMR (GDC13) wykazuje sygnaly przy 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s,3H)il,15(s,9H)ppm.Przyklad XXXI. 1,1-Dwutlenek penicyla¬ nianu piwaloiloksymetylowego. 65 Do roztworu 60 mg 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromo-125197 21 22 penicylanianu piwaloiloksymetylowego w 5 ml benzenu, mieszajac, dodaje sie 52 ul wodorku trój-b-butylocyny i katalityczna ilosc azobisizobutyronitrylu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury okolo 5°C i na¬ promienia swiatlem ultrafioletowym w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 20 ml zimnego 5 % roztworu wodoroweglanu sodowego i miesza w ciagu 30 minut. Dodaje sie octanu etylu i doprowadza pH do 7,0. Warstwy rozdziela sie, a faze wodna dalej ekstrahuje octanem etylu. Polaczone roztwory octanowe przemywa sie solanka, osusza (MgS04) i odparowuje pod próznia.Pozostalosc suszy sie pod próznia w ciagu 30 minut.Otrzymuje sie 70 mg zóltego oleju, który, jak wykazuje spektroskopia NMR, zawiera zadany produkt oraz pewne zanieczyszczenia zawierajace grupy n-butylowe.Przyklad XXXII. 1,1-Dwutlenek kwasu 6,6- -dwubromopenicylanowego.Do roztworu 359 mg kwasu 6,6-dwubromopenicyla- nowego w 30 ml dwuchloroformu dodaje sie 380 mg, kwasu 3 - chloronadbenzoesowego w temperaturze 0— —5°C, po czym miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut i w ciagu 24 godzin w temperaturze 25 °C.Przesaczona mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia otrzymujac zadany zwiazek.Przyklad XXXIII. 1,1-Dwutlenek 6,6-dwubro- mopenicylanianiu benzylowego.Mieszanine 10,0 g 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwu- bromopenicylanowego, 2,15 g wodoroweglanu sodowego, 3,06 ml bromku benzylu i 100 ml N,N-dwumetylofor- mamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Wieksza czesc rozpuszczalnika usuwa sie przez odparowanie pod próznia a pozostalosc poddaje roz¬ dzialowi pomiedzy octan etylu i Wode. Warstwe organicz¬ na usuwa sie, przemywa IN roztworem kwasu chloro¬ wodorowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego i osusza (Na2S04). Po odparowaniu pod próznia uzys¬ kuje sie 11,55 g zadanego zwiazku.Widmo NMR (CDC13) wykazuje sygnaly przy 7,40 (s, 5H), 5,30 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 1,50 (s, 3H) i 1,20 (s, 3H) ppm.Przyklad XXXIV. 1,1-Dwutlenek kwasu peni- cylanowego.Do roztworu 2,0 g 1,1-dwutlenku 6,6-dwubrcmope- nicylanianu benzylowego w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje sie roztwór 0,699 g wodoroweglanu sodowego w 50 ml wody, a nastepnie 2,0 g 5% palladu na weglu.Mieszanine te wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod nadcisnieniem okolo 344738 Pa w ciagu 70 minut.Tetrahydrofuran usuwa sie przez odparowanie a pozos¬ talosc poddaje rozdzialowi pomiedzy octan etylu i wode przy pH 7,37. Warstwe wodna usuwa sie i dodaje swieza porcje octanu etylu. Obniza sie pH do 1,17, usuwa sie octan etylu i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po odparowaniu pod próznia otrzymuje sie 423 mg zadanego produktu.Przyklad XXXV. 1,1 Dwutlenek 6,6-dwubro- mopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylowego.Zwiazek ten otrzymuje sie z 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego i chloromrówczanu 2,2,2- -trójchloroetylu, postepujac jak w przykladzie XLVIII.Produkt oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym. Widmo NMR (CDC13) produktu wykazuje sygnaly przy 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) i 1,45 (s, 3H) ppm. 15 20 Przyklad XXXVI. 1,1 Dwutlenek kwasu peni- cylanowego. 1,1 Dwutlenek 6,6-dwubromopenicylanianu 2,2,2- -trójchloroetylowego redukuje sie przy uzyciu pylu 5 cynkowego w mieszaninie lodowatego kwasu octowego i tetrahydrofuranu, postepujac jak w przykladzie XV.Wydajnosc: 27%.Przyklad XXXVII. 1,1 Dwutlenek 6,6-dwubro¬ mopenicylanianu 1- (etoksykarbonyloksy)etylowego.Mieszanine 2,26 g 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwu¬ bromopenicylanowego, 1,02 ml chlorku l-(etoksy- karbonyloksy)etylu, 1,32 ml dwuizopropyloaminy i 10 ml N,N-dwumetyloformamidu miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 28 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna rozciencza sie 100 ml octanu etylu i przemywa kolejno woda, rozcienczonym roztworem kwasu chloro¬ wodorowego, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, i nasyconym roztworem chlorku sodowego.Osuszona warstwe octanu etylu odparowuje sie pod próznia uzyskujac 1,50 g oleju, który poddaje sie chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 353 mg zadanego zwiazku zanieczyszczonego 6-bromopenicyla- nianem 1- (etoksykarbonyloksy)etylowym. 25 Przyklad XXXVIII. 1,1 Dwutlenek penicyla¬ nianu 1- (etoksykarbonyloksy)etylowego. 230 mg produktu z przykladu XXXVII rozpuszcza sie w 10 ml toluenu. Do tego roztworu dodaje sie 0,4 ml wodorku trój-n-butylocyny a nastepnie 0,164 g azobis- 3q izobutyronitrylu i ogrzewa mieszanine do temperatury 70—80 °C w ciagu 3,5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie pod próznia, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 25 ml acetonitrylu. Roztwór ten przemywa sie kilkakrotnie heksanem, a potem odparowuje pod 35 próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze a roztwór eterowy przemywa sie 5% roztworem fluorku potaso¬ wego a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego. Osuszony (Na2S04) roztwór eterowy odparowuje sie pod próznia a pozostalosc poddaje sie chromato- 40 grafii na zelu krzemionkowym otrzymujac 0,043 g zada¬ nego produktu.Widmo NMR (CDC13) wykazuje sygnaly przy 6,75 (m), 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 (d) i 1,75—1,00 (m) ppm. 45 Przyklad XXXIX. Kwas 6-chloro-6-jodopeni- cylanowy.Do 3,38 g jednochlorku jodu w 30 ml dwuchlorome- tanu, mieszajac, w temperaturze 0—5°C dodaje sie 11,1 ml 2,5N roztworu kwasu siarkowego a nastepnie 50 1,92 g azotynu sodowego. Do tej mieszaniny dodaje sie od razu cala porcje 3,00 g kwasu 6-aminopenicylanówego i dalej miesza w ciagu 30 min w temperaturze 0—5 C.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie porcjami 22,8 ml IM roztworu siarczynu sodowego i rozdziela warstwy. 53 Warstwe wodna przemywa sie dwuchlorometanem a wszystkie fazy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego. Roztwór w dwuchloro- metanie osusza sie (Na2S04) i odparowuje pod próznia, otrzymujac 3,48 g zadanego kwasu. 60 Produkt ten rozpuszcza sie w 30 ml tetrahydrofu¬ ranu i dodaje 30 ml wody. Doprowadza sie pH do 6,8 dodajac rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodowe¬ go a tetrahydrofuran usuwa sie pod próznia. Pozostala faze wodna odparowuje sie ze stanu zamrozenia a pozos- 65 talosc przemywa sie eterem dwuetylowym. Otrzymujelis itr ** u 6- p-chloropenicylanoWy. kwasu 6-chloro-6-jodo- sie 3,67 g soli sodowej kwasu 6-ehloro-6-jodopenicyla nowego.Przyklad XL. Kwas Próbke 2,5 g soli sodowej penicylanowego przeksztalca sie w wolny kwas, po czym rozpuszcza sie w 125 ml benzenu w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje sie 1,08 ml trójetyloaminy a mieszanine chlodzi sie do temperatury 0—5 ttC. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie 0,977 ml trójmetylochlor osilanu i miesza w ciagu 5 minut w temperaturze 0—5°C, 60 minut w temperaturze 25 °G i 30 minut w temperatu¬ rze 50°C Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tem¬ peratury 25°C i usuwa chlorowodorek trójetyloaminy przez odsaczenie* Do przesaczu dodaje sie 15 mg azo- bisizobutyronitrylu a nastepnie 2,02 ml wodorku trój-n- -butylocyny. Mieszanine napromienia sie swiatlem ultrafioletowym w ciagu 15 minut, chlodzac aby utrzy¬ mac temperature okolo 2G°C. Rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie pod próznia a pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuranu i wody. Dopro¬ wadza sie pH do 7*0 i usuwa tetrahydrofuran przez odparowanie pod próznia. Faze wodna przemywa sie eterem a nastepnie dodaje równa objetosc octanu etylu.Doprowadza sie pH do 1,8 i usuwa warstwe octanu e- tylu. Faze wodna ekstrahuje sie dalej octanem etylu a polaczone ekstrakty osusza sie i odparowuje pod prdznia. Otrzymuje sie 980 mg kwasu 6-P-chloropeni- eylanowego. Produkt ten rozpuszcza sie w tetrahydro- furanie i dodaje równa objetosc wody. Doprowadza sie pH do 6,8 i usuwa tetrahydrofuran przez odparowanie pod próznia. Pozostala faze wodna odparowuje sie ze stanu zamrozenia, otrzymujac 850 mg 6-p-chloropeni- cylanianu sodowego.Widmo NMR (D20) wykazuje sygnaly przy 5,70 (d, 1H, J-4Hz), 5,50 (d, lH,J =4Hz), 4,36 (s, 1H), 1,60 (s,3H) i 1,53 (s, 3H) ppm.Przyklad XLI. Kwas 6-P-bromopenicylanowy.Mieszanine 5,0 g kwasu 6,6-dwubromopenicylanowe- go 1,54 ml trójetyloaminy i 100 ml benzenu miesza sie w atmosferze azotu az do uzyskania roztworu. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0—5°C i dodaje 1,78 ml trójrnetylochlorosilanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0—5 °G w ciagu 2—3 minut i w tem¬ peraturze 50 °G w ciagu 35 minut. Ochlodzona miesza¬ nine reakcyjna saczy sie a przesacz chlodzi do tempera¬ tury 0—5°G. Dodaje sie niewielka ilosc azobisizobu- tyronitrylu a nastepnie 3,68 ml wodorku trój-n-butylocy- ny. Naczynie reakcyjne napromienia sie swiatlem ultrafioletowym w ciagu 15 minut, a potem miesza w temperaturze okolo 25 °C w ciagu 1,75 godziny.Mieszanine reakcyjna napromienia sie znów w ciagu 15miaut i miesza w ciagu 2,5 godzin. W tym momencie dodaje sie niewielka ilosc azobisizobutyronitrylu a na¬ stepnie 0,6 ml wodorku trój-n-butylocyny i znów na¬ promienia mieszanine w ciagu 15 minut. Rozpuszczal¬ nik usuwa sie przez odparowanie pod próznia, a do po¬ zostalosci dodaje sie 5% roztworu wodoroweglanu sodowego i eteru dwuetylowego. Uklad dwufazowy wstrzasa sie energicznie w ciagu 10 minut i doprowadza pH do 2,0. WafstWe eterowa usuwa sie, osusza i odpa¬ rowuje pod próznia, uzyskujac 2,33 g oleju. Olej prze¬ ksztalca sie w sól sodowa dodajac roztworu wodnego zawierajacego 1 równowaznik wodoroweglanu sodowego* a nastepnie odparowujac tak otrzymany roztwór ze stanu zamrozenia. Otrzymuje sie 6-p-bromopenicyla- nian sodowy zanieczyszczony niewielka iloscia a-izome¬ ru.Sól sodowa oczyszcza sie droga chromatografii na zelu Set)hadex LH 20, laczac z dalszymi partiami sub- 5 stancji o takiej samej jakosci i ponownie poddajac chro¬ matografii.Widmo NMR (D20) tak otrzymanego produktu wykazuje sygnaly przy 5,56 (s, 2H), 4,25 (a, 1H), 1,60 (s, 3H) i 1,50 (s, 3H) ppm. 10 Przyklad XLII. Kwas 6-P-jodopenicylanowy.Zwiazek ten wytwarza sie |rfcez redukcje kwasu 6,6- -dwujodopenicylanowego przy uzyciu wodorku trój-n- -butylocyny, postepujac jak opisano w przykladzie XL.Przyklad XLIII. 6-a-Bromopenicylaman piwa 15 loiloksymetylowy.Do roztworu 280 mg kwasu 6-a -bromopenicylano- wego w 2 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie 260 mg dwuizopropyloetyloaminy, a nastepnie 155 mg piwalanu chlorometylu i 15 mg jodku sodowego. Mie- 30 szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, a potem rozciencza sie octanem etylu i woda. Doprowadza sie pH do 7,5 i oddziela warstwe octanu etylu, która przemywa sie trzy razy woda i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. 25 Faze octanu etylu osusza sie bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia otrzymujac zadany zwiazek.Przyklad XLIV. Przeprowadzajac reakcje odpo¬ wiedniego kwasu 6-chlorowcopenicyIanowego z chlor- 30 Idem 3-ftaIidylu, chlorkiem 4-krotonolaktonylu, chlor¬ kiem y-butyrolaktonylu-4 lub odpowiednim chlorkiem alkanoiloksymetylu, chlorkiem 1- (alkanoiloksy)etylu, chlorkiem 1-metyIo- (l-alkanoiloksy)etylu, chlorkiem alkoksykarbonyloksymetylu, chlorkiem 1- (alkoksykar- 35 bonyloksy)etylu lub chlorkiem 1-metylo-l-(alkoksy- karbonyloksy)etylu sposobem opisanym w przykladzie XLIII, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 6-a-chloropenicylanian 3-ftalidylowy, 6-p-chloropenicylanian 4-krotonolaktonylowy, 6-a-bromopenicylanian y-butyrolaktonylowy-4, acetoksymetylowy, piwaloiloksymetylowy, kaproiloksymetylowy, 6-P-jodopenicylanian 1- (acetoksy)etylowy, 6-a-chloropenicylanian 1- (izobutyryloksy)etylowy, 1-metylo-l- (acetoksy)etylowy, 1-metylo-l- (kaproiloksy)ety- 40 6-(3-bromopenicylanian 6- P-bromopenicylanian 6-a -jodopenicylanian 50 55 60 65 6-p-chloropenicylanian 6-a-bromopenicylanian Iowy, 6-a -bromopenicylanian wy, 6-P-bromopenicylanran wy, 6-a -bromopenrcylanian Iowy, 6-a-jodopenicylanian Iowy, 6-P-jodópenicylanian ksy)-etylowy i 6-a-chloropenicylanian bonyloksy)etylowy.Przyklad XLV. wy.Mieszanine 15,23 g jodu, 10 ml 2,5N roztworu kwasu siarkowego, 2,76 g azotynu sodowego i 75 ml dwuchlorometanu miesza sie w temperaturze 5°C metoksykarbonyloksymetylo- propóksykarbonyloksymetyio- 1- (etoksykarbonyloksy)ety- 1- (butoksykarbonyloksy)ety- &-metylo^l- (metoksykarbonylo- 1-metylo-l- (izopropoksykar- Kwas 6,6-dwujodopenicylano-125 197 25 26 i dodaje do niej w ciagu 15 minut 4,32 g kwasu 6-amino¬ penicylanowego, po czym miesza w temperaturze 5— —10 °C w ciagu 45 minut, a nastepnie wkrapla sie 100 ml 10% roztworu wodorosiarczanu sodowego. Warstwy rozdziela sie a warstwe wodna dalej ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie solanka, osusza MgS04 i odparowuje pod próznia. Otrzymuje sie 1,4 g kwasu 6,6-dwubromo- penicylanowego zanieczyszczonego kwasem 6-jodope- nicylanowym. Produkt ten ma temperature topnienia 58—64 °C.Widmo NMR (GDG13) wykazuje sygnaly przy 5,77 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,71 (s, 3H) i 1,54 (s, 3H) ppm.Przyklad XLVI. 6-a-Bromopenicylanian pi- waloiloksymetylowy.Do mieszaniny 11,2 g kwasu 6-ct-bromopenicylano- wego, 3,7 g wodoroweglanu sodowego i 44 ml N,N-dwu- metyloformamidu, mieszajac, dodaje sie 6,16 g piwalanu chlorometylu, wkraplajac w ciagu 5 minut, w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 66 godzin, a nastepnie rozciencza 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Warstwy rozdziela sie, a warstwe octanu etylu przemywa sie kolejno woda, nasyconym roztworem chlorku sodowego, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego. Odbarwiona warstwe octanu etylu osusza sie MgS04 i odparowuje do sucha pod pró¬ znia. Otrzymuje sie 12,8 g (wydajnosc 80%) zadanego zwiazku.Przyklad XLVII. 6-a-Bromopenicylanian ben¬ zylowy.Zwiazek ten wytwarza sie przez estryfikacje kwasu 6-a-bromopenicylanowego bromkiem benzylu, poste¬ pujac jak w przykladzie XLVI (wydajnosc 83%).Widmo NMR (CDC13) wykazuje sygnaly przy 7,35 (s, $H), 5,35 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,55 (s, 3H) i 1,35 (s, 3H) ppm.Przyklad XLVIII. Penicylanian 2,2,2-trój- chloroetylowy.Do roztworu 11,2 g kwasu 6-a-bromopenicylanowego w 50 ml tetrahydrofuranu, mieszajac w temperaturze 0°C, dodaje sie 3,48 g pirydyny w ciagu 1 minuty. Do tak otrzymanego metnego roztworu dodaje sie w ciagu 10 minut 8,47 g chloromrówczanu 2,2,2-trójchloro- etylu, utrzymujac temperature 0—2°C, po czym mie¬ sza w ciagu 30 minut, usuwa kapiel oziebiajaca i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 35 °C na 5 minut, a potem saczy. Przesacz odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylu. Roztwór ten prze¬ mywa sie kolejno nasyconym roztworem wodorowe¬ glanu sodowego, woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Roztwór odbarwia sie, osusza i zateza do malej objetosci. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 100 ml heksanu i usuwa substancje stale przez odsa¬ czenie, otrzymujac 10,5 g zadanego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 105—110 °C.Widmo NMR (CDC13) wykazuje sygnaly przy 5,50 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) i 1,55 (s, 3H) ppm.Przyklad XLIX. Kwas 6,6-dwubromopenicy- lanowy.Do 500 ml dwuchlorometanu, ochlodzonego do tem¬ peratury 5°G, dodaje sie 119,9 g bromu, 200 ml 2,5N roztworu kwasu siarkowego i 34,5 g azotynu sodowego. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Mieszajac dodaje sie nastepnie, porcjami w ciagu 30 mi¬ nut, 54,0 g kwasu 6-aminopenicylanowego, utrzymujac temperature od 4 do 10 °G. Roztwór miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 5°C a nastepnie wkrapla sie w ciagu 20 minut 410 ml 0,1Mroztworu wodorosjarczynu sodowego, w temperaturze 5 do 10 °C. Warstwy rozdzie¬ la sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie dwuktronie 150 ml dwuchlorometanu. Pierwsza warstwe dwuchloro- metanowa laczy sie z dwoma ekstraktami, otrzymujac roztwór kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego. Roztwór ten stosuje sie bezposrednio w przykladzie XVIII.Przyklad L. Kwas 6-chloro-6-jodopenicyla- nowy.Do 100 ml dwuchlorometanu, ochlodzonego do tem¬ peratury 3°C, dodaje sie 4,87 g chlorku jodu, 10 ml 2,5N roztworu kwasu siarkowego i 2,76 g azotynu so¬ dowego. Do tego, mieszajac, dodaje sie porcjami w ciagu 15 minut 4,32 g kwasu 6-aminopenicylanowego. Roztwór miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze 0—5°C, a nastepnie wkrapla sie 100 ml 10% roztworu wodoro- siarczynu sodowego w temperaturze okolo 4°C, i mie¬ sza sie w ciagu 5 minut, a potem rozdziela warstwy.Warstwe wodna ekstrahuje sie dwuchlorometanem (2 x 50 ml) a polaczone roztwory dwuchlorometanowe przemywa sie solanka, osusza MgS04 i odparowuje pod próznia, otrzymujac zadany zwiazek w postaci substancji stalej o temperaturze topnienia 148—152 °C Widmo NMR (CDC13) wykazuje sygnaly przy 5,40 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) i 1,50 (s, 3H) ppm.Widmo IR (krazek KBr) wykazuje pasma przy 1780 i 1715 cm-1.Przyklad LI. Kwas 6-bromo-6-jodopenicyla- nowy.Do 100 ml dwuchlorometanu, ochlodzonego do temperatury 5°C, dodaje sie 10 ml 2,5N roztworu kwasu siarkowego, 6,21 g bromku jodu i 2,76 g azotynu sodowego. Do tej mieszaniny, energicznie mieszajac w temperaturze 0—5 °C, dodaje sie w ciagu 15 minut 4,32 g kwasu 6-aminopenicylanowego. Roztwór miesza sie w ciagu dalszych 20 minut w temperaturze 0—5°C, a nastepnie wkrapla sie 100 ml 10% roztworu wodoro- siarczynu sodowego w temperaturze 0—10 °C. Warstwy rozdziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie dwuchloro¬ metanem (3 x 50 ml). Warstwy organiczne przemywa sie solanka, osusza MgS04 i odparowuje pod próznia. Po¬ zostalosc suszy sie pod wysoka próznia w ciagu 30 minut, otrzymujac 6,0 g (wydajnosc 72% zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 144—147 °C.Widmo NMR (CDC13) wykazuje sygnaly przy 5,50 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) i 1,53 (s, 3H) ppm.Widmo IR (krazek KBr) wykazuje pasma przy 1785 i 1710 cm-1.Widmo masowe wykazuje linie intensywna odpowia¬ dajaca jonowi o najwiekszej liczbie masowej przy m/e = = 406.P r z y k l ad LII. Kwas 6-chloro-6-bromopeni- cylanowy.Kwas ten wytwarza sie z kwasu 6-aminopenicylano¬ wego przez dwuazowanie a nastepnie reakcje z chlor¬ kiem bromu, postepujac jak w przykladzie LI.Przyklad LIII. 6,6-Dwubromopenicylanian pi- waloiloksymetylowy.Do roztworu 3,59 g kwasu 6,6-dwubromopenicyla¬ nowego w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu, mieszajac, dodaje sie 1,30 g dwuizopropyloetyloaminy, a nastepnie125 197 27 1,50 g piwalanu chlorometylu w temperaturze okolo 0 °C.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze okolo 0°C wciagu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie octanem etylu i woda i doprowadza pH fazy wodnej do 7,5. Warstwe octanu etylu oddziela sie i przemywa trzy razy woda i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Warstwe te osusza sie bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod próznia, otrzymujac zadany zwiazek.Przyklad UV. Przeprowadzajac reakcje odpowied¬ niego kwasu 6,6-dwuchlorowcopenicylanowego z chlor¬ kiem 3-ftalidylu, chlorkiem 4-krotonolaktonylu, chlor¬ kiem Y-butyrolaktonylu-4tub z odpowiednim chlorkiem alkanoiloksymetylu, chlorkiem 1- (alkanoiloksy)etylu, chlorkiem 1-metylo-l-(alkanoiloksy)etylu, chlorkiem alkoksykarbonyloksymetylu, chlorkiem 1- (alkoksykar¬ bonyloksymetylu lub chlorkiem l-metylo-l-(alkoksy- karbonyloksy)etylu, sposobem opisanym w przykladzie HU, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 6,6-dwubromopenicylanian 3-ftalidylówy, 6-chloro-6-jodopenicylanian 4-krotonolaktonylowy, 6-bromo-6-jodopenicylanian y-butyrolaktonylowy, 6-chloro-6-bromopenicylanian acetoksymetyIowy, 6-chloro-6-jodopenicylanian piwaloiloksymetylowy, 6,6-dwubromopenicylanian kaproiloksymetylowy, 6,6-dwubromopenicylanian 1- (acetoksy)etylowy, 6-bromo-6-jodopenicylanian 1- (izobutyryloksy)etylo- wy, 6,6-dwubromopenicylanian 1-metylo-l- (acetoksyEty¬ lowy, 6-chloro-6-bromopenicylanian 1-metylo-l- (kaproilo- ksy)etylowy, 6,6-dwubromopenicylanian metoksykarbonyloksy- metylowy, 6-chloro-6-jodopenicylanian propoksykarbonyloksy- metylowy, 28 6,6-dwubromopenicylanian 1-(etoksykarbonyloksy)e- tylowy, 6-bromo-6-jodopenicylanian 1- (butoksykarbonyloksy) etylowy, 5 6,6-dwubromopenicylanian 1-metylo-l- (metoksykar- bonyloksy)-etylowy i 6,6-dwubromopenicylanian 1-metylo-l- (izopropoksy- karbonyloksy)etylowy. 10 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu penicy- lanowego i jego estrów o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, grupe tworzaca "ester, latwo ulegajaca 15 hydrolizie in vivo, taka jak grupa 3-ftalidylowa, 4-kroto- nolaktonylowa, y-butyrolaktonylowa-4 lub grupy o wzorach 5 i 6, w których R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach 20 wegla, albo R1 xznacza typowa grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa penicyliny, taka jak grupa tetra- hydropiranylowa, grupy trójalkilosililowe, grupa ben¬ zylowa, podstawione grupy benzylowe, korzystnie 4-nitrobenzylowa, grupa benzhydrylowa, 2,2,2-trójchlo- 25 roetylowa, IH-rz.-butylowa lub fenacylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych Soli zasadowych, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X i Y niezaleznie oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym je- 30 zeli X i Y maja takie same znaczenie, wówczas musza stanowic atomy bromu, lub jego sól zasadowa, podaje sie dehalogenacji, korzystnie kontaktujac zwiazek o wzorze 3 z wodorem, w obojetnym rozpuszczalniku, pod cisnieniem w zakresie od okolo 98066,5 do 9806650 35 Pa, w temperaturze od okolo 0 do okolo 60 °C i przy pH od okolo 4 do okolo 9, w obecnosci katalizatora hydro- genolizy i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca.f I 125 197 H R /° CU, Y H CH3 jzjftcH, xizncH, 0 'COOR1 ° COOR1 Wzór1 Wzór 2 y\W,CH, H OH, 'rnroi n^ --rnr 0 # i - 'COOR1 0 TOOH Wzór3 Wzór 4 R2 0 R2 0 I 'I A I U -C-O-C-R4 -C-0-C-O-R4 I i R3 R3 Wzór 5 Wzór 6 0N L U O Wzór 7 O o o; o Wzór 9 PL PL PL PL PL PL PL