DE3224055A1

DE3224055A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten, sowie neuen optisch aktiven trans-6(s)-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten

Info

Publication number: DE3224055A1
Application number: DE19823224055
Authority: DE
Inventors: Paolo Iseo Brescia Lombardi
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1981-06-30
Filing date: 1982-06-28
Publication date: 1983-01-20
Also published as: JPS588085A; IT8221546A0; IT1190842B; GB2104509B; GB2104509A

Description

HOFFMANN · BITIJB & PARTNER

PAT E N TAN WALTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DlPL-ING.W.EITLE · D R. R E R. NAT. K. H OFFMAN N · Dl PL.-ING. W. LEH N

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 ■ D-8000 MD NCH EN 81 . TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE)

- 35 -

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND/ITALIEN

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivaten, sowie neuenoptisch aktiventrans-6(S)-substituierten-5(R)-Z-Penem-S-karbonsäurederivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivaten und neue optisch aktive trans-6 (S) -substituierte-5 (R) ^-Penem-S-karbo säurederivate.

Das Hauptziel der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivaten der all gemeinen Formel (I)

6	N	1 S Ί
	4
7

I

,^R!

COOR₂

(I)

worin R und R.. gleiche oder verschiedene organische Gruppen bedeuten und R₀- ein Wasserstoffatom/ ein Kation oder eine Carboxylschutzgruppe ist.

Die 2-Penem-3-karbonsäurederivate sind eine bekannte Klasse von synthetischen ß-Laktämverbindungen .mit einem breiten Spektrum an antibakterieller Aktivität gegen sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien und auch mit einer ß-Laktamäse-inhibierenden Aktivität und werden beispielsweise in Acta Pharma/ Suec, j_4_ (Suppl.), 23 (1977) und in J. Am. Chem. Soc, 100, 8214 (1978), beschrieben.

in der obigen Formel (I) können die organischen Gruppen R und R₁ insbesondere bedeuten:

(1) eine Acylgruppe;

(2) eine freie oder veresterte Carboxylgruppe; oder

(3) eine Gruppe der Formel - (CH₀)---0."T/ worin χ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, Q eine Bindung, eine gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise gesättigte aliphatische Kette, vorzugsweise

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_1-6H, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine Gruppe -SO- oder -SO--, eine Gruppe -N= oder eine Gruppe -N- bedeutet, worin R Wasserstoff oder eine

R
a

geradkettige oder verzweigte C.,.. „-Alkylgruppe, vorzugsweise C_1-6-Alkyl, bedeutet, und worin T bedeutet:

(a) eine verzweigte oder geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe,

(b) eine aromatische Gruppe,

(c) eine cycloaliphatische Gruppe, oder 15

(d) eine heterozyklische Gruppe;

worin jeder der Substituenten (a), (b), (c) und (d) unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert seiii kann, die vorzugsweise ausgewählt sind aus Halogen, einer freien oder veresterten Carboxylgruppe, einer freien oder geschützten Aminogruppe, einer freien oder geschützten Hydroxy- oder Mercaptogruppe, C, ,-Alkyl, C, g-Alkoxy, C, ^-Alkyl-mercapto und einer freien oder geschützten Oxogruppe.

Bedeutet R oder R- eine Acylgruppe, dann hat es vorzugsweise die Bedeutung C₁ ,--Alkanoyl und insbesondere

I —ο

Acetyl, Propionyl oder Benzoyl.
30

Bedeutet R oder R- eine veresterte Carboxylgruppe, dann

bedeutet es vorzugsweise eine C._,-Älkoxycarbonylgruppe und insbesondere eine Methoxy—, Ethoxy- oder tert-Butoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe, die durch eine der üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten Carboxyschutzgruppen geschützt ist, z.B. durch Trichloroethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Acetonyl, Pivaloyloxymethyl, Trimethylsilyl und dergleichen.

Bedeutet R oder R₁ eine Gruppe - (CH₂)_X~Q-T, worin T eine verzweigte oder geradkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, so ist dies vorzugsweise ein C, .. «"Alkyl oder Cp_-12""^Alkenyl, das entweder, wie oben angegeben, un-' substituiert oder substituiert ist.

. Bedeutet T eine aromatische Gruppe, so kann diese einkernig oder mehrkernig sein und ist vorzugsweise einkernig und bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt aber Phenyl.

Bedeutet T eine cycloaliphatische Gruppe, so stellt sie vorzugsweise einen monocycloaliphatischen Rest dar, vorzugsweise C₃__-Cycloalkyl, insbesondere Cyclohexyl oder Cyclopentyl, oder C_c _n -Cycloalkenyl.

Ist T eine heterozyklische Gruppe, dann ist sie vorzugsweise eine heteromonozyklische Gruppe, die gewünschtenfalls mit einem Benzlrest oder mit einem anderen heterozyklischen Ring kondensiert ist, insbesondere ist diese heteromonozyklische Gruppe eine Furyl-,

Thienyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Pyridazonyl-, Triazinyl- oder eine heterobizyklische Gruppe aus einem 5-atomigen heteromonozyklischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe N, O und S, oder aus einem 5-atomigen oder 6-atomigen heteromonozyklischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe N, O und S, insbesondere beispielsweise■Tetrazolo-pyridazinyl und Triazolo-pyridazinyl.

Ist R„ ein Kation, so stammt dieses Kation von einer pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Base, die anorganische sein kann, z.B. einem Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein Erdalkal!hydroxid, insbesondere Kalzium- und Magnesiumhydroxid, oder von einer organischen Base, z.B. Ammoniak, oder einem anderen organischen Amin, insbesondere Diethylamin, Triethylamin, 2-Hydroxyethylamin, 1-Ethylpiperidin, Benzylamin, Pyridin, Kollidin und dergleichen.

Ist R₂ eine Carboxylschutzgruppe, so ist es vorzugsweise eine Gruppe, die zusammen mit der -COO-Gruppe eine veresterte Carboxygruppe bildet, die leicht aufspaltbar ist, z.B. durch Reduktion oder insbesondere durch Hydrogenolyse, durch PhotoIyse, durch Solvolyse, insbesondere durch saure Hydrolyse oder ganz besonders durch neutrale oder basische Hydrolyse oder unter physiologischen Bedingungen, oder sie ist eine veresterte Carboxygruppe, die leicht in eine andere funktionell modifizierte Carboxygruppe umgewandelt werden kann.

Beispiele für Carboxyschutzgruppen R^ sind insbesondere, gegebenenfalls durch Halogen substituierte, niedrige Alkylgruppen, insbesondere C._g-Alkylm vorzugsweise Methyl, Ethyl und tert-Butyl und Trichlorethyl; Aralkylgruppen, insbesondere Benzyl und o- und p-Nitrobenzyl; Aryloxyalkylgruppen, insbesondere Aryloxy, C, _g-Alkyl, besonders bevorzugt Phenoxymethyl, Phenoxyethyl und O^-C, _₆-Alkyl-pC-phenoxy-methyl, beispielsweise oU-Methyl-oC-phenoxy-methyl, .90-EthyloL-phenoxy-methyl, öi^oC-Dimethyl- öt—phenoxy-methyl; oder Gruppen, wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl, Acetoxymethyl, Acetonyl, Pivaloyloxymethyl, Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert-butylsilyl und dergleichen.

Geschützte Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Carboxygruppen sind Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Carboxygruppen, die Schutzgruppen tragen, wie sie üblicherweise in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie für diese Art der Funktionen verwendet werden. Geeignete Schutzgruppen für die Amino-, Hydroxy- und Mercaptofunktionen sind beispielsweise, gewünschtenfalls substituierte, insbesondere halogensubstituierte, Acylgruppen, vorzugsweise Acetyl, Monochloroacetyl, Dichloroacetyl, Trifluoroacetyl oder Benzoyl; Triarylmethylgruppen, insbesondere Trityl; Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert-butylsilyl; oder auch Gruppen, wie tert-Butoxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Schutzgruppen für die Carboxyfunktion können die oben für den Substituenten R„ erwähnten sein, wenn dies eine Carboxyschutzgruppe darstellt.

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Geschützte Oxogruppen sind insbesondere Oxogruppen, die in Form eines linearen oder zyklischen Acetals, Ketals, Thioacetals oder Thioketals geschützt sind.

Eine Reihe von 2-Penem-3-karbonsäurederivaten sind aus dem Stand der Technik bekannt, z.B. aus J. Am. Chem. Soc, W±_r 6206 (1979)'; ibid., W±, 6301 (1979); ibid.,_1_0_l, 6306 (1979); ibid., 1_0J2, 2039 (1980); Tetrahedron Lett., 1978, 4 059; J:C:S: Chem. Comm., 1978, 1101; Tetrahedron Lett., 1979, 3777; J. Antibiotics, .33, 453 (1980); J.C.S. Chem. Comm., 1980, 70; GB-PS 1 557 559, DE-OS 28 19 655 und der britischen Patentanmeldung Nr. 2 013 674 A.

Aus dem Stand der Technik ist auch bekannt, dass die Stereochemie des 5-Kohlenstoffatoms im Penemkern für . die Entwicklung der pharmakologischen Aktivität wichtig ist und dass insbesondere solche Penem-isomere, die eine R-Konfiguration bei C,- aufweisen, also die gleiche Konfiguration, wie sie bei natürlichen Penicillinen und Cephalosporinen vorkommt, besonders pharmakologisch aktive Isomere sind.

Das neue Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ermöglicht es, die optisch aktiven 5(R)-2-Penem-3-karbonsäuren der Formel (I) zu erhalten. Erfindungsgemäss werden die trans-6-substituierten-5(R)-2-Penera-3-karbonsäurederivate der obigen Formel (I) nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren gemäss dem Schema I erhalten, wobei R, R- und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und jede der Gruppen R₃

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unabhüngig voneinander Wasserstoff oder C._g-Alkyl bedeuten. X ist ein Halogenatom, insbesondere Chlor, 0 bedeutet eine aromatische oder heterozyklische Gruppe, vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Tolyl, cb- oder ß-Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl; oder eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise C. _,--Alkyl, insbesondere b-Butyl; ψ bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Mⁿ bedeutet das Kation eines Schwermetalls M in jedem seiner normalen Oxidationszustände; M bedeutet ein Schwermetall, das vorzugsweise aus Ag, Hg, Au, Cu und Pb ausgewählt ist; n+ bedeutet den Oxidationszustand des Schwermetalls, wobei η vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; A bedeutet einen Rest, welcher die S-A-Bindung besonders labil gegenüber der heterolytischen Wirkung eines löslichen Metallsalzes oder von Halogenen macht. _

- 43 -

O

Schema I

OH (II)

"J

S-A

"H,

NH

>"S-A ■Nv/v-s/ OH

2 ·

j COOR

,S-A

I,

R,

-Ν-νγ^,χ

COOR₂ »S-A

R*.

COOR,

₆S-

O^

C00R2

(III)

(IV) (V)

(VI)

(VII)

(VIII)

(I)

44 _

Vorzugsweise bedeutet A eine organische Gruppe der Formel

(a) -J\-0 , worinTX'ein Kohlenstoff- oder SiIi-

ziumatom bedeutet und worin, wenn Kohlenstoff bedeutet, jede der Gruppen 0 , 0 und 0 unabhängig voneinander eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe bedeutet, beispielsweise Phenyl, φ- oder ß-Naphthyl, Biphenyl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, die jeweils unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Cl, F, Br, J, CF₃, CCl₃, NO₂, OR¹ sein können und worin R¹ ' eine C₁ ,--Alkylgr-ppe bedeutet. Ist Silizium, dann

AB C

bedeuten die Gruppen 0 , 0 und 0 unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigte C-^-Alkylgruppe, vorzugsweise C_1-,-Alkyl; oder

R

/ a
(b) ~^C~^Rb ' ^{worin R} _a ^ein Wasserstoffatom oder

R
c

eine geradkettige oder verzweigte C. _. ₂~Alkylgruppe, vorzugsweise eine C₁_,-Alkylgruppe, bedeutet und wobei sowohl R, als auch R , die gleich oder verschieden sein können, eine verzweigte Alkylgruppe, vorzugsweise C_1-^₅, insbesondere C₁_₄-Alkyl bedeuten, oder eine geradkettige Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren organischen Resten substituiert ist und die speziell für diese Gruppe ausgewählt sind und bestehen aus: einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl; einer

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Aralkylgruppe, vorzugsweise ArYl-C_1-6-Al]CyI, insbesondere Benzyl; einem cycloaliphatischen Rest, vorzugsweise C₁. --Monocycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl; oder einem heterozyklischen Rest, vorzugsweise einer C₅_₇-heteromonozyklischen Gruppe, insbesondere Tetrahydropyranoyl; oder wobei R und

R, zusammen oder R, und R zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH)-A-(CH) - bedeuten, worin

, m ι Ρ

^Rd '^Re Y -O-, -S- oder -C- bedeutet und wobei jede der

^Rf ^g · ·

Gruppen R,, R , R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; Alkyl, vorzugsweise C,_ß-Alkyl; Aryl, vorzugsweise Phenyl; Aralkyl, vorzugsweise Aryl-C, ,-alkyl, insbesondere Benzyl; eine cycloaliphatische Gruppe, vorzugsweise eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl; eine heterozyklische Gruppe, vorzugsweise eine C,- --heteromonozyklische Gruppe; oder eine Gruppe -(CH₀) -OR, oder -(CH₀) -S-R, bedeuten, worin R, die 2 q η ζ q η η

Bedeutung, die vorher für die Gruppen R, bis R angegeben wurde, hat, oder R, eine Acylgruppe, vorzugsweise C₂_g-Alkanoyl, insbesondere Acetyl oder Benzoyl bedeutet und wobei jedes m, ρ und q das gleich oder verschieden sein kann, 0, 1 oder 2 bedeutet und Q¹ Sauerstoff, Schwefel oder einen iminischen Stickstoff =N- oder eine

Gruppe -N- bedeutet, worin R die vorher angegebene 1 ^a

^Ra
Bedeutung hat.

Die Gruppe A kann beispielsweise die folgenden Strukturen haben.

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- 46 -

/^0CH3

^CH

CH.

Die Verwendung von bestimmten Gruppen A bei der Herstellung von razemischen Penemverbindungen ist bekannt (Tetrahedron Lett. 22.i ³⁵⁵ (1981)). Die Herstellung von Penemverbindungen, einschliesslich optisch aktiven 5 (R)-Penemverbindungen der Formel (I) durch intramolekulare Wittig-Reaktion eines 4-Acylthioazetidinylphosphorans, einschliesslich der 4(R)-Isomeren (VIII), ist bekannt und ist die wirksamste.Darstellungsweise zur Herstellung dieser Klasse von ß-Laktamverbindungen (J. Am. Chem. Soc. , KT[, 6296 (1979; ibid., j_OJ_, 6301 (1979); ibid., J_0_l, 6306 (1979); ibid., _1_0_2, 2039 (1980; GB-PS 1 557 559, DE-OS 28 19 655, britische Patentanmeldun-

30 gen Nr. 2 013 674 A und 80.05476).

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Bei solchen Verfahren, bei denen eine Totalsynthese zu den Penemverbindungen führt, erhält man ein razemisches oder optisch aktives Zwischenprodukt (VIII) durch eine vielstufige Synthesesequenz, die in einem frühen Stadium erfordert, dass eine nukleofuge austretende Gruppe L durch ein Thiolacid oder ein Dithioacid ersetzt wird, entweder in einer razemischen Verbindung der Formel (IX)

(IX)

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, oder in einer zuvor gespaltenen 4(R)-Verbindung der Formel (IXa)

γΝΗ

(IXa)

pi/ n inn

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, und wobei man dann entweder eine razemische Verbindung der allgemeinen Formel (X)

K£ 4^ ^S-V₁₁Z^l

(X)

0 ·*

worin R, R₁ und vj/ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eine optisch aktive 4(R)-Verbindung der Formel (Xa)

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< 1

NH

(Xa)

worin R,
haben.

und ψ die vorher angegebenen Bedeutungen

Bei den bekannten Verfahren wird dann die Verbindung (X) oder (Xa) einer weiteren Reaktionsfolge unterworfen, bei der in die Einstellung des Acetidinringes die Einheit

P0O

COOR,

eingeführt wird, welche die Verbindung (VIII) kennzeichnet.

Andererseits kann man mittels einiger bekannter alternativen Verfahren zur Herstellung der Penemderivate von natürlichen 6-Amino-penicillansäuren oder Penicillinen ausgehen, wobei man das Zwischenprodukt (VIII) erhält (siehe bekanntgemachte britische Patentanmeldung 80.05476). Das Zwischenprodukt (VIII) wird in einer vielstufigen Synthesefolge erhalten, bei welcher in einem frühen Stadium zwei wesentliche Stufen erforderlich sind, nämlich die Einführung der Gruppe. R in den Penemkern unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XI)

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3224

(XI)

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat,und die nicht weniger wesentliche Stufe der Einführung der Gruppe

nes Alkyns vom Typ JjTT" 1 worin R₁

₁ in die öffnung des Thiazolinrings in Gegenwart eines Alkyns vom Typ JjTT" 1 worin R₁ die vorher an-

gegebene Bedeutung hat.

Gemäss dem vorerwähnten bekannten Verfahren wird die dabei erhaltene optisch aktive Verbindung der Formel (XII)

0 _

H 'cOOCH,, '

(XII)

worin R und R₁ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, dann einer weiteren Reaktionsfolge unterworfen, um den Substituenten in der 1-Stellung des Acetidinrings durch die Einheit

zu ersetzen und die die Verbindung (VIII) charakterisierende Acylthiofunktionalität wiederherzustellen.

Bei den vorerwähnten Methoden treten deshalb der 2-Substituent R₁ und der 6-Substituent R des Penemkerns in der Praxis schon zu Beginn des Syntheseweges ein. Dies· bedeutet aber, dass man zur Herstellung nach dem bekannten Verfahren der 4(R)-Verbindung (VIII) und schliesslich der 5(R)-Penemverbindung (I) zur Einführung des Substituenten R₁ und R in dem Endprodukt die ganze Sequenz wiederholen muss.

Weiterhin verläuft die vorerwähnte Austauschreaktion unter Erhalt der Verbindungen (X) oder (Xa) aus den Verbindungen (IX) oder (IXa), wenn man sie direkt mit dem jeweiligen Thiolacid oder Dithioacid durchführt, häufig mit schlechten Ausbeuten und/oder es treten häufig Schwierigkeiten auf, in Abhängigkeit von der Herstellung und/oder der Zugängigkeit des richtigen - Thiolacids oder Dithioacids. Führt man die gleiche Austauschreaktion bei einem Thienol über einen als Zwischenprodutk gebildeten Thioenolether durch, z.B.

gemäss J. Am. Chem. Soc, 101 , 6306 (1979; ibid., 102, 2039 (1980); oder Tetrahedron Lett., 1979, 3777, dann geht der Vorteil, den als Zwischenprodukt gebildeten Acetidinylthioenolether der Formel (Xb)

R SR

(Xb)

0'

worin R und R.. die vorher angegebenen Bedeutungen haben und ψ'eine gewünschtenfalls substituierte Methylengruppe

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bedeutet, entweder als Razemat oder in einer optisch aktiven Form in hohen Ausbeuten zu erhalten, weitgehend durch die Zugängigkeit des richtigen Thienols verloren und auch durch die weitere oxidative Spaltung der olefinischen Bindung ^C = γ' die erforderlich ist, um die die Verbindung (VIII) auszeichnende Acylthiofunktionalität wiederherzustellen.

Darüber hinaus treten häufig weitere Probleme auf, aufgrund von labilen und/oder oxidationsempfindlichen Resten in der Gruppierung R₁.

Aus dem vorher erwähnten ist es offensichtlich, dass die bekannten Syntheseverfahren zum Erhalt des Zwischenproduktes (VIII), nämlich des letzten Zwischenproduktes zur Synthese der 2-Penemderivate (I), zwei wesentliche Nachteile aufweisen, nämlich den "Mangel an Flexibilität" und den "Mangel an Produktivität".

Durch das erfindungsgemässe Verfahren können diese beiden Nachteile eliminiert werden.

Aus dem Schema I geht hervor, dass man durch eine einzigartige Synthesesequenz die unabhängig von der Bedeutung des 2-Substituenten R₁ in dem Endprodukt ist, ein gemeinsames Zwischenprodukt, nämlich die Verbindung (VII), erhalten kann, aus dem man in einer Stufe, bei welcher die Kupplung mit jeder gewünschten -C-R₁-EInIIeXt erfolgt, jedes gewünschte Zwischenprov|/

dukt (VIII) erhalten kann.

Da, wie schon erwähnt, die Synthesesequenz zur Herstellung des gemeinsamen Zwischenproduktes (VII) unabhängig von der R.-Gruppe ist, ist keine Wiederholung der gesamten Synthesesequenz für den jeweiligen Substituenten R.J, der in die Penemverbindung (I) eintritt, erforderlich, ganz im Gegensatz zu dem was bei den bekannten Verfahren stattfindet.

Dies ergibt für das erfindungsgemässe Verfahren eine hohe Flexibilität, weil mann leicht eine grosse Auswahl an 5 (R) ^-Penem-S-karbonsäurederivaten erhalten kann.

Weiterhin wird bei den Verfahren des Standes der Technik die Einführung der -C-R₁-GrUpPe, die für die

Il >

Verbindung (VIII) charakteristisch ist, in einem frühen Stadium der Synthese vorgenommen und dies stellt eine sehr kritische Stufe dar, die im allgemeinen mit schlechten Ausbeuten' und/oder Schwierigkeiten verläuft. Naturgemäss hat die Notwendigkeit dieser kritischen Stufe erheblich negative Auswirkungen auf. die Ausbeute, d.h. auf die Produktivität des Gesamtverfahrens, und dieser negative Effekt wird noch durch die Tatsache verstärkt, dass diese kritische Stufe in einem sehr· frühen Stadium der Synthese vorgenommen werden muss.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann man dagegen die Einführung der -C-R₁-GrUPPe, wie dies im y

Schema I gezeigt wird, in einer späteren Stufe (in der vorletzten Stufe) der Synthesesequenz vornehmen und

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deshalb ist der Einfluss auf die Produktivität des Gesamtverfahrens in diesem Fall geringer. Weiterhin stellt diese Stufe auch nicht mehr einen kritischen Punkt in der Synthese dar. Der Trick, ein Mercaptosalz (VII) als nukleophiles Mittel zu verwenden, ermöglicht die Verwendung einer Säure oder einer Thiosäure oder eines reaktiven Derivates davon bei der Verdrängungsreaktion anstelle des Thiolacids oder Dithioacids oder Thioenols oder Alkynderivates, das man bei den bekannten Verfahren verwenden musste.

Da sowohl Säuren als auch Thiosäuren leichter herstellbar und leichter erhältlich sind als.Thiolacide, Dithioacide, Thienole und Alkyne, wird dadurch die ' Flexibilität und Produktivität des neuen Syntheseverfahrens erhöht.

Trotz der sehr starken nukleophilen Eigenschaften des Mercaptosalzes (VII) verläuft die Verdrängungsreaktion mit besseren Ausbeutenais bei den bekannten Verfahren und dies erhöht die Produktivität bei der Synthese. Daraus folgt, dass der wichtigste und originellste Aspekt der vorliegenden Erfindung darin zu finden ist, dass man optisch aktive Penemderivate mit der 5(R)-Konfiguration nach einem Verfahren erhalten kann, welches nicht die Nachteile der bekannten Verfahren aufweist und wobei das erfindungsgemässe Verfahren eine sehr hohe Flexibilität und sehr hohe Produktivität aufweist. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten 5(R)-Molekülen, ausgehend von der Chiralverbindung

(II), die ein besonders geeignetes Zwischenprodukt für die Austauschreaktxon mit dem Thiol A-SH ist.

In Übereinstimmung mit dem zuvor erwähnten Schema I ist die Erfindung in folgender Weise gekennzeichnet:

(a) dass man ein optisch aktives Azetidin-2-onderivat der Formel (II)

pi

worin R und R₃ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Thiol der Formel A-SH oder einem Salz davon, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt, unter Erhalt des optisch aktiven 4(R)-Thioderivates der Formel (III)

" > S-A

"I

-'^NH (in)

worin R und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(b) dass man eine 4(R)-Verbindung (III) mit einem Glyoxylsäurederivat der Formel
30

OHC - COOR₂

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worin R~ die vorher angegebene Bedeutung.hat, umsetzt, unter Erhalt eines 4(R)-Derivates der Formel (IV)

COOR

worin R, A und R₀ die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(c) dass man ein 4(R)-Carbinol (IV) halogeniert, unter Erhalt eines 4(R)-Derivates der Formel (V) 15

~'">fr

(V)

JT

COOR₂
20

worin R, A und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet;

(d) dass man eine 4(R)-Verbindung (V) mit einem Phosphinderivat der Formel P0-,, worin 0 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt, unter Erhalt eines 4(R)-Phosphorans der Formel (VI)

A. --L· ^d (VI)

COOR₂

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worin R, A, R~ und 0 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(e) dass man ein 4(R)-Phosphoran der Formel (VI) mit einer Lösung eines Schwermetallsalzes der Formel Mⁿ -γ^η , worin M und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben und Y den anionischen Rest des Salzes darstellt, umsetzt, unter Erhalt des 4(R)-Mercaptosalzes der Formel (VII)

COOR

(VII)

worin R, R^, 0, M und η die vorher angegebenen Bedeu • tungen haben;

(f) dass man ein 4(R)-Mercaptosalz der Formel (VII) mit einem reaktiven Derivat einer Säure oder einer Thiosäure der Formel

.OH

worin R^ und V| die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, unter Erhalt eines 4(R)-Derivates der Formel (VIII)

(VIII)

COOPv

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worin R, R._f R„₍ ψ und 0 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(g) dass man eine 4(R)-Verbindung der Formel (VIII) zyklisiert, unter Erhalt eines 5(R)-Penemderivates der Formel (I)

δ " COOR₂ (i)

worin R, R^ und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und

dass man gewünschtenfalls die Verbindung der Formel (I), in welcher R₂ Wasserstoff bedeutet, in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls die Verbindung der Formel (I), in welcher R- Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, verestert und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R₂ Wasserstoff oder ein Kation ist, wenn R₂ eine Carboxyschutzgruppe bedeutet und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel

(I) überführt.

Die Umsetzung des Azetidin-2-ons der Formel (II) mit dem Thiol der Formel ASH oder einem Salz davon, vorzugsweise einem Alkalisalz, wie Natrium oder. Kalium, kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0⁰C bis Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmmittel

durchgeführt werden, z.B. in Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Trichloromethan, Acetonitril oder Gemischen davon. Gewünschtenfalls kann man das Salz des Thiols der Formel ASH in situ erhalten, indem man die Umsetzung in Gegenwart einer Base vornimmt, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder von Natrium- oder Kaliumhydrid oder von Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einer organischen Base.

Die Kondensationsreaktion zwischen einer 4(R)-Verbindung der Formel (III) und einem Glyoxylsaurederivat der Formel CHO-COOR- wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Methylenchlorid, Trichlormethan, Acetonitril oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel vorgenommen und zwar in Gegenwart einer Base, die beispielsweise Triethylamin, Piperidin oder eine ähnliche Verbindung sein kann. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 0⁰C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittel variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.

Die nachfolgende Halogenierung des 4(R)-Carbinols der Formel (IV), unter Erhalt einer .4(R)-Verbindung der Formel (V) kann mittels eines geeigneten Halogenierungsmittels durchgeführt werden. Es wird bevorzugt, die Verbindung (V), bei welcher X Chlor bedeutet, herzustellen. Deshalb wird die Chlorierung vorzugsweise unter Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel durchgeführt, wobei man sowohl in Abwesenheit

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eines Lösungsmittels als auch in Gegenwart eines

wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Benzol oder Toluol arbeiten kann. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, z.B. von Pyridin, bei einer sehr niedrigen Temperatur, die vorzugsweise zwischen etwa -70 bis 0⁰C beträgt und vorzugsweise bei -30 bis. 0⁰C, durchgeführt. Die Umwandlung der 4(R)-Verbindung der Formel (V) in ein 4(R)-Phosphoranderivat der Formel (VI) durch Umsetzen mit einem Phosphin der Formel P0~, wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, z.B. von Pyridin oder 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 60⁰C und vorzugsweise zwischen 25 und 50⁰C, durchgeführt.

Das Schwermetallsalz der Formel Mⁿ -Yⁿ~ ist ein Salz einer anorganischen oder organischen und vorzugsweise einer anorganischen Säure, z.B. von Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Wie schon erwähnt, wird das Schwermetall M vorzugsweise aus der Gruppe Ag, Hg, Cu, Au und Pb ausgewählt.

Bevorzugte Salze der Formel Mⁿ⁺-Yⁿ~ sind AgNO₃ oder Hg (OCOCH-j) ₉. Die Umsetzung eines 4 (R)-Phosphorans der Formel (VI) mit einem Schwermetallsalz der Formel Mⁿ -Yⁿ wird vorzugsweise unter Verwendung einer Lösung aus äquivalenten Mengen des Salzes in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, z.B. in Wasser, einem aliphatischen Alkohol, vorzugsweise einem C«_g~

aliphatischen Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel vor genommen. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen mit quantitativer Ausbeute bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur und vorzugs weise bei Raumtemperatur. Das reaktive Derivat der Säure oder der Thiosäure der Formel

OH R₁-C

ist vorzugsweise ein Halogenid, insbesondere ein Chlorid, oder ein Anhydrid oder ein Mischanhydrid. 15

Die Reaktion zwischen einem 4(R)-Mercaptosalz der Formel (VII) und einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel

OH

wird vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des letzteren Reagenz in einem inerten wasserfreien, organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen annähernd 0⁰C und Raumtemperatur und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die anschliessende Zyklisierung des 4(R)-Derivates der

- 61 -

Formel (VIII) in eine 5(R)-Penemverbindung der Formel (I) läuft spontan ab oder kann thermisch oder katalytisch unter Anwendung bekannter Methoden beschleunigt werden, z.B. indem man in Toluol gemäss dem Woodward-Verfahren erhitzt (J. .Am. Chem. Soc, 101 , 6296 (1979); ibid., lpj_, 6301 (1979); ibid., _1_0_l, 6306 (1979); ibid., lp_2, 2039 (1980)).

Die gewünschtenfalls durchgeführte Stufe der SaIzbildung oder der Veresterung sowie die gewünschtenfalls erfolgte Umwandlung eines 5(R)-Penemderivates der Formel (I), worin R₂ eine Carboxylschutzgruppe ist, in das entsprechende 5(R)-Penemderivat, worin R₂ Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, kann in bekannter Weise erfolgen.

Insbesondere kann man eine 5(R)-Penemverbindung der Formel (I), worin R₂ Wasserstoff bedeutet, erhalten, indem man beispielsweise die entsprechende Verbindung, in welcher R₂ eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, hydrogenolysiert, insbesondere wenn R₂ eine p-Nitrobenzylgruppe bedeutet, oder hydrolysiert, z.B. mit einem pH 7,5-Phosphatpuffer, insbesondere, wenn R₂ eine Acetonylgruppe bedeutet.

Bei der auch gegebenenfalls möglichen Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), kann man die bekannten Verfahren der organischen Chemie anwenden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die chirale

Schlüssel-Zwischenverbindung der Formel (II) erhal ten, indem man

(1) eine Verbindung der Formel (XIII)

Jf

er—"χ⁰

worin R₃ die vorher angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (XIV)

)/ N. W - (X₁V)

. ^H3° ^0H3

worin R und R₃ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umwandelt;

(2) eine Verbindung der Formel (XIV) in eine Verbindung der Formel (XV)

R-,

^z-> R.,.. SO, ^|0

^ ^J (XV)

^Cfl3 ^CH3

worin R und R, die vorher angegebenen Bedeutungen haben, überführt; und

- 63 -

(3) die N-/ O-Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (XV) entfernt.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XIH) in eine Verbindung der Formel. (XIV) wird durch Umsetzung mit einem überschuss einer geeigneten Base durchgeführt und zwar im allgemeinen einer starken anorganischen oder organischen Base, z.B. von NaH, LiH, KH, n-BuLi, t-BuLi, Lithium-diisopropylamid oder bis-(Trimethylsilyl)-lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel und in bekannter Weise, z.B. gemäss T. Durst, R.V.D. Elzen und R. Legault in Ca., J. Chem., ^2, 3206 (1974), und durch Behandlung des gebildeten Anions mit einem elektrophilen Agens, welche die R-Gruppe enthält.

Ein elektrophiles Mittel, welches die R-Gruppe trägt, kann jede Verbindung sein, welche eine R-Gruppe, positiv geladen, trägt.

Um beispielsweise eine Verbindung der Formel (XIV) zu erhalten, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, kann das elektrophile Mittel ein geeignetes Alkylhalogenid, z.B. ein Chlorid oder Bromid, sein. Um eine Verbindung (XIV) zu erhalten, worin R Acyl bedeutet, kann man eine geeignete aktivierte Säure, z.B. einen Ester, ein Acylhalogenid, ein Acylimidazol oder ein Anhydrid, verwenden .

Um eine Verbindung (XIV) zu erhalten, worin R Carboxy bedeutet, kann man ein geeignetes aktiviertes Formiat, z.B. Chloroformiat, verwenden.

Falls es erwünscht oder notwendig ist/ einen zunächst in die Verbindung (XIV) eingeführten Substituenten R in einen anderen Substituenten R zu überführen, dann kann man die üblichen Methoden der organischen Chemie anwenden.

Die Oxidation einer Schwefelverbindung der Formel (XIV) zu einem SuIfon der Formel (XV) wird nach üblichen Verfahren der organischen Chemie für diese Art von Oxidationen durchgeführt, z.B. mittels eines anorganischen oder organischen Oxidationsmittels und zwar insbesondere m-Chloroperbenzoesäure oder KMnO..

Die Entfernung der N-, O-Schutzgruppe in der Verbindung der Formel (XV) kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch eine schwache Hydrolyse, bevorzugt einer sauren Hydrolyse.

Die Verbindung der Formel (XIII) ist eine neue Chiral-Zwischenverbindung, die für die Synthese von allen ohnehin substituierten 5 (R) ^-Penem-S-karbonsäurederivaten geeignet ist.

Insbesondere kann man nach dem vorerwähnten Verfahren eine Verbindung der Formel (XIII) beispielsweise in eine Verbindung der Formel (XIV), worin R die Gruppe R-C'¹'¹ bedeutet, worin R den Rest einer

X Il X

Acylgruppe, insbesondere eine C, ,--Alkylgruppe oder Phenyl bedeutet, überführen. Das erhaltene Säurederivat kann dann anschliessend reduziert werden und ergibt

- 65 -

dann unter den angewendeten Reduktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel (XIV), worin R eine Gruppe

OH
R -C " " '

ist, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, und das Kohlenstoffatom, welches die Hydroxygruppe trägt, in der R-Konfiguration vorliegt, oder eine Verbindung der Formel (XIV), worin R die Gruppe

OH

' H

. bedeutet, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, und das die Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom in der S-Konfigüration vorliegt.

Ausgehend von einer so erhaltenen optisch aktiven Verbindung der Formel (XIV) und indem man dann die nachfolgenden Reaktionssequenzen, wie sie zuvor beschrieben wurden, durchführt, kann man über die entsprechenden optisch aktiven Zwischenprodukte der Formeln (VI) und (VII) optisch aktive Penemverbindungen der Formel (I) erhalten, worin R entweder eine Gruppe der Formel

OH

R

x ι H

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und der Kohlenstoff, welcher die Hydroxygruppe trägt, in der R-Konfiguration vorliegt erhalten, oder eine Gruppe der Formel

OH

R -C""
^x A
H

bedeutet, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und das die Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.

Insbesondere kann man beispielsweise 8(R),6(S)-Hydroxyethyl-5(R)-penemverbindungen der Formel (I) erhalten, also Verbindungen, die als einzelne Diastereoisomere zuvor noch nicht beschrieben wurden.

Die neue chirale Schlüssel-Zwischenverbindung der Formel (XIII) kann erfindungsgemäss erhalten werden, indem man entweder von der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder von Penicillin ausgeht oder durch eine Totalsynthese,

Die Chiralverbindung der Formel (XIII), in welcher R, Methyl bedeutet, kann, ausgehend von 6-APA nach dem hier beschriebenen Verfahren erhalten werden, wie dies im nachfolgenden Schema II beschrieben wird,

- 67 -

10 15

25 30

Schema II

6-APA

CH,

} N

CH,

(XVI)

■J

COOH CH.

d*

0
c)

CON.

CH,

NHCOOR

(XVIII)

CH.

CH

_(χΐχ)

d)

CH.

(f ^NH

(XX)

e)

- 68 -

Das Verfahren in Schema II verläuft wie folgt:

(a) Überführung der Penicillansäure (XVI), die in einfacher Weise aus 6-Aminopenicillansäure oder Penicillinen nach bekannten Weisen erhältlich ist, in das entsprechende Azid (XVII);

(b) Umwandlung des Azids (XVII) in Gegenwart eines Alkohols R₄OH unter Erhalt des Urethans (XVIII), worin R₄ eine leicht abspaltbare Carboxyschutzgruppe ist, z.B. durch Reduktion oder Solvolyse, oder, alternativ, Umwandlung des Azids (XIV) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Erhalt des entsprechenden Isocyanat-Zwischenproduktes;

(c) Decarboxylieren des Urethans (XVIII) unter Erhalt des Aldehyds (XIX), wobei die Decarboxylierung entweder unter reduzierenden oder hydrolytischen Bedingungen vorgenommen wird, oder alternativ, wässrige saure Hydrolyse der Isocyanatverbindung unter Erhalt des Aldehyds (XIX);

(d) Reduktion des Aldehyds (XIX) unter Erhalt des Azetidinylcarbinols (XX) unter Mitwirkung eines Reduktionsmittels;

(e) Überführen des Azetidinylcarbinols (XX) in die Bicycloverbindung (XIII) , in welcher R-, CH₃ bedeutet, durch die Bildung des entsprechenden Acetonids.

Die folge (a), (b) und (c) wird als Curtius-Abbau bezeichnet und ist eine bekannte chemische Methode, welche

- 69 -

die Überführung einer Säure in ein IC-Noramin

R-CH₂COOH

-> R-CH₂-NH₂

über das Azid- und Isocyanat-Zwischenprodukt ermöglicht (T. Curtius, J. Chem. Soc. (A) 60, 56 (1891)).

Das entsprechende Zwischenprodukt IC-Noramin wird nicht isoliert, weil es instabil ist und sich in Gegenwart von Wasser leicht in den Aldehyd (IX) umwandelt

(XVII)

CH,

Die Reduktion des Aldehyds (IX) zum Carbinol (XX) wird in bekannter Weise nach den Methoden durchgeführt, nach denen man einen Aldehyd in einem primären Alkohol reduziert, z.B. in wässriger Lösung in Gegenwart von Natriumborhydrid.

Beispiele für Carboxyschutzgruppe R, bei den Verbindungen der Formel (XVIII) sind gewünschtenfalls halogensubstituierte Niedrigalkylgruppen, insbesondere Trichlorethyl, Aralkylgruppen, insbesondere Benzyl und p-Nitrobenzyl, niedrige Alkylgruppen, insbesondere

- 70 -

t-Butyl und Acetonyl.

Die Umwandlung des Azetidinylcarbinols der Formel (XX) in die bizyklische Verbindung der Formel (XIII: R₃=CH₃) kann durchgeführt werden durch Acetonidierung in bekannter Weise, z.B. durch Reaktion mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von Bortrifluorid in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, bei einer Temperatur zwischen -10⁰C und Raumtemperatur.

Die Chiralverbindung der Formel (XIII), in welcher R^ Wasserstoff bedeutet, kann man erhalten, indem man von 6-Aminopenicillansäure ausgeht und nach dem Reaktionsschema III arbeitet.

- 71 -

Schema III

6-AP A

I >CH. COOH

(XVt)

b·)

CH,

COOR

N₀CHCOOR,

X ^CH3

'S N

■CH

³ (XXI A)

COOR_C

b")

CH₂ = C

/^0R6

OR,

O ·

COOR.

d·) I ^C00R5 ·

^;H3 (XXIi a)

COOR,

(XXIII)

NH

j.

(XXIV)

'/~ NH

•I

(XIII : R·³ = H)

O η _c I o'

CH₀

- 72 -

Das im Reaktionsschema III beschriebene Verfahren verläuft wie folgt:

(a¹) Veresterung einer Verbindung der Formel (XVI) unter Erhalt des Penicillinats der Formel (XXI), worin Rc eine C₁__ß-Alkylgruppe oder Benzyl bedeutet;

(b¹) Kupplung des erhaltenen Penicillanats der allgemeinen Formel (XXI) mit einem Diazoacetat vom Typ N₂CHCOORg, worin Rg eine C₁_g-Alkylgruppe bedeutet, unter Erhalt des Seco-penicillinats (XXII);

(c¹) Isomerisierung des Seco-penicillinats (XXII) unter Erhalt des Azetidinonderivats (XXIIA); oder alternativ

(a") Oxidation/Veresterung der Verbindung der Formel (XVI) unter Erhalt des Penicillinat-S-oxids der Formel (XXIA), worin R₅ die vorher angegebene Bedeutung hat;

(b") Kondensation des erhaltenen Penicillinat-S-oxids der allgemeinen Formel (XXIA) mit einem Ketendialkylacetal vom Typ
25

pTT f-i

v-Ή <\ ~~ v-

worin Rg die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Erhalt des Azetidinonderivats (XXIIA);

(d¹) oxidative Entfernung des 1-Substituenten in der Verbindung der Formel (XXIIA), erhalten sowohl durch die Sequenz (a') —^ (b') —>(c ') als auch die Sequenz (a") -^ (b") ;
5

(e') Reduktion der Estergruppe COORg in der erhaltenen Verbindung der Formel (XXIII) unter Erhalt des Azetidinylcarbinols (XXIV); und

(f) Umwandlung des Azetidinylcarbinols (XXIV) in die Bicycloverbindung (XIII: R₃ = H) durch Bildung des entsprechenden Acetonids.

Die Umwandlung der Penicillansäure der Formel (XVI) in das entsprechende Penicillat der Formel (XXI) kann man durchführen, indem man die Verbindung (XVI) oder ein geeignetes Derivat davon, mit einem Alkohol der Formel R₅OH, worin R,- die vorher angegebene Bedeutung hat, oder einem geeigneten reaktiven Derivat davon nach bekannten Metho'den der organischen Chemie umsetzt.

Die Kupplung zwischen der Verbindung der Formel (XXI) mit einem Diazoacetat der Formel N^CHCOOR,- wird durchgeführt, wie es in der chemischen Literatur für ähnliehe Zwecke beschrieben wird (Tetrahedron Letters, 1972, 4387) .

Die Isomerisierung der isolierten olefinischen Bindung in einer Verbindung der Formel (XII) unter Erhalt der Verbindung (XXIIA) kann man durch katalytische Wirkung einer anorganischen oder organischen Base in einem

geeigneten Lösungsmittel, z.B. Chloroform,. Methylenchlorid, Diethylether, in der Kälte oder bei Raumtemperatur durchführen.

Die Umwandlung der Penicillansäure der Formel (XVI) in das entsprechende Penicillanat-S-oxid der Formel (XXIA) kann man nach üblichen Methoden der organischen Chemie durchführen, z.B. durch Oxidation der Formel (XVI) und anschliessende Veresterung unter Erhalt der Formel (XXIA) oder alternativ durch Veresterung mit anschliessender Oxidation.

Die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung der Formel (XXIA) mit einem Ketendialkylacetal der Formel

CH₂ =

"OR,

kann nach bekannten Methoden, wie sie für ähnliche Reaktionen beschrieben werden, erfolgen (J.C.S. Chem. Comm., 1972, 601). Die Entfernung des 1-Substituenten aus der Verbindung der Formel (XXIIA) unter Erhalt der Verbindung der Formel (XXIII) wird unter oxidativen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Aceton und bei verminderter Temperatur, vorzugsweise im Bereich zwischen -78 und etwa +5⁰C durchgeführt.

Die oxidativen Bedingungen werden z.B. in Gegenwart von

- 75 -

75 -

Ozon oder KMnO^ in einem basischen Medium erreicht.

Die Reduktion der Estergruppe -COORg in der Verbindung der Formel (XXIII) kann nach üblichen Methoden der organischen Chemie erfolgen, wie sie für die überführung einer Karbonsaureestergruppe in einen primären Alkohol bekannt sind, z.B. unter Verwendung von Hydriden, vorzugsweise LiAlH,, oder Boranen, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und +20⁰C.

Der Schutz des Azetidinylcarbinols (XXIV) unter Bildung der Verbindung . (XIII) , in welcher R., Wasserstoff ist, kann in bekannter Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit 2,2-Dimethoxypropan in einem sauren Medium und in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, bei einer Temperatur von etwa -10⁰C bis Raumtemperatur.

Wie schon erwähnt, kann man die chirale Schlüssel-Zwischenverbindung der Formel (XIII) nicht nur ausgehend von natürlicher 6-Aminopenicillansäure oder Penicillinen nach dem in Schemata II und III gezeigten Methoden erhalten, sondern auch durch eine chemische Gesamtsynthese gemäss dem nachfolgenden Schema IV.

76 -

Schema IV

•NH

J/ NH CO(

R,

R3 +

COOH

(XXVI^R)

I , ^ NH COOH

(XXVI^S)

R-(XXVII)

^-—NH

(XXVIII)

0 ><

^H3^{C CH}3 (XIII: Alkyl)

=H oder

- 77 -

Das im Schema IV beschriebene Verfahren verläuft wie folgt:

(1) Umwandlung eines 2-Oxo-azetidinderivates der Formel (XXV), worin L eine nukleofuge austretende Gruppe ist, in eine Mischung der Enantiomeren der Formeln (XXVI^R) und (XXVI^S);

(2) Spalten des erhaltenen razemischen Gemisches und Veresterung des abgetrennten Enantiomers (XXVI ) unter Erhalt des 4(R)-Esterderivats der Formel (XXVII);

(3) Reduktion des optisch aktiven Esters der Formel (XXVII) oder, alternativ, Direktreduktion der

TD

optisch aktiven Säure der Formel (XXVI ) unter Erhalt des optisch aktiven Carbinols der Formel (XXVIII); und

(4) Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (XXVIII) in die Bizykloverbindung der Formel (XIII: R₃ = H oder C-g-Alkyl) über die Bildung des entsprechenden Acetonids.

Eine nukleofuge austretende Gruppe L in einer Verbindung der Formel (XXV) kann beispielsweise ein Acyloxyrest, vorzugsweise eine C. __g-Alkanoyloxy- oder Benzoyloxygruppe, ein Halogen oder eine SuIfonylgruppe sein.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XXV) in ein razematisches Gemisch der Formeln (XXVI^R) und (XXVI ) kann durch Umsetzen mit einem Di-Salz, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalz eines Thioglykolsäureerivats der Formel

3/3

HS -C - COOH

erfolgen, in welcher jede der Rg-Gruppen die vorher angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel,.vorzugsweise Wasser, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton, Ethanol, Aceto^ nitril oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur zwischen a-nähernd etwa -20⁰C bis etwa +20⁰C durchge-* führt werden.

Die Trennung des so erhaltenen Razematgemisdhes in die enantiomeren Säuren (XXVI ) und (XXVI ) wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Base, z.B. Ephedrin, Brucin, Cinchonin _f Menthylamin, 1-Phenylethylamin und dergleichen, unter Erhalt einer Mischung aus diastereoisomeren Salzen. Nach der Trennung der diastereoisomeren Salze nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, wird dann das individuelle Enantiomer der Formel (XXVI ) durch Ansäuern des entsprechenden Salzes gewonnen .

R Die Veresterung der freien Säure (XXVI ) mittels eines Alkohols der Formel RgOH, worin R_g die vorher angegebene Bedeutung hat, erfolgt in üblicher Weise und führt zu einem Ester der Formel (XXVII).

Die Reduktion der freien Säure der Formel (XXVI ) oder dessen Ester der Formel (XXVII) unter Erhalt eines Carbinols der Formel (XXVIII) kann in üblicher Weise,

- 79 -

wie sie zum Reduzieren eines Karbonsäureesters zu einem primären Alkohol bekannt sind, durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit einem Boran oder einem Mischanhydrid, LiAlH₄ oder NaBH., beispielsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran.

Die Umwandlung des optisch aktiven Carbinols der Formel (XXVIII) in eine optisch aktive Bizykloverbindung (XIII: R₃ = H oder C^g-Alkyl) kann durchgeführt werden durch Acetonidieren der amidischen und alkoholischen Gruppen nach bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit 2,2-Dimethoxypropan in einem sauren Medium und in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und +20⁰C.

Die vorerwähnte optische Trennung des Razematgemisches der Enantiomeren (XXVI^R) und (XXVI^S) ermöglicht es, getrennt sowohl das 'individuelle diastereoisomere Salz der Säure (XXVI ) als auch das diastereoisomere Salz der Säure (XXVI ) zu erhalten. Das letztere Salz kann wiederverwendet werden, indem man es in ein Enantiomerengemisch der Säuren (XXVI^R) und (XXVI^S) überführt, aus dem man dann nach dem gleichen , wie dem vorher beschriebenen Verfahren eine weitere Menge des otpisch aktiven Esters der. Formel XXVII) gewinnen kann.

Die Umwandlung der diastereoisomeren Salze der Säure (XXVI ) in das enantiomere Gemisch der Verbindungen (XXVI^R) und (XXVI^s) kann durch folgende Stufenfolge vorgenommen werden:

(a) Freimachen der freien Säure der Formel (XXVI^s) aus dem di
in üblicher Weise;

c
(XXVI ) aus dem dxastereoxsomeren Salz durch Ansäuern

(b) Verestern der freien Säure der Formel (XXVI^S) mit einem Alkohol der Formel RgOH, worin R_g die vorher angegebene Bedeutung hat;

(c) Oxidieren des so erhaltenen Esters mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Oxidationsmittel, z.B. mit m-Chloroperbenzoesäure oder KMnO. in bekannter Weise unter Erhalt des entsprechenden Sulfons der Formel (XXIX)

(XXIX)

COOR,

worin jede der R₃-Gruppen und die Gruppe Rg die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(d) Umsetzen des Sulfons (XXIX) mit einem Di-Salz eines Thioglykolsäurederivats der Formel 25

R₃ R₃
HS -C- COOH

in gleicher Weise, wie dies unter Bezugnahme auf die analoge Reaktion in Schema IV beschrieben wurde.

- 81 -

Die Synthese der optisch aktiven Schlüssel-Zwischenverbindurig der Formel (XIII) durch das in IV beschriebene Reaktionsschema, ermöglicht eine weitere Erhöhung der Produktivität des Gesamtverfahrens der Erfindung aufgrund der Möglichkeit, dass man in einem frühen Stadium der Synthese das Enantiomer mit der 4(S)-Konfiguration, nämlich die Verbindung der Formel (XXVI^s), zurückführen kann.

Das zweite Ziel der Erfindung betrifft neue optisch aktive trans-6(S)-substituierte 5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivate der folgenden Klassen:

(a) Verbindungen der Formel (I), worin R und R₁ unabhängig voneinander C,_g-Alkyl und R₂ Wasserstoff, Cj_g-Alkyl, eine gewünschtenfalls nitrosubstxtuierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation bedeuten;

(b) Verbindungen der Formel (I), worin R ein Cj_g-Alkyl, R. ein C₁__ß-Alkanoyloxymethyl und R₂ Wasserstoff, C, g-Alkanoylmethyl, eine gewünschtenfalls nitrosubstxtuierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation bedeuten;

(c) Verbindungen der Formel (I) , worin R ^c-i_g~ Alkyl, R₁ C₁ ,-Alkoxycarbonyl und R^ Wasserstoff, C, g-Alkyl, eine gewünschtenfalls nitrosubstxtuierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation bedeuten; und

- 82 -

(d) Verbindungen der Formel (I)/ worin R C., ,-Alkyl, R₁ eine Thienylmethylgruppe und R„ Wasserstoff, C.. ,-Alkyl, eine gewünschtenf alls nitrosubstituierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation davon bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Klasse (a) sind solche, bei denen R und R₁ unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten und zwar insbesondere die folgenden Verbindungen:

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) -2-methyl-2~penem~3-carboxylat,
Methyl (6S) -6-ethyl(5R) -2-ethyl~2-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-propyl-^-penem-S-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-methyl^-penem-carboxylat,

- 83 -

Methyl (6S) -6-methyl-(5R) -^- carboxylat, Methyl(6S)-6-methyl(5R) -^- carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^- carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^- carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^- 0 carboxylat, p-Nitrobenzyl (6S)-6-ethyl-(5R) ^-methyl^-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carboxylat, 5 p-Nitrobenzyl (6S) -6-ethyl (5R) ^-propyl^-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-methyl^-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-carboxylat, (6S)-6-Ethyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Ethyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Ethyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-karbonsäure,

- 84 -

- 84 -

(6S) -6-Methyl- (5R) ^-methyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Methyl-(5R) ^-ethyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Methyl-(5R) ^-propyl^-penem-S-karbonsäure , (6S) -6-Propyl-(5R) -2-methyl-2-peneIn-3-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-karbonsäure

und pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze der freien Säure.

Bevorzugte Verbindungen der Klasse (b) sind solche, bei denen R Methyl, Ethyl oder Propyl und R₁ Acetoxymethyl oder Propionyloxymethyl bedeuten und zwar insbesondere die folgenden Verbindungen:

p-Nitrobenzyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl~2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R) -2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,

- 85 -

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propionyloxymethyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propionyloxymethyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl(5R)-2-propionyloxymethyl-2-penem-3-carboxylat, Acetonyl(6S)-6-ethyl-(5R)^-acetoxy-methyl^-penem-3-carboxylat,

Acetonyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,
5 Acetonyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,

(6S)-6-Ethyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem~3-karbonsäure,

(6S) -6-Methyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^-penem-S-karbonsäure/

(6S)-6-Propyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-karbonsäure,
(6S) -6-Methyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-3-karbonsäure,

(6S)-6-Ethyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-karbonsäure,

(6S) -6-Propyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-3-karbonsäure,

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^-penem-3-carboxylat,

- 86 -

Methyl(6S)-6-methyl-(5R)^-acetoxy-methyl^-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-propyl- (5R) •^-acetoxy-methyl^-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) ^rpropionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat

und pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze der freien Säuren.

Bevorzugte Verbindungen der Klasse (c) sind solche, bei denen R Methyl, Ethyl oder Propyl und R. Methoxy-• carbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl bedeuten. Insbesondere sind solche Verbindungen:

p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-

2-penem-3-carboxylat,
25

-

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, (6S)-6-Ethyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S) -6-Methyl- (5R) ^-ethoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)^-ethoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Methyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Ethyl-(5R)^-methoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Propyl- (5R) -^-methoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Methyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-3-karbonsäure, (6S) -6-Ethyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-karbonsäure,

- .88-

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-ethoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat, Methyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-ethoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat, Methyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^-penem-3-carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat, Methyl(6S)-6-methyl-(5R)^-propoxycarbonyl^-

penem-3-carboxylat, 15. Methyl (6S)-6-ethyl-(5R) ^-propoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat

und pharmazeutisch öder veterinärisch annehmbare Salze der freien Säure.

Bevorzugte Verbindungen der Klasse (d) sind solche, bei denen R Methyl, Ethyl oder Propyl und R₁ 2-Thienylmethyl bedeuten. Solche Verbindungen sind insbesondere:

- 89 -

p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-thien-2'-ylmethyl-2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-thien-2'-ylmethyl-2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-thien-2'-ylmethyl-2-penem-3-carboxylat,

(6S)-6-Ethyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-karbonsäure,

(6S)-6-Methyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-karbonsäure,

(6S)-6~Propyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-karbonsäure,

Methyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat,
' Methyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat,

• Methyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat

und pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze der freien Säure.

Alle die vorerwähnten Verbindungen kann man nach dem Verfahren, welches das Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist, herstellen. Die vorerwähnten neuen optisch aktiven trans-6(S)-substituierten-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivate gemäss der Erfindung haben eine hohe antibakterielle Aktivität bei Tieren und Menschen gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, wie Staphylococcen, Streptococcen, Diplococcen, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella,

- 90 -

Shigella, Haemophilus und Neisseria. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch eine hohe Aktivität gegen starke ß-Laktamase-bildende Mikroorganismen, wie beispielsweise Klebsieila aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P99 und indol-positives Proteus und dergleichen, sowie auch gegen Pseudomonas aeruginosa Stämme.

Aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Aktivität bei Tieren oder beim Menschen gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von durch solche Mikroorganismen verursachte Infektionen wirksam, z.B. bei Infektionen der Atemwege, z.B. Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis, Häpatobiliarie und Darminfektionen, z.B. Septicemia, Infektionen der Harnwege, z.B. Pyelonephritis, Cystitis, bei geburtshilflichen und gynäkologischen Infektionen, z.B. Cervicitis, Endometritis, bei Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen, z.B. Otitis, Sinusitis und Parotitis.

Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist zu vernachlässigen und sie sind deshalb sicher bei einer Therapie anwendbar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können Menschen oder Tieren in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. intravenös oder intramuskulär (als Lösung oder Suspension), wobei intravenöse

- 91 -

Verabreichungen in Notfällen bevorzugt werden; durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder versprühbaren Lösungen, intravaginal in Form von Vaginaltabletten, oder topisch in Form von Lösungen, Cremes und Salben. Die pharmazeutischen oder veterinärischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können in üblicher Weise unter Verwendung von üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie sie für andere Cephalosporine Verwendung finden, hergestellt werden.

übliche Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Zellulose und dergleichen. Die täglichen Dosierungen liegen im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, je nach den verschiedenen Patienten, wobei die exakten Dosen vom Alter, Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und der Häufigkeit sowie der Verabreichungsroute abhängen. Bevorzugt werden die erfindungsgemässen Verbindungen parenteral verabreicht. In diesem Falle können die Verbindungen beispielsweise Erwachsenen in Mengen von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise etwa 150 mg pro Dosis ein bis vier Mal täglich, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in sterilem Wasser, oder in Lidocain-Hydrochlorid-Lösungen für intramuskuläre Injektionen und sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Dextroselösungen oder üblichen intravenösen Fluiden oder Elektrolyten für intravenöse Injektionen verabreicht werden. Weiterhin können die erfindungsgemässen Verbindungen

- 92 -

als antibakterielle Mittel für prophylaktische Anwendungen verwendet werden, z.B. zum Reinigen oder zur Oberflächendesinfizierung, z.B. in Konzentrationen von etwa 0,2 bis 1 Gew.% der Verbindungen, vermischt oder gelöst oder suspendiert in einem üblichen trockenen oder wässrigen Träger, wobei man solche Mittel dann durch Waschen oder Sprühen anwendet.

Weiterhin sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln zugelassen (wobei entsprechende behördliche Auflagen zu berücksichtigen sind).

Die Bestimmung der Schmelzpunkte war insofern sehr schwierig, als die Verbindungen dazu neigen, das Lösungsmittel festzuhalten. In diesen Fällen wurde nach • der Angabe des Schmelzpunktes das Wort "Zersetzung" angefügt. Die Abkürzungen THF, AcOH und AcOEt wurden verwendet, um damit Tetrahydrofuran, Essigsäure bzw. Ethylacetat zu bezeichnen. Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung ohne sie zu beschränken.

25 Beispiel 1

2_,2-Dimethyl-3-carbonYlazide~ (5R) -penam

COOH

-N—i

93 -

Zu einer auf -15⁰C gekühlten Lösung von Penicillansäure (6,04 g, 30 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wurde eine Lösung von Et₃N (3,04 g, 4,18 ml, 30 mmol) in THF (5 ml) unter Rühren während 15 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15-minütigen Rühren wurde tropfenweise eine Lösung von Ethylchloroformiat (3,26 g, 2,86 ml, 30 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei -15 bis -10⁰C gerührt und dann wurde tropfenweise im Laufe von 3 0 Minuten eine Lösung von NaN, (6 g, 92 mmol) in 20 ml H₂= zugegeben. Die Mischung wurde dann 45 Minuten bei -5 bis =°C gehalten und dann mit 150 ml kaltem Wasser versetzt und mit 4 χ 100 ml Benzol extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden 2 mal mit je 100 ml Wasser und 1 mal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen öligen Rückstand.

IR (CHCl,., cm"¹): 2150, 1780, 1710

Beispiel 2 25

urethan

■ NHCOOCH CCl,

- 94 -

Zu einer Lösung des Azids (Beispiel 1) in 100 ml wasserfreiem Benzol wird frisch destxllxertes Trichlorethanol (4,5 g, 30 mmol) gegeben. Die Mischung wird 3 bis 5 Stunden bei 70 bis 75⁰C erwärmt und dann gekühlt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand

wird über 100 g Kieselgel chromatografiert unter Verwendung von CgHg-AcOEt als Eluiermittel 95:5. Man erhält einen gelben Feststoff, der aus Benzol kristalliesiert (4,4 g, 42 %).
10

F: 162-164°C

DSC: 98 % molare Reinheit

Elementaranalyse berechnet für C₁₀H₁₃Cl₃N₂O₃S: ·

H 3,73 (3,77) S 9,07 (9,22)

²⁰ L^Jo ^{= +111}·⁴

C 34	,74	, 1	(34	,65)
N 8	,03	(8,	05)
0.30	,50	(30	,60)
8, CHCl	3>
1780	740

IR (CHCl₃, cm"¹):

NMR (CDCl₃, 6): 1,61 (3H, s)

' 1,57 (3H, s)

3,14 (1H, dd, J=2,5, 18 Hz)

3,58 (1H, dd, J=5, 18 Hz)

4,75 (2H, m)

5,12 (1H, dd, J=2,5, 5Hz)

5,45 (1H, br)

5,64 (1H, d J=9 Hz)

95 -

Beispiel 3

NHCOOCH CCl

Zu einer gerührten Suspension aus Trichlorourethan (4,15 g, 11,9 mmol) in 90 %-iger AcOH (100 ml) wurden 25 g Zn-Pulver in kleinen Anteilen im Laufe von 30 Minuten bei einer Temperatur von 5⁰C zugegeben. Die Mischung wird weitere 16 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Feststoff mittels einer Filterhilfe abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (4 χ 50 ml) gewaschen und dann über Na₂SO. getrocknet.

Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen gelben Feststoff, der über Kieselgel chromatografiert wurde. Beim Eluieren mit C,E₁.-AcOEt 95:5 erhält man

6 6

die TitelVerbindung als weisse Kristalle (1,97 g, 90,7 %)

F:

6/_D: +200,4

"¹

IR (CHCl₃, cm"¹):

NMR (CDCl₃ , <£ ) :

58-60⁰C I, CHCl₃) 3350, 1768

1,49 (3H, s) 1,53 (3H, s)

- 96 -

3,02 (1H, ad, J=2,5, 18 Hz)

3,43 (1H, dd, J=5, 18 Hz)

4,00 (1H, br)

5,16 (1H, dd, J=2,6, 6 Hz)

5,29 (1H, br)

Beispiel 4

CON,

OH

2,2,-Dimethyl-3-carbonylazido-(5R)-penam, hergestellt aus 26,2 g (130 mmol) Penicillansäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird in das entsprechende Isocyanat überführt, entweder indem man es in CVH₁- (200 ml) 4 Stunden bei 70 bis 75⁰C erwärmt oder indem man es im Vakuum während 48 Stunden behandelt. Das so erhaltene rohe Isocyanat /IR (EtOH-frei CH₂Cl₂): 2245, 1785 cm _7 wird in Dioxan (100 ml) gelöst und zu einer gerührten Mischung aus 3.000 ml H₃O und 2N HCl (130 ml) während 4 Stunden gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung eine weitere Stunde gerührt und dann mit 4 mal je 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer

- 97 -

wäsrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol (100 ml) aufgenommen und mit 10 ml AcOEt 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Kieselgelsäule (50 g) eluiert. Beim weiteren Eluieren mit CgHg-AcOEt 90:10 erhält man die Titelverbindung (5,1 g, 22,6 %) .

Beispiel 5

20 0

OH

NH

Zu einer Eisbad-gekühlten Lösung von 2,2-Dimethyl-3-hydroxy-(5R)-penam (1,87 g, 10,8 mmol) in THF (25 ml) wurde eine Lösung von NaBH. (44 0 mg, 22 mmol) in H₃O (4 ml) im Laufe von 15 Minuten unter Rühren gegeben. Zur Reaktionsmischung wurden 1,5 ml kalte 50 %-ige AcOH gegeben und dann wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in 100 ml CH₂Cl₃ aufgenommen wurde und dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet

- 98 -

wurde. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhielt man ein gelbes öl. Die Reinigung durch Filtrieren durch eine kurze Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung als wasserklares Öl (1,81 g, 95,7 %).

/5y?_D = +184,0° (C=I, CHCl₃) IR (CHCl₃, cm"¹): 330, 1750

NMR

(CDCl₃, S)

1,26 (3H, s)

1,38 (3H, s)

2,81 (1H, ddd, J=1,5, 2,5, 18 Hz)

3,4 2 (1H, ddd, J=1,5, 5, 18 Hz)

3,56 (2H, s)

3,90 (1H, br)

5,00 (1H, dd, J=2,5 5 Hz)

7,58 (1H, br)

Beispiel 6

Zu einer auf -1O⁰C gekühlten Lösung von (4R)-4-(ß,ß-Dimethyl-3-hydroxyethylthio)-azetidin-2-on (1,81 g,

- 99 -

10,3 mmol) und 2,2-Dimethoxypropan (3,8 ml, 3,2 g,
31 mmol) in 20 ml CH₂Cl₂ wurden 0,25 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30
Minuten bei -10⁰C und weitere 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden 100 ml CH₂Cl- zugegeben und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO, getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt
man einen Rückstand, der aus Hexan in Form eines weissen Peststoffes kristallisierte (1,40 g, 53 %) .

F: DSC:

77-79°C

99 % molare Reinheit

Elementaranalyse berechnet für

C 55,68 (55,78) N 6,48 ( 6,51)

H 7,99 ( 7,96) S 14,80 (14,89)

_D = +137,62° (C=1, CHCl₃)
IR (CHCl₃, cm"¹): 1740

NMR (CDCl₃,

1,20 (3H, S)

1,46 (3H, S)

1,55 (3H, S)

1,71 (3H, S)

2,65 (1H, dd, J=2,5, 15 Hz)

3,18 (1H, dd, J=5, 15 Hz)

3,60 (1H, d, J=12 Hz)

4,14 (1H, d, J=12 Hz)

5,06 (1H, dd, J=2,5, 5 Hz)

- 100 -

Beispiel 7

-2-oxoazetidin-j^R)_-4-y_lthio7-aceta;t

cf

•N

COOMe

Zu einer gerührten Mischung aus Methylpenicillanat (5,35 g, 15 mmol) und Cu (acac) . ** (1 g) in wasserfreiem Benzol (100 ml) wird eine Lösung von Ethyldiazoacetat (3g, 26 mmol) in 10 1 Benzol tropfenweise bei 8O⁰C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde gerührt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird auf den Kopf einer Kieselgelkolonne aufgegeben. Beim Eluieren mit Toluol-AcöEt 98:2 erhält man nicht-umgesetztes Methylpenicillanat (2,56 g, 48 %) und anschliessend die Titelverbindung als öliges Produkt

(1,9 g).

NMR (CDCl₃,S )

1,29 (3H, t, J=7 Hz)

1,92 (3H, br s)

3,07 (1H, dd, J=2,5, 16 Hz)

3,39 (2H, s)

3,49 (1H, dd, J=5, 16 Hz)

3,80 (3H, s)

4,21 (2H, 9, J=7 Hz)

**(Cupriacetylacetonat)

- 101 -

4,80 (1H, s)

5,02 (1H, br s)

5,15 (1H, br s)

5,19 (1H, dd, J=2,5 5 Hz)

Beispiel 8
10

-COOEt 15

COOMe

Eine Lösung von Ethyl O^ ~/1~(1'öO-methoxycarbonyl-2'-methylprop-2'enyl)-2-oxoazetidin-(4R)-4-ylthio7~acetat (1,9 g) in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2 Tropfen Triethylamin behandelt. Nachdem man die Lösung über Nacht stehen gelassen hat, wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wobei man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhält.

NMR (CDCl₃ ,(J): 1,28 (3H, t, J= 7Hz)

2,03 (3H, s)

2,27 (3H, s)

3,02 (1H, dd, J=2,5, 16 Hz)

3,30 (2H, s)

102 -

Beispiel 9

102 -

3,44 (1H, dd, J=5, 16 Hz)

3,81 (3H, s)

4,20 (2H, 9, J=7 Hz)

5,29 (1H, dd, J=2,5 5 Hz)

COOMe

COOEt

COOMe

Eine Lösung von Methylpenicillanat-S-oxid (2,31 g, 10 mmol) in 80 ml Dioxan wird in Gegenwart eines 2-molaren Überschusses von 1,1-Diethoxyethen unter N2 während 24 Stunden auf 8O⁰C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol-AcOEt 98:2 erhält man die Titelverbindung (2 g, 6,6 mmol, 66 %).

- 103 -

Beispiel 10

- 103 -

COOEt

'COOEt

"NH

COOMe

Ethyl oO -/T-(1'-methoxycarbonyl-2'-methyIprop-1'-enyl)-2-oxoazetidin-(4R)-4-ylthio/-acetat (1,5 g, 5 mrnol) , gelöst in 150 ml Methylenchlorid, wird auf -78⁰C gekühlt und mit 5,2 mmol O_ behandelt. Dann gibt man Dimethylsulfid zu und rührt die Mischung, bis sie Raumtemperatur erreicht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Na„SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält.

_D = ⁺⁹⁰° (C=1,19, CHCl₃)
IR (CHCl₃, cm"¹): 3330, 1770, 1730

NMR (CDCl₃,6 )

1,33 (3H, t, J=7 Hz)

2,96 (1H, ddd, J=15,5, 2,5, 1,3 Hz)

3,4o (2H, s)

3,45 (1H, ddd, J=15,5, 5,0, 1,7 Hz)

4,92 (1H, dd, J=2,5, 5,0 Hz)

7,05 (1H, br)

- 104 -

Beispiel 11

(4R) -4- (ß-HYdroxYethYlthio)_-azetidin-2-on

jm cooEt

Zu einer gerührten Lösung von Ethyl oC -/2-oxo-(4R)-4-azetidinylthio7-acetat (11,7 g, 0,062 mol) in wasserfreiem EtpO (250 ml) wird eine Suspension von LiAlH. (1,77 g, 0,0466 mol) in 30 ml Et₂O bei -20⁰C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -20⁰C bis 0⁰C gerührt, dann wieder auf -20⁰C gekühlt und dann wird eine Suspension von LiAlH. (1,77 g, 0,0466 mol) in 30 ml Et₃O zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Beim üblichen Aufarbeiten und anschliessender Extraktion mit AcOEt erhält man 7,13 g der kristallinen Titelverbindung in 80 %-iger Ausbeute.

F:

47-49⁰C

/5^7_D = +139° (C=O,1, CHCl₃)
IR (CHCl₃, cm"¹): 3300, 1760

NMR (CDCl₃,£ )

2,60 (1H, s) 2,70-3,30 (2H, m) 3,25-3,5 (2H, m) 3,7-3,9 (2H, m) 4,81 (1H, dd, J₁=2,5 Hz, J₂=5 Hz)

7,32 (1H, s)

- 105 -

Beispiel 12

2i2-DimethYl-_-(7R)__;:9-oxo_::3-oxa-6-thia₌2iazabicYclo₌_ /5.2.0¹ⁱ⁷7nonan

NH N)H

Eine Lösung von (4R)-4-(ß-Hydroxyethylthio)-azetidin-2-on (7,3 g, 0,0469 mol) und 2,2-Dimethoxypropan (13,1 g, 0,0125 mol) in trockenem ethanolfreiem CH₂Cl₂ wird auf -10⁰C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit BF-J-Et₂O (1 ml) zersetzt. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit 70 ml CH₂Cl₂ verdünnt, mit 180 ml einer kalten gesättigten, wässrigen NaHCO^-Lösung gewaschen und über Na₂SO. getrocknet.

Beim Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der nach Kristallisieren aus Et₂O-n-Hexan bei 0⁰C die Titelverbindung ergibt (6,7 g, 71 %) .

F: /ρθ7_Ό = 107° (C=1,

IR (CHCl₃, cm"¹):

NMR (CDCl-., 5 ) :

93-94°C

1750

1,50 (3H, s)

1,73 (3H, s)

2,70 (1H, dd, J=2, 15 Hz)

- 106

2,71 (1H, dt, J=3, 14 Hz)

3,05 (1H, dt, J=5,5, 14 Hz)

3,20 (1H, dd, J=5, 15 Hz)

4,16 (2H, dd, J=3, 5,5 Hz)

5,03 (1H, dd, J=2, 5 Hz)

Beispiel 13 10

DAc

0OH

Zu einer gerührten wässrigen 2N NaOH-Lösung, die auf -4⁰C gekühlt wurde, wurde eine 70 %-ige wässrige Lösung von Thioglykolsäure (50 ml, 0,47 mol), verdünnt in 99 % EtOH (400 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 5 Minuten weiterem Rühren wurde 4-Acetoxy-azetidinon
(K. Clauss et al., Liebig. Ann. ehem., 1974, 539)

(55 g, 0,426 mol), gelöst in 99 % EtOH (100 ml) tropfenweise zugegeben.

Die Mischung wird 30 Minuten bei 0⁰C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -5⁰C wird die Lösung tropfenweise mit einer wässrigen 2N HCl-Lösung (490 ml) zersetzt. Die erhaltene Suspension

- 107 -

wird in der Kälte 1,5 Stunden gerührt, der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Die kombinierten Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden im Vakuum zut Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand wird mit 160 ml H₃O behandelt. Die Suspension wird abfiltriert und mit wenig H„O gewaschen, Die vereinten Niederschläge werden im Vakuum bei 45⁰C über Nacht getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in 85 %-iger Ausbeute (58/5 g) .

F:

-1

IR (KBr, cm ')

NMR (CDCl,,6 )

Beispiel 14

130⁰C (Zersetzung) 3450, 3300, 1745, 1710

2,89 (1H, dd, J=2,5, 16 Hz)

3,38 (2H+1H, s+m)

4,92 (1H, q, J=2,5 5 Hz)

7,88 (1H, br, Austausch mit D₃O)

9,66 (1H, br, Austausch mit D„O)

Zu einerLösung von 00-/2-OxO-(4R,S)-4-azetidinylthio?- essigsäure (40 g, 0,248 mol) in 99 %-iger EtOH wird D(+)-Ephidrin (45 g, 0,272 mol) bei 70⁰C zugegeben. Die heisse Lösung wird abkühlen gelassen und über Nacht

- 108 -

- 108 -

stehen gelassen. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig 9 9 %-igem EtOH gewaschen und bei 40⁰C über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei man das in der Überschrift genannte Salz (32,1 g) erhielt.

F: 160-162⁰C

- +109,58° (C = O,1, EtOH 99 %-ig)

Beispiel 15

Eine Lösung von 0^-/2-OxO-(4R)-4-azetldinylthio/-essigsäure-D(+)-ephedrinsalz (32,1 g) in destilliertem Wasser wurde 1 Stunde mit Amberlite ^IR-20 gerührt.

Das polymere Harz wird abfiltriert mit einer Filterhilfe und mit destilliertem Wasser gewaschen.

Das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum bei 40⁰C eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der aus heissem 99 %-igem E,tOH kristallisierte und 13 g der Titelverbindung ergab.

^ ^{= +}128° (C = O,10, EtOH 99 %-ig) F: 87-89°C

- 109 -

Beispiel 16

MethYl_c^-/2-oxoazetidin-_(4R)_-4-Ylthio7iacetat

NH

COOH

<f

'NH

COOMe'

Eine Suspension von oO-/2-Oxoazetidin-(4R)-4-ylthio7-essigsäure (10 g, 0,062 mol) in 200 ml absolutem MeOH wurde über Nacht in Gegenwart von Amberlite IR-120 gerührt. Das polymere Harz wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Die vereinten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden in Wasser eingedampft, wobei man 10,8 g des Methylesters (100 %) erhielt.

/pü7_D = +110° (C=O, 1/1, CHCl₃)

= +127° (C=0,11, EtOH)

IR (CHCl₃, cm"¹): 3330, 1770, 1730

NMR (CDCl₃, 6" ) :

2,96 (1H, ddd, J=2,0, 2,5, 15 Hz)

3.41 (1H, ddd, J=1,5, 5,0, 15 Hz)

3.42 (2H, s) 3,79 (3H, s)

4,94 (1H, dd, J=2,5, 5,0 Hz)

7,36 (1H, br)

- 110 -

Beispiel 17

COOMe ·

Methyl o^ -/2-oxoazetidin-(4R)-4-ylthio7~acetat wird wie in Beispiel 11 zur Titelverbindung reduziert.

F: 47-49°C

/°ϋ_7_Ό = +130° (C=1, CHCl₃) 15

Beispiel 18

2^2-DimethYl- (7R) - (8S)_-8₌ethYl-9-oxo-3-oxa-6_::thia-2z azabicYclo/5_i2_i0_"_/nonan

Zu einer gerührten Lösung aus Di-isopropylamin (40 ml, 0,276 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wird eine 15 %-ige n~BuLi-Lösung in n-Hexan (130 ml, 0,206 mol)

- 111 -

tropfenweise bei -70⁰C unter N„ gegeben.

Nach weiterem 15-minütigen Rühren bei 70⁰C wird tropfenweise eine Lösung von 2,2-Dimethyl-(7R)-9-oxo-3-oxa-ö-thia-i-azabicyclo/S^.O *_7nonan (24,3 g, 0,130 mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugegeben. Die gebildete gelbliche Lösung wird 15 Minuten bei -70⁰C gerührt und dann wird tropfenweise ein Überschuss an Ethylbromid zugegeben. Die Reaktionsmischung lässt man Raumtemperatur erreichen und giesst sie dann in Eiswasser, wo sie gründlich mit CHpCl₂ extrahiert wird. Die vereinten Extrakte werden über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der aus Et₂O-n-Hexan bei O⁰C die Titelverbindung in 83 %-iger Ausbeute ergibt.

-1,

IR (CHCl₃, cm ') : NMR (CDCl₃, ) :

1760

1,05 (3H, t, 3=1 Hz) 1,51 (3H, s) 1,75 (3H, s) 1,89 (2H, m) 2.6-2,8 (2H, m) 2,9-3,5 (2H, m) 3,82 (1H, m) 5,05 (1H, dd, J=2,5 Hz)

- 112 -

112

Beispiel 19

2_i2₌DimethYl₌_{7R)_₌j(8S)_₌8_;;ethYl₌9-oxo_::3-oxa_::6₌thia₌2: azabicYclo/5_₁2_₁0_" Z

Zu einer gerührten Lösung von 2,2-Dimethyl-(7R) -(8S) -

— 1 7 — 8-ethyl-9-oxo-3-oxa-6-thia-1-azabicyclo/5.2.0 *_/nonan (12 g, 0,056 mol) in 80 %-iger Cl₃COOH (400 ml) wird eine Lösung von KMnO. (17,60 g, 0,112 mol) in H₉O (200 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 Stunden weiterem Rühren wird der Überschuss an KMnO, durch Zugabe von H₃O₀ zerstört und der Niederschlag wird mittels einer Filterhilfe abfiltriert und das Filtrat wird gründlich mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit H„O gewaschen, über CaCl₂ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung in fester Form (11,8 g) erhält.

IR (CHCl₃, cm"¹): 1775, 1335, 115O₇ 1090

- 113 -

Beispiel 20

-

2-on

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-(7R) -(8S)-8-ethyl-9-oxo-3-oxa-6-thia-1-azabicyclo/5.2.0 * _7nonan-6,6-dioxid (11,8 g) in 200 ml CH₃COOH und 40 ml H₃O wird 105 Minuten unter Rückflusstemperatur erwärmt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird gekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (10,1 g) erhält.

Beispiel 21

2-on

Eine Mischung aus (3S)-3-Ethyl-(4R)-4-(ß-hydroxyethylsulfonyl)-azetidin-2-on (20,7 g, 0,1 mol) und 2-Tetrahydropyranthiol (12 g, 0,102 mol) (M.G. Missakian, R.

- 114 -

Ketcham und A.R. Martin, J. Org. Chem. , J39, 2010 (1974)) in 250 ml Aceton wird mit 200 ml einer 0,5M wässrigen NaOH-Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit NaCl gesättigt und mehrere Male mit AcOEt extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen bis sieneutral sind, über Na^SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der durch Säulenchromatografie über Kieselgel gereinigt wird. Beim Eluieren mit Toluol-Hexan-AcOEt 70:25:25 erhält man die Titelverbindung als öl, das beim Stehen kristallisiert (19,3 g, 90 % Ausbeute).

IR (CHCl₃, cm ¹)

NMR (CDCl₃, S):

3300, 2930, 2860, 1760

1,04 (3H, t, J=7 Hz) 1,60-1,90 (8H, br) 3,14 (1H, br m) 3,58 (1H, br m) 4,14 (1H, br m)

4,63 und 4,74 (1H, d, J=2 Hz)

5,10 (1H, br m)

6,47 und 6,60 (1H, br, Austausch

mit D₀O)

4Lt

Beispiel 22

denacetat

Ji

COOMe

Eine Mischung aus (3S)-3-Ethyl-(4R)-4-( o^-tetrahydropyranthio)-azetidin-2-on (1,07 g, 5 mmol) und Methylglyoxylat (1,26 g, 12 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) und 10 ml wasserfreiem Et₂O wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 bis 5⁰C gekühlt und dann mit wasserfreiem Triethylamin (0,70 ml, ungefähr 5 mmol) behandelt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml AcOEt verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen (3 χ 30 ml) und über Na₃SO₄ getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein öl /T,1 g; IR (CHCIo,

-1 -

cm ): 3200 (breit), 2910, 1760/, die in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf -30⁰C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit Pyridin (0,6 ml) behandelt wird und wozu man dann tropfenweise eine Lösung

- 116 -

von Thionylchlorid (0,45 ml) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab. Die Mischung wird 0,5 Stunden bei -20⁰C und weitere 2 Stunden bei -5 bis 0⁰C gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum aus Benzol mehrere Male eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem CH₃C^ (50 ml) gelöst, mit 1 .830 g Triphenylphosphin versetzt und über Nacht unter einer N~-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatografie über Kieselgel durch Eluieren mit anfangs Benzol-Hexan-AcOEt 70:25:25 und anschliessend mit Benzol-Hexan-AcOEt 70:10:40 gereinigt. Die Titelverbindung erhält man als weissen Schaum (1,36 g).

IR (CHCl₃, cm"¹): 1740

20 Beispiel 23

Γ' 3 COOMe

Zu einer gerührten Lösung des Phosphorans (561 mg, 1 mmol) in 6 ml MeOH, gekühlt mit einem äusseren Wasserbad,

- 117 -

werden 4,2 ml einer wässrigen Lösung von einer 0,25M AgNO₃~Lösung tropfenweise zugegeben. Nach weiterem 5-minütigen Rühren wird die Mischung mit 5 ml destilliertem Wasser verdünnt und dann sorgfältig durch Absaugen filtriert. Der Niederschlag wird mehrere Male mit destilliertem Wasser und dann mit Et₃O gewaschen und auf dem Filter getrocknet, wobei man die Titelverbindung in etwa 90 %-iger Ausbeute erhält.

Beispiel 24

^s-Ag⁺ · /^r r s

COOMe COOMe

Zu einer gerührten Lösung von Silber-(3S)-3-ethyl-1-methoxycarbonyltriphenylphosphoranylidenmethy1-2-oxoazetidin-4R)-4-yl-thiolat (500 mg, 0,88 mmol) in 5 ml Acetonitril werden tropfenweise 1,32 mmol Acetylchlorid zugegeben. Die Mischung wird gerührt bis weisses AgCl ausfällt und sich gut aus der Lösung abscheidet. Dann filtriert man durch Celite und wäscht mit AcOEt. Das Filtrat wird mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (3 χ 200 ml) und dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (1 χ 20 ml) gewaschen, über Na₃SO.

- 118 -

getrocknet und im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatografie über Kieselgel gereinigt. Beim Eluieren mit Benzol-Hexan-AcOEt 70:25:25 erhält man 320 mg der Titelverbindung.

Beispiel 25

COOMe

Eine Lösung von Methyl~2-/T3¹S)-3-ethyl-(4¹R)-4'-acetylthio~2'-oxo-azetidin-IÄ-yjiy-ä-triphenylphosphoranylidenacetat. (320 mg) in 150 ml Toluol wird 10 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85 bis 90⁰C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird auf den Kopf einer Kieselgelsäurle gegeben und dann mit Toluol-AcOEt 19:1 eluiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

IR (CHCl₃, cm"¹): 1780, 1705

NMR (CDCl₃,6)

1,09 (3H, t, J=7 Hz)

1,94 (2H, m, J=7 Hz)

2,38 (3H, s)

3,69 (1H, m, J=7, 1,7 Hz)

3,85 (3H, s)

5,36 (1H, d, J=1,7 Hz)

- 119 -

Indem man wie vorher angegeben arbeitet, erhält man die nachstehenden Verbindungen:

Methyl(6S) Methyl(6S) Methyl(6S) Methyl(6S) Methyl(6S) Methyl(6S) Methyl(6S) Methyl (6S)

6-ethyl-(5R)-6-ethyl-(5R)-6-methyl-(5R) 6-methyl-(5R) 6-methyl-(5R) 6-propyl-(5R) 6-propyl-(5R) 6-propyl- (5R) 2-ethyl-2-penem-3-carboxylat, 2-propyl-2-penem-3-carboxylat, -2-methyl-2-penem-3-carboxylat, -2-ethyl-2-penem-3-carboxylat, -2-propyl-2-penem-3-carboxylat, -2-methyl-2-penem-3-carboxylat, -2-ethyl-2-penem-3-carboxylat,

Beispiel

COOPNB

- 120 -

Zu einer Lösung von (3S) -3-Ethyl- (4R) -4- (ei/ -tetrahydropyranylthio)-azetidin-2-on (2,5 g, 11,6 mmol) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühl auf 1O⁰C, gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre wasserfreies Triethylamin (1,60 ml, 11,6 mmol) zu und anschliessend wird tropfenweise eine Lösung von p-Nitrobenzylglyoxalat (5,63 g, 25 mmol) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen und mit 3 χ je 50 ml AcOEt extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (3 χ 50 ml) gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet.

Beim Eindampfen der Lösung in vacuo erhält man einen öligen Rückstand /IR (Film, cm ) : 3280 (breit), 2900, 17557 und der Rückstand wird dann in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen, unter einer Stickstoffatmosphäre auf -30⁰C gekühlt, mit trockenem Pyridin (1,92 ml, 24 mmol) versetzt und dann gibt man tropfenweise Thionylchlorid (1,45 ml, 20 mmol), gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, zu. Die Reaktionsmischung wird 0,5 Stunden bei -30⁰C und dann weitere 2 Stunden bei -5 bis 0⁰C gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum aus Benzol mehrere Male eingedampft.

Der Rückstand /IR (Film, cm ): 1760/ wird in trockenem ^CH2^C12 ⁽¹⁵° ^ml) g^{elöst und} unter Stickstoff mit Triphenylphosphin (6,3 g, 24 mmol) über Nacht gerührt.·

- 121 -

Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatografie über Kieselgel gereinigt. Beim Eluieren mit Benzol-Hexan-AcOEt 70:25:25 erhält man das Produkt als gelben Schaum (4,10 g).

IR (CHCl₃, cm"¹): 1745

Beispiel 27

S-Ag-ί

y—

COOPNB COOPNB

Zu einer gerührten Lösung von Phosphoran (900 mg, 1,35 mmol) in MeOH (6 ml), gekühlt mit einem äusseren Wasserkühler, wurden tropfenweise 6 ml einer wässrigen 0,25M AgNO-,-Lösung zugegeben. Nach weiterem 5-minütigen Rühren wird die Mischung mit 5 ml destilliertem Wasser verdünnt und sorgfältig auf dem Filter abgesaugt. Der Niederschlag wird mehrere Male mit destilliertem Wasser und dann mit Et~O gewaschen und auf dem Filter getrocknet, wobei man 920 mg der Titelverbindung erhält.

- 122 -

- 122

Beispiel 28

oxo-azetidin-1' l

5 Ag+

ο COOFNB COOPNB

Zu einer gerührten Lösung von Silber-(3S)-3-ethyl-1-nitrobenzyioxycarbonyltriphenylphosphoranylidenmethyl-2-oxo-azetidin-(4R)-4-yl-thiolat (350 mg, 0,5 mmol) in 4 ml Acetonitril werden tropfenweise 0,8 mmol Acetylchlorid zugegeben. Die Mischung wird gerührt, bis • sich ein weissen AgCl-Niederschlag klar von der Lösung abtrennt und dann durch Celite filtriert und mit AcOEt gewaschen. Das Filtrat wird mit einer gesättigten wässrigen NaHCCu--Lösung (3 χ 20 ml) und dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (1 χ 20 ml) gewaschen, über Na-SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt.

Beim Eluieren mit Benzol-Hexan-AcOEt 70:25:25 erhält man 195 mg der Titelverbindung.

IR (CHCl₃, cm"¹): 2900, 1750, 1705

- 123

Beispiel 29

JY ³

N °

^f¹ ~3

_?p_h Ö COOpNB

. COOpNB

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-2-/73¹S)-3-ethyl-(4¹R) 4'-acetylthio-2'-oxo-azetidin-1'-yl/-2-triphenylphosphoranylidenacetat (195 mg) in 100 ml Toluol wird 48 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85 bis 90⁰C erwärmt. Die gekühlte Mischung wird auf den Kopf einer Kieselgelsäule gegeben und mit Toluol-AcOEt 19:1 eluiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

IR (CHCl₃, cm"¹): 1790, 1710

NMR (CDCl₃,^): 1,07 (3H, t, J=7,0 Hz)

1,91 (2H, m, J=7,0, 7,0 Hz)

2,36 (3H, s)

3,69 (1H, m, J=7,0 , 2,0 Hz)

5,34 (2H, dd, J=14,0 Hz)

5,36 (1H, d, J=2,0 Hz)

7,63 (2H, d, J=8,0 Hz)

8,22 (2H, d, J=8,0 Hz) 30

Arbeitet man analog, dann erhält man die nachstehenden

Verbindungen.

- 124 -

p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R) ^-

carboxylat/

p-Nitrobenzyl(6S) -6-ethyl-(5R) -2~propyl-2-penem-3-

carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-^-methyl^-penem-S

carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-ethyl~2-penem-3-

carboxylat,

p-Nitrobenzyl (6S) -6-methyl-(5R) ^-

carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)^-

carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2~ethyi-2-penem-3-

carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)^-

carboxylat.

Beispiel 30

-S-karbonsäure

'"Τ

,N-

^COOpNB

N-

COOH

Eine Mischung aus p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-carboxylat (30 mg), 0/2M einer wässrigen

- 125 -

NaHCO₃-Lösung (2 ml), AcOEt (3 ml) und 10 % Palladium-Kohle-Katalysator (60 mg) wird in einer automatischen Brown-Hydriervorrichtung gerührt, bis die Aufnahme von NaBH.-Lösung aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand wird mit einer gesättigten flüssigen NaHCOo-Lösung und mit AcOEt gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit CH₂Cl₂ gewaschen und mit 5 %-iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und dann mehrere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organisehen Extrakte werden über Na„SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung erhält.

IR (KBr, cm"¹): 3300, 1770, 1660 15

In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbin-■ düngen.

(6S)-6-Ethyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Ethyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Methyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Methyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Methyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-karbonsäure,

Durch übliche Verfahren können alle die vorerwähnten Karbonsäuren einschliesslich der Titelverbindung von Beispiel 30 in die Natriumsalze überführt werden.

- 126 -

Beispiel 31

S~Ag /ti,.. »s ^ ^^ _o^_c

l ^T^PPh3 I ^Ν>

>3 COOpNB COOpNB

Nach dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren wurden
unter Verwendung von Silber-(3S)-3-ethyl-1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenmethyl-2-οχο-
azetidin-(4R)-4-yl-thiolat (340 mg, 0,49 mmol) und
frisch destilliertem Acetoxyacetylchlorid (0,75 mmol)
216 mg der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 32

^S^^ oAc " "\ Ϊ " Ύ 'oAc

N 0

J 0 30

COOpNB

* j_/ N Il

^pPPh. 0 ' COOpNS

- 127 -

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-2-/73¹S)-3'-ethyl-(4¹R) 4'-acetoxyacetylthio-2'-oxo-azetidin-1'-yl7-2-triphenylphosphoranylidenacetat (216 mg) in Toluol (107 ml) wird 3 0 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 85 bis 90⁰C erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird auf den Kopf einer Kieselgelkolonne gegeben und mit Toluol-AcOEt 19:1 eluiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

IR (CHCl₃, cm"¹): UV (EtOH, nm):

NMR (CDCl₃,6 )

1780, 1740, 1710

266, 322

1,09 (3H, t, J=8 Hz)

1 ,93 (2H, m, J=8, 7 Hz)

2,13 (3H, s)

3,80 (1H, dt, J=7, 2 Hz)

5,32 (2H, Zentrum von ABq, J =15 Hz)

5,37 (2H, Zentrum von ABq, J _em=14 Hz)

5,45 (1H, d, J=2 Hz)

7,95 (4H, Zentrum von ABq, J=9 Hz)

Arbeitet man in analoger Weise, so kann man die folgenden Verbindungen erhalten:

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-

penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-

penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-

2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-

2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-

2-penem-3-carboxylat.

- 128 -

Beispiel 33

acetylthio-2 '~oxo-azetidin-1__|_yl/-2-trighenYlghosghora-

COOpNB COOpNB

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 28 unter Verwendung von Silber(3S)-3-ethyl-1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenmethyl-2-oxo-azetidin- (4R)-4-yl-thiolat (350 mg, 0,506 mmol) und frisch destilliertem Thien-2-yl-acetylchlorid (0,9 mmol). Dabei erhält man 224 g der Titelverbindung.

IR (CHCl₃, cm"¹): 1750, 1680

Beispiel 34
25

t in· ■ -*' ^ t-.^t /f

COOpNB

- 129

- 129 -

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-2-/(3¹S)-3'-ethyl-(4R) 4'-thien-2"-ylacetylthio-2'-oxo-azetidin-1'-yl7-2-triphenylphosphoranylidenacetat (224 mg) in Toluol (110 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden auf 85 bis 90⁰C erwärmt. Die gekühlte Mischung wird auf den Kopf einer Kieselgelsäure gegeben und mit Toluol-AcOEt 19:1 eluiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

IR (CHCl₃₇ cm ¹): UC (EtOH, nm):

1785, 1710, 1605, 1580, 1520 241, 264, 381

NMR (CDCl₃,6~ ) : 1,04 (3H, t, J=7 Hz)

1,89 (2H, m, J=7, 8 Hz)

3,82 (1H, dt, J=8, 1,8 Hz)

4,38 (2H, Zentrum von ABq, J _em=17 Hz)

5,33 (1H, d, J=1,8 Hz)

5,40 (2H, Zentrum von ABq, J _m=14 Hz)

6,95 und 7,24 (3H, m)

7,95 (4H, Zentrum von ABq, J _m=9 Hz)

Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-thienyl-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat.

- 130 -

Beispiel 35

karbonsäure

^COOpNB

Eine Mischung aus 35 mg p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl- (5R) 2-thien-2^l-ylacetylthio-2-penem-3-carboxylat, 2,5 ml einer wässrigen 0,2M NaHCO^-Lösung, 4 ml AcOEt und 10 % Palladium-Kohle-Katalysator (80 mg) wird in einer Hydriervorrichtung vom Typ Brown gerührt, bis die Aufnahme der NaHCO-3-Lösung nachlässt. Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung und mit AcOEt gewasehen. Die wässrige "Phase wird abgetrennt, mit CH₂Cl₂ gewaschen, mit 5 %-iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mehrere Male mit CH₂CIp extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na^SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung erhält.

UV (EtOH, nm):

233, 313

In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen

(6S)-6-Methyl-(5R)-2-thien-2^l-yl-methyl-2-penem-3-karbonsaure,

- 131 -

(6S)-6-Propyl-(5R)-2~thien-2'.yl-methyl-2-penem-3-karbonsäure.

Durch übliche Veresterung oder Salzbildung kann man die Methyl- und Ethylester und die Natriumsalze der in Beispiel 35 erhaltenen Karbonsäuren erhalten, insbesondere :

Methyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat,

Methyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat,

Methyl(6S)-6~propyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-

3-carboxylat.
15

Beispiel 36

/ '""._)r_.^ S-Ag⁺ /'/.„ S S -^ COOEt

N "

COOpNB COOpNB

Man arbeitet nach dem Verfahren gemäss Beispiel 28 und verwendet Silber(3S)-3-ethyl-1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenmethyl-2-oxo-azetidin-(4R)-A-yl-thiolat (380 mg, 0,55 mmol) und handelsübliches

- 132 -

Ethyloxalylchlorid (0,9 mmol). Man erhält 255 mg der Titelverbindung.

Beispiel 37

/'"ο,· f S■ ^^- COOEt

j_/ Ii ο

0 Γ ^PPh3 COOpNB

255 mg einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-/73¹S)-3 '-ethyl-(4'R)-4'-ethoxycarbonylcarbonylthio-2'-oxoazetidin-1'-yl7~2-triphenylphosphoranylidenacetat in 125 ml Toluol wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und dann einige Minuten auf 8O⁰C erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird auf den Kopf einer Kieselgelsäule gegeben und mit Toluol-AcOEt 19:1 eluiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

IR	(CHCl-	-1 , cm ) :	1790	, 1735,	1	725
UV	XEtOH,	nm) :	264,	336
NMR	(CDCl	,.6).	1 ,09	(3H, t,		J=8

1 ,27 (3H, t, J=7 Hz)

1 ,93 (2H, m, J=8, 7 Hz)

- 133 -

3,92 (1H, dt, J=7, 2 Hz)

4,27 (2H, q, J=7 Hz)

5,38 (2H, zusammengebrochenes ABq,

5,44 (1H, d, J=2 Hz)

7,93 (4H, Zentrum von ABq, J=8 Hz)

In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen:

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)^-methoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)^-methoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat.

- 134 -

Beispiel 38

(6S)-6-Εϋιγ1-(5R)^-

jf S ^s^

ι T

COOEt >^>. /» S \^" COOEt

_σ * ^ COOpNB

Eine Mischung aus 45 mg p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, 3 ml einer wässrigen 0,2M NaHCO₃-Lösung, 4 ml AcOEt und 100 mg 10 % Palladium-Kohle-Katalysator wird in einer automatischen Hydriervorrichtung vom Brown-Typ gerührt, bis 3 Äquivalente Wasserstoff adsorbiert sind. Der Katalysator • wird abfiltriert und der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen NaHCO-.-Lösung gewaschen und dann mit AcOEt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit CH₂Cl₂ gewaschen, mit 5 %-iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mehrere Male mit CH₃Cl₂ extrahiert.

Die organischen Extrakte werden über Na₃SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält.

UV (EtOH, nm): 259, 336

In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindüngen:

- 135 -

(6S) -6-Methyl- (5R) ^-ethoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)^-ethoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Methyl-(5R) -^-methoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Ethyl-(5R)^-methoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Propyl- (5R) ^-methoxycarbonyl-^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Methyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Ethyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Propyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure.

Durch normale Veresterung oder Salzbildung kann man die Methylester und die Natriumsalze der in obigem Beispiel 38 erhaltenen Karbonsäuren herstellen, insbesondere:

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-ethoxycarbonyl^-penem-S-carboxylat, Methyl (6S) -6-methyl-(5R) ^-ethoxycarbonyl^-penem-S-carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-ethoxycarbonyl^-penem-S-carboxylat, Methyl(6S)-6-methyl-(5R)^-methoxycarbonyl^-penem-S-carboxylat, Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^-penem^- carboxylat,

- 136 -

Methyl(6S)-6-propyl-(5R)-Z-methoxycarbonyl-^-penem-a-

carboxylat,

Methyl(6S)-6-methyl-(5R) -^-propoxycaxbonyl-^-penem-S-

carboxylat,

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) -^-propoxycarbonyl-^-penem-S-

carboxylat,

Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-S-

carboxylat.

Beispiel 39

denacetat

.NH

•ro

COOCH CCH,

>S

N. °

0 COOCH CCH

.Cl

COOCH CCH

Zu einer Lösung von (3S)-3-Ethyl-(4R)-4-( o(/~tetrahydropyranylthio)-azetidin-2-on (861 mg, 4 mmol) und Acetonylglyoxylat (1,4 g, 9,45 mmol) in 50 ml wasserfreiem

- 137 -

Tetrahydrofuran wurde wasserfreies Triethylamin tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben.

Nachdem die organische Lösung neutral oder schwach basisch reagierte, wurde mehr Triethylamin (0,6 ml, 4,5 mmol) zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen und mit 3 mal je 25 ml AcOEt extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (3 χ 25 ml) gewaschen und über ^2SO₄ getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels im .Vakuum erhält man 900 mg eines öligen Rückstandes, der in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) aufgenommen, unter Stickstoff-' atmosphäre auf -30⁰C gekühlt, mit trockenem Pyridin

(0,54 ml) behandelt wird, worauf man dann anschliessend , 0,34 ml) Thionylchlorid, gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise zugibt. Die Reaktionsmischung wird 0,5 Stunden bei -30^eC gerührt und weitere 2 Stunden bei -5 bis 0⁰C. Der Niederschlag wird abfiltriert und das FiItrat im Vakuum mehrere Male aus Benzol eingedampft.

900 mg des Rückstandes werden in 30 ml trockenem CH2CI2 gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,8 g Triphenylphosphin 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt. Beim Eluieren mit Benzol-Hexan-AcOEt 70:25:25 erhält man die Titelverbindung in Form eines weissen Schaums (1,03 g) nach dem Eindampfen des Eluiermittels.

- 138 -

Beispiel 40

- COOCH₂COCH3 O COOCH₂CCH₃

Zu einer gerührten Lösung von Phosphoran (257 mg, 0,44 mmol) in 3 ml MeOH, gekühlt auf einem äusseren Wasserbad, werden tropfenweise 2 ml einer wässrigen 0,25M AgNO^-Lösung zugegeben. Dann wird weitere 5 Minuten gerührt und die Mischung wird mit 3 ml destilliertem Wasser verdünnt und sorgfältig abgesaugt. Der Niederschlag wird mehrere Male mit destilliertem Wasser und dann mit Et₃O gewaschen und auf dem Filter getrocknet.

Man erhält 250 mg der Titelverbindung.

Beispiel 41
25

acetat

- 139 -

Τ β

COOCH CCH " CQOCH₂CCH₃

CCH

Man arbeitet wie in Beispiel 28, jedoch unter Verwendung von Silber(3S)-3—ethyl-1-acetonyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenmethyl-2-oxo-azetidin-(4R)-4-ylthiolat (220 mg, 0,036 mmol) und frisch destilliertem Acetoxyacetylchlorid (0,6 mmol). Man erhält 143 mg der Titelverbindung.

Beispiel 42

OAc

——. J. ■»—K^

PPh,

³i?
· ^C0OCH2 ^CCH3

Eine Lösung aus 143 mg Acetonyl-2-/l3¹S)-3'-ethyl-(4¹R)-4'-acetoxyacetylthio-2'-oxo-azetidin-1'-yl7~2-triphenylphosphoranylidenacetat in 80 ml Toluol wird 24 Stunden bei 85 bis 9O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und auf den Kopf einer

- 140 -

Kieselgelkolonne gegeben mit mit Toluol-AcOEt 19:1 eluiert, wobei man die Txtelverbindung erhält.

IR (CHCl₃, cm"¹): 1790, 1745, 1715 UV (EtOH, nm): 323

NMR (CDCl₃,O): · 1,03 (3H, t, J=I Hz)

1,94 (2H, m, J=7, 8 Hz)

2,06 (3H, s)

2,16 (3H, s)

3,67 (1H, dt, J=8, 2 Hz)

4,67 (2H, s)

5,17 (2H, Zentrum von ABg, J=15 Hz)

5,30 (1H, d, J=2 Hz) '

Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die , folgenden Verbindungen:

Acetonyl (6S) -6-methyl- (5R) -^-acetoxy-methyl-^-penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-propyl-(5R) -^-acetoxy-methyl-^-penem-3-carboxylat,

Acetonyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat,
Acetonyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylat.

- 141 -

Beispiel 43

saure

f ^S

^N XOOCH CCH
2 ο

COOH

Zu einer gerührten Lösung aus 15 mg Acetonyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat in 5 ml Acetonitril und 1 ml Wasser wird 1 Äquivalent einer 0,1M wässrigen NaOH-Lösung im laufe von 20 Minuten bei 0⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird weitere 10 Minuten gerührt und dann mit CH₀Cl₀ gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 5 %-iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und dann mit CH₀Cl₀ mehrere Male extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na₀SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält.

IR (CHCl₃, cm"¹): UV (EtOH, nm):

NMR (CDCl₃,6 )

3300, 1775, 1745, 1680 254, 315

1 ,07 (3H, t, J=8 Hz)

1,92 (2H, m, J=8 Hz)

2,13 (3H, s)

3,78 (1H, dt, J=8, 2 Hz)

- 142 -

5,10 (2H, Zentrum von ABq, J =14 Hz)

^ gem

5,43 (1H, d, J=2 Hz)

9,16 (1H, br, Austausch mit D₂O)

In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen:

(6S) -6-Methyl- (5R) ■^-acetoxy-methyl-^-penem-S-karbonsäure,
(6S)-6-Propyl-(5R) -^-acetoxy-methyl-^-penem-S-karbonsäure,

(6S) -6-Methyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-ßkarbonsäure,

(6S) -6-Ethyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-S-karbonsäure,

(6S)-6-Propyl-(5R)-2~propionyloxy-methyl-2-penem-3-karbonsäure.

Durch übliche Veresterung und Salzbildung kann man die Methylester und Ethylester sowie die Natriumsalze der gemä-s obigem Beispiel 4 3 erhaltenen Verbindungen erhal ten. Beispiele hierfür sind:

Methyl(6S)-6-ethyl-(5R)~2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl-(5R) ^-acetoxy-methyl-^-penem-S-carboxylat,

Methyl(6S)-6-propyl-(5R)~2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,
Methyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-3-carboxylat,

143

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat.

Beispiel 44

2i2_J.5_i5-TetramethYl_:;_(7R)_-_(8S)_-8-acetYl_;:9_::oxo₌3_::oxa-

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (2,02 g, 2,8 ml, 20 mmol) in 15 ml wasserfreiem THF werden im Laufe von 15 Minuten unter Rühren und unter einer N₂-Atmosphäre bei -70⁰C eine 15 %-ige n-BuLi-Lösung in Hexan (9,5 ml, 15 mmol) zugegeben. Nach weiterem 15-minütigen Rühren wird eine Lösung aus 2,2,5,5-Tetramethyl-(7R)-9-oxo-

— 1 7 — 3-oxa-6-thia-1-azabicyclo/5.2.0 "_/nonan (1,40 g, 5,5 mmol) in 5 ml THF im laufe von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei -70⁰C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von AcOEt (5 ml, 4,5 g, 50 mmol) in THF (5 ml) versetzt.

Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 15 Minuten

- 144 -

bei -70⁰C und 1 Stunde bei O⁰C gerührt und dann aufgearbeitet, indem man 75 ml kaltes Wasser zugibt und dann 5 mal mit je 50 ml CH^Cl₂ extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über Na₃SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das über Kieselgel (50 g) chromatografiert wird. Beim Eluieren mit CgHg-AcOEt 95:5 erhält man die Titelverbindung in Form von Kristallen (1,04 g, 92 %) .

F:

Ä_D = +111,9° IR (CHCl , cm"¹)

NMR (CDCl₃,S )

65-72	CHCl	⁰C	S)	J=1	3 Hz)
	750,	3*	s)	J = 2	,5 Hz)
1	,22		s)	J= 1	3 Hz)
1	,47		s)	J=2	,5 Hz)
1	,57	1720	Ξ)
1	,71	(3H,	d,
1	,33	(3H,	d,
2	,65	(3H,	d,
3	,91	(3H,	d,
3	,11	(3H,
4	,70	(ΊΗ,
5	(1Η,
(1Η,
(1Η,

- 145 -

Beispiel 45

— —

nonan

SvJ

O N

Zu einer gerührten 1M THF-Lösung von handelsüblichem Li-Selectride ® (3 ml, 3 mmol), gekühlt auf -78°C, wird 2,2,5,5-Tetramethyl-(7R) -(8S)-8-acetyl-9-oxo-3

- 17-6-thia-1-azabicyclo/5.2.0 _/nonan (535 mg, 2,08 mmol) in 8 ml THF tropfenweise unter N₂ zugegeben. Die Mischung wird weitere 3 Stunden bei -78⁰C gerührt und dann mit 1 ml Wasser und 3 ml 30 %-igem H₂O₂ behandelt.

Nachdem man eine weitere Stunde bei 0⁰C gerührt hat, wird die Mischung mit 30 ml H₂O verdünnt und 5 mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten Extrakte werden über CHCl₂ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält, der über 20 g Kieselgel chromatografiert wird. Beim Eluieren mit CgHg-AcOEt 95:5 erhält man nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial (160 mg, 11 %). Beim Eluieren mit CgHg-AcOEt 90:10 erhält man die Titelverbindung (355 mg, 66 %).

F: 97-102⁰C

- 146 -

Elementaranalyse berechnet für C]₂H₂

C 55,55 (55,57) N 5,38 ( 5,40)

/dü7_n = +111,16° (C = O, 8, CHCl,)

-D

IR (CHCl₃, cm ): 3400, 1740

H 8,12 ( 8,16) S 12,07 (12,36)

NMR (CDCl₃, S) :

1,21 (3H, s)

1,35 (3H, d, J=7 Hz)

1,49 (3H, s)

1,55 (3H, s)

1,71 (3H, s)

2,68 (1H, br d, J=5 Hz, Austausch

mit D₂O)

2,88 (1H, dd, J=2, 5,25 Hz)

3,60 (1H, d, J=12 Hz)

4.16 (1H, d, J=12 Hz)

4.17 (1H, br m) 5,02 (IH, d, J=2 Hz)

- 147 -

Beispiel 46

2_i2_i5,5-TetramethYl-(7R)-(8S)-/T_l₌(1 ¹R)-hydroxyethyl?-

— — _ ^ T~7— ~ ~

2^0_ * _/nonan

• OH

Zu einer gerührten 0,5M THF-Lösung von im Handel erhältlichen K-Selectride ^> (20 ml, 10 mmol) wird 2,2,5,5.Tetramethyl-(7R)-(8S)-e-acetyl-g-oxo-S-oxa-

— 17 —

ö-thia-i-azabicyclo/S.2.0 *_7nonan (1,44 g, 5,6 mmol) in 125 ml wasserfreiem Et₂O tropfenweise und unter N₂ bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden gerührt und dann wie in Beispiel 45 aufgearbeitet. Der erhaltene Rückstand wird über 50 g Kieselgel chromaografiert. Beim Eluieren mit CgHg-AcOEt 95:5 erhält man nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial (397 mg). Beim Eluieren mit CgHg-AcOEt 90:10 erhält man 602 mg der Titelverbindung.

F: 126-130⁰C

= +80° (C=1,

- - υ j

IR (CHCl₃, cm '): 3600, 3460, 1740

NMR (CDCl₃, 8) ι 1,18 (3Η, s) 1,27 (3Η, d, J=6 Hz)

1,47 (3H, s)

- 148 -

1,58 (3H, s)

1,67 (3H, s)

2,85 (IH, dd, J=2,2, 4,0 Hz)

3,69 (1H, d, J=12 Hz)

3,62 (1H, br, Austausch mit

4,09 (1H, d, J=12 Hz)

4,22 (1H, br)

5,17 (1H, d, J=O,2 Hz)

Beispiel 47

_ — ι ~] —

2___2_X_2_Y___y_/z2z2_2z_z25_Z§Z_i}i_zlz_____2Y2_°Z^·2·O '_/~

nonan

O
O-C-OPNB

Zu einer gerührten Lösung von 2,2,5,5-Tetramethyl-{7R) < 8S)-/T'-(1'Rj-hydroxyethylZ-g-oxo-S-oxa-e-thia-i-aza-

~ — 17— ""
bicyclo/5.2.0 *_/nonan (1,50 g, 5,78 mmol) in 30 ml EtOH-freiem CH₃Cl₂, gekühlt auf -15°C, wird p-Nitrobenzylchloroformiat (1,66 g, 7,7 mmol) gegeben und anschliessend gibt man im Laufe von 30 Minuten 4-N,N-Dimethylaminopyridin (940 mg, 7,7 mmol) zu. Die Mischung Wird weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,

- 149 -

dann mit 150 ml CH₂Cl₂ verdünnt, mit je 2 mal 50 ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und über Na„SO₄ getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der über 100 g Kieselgel chromatografiert wird.

Beim Eluieren mit C^H--AcOEt 97,5:2,5 erhält man die

b ο

Titelverbindung als gelbes öl (2,20 g, 87 %). IR (CHCl₃, cm"¹): 1750, 1520, 1350

Beispiel 48
15'

. oxvcarbonyloxyethyl/^-oxo-S-oxa-e-thia-i -azabicyclo-/5_Λ2_Λ0_ _7nonan-2_, 2-dioxid

0"' 0-C-0PN3 ο 0

O-C-OPNB Λ \ #

Zu einer gerührten Lösung von 2,2,5,5-Tetramethyl-(7R) (8S) —/T ' — (1 'R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyiy^-oxo-

~ -17-

3-oxa-6-thia-1-azabicyclo/5.2.0 *_/nonan (2,20 g, 5,0 mmol) in 30 ml CH₃Cl₂, gekühlt auf einem Eis/NaCl-Bad, werden 12,5 mmol m-Chloroperbenzoesäure unter Rühren in kleinen Anteilen zugegeben. Die Reaktionsmischung

- 150 -

10

wird 1 Stunde in der Kälte und dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 150 ml CH₂Cl₂ wird die Lösung 1 mal mit 50 ml einer 8 %-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung, 1 mal mit 50 ml einer wässrigen 10 %-igen NaHCO₃-Lösung, 1 mal mit 50 ml einer 8 %-igen wässrigen NaHCO_-Lösung und dann 1 mal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und dann über Na₂SO^ getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen nichtkristallinen Peststoff (2,3 g, 98 %).

IR (CHCl₃, cm"¹): 1775, 1750, 1520

NMR (CDCl₃,

15

1,31 (3H, s)

1.45 (3H, d, J=7 Hz)

1.46 (3H, s) 1,55 (3H, s) 1,6 9 (3H, s)

3,44 (1H, d, J=14 Hz)

3,78 (1H, dd, J=2,2, 4,2 Hz)

4,16 (1H, d, J=14 Hz)

4,92 (1H, d, J=2,2 Hz)

5,27 (2H, s)

5,29 (1H, m)

7,51 (2H, d, J=8 Hz) '

8,22 (2H, d, J= 8 Hz)

- 151 -

Beispiel

lf ony_l)_-a.zetidin-2-on

O-C-OPNB \\ // 3,"*,.. ^S '

3 H

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wird die obige Titelverbindung erhalten.

IR (CHCl₃, cm"¹): 3400, 1780, 1750

NMR (CDCl₃,6 )

1,31 (3H, s)

1,42 (3H, s)

1,45 (3H, d, J=7 Hz)

3,60 (1H, d, J=12 Hz)

3,82 (1H, dd, J=2 Hz)

3,91 (1H, d, J=12 Hz)

5,02 (1H, d, J=2 Hz)

5,24 (2H, s)

5,26 (1H, m)

7,38 (1H, br)

7,52 (2H, d, J=8 Hz)

8,18 (2H, d, J=8 Hz)

- 152 -

Beispiel

0-fi-OPNB

^H3°' H

-NH

- 152 -

O-6-OPN3

H.C ³ H

-NH

Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 , wobei man die Titelverbindung erhält.

= ⁺⁵²

IR (CHCl₃, cm"¹) NMR (CDCl₃, 6 ) '■ 3400, 2940, 2860, 1775, 1750

1,45 (3H, d, J=6,5 Hz) 1,3-2,1 (6H, m) 3,25 - 3,70 (2H, m) 4,04 (1H, m) 4,92 und 5,00 (1H, dd, J=7,2 Hz) 5,0 - 5,3 (2H, m) 5,27 (2H, s) 6,52 und 7,02 (1H, br) 7,55 (2H, d, J=8 Hz) 8,23 (2H, d, J=8 Hz)

- 153 -

Beispiel

carbony_loxYethyl/-_(4

acetat

OCO-PNB X NH

vt"*

O OÖO-PNB

N N=PPh.

COOPNB

OCO-PNB

₀CrI ti

•Ν

0
0C0-PN3

OH

COOPNB

-N

Cl C00PN3

Nach einem Verfahren gemäss Beispiel 25 wird die Titelverbindung als nicht-kristalliner Feststoff erhalten.

IR (CHCl₃, cm"¹): 1750, 1745

- 154 -

-· 154 -

Beispiel

0C0-PN3

<f

OCO-PNB
X

COOPNB CGOPNB

Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 27 erhalten.

Beispiel

OCO-PNB	I	S-A₉ ⁺ ·
	/ N

0	^PPh₃ COOPNB

H_Äcr

OCOPNB

0
_rPPh

I **

COOPNB

Diese Verbindung wird in analoger Weise zum Verfahren gemäss Beispiel 33 in 65 %-iger Ausbeute erhalten.

- 155 -

Beispiel

ο ■

OCOPNB

^H3^C

r ν OCOPNB

COOPNB COOPNB

Diese Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 34 in 70 %-iger Ausbeute erhalten.

IR (CHCl₃, cm"¹):

NMR (CDCl,,ö ) :

1790, 1750, 1710

1 ,48 (3H, d, J=6,5 Hz)

3,91 (1H, dd, J=7,2,. 1,8 Hz)

4,36 (2H, ABq, J=16 Hz)

5,24 (2H, bs)

5,38 (2H, ABq)

5,59 (1H, d, J= 1,8 Hz)

6,93 (2H, m)

7,21 (1H, dd)

7,56 (4H, m)

8,20 (4H, d)

Claims

HOFFMANN · EITLE Oc PaKxNER 3 2 2 4 P 5

PAT E Ν TAN WALTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . Dl PL.-ING. W. EITLE . DR. RER. NAT. K.HOFFMANN · DI PL.-1N G. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 MO NCHEN 8] . TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29519 (PATHE)

36 884 o/wa

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivaten, sowie neuen optisch aktiven trans-6 (S)-substituierten-5 (R) ^-Penem-S-karbonsäurederivaten

PATENTANSPRÜCHE

1.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) .

¹ R

⁰ 7 4 3 COOR₂

worin R und R- gleiche oder verschiedene organische Gruppen und R₂ Wasserstoff, ein Kation oder

— 2 —

10 30

eine Carboxyschutzgruppe bedeuten, dadurch g e · kennzeichnet , dass man

(a) ein optisch aktives 4(R)-Azetidin-2-onderivat der allgemeinen Formel (II)

L^:

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und jede R₃~Gruppe unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein C₁ ,-Alktyl bedeutet, mit einem Thiol der Formel

A-SH

worin A einen Rest bedeutet, welcher die S-A-Bindung labil gegenüber der heterolytischen Wirkung von löslichen Metallsalzen oder von Halogenen macht, oder eines Salzes davon umsetzt, unter Ausbildung eines optisch aktiven 4(R)-Thxoderxvates der Formel (III)

- A

worin. A und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(b) eine 4(R)-Verbindung der Formel (III) mit einem Glyoxylsäurederivat der Formel

OHC - COOR₂

worin R₂ die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt unter Erhalt eines 4(R)-Derivates der Formel (IV)

""γ Γ.

γ-w OH COOR '

J N

worin R, A und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(c) ein 4(R)-Carbinol der Formel (IV) halogeniert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V) 20

S-A ^

(V)

worin R, A und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist;

(d) eine 4(R)-Verbindung der Formel (V) mit einem Phosphin der Formel

- 4

-Α

worin jede der Gruppen 0 unabhängig voneinander einen aromatischen, heterozyklischen oder Alkylrest bedeutet, umsetzt, unter Erhalt eines 4(R)-Phosphorans der Formel (VI)

.S-A

^ 3

(VI)

COOR

worin R, A, R~ und 0 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(e) ein 4(R)-Phosphoran der Formel (VI) mit einer Lösung eines Schwermetalls der Formel

ⁿ⁺

worin M ein Kation eines Schwermetalls M mit
der Wertigkeit η und Yⁿ einen anionischen Rest des Salzes bedeuten, umsetzt, unter Erhalt eines 4(R)-Mercaptosalzes der Formel (VII)

.S-

C00R2

(VII)

»η+

worin R, R„, 0, M und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben;

(f) ein 4(R)-Mercaptosalz der Formel (VII) mit einen reaktiven Derivat einer Säure oder einem Thioacid der Formel

OH

R₁ - C

worin R₁ die vorher angegebene Bedeutung hat und y/ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, umsetzt, unter Erhalt eines 4(R)-Derivates der Formel (VIII)

Cf *»*Y^3 . (VIII)

COOR₂

worin R, R-, R₂'^ ^Ulil(^ ^ ^^^{e vor}h^er angegebenen Bedeutungen haben; und

(g) eine 4(R)-Verbindung der Formel (VIII) zyklisiert und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R_? Wasserstoff bedeutet, in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R₂
Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, verestert
und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der
Formel (I) erhält, worin R₂ Wasserstoff oder ein Kation in dem Fall ist, dass R₂ eine Carboxyschutzgruppe bedeutet und/oder gewünschtenfalls eine

Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt.

— 6 —

Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven trans-6-substituierten-5(R)-2-Penem-3~karbonsäure derivates der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Mercaptosalz der Formel (VII) gemäss Anspruch 1 mit einem reaktiven Derivat einer Säure oder einem Thioacid der Formel

^0H R₁-C

worin R₁ und Vi/ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) zyklisiert.

3. Verfahren gemäss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , dass der Rest A aus

der Thiol-A-SH-Gruppe und den Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) ein Rest ausgewählt aus Dimethyl-tert-butylsilyl, Trityl, CO-Methoxy-ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, 2-Oxa-bicyclo/3.3.07octan-3-yl und 2-Oxa-bicyclo/3.3. 0_7oct-6 ,7-en-3-yl ist. 25

4. Verfahren gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass das Metallkation Mⁿ⁺ in dem Metallsalz Mⁿ⁺-Yⁿ~ und das Mercaptosalz der Formel (VII) ein Kation eines. Schwermetalls aus der Gruppe Ag, Hg, Au, Cu und Pb ist.

5. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (VIII) gemäss Anspruch 1 .

6. Verfahren zur Herstellung einer 4(R)-Verbindung der Formel (VIII) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man ein 4(R) Mercaptosalz der Formel (VII) gemäss Anspruch 1 mit einem reaktiven Derivat einer Säure oder einem Thioacid der Formel

OH

R₁-C

worin R₁ und ψ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch g e k e η η zeichnet , dass das 4(R)-Mercaptosalz der Formel (VII) ein Salz eines Schwermetalls, ausgewählt aus Ag, Hg, Au, Cu und Pb, ist.

8. Ein 4(R)-Mercaptosalz der Formel (VII) gemäss Anspruch 1 .

9. Ein 4(R)-Mercaptosalz gemäss Anspruch 8 der Formel (VIIA)

OH •4,

.S-

"V

COOR,

(VIIA)

- 8

worin R_? , 0, M und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R einen Rest einer Acylgruppe bedeutet und das Kohlenstoffatom, welches die Hydroxygruppe trägt, in der R-Konfiguration vorliegt.

10. Ein 4(R)-Mercaptosalz gemäss Anspruch 8 der folgenden Formel (VIIB)

OH

χ χ H

s-

COOR

Mf¹⁺

worin R2ι Φι M und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R den Rest einer Acylgruppe bedeutet und das eine Hydroxygruppe tragende Atom in der S-Konfiguration vorliegt.

11. Eine 4(R)-Verbindung gemäss Ansprüchen 9 und 10, worin R C₁ ,-Alkyl oder Phenyl bedeutet.

12. Eine 4(R)-Verbindung gemä+s Ansprüchen 9 oder 10, worin R Methyl bedeutet.

13. Eine Verbindung gemäss Ansprüchen 8 bis 12, worin das Salz ein Salz eines Schwermetalls aus der Gruppe Ag, Hg, Au, Cu und Pb ist.

9 -

14. Verfahren zur Herstellung eines 4(R)-Mercaptosalzes der Formel (VII) gemäss einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet , dass man ein 4(R)-Phosphoran der Formel (VI) gemäss Anspruch 1 mit einer Lösung eines Schwermetallsalzes der Formel Mⁿ⁺-Yⁿ , worin Mⁿ und Yⁿ~ die in Anspruc 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

15. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (VI) gemäss Anspruch 1.

16. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (VI) gemäss Anspruch 1 der Formel (VIA)

OH
J.

(VIA)

worin R~, A und 0 die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben, R den Rest einer Acylgruppe bedeutet und das eine Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt. 25

17. Eine 4(R)-Verbindung der Formel .(VI) gemäss Anspruch 1 der Formel (VIB)

ul I

(VIB)

- 10 -

worin R„, A und 0 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R den Rest einer Acylgruppe bedeutet und das die Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt. 5

18. Eine 4(R)-Verbindung gemäss Ansprüchen.16 und 17, worin R ein C-^-Älkyl oder Phenyl bedeutet.

19. Eine 4(R)-Verbindung gemäss Ansprüchen 16 und 17, worin R Methyl bedeutet.

20. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (VI) gemäss Ansprüchen 15 bis 19, worin A einen Rest bedeutet, ausgewählt aus Dimethyl-tert-butyl-silyl, Trityl, o^-Methoxy-ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, 2-Oxa-bicyclo/3.3.0/octan-3-yl und 2-Oxa-bicyclo/3.3.07oct-6-en-3-yl und jede Gruppe 0 Phenyl bedeutet.

21. Verfahren zur Herstellung einer 4(R)-Verbindung der Formel (VI) gemäss einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet , dass man eine 4(R)-Verbindung der Formel (V) gemäss Anspruch 1 mit einem Phosphinderivat der Formel P0₃, worin 0 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

22. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , dass das Phosphinderivat Tripheny!phosphin ist.

11 -

23. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch g e k e η η zeichnet , dass das in der Formel (V) enthaltene Halogen Chlor ist.

24. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (V) gemäss Anspruch 1.

25. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (V) gemäss Anspruch 24/ worin X Chlor bedeutet und A die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung hat.

26. Verfahren zur Herstellung einer 4(R)-Verbindung der Formel (V) gemäss Ansprüchen 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet , dass man ' ein 4(R)-Carbinol der Formel (IV) gemäss Anspruch 1 halogeniert.

27. Verfahren gemäss Anspruch 26, worin die Gruppe A in dem Carbinol. der Formel (IV) die in Anspruch angegebene Bedeutung hat.

28. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (IV) gemäss Anspruch 1 .

29. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (IV) gemäss Anspruch 28, worin die Gruppe A die in Anspruch angegebene Bedeutung hat.

30. Verfahren zur Herstellung einer 4(R)-Verbindung der Formel (IV) gemäss Ansprüchen 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet , dass man

eine 4(R)-Verbindung der Formel {III) gemäss Anspruch 1 mit einem Glyoxylsäurederivat der Formel OHC-COOR₂, worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt. 5

31. Verfahren gemäss Anspruch 30, dadurch g e k e η η zeichnet , dass die Gruppe A in der Verbindung der Formel (III) die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung hat.

32. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (III) gemäss Anspruch 1.

33. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (III) gemäss Anspruch 32, worin die Gruppe A die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung hat.

34. Verfahren zur Herstellung einer 4(R)-Verbindung der Formel (III) gemäss Ansprüchen 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet , dass man eine 4(R)-Verbindung der Formel (II) gemäss Anspruch 1 mit einem Thiol der Formel ASH, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

35. Verfahren gemäss Anspruch 34, dadurch g e k e η η zeichnet , dass die Gruppe A in dem Thiol A-SH die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung hat.

36. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (II)

- 13 -

-NH

OH

(II)

37. Verfahren zur Herstellung einer 4(R)-Verbindung der Formel (II)

"IiH

3 3 OH

(II)

worin R und R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) ■ eine Verbindung der Formel (XIII)

.R-

(XIII)

worin R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (XIV) τ> ■ R.

H₃C ^XCH₃

(XIV)

- 14 -

worin R und R., die vorher angegebenen Bedeutungen haben, überführt;

(b) eine Verbindung der Formel (XIV) zu einer Verbindung der Formel (XV)

ö* ZV__c/ ^(xv)

VbT₃

worin R und R₃ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert; und

(c) die Ν,Ο-Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (XV) entfernt.

38. Eine Verbindung der Formel (XV) gemäss Anspruch

39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV) gemäss Anspruch 38, dadurch g e k e η η zeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (XIV( gemäss Anspruch 37 oxidiert.

40. Eine Verbindung der Formel (XIV) gemäss Anspruch

41. Eine Verbindung der Formel (XIII) gemäss Anspruch 37.

42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIIIA)

Cf

CH.

H ^H

3^C CH.

(XIIIA)

10 15

dadurch gekennzeichnet , dass man

(a)

eine Verbindung der Formel (XVI)

// N

(XVI)

COOH

einem Curtius-Abbau unterwirft, unter Erhalt eines Aldehyds der Formel (XIX)

20

■NH

3 CH.

(XIX)

CHO

25 30

(b)

den Aldehyd der Formel (XIX) zu einem

Alkohol der Formel (XX)

CH S^ ³

"NH

"CH. •OH

(XX)

- 16 -

reduziert; und

(c) die so erhaltene Verbindung der Formel (XX) einer Acetonidation unterwirft.

43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIIIB)

<

(XIIIB) H₃C CH₃

dadurch gekennzeichnet , da.ss man 15

(a) eine Verbindung der Formel (XVi) gemäss Anspruch 42 in eine Verbindung der Formel (XXIIA)

JN^/₃

° (XXIIA)

COOK

worin R₅ und R_ß unabhängig voneinander C, g-'gruppen bedeuten,, umwandelt;

(b) den 1-Substituenten in einer Verbindung der Formel (XXIIA) oxidativ entfernt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XXIII) 30

^COOR.

-NH

(XXIII)

worin R_g die vorher angegebene Bedeutung hat;

(c) eine Verbindung der Formel (XXIII) reduziert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XXIV)

"OH

-NH

(XXIV)

und

20

(d) dass man die so erhaltene Verbindung der Formel (XXIV) einer Acetonxdation unterwirft.

25 30

44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII)

(XIII)

H₃C CH₃

worin R₃ die vorher angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet , dass man

- 18 -

(a) ein 2-Oxo-azetidinderivat der Formel (XXV)

NH ^(XXV)

worin L eine nukleofuge austretende Gruppe ist, mit einem Thioglykolsäurederivat der Formel

R R

HS-C- COOH

worin jede R₃~Gruppe die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, unter Erhalt einer Mischung von enantiomeren Verbindungen der Formel (XXVI ) und (XXVI^s)

^R^ Q ^R3

^E3

NH

<f ^Wil COOH cf "" COOH

(XXVI^R) (XXVI^S)

worin R₃ die vorher angegebene Bedeutung hat; 25

(b) das Enantiomer der Formel (XXVI ) von dem Enantiomer der Formel (XXVI ) durch Spaltung abtrennt;

(c) eine Verbindung der Formel (XXVI^R) mit einem Alkohol der Formel R₆OH, worin R₆ ein C] _g-Alkyl bedeutet, verestert/ unter Erhalt einer

- 19 -

Verbindung der Formel (XXVII)

j? NH j (XXVII)

⁰ COOR₆

worin R₃ und R_g die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
10

(d) eine Verbindung der Formel (XXVII) zu einer Verbindung der Formel (XXVIII)

—NH j ^K3 (XXVIII)

OH

Worin R₃ die vorher angegebene Bedeutung hat, re~ duziert; und

(e) die Verbindung der Formel (XXVIII) einer Acetonidation unterwirft.

45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII) gemäss Anspruch 37, bei dem man die Acetonidation einer Verbindung der Formel (XXVIII) gemäs Anspruch 44 durchführt.

46. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (XXVIII) gemäss Anspruch 44.

47. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXVIII) gemäss Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (XXVII) gemäss Anspruch 44 reduziert,

48. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (XX) gemäss Anspruch 42.

49. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XX) gemäss Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (XIX) gemäss Anspruch 42 reduziert.

50. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (XIX) gemäss Anspruch 42.

•51. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX) gemäss Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (XVI) gemäss Anspruch 42.einem Curtius-Abbau unterwirft.

52. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (XXIII) gemäss Anspruch 42 oder der Formel (XXVII) gemäss Anspruch 44.

53. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIII) gemäss Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet , dass man bei einer Verbindung der Formel (XXIIA) gemäss Anspruch 4 den 1-Substituenten oxidativ entfernt.

54. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Firmel (XXVII) gemäss Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (XXVI ) gemäss Anspruch 44 mit einem Alkohol der Formel RcOH, worin R, die in Anspruch 44 angegebene Bedeutung hat, verestert.

55. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (XXIIA) gemäss Anspruch 4 3.

56. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIIA) gemäss Anspruch 55,. dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (XXII)

(XXII)

worin R,- und R_g die in Anspruch 43 angegebenen Bedeutungen haben, isomerisiert.

57. Eine Verbindung der Formel (XXII) gemäss Anspruch 56.

58. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII) gemäss Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet , dass man eine. Verbin- dung der Formel (XXI)

(XXI)

worin R₁- die in Anspruch 4 3 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel KLCH-COOR_n, worin R, die in Anspruch 43 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

59. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIIA) ge-äss Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (XXIA)

CH-

(XXIA)

COOR _r

worin Rj- die in Anspruch 43 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

OR,

= C

worin R,- die in Anspruch 43 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

60. Eine 4(R)-Verbindung der Formel (XXVI^R) gemäss . Anspruch 44.

61. Ein 7(R)-8(S)-9-Oxo-3~oxa-6-thia-1-aza-bicyclo-/5.2.0 ' _/-nonanderivat der folgenden Formel (XIVA)

(XIVA)

^J ' CH₃

worin R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R den Rest einer Acy!gruppe bedeutet und das die Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom in ' der R-Konfiguration vorliegt.

.62. Ein 7(R)-8(S)-9-Oxo-3-oxa-6-thia-1-aza-bicyclo~ /5.2.0^1/7_7-nonanderivat der Formel (XIVB)

°^H

A N yS ■ (XIVB)

ei?! \

. . - 3 CH

worin R-. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R den Rest einer Acylgruppe bedeutet und das die Hydroxygruppe tragende. Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.

63. Eine Verbindung gemäss Ansprüchen 61 und 62, worin R ein C, ,--Alkyl oder Phenyl bedeutet.

64. Eine Verbindung gemäss Ansprüchen 61 oder 62 ,. worin R Methyl bedeutet.

65. Eine Verbindung der Formel (XIVA) oder (XIVB) gemäss Ansprüchen 61 bis 64, worin jede R.,-Gruppe Methyl bedeutet.

66. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIVA) gemäss Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet , dass man ein 7(R)-8 (S)-

— 1 7 — e-Acyl-g-oxo-S-oxa-e-thia-i-aza-bicyclo/5.2.0 _/-nonanderivat der Formel (XXX)

(XXX)

• /s i\ S

worin R-. und R die in den Ansprüchen 61 bis 65

•j X

angegebenen Bedeutungen.haben, mittels eines Komplexhydrids aus einem schwach polarisierenden Kation bei Umgebungstemperatur in einem schwach solvatisierenden Medium stereoselektiv reduziert.

67. Verfahren gemäss Anspruch 66, dadurch g e k e η η zeichnet, dass das Komplexhydrid ein Kalium- oder Natrium- oder Ammoniumkomplexhydrid ist.

- 25 -

68. Verfahren gemäss Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet , dass das Komplexhydrid ein Kaliumkomplexhydrid ist.

69. Verfahren gemäss Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet , dass das Kaliumkomplexhydrid K-Selektridev5) ist.

70. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 66 bis 69, dadurch gekennzeichnet , dass die Reaktionstemperatur zwischen +20 und +40°C liegt.

71. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 66 bis 70, dadurch gekennzeichnet , dass das schwach solvatisierende Medium Diethylether ist.

72. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIVB) gemäss Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbin- dung der Formel "(XXX) gemäss Anspruch 66 mittels eines Komplexhydrides aus einem hochpolarisierenden Kation bei einer niedrigen Temperatur in einem hochsolvatisierten Medium stereoselektiv reduziert.

73. Verfahren gemäss Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet , dass das Komplexhydrid ein Lithiumkomplexhydrid ist.

74. Verfahren gemäss Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet , dass das Lithiumkomplexhydrid Li-Selektride ®ist.

75. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 72 bis 74, dadurch gekennzeichnet , dass die Reaktionstemperatur zwischen -80 und -6 0⁰C liegt.

76. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 72 bis 75, dadurch gekennzeichnet , dass das hochsolvatisierte Medium Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan ist.

77. Ein trans-6(S)-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivat der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R und R-unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl bedeuten und R2 Wasserstoff, C. _g-Alkyl, eine gewünschtenfalls nitrosubstituierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation bedeuten .

78. Eine Verbindung gemäss Anspruch 77, worin R und

R. unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten.

79. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

Methyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-ethyl (5R) -2-ethyl-2-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-propyl^-penem-S-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-methyl^-penem-carboxylat,

-

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) -^-

carboxylat, Methyl (6S) -6-methyl (5R) ^- carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) -^-

carboxylat, Methyl(6S)-6-propyl-(5R)^-

carboxylat, Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^- 0 carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)^-

3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-ethyl-2-penem~ 3-carboxylat, p-Nitrobenzyl (6S) -6-ethyl (5R) ^-propyl-^-penem-

3-carboxylat, .

p-Nitrobenzyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-methyl^-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-carboxylat, (6S)-6-Ethyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Ethyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-karbonsäure,

(6S) -6-Ethyl- (5R) -2-propyl-2-penem-3-karbojasäure,

(6S)-6-Methyl-(5R)-2-methy1-2-penem-3-karbonsäure, (6S) -6-Methyl- (5R) ^-ethyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Methyl-(5R)^-propyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-methyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-karbonsäure

und pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze der freien Säure.
10

80. Ein trans-6(S)-5(R)-2-Penem-3-karbonsäurederivat der Formel (I) gemäss Anspruch 1 , worin R C.-_g-Alkyl, R* C₁_,-Alkanoyloxymethyl und R₂ Wasserstoff, C₁_g-Alkanoylmethyl, eine gewünschtenfalls nitrosubstituierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation bedeuten.

81. Verbindung gemäss Anspruch 80, worin R Methyl,

Ethyl oder Propyl und R₁ Acetoxymethyl oder Propionyloxymethyl bedeuten.

82. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

p-Nitrobenzyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,
p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,

- 29 -

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propionyloxymethyl-Z-penem-S-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propionyloxymethyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl(5R)-2-propionyloxymethyl-2-penem-3-carboxylat, Acetonyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^-penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-methyl-(5R)^-acetoxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Acetonyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylat_/
Acetonyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propionyloxy-methy1-

2-penem-3-carboxylat,

Acetonyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylat,

(6S) -6-Ethyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^-penem-S-karbonsäure,

(6S) -6-Methyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^-penem-S-karbonsäure/
(6S)-6-Propyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-karbonsäure,
(6S) -6-Methyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-3-karbonsäure,

(6S) -6-Ethyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-3-karbonsäure,

(6S) -6-Propyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^-penem-3-karbonsäure,

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-acetoxy-methyl-^-penern-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-acetoxy-methyl^-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-propyl- (5R) -^-acetoxy-methyl^-penein-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl(6S)-6-ethyl-(5R)^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-propionyloxy-methyl^- penem-3-carboxylat

und pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze der freien Säuren.

83. Eine trans-6(S)-5(R)-2-Penem-3-karbonsäure der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R C, ,--Alkyl, R.J Ο.. _g-Alkoxycarbonyl und R₂ Wasserstoff, C,g-Alkyl, eine gewünschtenfalls nitrosubstituierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation bedeuten.

84. Eine Verbindung gemäss Anspruch 83, worin R Methyl, Ethyl oder Propyl und R₁ Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl bedeuten.

85. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

p-Nitrobenzyl (6S) -6-ethyl-(5R) -2-ethoxyc.arbonyl-2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat,

— τ ι _

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl (6S) -6-methyl- (5R) -2-propoxycarboriyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat, (6S)-6-Ethyl-(5R)-^-ethoxycarbonyl^-penem-S-

karbonsäure, ■

(6S) -6-Methyl- (5R) ^-ethoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S)-6-Propyl-(5R)^-ethoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure,

(6S)-6-Methyl-(5R)^-methoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure,

(6S)-6-Ethyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-karbonsäure, (6S) -6-Propyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure, (6S) -6-Methyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-3-karbonsäure, (6S) -6-Ethyl- (5R) ^-propoxycarbonyl^-penem-S-karbonsäure,

(6S)-6-Propyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-karbonsäure,

Methyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) -^-ethoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat,
Methyl(6S)-6-propyl-(5R)^-ethoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-methyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-ethyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^-penem-3-carboxylat,

Methyl (6S) -6-propyl- (5R) ^-methoxycarbonyl^- penem-3-carboxylat,

Methyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat,
Methyl (6S)-6-ethyl-(5R) ^-propoxycarbonyl^-

penem-3-carboxylat,

Methyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylat

und pharmazeutisch oder Veterinärisch annehmbare Salze der freien Säure.

86. Eine trans-6 (S) -5 (R) -2-Penem~3--karbonsäure der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R C, _g-Alkyl bedeutet, R. eine Thienylmethylgruppe und R₂ Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, eine gewünschtenfalls nitrosubstituierte Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Kation bedeuten.

87. Eine Verbindung gemäss Anspruch 86, worin R Methyl, Ethyl oder Propyl und R₁ 2-Thieny!methyl bedeuten.

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88. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

p-Nitrobenzyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-thien-2'-ylmethyl-2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-thien-2'-yl-

methyl-2-penem-3-carboxylat,

p-Nitrobenzyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-thien-2'-yl-

methyl-2-penem-3-carboxylat,
(6S)-6-Ethyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-

3-karbonsäure,

(6S)-6-Methyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-karbonsäure,

(6S)-6-Propyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-karbonsäure,

Methyl(6S)-6-ethyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-

penem-3-carboxylat,

Methyl(6S)-6-methyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat,
Methyl(6S)-6-propyl-(5R)-2-thien-2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylat

und pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze der freien Säure.
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89. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , dass es zur Herstellung einer Verbindung gemäss Ansprüchen 77 bis 88 verwendet wird.

90. Eine pharmazeutisch oder Veterinärisch Zusammensetzung aus einer Verbindung gemäss einem der

vorhergehenden Ansprüche 77 bis 88 mit einem pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

91. Eine Verbindung oder ein Salz gemäss Formel (I) in Anspruch 1 der hier speziell erwähnten Art.

92. Eine Verbindung oder ein Salz der Formeln (II), (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (XIII) ,

(XIV), (XV), (XIX), (XX), (XXIIA), (XXIII), (XXVI^R), (XXVII), (XXVIII) oder (XXII) der hier beschriebenen und besonders erwähnten Art.

93. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung oder eines Salzes der Formel (I) gemäss Ansprüchen 1 oder 2, gemäss den Ausführungsformen in den Beispielen.

94. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung oder

eines Salzes gemäss einem der Ansprüche 6, 14, 21, 26, 30, 34, 37, 42, 43, 44, 45, 47, 49, 51, 53, 54, 56, 58, 59, 66 oder 72 der hier beschriebenen Art, unter Bezugnahme auf die Beispiele.

95. Zusammensetzung gemäss Anspruch 90, in der im wesentlichen zuvor beschriebenen Art.

96. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes gemäss einem der Ansprüche 77 bis 88 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei Operationen oder zur Therapie oder für Diagnosezwecke.

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