HU186304B - Process for producing pename-sulfoxide-derivatives - Google Patents

Description

A találmány penam-szulfon előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány közelebbről megjelölve új eljárásra vonatkozik, melynek során közbenső termékként új vegyületeken keresztül jutunk a végtermékhez.

Az új eljárás abban áll, hogy a penicillánsav-6-halogén- vagy -6,6-dihalogén-származékát a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidáljuk és a kapott terméket dehalogénezzük. A közbenső termékekként használható új vegyületek a penicillánsav 6-halogén- vagy 6,6-dihalogén-származékai.

A penicillánsav-l,l-dioxid és ennek in vivő könnyen hidrolizálható észterei béta-laktamáz-inhibítorokként és olyan anyagokként használhatók, amelyek fokozzák bizonyos antibiotikus hatású béta-laktámok hatásosságát abban az esetben, ha ez utóbbiakat baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használjuk emlősöknél, különösen embereknél. A penicillánsav-l,l-dioxidot és ennek in vivő könnyen hidrolizálható észtereit eddig 6-bróm-penicillánsavból vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálható észteréből állították elő, a bróm eltávolításával és a keletkező penicillánsavat vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálható észterét 1,1-dioxiddá oxidálták. Bár a találmány szerinti eljárás 6-halogénpenicillánsavból indul ki és a dehidrogénezési, valamint oxidálási lépést foglalja magában, meglepő módon azt találtuk, hogy abban az esetben, ha az oxidációs lépést a dehalogénezési lépés előtt végezzük, a terméket jobb kitermeléssel kapjuk.

A 867 859 számú belga szabadalom és a 2 824 535 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat részletesen foglalkozik penicillánsav-1,1-dioxid és ennek in vivő könnyen hidrolizálható észtereinek az előállításával.

6-halogénpenicillánsavakat Cignarella és munkatársai, a Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 (1962) irodalmi helyen, valamint a 3 206 469 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetnek, a 6-halogénpenicilIánsavak penicillánsavvá való hidrogenolízisét pedig az 1 072 108 számú brit szabadalmi leírás ismerteti.

Harrison és mtsai., a Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1967) irodalmi helyen leírják, hogy

a) 6,6-dibrómpenicillánsavat 3-klórperbenzoesavval oxidálnak, amelynek eredményeként a megfelelő alfaés béta-szulfoxidok elegye keletkezik;

b) metil-6,6-dibrómpenicillanátot 3-klórperbenzoesavval oxidálnak, amelynek során metil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid képződik;

c) metil-6-alfa-klórpeniciIlanátot 3-klórperbenzoesavval oxidálnak, amelynek folyamán a megfelelő alfa- és béta-szulfoxidok elegyét kapják; és

d) metil-6-brómpenicillanátot 3-klórperbenzoesavval oxidálnak és így a megfelelő alfa- és béta-szulfoxidok elegyéhez jutnak.

Clayton, a Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123, (1969) irodalmi helyen leírja:

a) 6,6-dibróm- és 6,6-dijódpenicillánsav készítését;

b) 6,6-dibrómpenicillánsav nátriumperjodáttal való oxidálását, amelynél a megfelelő szulfoxidok elegye képződik;

c) metil-6,6-dibrómpenicillanát hidrogenolízisét, amelynek eredményeként metil-6-alfa-brómpenicillanát keletkezik;

d) 6,6-dibrómpenicillanátnak és metilészterének a hidrogenolízisét, amelynek során penicillánsav és metilésitere keletkezik; és

e) metil-6,6-dijódpenicillanát és metil-6-alfa-jódpeni állanát elegyének a hidrogenolízisét, amelynek folyamán tiszta metil-6-alfa-jódpenicillanát keletkezik.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) képletű penamszulfon vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal alkotott sói előállítására.

mely eljárás során valamely 6-haIogén-penicillánsavat dehalogénezünk és oxidálunk.

\z eljárást az jellemzi, hogy

a) a (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamely bázisos sóját alkálifémpermanganáttal, alkáliföl dfémpermanganáttal vagy szerves peroxikarbonsavva¹ reagáltatjuk, és οJ a keletkező (IH) általános képletű vegyületet vagy annak valamely bázisos sóját, ahol X és Y mindegyike hicrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben X és Y jelentése ugyanaz, akkor mindkettőnek brómnak kell lennie, dehalogénezzük.

A b) lépést előnyösen úgy végezzük, hogy az ej lépésben kapott terméket valamely közömbös oldószerber körülbelül 1—100 kg/cm² nyomástartományban, 0 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten, 4—9 pH -tartományban és valamely katalizátor jelenlétében hid'Ogénnel érintkeztetjük. A katalizátor szokásosan körülbelül 0,01—2,5 súly%-ban, előnyösen körülbelül 0,1 -1,0 súly%-ban van jelen a (III) általános képletű vegyület súlyára vonatkoztatva.

Az X és Y szubsztituensek előnyösen brómatomot képviselnek és az előnyös reagensek az a) lépés végrehajtásánál a káliumpermanganát és a 3-klórperbenzoesav

Abban az esetben, ha X és Y egyaránt klóratom, akkor a (II) általános képletű vegyületet nehéz előállítani. Olyan esetben, ha X és Y mindegyike jódatom, a találmáry szerinti eljárás a) lépése nagyon lassan megy végbe.

A találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű közbenső vegyületekben X és Y jelentése a fentiekkel egyezik, R¹ pedig hidrogénatom vagy karboxilvédőcsoport. Egy előnyös közbenső vegyület a 6,6-dib ómpenicillánsav- 1,1-dioxid, amely olyan (III) általános képletnek megfelelő vegyület, ahol X és Y egyaránt brómatom és R¹ jelentése a fenti.

A(I) képletű vegyületet és a közbenső vegyületeket a leírásban a (IV) képletű penicillánsav származékaiként nevezzük. A penicillánsav-származékokban valamely szub-iztituensnek a biciklusos gyűrűhöz való kapcsolódását jelző szaggatott vonal azt jelzi, hogy a szubsztituens ; gyűrű síkja alatt van. Az ilyen szubsztituenst alfakonfgurációjúnak nevezik. Ezzel szemben valamely szub iztituensnek a biciklusos gyűrűhöz való kapcsolódásá' jelző folyamatos vonal azt jelenti, hogy a szubsztituent a gyűrű síkja felett helyezkedik el. Ezt a konfigurációt béta-helyzetű konfigurációnak nevezzük. így az X csoport alfa-konfigurációjú, az Y csoport pedig bétakonfigurációjú a (II) általános képletben.

A *alálmány szerinti eljárás a) lépése a (II) általános képletű vegyületben lévő szulfid-csoportnak szulfoncsopcrttá való oxidációját foglalja magában, miközben (III) iltalános képletű vegyület keletkezik. Ennél az eljárásnál szulfidoknak szulfonokká történő oxidálására ismert oxidálószerek széles változata használható.

-2186304

A gyakorlatban erre a célra kényelmesen használhatók az alkálifémpermanganátok, így a nátrium- és káliumpermanganát; alkáliföldfémpermanganátok, így a kalcium- és báriumpermanganátok, valamint a szerves peroxikarbonsavak, így a perecetsav és a 3-kIórperbenzoesav.

Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületet, ahol X, Y és R¹ jelentése az előzőekben megadott, valamely fémpermanganáttal a megfelelő (III) általános képletű vegyületté oxidáljuk, a reakciót szokásosan úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet körülbelül 0,5—10 mólegyenértéknyi, előnyösen körülbelül 1—4 mólegyenértéknyi mennyiségű permanganáttal kezeljük valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerrendszerben. Valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerrendszerként olyan oldószerekből álló rendszert alkalmazunk, amely sem a kiindulási anyagokkal, sem pedig a termékkel nem lép reakcióba. Ilyen oldószer előnyösen a víz. Kívánt esetben valamely segédoldószert is alkalmazhatunk, amely vízzel elegyíthető, de nem reagál a permanganáttal. Ilyen oldószer például a tetrahidrofurán. A reakciót —30 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül —10 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció körülbelül 0 °C-on rövid idő alatt — például 1 óra alatt — lényegében teljessé válik. A reakciót semleges, bázikus vagy savas körülmények között folytatjuk le, előnyösen körülbelül 4—9, elsősorban 6—8 pH-tartományban dolgozunk. Mindenesetre olyan körülményeket kell választanunk, amelyek között elkerülhetjük a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek béta-laktám-gyűrűrendszerének a lebomlását. Gyakran előnyös, ha a reakcióközeg pH-ját a semleges körüli pH-tartományba, illetve annak szomszédságába állítjuk be. A terméket hagyományos módszerekkel nyerjük ki. Bizonyos mennyiségű feleslegben alkalmazott permanganát szokásosan lebomlik nátriumhidrogénszulfit használata esetén, és ha a termék nincs oldatban, akkor szűréssel elkülönítjük. A mangándioxidtól úgy választjuk el, hogy valamely szerves oldószerrel extraháljuk és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. Más változat szerint, ha termék a reakció végén nem válik ki az oldatból, akkor a szokásos oldószer-extrakcióval nyerhető ki.

Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületet, ahol X, Y és R¹ jelentése az előzőekben megadott, valamely peroxikarbonsawal oxidáljuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületté, akkor a reakciót szokásosan úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet 1—6 mólegyenértéknyi, előnyösen körülbelül

2,2 mólegyenértéknyi, oxidálószerrel kezeljük valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben. Ilyen oldószerek a klórozott szénhidrogének, így a diklórmetán, kloroform és az 1,2-diklóretán; az éterek, így a dietiléter, tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxietán. A reakciót rendszerint —30 C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 15 °C és 30 °C között végezzük. A reakció körülbelül 25 °C-on, szokásosan körülbelül 2—16 óra hosszat tart. A terméket szokásosan úgy különítjük el, hogy az oldószert vákuumban lepároljuk. A reakcióterméket a szakterületen jól ismert módon tisztíthatjuk. Más változat szerint a terméket minden további tisztítás nélkül használhatjuk ab) lépésben.

A találmány szerinti eljárás b) lépése egy dehalogé4 nezési reakció. Egy hagyományos módszer szerint úgy folytatjuk le ezt az átalakítási reakciót, hogy a (III) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot keverjük vagy rázzuk hidrogéngáz légkörben vagy valamely semleges gázzal, így nitrogénnel vagy argonnal, mint hígító gázzal kevert atmoszférában, valamely hidrogenizáló katalizátor jelenlétében. Alkalmas oldószerek a bidrogenolízisnél azok az oldószerek, amelyek lényegében oldják a (III) általános képletű kiindulási vegyületet, de maguk nem hidrogéneződnek, vagy nem szenvednek hidrogenolízist. Ilyen oldószerek például az éterek, így a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2- limetoxietán; kis molekulasúlyú észterek, így etilacetát és butilacetát, tercier amidok, így N,N-dimetilformrmid, Ν,Ν-dimetilacetamid és N-metilpirrolidon; víz és ezek elegye. Ezenkívül szokásosan úgy pufferoljuk a reakcióelegyet, hogy a pH körülbelül 4—9, előnyösen körülbelül 6—8, tartományban legyen. Borát- és foszfát-puffért használunk szokásosan. A hidrogéngázt belezetjük a reakcióelegybe és a reakció zárt edényben négy végbe. A reaktor a (III) általános képletű vegyü’etet, a katalizátort és a hidrogént tartalmazza. A nyonás a reakcióedény belsejében 1 kg/cm² és 100 kg/cm² között változhat. Az előnyös nyomástartomány abban íz esetben, ha a légkör a reakcióedény belsejében lényegében tiszta hidrogén, 2 kg/cm² és 5 kg/cm² között van. A hidrogenolízis általában körülbelül 0 °C és 60 °C között megy végbe, előnyösen körülbelül 25 °C és 50 °C között játszódik le. Amennyiben az előnyös hőmérséklet- és nyomásértékeken dolgozunk, a hidrogenolízis általában néhány óra alatt, például körülbelül 2—20 óra alatt végbemegy. A hidrogenolízises reakciónál használt katalizátor az ilyen átalakításokhoz a szakterületen ismert típusú katalizátor lehet, így például nemesfémek, így nikkel, palládium, platina és rádium. A katalizátor szokásosan körülbelül 0,01—2,5 súlyában, előnyösen körülbelül 0,1—1,0 súly%-ban van jelen a (III) általános képletű vegyület súlyára számítva. Gyakran kedvező, ha a katalizátort valamely közömbös hordozóra visszük rá, különösen előnyös, ha a palládiumot valamely közömbös hordozóanyagon, így szénen szuszpendáljuk.

Más módszerek is használhatók a halogénatomnak a reduktív eltávolítására a (III) általános képletű vegyületről ab) lépésben. Az X és Y szubsztituenseket például valamely oldódó fémredukáló rendszer segítségével, így cinkporral ecetsavban, hangyasavban vagy foszfát-pufferben is eltávolíthatjuk, jól ismert módszerek szerint. Más változatban a b) lépést valamely ónhidrid, így trialkilónhidrid, például tri-n-butilónhidríd, használatával folytatjuk le.

A találmány szerinti eljárás egyik lehetséges foganatosítási módja szerint tehát a 3-as helyzetben szabad karboxil-csoportot tartalmazó 6-halogén- vagy 6,6-dihalogén-penicillánsav-származékot oxidáljuk és ezt követően dehalogénezzük. A találmány szerinti eljárás további foganatosítási módja szerint lehetőség van arra is, hogy azzal kezdjük a reakciót, hogy akár az a), akár a b) lépésben a 3-as helyzetű karboxil-csoportot blokkoljuk valamely hagyományos penicillin-karboxil-védőcsoporttal. A védőcsoportot eltávolíthatjuk akár az a), akár ab) lépés után oly módon, hogy a karboxil-csoportot felszabadítjuk. A penicillin-kémiában ismert számos hagyományos védőcsoportot alkalmazhatjuk a 3-karboxil-csoport védésére. A legfőbb követelmények a

-3186304 védőcsoporttal szemben, hogy kapcsolhatók legyenek a (II) vagy (III) általános képletű vegyületekhez és eltávollthatók legyenek az (I) képletű vagy (III) általános képletű vegyületekről olyan körülmények között, amilyeneknél a béta-laktám-gyűrűrendszer lényegében érintetlen marad. Az a) és b'j lépés mindegyikénél alkalmazhatók például a tetrahidropiranil-, trialkilszilil-, benzil-, helyettesített benzil- (például a 4-nitrobenzil-), benzhidril-, 2,2,2-triklóretil-, terc-butil- és a fenacil-csoportok. Bár valamennyi védőcsoport nem használható minden helyzetben, a szakterületen járatos szakember könnyen kiválaszthatja a megfelelő csoportot. Erre vonatkozó irodalmi adatokat találunk a 3 632 850 és a 3 197 466 számú amerikai és az 1 041 985 számú brit szabadalmi leírásokban, továbbá a következő irodalmi helyeken: Woodward és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1917); Sheehan és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964); valamint „Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology”, Η. E. Fiynn kiadó, Academic Press, Inc., 1972. A penicillinkarboxil-csoportot védőcsoportot hagyományos módon eltávolíthatjuk, de figyelembe kell venni a béta-laktám-gyűrűrendszer labilis voltát.

6-alfa-klórpenicillánsavat és 6-alfa-brómpenicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-aminopenicillánsavat hidrogénklorid és hidrogénbromid jelenlétében diazotálunk [Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 (1962)]. 6-alfa-jódpenicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-aminopenicillánsavat jód jelenlétében diazotálunk és ezt követően a diazotált terméket hidrogenolizáljuk [Clayton, Journal of the Chemical Society (C), 2123 (1969)]. 6-béta-klórpenicillánsavat, 6-béta-brómpenicillánsavat és 6-jód-penicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-klór-6-jódpenícillánsavat, 6,6-dibrómpenicillánsavat és 6,6-dijódpenicillánsavat tri-n-butilónhidrokloriddal redukálunk. 6-klór-6-jódpenicillánsavat úgy készítünk, hogy 6-aminopenicillánsavat jódklorid jelenlétében diazotálunk. 6,6-dibrómpenicillánsavat Clayton módszere szerint állítunk elő a Journal of the Chemical Society (London) (C) 2123 (1969) folyóiratban leírt módon. 6,6-dijódpenicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-aminopenicillánsavat jód jelenlétében diazotálunk.

Az olyan (I) képletű, (II) és (III) általános képletű vegyületek, ahol R¹ hidrogénatom, savasak és bázikus szerekkel sókat képeznek. Ezeket a sókat szokásos módszerekkel készíthetjük, így a savas és bázikus komponenseket érintkeztetjük egymással, szokásosan sztöchiometrikus arányban, vizes, nemvizes vagy részben vizes közegben. Ezeket a sókat azután szűréssel elkülönítjük, valamely oldószerrel, amely a terméket nem oldja, kicsapjuk és ezt követően kiszűrjük, az oldószert lepároljuk, vagy vizes oldatok esetében liofilizálást végzünk. Sóképzésre alkalmas bázikus szerek mind szerves, mind szervetlen típusúak lehetnek, ilyenek az ammóniumhidroxid, szerves aminok, alkálifémhidroxidok, karbonátok, hidrogénkarbonátok, hidridek és alkoxidok, valamint alkáliföldfémhidroxidok, karbonátok, hidridek és alkoxidok. Ilyen bázisok képviselői például a primer aminok, így a n-propilamin, n-butilamin, anilin, ciklohexilamin, benzilamin és oktilamin; szekunder aminok, igy a dietilamin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, így a trietilamin, N-etilpiperidin, N-metilmorfolin és az l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én; hidroxidok, így a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, ammóniumhidr rxid és a báriumhidroxid; alkoxidok, így a nátriume oxid és káliumetoxid; hidridek, így a kalciumhidrid és a nátriumhidrid; karbonátok, így a káliumkarbonái és a nátriumkarbonát; hidrogénkarbonátok, így a né triumhidrogénkarbonát és a káliumhidrogénkarboná', valamint a hosszúszénláncú zsírsavak alkálifémsói, így a nátrium-2-etilhexanoát. Az (I) képletű vegyület előnyös sói a nátrium-, kálium és a trietilaminsók.

Az (Γ képletű vegyület és sói hatásosak olyan szerek hatóanj agaiként, amelyek baktériumok ellen hatnak in vitro és in vivő egyaránt. Egyes mikroorganizmusok ellen hatásos penicillánsav-1,1-dioxidot hatóanyagként tártaim izó szerek legkisebb gátlókoncentrációit (MIC= minimi m inhibitory concentration) az I. táblázatban adjuk meg.

I. táblázat

Penicillánsav-l,l-dioxid in vitro baktériumellenes hatása

Mikroorganizmus	MIC(mcg/ml)
Staphylococcus aureus	100
Streptococcus faecalis	200
Streptococcus pyrogenes	100
Escherichia coli	50
Pseudomonas aeruginosa	200
Kletsiella pneumoniae	50
Proteus mirabilis	100
Proteus morgani	100
Salmonella typhimurium	50
Pasteurella multocida	50
Serratia marcescens	100
Ént er obacter aerogenes	25
Enlerobacter clocae	100
Cit obacter freundii	50
Providencia	100
Staphylococcus epidermis	200
Pseudomonas putida	200
Hemophilus influenzáé	50
N< isseria gonorrhoeae	0,312

Az (I) képletű vegyület in vitro baktériumellenes határa, valamint sói aktivitása miatt ez a vegyület jól használható ipari baktériumellenes szerek hatóanyagaként, például vízkezelésre, iszapkezelésre, festék- és fakonzerválásra, valamint helyi alkalmazásnál fertőtlenítésre. Helyi alkalmazás esetén a vegyületet gyakran megfelelő nem-toxikus vivőanyagokkal, így növényi vagy ásványi olajjal vagy puhító krémmel keverjük. Hasonló módon a vegyületet folyékony hígítószerekben 'agy oldószerekben oldhatjuk vagy diszpergálhatjuk. Ilyen hígító vagy oldószerek a víz, alkanolok, glikolok agy ezek elegyei. A legtöbb esetben megfelelő, ha az

I) képletű hatóanyagot körülbelül 0,1—10 súly/ó tönénységben használjuk az egész készítményre számítva.

Az (I) képletű vegyület és sói in vivő aktivitása alkalmassá teszi ezt a vegyületet baktériumok által okozott fertőzések kezelésére emlősöknél mind orális, mind pa5

-4186304 renterális beadásnál. Ez a vegyület gyógyszerkészítmények alakjában jól használható érzékeny baktériumok által embereknél okozott fertőzések megszüntetésére, így például a Neisseria gonorrhoeae törzsek által okozott fertőzések gyógyítására.

Gyógyászati használatnál az (I) képletü vegyületet vagy sóit emlősöknek, különösen embereknek valamely gyógyszerkészítmény alakjában adhatjuk be. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat vagy hígítószereket tartalmaznak. Ezek a készítmények orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adhatók be. A vivőanyagot vagy a hígítószert a beadás módjának megfelelően választjuk meg. Orális beadásra az (I) képletü vegyületet tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, porok, szirupok, elixírek, vizes oldatok és szuszpenziók és hasonlók alakjában készítjük el a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szabványos módszerek szerint. A hatóanyag és a vivőanyag aránya a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadás módjától függ. Valamely gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (I) képletü baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkező vegyületet tartalmaz, a hatóanyagot körülbelül 20—95%-ban tartalmazza. Orális beadásra készített tabletták esetében a vivőanyagok a szokásosan használt laktózból, nátriumcitrátból és a foszforsavsókból kerülnek ki. Különböző szétesést elősegítő szereket, így keményítőt, és csúsztatóanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot ugyancsak tartalmaznak a tabletták. Orális beadásra kapszula formában a szokásosan használt hígítóanyagok a laktóz és a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókra van szükség orális beadásra, akkor a hatóanyagot emulgáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy szagosítóanyagot adhatunk a készítményhez. Parenterális beadásra, amely az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás bevitelt foglalja magában, szokásosan a hatóanyagok steril oldatait készítjük el és az oldatok pH-ját megfelelő módon beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás használatra az oldott anyagok összkoncentrációját szabályozzuk izotóniás készítmény előállítása érdekében.

A kezelőorvos könnyen megállapítja a megfelelő (I) általános képletü hatóanyag-mennyiséget, amely az egyes betegeknek beadható. Ez a mennyiség változik az egyének korától, testsúlyától és a gyógyszerre való reakciójától, valamint attól függően, hogy milyen súlyosak a betegség szimptómái és milyen annak a természete, valamint súlyossága. A gyógyszerkészítményeket orálisan olyan dózisokban adjuk be, hogy a beadott hatóanyagmennyiség körülbelül 10 mg és 200 mg között legyen egy kilogramm testsúlyra számítva naponta. A parenterálisan beadott hatóanyag-mennyiség körülbelül 10— 400 mg/kg testsúly/nap. A megadott mennyiségek csupán tájékoztató jellegűek és szükséges vagy kívánt esetben e határokon kívüli adagok is beadhatók.

Az (I) képletü vegyület vagy sói növelik az antibiotikus hatású béta-laktám in vivő baktériumellenes hatását. Ezek az anyagok csökkentik azt az antibiotikus hatóanyagmennyiséget, amely szükséges ahhoz, hogy megvédjék az egereket bizonyos béta-laktamáznak, amelyet baktériumok termelnek, egyébként halálos inokuluma ellen. Ez a képesség alkalmassá teszi ezt a ve6 gyületet arra, hogy az antibiotikus hatású béta-laktámmal együtt adjuk be azokat emlősöknek, különösen embereknek baktériumos fertőzések kezelése esetén. Baktériumos fertőzés esetén annak kezelésére az (I) képletü vegyületet kombináljuk az antibiotikus hatású béta Iaktámmal és a két szert egyidejűleg adagoljuk. Más változatban az (I) képletü vegyületet külön szer formájában adagolhatjuk az antibiotikus hatású béta-laktámmal való kezelés folyamán. Bizonyos szempontokból előnyös az (I) képletü vegyületnek pre-dózisként történő beadása, amelyet azután az antibiotikus hatású bétalaktámmal való kezelés követ.

Abban az esetben, ha penicillánsav-l, 1-dioxidot vagy sóját használjuk az antibiotikus hatású béta-laktám hatásának a növelésére, akkor ezt előnyösen szabványos gyógyszerészeti vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel előállított gyógyszerkészítmények formájában adjuk be. Azok a módszerek, amelyeket az előzőekben leírtunk, olyan készítmények előállítására, amelyek csupán penicillánsav-l, 1-dioxidot, ennek a sóját tartalmazzák egyedüli baktériumellenes hatóanyagként, alkalmazhatók olyan készítmények előállításánál is, amelyek még antibiotikus hatású béta-laktámot tartalmaznak emellett. Olyan gyógyszerkészítmény, amely valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, antibiotikus hatású béta-laktámot és penicillánsav-l,1-dioxidot tartalmaz, rendes körülmények között körülbelül 5—80 százalék gyógyszerészetileg elfogadható hatóanyagot tartalmaz.

Abban az esetben, ha a penicillánsav-l,1-dioxidot antibiotikus hatású béta-Iaktámmal kombinációban használjuk, akkor a szulfont orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperi•oneálisan, adhatjuk be. Bár a kezelőorvos dönt végül is a betegnek beadható mennyiségről, a beadható adagokban a penicillánsav-l,1-dioxid, ennek sója, valamint az antibiotikus hatású béta-laktám közötti arány körülbelül 1: 3—3 : 1 tartományban van. Ezenkívül, ha a penicillánsav-l, 1-dioxidot vagy ennek sóját antibiotikus hatású béta-laktámmal kombinációban használjuk, akkor a napi orális adag az egyes komponensekre rendes körülmények között körülbelül 10—200 mg/kg testsúly/nap és parenterális beadásnál az egyes komponensekre rendes körülmények között 10—400 mg/kg testsúly/nap. Ezek a mennyiségek természetesen csak tájéin oztató jellegűek, szükséges esetben ezektől eltérő mennyiségek is adagolhatok.

A következőkben megadunk néhány jellegzetes antibiotíkus hatású béta-laktámot, amelyek a penicillánsav-ΐ,Ι-dioxiddal együtt adhatók be a betegnek:

6-(2-fenilacetamido)-penicillánsav,

6-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-penicillánsav,

6- (2-karboxi-2-fenilacetamido)-penicillánsav, és a

7- (2-[l-tetrazolil]-acetamido)-3-(2-[5-metil-l,3,4-tiadiazolil]-tiometil)-3-dezacetoximetil-cefalosporánsav. A következőkben felsorolunk néhány jellegzetes mikre Organizmust, amelyek ellen az előbb megnevezett anbíotikus hatású béta-laktámok aktivitását az (I) képletü vegyület megnöveli:

Staphylococcus aureus,

Haemophilus influenzáé,

Klebsiella pneumoniae és a

Bacteroides fragilis.

A szakterületen ismert, hogy bizonyos béta-laktám vegyületek orális és parenterális beadásnál egyaránt ha-5186304 tásosak, míg mások csak parenterális beadás esetén hatnak. Abban az esetben, ha a penicillánsav-l,l-dioxidot vagy ennek sóját használjuk egyidejűleg (például ahogy már említettük) olyan antibiotikus hatású bétaIaktámmal, amely csak parenterálisan beadva hat, akkor olyan kombinációs készítményt kell előállítani, amely parenterális beadásra alkalmas. Abban az esetben pedig, ha a penicillánsav-1,1-dioxidot olyan béta-laktám antibiotikummal használjuk egyidejűleg (ahogy említettük), amely orálisan vagy parenterálisan beadva hat, akkor olyan kombinációs készítményt kell előállítani, amely orálisan vagy parenterálisan beadható. Ezenkívül lehetőség van arra is, hogy a penicillánsav-l,l-dioxidot vagy ennek sóját orálisan, míg az antibiotikus hatású béta-laktámot parenterálisan adjuk be, továbbá az is lehetséges, hogy a penicillánsav-1,1-dioxidot vagy ennek sóját parenterálisan, míg ugyanakkor az antibiotikus hatású béta-laktámot orálisan adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek használatáról és szintéziséről részletes adatok találhatók a 2 824 535 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban.

A következő példák és előállításmódok csupán a találmány jobb megvilágítására szolgálnak és nem korlátozó jellegűek. Az infravörös (IR) spektrumokat káliumbromid tablettákban (KBr tabletták) mértük, a diagnosztikai abszorpciós sávokat hullámszámban (cm^-1) adjuk meg. A mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR) 60 MHz-nél mértük deuterokloroformban (CDC1₃), perdeuteroacetonban (CD₃COCD₃), perdeuterodimetilszulfoxidban (DMSO-d₆) vagy deuteriumoxidban (D₂O) oldva, és a csúcshelyzeteket ppm-ben adtuk meg (tetrametilszilánhoz vagy nátrium-2,2-dimetil-2-szilapentán-5-szulfonáthoz viszonyítva). A következő rövidítéseket használjuk a csúcsalakzatokra: s (singlett); d (dublett); t (triplett); q (kvartett); m (multiplett).

1. példa

6-alfa-brómpenicillánsav-l, 1 -dioxid

560 ml víz, 300 ml diklórmetán és 56,0 g 6-alfa-brómpenicillánsav elegyéhez keverés közben hozzáadunk 4 n nátriumhidroxid-oldatot addig, ameddig az elegy pH-ja az állandó 7,2 értéket el nem éri. Ehhez 55 ml nátriumhidroxid-oldatra van szükség. Az elegyet 7,2 pH-értéken 10 percig keverjük és utána szűrjük. A rétegeket elkülönítjük és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist ezután keverés közben, gyorsan egy oxidáló elegybe öntjük, amelyet a következő módon készítünk.

Egy 3 literes edényben összekeverünk 63,2 g káliumpermanganátot, 1000 ml vizet és 48,0 g ecetsavat. Az elegyet 15 percig 20 °C-on keverjük, utána pedig 0 °C-ra hűtjük.

Azután, hogy a 6-alfa-brómpenicillánsav-oldatot hozzáadtuk az oxidáló elegyhez, egy —15 °C-os hűtőfürdőt létesítünk a reakcióelegy körül. A belső hőmérséklet 15 °C-ra emelkedik, utána pedig 20 perc alatt 5 °C-ra csökken. Ekkor 30,0 g nátriummetahidrogénszulfitot adunk keverés közben 10 °C-on 10 perc leforgása alatt az elegyhez. További 15 perc után az elegyet szűrjük és a szürlet pH-ját 1,2-re csökkentjük 170 ml 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadása útján. A vizes fázist előbb kloroformmal, majd etilacetáttal extraháljuk. Mind a kloroformos, mind az etilacetátos kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és utána vákuumban bepíroljuk. A kloroformos oldat 10,0 g (16%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet szolgáltat. Az etilacetátos oldatból 57 g olaj keletkezik, amelyet hexán alatt triturálunk. Ekkor fehér csapadék jelenik meg, amelyet szűréssel elkülönítünk, így 41,5 g (66%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 134 °C-on (bomlás Közben) olvad.

Analízis C₈H₁₀BrNO₅S képletre Számított: C 30,78; H 3,23; Br 25,60; N 4,49;

S 10,27%

Talált: C 31,05; H 3,24; Br 25,54; N 4,66;

S 10,21%

2. példa

6-alfa-klórpenicillánsavat és 6-alfa-jódpenicillánsavat káliumpermanganáttal oxidálunk az 1. példában leírt módon, így 6-alfa-klórpenicillánsav-l,l-dioxidot és 6-alfa jódpenicillánsav-l,l-dioxidot kapunk.

3. példa

6-béta-klórpenicillánsav-l, 1 -dioxid

Cbidáló oldatot készítünk 185 mg káliumpermanganátból, 0,063 ml 85%-os foszforsavból és 5 ml vízből. Ezt az oxidáló oldatot cseppenként hozzáadjuk 0 —5 ‘’Con 150 mg nátrium-6-béta-klórpenicillanát 5 ml vízzel készített oldatához. A hozzáadást addig folytatjuk, amec dig a káliumpermanganát bíbor színe megmarad. Ehhez közelítőleg az oxidáló oldat felére van szükség. Ezen a ponton a káliumpermanganát színét szilárd nátrium'iidrogénszulfit hozzáadásával eltüntetjük, és utána a reakcióelegyet szűrjük. Ezután etilacetátot adunk a szürlethez, és a pH-t 1,8-ra állítjuk be. A rétegeket elkülönítjük, és a vizes réteget tovább extraháljuk etilacetáttal, az egyesített etilacetátos rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az NMR spektrum (CD₃COCD₃-ban) 5,82 (d, IH), 5,24 (d, IH), 4,53 (s. IH), 1,62 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

A fenti terméket tetrahidrofuránban oldjuk és egyenlő téi fogatú vizet adunk az oldathoz. A pH-t 6,8-ra állítjuk híg nátriumhidroxid hozzáadásával, a tetrahidrofuránt vákuumban való lepárlással eltávolítjuk, a maradék vizes oldatot pedig fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk.

4. példa

6-bíta-bróni penicillánsav-1, 1 -dioxid

25í mg nátrium-6-béta-brómpenicillanát 5 ml vízzel készített oldatához 0—5 °C-on hozzáadunk 140 mg káliumpermanganátból, 0,11 ml 85%-os foszforsavból és 5 ml vízből készített oldatot. A pH-t 6,0 és 6,4 között tartjuk a hozzáadás befejezéséig. A reakcióelegyet

6,3 pH-η keverjük 15 percig és utána a bíbor színű oldatj a etilacetátot rétegezünk. A pH-t 1,7-re állítjuk és

-613

185304

330 mg nátriumhidrogénszulStot adunk az oldathoz. Az 5 perc után szétvált rétegeket elkülönítjük és a vizes réteget etilacetáttal tovább extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 216 mg cfm szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos termék alakjában.

Az NMR spektrum (D₂O-ban) 5,78 (d, 1H, J=4 Hz), 5,25 (d, 1H, J=4 Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) és 1,46 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

5. példa

6-béta-jódpenicillánsav-l, 1 -dioxid

6-béta-jódpenícillánsavat káliumpermanganáttal oxidálunk a 4. példában leírt módon és így 6-béta-jódpenicillánsav-l,l-dioxidot kapunk.

6. példa

Pivaloiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát-l, 1 -dioxid

394 mg pivaIoiloximetiI-6-aIfa-brómpenicillanát 10 ml diklórmetánnal készített oldatához keverés közben 0— 5 °C-on hozzáadunk 400 mg 3-klórperbenzoesavat. A reakcióelegyet 0—5 °C-on 1 óra hosszat, majd 25 ‘’Con 24 óra hosszat keverjük, utána szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

7. példa

A 6. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy a pivaloiloximetil-6-béta-brómpenicillanát helyett

3- ftalidil-6-alfa-klórpenicillanátot,

4- krotonolaktonil-6-béta-klórpenicillanátot, gamma-butirolakton-4-il-6-alfa-brómpenicillanátot, acetoximetil-6-béta-brómpenicillanátot, pivaloiloximetil-6-béta-brómpenicillanátot, hexanoiloximetil-6-alfa-jódpenicillanátot, l-(acetoxi)etil-6-béta-jódpenicillanátot, l-(izobutiriloxi)etil-6-alfa-klórpenicillanátot, l-metil-l-(acetoxi)etil-6-béta-klórpenicillanátot,

-metil-1 -(hexanoíloxi)etil-6-aIfa-brómpenicillanátot, metoxikarboniloximetil-6-alfa-brómpenicillanátot, propoxikarboniloximetil-6-béta-brómpenicillanátot, l-(etoxikarboniloxi)etil-6-alfa-brómpenicillanátot, l-(butoxikarboniloxi)etil-6-alfa-jódpenicillanátot,

-metil-1 -(metoxikarboniloxi)etil-6-béta-jódpenicillanátot és 1-metil-1-(izopropoxikarboniloxi)etil-6-alfa-klórpenicillanátot alkalmazunk.

Ily módon

3- ftalidil-6-alfa-klórpenicillanát-l, 1-dioxidot,

4- krotonolaktonil-6-béta-klórpenicíllanát-l,1-dioxidot, gamma-butirolakton-4-il-6-alfa-brómpenicillanát-l,l-dioxidot, acetoximetiI-6-béta-brömpenicillanát-l ,1 -dioxidot, pivaloiloximetil-6-béta-brómpenicillanát-l, 1-dioxidot, hexanoiloximetil-6-alfa-jódpenicillanát-l,1-dioxidot,

-(acetoxi)etil-6-béta-jódpenicillanát-l, 1 -dioxidot, l-(izobutiriloxi)etil-6-alfa-klórpenicillanát-l,1-dioxidot, 1 -metil-1 -(acetoxi)etiI-6-béta-klórpenicillanát-l, 1 -dioxidot,

-metil-1 -(hexanoiloxi)etil-6-alfa-brómpenicillanát-1,1-dioxidot, metoxikarboniloximetil-6-alfa-brómpenicillanát-l, 1 -dioxidot, propoxikarboniloximetil-6-béta-brómpeniciIIanát-1,1-dioxidot, l-(etoxikarboniloxi)etil-ő-alfa-brómpenicillanát-l,l-dioxídot,

-(butoxikarboniloxi)etil-6-alfa-jódpenicillanát-1,1-dioxidot, l-metil-l-(metoxikarboniloxi)etil-6-béta-jódpenicillanát-1,1-dioxidot és

-metil-1 -(izopropoxikarboniloxi)etil-6-alfa-klórpenicillanát-1,1 -dioxidot kapunk.

8. példa

Penicillánsav-1,1 -dioxid

100 ml vízhez hozzáadunk 9,4 g6-alfa-brómpenicillánsav-1,1-dioxidot 22 °C-on, majd ezt követően annyi 4 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy egy állandó 7,3-as pH-t érjünk el. A keletkező oldathoz hozzáadunk 2,25 g 5%-os, szénre felvitt palládiumot, ezt követően pedig dikáliumfoszfát-trihidrátot. Az elegyet ezután hidrogéngáz légkörben 3,5-1,8 kg/cm² nyomáson rázzuk, majd a hidrogénfelvétel megszűnése után kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a vizes oldatra 100 ml etilacetátot rétegezünk. A pH-t lassú ütemben 5,0-ről 1,5-re csökkentjük 6 n hidrogénkloridoldat hozzáadásával. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist további etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos rétegeket konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter alatt trituráljuk és a ke’etkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 4,5 g (65%-os kitermeléssel) cím szerinti vegyü'etet kapunk.

Analízis C₈H_nNO₅S képletre Számított: C 41,20; H 4,75; N 6,00; S 13,75%

Talált: C 41,16; H 4,81 ;N 6,11 ;S 13,51%

A vegyület nátriumsóját önmagában ismert módon állítjuk elő. Káliumbromidban vizsgált IR abszorpciós spektrumában az 1786 és 1608 cm'¹ hullámhosszokon f gyelhető meg elnyelési maximum.

A vegyület deutérium-oxidban vizsgált NMR spektruma: 1,48 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 3,35 (1H, J,: 16 Hz); L: 2 Hz; 3,70 (1H, J,: 16 Hz, J₂: 4 Hz); 4,25 (s, 1H) és 5Ό3 (1H, Jj: 4 Hz, J₂: 2 Hz) ppm.

9. példa

Penicillánsav-1,1 -dioxid

Abban az esetben, ha a 8. példában leírt módon 6- ilfa-klórpenicillánsav-1,1 -dioxidot, 6-.dfa-jódpenicillánsav-l, 1 -dioxidot, 6-béta-klórpenicillánsav-l, 1 -dioxidot, 6-béta-brómpenicillánsav-1,1 -dioxidot és

-7186304

6-béta-jódpenicillánsav-1,1 -dioxidot hidrogénezünk, akkor penicillánsav-l,l-dioxidot kapunk.

10. példa

Pi valoiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxid

1,0 g pivaloiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 3 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 200 mg 10%os szénre felvitt palládiumot. A reakcióelegyet erőteljesen rázzuk hidrogéngáz légkörben körülbelül 5 kg/cm² nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Az elegyet szűrjük és a metanol nagyobb részét vákuumban való lepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk és a pH-t 8,5-re állítjuk be. Ezután a rétegeket elkülönítjük, a szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

11. példa

Amennyiben a 7. példából származó megfelelő 6-halogénpenicillánsavésztert a 10. példában leírt módon hidrogenolizáljuk, akkor a következő vegyületeket kapjuk:

3- f talidil-penicillanát-1,1 -dioxid,

4- krotonolaktonil-penicillanát-l,l-dioxid, gamma-butirola kton-4-i l-penicillanát-1,1 -dioxid, acetoximetil-penicillanát-1,1 -dioxid, pivaloiloximetil-penicil Ianát-1,1 -dioxid, hexanoiloximetil-penicillanát-l,l-dioxid,

-(acetoxi)etil-penicillanát-1,1 -dioxid,

-(ízobutiriloxi)etil-penicillaná t-1,1 -dioxid,

-metil-1 -(acetoxi)etil-penicillanát-l, 1 -dioxid,

-metil-1 -(hexanoi loxijeti I-penici I laná t-1,1 -dioxid, metoxikarboniloximetil-penicillanát-l ,1 -dioxid, propoxikarboniloximetil-penicillanát-l,l-dioxid, l-(etoxikarboniloxi)etil-penicillanát-l,l-dioxid,

-(butoxikarbonil)etil-penicillanát-l, 1 -dioxid,

-metil-1 -(metoxikarboniloxi)etil-penicil lanát-1,1 -dioxid és

-metil-1 -(izopropoxikarboniloxi)etil-penicillanát-1,1-dioxid.

12. példa

Pivaloiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát-l, 1 -dioxid

Oxidáló oldatot készítünk oly módon, hogy 4,26 g káliumpermanganátot, 2,65 g 85%-os foszforsavat és 40 ml vizet egyesítünk. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, utána lassú ütemben 20 perc alatt 5—10 ^oC-on, keverés közben hozzáadjuk 5,32 g pivaloiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát 70 ml aceton és 10 ml víz elegyével készített oldatához. Az elegyet 30 percig 5 °C-on keverjük és 100 ml etilacetátot adunk hozzá, majd további 30 percig keverjük az elegyet. Ezt követően 3,12 g nátriumbiszulfit 30 ml vízzel készített oldatát adjuk 15 perc leforgása alatt körülbelül 10 °C-on az elegyhez. A keverést további 30 percig folytatjuk 5 °C-on és utána szűrjük az elegyet. A szerves fázist elkülönítjük és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szárított szerves réteget bepároljuk és így 5,4 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában, amely lassan kikristályosodik.

Az NMR spektrum (CDCl₃-ban) 5,80 (q, 2H), 5,15 (d, IH), 4,75 (d, IH), 4,50 (s, IH), 1,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) és 1,20 (s, 9H) ppm-nél mutat abszorpciót.

13. péld t

Pivaloil· )ximetil-penicillanát-l, 1 -dioxid

4,4 g p;valoiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát-l,l-dioxid 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 0,84 g nátriumhidrogénkarbonát 12 ml vízzel készített oldatához. Az oldatot hidrogéngáz légkörben, 2,0 g 5%-os szénre felvitt palládium jelenlétében 3,3— 3,6 atmoszféra nyomáson rázzuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a maradékot pedig 100 ml etilacetáttal és 25 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékokat elválasztjuk. A szerves réteget telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Ezt az olajat 20 ml etilacetátban oldjuk és az oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 100 ml hexánt, majd a kivált csapadékot szűréssel e'különítjük. Ily módon 2,4 g terméket kapunk.

Az NMR spektrum (DMSO-d₆-ban) 5,75 (q, 2H), 5,05 (m, 14), 4,40 (s, IH), 3,95 -2,95 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) és 1,10 (s, 9H) ppm-nél mutat abszorpciót.

14. példa

2,2,2-trik lóretil-6-alfa-brómpenicilIanát-l, 1 -dioxid

2,2,2-trik lóretil-6-alfa-brómpenicillanátot káliumpermanganáttcíl oxidálunk lényegében a 12. példában leírt módon és így a cím szerinti terméket 79%-os kitermeléssel kapjuk.

Az NMR spektrum (CDCl₃-ban) 5,30—4,70 (m, 4H), 4,60 (s, IH;, 1,70 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

14A példi

Penicillár sav-1,1 -dioxid

6,5 g cink por 100 ml 70 : 30 arányú jégecet/tetrahidrofurán-eleggyel készített szuszpenziójához keverés közben 5 perc leforgása alatt adagonként hozzáadunk 4,0 g 2,2,2-tril lóretil-6-alfa-brómpenicillanát-l, 1 -dioxidot. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, és utána szűrjük. A szűrletet vákuumban 10 ml térfogatra betöményítjük, majd az oldatot 50 ml vízzel és 100 ml etilacetáttal keverjük. A pH-t 1,3-ra állítjuk és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk; és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter alatt 20 percig trituráljuk, és igy 553 ng cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

-8186104

Az NMR spektrum (CDCl₃/DMSO-d₆-ban) 11,2 (széles s, IH), 4,65 (m, IH), 4,30 (s, IH), 3,40 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

15. példa

Benzil-6-alfa-brómpenicillanát-l ,1 -dioxid

Benzil-6-alfa-brómpenicillanátot káliumpermanganáttal oxidálunk lényegében a 12. példában leírt módon, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 94%-os kitermeléssel.

Az NMR spektrum (CDCl₃-ban) 7,35 (s, 5H), 5,10 (m, 3H), 4,85 (m, IH), 4,40 (s, IH), 1,50 (s, 3H) és 1,25 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

16. példa

Penicillánsav-1,1 -dioxid

4,0 g benzil-6-alfa-brómpenicinanát-l,l-dioxid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 1,06 g nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatát. Az elegyhez hozzáadunk 2,0 g 5%-os szénre felvitt palládium 50%-os vizes szuszpenziót, utána pedig az elegyet hidrogéngáz légkörben 3,3—3,6 atmoszféra nyomáson 20 percig rázzuk. Ezt követően a katalizátort szűréssel elkülönítjük, majd 30 ml tetrahidrofuránt és 3,0 g 5%-os, szénre felvitt palládium 50%-os szuszpenziót adunk a szürlethez. A keletkező elegyet hidrogéngáz légkörben 2,8—3,2 atmoszféra nyomáson 65 percig rázzuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a tetrahidrofuránt lepárlással eltávolítjuk. A vizes maradékhoz etilacetátot adunk, és a pH-t 7,1-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes fázishoz friss etilacetátot adunk. Ezután a pH-t

1,5-re csökkentjük, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist tovább extraháljuk etilacetáttal, és az egyesített etilacetátos oldatokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éter alatt triturálunk, és így 31 mg penicillánsav-l,l-dioxidot kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában.

Az NMR spektrum (CDCl₃/DMSO-d₆-ban) 9,45 (széles s, IH), 4,60 (t, IH), 4,25 (s, IH), 3,40 (d, 2H), 1,65 (s, 3H) és 1,30 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

17. példa

6,6-dibrómpenicillánsav-1,1 -dioxid

A K előállításmód szerint kapott 6,6-dibrómpenicillánsav diklórmetános oldatához hozzáadunk 300 ml vizet, ezt követően pedig cseppenként hozzáadunk 105 ml 3 n nátriumhidroxid-oldatot 30 perc leforgása alatt. Az elegy pH-ját 7,0-re állítjuk be. A vizes réteget eltávolítjuk, a szerves réteget pedig (2 x 100 ml) vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokhoz —5 °C-on hozzáadunk olyan oldatot, amelyet 59,25 g káliumpermanganátból, 18 ml tömény foszforsavból és 600 ml vízből készítettünk. A hozzáadást addig végezzük, ameddig a permanganát bíbor színe tartósan megmarad. A hozzáadás 50 percig tart, és ehhez 550 ml oxidáló oldatra van szükség. Ekkor 500 ml etilacetátot adunk az elegyhez, és a pH-t 1,23-ra csökkentjük 105 ml 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával. Ezt követően 250 ml 1 mólos nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk az elegyhez 10—15 perc alatt, körülbelül 10 °C-on. A nátriumbiszulfit-oldat hozzáadása alatt az elegy pH-ját 1,25— 1,35 értéken tartjuk 6 n hidrogénklorid-oldattal. A vizes fázist telítjük nátriumklorid-oldattal és a két fázist szétválasztjuk. A vizes oldatot további (2 x 150 ml) etilacetáttal extraháljuk és az egyesített etilacetátos oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ily módon a 6,6-dibrómpenicillánsav-1,1 -dioxid etilacetátos oldatát kapjuk.

A 6,6-dibrómpenicillánsav-l,l-dioxidot úgy különítjük el, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Egy ily módon elkülönített anyagból vett minta 201 °C-on (bomlás közben) olvad. Az NMR spektrum (CDCl₃/DMSO-d₆-ban) 9,35 (s, IH), 5,30 (s, IH), 4,42 (s, IH), 1,63 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

Az IR spektrum (KBr tabletta) 3846—2500, 1818, 1754, 1342 és 1250 1110 cm^_1-nél mutat abszorpciót.

18. példa

6-klór-6-jódpenicillánsav-l ,1 -dioxid

4,9 g 6-klór-6-jódpenicillánsav 50 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 50 ml vizet és utána a pH-t 3 n nátriumhidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 5 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz ezután 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk olyan oldatot, amelyet 2,61 g káliumpermanganátból, 1,75 ml tömény foszforsavból és 50 ml vízből készítünk. A pH-t 6-os értéken tartjuk, míg a hőmérsékletet a hozzáadás folyamán 10 °C alatt tartjuk. Ekkor 100 ml etilacetátot adunk az elegyhez és a pH-t 1,5-re állítjuk be. Az elegyhez ezután 50 ml 10%os nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk, a hőmérsékletet 10 °C alatt, a pH-t pedig 6 n hidrogénklorid-oldattal 1,5 körül tartjuk. A pH-t 1,25-re csökkentjük, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 143—145 °C-on olvad.

Az NMR spektrum (CDCl₃-ban) 4,86 (s, IH), 4,38 (s, IH), 1,60 (s, 3H) és 1,43 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

Az IR spektrum (KBr tabletta) 1800, 1740 és 1250— 1110 cm^_1-nél mutat abszorpciót.

19. példa

6-bróm-6-jódpenicillánsav-l, 1 -dioxid

6,0 g 6-bróm-6-jódpenicillánsav 50 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 50 ml vizet. A pH-t 3 n nátriumhidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk be és a vi-9186304 zes réteget eltávolítjuk, a szerves réteget pedig 10 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 5 °C-ra hűtjük és 5—10 °C-on, cseppenként olyan oldatot adunk hozzá, amelyet 2,84 g káliumpermanganátból, 2 ml tömény foszforsavból és 50 ml vízből készítettünk. A hozzáadás 20 percet vesz igénybe. Ekkor 50 ml etilacetátot adunk az elegyhez, és a pH-t 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával 1,5-re csökkentjük. Ehhez a kétfázisú rendszerhez hozzácsepegtetünk 50 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot és a pH-t 1,5 körül tartjuk 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával. Ezután további 50 ml etilacetátot adunk az elegyhez, és a pH-t 1,23-ra csökkentjük. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget nátriumkloriddal telítjük. A telített oldatot (3x50 ml) etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, és így 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 145--147 °C-on olvad.

Az NMR spektrum (CDCl₃-ban) 4,90 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) és 1,42 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

Az IR spektrum (KBr tabletta) 1800, 1740, 1330 és 1250—1110 cm ¹-nél mutat abszorpciót.

20. példa

6-kIór-6-brómpenicillánsav-l ,1 -dioxid

6-klór-6-brómpenicillánsavat kálíumpermanganáttal oxidálunk a 19. példában leírt módon és így 6-klór-6-brómpenicillánsav-1,1-dioxidot kapunk.

21. példa

Penicíllánsav-1,1 -dioxid

A 17. példa szerint előállított 6,6-dibrómpenicillánsav-1,1-dioxid etilacetátos oldatát 705 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 8,88 g 5%-os, szénre felvitt katalizátorral elegyítjük. Az elegyet hidrogéngáz légkörben 5 kg/cm² nyomáson körülbelül 1 óra hoszszat rázzuk. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük, és a szűrlet vizes fázisának a pH-ját 6 n hidrogénklorid-oldattal 1,2-re állítjuk be. A vizes fázist nátriumkloriddal telítjük. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist további (3 X 200 ml) etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ilymódon 33,5 g (58%-os kitermelés 6-aminopenicillánsavból) penicillánsav-1,1-dioxidot kapunk. Ezt a terméket 600 ml etiiacetátban oldjuk, az oldatot aktívszénnel színtelenítjük, és az oldószert vákuumban való lepárlással eltávolítjuk. A terméket hexánnal mossuk, égy így 31,0 g tiszta anyagot kapunk.

22. példa

A 21. példában leírt módon 6-klór-6-jódpenicillánsav-1,1 -dioxidot, 6-bróm-6-jódpenicillánsav-1,1 -dioxidot és 6-klór-6-brómpenicillánsav-l,l-dioxidot hidrogénezünk, és mindegyik esetben penicillánsav-1,1-dioxidot kapunk.

23. példa

Penicillár sav-1,1 -dioxid

786 mg 6-klór-6-jódpenicillánsav-l,l-dioxid 10 ml benzollal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,3 ml trietilamint, ezt követően pedig 0,25 ml trimetilszililkloridot, körülbelül 0 °C-on. A keverést 5 percig körülbelül 0 °C-on folytatjuk, és utána az elegyet az oldószer forráspontján visszafolyatás közben melegítjük 30 percig. A reakeióelegyet 25 °C-ra hűtjük, és a kicsapódott anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrlete körülbelül 0 °C-ra hűtjük, majd 1,16 g tri-n-butilónhi Iridet és néhány milligramm azobiszizobutironitrilt adunk hozzá. Ezután a reakeióelegyet keverjük, és ultraibi ilya fénnyel 1 óra hosszat körülbelül 0 °C-on besugározzuk, majd az oldószer forráspontján, visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően további (1,1 ml) 1 ri-n-butilónhidridet és katalitikus mennyiségű azobiszizobutironitrilt adunk az elegyhez, és a besugárzást, valamint a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk visszafolyatás közben. A reakeióelegyet ezután 50 ml 5%-os hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a kétfázisú rendszert 30 percig keverjük. Ezt követően 50 ml et lacetátot adunk az elegyhez és a pH-t 6 n hidrogénklorid-oldattal 1,5-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítju'c, és vákuumban betöményítjük. A maradékot hexán alatt trituráljuk, és utána szűréssel elválasztjuk. Ily mólon 0,075 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

24. példa

Peni cillánsav-1,1 -dioxid

0,874 g 6-bróm-6-jódpenicillánsav-l,l-dioxid 10 ml benzolal készített szuszpenziójához körülbelül 5 °C-on, keverés közben hozzáadunk előbb 0,3 ml trietilamint, ezt követően pedig 0,25 ml trimetilszililkloridot. A keverési körülbelül 5 °C-on 5 percig, az oldószer visszafolya’ási hőmérsékletén pedig 30 percig folytatjuk. A reakeióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet körű belül 5 °C-ra hűtjük, majd 1,05 ml tri-n-butilónhidridet és katalitikus mennyiségű azobiszizobutironitrilt adunk hozzá. Ezt követően az elegyet ultraibolya fénnyel 1 óra hosszat besugározzuk körülbelül 5 °C-on, és utána 30 ml 5%-os hideg nátriumhidrogénkarbonátoldatba öntjük. Az elegyet 30 percig keverjük, és utána 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 1,5-ös pH-ra savanyítjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget (2 x 25 ml) etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített etilacetátos rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, és utána 30 ml hexánt adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, és így O,C 35 g cím szerinti vegyületet kapunk.

-10186304

25. példa

Pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid

4,73 g pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát 15 ml diklórmetánnal készített oldatához 0—5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,80 g 3-klórperbenzoesavat. A reakcióelegyet 0—5 °C-on 1 óra hosszat és utána 24 °C-on 24 óra hosszat keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk etilacetát és víz között. A vizes fázis pH-ját 7,5-re állítjuk, és a rétegeket elkülönítjük. Az etilacetátos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

26. példa

A P előállításmód szerint kapott 6,6-dihalogénpenicillánsavésztereket 3-klórperbenzoesavval oxidáljuk a 25. példában leírt módon és így a következő vegyületeket kapjuk:

3- ftalidil-6,6-dibrómpenicillanát-l, 1-dioxid,

4- krotonolaktonil-6-klór-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid, Y-butirolaktonil-6-bróm-6~jódpenicillanát-l,l-dioxid, acetoximetil-6-klór-6-brómpenicillanát-l, 1 -dioxid, pivaloiloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid, hexanoiIoximetií-6,6-dibrómpeniciIlanát-l,l-dioxid,

-(acetoxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát-l ,1 -dioxid, l-(izobutiriloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicilIanát-l,l-dioxid, 1 -metil-1 '(acetoxi)etii-6,6-dibrómpenicilIanát-1,1 -dioxid, l-metil-l-(hexanoiloxi)etil-6-klór-6-brómpenicillanát-1,1-dioxid, propoxikarboniloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid,

-(etoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát-l, I -dioxid,

-(butoxikarboniloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicillanát-1,1-dioxid, l-metil-l-(metoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid, és l-metil-l-(izopropoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid.

27. példa

Pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxid

1,0 g pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 3 ml 1 molos nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 200 mg 10%-os, szénre felvitt palládiumot. A reakcióelegyet hidrogéngáz légkörben 5 kg/cm² nyomáson erőteljesen rázzuk addig, ameddig a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Ezután az elegyet szűrjük és a metanol főtömegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxidot kapunk.

28. példa

A 26. példában felsorolt 6,6-dihalogénpenicillánsavészter-l,l-dioxidokat a 27. példában leírt módon hidrogénezzük és így a következő vegyületeket kapjuk:

S-f talíd i 1 -penicil lanát-1 ,1 -dioxid,

4-krotonolaktonil-penicillanát-l, 1-dioxid, gamma-butirolakton-4-il-penicillanát-l, 1 -dioxid, acetoximetil-penicillanát-1,1-dioxid, pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxid, hexanoiloximetil-penicillanát-l, 1-dioxid,

-(acetoxi)etil-penicillanát-l ,1 -dioxid, l-(izobutiriloxi)etil-penicillanát-l,l-dioxid,

-metil-(acetoxi)etil-penicillanát-l, 1 -dioxid,

-metil-1 -(hexanoiloxi)etil-penicillanát-1,1 -dioxid, metoxi karboniloximetil-penicillanát-l,1-dioxid, propoxikarboniloximetil-penicillanát-l,l-dioxid, l-(etoxikarboniloxi)etil-penicillanát-l,l-dioxid,

-(butoxikarbonil)etil-penicillanát-1,1 -dioxid, l-metil-l-(metoxikarboniloxi)etil-penicillanát-l,l-dioxid, és

-metil-1 -(izopropoxikarboniloxi)etil-penicillanát-1,1-dioxid.

29. példa

Pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát-l, 1 -dioxid

3,92 g 6,6-dibrómpeniciIIánsav-l,l-dioxid 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és keverés közben hozzáadunk 1,29 g diizopropiletilamint, majd ezt követően 1,51 g klórmetilpivalátot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 0 °C-on, 16 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 25 ml etilacetáttal és 25 ml vízzel hígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos rétegeket 5%-os hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután Darco-val (aktivált csontszén) kezeljük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 2,1 g barna színű olajat kapunk. Ezt az olajat 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra diklórmetánt használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szilikagélen ismét kromatografáljuk, így 0,025 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Az NMR spektrum (CDClj-ban) 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, IH), 4,55 (s, IH), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) és 1,15 (s, 9H) ppm-nél mutat abszorpciót.

30. példa

Pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxid mg pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid 5 ml benzollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 52 ml tri-n-butilónhidridet és utána katalitikus mennyiségű azobiszizobutironitrilt. A reakcióelegyet körülbelül 5 °C-ra hűtjük és utána ultraibolyafénynyel 1 óra hosszat besugározzuk. A reakcióelegyet 20 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, és 30 percig keverjük. Az elegyhez etilacetátot adunk és a vizes fázis pH-ját 7,0-re állítjuk be. A rétegeket szétvá-11186304 lasztjuk, és a vizes fázist tovább extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. A maradékot nagyvákuumban 30 percig szárítjuk, így 70 mg sárga színű olajat kapunk, amelynek az NMR-spektroszkópiás vizsgálata azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületet tartalmazza n-butil-csoportokat tartalmazó szennyezőkkel együtt.

31.példa

6,6-dibrómpenicillánsav-l ,1 -dioxid

359 mg 6,6-dibrómpenicillánsav 30 ml diklórmetánnal készített oldatához 0—5 °C-on hozzáadunk 380 mg 3-klórperbenzoesavat. A reakcióelegyet 0—5 °C-on 30 percig, majd 25 °C-on 24 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

32. példa

Benzil-6,6-dibrómpenicillanát-l, 1 -dioxid

10,0 g 6,6-dibrómpenicillánsav-l,l-dioxid, 2,15 g nátriumhídrogénkarbonát, 3,06 ml benzilbromid és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószer legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk etilacetát és víz között. Ezután a szerves réteget elkülönítjük, 1 n hidrogénklorid-oldattal, utána pedig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Az NMR spektrum (CDCl₃-ban) 7,40 (s, 5H), 5,30 (m, 2H), 4,95 (s, IH), 4,55 (s, IH), 1,50 (s, 3H) és 1,20 (s, 3H) ppm-nál mutat abszorpciót.

33. példa

Penicillánsav-I,l-dioxid

2,0 g benzil-6,6-dibrómpenicilIanát-l,l-dioxid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 0,699 g nátriumhídrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatát és ezt követően 2,0 g 5%-os, szénre felvitt palládiumot. Az elegyet hídrogéngáz légkörben, körülbelül 2 atmoszféra nyomáson 70 percig rázzuk. A tetrahidrofuránt lepárlással elkülönítjük és a maradékot megosztjuk etilacetát és víz között 7,37 pH-η. A vizes réteget elkülönítjük és friss etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 1,17-re csökkentjük és az etilacetátot eltávolítjuk, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk, igy 423 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

34. példa

2,2,2-Triklóretil-6,6-dibrómpenicillanát-l ,1 -dioxid

A cím szerinti vegyületet 6,6-dibrómpenicillánsav1,1-dioxidból és 2,2,2-triklóretilklórformiátból állítjuk elő lényegében a J előállitásmód szerint. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen.

Az NMR spektrum (CDCl₃-ban) 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) és 1,45 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

35. példa

Penicil lánsav-1,1 -dioxid

2,2,2-t -iklóretiI-6,6-dibrómpenicillanát-1,1 -dioxidot cinkporrd redukálunk jégecet és tetrahidrofurán elegyében lényegében a 14A példában leírt módon. A terméket 27%-os kitermeléssel kapjuk.

36. példa

-(Eh >xikarboniloxi)etíl-6,6-dibrómpenicilIanát-1,1-dioxíd

2,26 g 6,6-dibrómpenicillánsav-l,l-dioxid, 1,02 ml l-(etoxikarboniloxi)etilklorid, 1,32 ml diizopropiletilamin és 10 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 28 óra hosszat. A reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, utána vízzel, hig hidrogénklorid-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A száraz etilacetátos oldatot vákuumban bepároljuk és így 1,50 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Ily módon 353 mg cím szerinti vegyületet kapunk kevés l-(etoxíkarboniloxi)etil-6-bróflipenicH’anáttal szennyezve.

37. )>élda

-(E toxikarboniloxijetil-penicillanát-1,1 -dioxid

Egy rész (230 mg) 36. példa szerint előállított terméket feloldunk 10 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml tri-n-butilónhidridet és ezt követően 0,164 g azobiszbutironitrilt, majd az elegyet 70—80 °Con melegítjük 3,5 óra hosszat. Az oldószert vákuumban lepárcljuk, és a maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk. Az at etonitriles oldatot néhányszor hexánnal mossuk, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és az éteres oldatot 5%-os káliumfluoriddal mossuk, és ezt telített nátriumklorid-oldattal való mosás követi. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és így 0,043 g cím szerinti termeket kapunk.

Az NMR-spektrum (CDCÍ₃-ban) 6,75 (m), 4,60 (m). 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 (d) és 1,75—1,00 (m) ppm nél mutat abszorpciót.

38. példa

Összehasonlító példa (Penicillánsav) líi95,2 g 6-alfa-brómpenieillánsav 2177 ml metanolban készített és keverésben tartott oldatához 622 ml vi13

-1225

18(304 zet adunk. A kapott oldatot 20 °C-ra hűtjük, a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be, majd 550 g 5%-os, szénre felvit palládium katalizátort adagolunk. Az elegyet hidrogén atmoszférában 5,1 kg/cm² nyomáson rázzuk, amíg hidrogénfelvételt észlelünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és 2177 ml metanol és 622 ml víz elegyével mossuk. A mosóoldatokat és a szűrésből származó szűrletet egyesítjük, és vízzel 18 1 térfogatra hígítjuk. Az így kapott elegyet diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk; így 275,6 g (35%-os hozam) penicillánsavat kapunk.

A előállításmód

6-klór-6-jódpenicillánsav

3,38 g jódmonokloridhoz 30 ml diklórmetánban keverés közben, 0—5 °C-on hozzáadunk 11,1 ml 2,5 n kénsavat és ezt követően 1,92 g nátriumnitritet. Ezen a ponton 3,00 g 6-aminopenicillánsavat adunk egyszerre az elegyhez és a keverést 30 percig 0—5 °C-on folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 22,8 ml 1 molos nátriumszulfit-oldatot adagokban, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget további diklórmetánnal mossuk, míg a szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 3,48 g cím szerinti terméket kapunk.

A fenti terméket 30 ml tetrahidrofúránban oldjuk és utána 30 ml vizet adunk az oldathoz. Az oldat pH-ját híg nátriumhidroxid-oldattal 6,8-ra állítjuk be és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist fagyasztva szárítjuk és a maradékot dietiléterrel mossuk. Ily módon 3,67 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó formájában.

B előállításmód

6-béta-klórpenicillánsav

2,95 g nátrium-6-klór-6-jódpenicillanátot szabad savvá alakítunk és ezt nitrogéngáz légkörben feloldjuk 125 ml benzolban. Az oldathoz hozzáadunk 1,08 ml trietilamint és az elegyet 0—5 °C-ra hűtjük. A lehűtött elegyhez ezután hozzáadunk 0,977 ml trimetilszililkloridot és a reakcióelegyet 0—5 °C-on 5 percig, 25 °C-on 60 percig és 50 °C-on 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük és a trietilaminhidrokloridot szűréssel elkülönítjük. A szűrlethez előbb 15 mg azobiszizobutíronitrilt, ezután pedig 2,02 ml tri-n-butilónhidridet adunk. Az elegyet ezután ultraibolya fénynyel 15 percig besugározzuk, és a hőmérsékletet hűtéssel körülbelül 20 °C-on tartjuk. Az oldószert ezután vákuumban való lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 1 : 1 arányú tetrahidrofurán/vfz-elegyben oldjuk. Az oldat pH-ját 7,0-re állítjuk és a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, és utána egyenlő térfogatú etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 1,8-ra állítjuk, és az etilacetátos réteget elkülönítjük. A vizes fázist további etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 980 mg 6-béta-klór penicillánsavat kapunk.

A fenti terméket tetrahidrofúránban oldjuk, és egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 6,8-ra állítjuk és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, A visszamaradó vizes fázist fagyasztva szárítjuk, és így 850 mg nátrium-6-béta-klórpenicillanátot kapunk.

Az NMR-spektrum (D₂O-ban) 5,70 (d, IH, J=4 Hz), 5,50 (d, IH, J=4 Hz), 4,36 (s, IH), 1,60 (s, 3H) és 1,53 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

C előállitásmód

6-béta-brómpenicillánsav

5,0 g 6,6-dibrómpenicilIánsav, 1,54 ml trietanolamin és 100 ml benzol elegyét nitrogéngáz légkörben keverjük mindaddig, ameddig oldatot nem kapunk. Az oldatot 0—5 °C-ra hűtjükés 1,78 ml trimetilszililkloridot adunk azután hozzá. A reakcióelegyet 0—5 °C-on 2—3 percig keverjük, majd a keverést 50 °C-on 35 percig folytatjuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 0—5 ‘’Cra hűtjük. A lehűtött oldathoz kis mennyiségű azobiszizobutoronitrilt, ezt követően pedig 3,58 ml trí-n-butilónhidridet adunk, A reakcióedényt ultraibolya fénnyel 15 percig besugározzuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 25 °C-on 1,75 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ismét besugározzuk 15 percig, és a keverést 2,5 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután további azobiszizobutironitrilt adunk az elegyhez, majd 0,6 ml tri-n-butilónhidriddel (0,6 ml) elegyítjük, és az elegyet újból besugározzuk 30 percig. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és dietilétert adunk. A kétfázisú rendszert 10 percig erőteljesen rázzuk, és a pH-t 2,0-re állítjuk be. Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 2,33 g olajat kapunk. Ezt az olajat nátriumsóvá alakítjuk 1 egyenértéknyi nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó viz hozzáadásával, és az így kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. A keletkező nátrium-6-béta-brómpenic'llanátot kis mennyiségű alfaizomer szennyezi.

A nátriumsót kromatográfiásan tisztítjuk Sephadex LH—20-on, hasonló minőségű további anyaggal egyesítjük, és újra kromatografáljuk.

Az NMR-spektrum (D₂O-ban) 5,56 (s, 2H), 4,25 fs, IH), 1,60 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

D előállitásmód

6-béta-jódpenicillánsav

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6,6-dijódpenicillánsavat tri-n-butilónhidriddel redukálunk a B előállításmódnál ismertetett módon.

E előállításmód

Pivaloiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát

280 mg 6-alfa-brómpenicillánsav 2 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 260 mg diizopropiletilamint, ezt követően 155 mg klórmetilpivalátot és 15 mg nátriumjodidot. A reakcióelegyet szo-13186304 bahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat, utána etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk, az etilacetátos réteget eltávolítjuk és háromszor vízzel, egyszer pedig telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, ily módon a cim szerinti vegyületet kapjuk.

F előállításmód

A megfelelő 6-halogénpenicillánsavat 3-ftalidilkloriddal, 4-krotonolaktonilkloriddal, gamma-butirolakton-4-ilkloriddal, vagy a kívánt alkanoiloximetilkloriddal, l-(alkanoiloxi)etÍlkloriddal, az l-metil-l-(alkanoiloxí)etilkloriddal, azaz alkoxikarboniloximetilkloriddal, az l-(alkoxikarboniloxi)etilklorÍddal vagy az l-metil-l-(alkoxikarboniloxi)etilkloríddal reagáltatjuk az E előállításmód szerint, így a következő vegyületeket kapjuk:

3- ftalidil-6-alfa-klórpenicillanát,

4- krotonolaktoníI-6-béta-klórpenicillanát, gamma-butirolakton-4-il-6-alfa-brómpenicillanát, acetoximetil-6-béta-brómpenicillanát, pivaIoiloximetil-6-béta-brómpenicillanát, hexanoiloximetil-6-alfa-jódpenicillanát, l-(acetoxi)etiI-6-béta-jódpenicillanát, l-(izobutiriloxi)etil-6-alfa-klórpenicillanát,

-metil-1 -(acetoxi)etil-6-béta-klórpenicillanát,

I-metil-l-(hexanoiloxi)etil'6-alfa-brómpenicillanát, metoxi karboniloximetil-6-alfa-brómpenicillanát, propoxikarboniloximetil-ő-béta-brómpenicillanát, l-(etoxikarboniloxi)etil-6-alfa-brómpenicillanát, l-(butoxikarboniloxi)etil-6-alfa-jódpenicillanát, l-metil-l-(metoxikarboniloxí)etil-6-béta-jódpeniciHanát, és

-metil-1 -(izopropoxikarboniloxi)etil-6-klórpenicíllanát.

G előállításmód

6,6-dijódpenicilIánsav

15,23 g jód, 10 ml 2,5 n kénsav, 2,76 g nátriumnitrit és 75 ml diklórmetán elegyét 5 °C-on keverjük és 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,32 g 6-aminopenicillánsavat. A keverést 5—10 °C-on 45 percig végezzük, ez idő alatt alaposan összekeverjük, majd 100 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfitot adunk cseppenként az elegyhez. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely bizonyos mennyiségű 6-jódpenicillánsavval van szennyezve. A termék olvadáspontja 58—64 °C.

Az NMR-spektrum (CDCl₃-ban) 5,77 (s, IH), 4,60 (s, IH), 1,71 (s, 3H) és 1,54 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

H előállításmód

Pivaloiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát

11,2 g 6-alfa-brómpenicillánsav, 3,7 g nátriumhidrogénkarbonát és 44 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 6,16 g klórmetilpivalátot perc alatt, cseppenként, és környezeti hőmérsékleten, A keverést 66 óra hosszat folytatjuk, és utána a reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal és 100 ml vízzel hígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk, az etilacetátos réteget vízzel, telített nátriumklorid-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbcnát-oldattal, vizzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, A színtelenített etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 12,8 g (80%-os kitermelés) cm szerinti vegyületet kapunk.

eőállításmód

Be izil-6-alfa-brómpenicillanát

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6-alfa-brómpenicillánsavat benzilbromiddal észterezünk a H előállításmódnál leírt módon (83%-os kitermelés).

Az NMR-spektrum (CDClj-ban) 7,35 (s, 5H), 5,35 (m, ÍH), 5,15 (s, 2H), 4,70 (m, IH), 4,60 (s, IH), 1,55 (s, 3H) és 1,35 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

J előállításmód

2,2-triklóretil-penicillanát

11,2 g 6-alfa-brómpenicillanát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 3,48 g piridint egy perc alatt. A kapott zavaros oldathoz 10 perc alatt hozzáadunk 8,47 g 2,2,2-triklóretil ílórformiátot és a hőmérsékletet 0—2 °C-on tartjuk, A keverést 30 percig folytatjuk, és utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 35 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 percig, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot egymás után mossuk telített ná’riumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és nátriumklorid-oldattal. Az etilacetátos oldatot ezután szintelenítjük, szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük. A keletkező elegyhez 100 ml hexánt adunk, és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így 10,5 g cím szerinti vegyüleíet kapunk, amely 105—110 °C-on olvad.

Az NMR-spektrum (CDCl₃-ban) 5,50 (d, IH), 4,95 (d, IH), 4,90 (s, 2H), 4,65 (s, IH), 1,70 (s, 3H) és 1,55 (s 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

K előállításmód

6,6-Dibrómpenicillánsav

500 ml hűtött diklórmetánhoz 5 °C-on hozzáadunk 119,9 g brómot, 200 ml 2,5 n kénsavat és 34,5 g nátriumnitritet. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 54,0 g 6-aminopenicillánsavat részletekben, 30 perc lefolyása alatt, miközben a hőmérsékletet 4—10 °C-on tartjuk. A keverést 30 percig 5 °C-on folytatjuk, és utána 410 ml 1,0 mólos nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk az elegyhez 20 perc alatt 5—10 °C hőmérsékleten. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az eredeti diklórmetános réteget egyesítjük a két kivonattal, és így 6,6-díbrómpenicillánsav-oldatot kapunk. Ezt az oldatot közvetlenül felhasználjuk a 17. példánál.

-1429

185304

L előállításmód

6-Klór-6-jódpenicillánsav

100 ml, 3 °C-ra hűtött diklórmetánhoz hozzáadunk 4,87 g jódkloridot, 10 ml 2,5 n kénsavat és 2,6 g nátriumnitritet. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 4,32 g 6-aminopenicillánsavat adagonként 15 perc alatt. Az elegyet 20 percig 0—5 °C-on folyatjuk, és utána 100 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk az elegyhez cseppenként, 4 °C-on. A keverést 5 percig folytatjuk, és utána a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget díklórmetánnal (2 x 50 ml) extraháljuk, és az egyesített diklórmetános oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű szilárd anyag alakjában, amely 148—152 °C-on olvad.

Az NMR-spektrum (CDCl₃-ban) 5,40 (s, IH), 4,56 (s, IH), 1,67 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót

Az IR-spektrum (KBr tabletta) 1780 és 1715 cm~^lnél mutat abszorpciót.

M elöállitásmód

6-Bróm-6-jódpenicillánsav

100 ml 5 °C-ra hűtött diklórmetánhoz hozzáadunk 10 ml 2,5 n kénsavat, 6,21 g jódbromidot és 2,76 g nátriumnitritet. Az elegyhez élénk keverés közben, 0— 5 °C-on, 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,32 g 6-aminopenicillánsavat. A keverést további 20 percig 0—5 °C-on folytatjuk, és 100 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk hozzá cseppenként, 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. Ekkor a rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget (3 x 50 ml) díklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban 30 percig szárítjuk, és így 6,0 g (72%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 144 -147 °C.

Az NMR-spektrum (CDCl₃-ban) 5,50 (s, IH), 4,53 (s, IH), 1,70 (s, 3H) és 1,53 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót.

Az IR spektrum (KBr tabletta) 1785 és 1710 cm^_1nél mutat abszorpciót. A tömegspektrum prominens iont mutat m/e=406-nál.

N előállításmód

6-Klór-6-brómpenicillánsav

A 6-klór-6-brómpenicillánsavat 6-aminopenicillánsavból állítjuk elő diazotálással, és ezt követően brómkloriddal való reagáltatással az M előállításmód szerint.

O előállításmód

Pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát

3,59 g 6,6-dibrómpenicilIánsav 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 1,30 g díizopropiletilamint, ezt követően pedig 1,50 g klórmetilpivalátot, körülbelül 0 °C-on. A reakcióelegyet körülbelül 0 °C-on keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal és vízzel hígítjuk, a vizes fázis pH-ját pedig 7,5-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, háromszor vízzel, egyszer pedig telített nátriumkloridoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

P előállításmód

A megfelelő 6,6-dihalogénpenicillánsavat 3-ftalidilkloriddal, 4-krotonlaktonilkloriddal, gamma-butirolaktion-4-ilkloriddal vagy a szükséges alkanoiloximetilkloriddal, az l-(alkaniloxi)etilkloriddal, az 1-metil-l-(alkanoiloxi)etilkloriddal, az alkoxikarboniloximetilkloriddal, az l-(alkoxikarboníloxi)etÍlkloriddal vagy az 1 -metil-1 -(alkoxikarboniloxi)etilkloriddal reagáltatjuk az O előállításmódnál leírt módon és így a következő vegyületeket kapjuk:

3- ftalidiI-6,6-dibrómpenicillanát,

4- krotonolaktonil-6-klór-6-jódpenicillanát, gamma-butirolaktonil-6-bróm-6-jódpenicillanát, acetoximetil-6-klór-6-brómpenicillanát, pivaloiloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát, hexanoiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát, l-(acetoxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát, l-(izobutiriloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicillanát, ’-metil-l-(acetoxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát, ⁵ -metil-1 -(hexanoiloxi)etil-6-klór-6-brómpenicil lanát, raetoxikarboniloximetil-6,6-dibrómpenicillanát, propoxikarboniloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát, l-(etoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicinanát, l-(butoxikarboniloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicillanát,

-metil-1 -(metoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát, és metil-l-(izopropoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát.

Claims (4)

1. Eljárás (I) képietű penam-szulfoxid vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, mely eljárás során valamely 6-halogénpenicillánsavat dehalogénezünk és oxidálunk, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képietű vegyületet vagy ennek valamely bázisos sóját, ahol R¹ hidrogénatom vagy karboxilvédő csoport, előnyösen benzil-, triklóretilvaí- y pivaloiloxi-metil-csoport, alkálifém-permanganáttal, alkáliföldfém-permanganáttal vagy szerves peroxi-karbonsavval reagáltatunk, és a kapott (III) általános képietű vegyületet, ahol X és Y mindegyike hidrogén-, klór-, bróm vagy jódatom, azzal a megkötéssel, hogy ha X és Y jelentése azonos, mindkettő brómatomot képvisel, R¹ jelentése a fenti, hidiogénnel, inért oldószerben, 1—100 kg/cm² nyomáson 0—60 °C hőmérsékleten, 4—9 pH-érték mellett, hidrogénező katalizátor jelenlétében dehalogénezünk, és adott esetben a penicillin-karboxilvédő-csoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható bázisos sóvá alakítjuk.

-15186304

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus dehalogénezést 0,01—2,5 súly% katalizátor jelenlétében végezzük.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaíjellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, ahol X brómatom és Y hidrogénatom.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási mcdja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános 5 képletű kiindulási vegyületet használunk, ahol X és Y egyaránt brómatom.

1 lap képletekkel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2493.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató